MX2011007510A - N-oxidos de derivados de diazabiciclononil pirimidina y su uso medico. - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con N-óxidos nuevos de ciertos derivados de diazabiciclononil pirimidina y su uso en la manufactura de composiciones farmacéuticas. Los compuestos de la invención se han descubierto que son ligandos colinérgicos en los receptores y moduladores nicotínicos de acetilcolina de los receptores y transportadores de monoamina. Debido a su perfil farmacológico los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diferentes como los relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (CNS), el sistema nervioso periférico (PNS), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, dolor, y síntomas de abstinencia causados por la terminación del abuso de sustancias químicas.

Description

N-OXIDOS DE DERIVADOS DE DIAZABICICLONONIL PIRIMIDINA Y SU USO MEDICO Campo de la Invención Esta invención se relaciona con N-óxidos nuevos de ciertos derivados de diazabiciclononil pirimidina y su uso en la manufactura de composiciones farmacéuticas. Los compuestos de la invención se descubrieron que son ligandos colinérgicos en los receptores y moduladores nicotínicos de acetilcolina de receptores y transportadores de monoamina .

Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como los relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (CNS) , el sistema nervioso periférico (PNS) , enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con neuro-degeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, el dolor, y síntomas de abstinencia causados por la terminación de abuso de sustancias químicas .

Antecedentes de la Invención El neurotransmisor colinérgico endógeno, acetilcolina, ejerce su efecto biológico vía dos tipos de receptores colinérgicos, los Receptores de Acetil Colina muscarínicos Ref . : 221628 (mAChR, por sus siglas en inglés) y Receptores de Acetil Colina nicotínicos (nAChR por sus siglas en inglés) .

Como ya se estableció que los receptores muscarínicos de acetilcolina tienen un dominio cuantitativo sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina en el área del cerebro importantes para la memoria y cognición, y mucha investigación enfocada en el desarrollo de agentes para el tratamiento de trastornos relacionados con la memoria se ha centrado en la síntesis de los moduladores de receptor muscarínicos de acetilcolina.

Recientemente, sin embargo, ha surgido un interés en el desarrollo de los moduladores de nAChR. Varias enfermedades se asocian con la degeneración del sistema colinérgico en este caso, la demencia senil del tipo de Alzheimer, demencia vascular y debilidad cognoscitiva debido a la enfermedad de daño cerebral orgánico relacionada directamente con el alcoholismo. De hecho varios trastornos del CNS se pueden atribuir de hecho a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica o una deficiencia serotonérgica .

La Patente O 2005/074940 describe derivados de fenil-, piridinil-, piridazinil- y tiadiazolil- diazabiciclononil útiles como moduladores nicotínicos y/o de los receptores de monoamina . Sin embargo, los derivados de pirimidina de diazabiciclononilo de la presente invención nunca han sido descritos .

Sumario de la Invención La presente invención se dirige hacia el suministro de los moduladores nuevos de receptores nicotínicos y/o de los de monoamina, cuyos moduladores son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos , y particularmente el receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) , el receptor de serotonina (5-HRT) , el receptor de dopamina (DAR) y el receptor de norepinefriña (NER) , y de los transportadores de amina biogénicos para la serotonina (5-HT) , dopamina (DA) y norepinefriña (NE) .

Debido a su perfil farmacológico los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diferentes como las relacionadas con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (CNS) , el sistema nervioso periférico (PNS) , las enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinas, enfermedades o trastornos relacionados con la neuro-degeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, dolor, y síntomas de abstinencia causados por la terminación del abuso de sustancias químicas.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y particularmente para la producción de imágenes del receptor in vivo (neuroimágenes) , y pueden ser utilizados en forma marcada o no marcada.

En un primer aspecto la invención proporciona N-óxidos nuevos de un derivado de 1 , 4 -diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidina representado por la Fórmula I un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde X representa N o CH; y R1 y R2, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, alquil-sulfonilo, fenilo o fenoxi .

En su segundo aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de los N-óxidos de la invención, un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional la invención se relaciona con el uso de los N-óxidos de la invención, un estereoisómero de los mismos o una mezcla de sus estereoisómeros , o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la manufactura de una composición/medicamento farmacéutico para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo a un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es responsivo a la modulación de receptores colinérgicos y/o receptores de monoamina .

En un aspecto final la invención proporciona métodos de tratamiento, prevención o alivio de enfermedades, trastornos o condiciones de un cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, cuyo trastorno, enfermedad o condición es responsivo a la modulación de receptores colinérgicos y/o receptores de monoamina, cuyo método comprende el paso de administrar a un cuerpo animal vivo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de los N-óxidos de la invención.

Otros objetos de la invención serán evidentes para las personas experimentadas en la técnica a partir de la descripción detallada y los ejemplos siguientes.

Descripción Detallada de la Invención N-óxidos de Derivados de Diazabiciclononil Pirimidina En un primer aspecto, la invención proporciona N-óxidos nuevos de un derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidina representado por la Fórmula I un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde X representa N o CH; y R1 y R2, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, alquil-sulfonilo, fenilo o fenoxi .

En una modalidad preferida el N-óxido de la invención es un compuesto de la Fórmula I, un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X representa N o CH.

En una modalidad más preferida X representa N.

En otra modalidad más preferida X representa CH.

En otra modalidad preferida el N-óxido de la invención es un compuesto de la Fórmula I, un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, alquil-sulfonilo, fenilo o fenoxi .

En una modalidad más preferida uno de R1 y R2 representa hidrógeno; y el otro uno de R1 y R2 representa hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, alquil-sulfonilo, fenilo o fenoxi .

En otra modalidad más preferida uno de R 1 y R2 represernta hidrógeno; y el otro uno de R1 y R2 representa halo, trifluorometilo o alcoxi.

En una tercera modalidad más preferida R1 representa hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, alquil-sulfonilo, fenilo o fenoxi; y R2 representa hidrógeno.

En una cuarta modalidad más preferida R1 representa hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquil-sulfonilo, fenilo o fenoxi; y R2 representa hidrógeno .

En una quinta modalidad más preferida R1 representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, alquil-sulfonilo, fenilo o fenoxi; y R2 representa hidrógeno.

En una sexta modalidad más preferida R1 representa hidrógeno, halo, trifluorometilo o alcoxi; y R2 representa hidrógeno .

En una séptima modalidad más preferida R1 representa hidrógeno, halo o trifluorometilo; y R2 representa hidrógeno.

En una octava modalidad más preferida R1 representa hidrógeno o alcoxi; y R2 representa hidrógeno.

En una novena modalidad más preferida R1 y R2 ambos representan hidrógeno.

En una décima modalidad más preferida R1 representa alcoxi; y R2 representa hidrógeno.

En una modalidad la más preferida el N-óxido de la invención es 3- [2 - ( 1-Oxi- 1 , 4 , -diaza-biciclo [3.2.2 ] non-4 - il ) -pirimidin-5-il] -3H-benzo [d] [1,2,3] triazin-4-ona; un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

Cualquier combinación de dos o más modalidades aquí descritas se considera dentro del alcance de la presente invención.

Definición de sustituyentes En el contexto de esta invención halo representa fluoro, cloro, bromo o yodo.

En el contexto de esta invención un grupo alquilo indica una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada univalente. La cadena de hidrocarburo preferiblemente contiene desde uno hasta dieciocho átomos de carbono (alquilo-Ci-ig) , más preferido desde uno hasta seis átomos de carbono (alquilo-Ci-6; alquilo inferior), que incluye pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida alquilo representa un grupo alquilo-C1-4 , que incluye butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario. En otra modalidad preferida de esta invención alquilo representa un grupo alquilo-C1-3 , el cual particularmente puede ser metilo, etilo, propilo o isopropilo .

En le contexto de esta invención un grupo alcoxi designa un grupo "alquilo-O" , en donde alquilo es de acuerdo a lo definido anteriormente. Ejemplos de los grupos alcoxi preferidos de la invención incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi .

Isómeros Estéricos Será apreciado por las personas experimentadas en la técnica que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas , incluyendo enantiómeros , diaestereómeros , así como isómeros geométricos (isómeros cis-trans) . La invención incluye todos los estereoisómeros y cualquier mezcla de los mismos incluyendo las mezclas racémicas .

Las formas racémicas se pueden resolver dentro de los antípodos ópticos mediante métodos y técnicas conocidos. Una forma de separar los compuestos enantioméricos (incluyendo intermediarios enantioméricos) es - en el caso de que el compuesto sea un ácido quiral - mediante el uso de una amina ópticamente activa, y liberando la sal resuelta diaestereomérica, por el tratamiento con un ácido. Otro método para resolver racematos dentro de los antíodos ópticos se basa en la cromatografía sobre una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención así se pueden resolver en sus antípodos ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria de sales D- o L- (tartratos, mandelatos, o camforsulfonato) por ejemplo.

Los métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos se conocen en el arte previo. Tales métodos incluyen aquellos descritos por Jaques J, collet A, & Wilen S en "Enantiomers , Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, Nueva York (1981) .

Los compuestos activos ópticos también se pueden preparar a partir de materiales de partida o intermediarios ópticamente activos.

Sales farmacéuticamente aceptables Los N-óxidos de los derivados de diazabiciclononil pirimidina de la invención pueden ser suministrados en cualquier forma apropiada para la administración prevista. Las formas apropiadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables (en este caso, fisiológicamente) , y pre- o profármacos del compuesto de la invención.

Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin ser una limitación, las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico no tóxicas tales como el hidrocloruro derivado del ácido clorhídrico, el hidrobromuro derivado del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el formato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado a partir del ácido bencenosulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metanosulfonato derivado del ácido metano sulfónico, el naftaleno-2-sulfonato derivado del ácido naftaleno-2-sulfónico, el ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el tolueno-p-sulfonato derivado del ácido p-tolueno sulfónico, y similares. Tales sales se pueden formar mediante procedimientos suficientemente conocidos y descritos en el arte previo.

Otros ácidos tal como el ácido oxálico, el cual no se puede considerar farmacéuticamente aceptable, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios en obtener el derivado de diazabiciclononil pirimidina de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable .

Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un derivado de diazabiciclononil pirimidina de la invención incluyen, sin ser una limitación, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el cinc, el aluminio, el litio, la colina, la lisina, y la sal de amonio, y similares, de un compuesto de la invención que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas se pueden formar mediante procedimientos suficientemente conocidos y descritos en el arte previo.

Ejemplos adicionales de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin ser una limitación, las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico no tóxicas tales como el hidrocloruro, el hidrobromuro, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencenosulfonato, el benzoato, el cinnamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el derivado de naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p-sulfonato, y similares. Tales sales se pueden formar mediante procedimientos suficiente conocidos y descritos en el arte previo.

Las sales metálicas de un derivado de diazabiciclononil pirimidina de la invención incluyen sales metálicas alcalinas, tales como la sal de sodio de un compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi .

En el contexto de esta invención las "sales de onio" de los compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio, y las sales de cicloalquilalquil-onio .

Compuestos Marcados Los compuestos de la invención se pueden utilizar en su forma marcada o sin marcar. En el contexto de esta invención el compuesto marcado tiene uno o más átomos substituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa generalmente encontrado en la naturaleza. El marcado permitirá una fácil detección cuantitativa del compuesto.

Los compuestos marcados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radiotrazadores , o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y para la producción de imágenes del receptor in vivo.

El isómero marcado de la invención preferiblemente contiene por lo menos un radionúclido como una etiqueta. Los radionúclidos que emiten positrones son todos candidatos para utilizarse. En el contexto de esta invención el radionúclido preferiblemente se selecciona de 2H (deuterio) , 3H (tritio) , "C, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I, y 18F.

El método físico para detectar el isómero marcado de la presente invención puede ser seleccionado de la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) , Tomografía Computarizada por Emisión de Fotones Individuales (SPECT) , Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS) , Imagen por Resonancia Magnética (MRI), Tomografía de rayos x Axial Computarizada (CAT) , Tomografía Computarizada (CT) , Imagen por Resonancia Magnética Funcional (fMRI) y combinaciones de los mismos.

Métodos Para Producir N-óxidos de Derivados de Diazabiciclononil Pirimidina Los N-óxidos de los derivados de diazabiciclononil pirimidina de la invención pueden ser preparados mediante métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud se conocen o se pueden preparar fácilmente mediante métodos convencionales de los químicos disponibles comercialmente .

También un compuesto de la invención se puede convertir a otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales .

Los productos finales de las reacciones aquí descritas se pueden aislar mediante técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.

Actividad Biológica Los compuestos de la invención se han descubierto que son ligandos colinérgicos en los receptores nicotínicos de acetilcolina y moduladores de los receptores y transportadores de monoamina . En una modalidad más preferida la invención está dedicada al suministro de ligandos y moduladores nuevos de los receptores nicotínicos, cuyos ligandos y moduladores son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos, y en particular el receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) . Los compuestos preferidos de la invención muestran una selectividad del receptor nicotínico de acetilcolina subtipo a7 pronunciado.

Debido a su perfil farmacológico los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones tan diferentes como enfermedades relacionadas con CNS, enfermedades relacionadas con PNS, enfermedades relacionadas con la contracción del músculo liso, trastornos endocrinos, enfermedades relacionadas con la neuro-degeneración, enfermedades relacionadas con la inflamación, dolor, y síntomas de abstinencia causados por la terminación del abuso de sustancias químicas.

En una modalidad preferida los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno cognoscitivo, déficit de aprendizaje, déficit y disfunción de la memoria, síndrome de Down, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, déficit de atención con trastorno de hiperactividad (ADHD) , síndrome de Tourette, psicosis, depresión, Trastorno Bipolar, manía, depresión maníaca, esquizofrenia, déficit cognitivo o de atención relacionados con esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (OCD) , trastornos de pánico, trastornos alimenticios tales como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, autismo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica, ansiedad, trastornos ansiedad sin OCD, trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, anoxia transitoria, neuro-degeneración inducida, neuropatía, neuropatía diabética, dislexia periférica, discinesia tardía, hiperquinesia, dolor ligero, dolor moderado o severo, dolor de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor postoperatorio, dolor de extremidad fantasma, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, con la neuralgia post terapéutica, o lesión del nervio periférico, bulimia, síndrome post-traumático, fobia social, trastornos de sueño, pseudodemencia , síndrome de Ganser, síndrome pre-menstrual , síndrome de fase lútea tardía, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, descompensación horaria, arritmias, contracciones del músculo liso, angina de pecho, labor prematura, diarrea, asma, discinesia tardía, hiperquinesia, eyaculación prematura, dificultad eréctil, hipertensión, trastornos inflamatorios, trastornos de piel inflamatorios, acné, rosácea, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, diarrea, o síntomas de abstinencia causados por la terminación de uso de sustancias adictivas, incluyendo productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos similares a benzodiacepina , y alcohol .

En una modalidad más preferida los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento, prevención o alivio de dolor, dolor ligero o moderado o severo, dolor de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor postoperatorio, dolor de extremidad fantasma, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, a neuralgia post terapéutica, o a lesión del nervio periférico.

En una modalidad aún más preferida los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades, trastornos o condiciones asociados con contracciones del músculo liso, trastornos convulsivos, angina de pecho, labor prematura, diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía, hiperquinesia , eyaculación prematura, o dificultad eréctil.

En aún una modalidad más preferida los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno neurodegenerativo, anoxia transitoria, o neuro-degeneración inducida.

En todavía una modalidad más preferida los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno inflamatorio, trastorno de piel inflamatorio, acné, rosácea, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, o diarrea .

En una modalidad preferida adicional los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento, prevención o alivio de neuropatía diabética, esquizof enia, déficit cognoscitivo o de atención relacionados con esquizofrenia, o depresión.

Finalmente los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de síntomas de abstinencia causados por la terminación del uso de sustancias adictivas. Tales sustancias adictivas incluyen productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas , fármacos similares a benzodiazepina, y alcohol. La abstención de sustancias adictivas es en general una experiencia traumática caracterizada por ansiedad y frustración, cólera, ansiedad, dificultades en concentración, insomnio, ritmo cardíaco disminuido y aumento de apetito y aumento de peso.

En este contexto "tratamiento" incluye el tratamiento, prevención, profilácticos y alivio de síntomas de supresión y abstinencia, así como el tratamiento resultante en un consumo disminuido voluntario de la sustancia adictiva.

En otro aspecto, los compuestos de la invención se utilizan como agentes de diagnóstico, por ejemplo para la identificación y localización de receptores nicotínicos en varios tejidos.

Se contempla actualmente que una dosificación apropiada del ingrediente farmacéutico activo (API) se encuentra dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000 mg API por día, más preferido desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg API por día, lo más preferido desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 mg API por día, depende, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en la cual se administra, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto implicado, y además de la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el intervalo de sub-micromolar y micromolar, en este caso, desde menos de 1 hasta aproximadamente 100 µ?.

Composiciones farmacéuticas En otro aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas nuevas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención.

Mientras que un N-óxido del derivado de diazabiciclononil pirimidina de la invención para usarse en una terapia se puede administrar en la forma de compuesto sin procesar, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, soluciones amortiguadoras, diluyentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados.

En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden N-óxidos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente , otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en el arte previo. El portador (es) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino al recipiente del mismo.

La composición farmacéutica de la invención se puede administrar por cualquier ruta conveniente, que satisfaga la terapia deseada. Las rutas de administración preferidas incluyen la administración oral, en particular en tableta, en cápsula, en gragea, en polvo, o en forma líquida, y la administración parenteral, en particular inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, o intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede ser manufacturada por cualquier persona experimentada en la técnica por medio de métodos estándares y técnicas convencionales apropiadas para la formulación deseada. Cuando se desee, pueden ser empleadas composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.

La composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas apropiadas para una administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual) administración transdérmica , vaginal o parenteral (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, intrarterial , intracerebral , intraocular) , o aquellas en una forma apropiada para una administración por inhalación o insuflación, que incluye polvos y administración líquida en aerosol, o por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos apropiados de los sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, las matrices pueden estar en la forma de artículos formados, por ejemplo películas o microcápsulas .

Los N-óxidos de la invención, junto con un adyuvante, portador, o diluyente convencional, de este modo se pueden colocar en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias apropiadas. Tales formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas llenas, formas de polvo y pelotillas, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas llenadas con el mismo, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las misma pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz apropiada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diaria prevista que será empleada.

Los N-óxidos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral . Será obvio para una persona experimentada en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.

Para preparar las composiciones farmacéuticas a parir de un N-óxido de la presente invención, portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sean sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersibles . Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes de desintegración de tabletas, o un material de encapsulado.

En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual se encuentra en una mezcla con el componente activo finamente dividido.

En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones apropiadas y compactado en la forma y tamaño deseados .

Los polvos y tabletas preferiblemente contienen desde cinco o diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" está previsto para que incluya la formulación del compuesto activo con material de encapsulado como portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, es rodeado por un portador, el cual de este modo está en asociación con éste. De manera similar, los sellos y grageas son incluidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y grageas se pueden utilizar como formas sólidas apropiadas para una administración oral.

Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, primero se funde y el componente activo es dispersado homogéneamente en la misma, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en moldes de tamaño apropiado, se deja enfriar, y con ello solidificar.

Las composiciones apropiadas para una administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen además del ingrediente activo tales portadores igual a los que son conocidos en el arte previo que son apropiados.

Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en una solución de polietilenglicol acuosa.

El N-óxido de la presente invención este modo se puede formular para administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y se puede presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas prellenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes de múltiples dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico del sólido estéril o por la liofilización de la solución, para la constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos, antes de utilizarse.

Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, saborizantes , agentes estabilizadores y de espesamiento apropiados, de acuerdo a lo deseado .

Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral se pueden elaborar al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión suficientemente conocidos.

También se incluyen las preparaciones de forma sólida, previstas para una conversión poco antes de utilizarse a preparaciones de forma líquida para una administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Además del componente activo tales preparaciones pueden comprender agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores, soluciones amortiguadoras, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes , y similares.

Para una administración tópica a la epidermis los N-óxidos de la invención se pueden formular como ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos . Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes de espesamiento y/o gelificación apropiados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, o agentes colorantes.

Las composiciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el agente activo en una base saborizada, generalmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido apropiado.

Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, una pipeta o aerosol. Las composiciones se pueden proporcionar en forma de dosis única o múltiples dosis.

La administración al tracto respiratorio también se puede lograr por medio de una formulación de aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un empaque presurizado con un propulsor apropiado tal como clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas apropiado. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar mediante el suministro de una válvula de dosificación.

Alternativamente, los ingredientes activos se pueden proporcionar en la forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo apropiada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo se puede presentar en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o empaques de ampolla de los cuales el polvo se puede administrar por medio de un inhalador .

En las composiciones previstas para una administración al tracto respiratorio, incluyendo las composiciones intranasales , el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por ejemplo en el orden de 5 mieras o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por los medios conocidos en el arte previo, por ejemplo por micronización .

Cuando se desee, pueden ser empleadas las composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.

Las preparaciones farmacéuticas preferiblemente se encuentran en formas de dosis unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en frascos o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, una tableta, un sello, o una gragea por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada.

Las tabletas o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua son las composiciones preferidas.

Detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co . , Easton, PA) .

Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad de ingrediente activo, la cual mejora los síntomas o condición. La eficacia terapéutica y toxicidad, por ejemplo de ED50 y LD50, se pueden determinar por procedimientos farmacológicos estándares en cultivos celulares o animales experimentales. La proporción de la dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede ser expresado por la proporción LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes .

La dosis administrada por supuesto se debe ajustar cuidadosamente a la edad, peso y condición del individuo que es tratado, así como la ruta de administración, forma y régimen de dosificación, y el resultado deseado, y la dosificación exacta por supuesto debe ser determinada por el médico.

La dosificación real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que es tratada, y se encuentra dentro de la discreción del médico, y se puede variar por titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmacéuticas contienen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individuales, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, lo más preferido desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg, son apropiados para tratamientos terapéuticos.

El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactoriamente puede, en ciertos casos, ser obtenido en una dosis tan baja como 0.1 Ug/kg i.v. 1 yg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación actualmente se considera que es aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0.1 yg/kg/día i.v., y desde aproximadamente 1 yg/kg hasta 100 mg/kg/día p.o.

Métodos de Terapia Los N-óxidos de la presente invención son moduladores del receptor de monoamina y nicotínico valiosos, y por lo tanto útiles para el tratamiento de una gama de alimentos que implican la disfunción colinérgica así como una gama de trastornos responsivos a la acción de los moduladores de nAChR.

En otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es responsivo a la modulación de receptores colinérgicos y/o receptores de monoamina, y cuyo método comprende administrar a un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un N-óxido de la invención.

En una modalidad preferida, la enfermedad, trastorno o condición se relaciona con el sistema nervioso central .

Las indicaciones médicas preferidas contempladas de conformidad con la invención son aquellas indicadas anteriormente .

Se contempla actualmente que los intervalos apropiados de dosificación se encuentran entre 0.1 a 1000 miligramos diarios, preferiblemente 10 a 500 miligramos diarios, y más preferido desde 30 a 100 miligramos diarios, dependiendo, como es usual, del modo exacto de administración, forma en la cual se administran, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto involucrado, el peso corporal del sujeto involucrado, y además de la preferencia y experiencia del médico o veterinario responsable.

EJEMPLOS La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, que no están previstos para ser de ninguna manera una limitante del alcance de la invención de acuerdo a lo reivindicado.

Ejemplo 1 Ejemplo preparatorio Todas las reacciones que involucran los reactivos o intermedios sensibles al aire fueron realizadas bajo nitrógeno y en solventes anhidros. El sulfato de magnesio fue utilizado como agente de secado en los procedimientos de análisis y los solventes fueron evaporados bajo presión reducida . 1 , 4 -Diazabiciclo [3.2.2 ] nonano (compuesto intermediario) El compuesto del título fue preparado de acuerdo con J. Med. Chem. 1993 36 2311 -2320 (de acuerdo con el método ligeramente modificado descrito más adelante) . 1, 4 -Diazabiciclo [3.2.2] nonano (compuesto intermediario) A la solución de 1, 4 -diazabiciclo [3.2.2] nonan-3-ona (15.8 g; 113 mmol) en dioxano absoluto (130 mi) el LiAlH4 (4.9 g; 130 mmol) fue agregado bajo argón. La mezcla fue reflujada por 6 horas y después se le dejó alcanzar la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción (5 mi en 10 mi de dioxano) se le agregó agua por goteo, la mezcla fue agitada por 0.5 horas y después fue filtrada vía un filtro de vidrio. El solvente fue evaporado y el residuo fue destilado usando el aparato de Kugelrohr a 90°C (0.1 mbar) para producir 1 , 4 -diazabiciclo [3.2.2 ] nonano (11.1 g; 78%) como material higroscópico incoloro. 1 , -Diazabiciclo [3.2.2] nonan-3 -ona (compuesto intermediario) A la solución de hidrocloruro de 3 -quinuclidinona (45 g; 278 mmol) en 90 mi de agua se agregaron hidrocloruro de hidroxilamina (21 g; 302 mmol) y acetato de sodio (CH3COONa x 3H20; 83 g; 610 mmol) , la mezcla fue agitada a 70°C por 1 hora y después enfriada a 0°C. El material cristalino separado fue filtrado (sin lavado) y secado al vacío para producir 40.0 g de oxima.

La oxima de 3 -quinuclidinona (40.0 g) se agregó durante 2 horas en porciones pequeñas al ácido polifosfórico precalentado a 120°C (190 g) . La temperatura de la solución durante la reacción fue mantenida a 130°C. Después de la adición de toda la oxima la solución fue agitada por 20 minutos a la misma temperatura, y se le permitió alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla ácida fue neutralizada por una solución de carbonato de potasio (500 g en 300 mi de agua), transferida en un matraz de 2000 mi, diluida con 300 mi de agua y extraída con cloroformo (3 x 600 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con sulfato de sodio, el solvente fue evaporado y el residuo sólido secado en vacío para producir 30.0 g (77%) de la mezcla de lactamas .

La cristalización de la mezcla obtenida de 1,4-dioxano (220 mi) proporcionó 15.8 g (40.5%) de 1,4-diazabiciclo [3.2.2] nonan-3-ona como cristales grandes incoloros con p.f. de 211 -212°C. 4- (5-Nitro-pirimidin-2-il) -l,4-diaza-biciclo[3.2.2] nonano libre de base (compuesto intermediario) Una mezcla de 1 , 4 -diazabiciclo [3.2.2] nonano (0.87 g, 6.90 mmol) , 2-cloro-5-nitro-pirimidina (1.56 g, 6.27 mmol) y dioxano (75 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 15 horas. Bicarbonato de sodio acuoso (20 mi, al 10%) fue agregado seguido por la extracción con acetato de etilo (3 x 20 mi) . La fase orgánica fue secada y evaporada y un polvo amarillo fue aislado. Producción de 0.86 g (55%). P.f. 135-139°C. 2 - (l,4-Diaza-biciclo[3.2.2] non-4 -il ) -pirimidin- 5- ilamina base libre (compuesto intermediario) Una mezcla de 4- (5-nitro-pirimidin-2-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (0.71 g, 2.85 mmol), paladio (0.25 g, 10% sobre carbón activado) y metanol (50 mi) fue agitado bajo hidrógeno por 10 minutos. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celita y lavada con etanol (50 mi) . El producto fue secado y evaporado. Rendimiento de 100%.

Sal de ácido clorhídrico de N- [2- (1,4-Diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -pirimidin-5-il] -2-nitro-benzamida (compuesto intermediario) Una mezcla de 2- ( 1 , 4 -diaza-biciclo [3.2.2 ] non-4 - il ) -pirimidin-5-ilamina de base libre (10.5 g, 48 mmol) y THF (275 mi) fue agregado a otra mezcla de 2 -nitrobenzoilcloruro (10 g, 53.9 mmol) durante 45 minutos. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 15 horas. Los cristales fueron filtrados y lavados con THF. Los cristales fueron hervidos en etanol (100 mi, 96%) y la mezcla fue almacenada en el refrigerador por 3 horas. Los cristales fueron filtrados y lavados con etanol seguido por dietiléter. Rendimento de 6.47 g (33%). La LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 369.169 Da. Cale. 369.167514 Da, dev. 4 ppm.

Sal del ácido clorhídrico de 2-amino-N- [2- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -pirimidin-5-ill-benzamida (compuesto intermediario) Una mezcla de N- [2- (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -pirimidin-5-il] -2-nitro-benzamida (4.0 g, 9.9 mmol), paladio sobre carbono (100 g, 10%) y metanol (100 mi) fue agitada bajo hidrógeno por 3 días. La mezcla fue neutralizada al agregar amoníaco acuoso y se extrajo con cloroformo. La mezcla fue secada y evaporada. El aceite amarillo fue mezclado con el etanol (25 mi) y ácido clorhídrico (3 mi, 3M) . La mezcla fue enfriada en un baño de hielo. Los cristales fueron filtrados y lavados con etanol seguido por el dietiléter. Rendimiento 2.27 g (61%). Ácido clorhídrico de 3- [2- (1, 4-Diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -pirimidin-5-il] -3H-benzo [d] [1,2,3] triazin-4 -ona (compuesto intermediario) Una mezcla de 2 -amino-N-2- (1 , 4 -diaza-biciclo [3.2.2] non-4-il) -pirimidin-5-il] -benzamida (0.80 g, 2.36 mmol) , ácido acético (10 mi) y agua (2 mi) fue enfriada a 5°C y se agregó nitrito de sodio (0.18 g, 2.6 mmol) disuelto en agua (3 mi) . La mezcla fue agitada a 80°C por 30 minutos. La mezcla fue neutralizada al agregar hielo y amoníaco acuoso y extraída con cloroformo. La mezcla fue secada y evaporada. El aceite amarillo fue mezclado con etanol (25 mi) y ácido clorhídrico (1 mi, 3M) . La mezcla fue enfriada en un baño de hielo. Los cristales fueron filtrados y lavados con etanol seguido por dietiléter. Rendimiento de 0.52 g (57%). LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 350.1732 Da. Cale. 350.172933 Da, dev. 0.8 ppm. 3- [2- (1-Oxi-l, 4 -diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -pirimidin-5 - il -3H-benzo [d] [1 , 2 , 3 ] triazin-4 -ona (compuesto 1) El 3- [2- (1, 4-Diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -pirimidin- 5 -il] -3H-benzo [d] [1, 2 , 3] triazin-4 -ona (base libre) (1.11 g, 3.2 mmol), cloroformo (30 mi) y mCPBA (1.18 g, 4.78 mmol) fueron agitados a temperatura ambiente por 15 horas. La fase orgánica fue lavada tres veces con carbonato de hidrógeno de sodio. La mezcla fue secada y evaporada. Rendimiento de 0.5 g (45%). El LC-ESI-HR S de [M+H] + muestra 366.1677 Da. Cale. 366.167303 Da, dev. 1.1 ppm.

Ej emplo 2 Inhibición ex vivo de unión de 3H-oc-Bungarotoxina en membranas de hipocampo En este ejemplo se determina la afinidad de los compuestos de la invención para unir a un subtipo o¡7 de receptores nicotínicos.

La -Bungarotoxina es un péptido aislado del veneno de la serpiente de Elapidae Bungarus multicinctus . Tiene alta afinidad para los receptores nicotínicos neuronales y neuromusculares , en donde actúa como antagonista potente. 3H-a-Bungarotoxina marca los receptores de acetilcolina nicotínicos formados por la isoforma subunidad a7 encontrada en cerebro y la isoforma al en la unión neuromuscular.

Preparación de tejido En un punto de tiempo predeterminado después de la inyección los ratones son sacrificados por decapitación, los hipocampos rápidamente se disecaron en hielo y el tejido por animal fue pesado. Las preparaciones se realizaron desde 0-4°C a menos que se indique lo contrario. Los hipocampos individuales (2 por animal) se homogeneizan por 10 segundos en 75 volúmenes de 20 mM de solución amor iguadora Hepes helada que contiene 118 mM de NaCl , 4.8 mM de KCl, 1.2 mM de MgS04 y 2.5 mM de CaCl2 que contiene BSA al 0.01% (pH 7.5) utilizando un homogeneizador Ultra-Turra . La suspensión de tejido se utiliza para los análisis de unión.

Ensayo Alícuotas de 500 µ? de homogenato se agregan a 25 µ? de la solución de prueba y 25 µ? de 3H-a-bungarotoxina (concentración final, 1 nM) , se mezclan y se incuban por 2 horas a 37°C. Una unión no específica se determinó usando nicotina- (-) (concentración final, 1 mM) . Después de la incubación, a las muestras se le agregan 5 mi de solución amortiguadora de Hepes helada que contiene PEI al 0.05% y se vierten directamente sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C (prehumectados en PEI al 0.1% PEI por al menos ½ hora) bajo succión y se lavaron inmediatamente con 2 x 5 mi de solución amortiguadora helada.

La cantidad de radiactividad en los filtros es determinada por conteo de centelleo líquido convencional. La unión específica es la unión total menos la unión no específica .

El valor de prueba es dado como un ED50 (la dosis (mg/kg) de la sustancia de prueba la cual inhibe la unión específica de 3H-a-bungarotoxina por 50%) . Se utilizan tres dosis de sustancia de prueba para determinar la curva de respuesta a la dosis de la cual se determina el valor ED50. Si una curva completa no está disponible se debe obtener una inhibición de 25-75% de unión específica antes del cálculo de un valor ED50 El resultado de este experimento se presenta en la Tabl 1 siguiente.

Tabla 1 Inhibición de Unión de 3H- ot-Bungarotoxina Se hace constar que con relación a esta techa, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un N-óxido de un derivado de 1,4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidina representado por la Fórmula I un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; caracterizados porque X representa N o CH; y R1 y R2, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, alquil-sulfonilo, fenilo o fenoxi .

2. El N-óxido de conformidad con la reivindicación 1, un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque X representa N o CH.

3. El N-óxido de conformidad con la reivindicación 1, un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque R1 y R2 , independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, alquil-sulfonilo, fenilo o fenoxi .

4. El N-óxido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3 - [2 - ( 1-Oxi-l , 4 -diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -pirimidin-5-il] -3H-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazin-4 -ona; un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del N-óxido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. El N-óxido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque son para utilizarse como un medicamento.

7. El uso del N-óxido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, un estereoisómero del mismo o una mezcla de sus estereoisómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de una composición/medicamento farmacéutico para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, que incluye a un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es responsiva a la modulación de receptores colinérgicos y/o de receptores de monoamina .

8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno cognitivo, déficit de aprendizaje, déficit y disfunciórí de memoria, síndrome de Down, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , síndrome de Tourette, psicosis, depresión, Trastorno Bipolar, manías, depresión maniaca, esquizofrenia, déficit cognitivo o de atención relacionados con esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD) , trastornos de pánico, trastornos alimenticios tales como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por AIDS, demencia senil, autismo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica, ansiedad, trastornos de ansiedad no-OCD, trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, anoxia transitorio, neurodegeneración inducida, neuropatía, neuropatía diabética, dislexia periférica, disquinesia tardía, hiperquinesia , dolor ligero, dolor moderado o severo, dolor de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado por jaqueca, dolor postoperatorio, dolor del miembro fantasma, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con la neuropatía diabética, para la neuralgia terapéutica, o para lesión del nervio periférico, bulimia, síndrome post-traumático, fobia social, trastornos del sueño, pseudodemencia , síndrome de Ganser, síndrome pre-menstrual , síndrome de la fase luteal tradía, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía , molestias por cambio horario, arritmias, contracciones del músculo liso, angina de pecho, labor de parto prematura, diarrea, asma, disquinesia tardía, hiperquinesia, eyaculación prematura, disfunción eréctil, hipertensión, trastornos inflamatorios, trastornos de piel inflamatorios, acné, rosácea, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, diarrea, o síntomas de abstinencia causados por la terminación del uso de sustancias adictivas, que incluyen productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos similares a benzodiazepina, y alcohol.