MX2011006545A

MX2011006545A - Tratamiento de eventos cardiacos adversos principales y sindrome coronario agudo usando inhibidor de fosfolipasa secretora a2 (spla2) o terapias de combinacion con el inhibidor spla2.

Info

Publication number: MX2011006545A
Application number: MX2011006545A
Authority: MX
Inventors: Joaquim Trias; Colin Hislop; Paul Truex; Debra Odink
Original assignee: Anthera Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-18
Publication date: 2011-11-01
Also published as: WO2010071854A1; CR20110290A; AU2009327374A1; IL212990A0; KR20110103428A; BRPI0923192A2; EA201170848A1; CN102325449A; US20100160361A1; EP2393358A1; JP2012512908A; CA2747557A1

Abstract

Se ha visto que la administración de inhibidores de sPLA2 en combinación con estatinas reduce los eventos cardíacos adversos mayores (MACE), los niveles de biomarcador inflamatorio, y los niveles de LDL-C en sujetos que han experimentado recientemente un índice de eventos de ACS hasta un grado significativamente mayor que las estatinas solas; estos resultados no se esperaban dados los resultados anteriores que demostraban que las estatinas solas eran insuficientes para reducir satisfactoriamente los MACE y la inflamación en la población con alto riesgo; por lo tanto, en la presente se proporcionan métodos para el tratamiento de MACE, el tratamiento de ACS, para inhibir la inflamación y disminuir los niveles de colesterol en un sujeto quien previamente ha experimentado un evento de ACS, con la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas.

Description

TRATAMIENTO DE EVENTOS CARDÍACOS ADVERSOS PRINCIPALES Y SÍNDROME CORONARIO AGUDO USANDO INHIBIDOR DE FOSFOLIPASA SECRETORA A? (SPLA?) O TERAPIAS DE COMBINACIÓN DE INHIBIDOR DE SPLA? REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 61/139,400, presentada el 19 de Diciembre de 2008; Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 61/174,423, presentada el 30 de Abril de 2009; y Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 61/239,967, presentada el 4 de Septiembre de 2009.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En 2004, se estimó que más de 75 millones de americanos tuvieron una o más formas de enfermedad cardiovascular (CVD). La enfermedad cardiaca coronaria (CHD) y enfermedad arterial coronaria (CAD) son los tipos más comunes de CVD. La CHD y CAD ocurren cuando las arterias coronarias que suministran sangre al corazón llegan a endurecerse y estrecharse debido a la acumulación de placa a lo largo de las paredes de vasos (es decir, aterosclerosis). El estrechamiento de las paredes de los vasos de esta manera está asociado generalmente con las manifestaciones clínicas estables de la aterosclerosis.

Las manifestaciones agudas de CVD ocurren cuando la placa aterosclerótica es alterada, conduciendo a la formación de un trombo intracoronario. La oclusión coronaria que se deriva de la formación de trombos resulta en síndrome coronario agudo (ACS), un conjunto de afecciones isquémicas que incluyen angina inestable (UA), infarto al miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), e infarto al miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). UA y NSTEMI generalmente están asociados con la formación de trombo no oclusivo o parcialmente oclusivo, mientras que STEMI resulta de un trombo oclusivo más estable. UA y NSTEMI están estrechamente relacionados y tienen presentaciones clínicas muy similares. Los eventos de ACS afectan a aproximadamente 1.4 millones de personas en los Estados Unidos anualmente como 700,000 nuevos eventos, 500,000 eventos recurrentes, y 175,000 eventos imperceptibles.

La mayoría de las opciones terapéuticas actualmente disponibles para tratar CHD y CAD funcionan disminuyendo los niveles de colesterol, particularmente los niveles de LDL. Sin embargo, muchos sujetos con CHD y CAD no exhiben niveles elevados de colesterol. Por ejemplo, solamente 34.1 % de los hombres con CHD tienen hiperlipidemia (Ridker 2005), y la mitad de todos los infartos al miocardio (Mis) y apoplejías ocurren entre hombres y mujeres con los niveles de LDL por debajo de los umbrales recomendados para el tratamiento (Ridker 2008). Además, CVD está empezando a ser observado no como una simple enfermedad de lípidos, sino también como una afección inflamatoria compleja. La inflamación contribuye a la formación de placa aterosclerótica, y también a la desestabilización de esta placa y en consecuencia a la formación del trombo. La formación de trombos es un riesgo particular en sujetos inestables, tales como sujetos que recientemente han experimentado un evento de ACS. Las terapias existentes, que funcionan principalmente disminuyendo los niveles de colesterol, son insuficientes para tratar completamente CHD y CAD y prevenir los eventos asociados con ACS en estas poblaciones. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica por nuevos métodos para tratar CVD y prevenir eventos cardíacos adversos principales (MACEs) en poblaciones inestables.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para tratar un MACE en un sujeto con necesidad de los mismos administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de sPLA2. En algunas de estas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA. incluyen el ácido 3-(2-amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fen¡lmetil)-1 H-indol-4-il)ox¡)acético (A-001) o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de C1-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades, el profármaco es el éster metílico del ácido [[3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il]ox¡]acético (A-002). En ciertas modalidades, el sujeto experimentó previamente un evento de ACS, y en algunas de estas modalidades el evento de ACS ocurrió o fue diagnosticado dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas previo a la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2- En ciertas modalidades, el MACE es muerte cardiovascular, MI fatal o no fatal, UA (incluyendo UA que requiere hospitalización urgente), apoplejía fatal o no fatal, y/o riesgo o peligro asociado con la revascularización. En ciertas modalidades, el tratamiento de un MACE previene el MACE, reduce la probabilidad de ocurrencia del MACE, retarda la ocurrencia del MACE, y/o disminuye la severidad del MACE. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 se administran a intervalos regulares por un periodo de tiempo de 24 semanas o menos, 20 semanas o menos, 16 semanas o menos, 12 semanas o menos, 8 semanas o menos, 4 semanas o menos, o 2 semanas o menos. En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado tiene una afección asociada con los altos niveles de inflamación de valor basal, tales como la diabetes, síndrome metabólico, infección, o enfermedad autoinmunitaria.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para tratar un MACE en un sujeto con necesidad de los mismos administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de sPLA2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más estatinas. En algunas de estas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de C1-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades el profármaco es A-002. En ciertas modalidades, el sujeto experimentó previamente un evento de ACS, y en algunas de estas modalidades el evento de ACS ocurrió o fue diagnosticado dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas previo a la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA.. En ciertas modalidades, una o más estatinas incluyen atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, pitavastatina, y/o un fármaco de combinación con estatina. En algunas de estas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 en combinación con una o más estatinas trata el MACE más efectivamente que la administración de una o más estatinas solas. En ciertas modalidades, el MACE es muerte cardiovascular, MI fatal o no fatal, UA (incluyendo UA que requiere hospitalización urgente), apoplejía fatal o no fatal, y/o riesgo o peligro asociado con la revascularización. En ciertas modalidades, el tratamiento de un MACE previene el MACE, reduce la probabilidad de ocurrencia del MACE, retarda la ocurrencia del MACE, y/o disminuye la severidad del MACE. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 se administran a intervalos regulares por un periodo de tiempo de 24 semanas o menos, 20 semanas o menos, 16 semanas o menos, 12 semanas o menos, 8 semanas o menos, 4 semanas o menos, o 2 semanas o menos. En ciertas modalidades, el sujeto que está siendo tratado tiene una afección asociada con los altos niveles de inflamación de valor basal, tales como la diabetes, síndrome metabólico, infección, o enfermedad autoinmunitaria.

En ciertas modalidades, se proporciona el uso de uno o más inhibidores de SPLA2 como un complemento para la administración de estatina para tratar un MACE en un sujeto quien ha experimentado previamente un evento de ACS. En algunas de estas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de Ci-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades el profármaco es A-002. En ciertas modalidades, el sujeto experimentó o fue diagnosticado con el evento de ACS dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de SPLA2. En ciertas modalidades, la estatina es atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, pitavastatina, y/o un fármaco de combinación de estatina. En ciertas modalidades, el tratamiento de un MACE previene el MACE, reduce la probabilidad de la ocurrencia del MACE, retrasa la ocurrencia del MACE, y/o disminuye la severidad del MACE. En algunas de estas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPAI_2 en combinación con estatina es más efectiva en la prevención de MACEs que la administración de estatina sola. En ciertas modalidades, el MACE a ser prevenido es muerte cardiovascular, MI fatal o no fatal, UA (incluyendo UA que requiere hospitalización urgente), apoplejía fatal o no fatal, y/o riesgo de o peligro asociado con la revascularización. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 se administran a intervalos regulares por un período de tiempo de 24 semanas o menos, 20 semanas o menos, 16 semanas o menos, 12 semanas o menos, 8 semanas o menos, 4 semanas o menos, o 2 semanas o menos. En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado tiene una afección asociada con altos niveles de inflamación de valor basal, tal como diabetes, síndrome metabólico, infección, o enfermedad autoinmunitaria.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para tratar ACS en un sujeto en necesidad del mismo administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de sPLA2- En algunas de estas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de C Cc un profármaco de éster de aciloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades el profármaco es A-002. En ciertas modalidades, el sujeto ha experimentado previamente un evento de ACS, y en algunas de estas modalidades, el evento de ACS ocurrió o fue diagnosticado con 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de SPLA2. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 se administran a intervalos regulares por un período de tiempo de 24 semanas o menos, 20 semanas o menos, 16 semanas o menos, 12 semanas o menos, 8 semanas o menos, 4 semanas o menos, o 2 semanas o menos. En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado tiene una afección asociada con altos niveles de inflamación de valor basal, tal como diabetes, síndrome metabólico, infección, o enfermedad autoinmunitaria.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para tratar ACS en un sujeto en necesidad del mismo administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de SPLA2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más estatinas. En algunas de estas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de C C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades el profármaco es A-002. En ciertas modalidades, el sujeto ha experimentado previamente un evento de ACS, y en algunas de estas modalidades el evento de ACS ocurrió o fue diagnosticado dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2 En ciertas modalidades, una o más estatinas incluyen atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, pitavastatina, y/o un fármaco de combinación de estatina. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPAL.2 en combinación con una o más estatinas trata el ACS más efectivamente que la administración de una o más estatinas solas. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 se administran a intervalos regulares por un período de tiempo de 24 semanas o menos, 20 semanas o menos, 16 semanas o menos, 12 semanas o menos, 8 semanas o menos, 4 semanas o menos, o 2 semanas o menos. En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado tiene una afección asociada con altos niveles de inflamación de valor basal, tal como diabetes, síndrome metabólico, infección, o enfermedad autoinmunitaria.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para inhibir la inflamación en un sujeto que ha experimentado previamente un evento de ACS administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de sPLA2. En algunas de estas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de C-i-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades el profármaco es A-002. En ciertas modalidades, el evento de ACS ocurrió o fue diagnosticado dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2- En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPAl_2 reduce los niveles de uno o más marcadores inflamatorios tales como hs-CRP, sPLA2, y/o IL-6. Por consiguiente, en ciertas modalidades se proporcionan métodos para disminuir los niveles de uno o más marcadores inflamatorios administrando uno o más inhibidores de sPLA2-En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 se administran a intervalos regulares por un período de tiempo de 24 semanas o menos, 20 semanas o menos, 16 semanas o menos, 12 semanas o menos, 8 semanas o menos, 4 semanas o menos, o 2 semanas o menos. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de SPLA2 resulta en una disminución de la inflamación o en uno o más niveles de marcador inflamatorio dentro de 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 4 días, 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, o 12 semanas de la primera administración. En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado tiene una afección asociada con altos niveles de inflamación de valor basal, tal como diabetes, síndrome metabólico, infección, o enfermedad autoinmunitaria.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para inhibir la inflamación en un sujeto que ha experimentado previamente un evento de ACS administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de sPLA2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más estatinas. En algunas de estas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen ?-00? o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de C1-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades el profármaco es A-002. En ciertas modalidades, el evento de ACS ocurrió o fue diagnosticado dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, una o más estatinas incluyen atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, pitavastatina, y/o un fármaco de combinación de estatina. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPAI_2 y una o más estatinas reduce uno o más marcadores inflamatorios tales como hs-CRP, sPLA2, y/o IL-6. Por consiguiente, en ciertas modalidades se proporcionan métodos para disminuir los niveles de uno o más marcadores inflamatorios administrando uno o más inhibidores de sPLA2 en combinación con una o más estatinas. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPAL2 en combinación con una o más estatinas reduce la inflamación y/o los niveles de uno o más marcadores inflamatorios a un grado mayor que la administración de una o más estatinas solas. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 se administran a intervalos regulares por un período de tiempo de 24 semanas o menos, 20 semanas o menos, 16 semanas o menos, 12 semanas o menos, 8 semanas o menos, 4 semanas o menos, o 2 semanas o menos. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 y una o más estatinas resulta en una disminución de la inflamación o en uno o más niveles de marcador inflamatorio dentro de 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 4 días, 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, o 12 semanas de la primera administración. En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado tiene una afección asociada con altos niveles de inflamación de valor basal, tal como diabetes, síndrome metabólico, infección, o enfermedad autoinmunitaria.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para reducir los niveles de colesterol en un sujeto que ha experimentado previamente un evento de ACS administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno 0 más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A- 001 es un profármaco de éster de alquilo de C1-C6, un profármaco de éster de acíloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades el profármaco es A-002. En ciertas modalidades, el evento de ACS ocurrió o fue diagnosticado dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2- En ciertas modalidades, la reducción de los niveles de colesterol puede incluir una reducción de los niveles de colesterol total, colesterol no HDL, y/o LDL-C. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 se administran a intervalos regulares por un período de tiempo de 24 semanas o menos, 20 semanas o menos, 16 semanas o menos, 12 semanas o menos, 8 semanas o menos, 4 semanas o menos, o 2 semanas o menos. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de SPLA2 resulta en una disminución de los niveles de colesterol dentro de 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 4 días, 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, o 12 semanas de la primera administración. En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado tiene una afección asociada con altos niveles de inflamación de valor basal, tales como diabetes, síndrome metabólico, infección, o enfermedad autoinmunitaria.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para reducir los niveles de colesterol en un sujeto que previamente ha experimentado un evento de ACS administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de SPLA2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más estatinas. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de C1-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades el profármaco es A-002. En ciertas modalidades, el evento de ACS ocurrió o fue diagnostiado dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2- En ciertas modalidades, una o más estatinas incluyen atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, pitavastatina, y/o un fármaco de combinación de estatina. En ciertas modalidades, la reducción de los niveles de colesterol puede incluir una reducción de niveles de colesterol total, colesterol no HDL, y/o LDL-C. En ciertas modalidades, la reducción del colesterol observada después de la administración de uno o más inhibidores de SPLA2 en combinación con una o más estatinas es mayor que la reducción observada después de la administración de una o más estatinas solas. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 se administran a intervalos regulares por un período de tiempo de 24 semanas o menos, 20 semanas o menos, 16 semanas o menos, 12 semanas o menos, 8 semanas o menos, 4 semanas o menos, o 2 semanas o menos. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 y una o más estatinas resulta en una disminución de los niveles de colesterol dentro de 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 4 días, 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, o 12 semanas de la primera administración. En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado tiene una afección asociada con altos niveles de inflamación de valor basal, tal como diabetes, síndrome metabólico, infección, o enfermedad autoinmunitaria.

En ciertas modalidades, se proporcionan método para incrementar la efectividad de una o más estatinas para el tratamiento de MACEs o ACS administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de C-I-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades el profármaco es A-002. En ciertas modalidades, el MACE a ser tratado es muerte cardiovascular, MI fatal o no fatal, UA (incluyendo UA que requiere hospitalización urgente), apoplejía fatal o no fatal, y/o riesgo de o peligro asociado con la revascularización. En ciertas modalidades, una o más estatinas incluyen atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, pitavastatina, y/o un fármaco de combinación de estatina. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 se administran a intervalos regulares por un período de tiempo de 24 semanas o menos, 20 semanas o menos, 16 semanas o menos, 12 semanas o menos, 8 semanas o menos, 4 semanas o menos, o 2 semanas o menos.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para incrementar la efectividad de una o más estatinas para la diminución de colesterol y/o reducción de la inflamación en un sujeto que previamente ha experimentado un evento de ACS administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármáco del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de C1-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades el profármaco es A-002. En ciertas modalidades, una o más estatinas incluyen atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, pitavastatina, y/o un fármaco de combinación de estatina. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 se administran a intervalos regulares por un período de tiempo de 24 semanas o menos, 20 semanas o menos, 16 semanas o menos, 12 semanas o menos, 8 semanas o menos, 4 semanas o menos, o 2 semanas o menos. En ciertas modalidades, el sujeto tiene una afección asociada con altos niveles de inflamación de valor basal, tal como diabetes, síndrome metabólico, infección, 0 enfermedad autoinmunitaria.

En ciertas modalidades, se proporcionan composiciones que contienen uno o más inhibidores de SPLA2 para tratar MACEs o ACS, disminuyendo los niveles de colesterol, y/o disminuyendo la inflamación en un sujeto. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A- 001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de C1-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas de estas modalidades el profármaco es A-002. En algunas de estas modalidades, la composición también contiene una o más estatinas, tal como por ejemplo atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, pitavastatina, y/o un fármaco de combinación de estatina. En ciertas modalidades, el sujeto previamente ha experimentado un evento de ACS, y en algunas de estas modalidades el evento de ACS ocurrió o fue diagnosticado dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, el MACE a ser tratado es muerte cardiovascular, MI fatal o no fatal, UA (incluyendo UA que requiere hospitalización urgente), apoplejía fatal o no fatal, y/o riesgo de o peligro asociado con la revascularización. En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado tiene una afección asociada con altos niveles de inflamación de valor basal, tal como diabetes, síndrome metabólico, infección, o enfermedad autoinmunitaría.

En ciertas modalidades, se proporciona el uso de uno o más inhibidores de SPLA2 para producir un medicamento para el uso en el tratamiento de MACEs o ACS, la reducción de niveles de colesterol, y/o la reducción de inflamación en un sujeto. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el profármaco de A-001 es un profármaco de éster de alquilo de C1-C6, un profármaco de éster de acíloxialquílo, o un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo, y en algunas modalidades el profármaco es A-002. En ciertas modalidades, una o más estatinas también se utilizan en la producción del medicamento. En ciertas modalidades, una o más estatinas son atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, pitavastatina, y/o un fármaco de combinación de estatina. En ciertas modalidades, el sujeto previamente ha experimentado un evento de ACS, y en algunas de estas modalidades el evento de ACS ocurrió o fue diagnosticado dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de SPLA2. En ciertas modalidades, el MACE a ser tratado es muerte cardiovascular, MI fatal o no fatal, UA (incluyendo UA que requiere hospitalización urgente), apoplejía fatal o no fatal, y/o riesgo de o peligro asociado con la revascularización. En ciertas modalidades, el sujeto tiene una afección asociada con altos niveles de inflamación de valor basal, tal como diabetes, síndrome metabólico, infección, o enfermedad autoínmunitaria.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 : Efecto de la administración de A-002 en los niveles de LDL en suero en la población de ITT en las semanas 2, 4, 8, 16, y 24.? = 500 mg de A-002 más 80 mg de atorvastatina ("A-002"); ¦ = 80 mg de atorvastatina solamente ("Placebo").

Figuras 2A y 2B: Efecto de la administración de A-002 en alcanzar los niveles de LDL objetivo en la población de ITT. "A-002" se refiere a la administración diaria de 500 mg de A-002 y 80 mg de atorvastatina, "Placebo" se refiere a la administración diaria de 80 mg de atorvastatina solamente. La figura 2A. % de sujetos que alcanzan el nivel de LDL objetivo de 70 mg/dl o menos. La figura 2B. % de sujetos que alcanzan el nivel de LDL objetivo de 70 mg/dl o menos.

Figura 3: Efecto de la administración de A-002 en los niveles de hs-CRP en suero en la población de ITT en las semanas 2, 4, 8, 16, y 24.? = 500 mg de A-002 más 80 mg de atorvastatina ("A-002"); ¦ = 80 mg de atorvastatina solamente ("Placebo").

Figura 4: Efecto de la administración de A-002 en los niveles de hs-CRP en suero en la subpoblación de diabetes en las semanas 2, 4, 8, 16, y 24.? = 500 mg de A-002 más 80 mg de atorvastatina ("A-002");¦ = 80 mg de atorvastatina solamente ("Placebo").

Figura 5: Efecto de la administración de A-002 en los niveles de sPLA2 en suero en la población de ITT en las semanas 2, 4, 8, y 16.? = 500 mg de A-002 más 80 mg de atorvastatina ("A-002"); o = 80 mg de atorvastatina solamente ("Placebo").

Figura 6: Efecto de la administración de A-002 en los niveles de IL-6 en suero en la población de ITT en las semanas 2, 4, y 8.? = 500 mg de A-002 más 80 mg de atorvastatina ("A-002"); ¦ = 80 mg de atorvastatina solamente ("Placebo").

Figura 7: Efecto de la administración de A-002 en los niveles de IL-6 en suero en la subpoblación de diabetes en las semanas 2, 4, y 8.? = 500 mg de A-002 más 80 mg de atorvastatina ("A-002"); ¦ = 80 mg de atorvastatina solamente ("Placebo").

Figuras 8A y 8B : Efecto de la administración de A-002 en alcanzar los niveles de LDL y CRP objetivo en la población de ITT. "A-002" se refiere a la administración diaria de 500 mg de A-002 y 80 mg de atorvastatina, "Placebo" se refiere a la administración diaria de 80 mg de atorvastatina solamente. La figura 8A. % de sujetos que alcanza el nivel de LDL objetivo de 70 mg/dl o menos y niveles de hs-CRP objetivo de 3 mg/L o menos. La figura 8B. % de sujetos que alcanzan el nivel de LDL objetivo de 70 mg/dl o menos y niveles de hs-CRP objetivo de 1 mg/L o menos.

Figura 9: Curva de Kaplan-Meier que muestra el porcentaje de sujetos en la población de ITT que experimenta un MACE dentro de 150 días de la primera administración de A-002. "A-002" se refiere a la administración diaria de 500 mg de A-002 y 80 mg de atorvastatina, "Placebo" se refiere a la administración diaria de 80 mg de atorvastatina solamente.

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DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La siguiente descripción de la invención solamente se propone para ¡lustrar varias modalidades de la invención. Como tal, las modificaciones específicas discutidas no serán construidas como limitaciones en el alcance de la invención. Será evidente para un experto en el arte que varios equivalentes, cambios, y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del alcance de la invención, y se entiende que tales modalidades equivalentes serán incluidas en la presente.

Abreviaturas ACS, síndrome coronario agudo; BMI, índice de masa corporal; CAD, enfermedad de arteria coronaria; CHD, enfermedad cardiaca coronaria; CK, troponina cardiaca; CVD, enfermedad cardiovascular; ECG, electrocardiograma; hs-CRP, proteína reactiva C de alta sensibilidad; LDL o LDL-C, lipoproteína de baja densidad; MACE, evento cardiaco adverso principal; MI, infarto al miocardio; NSTEMI, infarto al miocardio sin elevación del segmento ST; SPLA2, fosfolipasa secretora A2; STEMI, infarto al miocardio con elevación del segmento ST; XV2 vida media terminal; TG, triglicérido; UA, angina inestable; ULN, límite superior de lo normal.

El término "sujeto" como se usa en la presente se refiere a cualquier mamífero, preferiblemente un humano.

Un "sujeto en necesidad del mismo" se refiere a un sujeto actualmente diagnosticado con CVD o que exhibe una o más afecciones asociadas con CVD, un sujeto que ha sido diagnosticado o exhibe una o más afecciones asociadas con CVD en el pasado, o un sujeto que se ha considerado en riesgo de desarrollar CVD o una o más afecciones asociadas con CVD en el futuro debido a los factores hereditarios o ambientales. En ciertas modalidades, un sujeto en necesidad del mismo ha experimentado previamente un evento de ACS, se ha considerado en riesgo de experimentar un evento de ACS, o ha exhibido uno o más síntomas asociados con un evento de ACS.

"Enfermedad cardiovascular" o "CVD" como se usa en la presente incluye, por ejemplo, ateroesclerosis, incluyendo ateroesclerosis de arteria coronaria y ateroesclerosis de arteria carótida, CAD, CHD, afecciones asociadas con CAD y CHD, enfermedad cerebrovascular y afecciones asociadas con la enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, y afecciones asociadas con la enfermedad vascular periférica, aneurisma, vasculitis, trombosis venosa, diabetes mellitus, y síndrome metabólico.

"Afecciones asociadas con CVD" como se usa en la presente incluyen, por ejemplo, dislipidemia, tal como por ejemplo hiperlipidemia (niveles elevados de lípidos), hipercolesterolemia (niveles elevados de colesterol), e hipertrigliceridemia (niveles elevados de TG), niveles elevados de glucosa, baja relación de HDL/LDL, e hipertensión.

"Afecciones asociadas con CAD y CHD" como se usa en la presente incluyen, por ejemplo, ACS.

Un "evento de ACS" o "evento de ACS índice" como se usa en la presente se refiere a UA, NSTEMI, o STEMI.

"Angina" como se usa en la presente se refiere generalmente a dolor de pecho causado por pobre flujo sanguíneo y correspondiente suministro de oxígeno disminuido al corazón. La angina estable o crónica ocurre solamente durante la actividad o estrés. La UA, por otra parte, puede ocurrir súbitamente sin causa. Los sujetos con angina están en riesgo incrementado de MI.

Un "evento cardiaco adverso principal" o "MACE" como se usa en la presente incluye muerte cardiovascular, MI fatal o no fatal, UA, apoplejía fatal o no fatal, necesidad de un procedimiento de revascularización, insuficiencia cardiaca, paro cardiaco resucitado, y/o nueva evidencia objetiva de isquemia, así como también cualquiera y todas las subcategorías de eventos que caen dentro de cada uno de estos tipos de evento (por ejemplo, STEMI y NSTEMI, UA documentada que requiere hospitalización urgente). En ciertas modalidades, MACE se refiere específicamente a muerte cardiovascular, MI no fatal, UA que requiere hospitalización urgente, apoplejía no fatal, y/o necesidad de procedimiento de revascularización.

"Afecciones asociadas con enfermedad cerebrovascular" como se usa en la presente incluyen, por ejemplo, ataque isquémico temporal (TIA) y apoplejía.

"Afecciones asociadas con enfermedad vascular periférica" como se usa en la presente incluyen, por ejemplo, claudicación.

El término "estatina" como se usa en la presente se refiere a cualquier compuesto que inhibe HMG-CoA reductasa, una enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato.

Los términos "tratar", "tratando", o "tratamiento" como se usa en la presente generalmente se refieren a la prevención de una afección o evento, retardo del comienzo o velocidad de desarrollo de una afección o retardo de la ocurrencia de un evento, reducción del riesgo de desarrollar una afección o experimentar un evento, prevención o retraso del desarrollo de síntomas asociados con una afección o evento, reducción o finalización de los síntomas asociados con una afección o evento, generación de una regresión completa o parcial de una afección, disminución de la severidad de una afección o evento, o alguna combinación de los mismos.

Una "reducción" o "disminución" del nivel de un marcador particular puede referirse ya sea a una reducción contra valor basa o una reducción contra placebo. Por ejemplo, la administración de un inhibidor de sPLA2 puede reducir los niveles de LDL-C disminuyendo los niveles de LDL-C por debajo de un nivel de valor basal previamente determinado (por ejemplo, antes de la administración de inhibidor de sPLA2 o antes de un evento de ACS). Alternativamente, la administración de un inhibidor de SPLA2 puede reducir los niveles de LDL-C causando una mayor disminución que un placebo en un punto temporal específico después de la administración (por ejemplo, a 1 , 2, o 4 semanas después de la primera administración).

Una "reducción de los niveles de colesterol" como se usa en la presente se refiere a una reducción de los niveles totales de lipoproteína y/o una reducción del nivel de una o más clases específicas de lipoproteínas. Por ejemplo, una reducción de los niveles de colesterol como se usa en la presente puede referirse a una reducción en uno o más de colesterol total, LDL-C, VLDL, IDL, y colesterol no HDL. De manera similar, una reducción de los niveles de LDL-C puede referirse a una reducción del nivel de LDL-C total y/o una reducción del nivel de una o más subclases de LDL-C tales como partículas de LDL-C, partículas de LDL-C grandes, LDL-C oxidado, y ApoB. Una reducción de los niveles de colesterol se puede observar en cualquier fluido biológico que normalmente contiene lipoproteína, tal como por ejemplo suero, sangre, o plasma.

Con respecto a MACEs, los términos "tratar", "tratando", o "tratamiento" se refieren a la prevención de la recurrencia de MACEs o MACE, reducción de la probabilidad de recurrencia de MACEs o MACE, retraso de la ocurrencia de MACEs, reducción de la severidad de MACEs o uno o más síntomas asociados con MACEs, y/o prevención, retraso o reducción del desarrollo de uno o más síntomas relacionados con MACEs. Para cada uno de estos, el efecto en MACEs puede referirse a un efecto en MACEs generalmente (por ejemplo, una reducción de la probabilidad de ocurrencia de todos los tipos de MACE), un efecto en uno o más tipos específicos de MACE (por ejemplo, una reducción de la probabilidad de muerte, MI no fatal, UA que requiere hospitalización urgente, apoplejía no fatal, o necesidad o riesgo relacionado con un procedimiento de revascularización), o una combinación de los mismos. En aquellos casos donde el tratamiento se refiere a un efecto en uno o más MACEs específicos, el tratamiento puede resultar en una disminución de la probabilidad o severidad de uno o más tipos de MACEs sin exhibir un efecto en MACEs generalmente. Por ejemplo, el tratamiento puede resultar en un cambio de un tipo de MACE más severo (por ejemplo, muerte cardiovascular, MI fatal, o apoplejía fatal) a un tipo de MACE menos severo (por ejemplo, MI no fatal o apoplejía no fatal). En estas situaciones, la probabilidad de ocurrencia del tipo de MACE más severo se puede disminuir sin una disminución de MACEs generalmente, debido a un incremento concomitante en un tipo de MACE menos severo.

Con respecto a ACS, los términos "tratar", "tratando", o "tratamiento" se refieren a la prevención de desarrollo, avance, o recurrencia de ACS, reduciendo la probabilidad de desarrollo, avance, o recurrencia de ACS, retraso de desarrollo, avance, o recurrencia de ACS, reduciendo la severidad de ACS o uno o más síntomas asociados con ACS, y/o previniendo, retrasando, o reduciendo uno o más síntomas asociados con ACS. En ciertas modalidades, el tratamiento de ACS resulta en una disminución de la probabilidad o severidad de UA, NSTEMI, y/o STEMI, y/o una disminución del número o severidad de uno o más síntomas asociados con UA, NSTEMI, y/o STEMI.

Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de una composición como se usa en la presente es una cantidad de una composición que produce un efecto terapéutico deseado en un sujeto, tal como tatar una afección objetivo. La cantidad terapéuticamente efectiva precisa es una cantidad de la composición que producirá los resultados más efectivos en términos de eficacia terapéutica en un sujeto dado. Esta cantidad variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo pero no limitado a las características de la composición terapéutica (incluyendo, por ejemplo, actividad, farmacocinética, farmacodinámica, y biodisponilidad), la afección fisiológica del sujeto (incluyendo, por ejemplo, edad, peso corporal, sexo, tipo de enfermedad y etapa, historia médica, afección física general, sensibilidad a una dosificación dada, y otros medicamentos presentes), la naturaleza del portador o portadores farmacéuticamente aceptables en la composición, y la ruta de administración. Un experto en las artes clínicas y farmacológicas será capaz de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva a través de la experimentación rutinaria, principalmente monitoreando una respuesta del sujeto a la administración de una composición y ajustando la dosificación por consigueinte. Para guía adicional, ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Univ. of Sciences in Philadelphia (USIP), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005, y Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 th Edition, McGraw-Hill, New York, NY, 2006.

Un "portador farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente se refiere a un material, composición, o vehículo farmacéuticamente aceptable que está involucrado en el llevado o transportación de un compuesto de interés desde un tejido, órgano, o porción del cuerpo a otro tejido, órgano, o porción del cuerpo. Tal portador puede comprender, por ejemplo, un rellenador líquido, gel, sólido, o semi-sólido, solvente, tensioactivo, diluyente, excipiente, adyuvante, aglutinante, amortiguador, ácido de disolución, solvente, material de encapsulación, agente secuestrante, agente de dispersión, conservador, lubricante, desintegrante, espesante, emulsionante, agente antimicrobiano, antioxidante, agente de estabilización, agente colorante, agente saborizante, o alguna combinación de los mismos. Cada componente del portador debe ser "farmacéuticamente aceptable" porque debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición y debe ser adecuado para el contacto con cualquier tejido, órgano, o porción del cuerpo que puede encontrar, significando que no debe portar un riesgo de toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, o cualquier otra complicación que supera excesivamente sus beneficios terapéuticos. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables para el uso en las composiciones farmacéuticas actualmente descritas incluyen, pero no se limitan a, diluyentes tales como celulosa microcristalina o lactosa (por ejemplo, lactosa anhidra, lactosa fast fio), aglutinantes tales como gelatina, polietilenglicol, cera, celulosa microcristalina, gomas sintéticas tal como polivinilpirrolidona, o polímeros celulósicos tal como hidroxipropil celulosa (por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC)), lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, o celulosa microcristalina, desintegrantes tales como almidones, polímeros reticulados, o celulosas (por ejemplo, croscarmelosa de sodio (CCNa), rellenadores tales como dióxido de silicio, dióxido de titanio, celulosa microcristalina, o celulosa en polvo, tensioactivos o emulsionantes tales como polisorbatos (por ejemplo, Polisorbato 20, 40, 60, u 80; Span 20, 40, 60, 65, u 80), agentes antioxidantes tales como hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), propil galato, o ácido ascórbico (ya sea ácido libre o formas de sal del mismo), amortiguadores tales como amortiguadores de fosfato o citrato, agentes secuestrantes tales como ácido etilendiamintetraacético (EDTA), ácido etilenglicol tetraacético (EGTA), o edetato disódico, agentes de dispersión tales como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, povidona, o polivinilpirrolidona, auxiliares de disolución tal como carbonato de calcio, y excipientes tales como agua, solución salina, dextrosa, glicerol, o etanol, ácido cítrico, metabisulfito de calcio, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, o ácido tartárico.

La reducción de los niveles de colesterol, particularmente los niveles de LDL-C, es actualmente el procedimiento más común para tratar CVD y afecciones asociadas con esta. El objetivo de la disminución de los niveles de colesterol es retardar o invertir el comienzo y progresión de la aterosclerosis. En sujetos estables, la estrechez de los vasos debido a la formación de placa aterosclerótica es la causa primaria de los eventos isquémicos tal como MI o apoplejía. La disminución de los niveles de colesterol en estos sujetos estables previene la acumulación de placa adicional, reduciendo el riesgo y retrasando el desarrollo de CAD y CHD.

Entre los compuestos comúnmente usados y muy bien conocidos para reducir los niveles de colesterol están las estatinas. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa a partir de la catalización de la conversión de HMG-CoA a mevalonato, una etapa de velocidad limitada en la trayectoria biosintética de colesterol. Como tal, las estatinas inhiben la biosíntesis de colesterol y previenen la acumulación de placa arterial. Se ha mostrado que la administración de estatina disminuye tanto los niveles de LDL-C como TG, y también se ha mostrado que las estatinas reducen la inflamación y disminuyen los niveles en sangre del marcador inflamatorio hs-CRP. Las estatinas son rutinariamente administradas a sujetos estables con hiperlipidemia crónica o CVD establecida, y se ha mostrado que reducen los eventos cardiovasculares a algún grado en las poblaciones estables con niveles elevados de colesterol. Además, recientes estudios han mostrado que la administración de estatina a sujetos saludables que exhiben niveles elevados de hs-CRP sin hiperlipidemia disminuye los niveles de LDL-C y hs-CRP y disminuye el riesgo de MACEs (Ridker 2008). Sin embargo, las estatinas no siempre son efectivas en la prevención de eventos cardiovasculares. Por ejemplo, 60-70% de los eventos cardiovasculares continúan ocurriendo a pesar de la terapia con estatina (Ridker 2005).

CHD y CAD no son vistas más tiempo simplemente como enfermedades de lípidos, sino también como afecciones inflamatorias complejas. La inflamación contribuye a la acumulación de placa aterosclerótica, y también juega un papel clave en la pérdida de colágeno en la capa fibrosa que cubre las placas ateroscleróticas. Esta pérdida de colágeno disminuye la estabilidad de la placa, lo cual a su vez incrementa la probabilidad de trombosis coronaria, una causa próxima primaria de muchos MACEs. Puesto que la reducción de los niveles de colesterol es suficiente para prevenir la inestabilidad de la placa, las terapias estándares de disminución de colesterol no son necesariamente suficientes para tratar CHD o CAD.

El peligro asociado con la inestabilidad de la placa es particularmente alto en sujetos inestables, tales como aquellos que han experimentado recientemente un evento de ACS (por ejemplo, sujetos que han experimentado uno o más eventos de ACS ó han sido diagnosticados con uno o más eventos de ACS dentro de las pasadas 96 horas). Los eventos de ACS son seguidos por una respuesta inflamatoria aguda, la cual se refleja por un aumento a corto plazo de los niveles de marcadores inflamatorios tales como hs-CRP, SPLA2, e IL-6, así como también una disminución marcada de la estabilidad de la placa. Las elevaciones sustanciales de la actividad de sPLA2 generalmente se observan dentro de 24 horas de un evento de ACS, y esta actividad incrementada puede continuar por hasta 12 semanas después del evento. Los niveles de marcador inflamatorio a la larga caen de nuevo a los niveles básales del pre-evento de ACS, pero los sujetos está a un riesgo muy alto de MACEs durante los meses después del evento. Los niveles de LDL generalmente disminuyen ligeramente de manera inmediata después del evento, pero esto es seguido en las semanas subsecuentes por un retorno gradual a los niveles de pre-evento o más allá. Durante este período, el procedimiento terapéutico ideal es uno que rápidamente disminuye los niveles de colesterol, previene o retrasa un incremento subsecuente de los niveles de colesterol, previene la acumulación de placa, y restaura la estabilidad. Las estatinas son administradas rutinariamente a la población de post-evento de ACS inestable, pero la terapia de estatina sola es insuficiente para mantener los niveles de LDL-C reducidos y prevenir los MACEs en estos sujetos. Cuando los pacientes se estabilizan, las estatinas son suficientes para prevenir completamente el incremento subsecuente de LDL-C. 15% de los sujetos que han experimentado recientemente un evento de ACS y son tratados con la estatina mueren o experimentan MI, apoplejía, o UA dentro de cuatro meses después del evento inicial, y 22% experimentan estos MACEs o requieren intervención coronaria percutánea (PCI) dentro de dos años (Schwartz 2005). Los datos de terapia similares del estudio PROVE-IT ????-22 demuestran un 25% de tasa de evento recurrente a 2.5 años (Cannon 2004; Ridker 2005). Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos procedimientos terapéuticos para tratar MACEs y ACS en sujetos inestables.

Las fosfolipasas A2 son una clase de enzimas que juegan un papel en la inflamación hidrolizando la cadena de acilo graso sn-2 de glicerofosfolípidos para producir lisofosfolípidos, resultando en la producción cadena abajo de ácido araquidónico, prostaglandinas, y leucotrienos. Las clases de fosfolipasa A2 en humanos incluyen fosfolipasa A2 secretora (SPLA2) tipos IB, IIA, IIC, IID, IIE, IIF, III, V, X, y XII, fosfolipasa A2 asociada a lipoproteina (Lp-PLA2, también conocida como PLA2 tipo VII), fosfolipasa citosólica (cPLA2), y fosfolipasa A2 independiente de calcio (iPLA2). Los niveles elevados de SPLA2 tipos IIA, IID, HE, IIF, III, V, y X se han observado en todas las etapas del desarrollo de ateroesclerosis y se han implicado en la aterogénesis basada en su capacidad de degradar fosfolípidos (Kimura-Matsumoto 2007). Se ha encontrado que la SPLA2 tipo IIA se expresa en las células de músculo liso vascular y células espumosas en lesiones de arteriosclerosis humanas, y esta expresión se ha correlacionado con el desarrollo de arteriosclerosis (Menschikowski 1995; Elinder 1997; Hurt-Camejo 1997). Los ratones transgénicos que expresan altos niveles de sPLA2 tipo HA humana tienen niveles incrementados de LDL-C, niveles disminuidos de HDL, tamaño de partícula de LDL-C y HDL disminuido, y exhiben lesiones arterioescleróticas (Ivandic 1999; Tietge 2000), y desarrollan arteriosclerosis a una velocidad mayor en comparación con ratones normales cuando se les administra una dieta alta en grasa (Ivandic 1999). El tratamiento con sPLA2 modifica las lipoproteínas de LDL-C de modo que tienen mayor afinidad para proteínas de matriz extracelular (Camejo 1998; Sartipy 1999; Hakala 2001), resultando en una retención incrementada de partículas de LDL-C en la pared arterial. El tratamiento con sPLA2 también reduce aproximadamente 50% de la porción de fosfolípidos de LDL-C normal, resultando en partículas menores y más densar que es más probable que formen complejos no solubles con proteoglicanos y glicosaminoglicanos (Sartipy 1999). Además, hay alguna evidencia que la SPLA2 reestructura el HDL, resultando en catabolismo de HDL (Pruzanski 1998). La sPLA2 tipo V está presente en lesiones ateroscleróticas asociadas con células de músculo liso y en células espumosas circundantes en las áreas de núcleo del lípido de la placa en ratones y humanos (Rosengren 2006). Se ha mostrado que la sPLA2 tipo V incrementa la arteriesclerosis en ratones, mientras que se ha mostrado que una deficiencia de sPLA2 tipo 2 reduce la arteriosclerosis (Rosengren 2006; Bostrom 2007). La Lp-PLA2 es altamente expresada en el núcleo necrótico de lesiones coronarias (Serruys 2008).

La expresión de SPLA2 también se ha correlacionado con un riesgo incrementado del desarrollo de CAD. Se han observado niveles circulantes mayores de SPLA2, y de sPLA2 tipo NA específicamente, en pacientes con CAD documentada que en pacientes de control (Kugiyama 1999; Liu 2003; Boekholdt 2005; Chait 2005; Hartford 2006). Además, se encontró que los niveles circulantes mayores de sPLA2 proporcionan un indicador de pronóstico exacto del desarrollo de CAD en individuos saludables (Mallat 2007). Se ha mostrado que la medición de la actividad de sPLA2 es un vaticinador independiente de muerte y MI nuevo o recurrente en sujetos con ACS, y proporciona mayor exactitud de pronóstico que medir la concentración de tipo HA solamente (Mallat 2005). También se ha propuesto que la sPLA2 puede tener efectos nocivos en el establecimiento de los eventos isquémicos. Esto se basa grandemente en el hallazgo de las deposiciones de sPLA2 en el centro necrótico del miocardio humano infartado (Nijmeijer 2002).

Se han establecido estudios previos que la administración una vez o dos veces al día del inhibidor de SPLA2 Éster metílico del ácido amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il]oxi]acético (A-002) disminuye los niveles de colesterol total, LDL-C, partícula de LDL-C total, y partícula de LDL-C pequeña en una población de CVD estable, así como también en subpoblaciones de LDL-C de valor basal alto y diabéticas (WO2008/137803). Además, estos estudios previos establecen que la administración de A-002 en combinación con una o más estatinas resulta en una disminución sinergística de los niveles de LDL-C y partícula de LDL-C pequeña en una población de CVD estable, incluyendo en una subpoblación de nivel de LDL de valor basal alto. Este efecto no fue limitado a una estatina particular, sino en su lugar fue observado a través del espectro completo de las estatinas. Estudios previos también han establecido que la administración de A-002 disminuye los niveles de varios marcadores inflamatorios tales como hs-CRP y sPLA2 en poblaciones estables.

Estos hallazgos previos soportan el uso de inhibidores de sPLA2 solos o en combinación con otros fármacos cardiovasculares para alterar los niveles de colesterol y tratar CVD en una población estable, incluyendo sujetos con niveles crónicamente elevados de colesterol. Sin embargo, la capacidad de disminuir los niveles de colesterol y tratar la CVD en una población estable no necesariamente se correlaciona con la capacidad de disminuir rápidamente los niveles de colesterol y reducir MACEs en una población inestable, tal como una población que recientemente ha sufrido un evento de ACS. Como se discutió anteriormente, la respuesta inflamatoria aguda después de un evento de ACS coloca a estos sujetos inestables en riesgo muy alto de MACEs. Por esta razón, los terapéuticos que disminuyen exitosamente los niveles de colesterol y disminuyen MACEs en poblaciones estables han probado ser menos exitosos en poblaciones de ACS inestables. Por ejemplo, un estudio que examina el efecto de la administración de 80 mg de atorvastatina en sujetos que han experimentado recientemente un evento de ACS encontró solamente una reducción absoluta de 2.6% y una reducción relativa de 16% de muerte, MI no fatal, paro cardiaco con resucitación, o isquemia miocardial sintomática empeorada (Schwartz 2001). Por lo tanto, existe una necesidad de nuevas terapias para prevenir la ocurrencia de MACE y disminuir los niveles de colesterol de una manera pronta en poblaciones post-ACS agudas.

Como se describe en la presente, la administración de A-002 a una población inestable que recientemente ha experimentado un evento de ACS reduce significativamente la inflamación (como es evidenciado por las disminuciones de niveles medio y mediano de los marcadores inflamatorios hs-C P, sPLA2> e IL-6). De manera importante, este mejoramiento de los niveles de marcador inflamatorio fue observado tan temprano como en la semana 2, el primer punto temporal medido. Todos los sujetos en el ensayo estuvieron recibiendo simultáneamente estatina, la terapia estándar para sujetos post-ACS. Por lo tanto, los resultados descritos en la presente establecen que la administración de un inhibidor de SPLA2 en combinación con estatina acorta significativamente el período de inflamación aguda después de un evento de ACS.

Como se discutió anteriormente, los niveles de hs-CRP, sPLA2, e IL-6 aumentan inmediatamente después de un evento de ACS, y luego regresan lentamente a los valores básales de pre-evento. Puesto que este aumento inicial está asociado con un riesgo grandemente incrementado de MACEs, la capacidad de reducir la inflamación tan rápidamente como sea posible después del evento de ACS es clave para la reducción de MACE. La diferencia de los niveles de marcador inflamatorio entre las subpoblaciones de ?-002/estatina y estatina llega a ser menos marcada en puntos temporales tardíos, pero los sujetos que reciben la combinación de ?-002/estatina continúan exhibiendo mayores disminuciones de los niveles de marcador inflamatorio que los sujetos que reciben estatina solamente. Por lo tanto, la combinación del inhibidor de SPLA2 y estatina continúa reduciendo la inflamación en las semanas tardías después de un evento de ACS.

La administración de A-002 también disminuye significativamente los niveles de marcador inflamatorio en una subpoblación diabética que recientemente ha experimentado un evento de ACS. Esto es importante debido a que establece que A-002 en combinación con estatina es capaz de disminuir la inflamación en una población que está particularmente vulnerable a enfermedad cardiovascular debido a los niveles altos de inflamación de valor basal. Estos resultados sugieren que A-002 más estatina disminuirá la inflamación en poblaciones de post-evento de ACS con niveles marcados de inflamación de valor basal, tales como sujetos con síndrome metabólico.

Los resultados descritos en la presente adicionalmente muestran que la administración de A-002 a una población inestable que recientemente ha experimentado un evento de ACS disminuye significativamente los niveles de LDL-C. Como con los marcadores inflamatorios, la reducción de LDL-C fue observada tan temprano como en la semana 2, el primer punto temporal medido. La diferencia de los niveles de colesterol entre las subpoblaciones de ?-002/estatina y estatina llega a ser menos marcada en puntos temporales tardíos, pero los sujetos que reciben la combinación de ?-002/estatina continúan exhibiendo mayores disminuciones de los niveles de colesterol que los sujetos que reciben estatina solamente. Como se describió anteriormente, los niveles de LDL tienden a disminuir ligeramente de manera inmediata después de un evento de ACS, seguido por un incremento gradual de los niveles de pre-evento en semanas subsecuentes. Los resultados descritos en la presente establecen que la administración de un inhibidor de SPLA2 en combinación con estatina no sólo causa que los niveles de LDL caigan más rápidamente de lo normal inmediatamente después de un evento de ACS, sino también mantiene bajos niveles de LDL por las semanas y meses consiguientes.

Como se describe adicionalmente en la presente, la administración de A-002 y estatina disminuye los MACEs a un grado mayor que la estatina sola por un período de tiempo de 16 semanas. Como se espera en una población de post-evento de ACS, la mayoría de los MACEs ocurren durante los primeros 90 días después del evento de ACS índice, con la mayoría ocurriendo durante los primeros 30 días. Durante este período de tiempo crítico, A-002 disminuye significativamente el número de MACEs. La disminución de MACEs después de la administración de A-002 fue observada a través de un intervalo de tipos de MACE, incluyendo UA que requiere hospitalización urgente, MI, y muerte. Además de reducir el número de MACEs después de un evento de ACS, la administración de A-002 puede disminuir la severidad de los MACEs.

Con base en los resultados descritos en la presente, se proporcionan métodos para tratar MACEs, que incluyen la reducción de la probabilidad de MACEs, tratamiento de ACS, reducción de la inflamación, reducción de los niveles en sangre de uno o más marcadores inflamatorios tales como hs-CRP, sPLA2, o IL-6, y tratamiento de dislipidemia (incluyendo disminución de los niveles de colesterol no HDL, LDL-C, y/o colesterol total) en un sujeto que ha experimentado previamente un evento de ACS o se ha considerado en riesgo de sufrir un evento de ACS administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de PLA2 solos o en combinación con uno o más terapéuticos usados en el tratamiento de MACEs o ACS. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de PLA2 se seleccionan de inhibidores de SPLA2, Lp-PLA2> y CPLA2, y en algunas de estas modalidades uno o más inhibidores de PLA2 son inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, uno o más terapéuticos usados en el tratamiento de MACEs o ACS incluyen una o más estatinas. Adicionalmente en la presente se proporcionan composiciones, productos, y formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más inhibidores de PLA2 solos o en combinación con uno o más terapéuticos usados en el tratamiento de MACEs o ACS, así como también el uso de uno o más inhibidores de PLA2 solos o en combinación con uno o más terapéuticos de MACE o ACS para crear un medicamento para el uso en los métodos descritos en la presente.

En ciertas modalidades, un inhibidor de sPLA2 para el uso en los métodos y composiciones descritos en la presente puede ser un inhibidor de sPLA2 basado en indol, significando que el compuesto contiene un núcleo indol que tiene la estructura: Una variedad de inhibidores de sPLA2 basados en indol se conoce en el arte. Por ejemplo, los inhibidores de sPLA2 basados en indol que se pueden usar en conjunto con la presente invención incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5,654,326 (Bach); 5,733,923 (Bach); 5,919,810 (Bach); 5,919,943 (Bach); 6,175,021 (Bach); 6,177,440 (Bach); 6,274,578 (Denney); y 6,433,001 (Bach). Los métodos para hacer inhibidores de sPLA. basados en indol se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5,986,106 (Khau); 6,265,591 (Anderson); and 6,380,397 (Anderson). Los inhibidores de sPLA2 para el uso en la presente invención se pueden generar usando estos métodos de síntesis, o usando cualquier otro método de síntesis conocido en el arte. En ciertas modalidades, los inhibidores de SPLA2 para el uso en la presente invención pueden ser inhibidores de SPLA2 tipo NA, tipo V, y/o tipo X. Varios ejemplos de inhibidores de SPLA2 basados en indol se describen posteriormente. Estos ejemplos solamente se proporcionan como ilustraciones de los tipos de inhibidores que se pueden usar en conjunto con los métodos y composiciones descritos en la presente, y como tal no se proponen para ser limitantes. Uno de experiencia ordinaria en el arte reconocerá que se puede usar una variedad de otros inhibidores de sPLA2 basados en indol.

En ciertas modalidades, los inhibidores de sPLA2 para el uso en la invención actual son compuestos 1 H-indol-3-glioxilamida que tienen la estructura: en donde: cada X es independientemente oxígeno o azufre; Ri se selecciona del grupo que consiste de (a), (b), y (c), en donde: (a) es alquilo de C7-C20, alquenilo de C7-C20, alquinilo de C7-C2o> radicales carbocíclicos, o radicales heterocíclicos; (b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes que no interfieren independientemente seleccionados; y (c) es el grupo -(L) -R80, donde, -(!_)- es un grupo de enlace divalente of 1 a 12 átomos seleccionados de carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, y azufre, en donde la combinación de átomos en -(L)- se selecciona del grupo que consiste de (i) carbono e hidrógeno solamente, (ii) azufre solamente, (iii) oxígeno solamente, (iv) nitrógeno e hidrógeno solamente, (v) carbono, hidrógeno, y azufre solamente, y (vi) carbono, hidrógeno, y oxígeno solamente; y donde Reo es un grupo seleccionado de (a) o (b); R2 es hidrógeno, halo, alquilo de C-\-C3, cicloalquilo de C3-C4) cicloalquenilo de C3-C4, -O-(alquilo de C1-C2), -S-(alquilo de C-I-C2), o un sustituyente que no interfiere que tiene un total de 1 a 3 átomos diferentes de hidrógeno; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un sustituyente que no interfiere, y -(La)-(grupo ácido), en donde -(La)- es un enlazante ácido que tiene una longitud de enlazante ácido de 1 a 4; siempre que al menos uno de R4 y R5 deba ser -(La)-(grupo ácido); R6 y R7 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, sustituyentes que no interfieren, radicales carbocíclicos, radicales carbocíclicos sustituidos con sustituyentes que no interfieren, radicales heterocíclicos, y radicales heterocíclicos sustituidos con sustituyentes que no interfieren; siempre que para cualquiera de los grupos R-?, R6, y R7, el radical carbocíclico se seleccione del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, tolulilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, y antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de bibencililo relacionados representados por la fórmula (bb), donde n es un número de 1 a 8; siempre que, para cualquiera de los grupos Ri, 6, y R7, el radical heterocíclico se seleccione del grupo que consiste de pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilimidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, carbazolilo, norharmanilo, azaindolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tianafteneilo, dibenzotiofenilo, indazolilo, imidazo(1.2-A)piridinilo, benzotriazolilo, antranililo, 1 ,2-bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, purinilo, priidinilo, dipiridililo, fenilpiridinilo, bencilpiridinilo, pirimidinilo, fenilpirimidinilo, pirazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, quinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, y quinoxalinilo; y siempre que para los grupos R-i, R2, R , R5, R6, y R7 el sustituyente que no interfiere se seleccione del grupo que consiste de alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, aralquilo de C7-C12, alcarilo de C7-C12, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, alcoxialquilo de C2-C12, alcoxialquiloxi de C2-C-I2, alquilcarbonilo de C2-C12, alquilcarbonilamino de C2-C12, alcoxiamino de C2-Ci2, alcoxiaminocarbonilo de C2-C12, alquilamino de C2-Ci2, alquiltio de Ci-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C12, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalcoxi de C2-C6l haloalquilsulfonilo de C1-C6, haloalquilo de C2-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, -C(0)0(alquilo de Ci-C6), -(CH2)n-0-(alquilo de Ci-C6), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO2R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH2)n -C02H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, fluoro, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO3H, tioacetal, tiocarbonilo, y carbonilo de C1-C6, donde n es de 1 a 8; y sales, solvatos, derivados de profármaco, racematos, tautómeros, o isómeros ópticos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En algunas de estas modalidades, -(L)- tiene la fórmula: en donde Reí y Rs2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C10, carboxi, carbalcoxi, y halo; p es un número de 1 a 5; y Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -(CH2)-, -O-, -N(alquilo de Ci-C 0)-, -NH-, y -S-.

En algunas de estas modalidades en donde R4 es -(La)-(grupo ácido), el enlazante ácido -(La)- tiene la fórmula: en donde Q se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)-, -O-, -NH-, y -S-; y Re3 y e4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C10, arilo, alcarilo de C1-C10, aralquilo de C-I-C-IO, hidroxi, y halo.

En algunas de estas modalidades en donde R5 es -(La)-(grupo ácido), el enlazante ácido -(La)- tiene la fórmula: en donde r es un número de 2 a 7; s es 0 ó 1 ; Q se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)-, -O-, -NH-, y -S-; y R85 y e6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo, alcarilo de C1-C10, aralquilo de Ci-C10, carboxi, carbalcoxi, y halo.

En ciertas modalidades, un compuesto 1H-indol-3-glioxilamida para uso en la presente invención se selecciona del grupo que consiste de: ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1 -(fenilmetil)-l H-indol-4-il)oxi)acético; éster metílico del ácido [[3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il]oxi]acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido dl-2-((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)propanoico; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,1'-bifenil)-2-ilmetil)-2-metil-1 H-¡ndol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,1 '-bifenil)-3-ilmetil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1 -((1 , 1 '-bifenil)-4-ilmetil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1 -((2,6-diclorofenil)metil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético¡ ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-(4(-fluorofenil)metil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-((1-naftalenil)metil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1 -((3-clorofenil)metil)-2-etil-1 H-indol-4-il)oxi)acético¡ ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,1'-bifenil)-2-ilmetil)-2-etil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,1'-bifenil)-2-ilmetil)-2-propil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-ciclopropil-1 -(fenilmetil)-l H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,1'-bifenil)-2-¡lmetil)-2-ciclopropil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; y ácido 4-((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-5-il)oxi)butanoico, o sales, solvatos, derivados de profármacos, racematos, tautómeros, o isómeros ópticos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En ciertas modalidades, los inhibidores de SPLA2 para uso en la invención actual son compuestos 1 H-indol-3-glioxilamida que tienen la estructura: en donde: ambos X son oxígeno; R1 se selecciona del grupo que consiste de: en donde R10 es un radical independientemente seleccionado de halo, alcoxi de C1-C10,—S— (alquilo de C1-C10), y haloalquilo de C1-C10, y t es un número de 0 a 5; F¾ se selecciona del grupo que consiste de halo, ciclopropilo, metilo, etilo, y propilo; R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, un sustituyente que no interfiere, y -(La)-(grupo ácido), en donde -(La)- es un enlazante ácido; siempre que el enlazante ácido -(La)-para R4 se seleccione del grupo que consiste de: siempre que el enlazante ácido -(La)- para R5 se seleccione del grupo que 50 en donde Rs4 y es son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo, alcarilo de C1-C10, aralquilo de C1-C10, carboxi, carbalcoxi, y halo; siempre que al menos uno de R4 y R5 deba ser -(La)-(grupo ácido), y (grupo ácido) en -(La)-(grupo ácido) de R4 o R5 se selecciona de -C02H, -S03H, o -P(0)(OH)2; R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y sustituyentes que no interfieren, con los sustituyentes que no interfieren siendo seleccionados del grupo que consiste de: alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, aralquilo de C7-C12, alcarilo de C7-C12, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, alcoxialquilo de C2-C12, alcoxialquiloxi de C2-C12, alquilcarbonilo de C2-Ci2, alquilcarbonilamino de C2-C12, alcoxiamino de C2-C12, alcoxiaminocarbonilo de C2-Ci2, alquilamino de C2-C12, alquiltio de C1-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C12, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, haloalcoxi de C2-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilo de C2-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, -C(0)0(alqu¡lo de Ci-C6), -(CH2)n-0-( alquilo de d-CG), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHS02R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH2)n-C02H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, fluoro, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO3H, tioacetal, tiocarbonilo, y carbonilo de C1-C6; en donde n es de 1 a 8; y sales, solvatos, derivados de profármaco, racematos, tautómeros, o isómeros ópticos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En ciertas modalidades, los compuestos 1 H-indol-3-glioxilamida para uso en la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmet¡l)-1 H-indol-4-il)ox¡)acético; éster metílico del ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido dl-2-((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il) oxi)propanoico; éster metílico del ácido dl-2-((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)ox¡)propanoico; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1 -((1 , 1 '-bifenil)-2-ilmetil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; éster metílico del ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,1'-bifenil)-2-ilmetil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 , 1'-b¡fenil)- 3-ilmet¡l)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acét¡co; éster metílico del ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1 -((1 , 1 '-bifen¡l)-3-ilmetil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,r-bifenil)-4-ilmetil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; éster metílico del ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,1'-bifenil)-4-ilmetil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1 -((2,6-diclorofenil)metil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético¡ éster metílico del ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-d¡oxoetil)-1-((2,6-diclorofenil)metil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1 -(4(-fluorofenil)metil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; éster metílico del ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1 -(4(-fluorofenil)metil)-2-metil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-metil-1-((1-naftalenil)metil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético; éster metílico del ácido ((3-(2-Amino-1,2-dioxoetil)-2-met¡l-1-((1-naftalenil)metil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1 -((3-clorofenil)metil)-2-etil-1 H-indol-4-il)oxi)acét¡co; éster metílico del ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1 -((3-clorofenil)metil)-2-etil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1 -((1 ,1 '-bifenil)-2-¡[met¡l)-2-et¡l-1 H-indol-4-il)oxi)acético; éster metílico del ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,1'-bifenil)-2-ilmetil)-2-etil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,1'-bifenil)-2-ilmetil)-2-propil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; éster metílico del ácido ((3-(2-amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,1'-b¡fenil)-2-ilmet¡l)-2-prop¡l-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-ciclopropil-1 -(fenilmetil)-l H-indol-4-il) oxi)acético; éster metílico del ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-ciclopropil-1 -(fenilmetil)-l H-indol-4-il)oxi)acético; ácido ((3-(2- Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1.l'-bifenil^-ilmetil^-ciclopropil-I H-indol^-¡l)oxi)acét¡co; éster metílico del ácido ((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-1-((1 ,1'-bifenil)-2-ilmetil)-2-ciclopropil-1 H-indol-4-il)oxi)acético; ácido 4-((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-5-il)oxi)butanoico; ester terc-butílico del ácido 4-((3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-¡ndol-5-il)oxi)butanoico, o sales, solvatos, derivados de profármacos, racematos, tautómeros, o isómeros ópticos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En ciertas modalidades, los inhibidores de sPLA2 para uso en la invención actual son compuestos 1 H-indol-3-glioxilamida que tienen la estructura: en donde: cada X es independientemente oxígeno o azufre; Ri se selecciona de los grupos (a), (b), y (c) en donde: (a) es alquilo de C7-C20, alquenilo de C7-C20, alquinilo de C7-C20- radical carbocíclico, o radical heterocíclico; (b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes que no interfieren independientemente seleccionados; y (c) es el grupo -(L)-R8o, en donde -(L)- es un grupo de enlace divalente de 1 a 12 átomos seleccionados de carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, y azufre; en donde la combinación de átomos en -(L)- se selecciona del grupo que consiste de (i) carbono e hidrógeno solamente, (ii) azufre solamente, (iii) oxígeno solamente, (iv) nitrógeno e hidrógeno solamente, (v) carbono, hidrógeno, y azufre solamente, y (vi) y carbono, hidrógeno, y oxígeno solamente; y donde Reo es un grupo seleccionado de (a) o (b); R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquenilo de C3-C4, -0-(alquilo de C1-C2), -S-(alquilo de C1-C2), y un sustituyente que no interfiere que tiene un total de 1 a 3 átomos diferentes de hidrógeno; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un sustituyente que no interfiere, y el grupo -(La)-(grupo ácido), en donde -(La)- es un enlazante ácido que tiene una longitud de enlazante ácido de 1 a 4; siempre que al menos uno de R4 y R5 sea -(La)-(grupo ácido); R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, sustituyentes que no interfieren, radicales carbocíclicos, radicales carbocíclicos sustituidos con sustituyentes que no interfieren, radicales heterocíclicos, y radicales heterocíclicos sustituidos con sustituyentes que no interfieren; y sales, solvatos, derivados de profármacos, racematos, tautómeros, o isómeros ópticos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En ciertas modalidades, los inhibidores de SPLA2 para uso en la invención actual son derivados de profármaco de éster metílico de compuestos 1 H-indol-3-glioxilamida que tienen la estructura: ambos X son oxígeno; R1 se selecciona del grupo que consiste de: en donde R10 es un radical independientemente seleccionado de halo, alquilo de Ci-Ci0l alcoxi de C-i-C10,-S-(alquilo de C-I-C-IO), y haloalquilo de C1-C10, y t es un número de 0 a 5; F*2 se selecciona del grupo que consiste de halo, ciclopropilo, metilo, etilo, y propilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un sustituyente que no interfiere, y -(La)-(grupo ácido), en donde -(La)- es un enlazante ácido; siempre que el enlazante ácido -(La)-para R4 se seleccione del grupo que consiste de: siempre que el enlazante ácido -(La)- para R5 se seleccione del grupo que consiste de: en donde R84 y Res son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-I-C-IO, arilo, alcarilo de C1-C10, aralquilo de Ci-Cio, carboxi, carbalcoxi, y halo; siempre que al menos uno de R4 y R5 deba ser -(La)-(grupo ácido), y (grupo ácido) en -(La)-(grupo ácido) de R4 o R5 se seleccione de -C02H, -S03H, o -P(0)(OH)2; R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y sustituyentes que no Interfieren, con los sustituyentes que no interfieren siendo seleccionados del grupo que consiste de: alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, aralquilo de C7-Ci2, alcarilo de C7-C-I2, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, alcoxi de Ci-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, alcoxialquilo de C2-Ci2) alcoxialquiloxi de C2-C12, alquilcarbonilo de C2-C-i2, alquilcarbonilamino de C2-Ci2, alcoxiamino de C2-Ci2, alcoxiaminocarbonilo de C2-Ci2) alquilamino de C2-Ci2, alquiltio de C1-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C12) alquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalcoxi de C2-C6, haloalquilsulfonilo de C1-C6, haloalquilo de C2-C6, hidroxialquilo de Ci-C6> -C(0)0(alquilo de C^Ce), -(CH2)n-0-(alqu¡lo de C1-C6), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO2R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH2)n-C02H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, fluoro, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -S03H, tioacetal, tiocarbonilo, y carbonilo de C1-C6; en donde n es de 1 a 8; y sales, solvatos, derivados de profármaco, racematos, tautómeros, o isómeros ópticos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En ciertas modalidades, los inhibidores de sPLA2 para uso en la invención actual son derivados de profármaco de éster de (aciloxi)alquilo de compuestos 1 H-indol-3-glioxilamida que tienen la estructura: en donde: ambos X son oxígeno; Ri se selecciona del grupo que consiste de: en donde Río es un radical independientemente seleccionado de halo, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10 ,-S-(alquilo de C1-C10), y haloalquilo de C1-C10, y t es un número de 0 a 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de halo, ciclopropilo, metilo, etilo, y propilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un sustituyente que no interfiere, y -(La)-(grupo ácido), en donde -(La)- es un enlazante ácido; siempre que el enlazante ácido -(Lepara R4 se seleccione del grupo que consiste de: siempre que el enlazante ácido -(La)- para R5 se seleccione del grupo que consiste de: 63 en donde Re4 y Res son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo, alcarilo de C1-C10, aralquilo de C1-C10, carboxi, carbalcoxi, y halo; siempre que al menos uno de R4 y R5 deba ser -(La)-(grupo ácido), y (grupo ácido) en -(La)-(grupo ácido) de R4 o R5 se seleccione de -C02H, -S03H, o -P(0)(OH)2; R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y sustituyentes que no interfieren, con los sustituyentes que no interfieren siendo seleccionados del grupo que consiste de: alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, aralquilo de CT—C^, alcarilo de C7-C12, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, alcoxialquilo de C2-C12, alcoxialquiloxi de C2-C12, alquilcarbonilo de C2-C12, alquilcarbonilamino de C2-C12, alcoxiamino de C2-C12, alcoxiaminocarbonilo de C2-C12, alquilamino de C2-C12, alquiltio de Ci-C6, alquiltiocarbonilo de C2- Ci2, alquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, haloalcoxi de C2-C6, haloalquilsulfonilo de C1-C6, haloalquilo de C2-C6, hidroxialquilo de C1-C6, -C(O)O(alquilo de Ci-C6), -(CH2)n-0-(alquilo de Ci-C6), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO2 ), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH2)n-C02H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, fluoro, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO3H, tioacetal, tiocarbonilo, y carbonilo de C1-C6; en donde n es de 1 a 8; y sales, solvatos, derivados de profármaco, racematos, tautómeros, o isómeros ópticos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En ciertas modalidades, los inhibidores de sPLA2 para uso en la invención actual son tricíclicos sustituidos que tienen la estructura: en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de -NHNH2 y -NH2; R2 se selecciona del grupo que consiste de -OH y -O(CH2)mR5; en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de H, -CO2H, -CO2(alquil de C^C4), -SO3H, -SO3(alquilo de C1-C4), tetrazolilo, -CN, -NH2, -NHS02Ri5, -CONHS02Ri5, fenilo, fenilo sustituido con -CO2H o -CO2(Ci-C4)alquilo, y en donde R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O(C-i-C4)alquilo; R15 se selecciona del grupo que consiste de -(Ci-C6)alquilo y -CF3; y m es 1-3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, -O(C-i-C4)alqu¡lo, halo, -(Ci-C6)alquilo, fenilo, -(Ci-C4)alquilfenilo, fenilo sustituido con -(C1-C6)alquilo, halo, o -CF3l -CH2OSi(Ci-C6)alquilo, furilo, tiofenilo, -(C1-C6)hidroxialquilo, y -(CH2)n 8; en donde R& se selecciona del grupo que consiste de H, -CONH2, -NR9R10, -CN, y fenilo; en donde R9 y R10 son cada uno independientemente -(Ci-C4)alquilo o -fenil(Ci-C4)alquilo; y n es 1 a 8; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, -(C5-Ci4)alquilo, -(C3-Ci4)cicloalquilo, piridilo, fenilo, y fenilo sustituido con -(Ci-C6)alquilo, halo, -CF3, -OCF3, -(d-C4)alcox¡, -CN, -(Ci-C4)alquiltio, fen¡l(Ci-C4)alquilo, -(Ci-C4)alquilfenilo, fenilo, fenoxi, o naftilo; A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y piridilo en donde el nitrógeno está en la posición 5, 6, 7, u 8; Z se selecciona del grupo que consiste de ciclohexenilo, fenilo, piridilo en donde el nitrógeno está en la posición 1 , 2, o 3, y un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre y oxígeno en la posición 1 , 2, o 3 y nitrógeno en la posición 1 , 2, 3, o 4, o en donde un carbono en el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con =O; y en donde uno de A o Z es un anillo heterocíclico; y sales, solvatos, derivados de profármaco, racematos, tautómeros, o isómeros ópticos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En ciertas modalidades, los inhibidores de SPLA2 para uso en la invención actual son tricíclicos sustituidos que tienen la estructura: en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de ciclohexenilo y fenilo; R21 es un sustituyente que no interfiere; es -NHNH2 o -NH2; R2 se selecciona del grupo que consiste de -OH y -O(CH2)mR5; en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de H, -CO2H, -CONH2, -CO2(alquilo de 0·,-04), -SO3H, -SO3(alquilo de 0·,-04), tetrazolilo, -CN, -NH2, -NHSO2R15, -CONHSO2R15, fenilo, fenilo sustituido con -CO2H o -CO2(C1-C4)alquilo, y en donde R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O(Ci-C4)alquilo; R15 se selecciona del grupo que consiste de -(C-i-C6)alquilo y -CF3; y m es 1-3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, -0(Ci-C4)alquilo, halo, -(Ci-C6)alquilo, fenilo,— (C1— C4)alquilfenilo, fenilo sustituido con -(C1-C6)alquilo, halo, o -CF3, -CH2OSi(Ci-C6)alquilo, furilo, tiofenilo, -(Ci-C6)hidroxialquilo, y -(CF^nRe; en donde Re se selecciona del grupo que consiste de H, -CONH2l -NR9R10, -CN, y fenilo; R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, -CF3, fenilo, -(Ci-C4)alquilo, -(Ci-C4)alquilfenilo, y -fenil(Ci-C4)alquilo; y n es 1 a 8; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, -(C5-Ci4)alquilo, -(C3-Ci )cicloalquilo, piridilo, fenilo, fenilo sustituido con -(Ci-C6)alquilo, halo, -CF3, -OCF3, -(Ci-C4)alcoxi, -CN, -(Ci-C4)alquiltio, -fenil(Ci-C4)alquilo, -(Ci-C4)alquilfenilo, fenilo, fenoxi y naftilo; y sales, solvatos, derivados de profármaco, racematos, tautómeros, o isómeros ópticos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En ciertas modalidades, los inhibidores de sPLA2 para uso en la invención actual se seleccionan del grupo que consiste de: ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; hidrazida de ácido 9-bencil-5,7-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilico; 9-bencil-5,7-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida; ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1, 2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético; ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético; ácido metil [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético; 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-1 , 2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida; 9-bencil-7-metoxi-5-(1 H-tetrazol-5-il- met¡l)ox¡)-1 ,2 A4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida; ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoil-2-met¡l-carbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(3-fluorofen¡l)metil]-5-carbamoil-2-metilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoil-2-metilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoil-2-(4-trifluorometilfenil)-carbazol-4-il}oxiacético; 9-bencil-5-(2-metansulfonamido)etiloxi-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrah¡drocarbazol-4-carboxamida; 9-bencil-4-(2-metansulfonamido)etiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida; 9-bencil-4-(2-trifluorometansulfonamido)etiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida; 9-bencil-5-metansulfonamidoilmetiloxi-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida; 9-bencil-4-metansulfonamidoilmetiloxi-carbazol-5-carboxamida; ácido [5-carbamoil-2-pentil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-2-(1-metiletil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-9-(fen¡lmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-¡l]oxiacéti ácido [5-carbamoil-2-fenil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-2-(4-clorofenil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-¡l]oxiacético; ácido [5-carbamoil-2-(2-furil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacét¡co; ácido {9-[(2-Fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(2-trifluoromet¡lfenil)met¡l]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(1-naftil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(3-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacét¡co; ácido {9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5- carbamoilcarbazol-4-il}ox¡acét¡co; ácido {9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(2-Clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético¡ ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; éster metílico del ácido {9-[(2-Bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido [9-Bencil-4-carbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético; ácido {9-[(2-Piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-¡l}oxiacético; ácido {9-[(3-Piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-metil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético; ácido [9-bencil-5-carbamoil-1 -metilcarbazol- 4- il]oxiacético; ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol- 5- il]oxiacético; ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético; ácido [5-carbamo¡l-9-(fenilmetil)-2-[[(propen-3-il)oxi]metil]carbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(prop¡loxi)metil]carbazol-4-il]ox¡acético; 9-bencil-7-metoxi-5-((carboxamidometil)oxi)-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxam¡da; 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-carbazol-4-carboxamida; 9-bencil-7-metoxi-5-((1 H-tetrazol-5-il-metil)oxi)-carbazol-4-carboxamida; 9-bencil-7-metoxi-5-((carboxamidometil)oxi)-carbazol-4-carboxamida; ácido [9-Bencil-4-carbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético; ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoil-2-metil-carbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoil-2- metilcarbazol-4-il}oxiacét¡co; ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoil-2-metilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoil-2-(4-trifluorometilfenil)-carbazol-4-il}oxiacético; 9-bencil-5-(2-metansulfonamido)etiloxi-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxam¡da; 9-bencil-4-(2-metansulfonamido)etiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida; 9-bencil-4-(2-trifluorometansulfonamido)etiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida; 9-bencil-5-metansulfonamidoilmetiloxi-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida; 9-bencil-4-metansulfonamidoilmetiloxi-carbazol-5-carboxamida; ácido [5-carbamoil-2-pentil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-2-(1-metiletil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxi ácido [5-carbamoil-2-fenil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-2-(4-clorofenil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-2-(2-furil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacético; ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(3-fenoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(2- Fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético¡ ácido {9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-¡l}oxiacético; ácido {9-[(1-naftil)met¡l]-5-carbamo¡lcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(2-cianofenil)metil]-5- carbamo¡lcarbazol-4-¡l}oxiacético; ácido {9-[(3-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacetico; ácido {9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamo¡lcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}ox¡acético¡ ácido {9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5-carbamo¡lcarbazol-4-¡l}ox¡acét¡co; ácido {9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbamo¡lcarbazol-4-il}ox¡acético; ácido {9-[(2-Clorofenil)metil]-5-carbamo¡lcarbazol-4-¡l}ox¡acét¡co; ácido {9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbamo¡lcarbazol-4-il}oxiacético; ácido {9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}ox¡acét¡co; ácido {9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbamo¡lcarbazol-4-il}ox¡acético; ácido {9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacét¡co; ácido {9-[(2-bifenil)metil)-5-carbamo¡lcarbazol-4-il}ox¡acético; éster metílico del ácido {9-[(2-Bifenil)metil]- 5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido [9-Bencil-4-carbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético; ácido {9-[(2-Piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}ox¡acét¡co; ácido {9-[(3-Piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético; ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-metil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-¡l]oxiacético; ácido [9-bencil-5-carbamoil-1 -metilcarbazol- 4- il]oxiacético; ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol- 5- il]oxiacético; ácido [9-bencil-5-carbamoil-1 -fluorocarbazol-4-il]oxiacético; ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético; ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético; ácido [9-[(Ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il]oxiacético; ácido [9-[(Ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-9- (fenilmetil)-2-(2-t¡en¡l)carbazol-4-¡l]oxiacét¡co; ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[[(propen-3-il)oxi]metil]carbazol-4-il]oxiacético; ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(propiloxi)metil]carbazol-4-il]oxiacético; 9-bencil-7-metoxi-5-((carboxamidometil)oxi)-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida; 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-carbazol-4-carboxamida; 9-bencil-7-metoxi-5-((1 H-tetrazol-5-il-metil)oxi)-carbazol-4-carboxamida; 9-bencil-7-metoxi-5-((carboxamidometil)oxi)-carbazol-4-carboxamida; ácido [9-Bencil-4-carbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético; ácido (R,S)-(9-bencil-4-carbamoil-1-oxo-3-tia-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il)oxiacético; ácido (f?,S)-(9-bencil-4-carbamoil-3-tia-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il)oxiacético; cloruro de ácido 2-(4-oxo-5-carboxamido-9-bencil-9/-/-pirido[3,4-¿)]indolil)acético; ácido [N-bencil-1-carbamoil-l-aza-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-8-il]oxiacético; 4-metoxi-6-metoxicarbonil-10-fenilmetil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol¡ ácido (4-carboxamido-9-fenilmetil-4,5-dihidrotiopirano[3,4-b]indol-5-il)oxiacético; 3,4-dihidro-4-carboxamidol-5-metoxi-9-fenilmetilpirano[3,4-£)]indol; ácido 2-[(2,9 b¡s-bencil-4-carbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-betacarbolin-5-il)oxi]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2-metilbencil)-9 -/-pirido[3,4-£>]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3-met¡lbencil)-9/- -pir¡do[3,4-/5]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(4-metilbencil)-9H-pirido[3,4-£)]¡ndolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(4-tert-butilbencil)-9/-/-pirido[3,4-¿)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-pentafluorobencil-9/-/-pirido[3,4-¿»]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2-fluorobencil)-9H-p¡rido[3,4-/?]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3-fluorobencil)-9 -/-pirido[3,4-/5]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(4-fluorobencil)-9/-/-pirido[3,4-£)]indolil]ac0tico; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2,6-difluorobencil)-9H-pirido[3,4-£>]¡ndolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3,4-difluorobencil)-9H-pir¡do[3,4-/?]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2,5-difluorobencil)-9H-pirido[3,4-í)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3,5-difluorobencil)-9H-pirido[3,4-£>]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2,4-difluorobenc¡l)-9H-pirido[3,4-/5]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2,3-difluorobencil)-9H-pirido[3,4-¿)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[2-(trifluorometil)bencil]-9/-/-pirido[3,4-í)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[2-(trifluorometil)bencil]-9/-/-pirido[3,4-£>]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[3- (trifluorometil)benc¡l]-9/-/-pirido[3,4-ib]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[4-(trifluorometil)bencil]-9H-pirido[3,4-/b]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-9H-pirido[3,4-¿>]¡ndolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[2,4-bis(trifluorometil)bencil]-9H-pirido[3,4-¿)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(a-metilnaftil)-9H-pirido[3,4-ib]indol¡l]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(b-metilnaftil)-9/- -pirido[3,4-£)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3,5-dimetilbencil)-9H-pirido[3,4-6]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2,4-dimetilbencil)-9H-pirido[3,4-í)]¡ndolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxam¡do-9-(2-fenilbencil)-9/-/-pirido[3,4-ti]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3-fenilbencil)-9/-/-pirido[3,4-t)]indolil]acét¡co; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(4-fenilbencil)-9H-pirido[3,4-í ]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5- carboxam¡do-9-(1 -flüoren¡lmeti)-9H-pir¡do[3,4-¿)]¡nclol¡l]acét¡co; ácido 2-[4-oxo-5-carboxam¡do-9-(2-fluoro-3-rnetilbencil)-9/-/-pirido[3,4-Íj]¡ndolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3-benzoilbencil)-9/-/-pirido[3,4-¿»]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2-fenoxibencil)-9/-/-pirido[3,4-jt)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3-fenoxibencil)-9/-/-pirido[3,4-¿>]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(4-fenoxibencil)-9/-/-pirido[3,4-Íj]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[3-[2-(fluorofenoxi)bencil]]-9/-/-pirido[3,4-o]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[3-[4-(fluorofenoxi)bencil]]-9/-/-p¡rido[3,4-b]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-9H-pirido[3,4-b]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-9H-pirido[3,4-t)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-9H-pirido[3,4-¿>]¡ndolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[3-fluoro-5- (trifluorometil)bencil]-9/-/-pirido[3,4-£)]indolil]acético¡ ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-9/-/-pirido[3,4-b]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[4-fluoro-3- (trifluorometil)bencil]-9/-/-pirido[3,4-¿)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-9H-pirido[3,4-/5]indolil]acé ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2,3,6-trifluorobenc¡l)-9/-/-p¡rido[3,4-£>]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2,3,5-trifluorobencil)-9/-/-pirido[3,4-¿>]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2,4,5-trifluorobencil)-9/- -pirido[3,4-b]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2,4,6-trifluorobencil)-9 -/-pirido[3,4-¿)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5- carboxam¡do-9-(2,3,4-trifluorobenc¡l)-9H-pir¡clo[3,4-¿»]¡ndol¡l]acét¡co; ácido 2-[4-oxo-5-carboxam¡do-9-(3,4,5-trifluorobenc¡l)-9 -/-p¡r¡do[3,4-6]indol¡l]acét¡co¡ ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[3-(trifluorometoxil)bencil]-9H-pirido[3,4-£>]¡ndolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[4-(trifluorometoxil)bencil]-9H-pirido[3,4-t»]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[4-metoxi(tetrafluoro)bencil]-9H-pirido[3,4-f ]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2-metoxibencil)-9/- -pirido[3,4-¿»]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3-metoxibencil)-9/-/-pirido[3,4-í ]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(4-metoxibencil)-9/-/-pirido[3,4-/b]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(4-etilbencil)-9/- -pirido[3,4-¿»]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(4-isopropilbencil)-9/-/-pirido[3,4-¿»]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3,4,5-trimetoxibencil)-9/-/-pirido[3,4-¿»]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3,4-metilenedioxibencil)-9H-pirido[3,4-£)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(4-metoxi-3-metilbencil)-9 -/-pirido[3,4-jb]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(3,5-dimetoxibencil)-9 --pirido[3,4-jb]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2,5-dimetoxibencil)-9/-/-pirido[3,4-/5]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(4-etoxibencil)-9/-/-pirido[3,4-¿)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(ciclohexilmetil)-9/-/-pirido[3,4-¿i]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(ciclopentilmet¡l)-9H-pirido[3,4-b]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-et¡l-9H-pir¡do[3,4-/?]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(1 -propil)-9/-/-pirido[3,4-t»]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2-propil)-9/-/-pirido[3,4-fa]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5- carboxamido-9-(1 -butil)-9/-/-pirido[3,4-¿i]¡ndolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(2-butil)-9H-pirido[3,4-jb]indolil]acético¡ ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-isobutil-9/-/-pirido[3,4-¿>]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[2-(1 -feniletil)]-9H-pirido[3,4-/9]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[3-(1-fenilpropil)]-9H-pirido[3,4-¿»]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-[4-(1-fenilbutil)]-9H-pirido[3,4-£)]indolil]acético; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(1 -pentil)-9/- -pirido[3,4-¿>]indol¡l]acét¡co; ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido-9-(1 -hexil)-9H-pirido[3,4-£>]indolil]acético; ácido 4-[(9-bencil-4-carbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]butírico; ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico; ácido 2-[(9-bencil-4-carbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]metilbenzoico; ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-7-n-octil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfón¡co; ácido 4-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]butírico; ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]propilfosfónico; ácido 3-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1 , 2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]prop¡lfosfónico; ácido (S)-(+)-4-[(9-bencil-4-carbamoil-7-etil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]butírico; ácido 4-[9-bencil-4-carbamoil-6-(2-cianoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]oxibutírico; ácido 4-[9-benc¡l-4-carboxamido-7-(2-feniletil)-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]ox¡butírico; ácido 4-[9-bencil-4-carboxamidocarbazol-6-il]oxibutírico; 2-[(9-bencil-4-carbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il)oxi]metilbenzoato de metilo; ácido 4-[9-bencil-4-carbamoil-7-(2-cianoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-il]oxibutírico; 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida; ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-metil-carbazol-5-il]oxiacético; y ácido [9-bencil-4-carbamoil-carbazol-5-il]oxiacético, o sales, solvatos, derivados de profármaco, racematos, tautómeros, o isómeros ópticos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Ciertas modalidades de los métodos y composiciones proporcionadas en la presente utilizan el inhibidor de SPLA2 ácido 3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético (A-001 , también referido en el arte como S-5920 o LY315920) o una sal, solvato, o profármaco del mismo. Ciertas modalidades utilizan la sal de sodio de A-001. A-001 tiene la estructura: A-001 es un inhibidor competitivo de sPLA2- Ciertas modalidades de los métodos y composiciones proporcionados en la presente utilizan un profármaco de A-001 , y en algunas de estas modalidades el profármaco es un éster de alquilo de C C6, éster de aciloxialquilo, o éster de alquiloxicarboniloxialquilo de A-001. En algunas de estas modalidades, el profármaco es A-002 (también referido en el arte como S-3013, LY333013, o varespladib metilo), el cual tiene la estructura: A-002, el cual tiene una vida media terminal (ti/2) de aproximadamente diez horas, es rápidamente absorbido e hidrolizado a la molécula A-001 activa. Un experto en el arte reconocerá que otras formas de profármaco de A-001 se pueden usar en los métodos y composiciones descritos en la presente. Un experto en el arte podría reconocer que cualquier profármaco que se metaboliza a la molécula A-001 activa probablemente podría tener características terapéuticas similares, y tal artesano experto podrá identificar tales profármacos con mínima experimentación.

En aquellas modalidades de las composiciones y métodos descritos en la presente que utilizan estatinas, los ejemplos de estatinas que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, atorvastatina o atorvastatina de calcio (vendida como Lipitor® o Torvast ®; ver, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos Nos. 4,681 ,893 o 5,273,995) y combinaciones de atorvastatina (por ejemplo, atorvastatina más amlodipina (vendida como Norvasc®), combinación vendida como Caduet®, ver, por ejemplo, Patente de Estados Unidos No. 6,455,574; atorvastatina más CP-529414 (vendida como Torcetrapib®); atorvastatina más APA-01 ; atorvastatina más ezetimiba), cerivastatina (vendida como Lipobay® o Baycol®), fluvastatina (vendida como Lescol®; Patente de Estados Unidos No. 4,739,073), lovastatina (vendida como Mevacor® o Altocor®; ver, por ejemplo, Patente de Estados Unidos No. 4,231 ,938), combinaciones de lovastatina (por ejemplo, lovastatina más Niaspan®, combinación vendida como Advicor®), mevastatina, pitavastatina (vendida como Livalo® o Pitava®), pravastatina (vendida como Pravachol®, Mevalotin®, Selektine®, o Lipostat®; ver, por ejemplo, Patente de Estados Unidos No. 4,346,227), combinaciones de pravastatina (por ejemplo, pravastatina más fenofibrato), rosuvastatina (vendida como Crestor®), combinaciones de rosuvastatina (por ejemplo, rosuvastatina más TriCor®), simvastatina (vendida como Zocor® o Lipex®; ver, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos Nos. 4,444,784; 4,916,239; y 4,820,850), y combinaciones de simvastatina (por ejemplo, simvastatina más ezetimiba, combinación vendida como Vytorin®, ver, por ejemplo, Patente de Estados Unidos No. 7,229,982; simvastatina más Niaspan®, combinación vendida como Simcor®; simvastatina más MK-0524A, combinación referida como as MK-0524B), así como también varias sales, solvatos, sales, estereoisómeros, derivados de profármacos, o nitroderivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos listados anteriormente. En algunos casos, tales como, por ejemplo, con simvastatina, la forma activa de la estatina es un metabolito formado en el cuerpo de un sujeto después de la administración. En otros casos, las estatinas se administran en su forma activa. En ciertas modalidades, las estatinas se pueden administrar de acuerdo con su dosificación estándar recomendada, mientras que en otras modalidades las estatinas se pueden administrar menor que la dosificación recomendada.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para inhibir la inflamación en un sujeto en necesidad del mismo administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de sPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas. En ciertas modalidades, el sujeto previamente se ha diagnosticado con ACS. En ciertas modalidades, el sujeto se clasifica como inestable, y en algunas de estas modalidades el sujeto ha experimentado previamente un evento de ACS y/o se ha diagnosticado con uno o más síntomas asociados con un evento de ACS. En algunas de estas modalidades, la ocurrencia del evento de ACS fue reciente, tal como por ejemplo con 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En algunas de estas modalidades, el sujeto ha experimentado un evento de ACS dentro de 96 horas de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En otras modalidades, el diagnóstico del evento de ACS o síntoma asociado fue reciente, tal como por ejemplo dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En algunas de estas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado con un evento de ACS dentro de 96 horas de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de SPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas resulta en una disminución de los niveles en sangre, suero y/o plasma de uno o más marcadores inflamatorios tales como h-CRP, sPLA2, y/o IL-6. En ciertas modalidades, la disminución de los niveles de marcador inflamatorio primero se observa dentro de 1-6 días, 1-2 semanas, 2-4 semanas, o 4-6 semanas después de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, la disminución de los niveles de marcador inflamatorio también se observa en puntos temporales tardíos, tales como dentro de 6-8 semanas, 8-10 semanas, 10-12 semanas, 12-14 semanas, o 14-16 semanas después de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, la inhibición de la inflamación resulta en la prevención y/o reducción de la inflamación. En ciertas modalidades en donde uno o más inhibidores de SPLA2 se administran en conjunto con una o más estatinas, la disminución resultante de la inflamación y/o niveles de marcador inflamatorio es mayor que la disminución obtenida administrando una o más estatinas solas. En ciertas modalidades, los inhibidores de sPLA2 y/o estatinas se administran en conjunto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 incluyen A-001 o un profármaco del mismo, y en algunas de estas modalidades el profármaco del mismo es A-002. En ciertas modalidades, una o más estatinas incluyen atorvastatina, rosuvastatina, y/o simvastatina.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para tratar dislipidemia en un sujeto en necesidad del mismo administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de SPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas. En ciertas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado previamente con ACS. En ciertas modalidades, el sujeto se clasifica como inestable, y en algunas de estas modalidades el sujeto ha experimentado previamente un evento de ACS y/o se ha diagnosticado con uno o más síntomas asociados con un evento de ACS. En ciertas modalidades, la ocurrencia del evento de ACS fue reciente, tal como por ejemplo con 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2- En algunas de estas modalidades, el sujeto ha experimentado un evento de ACS dentro de 96 horas de la primera administración de uno o más inhibidores de SPLA2. En otras modalidades, el diagnóstico del evento de ACS o síntoma asociado fue reciente, tal como por ejemplo dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En algunas de estas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado con un evento de ACS dentro de 96 horas de la primera administración de uno o más inhibidores de SPLA2. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas resulta en una disminución de los niveles de colesterol en sangre, suero y/o plasma, tal como por ejemplo LDL-C, colesterol no HDL, y/o colesterol total. En algunas de estas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de SPLA2 partiendo dentro de 96 horas de un evento de ACS resulta en una disminución de los niveles de LDL-C. En ciertas modalidades, la disminución de los niveles de colesterol tales como los niveles de LDL-C primer se observa dentro de 1-6 días, 1-2 semanas, 2-4 semanas, o 4-6 semanas después de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2- Como se discutió anteriormente, los niveles de LDL generalmente disminuyen ligeramente de manera inmediata después de un evento de ACS. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 disminuye los niveles de colesterol más rápidamente y/o a un grado mayor que lo que normalmente se observa durante este período de reducción natural de LDL. En aquellas modalidades en donde uno o más inhibidores de SPLA2 se administran en conjunto con una o más estatinas, la disminución de los niveles de colesterol durante este período de tiempo puede ser mayor que la disminución obtenida por la administración de una o más estatinas solas. En ciertas modalidades la disminución de los niveles de colesterol también se observa en puntos temporales tardíos, tales como dentro de 6-8 semanas, 8-10 semanas, 10-12 semanas, 12-14 semanas, o 14-16 semanas después de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En algunas de estas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 previene, reduce, y/o retrasa el incremento natural de los niveles de LDL que normalmente sigue a la caída de LDL del post-evento de ACS inicial. En ciertas modalidades en donde uno o más inhibidores de sPLA2 se administran en conjunto con una o más estatinas, la disminución resultante de los niveles de colesterol durante este período de tiempo es mayor que la disminución obtenida administrando una o más estatinas solas. En ciertas modalidades, los niveles de colesterol se disminuyen a un nivel objetivo específico en uno o más puntos temporales después de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. Por ejemplo, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 puede disminuir los niveles de LDL-C a un nivel objetivo específico, tal como por ejemplo a 100 mg/dl o menos, 90 mg/dl o menos, 80 mg/dl o menos, 70 mg/dl o menos, 60 mg/dl o menos, o 50 mg/dl o menos en varios puntos temporales después de la primera administración, tal como por ejemplo a 1 semanas, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, o 16 semanas. En algunas de estas modalidades, los niveles de LDL-C se disminuyen a 70 mg/dl o menos, lo cual corresponde al nivel objetivo del Programa de Tratamiento de Adultos III (ATP III) para LDL-C. En ciertas modalidades, los inhibidores de sPLA2 y/o estatinas se administran en conjunto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-00 o un profármaco del mismo, y en algunas de estas modalidades el profármaco del mismo es A-002. En ciertas modalidades, una o más estatinas incluyen atorvastatina, rosuvastatina, y/o simvastatina.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para reducir los niveles de colesterol y/o marcador inflamatorio a un nivel objetivo predeterminado administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de SPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas. En ciertas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado previamente con ACS. En ciertas modalidades, el sujeto se clasifica como inestable, y en algunas de estas modalidades el sujeto ha experimentado previamente un evento de ACS y/o se ha diagnosticado con uno o más síntomas asociados con un evento de ACS. En ciertas modalidades, la ocurrencia del evento de ACS fue reciente, tal como por ejemplo con 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En algunas de estas modalidades, el sujeto ha experimentado un evento de ACS dentro de 96 horas de la primera administración de uno o más inhibidores de SPLA2. En otras modalidades, el diagnóstico del evento de ACS o síntoma asociado fue reciente, tal como por ejemplo dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de SPLA2. En algunas de estas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado con un evento de ACS dentro de 96 horas de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, los niveles de LDL-C se disminuyen a un nivel objetivo de 100 mg/dl o menos, 90 mg/dl o menos, 80 mg/dl o menos, 70 mg/dl o menos, 60 mg/dl o menos, o 50 mg/dl o menos. En algunas de estas modalidades, los niveles de LDL-C se disminuyen a un nivel objetivo de 70 mg/dl o menos. En ciertas modalidades, los niveles de hs-CRP se disminuyen a un nivel objetivo de 5 mg/L o menos, 3 mg/L o menos, o 1 mg/L o menos. En algunas de estas modalidades, los niveles de hs-CRP se disminuyen a un nivel objetivo de 3 mg/L o menos. En ciertas modalidades, se alcanza un nivel objetivo de biomarcador único, mientras en otras modalidades los niveles objetivo se pueden establecer y lograr para múltiples biomarcadores. Por ejemplo, la administración de uno o más inhibidores de SPLA2 solos o en combinación con estatina se puede usar para alcanzar un nivel objetivo para LDL-C, hs-CRP, sPLA2, IL-6, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de SPLA2 disminuye los niveles de colesterol/marcador inflamatorio a un nivel objetivo predeterminado dentro de un período de tiempo específico, tal como por ejemplo dentro de 1-6 días, 1-2 semanas, 2-4 semanas, o 4-6 semanas después de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En algunas de estas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 mantiene los niveles de colesterol y/o marcador inflamatorio a o por debajo del nivel objetivo por algún período de tiempo después que el nivel objetivo se alcanza inicialmente, tal como por ejemplo a 6-8 semanas, 8-10 semanas, 10-12 semanas, 12-14 semanas, o 14-16 semanas después de la primera administración del inhibidor de sPLA2. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de SPLA2 en conjunto con una o más estatinas reduce los niveles de colesterol y/o marcador inflamatorio a un nivel objetivo predeterminado más rápidamente que la administración de una o más estatinas solamente. Alternativamente o además de este efecto, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 en conjunto con una o más estatinas puede mantener los niveles de colesterol y/o marcador inflamatorio a o por debajo del nivel objetivo predeterminado por un período de tiempo más largo después de disminuir los niveles al nivel objetivo. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 y/o una o más estatinas se descontinúa cuando el sujeto alcanza un nivel objetivo específico. En otras modalidades, la administración continúa después que se alcanza el nivel objetivo. En ciertas modalidades, los inhibidores de sPLA2 y/o estatinas se administran en conjunto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 incluyen A-001 o un profármaco del mismo, y en algunas de estas modalidades el profármaco del mismo es A-002. En ciertas modalidades, una o más estatinas incluyen atorvastatina, rosuvastatina, y/o simvastatina.

En ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas puede resultar en una disminución de la inflamación, niveles de marcadores inflamatorios (incluyendo hs-CRP, sPLA2, y/o IL-6) y/o colesterol (incluyendo LDL-C, colesterol no-HDL, y/o colesterol total) durante el transcurso completo de la administración del fármaco, significando que los sujetos que reciben el inhibidor de sPI_A2 o tratamiento con inhibidor de sPLA2/estatina exhiben niveles inferiores de inflamación, marcadores inflamatorios y/o colesterol que los sujetos que no reciben tratamiento o tratamiento con estatina sola en todos o la mayoría de los puntos temporales después de la primera administración del inhibidor de sPLA2- En otras modalidades, la administración de uno o más inhibidores de SPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas reduce la inflamación y/o niveles de colesterol a un grado mayor que sin tratamiento o tratamiento con estatinas solas en las etapas tempranas de administración de fármaco, con los sujetos con A-002 y ?-002/estatina exhibiendo a la larga los mismos o casi los mismos niveles de inflamación o colesterol como sujetos solamente con estatina o de control. Por ejemplo, los sujetos administrados con A-002 más estatina pueden exhibir mayores disminuciones de niveles de hs-CRP, SPLA2, IL-6, y/o LDL que los sujetos administrados solamente con estatinas inmediatamente o poco después de la primera administración de A-002, con la diferencia relativa de reducción de hs-CRP, sPLA2, IL-6, y/o LDL-C a la larga igualada en puntos temporales tardíos. En estas modalidades, A-002 más estatina puede disminuir los niveles de hs-CRP, SPL-A2, IL-6, y/o LDL-C más efectivamente que la estatina sola en uno o más puntos temporales desde 0 a 28 semanas después de la primera administración de A-002, tal como por ejemplo a 1 hora, 12 horas, 24 horas, 2 días, 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas, 14 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, o 28 semanas después de la primera administración de A-002. Puesto que los sujetos que experimentan un evento de ACS exhiben un incremento marcado de inflamación (y niveles de marcador inflamatorio) inmediatamente después del evento de ACS y este incremento está asociado con el incremento de ocurrencia de MACE, la capacidad de A-002 solo o en combinación con estatina para reducir la inflamación más rápidamente que la estatina sola es particularmente relevante para el tratamiento de MACEs.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para tratar MACEs en un sujeto en necesidad administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de SPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas. En ciertas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado previamente con ACS. En ciertas modalidades, el sujeto se clasifica como inestable, y en algunas de estas modalidades el sujeto ha experimentado previamente un evento de ACS y/o se ha diagnosticado con uno o más síntomas asociados con un evento de ACS. En ciertas modalidades, la ocurrencia del evento de ACS fue reciente, tal como por ejemplo dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2- En algunas de estas modalidades, el sujeto ha experimentado un evento de ACS dentro de 96 horas de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En otras modalidades, el diagnóstico del evento de ACS o síntoma asociado fue reciente, tal como por ejemplo dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera de uno o más inhibidores de sPLA2. En algunas de estas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado con un evento de ACS dentro de 96 horas de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, los inhibidores de SPLA2 y/o estatinas se administran en conjunto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o un profármaco del mismo, y en algunas de estas modalidades el profármaco del mismo es A-002. En ciertas modalidades, una o más estatinas incluyen atorvastatina, rosuvastatina, y/o simvastatina.

En ciertas modalidades, la administración de un o más inhibidores de SPLA2 solo o en combinación con una o más estatinas es más efectiva en el tratamiento de MACEs que la administración de una o más estatinas solas durante un período de tiempo particular. Por ejemplo, la administración de uno o más inhibidores solos o en combinación con una o más estatinas puede ser más efectiva que la administración de una o más estatinas en el tratamiento de MACEs durante un período de 2 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas, 14 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, o 28 semanas después que el sujeto experimentó un evento de ACS, fue diagnosticado que ha experimentado un evento de ACS, y/o recibió la primera administración del inhibidor de SPLA2. Esta efectividad incrementada puede resultar en la prevención de la ocurrencia de MACE, una disminución de la probabilidad de la ocurrencia de MACE, una disminución de la severidad de la ocurrencia de MACE, y/o un retraso de la ocurrencia de MACE. En ciertas modalidades, el mejoramiento del tratamiento de MACE se observa a través del espectro completo de MACEs o a través de un conjunto definido de MACEs. En otras modalidades, el mejoramiento del tratamiento de MACE se puede observar solamente en uno o más tipos específicos de MACE (por ejemplo, muerte cardiovascular, MI fatal o no fatal, UA (incluyendo UA que requiere hospitalización urgente), apoplejía fatal o no fatal, y/o necesidad de procedimientos de revascularización). En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas puede cambiar la probabilidad de ocurrencia de MACE de formas más severas a menos severas. Por ejemplo, la administración del inhibidor de SPLA2 solo o en combinación con una o más estatinas puede reducir el número de MACEs fatales contra la administración de estatina sola, pero no tiene efecto en el número general de MACEs.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para tratar ACS en un sujeto en necesidad del mismo administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de SPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas. En ciertas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado previamente con ACS. En ciertas modalidades, el sujeto se clasifica como inestable, y en algunas de estas modalidades el sujeto ha experimentado previamente un evento de ACS y/o se ha diagnosticado con uno o más síntomas asociados con un evento de ACS. En ciertas modalidades, la ocurrencia del evento de ACS fue reciente, tal como por ejemplo dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En algunas de estas modalidades, el sujeto ha experimentado un evento de ACS dentro de 96 horas de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2- En otras modalidades, el diagnóstico del evento de ACS o síntoma asociado fue reciente, tal como por ejemplo dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas antes de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En algunas de estas modalidades, el sujeto se ha diagnosticado con un evento de ACS dentro de 96 horas de la primera administración de uno o más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, los inhibidores de sPLA2 y/o estatinas se administran en conjunto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o un profármaco del mismo, y en algunas de estas modalidades el profármaco del mismo es A-002. En ciertas modalidades, una o más estatinas incluyen atorvastatina, rosuvastatina y/o simvastatina. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 solos o en combinación con una o más estatinas es más efectiva en el tratamiento de ACS que la administración de una o más estatinas solas. En ciertas modalidades, esta efectividad incrementada puede resultar en una reducción de la ocurrencia del evento de ACS, una disminución de la probabilidad de la ocurrencia del evento de ACS, una disminución de la severidad de la ocurrencia del evento de ACS, y/o un retraso de la ocurrencia del evento de ACS. En ciertas modalidades, el mejoramiento del tratamiento de ACS se observa a través del espectro completo de las afecciones asociadas con el ACS. En otras modalidades, el mejoramiento del tratamiento de ACS se puede observar solamente en una o más afecciones específicas asociadas con el ACS (por ejemplo, US, STEMI, y/o NSTEMI).

En ciertas modalidades, se proporciona el uso de uno o más inhibidores de sPLA2 como una terapia adjunta a estatina después de un evento de ACS para reducir el riesgo de MACEs. En algunas de estas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 incluyen A-001 o un profármaco del mismo, y en algunas de estas modalidades el profármaco del mismo es A-002. En ciertas modalidades, la estatina es atorvastatina, rosuvastatina, y/o simvastatina. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de sPLA2 como una terapia adjunta a las estatinas después de un evento de ACS reduce el riesgo de uno o más MACEs incluyendo muerte cardiovascular, MI fatal o no fatal, UA incluyendo UA que requiere hospitalización urgente, apoplejía fatal o no fatal, y procedimientos de revascularización. En ciertas modalidades, la primera administración del inhibidor de SPLA2 toma lugar dentro de 24 horas, 24 a 48 horas, 48 a 96 horas, 96 horas a 1 semana, 1 a 2 semanas, 2 a 6 semanas, o 6 a 12 semanas de la ocurrencia o diagnóstico de un evento de ACS. En algunas de estas modalidades, la primera administración del inhibidor de sPLA2 toma lugar dentro de 96 horas de la ocurrencia o diagnóstico del evento de ACS. En ciertas modalidades, se proporciona el uso de A-002 en combinación con cualquier dosificación de estatina, en donde A-002 primero se administra dentro de 96 horas de un evento de ACS y se administra por hasta 16 semanas, y en donde la administración resulta en la prevención de muerte cardiovascular, MI no fatal, apoplejía no fatal, o UA que requiere hospitalización urgente. En otras modalidades, se proporciona el uso de A-002 en combinación con cualquier dosificación de atorvastatina o rosuvastatina, en donde A-002 primero se administra dentro de 96 horas de un evento de ACS y se administra por hasta 90 días, y en donde la administración resulta en la prevención de mortalidad de todas causas, MI no fatal, apoplejía no fatal, o UA que requiere hospitalización urgente.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para incrementar la efectividad de uno o más terapéuticos usados en el tratamiento de CVD, MACEs, o ACS administrando uno o más inhibidores de sPLA2. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo, y en algunas de estas modalidades, el profármaco del mismo es A-002. En ciertas modalidades, los otros terapéuticos usados en el tratamiento de CVD, MACEs, o ACS son estatinas, aspirina, inhibidores de ACE, bloqueadores beta, terapéuticos anti-plaquetas, y/o terapéuticos anti-coagulantes. Un incremento de la efectividad de otro terapéutico usado en el tratamiento de CVD, MACEs, o ACS como se usa en la presente se refiere a un incremento del efecto de tratamiento del terapéutico, una disminución de la dosificación del terapéutico requerido para obtener un nivel particular del efecto del tratamiento, o alguna combinación de los mismos.

En ciertas modalidades de los métodos proporcionados en la presente, uno o más terapéuticos adicionales usados en el tratamiento de CVD, MACEs, o ACS se pueden administrar a un sujeto en conjunto con uno o más inhibidores de sPLA2 o uno o más inhibidores de sPLA2 y una o más estatinas. Por ejemplo, los inhibidores de SPLA2 y estatinas se pueden administrar en conjunto con uno o más de aspirina, inhibidores de ACE, bloqueadores beta-adrenérgicos, y/o terapia anti-plaquetas.

Como se describe en la presente, A-002 en combinación con estatina disminuye significativamente los niveles de marcador inflamatorio en sujetos con diabetes que recientemente han experimentado un evento de ACS. Esto establece que A-002 más estatina tiene efectos anti-inflamatorios en sujetos post-ACS que fueron diagnosticados previamente con una afección inflamatoria. Por lo tanto, en ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente, el sujeto a ser tratado se ha diagnosticado o exhibió uno o más síntomas de una afección asociada con la inflamación o altos niveles de marcador inflamatorio, tal como por ejemplo diabetes, síndrome metabólico, artritis, vasculitis, enfermedad renal crónica, obesidad, enfermedades autoinmunitarias tales como psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD), o infección. En ciertas modalidades, el sujeto pudo haber sido diagnosticado o exhibió síntomas de una o más de estas afecciones antes de la ocurrencia de un evento de ACS. En otras modalidades, el primer diagnóstico o comienzo del síntoma puede ocurrir después de un evento de ACS. En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado puede ser un fumador.

En ciertas modalidades de los métodos proporcionados en la presente, uno o más inhibidores de SPLA2 se pueden administrar vía diferentes rutas y/o en diferentes formas en tiempo diferentes durante el transcurso del tratamiento. Por ejemplo, en ciertas modalidades uno o más inhibidores de sPLA? se pueden administrar vía una ruta parenteral tal como infusión en las horas y días inmediatamente después del evento de ACS, seguido por la administración vía una diferente ruta en puntos temporales tardíos. Estas modalidades permiten la administración rápida del inhibidor de SPLA2 en las horas y/o días inmediatamente después de un evento de ACS. Además, permiten la administración más fácil del compuesto a un sujeto que está incapacitado o parcialmente incapacitado. La forma del fármaco puede variar dependiendo de la ruta de administración a ser usada. Por ejemplo, en ciertas modalidades A-001 se puede administrar vía una ruta parenteral en los puntos temporales tempranos después de un evento de ACS. En puntos temporales tardíos, la administración parenteral se puede reducir por etapas y reemplazar con la administración oral de A-002 u otra forma de profármaco de A-001. La reducción por etapas de la administración parenteral a oral puede ocurrir gradualmente, con la administración parenteral siendo reducida durante una serie de puntos temporales mientras la administración oral es simultáneamente incrementada. Alternativamente, la administración parenteral se puede descontinuar toda a la vez, y el sujeto se puede cambiar inmediatamente a una dosificación oral completa del fármaco. En otras modalidades, un sujeto puede recibir inhibidores de SPLA2 en diferentes formas y/o vía diferentes rutas de administración durante todo el transcurso completo del tratamiento. La administración de inhibidores de sPLA2 vía una ruta parenteral en el período de tiempo inmediatamente después de un evento de ACS puede ser ventajosa en ciertas modalidades debido a que permite que los niveles en sangre terapéuticos sean obtenidos más rápidamente. Además, permite que los niveles en sangre del fármaco sean mantenidos a niveles más estables.

En ciertas modalidades de los métodos proporcionados en la presente en donde uno o más inhibidores de sPLA2 y una o más estatinas se administran a un sujeto, uno o más inhibidores de SPLA2 y una o más estatinas se pueden administrar separadamente, es decir, en composiciones separadas. En estas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 y una o más estatinas se pueden administrar simultáneamente o consecutivamente. Además, uno o más inhibidores de sPLA2 y una o más estatinas se pueden administrar en diferentes tiempos, y un compuesto se puede administrar más frecuentemente que otro. En ciertas modalidades en donde uno o más inhibidores de sPLA2 y una o más estatinas se dan en múltiples administraciones, uno o ambos se pueden administrar donde sea desde una o más veces al día a una vez a la semana, una vez al mes, o una vez cada varios meses. En algunas de estas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 y/o una o más estatinas se pueden administrar una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día. Alternativamente, uno o más inhibidores de sPLA2 y una o más estatinas se pueden administrar continuamente o semi-continuamente, tal como por ejemplo por infusión intravenosa. En ciertas modalidades, la administración de uno o más inhibidores de SPLA2 y una o más estatinas puede comenzar al mismo tiempo. En estas modalidades, la administración del inhibidor de SPLA2 y estatina puede comenzar dentro de un cierto período de tiempo después de un evento de ACS o diagnóstico de un evento de ACS, tal como por ejemplo dentro de 96 horas. En otras modalidades, la administración de uno o más inhibidores de SPLA2 y una o más estatinas puede comenzar a diferentes tiempos. En estas modalidades, cualquier compuesto se puede administrar primero. Por ejemplo, uno o más inhibidores de SPLA2 se pueden administrar primero dentro de un cierto período de tiempo después de un evento de ACS o diagnóstico de un evento de ACS, tal como por ejemplo dentro de 96 horas del evento, con la administración de estatina comenzado en un punto temporal tardío. Alternativamente, la administración de una o más estatinas puede comenzar antes de la administración de uno o más inhibidores de sPLA2- En estas modalidades, el sujeto ya pudo haber estado con estatina antes del evento de ACS. Cuando el sujeto ya estuvo con estatina antes del evento de ACS, la administración de estatina después del evento puede continuar al mismo intervalo de dosificación y administración como antes del evento de ACS. Alternativamente, el intervalo de dosificación y/o administración de la estatina se puede ajusfar después del evento de ACS. Además, la estatina específica a ser administrada se puede cambiar después del evento de ACS. Por ejemplo, un sujeto que estuvo recibiendo rosuvastatina antes de un evento de ACS puede cambiar a atorvastatina después del evento, o viceversa.

En otras modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 y una o más estatinas se pueden administrar como parte de una composición única. Proporcionadas en la presente en ciertas modalidades están tales composiciones, así como también kits que comprenden estas composiciones y el uso de uno o más inhibidores de SPLA2 y una o más estatinas en la producción de estas composiciones. En aquellas modalidades en donde uno o más inhibidores de sPLA2 y una o más estatinas se administran a un sujeto como una composición única, la composición se puede administrar en una base de una vez o en múltiples administraciones. En aquellas modalidades en donde la composición se da en múltiples administraciones, se puede administrar donde sea desde una o más veces al día a una vez a la semana, una vez al mes, o una vez cada varios meses. En algunas de estas modalidades, la composición se puede administrar una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día. Alternativamente, la composición se puede administrar continuamente o semi-continuamente, tal como por ejemplo por administración parenteral. En ciertas modalidades, la composición puede comprender uno o más terapéuticos de CVD adicionales, tales como por ejemplo aspirina, inhibidores de ACE, bloqueadores beta-adrenérgicos, y/o terapia anti-plaquetas.

Uno o más inhibidores de sPLA2, una o más estatinas, o composiciones que comprenden uno o más inhibidores de sPLA2 y una o más estatinas se pueden administrar en una base de una vez, continuamente, o a intervalos fijos durante un período de tiempo particular. En aquellas modalidades en donde los compuestos se administran durante un período de tiempo particular, el período de tiempo se puede determinar por adelantado y se puede medir en semanas o días. Por ejemplo, en ciertas modalidades uno o más inhibidores de SPLA2 se pueden administrar a intervalos fijos durante un período de 2 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 24 semanas, o 28 semanas. En algunas de estas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 se administran por hasta 16 semanas. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 se pueden administrar por hasta 70 días, hasta 80 días, hasta 90 días, hasta 100 días, hasta 1 10 días, hasta 112 días, hasta 1 15 días, o hasta 120 días. En algunas de estas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 se administran por hasta 1 12 días. Alternativamente, la duración de la administración se puede basar en el alcance de un punto de referencia terapéutico particular. Por ejemplo, en ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 se pueden administrar a intervalos fijos hasta que la inflamación disminuye a un grado específico. En ciertas modalidades, la disminución específica de la inflamación se puede medir por el nivel de uno o más marcadores inflamatorios tales como hs-CRP, sPLA2, y/o IL-6. Por ejemplo, la disminución específica de la inflamación puede ocurrir cuando los niveles de hs-CRP, sPLA2, y/o IL-6 caen por 20%, 40%, 60%, u 80% de los niveles observados casi antes de la primera administración del inhibidor de sPLA2. En otras modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 se pueden administrar a intervalos fijos hasta que los niveles de colesterol disminuyen a un grado específico. Alternativamente o además de estas modalidades, uno o más inhibidores de sPLA2 se pueden administrar hasta que uno o más síntomas asociados con el riesgo de ACS o MACE disminuyan o desaparezcan.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para prevenir la muerte cardiovascular, MI no fatal, apoplejía no fatal, y/o UA que requiere hospitalización urgente en un sujeto que ha experimento un evento de ACS más allá de 96 horas, administrando A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo y cualquier estatina a intervalos regulares por un máximo de 16 semanas. En algunas de estas modalidades, el profármaco del mismo es A-002. En ciertas modalidades, el intervalo al cual A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo se administra es una vez, dos veces, o tres veces al día. En ciertas modalidades, A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo se administra continuamente o semi-continuamente.

Las composiciones que comprenden uno o más inhibidores de SPLA2 y/o una o más estatinas se pueden administrar por cualquier trayectoria de administración conocida en el arte, incluyendo pero no limitado a oral, aerosol, entérica, nasal, oftálmica, parenteral, o transdérmica (por ejemplo, crema tópica o ungüento, parche). "Parenteral" se refiere a una ruta de administración que generalmente está asociada con inyección, tal como por ejemplo inyección de bolo o infusión continua o semi-continua. La administración parenteral se puede realizar por una variedad de trayectorias, incluyendo infraorbital, infusión, intraarterial, intracapsular, intracardiaca, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intrapulmonar, intraespinal, intraesternal, intratecal, intrauterina, intravenosa, subaracnoide, subcapsular, subcutánea, transmucosal, o transtraqueal. Uno o más inhibidores de SPLA2, una o más estatinas, o composiciones combinadas de inhibidor de sPLA2/estatina como se describe en la presente se pueden administrar en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo por ejemplo en la forma de un sólido, solución líquida, suspensión, emulsión, dispersión, micela, liposoma. Las preparaciones para inyección pueden incluir soluciones estériles listas para inyección, productos solubles secos estériles, tales como polvos liofilizados, listos para ser combinados con un solvente casi antes del uso, incluyendo tabletas hipodérmicas, suspensiones estériles listas para inyección, productos insolubles secos estériles listos para ser combinados con un vehículo casi antes del uso, y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser ya sea acuosas o no acuosas. En ciertas modalidades, las composiciones pueden comprender uno o más portadores farmacéuticamente aceptables o se pueden administrar en conjunto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más inhibidores de SPLA2 y una o más estatinas se pueden formar en unidades de dosificación oral, tales como por ejemplo tabletas, pildoras, o cápsulas. Tal unidad de dosificación oral puede comprender los ingredientes activos (por ejemplo, A-002 y atorvastatina) y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más inhibidores de SPLA2 y/o una o más estatinas se pueden administrar vía un vehículo de suministro de liberación por tiempo, tal como por ejemplo una unidad de dosificación oral de liberación por tiempo. Un "vehículo de liberación por tiempo" como se usa en la presente se refiere a cualquier vehículo de suministro que libera el agente activo (por ejemplo, A-002 y atorvastatina) en algún tiempo después de la administración o durante un período de tiempo después de la administración antes que inmediatamente en la administración. La liberación por tiempo se puede obtener por un revestimiento en el vehículo que se disuelve durante un cuadro temporal fijo después de la administración. En ciertas modalidades, el vehículo de liberación por tiempo puede comprender múltiples capas de revestimiento alternadas con múltiples capas de ingredientes activos, de modo que cada capa de revestimiento libera un cierto volumen de ingredientes activos cuando se disuelve. En otras modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 y/o una o más estatinas se pueden administrar vía un vehículo de suministro de liberación inmediata.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de sPLA2 y/o una o más estatinas se puede determinar para cada compuesto individualmente. Por ejemplo, las estatinas se pueden administrar o incluir en una composición farmacéutica a una dosificación que es bien conocida en el arte para disminuir los niveles de colesterol. En estas modalidades, las estatinas se pueden administrar de acuerdo con las instrucciones del fabricante para la estatina particular. En algunas de estas modalidades, una estatina particular se puede administrar a una dosificación que varía desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg. Por ejemplo, en aquellas modalidades en donde la estatina es atorvastatina, simvastatina, o rosuvastatina, la estatina se puede administrar a una dosificación de aproximadamente 5, 10, 20, 40, 60, u 80 mg. Un experto en el arte reconocerá que en aquellas modalidades en donde una o más estatinas se combinan con uno o más inhibidores de sPLA2 en una composición única, la cantidad de estatina que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser diferente de la cantidad de estatina que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva cuando se administra sola debido a, por ejemplo, las interacciones entre la estatina y el inhibidor de SPLA2. Por ejemplo, la dosificación efectiva de una estatina para el uso en terapia de combinación puede ser menor que la dosificación efectiva para la estatina cuando se administra sola. Igualmente, la cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de SPLA2 puede ser menor cuando se administra en conjunto con una estatina que cuando el inhibidor de sPLA2 se administra solo. En estas situaciones, un experto en el arte fácilmente será capaz de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva para la combinación usando métodos bien conocidos en el arte. En ciertas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de sPLA2 para el uso ya sea solos o en combinación con una o más estatinas es aproximadamente 25 a aproximadamente 5,000 mg/dosis, y en algunas de estas modalidades una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser desde aproximadamente 50 a aproximadamente 1 ,000 mg/dosis. La cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de SPLA2 o estatina puede cambiar durante el transcurso de la administración. Por ejemplo, las dosificaciones se pueden incrementar o disminuir como sea necesario en las semanas después del evento de ACS con base en la respuesta terapéutica, efectos secundarios, y/u otros factores.

En ciertas modalidades, se proporcionan kits para reducir la inflamación y/o niveles de marcador inflamatorio, tratar la dislipidemia (por ejemplo, disminución de colesterol total o LDL-C), y/o tratar MACEs o ACS que comprende uno o más inhibidores de SPLA2. En ciertas modalidades, estos kits adicionalmente comprenden una o más estatinas. En ciertas modalidades, uno o más inhibidores de SPLA2 incluyen A-001 o una sal, solvato, o profármaco del mismo, y en algunas de estas modalidades, el profármaco del mismo es A-002. En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente adicionalmente comprenden instrucciones de uso, tales como instrucciones de dosificación y administración.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención reivindicada y no serán interpretados como limitantes del alcance de la invención. Al grado que se mencionen los materiales específicos, solamente es para propósitos de ilustración y no se proponen para limitar la invención. Un experto en el arte puede desarrollar medios equivalentes o reactivos sin el ejercicio de capacidad inventiva y sin apartarse del alcance de la invención. Se entenderá que muchas variaciones se pueden hacer en los procedimientos descritos en la presente mientras aún permanecen dentro de los límites de la presente invención. La intención de los inventores es que tales variaciones sean incluidas dentro del alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Efecto de A-002 más estatina en eventos cardiacos adversos principales y niveles de lípidos en suero en sujetos humanos con ACS: 625 sujetos humanos inestables adultos (18 años de edad o más grandes) que recientemente han experimentado un evento de ACS índice (UA, NSTEMI, o STEMI) fueron aleatorizados para recibir placebo o A-002 a 500 mg una vez al día vía administración oral en una manera doble ciego. El A-002 fue administrado en la forma de dos tabletas de 250 mg. Además, todos los sujetos recibieron atorvastatina a 80 mg una vez al día vía administración oral de una tableta única. Los subtipos de eventos de ACS índice fueron distribuidos de manera similar entre el grupo de ?-002/atorvastatina y el grupo de atorvastatina solamente.

Los sujetos fueron aleatorizados dentro de 96 horas de admisión al hospital por un evento de ACS índice, o dentro de 96 horas del diagnóstico del evento de ACS índice si ya estuvieron hospitalizados. Antes de la aleatorización, los sujetos fueron seleccionados por historia médica pertinente, y se midieron los niveles básales de LDL y hs-CRP. Los niveles de sPLA2 de valor basal también se midieron en un subconjunto aleatorio de sujetos. La revascularización percutánea, si se requiere o planea para un sujeto particular, fue realizada antes de la aleatorización.

Además de un evento de ACS índice, todos los sujetos exhibieron uno o más de los siguientes: diabetes; un BMI de 25 kg/m2 o mayor; niveles de hs-CRP en suero de 2 mg/L o mayor si se diagnosticó con NSTEMI o STEMI o 3 mg/L o mayor si se diagnosticó con UA; o al menos tres características de síndrome metabólico (circunferencia de cintura mayor que 102 cm (hombres) u 88 (mujeres), niveles de TG en suero de 150 mg/dL (1.7 mmol/L) o mayor, niveles de HDL menores que 40 mg/dL (1.0 mmol/L) (hombres) o 50 mg/dL (1.3 mmol/L) (mujeres), presión arterial de 130/85 mm de Hg o mayor, o glucosa en plasma de 1 10 mg/dL (6.1 mmol/L) o mayor. Los sujetos fueron excluidos si recibieron terapia de estatina a dosificación máxima recomendada o tolerada (es decir, 40-80 mg QD de atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, o simvastatina, o 20-40 mg QD de rosuvastatina) en el momento del evento de ACS índice. Durante el ensayo, los sujetos fueron prevenidos de usar cualquier terapia de disminución de lípidos diferentes de 80 mg de atorvastatina y/o A-002.

Para propósitos de este estudio, los sujetos fueron definidos que tienen UA si exhibieron: 1 ) angina o dolor de pecho que ocurre en reposo o con mínimo esfuerzo, duración más larga de diez minutos, y consistente con cualquier isquemia miocardiaca dentro de 24 horas antes de la hospitalización; 2) una lectura de ECG con cambios de onda de T o ST nuevos o dinámicos de 1 mm o mayor, depresión del segmento ST horizontal o inclinado no presente previamente en al menos dos derivaciones contiguas, o nuevo movimiento de pared o anormalidades de reperfusión reversible; y 3) niveles de troponina I cardiada de 0.1 ng/ml o mayores pero menores que el límite superior de los normal (ULN) o niveles de troponina T cardiaca de 0.2 ng/ml o mayores.

Los sujetos fueron definidos que tienen NSTEMI si exhibieron: 1) ningún cambio del ECG, depresión de ST, o cambios de onda de T (es decir, ninguna nueva onda Q en los ECGs en serie) y 2) un incremento de troponina cardiaca mayor que el límite local para la definición de MI o un incremento de la isoenzima CK-MB mayor que ULN.

Los sujetos fueron definidos que tienen STEMI si exhibieron: 1) cambios de onda de T o ST persistentes o elevación del segmento ST de al menos 2 mm en dos derivaciones contiguas y persistentes más tiempo que 15 minutos; y 2) un incremento de troponina cardiaca mayor que el límite local para la definición de MI o un incremento de CK-MB mayor que ULN.

Los sujetos individuales recibieron el tratamiento hasta que todos los sujetos fueron tratados por un mínimo de 24 semanas o hasta la ocurrencia de un MACE. Para propósitos de este estudio, los MACEs incluyeron mortalidad de toda causa, MI no fatal, UA documentada que requiere hospitalización urgente, revascularización que ocurre 60 días o más después del evento de ACS índice inicial, y apoplejía no fatal. Los sujetos fueron evaluados en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20, y 24 después de la aleatorización y mensualmente después de la terminación del estudio. Cada evaluación incluyó la medición de niveles de LDL en suero y registro de cualesquiera MACEs o eventos adversos menos severos que ocurren desde la evaluación previa. Además, ciertos períodos de evaluación incluyeron la medición de los niveles de uno o más de hs-CRP, SPLA2, IL-6 y/u otro biomarcador, signos vitales, peso, y/o circunferencia de la cintura. Todos los sujetos activos (es decir, aquellos que no tuvieron un MACE o se retiraron temprano) recibieron una evaluación final cuando finalizó el tratamiento. Esta evaluación final incluyó al menos un examen físico completo, una lectura de ECG de 12 derivaciones, medición de los niveles de LDL, hs-CRP, sPLA2, e IL-6, y registro de cualesquiera MACEs durante el período de estudio.

La población de ITT después de la aleatorización contuvo 313 sujetos que recibieron A-002 más atorvastatina y 311 sujetos que recibieron atorvastatina solamente. El número de sujetos diabéticos en cada uno de estos grupos fue 84 (26.8%) y 87 (28.0%), respectivamente. Los resultados se describen en los siguientes Cuadros.

CUADRO 1 Efecto de la administración de A-002 en los niveles de LDL en suero en la población de ITT A-002 más Placebo Valor P atorvastatina (atorvastatina contra solamente) placebo Semana 2 # de sujetos 182 183 Cambio de -62.4 mg/dl -52.5 mg/dl 0.0024 media [LDL] de valor basal % de cambio de -48.1 % -41.7% media [LDL] de valor basal Semana 4 # de sujetos 250 248 Cambio de -64.2 mg/dl -55.5 mg/dl 0.001 1 media [LDL] de valor basal % de cambio de -48.5% -42.3% media [LDL] de valor basal Semana 8 # de sujetos 246 242 Cambio de -64.6 mg/dl -56.6 mg/dl 0.0021 media [LDL] de valor basal % de cambio de -49.5% -43.8% media [LDL] de valor basal Semana 16 # de sujetos 235 232 Cambio de -57.9 mg/dl -48.1 mg/dl 0.0071 media [LDL] de valor basal % de cambio de -42.8% -36.5% media [LDL] de valor basal Semana 24 # de sujetos 179 184 Cambio de -58.1 mg/dl -50.0 mg/dl 0.0269 media [LDL] de valor basal % de cambio de -43.8% -38.2% 'media [LDL] de valor basal Todos los grupos de sujetos exhibieron una disminución de los niveles medios de LDL en suero en todos los puntos temporales medidos, lo cual es consistente con la reducción de los niveles de LDL normalmente vistos inmediatamente después de un evento de ACS. Los sujetos que recibieron A-002 más atorvastatina exhibieron un mayor porcentaje de disminución de los niveles medios de LDL en el primer punto temporal medido (semana 2) que los sujetos que recibieron atorvastatina sola, y los sujetos con combinación continuaron exhibiendo una disminución mayor de niveles de LDL en todos los puntos temporales subsecuentes. Estos resultados los cuales son adicionalmente resumidos en la Figura 1 , muestran que A-002 en combinación con estatina reduce los niveles de LDL más rápidamente y a un grado mayor que la estatina sola en una población de post-evento de ACS inestable.

CUADRO 2 Efecto de la administración de A-002 en alcanzar los niveles de LDL objetivo en la población de ITT El porcentaje de los sujetos que lograron niveles de LDL-C objetivo de 100 mg/dl o menos, 70 mg/dl o menos, o 50 mg/dl o menos fue mayor en el grupo de ?-002/atorvastatina que en el grupo con atorvastatina solamente en todos los puntos temporales. Puesto que la atorvastatina sola fue casi efectiva en la reducción de los niveles de LDL a 100 mg/dl o inferior, la diferencia entre los dos grupos para este nivel objetivo fue relativamente pequeña. Sin embargo, A-002 más atorvastatina fue significativamente más efectivo en la reducción de los niveles de LDL a niveles objetivo de 70 mg/dl o menos o 50 mg/dl o menos que la atorvastatina sola. Tanto menor el nivel de LDL-C objetivo, cuanto mayor la diferencia de eficacia entre el grupo de A-002/atorvastatina y el grupo de placebo. Estos resultados, los cuales son resumidos adicionalmente en las Figuras 2A y 2B, muestran que la combinación de A-002 y atorvastatina es más efectiva en ayudar a los sujetos a alcanzar los objetivos específicos de LDL-C que la atorvastatina sola. Los sujetos que recibieron la terapia de combinación de ?-002/atorvastatina alcanzaron niveles de LDL-C objetivo más rápidamente que los sujetos que recibieron la terapia de atorvastatina tradicional, y mantuvieron estos niveles de LDL disminuidos más tiempo. En la visita final del estudio el porcentaje de los sujetos en el grupo de ?-002/atorvastatina que alcanzaron los niveles de LDL objetivo de 70 mg/dl o menos fue 54.9%, contra 42.8% para el grupo de atorvastatina solamente. De manera similar, 24.8% de sujetos en el grupo de ?-002/atorvastatina alcanzó los niveles de LDL objetivo de 50 mg/dl o menos, contra 16.0% de los sujetos en el grupo de atorvastatina solamente.

CUADRO 3 Efecto de la administración de A-002 en los niveles de hs-CRP en suero en la población de ITT Todos los grupos exhibieron una disminución de niveles medios de hs-CRP de valor basal en todos los puntos temporales medidos. Los sujetos en la población de ITT que recibieron A-002 más atorvastatina exhibieron un mayor porcentaje de disminución de los niveles medios de hs-CRP que los sujetos que recibieron atorvastatina sola en todos los puntos temporales, ¡ndicándo que A-002 más estatina reduce la respuesta inflamatoria del post-evento de ACS a un grado mayor que la estatina sola. Esta diferencia fue muy pronunciada en la semana 2, indicando que A-002 más estatina actúa rápidamente para reducir la inflamación en el período de tiempo crítico inmediatamente después de un evento de ACS. Estos resultados los cuales son resumidos adicionalmente en la Figura 3, indican que A-002 más estatina es capaz de reducir rápidamente la inflamación inmediatamente después de un evento de ACS en una población con niveles muy altos de inflamación.

CUADRO 4 Efecto de la administración de A-002 en los niveles de hs-CRP en suero en la subpoblación de diabetes A-002 más Placebo Diferencia entre A- atorvastatina (atorvastatina 002/atorvastatina y solamente) placebo (valor P) Semana 2 # de sujetos 46 55 % de cambio -58.8% -1 1.0 47.8% de mediana (0.0004) [hs-CRP] de valor basal Semana 4 # de sujetos 69 70 % de cambio -83.0 % -51.1 % 31.9% de mediana (0.0013) [hs-CRP] de valor basal Semana 8 # de sujetos 70 63 % de cambio -82.8% -67.6% 15.2% de mediana (0.0299) [hs-CRP] de valor basal Semana 16 # de sujetos 67 65 % de cambio -83.6% -72.4% 11.2% de mediana (0.0776) [hs-CRP] de valor basal Semana 24 # de sujetos 50 53 % de eambio -89.5% -76.1 % 13.4% de mediana (0.031 1 ) [hs-CRP] de valor basal Todos los grupos en una subpoblación diabética exhibieron una disminución de los niveles medianos de hs-CRP de valor basal en todos los puntos temporales medidos. Los sujetos que recibieron A-002 más atorvastatina exhibieron un mayor porcentaje de disminución en los niveles medianos de hs-CRP que los sujetos que recibieron atorvastatina sola en todos los puntos temporales. Estos resultados, los cuales se resumen adicionalmente en la Figura 4, indican que A-002 más estatina es capaz de reducir rápidamente la inflamación después de un evento de ACS en una población con niveles muy altos de inflamación, tal como una población con diabetes o síndrome metabólico.

CUADRO 5 Efecto de la administración de A-002 en los niveles de sPLA? en suero en la población de ITT Los sujetos que recibieron atorvastatina solamente exhibieron un incremento de niveles medianos de SPLA2 en la semana 2 y una disminución en todos los otros puntos temporales, mientras que los sujetos que recibieron A-002 más atorvastatina exhibieron una disminución de los niveles medianos de sPLA2 en todos los puntos temporales. El porcentaje de disminución en los niveles medianos de sPLA2 fue significativamente mayor para sujetos que recibieron A-002 más atorvastatina contra los sujetos que recibieron atorvastatina solamente en todos los puntos temporales. La diferencia más grande entre los grupos de ?-002/atorvastatina y atorvastatina ocurrió en la semana 2. Estos resultados, los cuales se resumen adicionalmente en la Figura 5, proporcionan confirmación adicional que A-002 más estatina reduce la inflamación después de un evento de ACS más rápidamente y efectivamente que la estatina sola.

CUADRO 6 Efecto de la administración de A-002 en los niveles de IL-6 en suero en la población de ITT Todos los grupos exhibieron una disminución de los niveles medianos de IL-6 de valor basal en todos los puntos temporales medidos. Los sujetos en la población de ITT que recibieron A-002 más atorvastatina exhibieron un mayor porcentaje de disminución en los niveles medianos de IL-6 que los sujetos que recibieron atorvastatina sola en todos los puntos temporales. Esta diferencia fue muy pronunciada en la semana 2. Estos resultados, los cuales se resumen adicionalmente en la Figura 6, adicionalmente confirman que A-002 más estatina reduce la respuesta inflamatoria post-evento de ACS a un mayor grado que la estatina sola, particularmente durante las primeras cuatro semanas después de un evento de ACS cuando el riesgo es más alto.

CUADRO 7 Efecto de la administración de A-002 en los niveles de IL-6 en suero en la subpoblación de diabetes Los sujetos diabéticos que recibieron atorvastatina sola exhibieron un incremento de los niveles medianos de IL-6 de valor basal en la semana 2, seguido por una disminución en las semanas 4 y 8. Los sujetos que recibieron A-002 más atorvastatina exhibieron una disminución de los niveles medianos de IL-6 de valor basal en todos los puntos temporales. La diferencia más grande entre los sujetos que recibieron A-002 más atorvastatina contra los sujetos que recibieron atorvastatina sola fue vista en las semanas 2 y 4. Estos resultados, los cuales se resumen adicionalmente en la Figura 7, confirman que A-002 más estatina es capaz de reducir rápidamente la inflamación después de un evento de ACS en una población con niveles muy altos de inflamación, tal como una población de diabéticos o síndrome metabólico.

CUADRO 8 Efecto de la administración de A-002 al llegar a niveles de LDL y CRP objetivo en la población ITT El porcentaje de sujetos que logran un compuesto objetivo menor que 70 mg/dl de LDL y menor que 3 mg/l de hs-CRP o menor que 70 mg/dl y menor que 1 mg/l de hs-CRP fue más grande en el grupo de A-002/atorvastatina que en el grupo de sólo atorvastatina en todos los puntos de tiempo. Estos resultados, que se resumen adicionalmente en las Figuras 8A y 8B confirman además que el A-002 más atorvastatina es más efectivo que la estatina sola para reducir niveles de LDL e inflamación en el periodo inmediatamente posterior a un evento de ACS.

Dada la capacidad de A-002 más atorvastatina para disminuir los niveles de LDL y la inflamación a un mayor grado que la atorvastatina sola en el periodo posterior a un evento de ACS, se esperaba que la coadministración de A-002 y atorvastatina pudiera disminuir la ocurrencia de uno o más MACEs. El efecto de la administración de A-002 y atorvastatina en MACEs se resume en los siguientes Cuadros.

CUADRO 9 Efecto de la administración de A-002 en subtipos de MACE específico a varios intervalos de tiempo A-002/ Placebo Grupo de A-002/ atorvastatina (atorvastatina atorvastatina (# de eventos) solamente) contra grupo de (# de eventos) placebo (% reducción de eventos) N en Población ITT 313 311 0-30 días UA 4 6 33% MI 2 2 — Muerte 3 4 25% Apoplejía 1 0 — Total 10 12 17% 30-60 días UA 1 1 — MI 0 1 100% Muerte 0 0 — Apoplejía 0 0 — Total 1 2 50% 60-90 días UA 0 1 100% MI 0 0 — Muerte 2 1 — Apoplejía 0 1 100% Total 2 3 33% 90-112 días UA 0 1 100% MI 0 1 100% Muerte 0 0 — Apoplejía 0 0 — Total 0 2 100% CUADRO 10 Efecto acumulativo de la administración de A-002 en subtipos de MACE específico a varios intervalos de tiempo CUADRO 11 Efecto acumulativo de la administración de A-002 en MACEs semanas Los sujetos que recibieron A-002 más atorvastatina experimentaron pocos MACEs que los sujetos que recibieron atorvastatina durante cada intervalo de días 0 a 30, días 30 a 60, días 60 a 90, y días 90 a 1 12. A las 16 semanas, 13 de los 313 sujetos (4.2%) que recibieron A-002 más atorvastatina experimentaron un MACE, contra 19 de los 31 1 sujetos (6.1 %) en la población de solamente atorvastatina. Estos resultados mostraron que la administración de A-002 más atovastativa reduce significativamente la probabilidad de experimentar un MACE en los 1 12 días (16 semanas) después de un evento de ACS índice.

La disminución en la ocurrencia de MACE en el grupo de A- 002/atorvastatina contra el grupo de placebo no se limitó a un tipo de MACE, que se observaron disminuciones en tanto UA como MI a las 16 semanas. También se observó una disminución en muertes durante los primeros 60 días después del evento de ACS. Solamente un sujeto de cualquier grupo experimentó una apoplejía durante el curso del ensayo, proporcionando datos insuficientes para el análisis estadístico significativo. Como se esperaba con una población inestable que había experimentado recientemente un evento de ACS, la mayoría de MACEs durante el ensayo ocurrieron durante los puntos de tiempo anteriores. A-002 más atorvastatina reduce los MACEs durante este periodo crítico a un mayor grado que la atorvastatina sola. A partir de los días 0 a 30, 10 de los 313 sujetos (3.2%) en el grupo de ?-002/atorvastatina experimentaron un MACE, en comparación con 12 de los 311 (3.9%) en el grupo de sólo atorvastatina. A partir de los días 0 a 60, 1 1 de los 313 sujetos (3.5%) en el grupo de ?-002/atorvastatina experimentaron un MACE, en comparación con 14 de los 311 (4.5%) en el grupo de sólo atorvastatina. A partir de los días 0 a 90, 13 de los 313 sujetos (4.2%) en el grupo de A-002/atorvastatina experimentaron un MACE, en comparación con 17 de los 31 1 (5.5%) en el grupo de sólo atorvastatina. Aunque el efecto fue más pronunciado en las 16 semanas iniciales después de un evento de ACS índice, los sujetos que recibieron A-002 más atorvastatina continuaron exhibiendo una disminución en MACEs contra los sujetos que recibieron atorvastatina sola todo el trayecto hasta el final del ensayo (150 días) (Figura 9).

Como se estableció anteriormente, lo precedente está propuesto solamente para ilustrar varias modalidades de la presente invención. Las modificaciones específicas descritas anteriormente no deben interpretarse como limitaciones en el alcance de la invención. Será evidente para un experto en la técnica que varios equivalentes, cambios, y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del alcance de la invención, y se entiende que tales modalidades equivalentes se incluirán en la presente.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Uso de un cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 3-(2- Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para disminuir la probabilidad de un evento cardiaco adverso principal (MACE) en un sujeto que ha experimentado previamente un evento de síndrome coronario agudo (ACS), en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con una o más estatinas.

2. - Uso de un cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para inhibir la inflamación en un sujeto que ha experimentado previamente un evento de síndrome coronario agudo (ACS), en donde dicho medicamento está adaptado para ser adminstrable con una o más estatinas.

3. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho medicamento en combinación con una o más estatinas disminuye uno o más marcadores inflamatorios seleccionados del grupo que consiste de sPLA2, hs-CRP, y IL-6.

4. - Uso de un cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 3-(2- Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1 -(fenilmetil)-l H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para disminuir los niveles de colesterol no HDL en un sujeto que previamente ha experimentado un síndrome coronario agudo (ACS), en donde dicho medicamento está adaptado para ser adminstrable con una o más estatinas.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde dicho medicamento en combinación con una o más estatinas disminuye los niveles de LDL.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde los niveles de LDL se disminuyen a un nivel objetivo seleccionado del grupo que consiste de 100 mg/dl o menos, 70 mg/dl o menos, y 50 mg/dl o menos.

7.- Uso de un cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fen¡lmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para tratar un evento cardiaco adverso principal (MACE) en un sujeto que previamente ha experimentado un síndrome coronario agudo (ACS), en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con una o más estatinas.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el tratamiento de MACE resulta en una disminución en la probabilidad de ocurrencia de MACE.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 7, en donde dicho MACE se selecciona de uno o más del grupo que consiste de muerte cardiovascular, infarto al miocardio no fatal, apoplejía no fatal, o angina inestable que requiere hospitalización urgente.

10. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , 2, 4 ó 7, en donde dicho profármaco se selecciona del grupo que consiste de un profármaco de éster de alquilo de C1-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, y un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo.

11. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho éster de alquilo de C1-C6 es éster metílico del ácido [[3-(2-Amíno-1 ,2-d ioxoeti l)-2-eti 1-1 -(fenilmetil)-l H-indol-4-il]oxi]acético.

12. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , 2, 4 ó 7, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable dentro de 96 horas de la ocurrencia o diagnóstico de dicho evento de ACS.

13. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , 2, 4 ó 7, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable una o más veces al día por un máximo de 16 semanas.

14 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , 2, 4 ó 7, en donde dichas una o más estatinas se seleccionan del grupo que consiste de atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, y pitavastatina, y un fármaco de combinación de estatina.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , 2, 4 ó 7, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable simultáneamente con dichas una o más estatinas.

16.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable en la misma formulación como dichas una o más estatinas.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , 2, 4 ó 7, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable secuencialmente como dichas una o más estatinas.

18.- Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 3-(2-Amino-1 ,2-díoxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para reducir el riesgo de un evento cardiaco adverso principal (MACE) seleccionado del grupo que consiste de muerte, infarto al miocardio, apoplejía, y angina inestable que requiere hospitalización urgente en un sujeto que ha experimentado o ha sido diagnosticado con un evento de síndrome coronario aguda (ACS) dentro de las pasadas 96 horas, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con una estatina, opcionalmente en la misma formulación, y en donde el medicamento está adaptado para ser adminstrable una o dos veces al día por un máximo de 16 semanas.

19.- Un kit que comprende ácido 3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil- 1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más estatinas para uso en la disminución de la probabilidad de un evento cardiaco adverso principal (MACE) en un sujeto que ha experimentado un síndrome coronario agudo (ACS).

20. - Un kit que comprende ácido 3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más estatinas para uso en la inhibición de inflamación en un sujeto que ha experimentado un evento de síndrome coronario agudo (ACS).

21. - Un kit que comprende ácido 3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más estatinas para uso para disminuir los niveles de colesterol no HDL en un sujeto que previamente ha experimentado un evento de síndrome coronario agudo (ACS).

22. - Un kit que comprende ácido 3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más estatinas para uso en el tratamiento de un evento cardiaco adverso principal (MACE) en un sujeto que previamente ha experimentado un síndrome coronario agudo (ACS).

23. - El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-22, caracterizado además porque dicho kit comprende adicionalmente instrucciones para uso.

24. - El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-22, caracterizado además porque una o más statinas se seleccionan del grupo que consiste de atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, y pitavastatina.

25. - El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-22, caracterizado además porque dicho profármaco se selecciona del grupo que consiste de un profármaco de éster de alquilo de C1-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, y un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo.

26. - El kit de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque dicho éster de alquilo de Ci-C6 es éster metílico del ácido [[3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1 -(fenilmetil)-l H-indol-4-il]oxi]acético.

27.- El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-22, caracterizado además porque dicho MACE se selecciona de uno o más del grupo que consiste de muerte cardiovascular, infarto al miocardio no fatal, apoplejía no fatal, o angina inestable que requiere hospitalización urgente.

28.- Uso de un cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 3-(2-Amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fen¡lmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más estatinas en la elaboración de un medicamento para disminuir la probabilidad de un evento cardiaco adverso principal (MACE) en un sujeto que ha experimentado previamente un evento de síndrome coronario agudo (ACS).

29.- Uso de un cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 3-(2- Amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)ac0tico o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más estatinas en la elaboración de un medicamento para inhibir la inflamación en un sujeto que ha experimentado previamente un evento de síndrome coronario agudo (ACS).

30. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde dicho medicamento disminuye uno o más marcadores inflamatorios seleccionados del grupo que consiste de SPLA2, hs-CRP, y IL-6.

31. - Uso de un cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más estatinas en la elaboración de un medicamento para disminuir los niveles de colesterol no HDL en un sujeto que previamente ha experimentado un síndrome coronario agudo (ACS).

32. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde dicho medicamento disminuye los niveles de LDL.

33. - El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde los niveles de LDL se disminuyen a un nivel objetivo seleccionado del grupo que consiste de 100 mg/dl o menos, 70 mg/dl o menos, y 50 mg/dl o menos.

34. - Uso de un cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más estatinas en la elaboración de un medicamento para tratar un evento cardiaco adverso principal (MACE) en un sujeto que previamente ha experimentado un síndrome coronario agudo (ACS).

35. - El uso como se reclama en la reivindicación 34, en donde el tratamiento de MACE resulta en una disminución en la probabilidad de ocurrencia de MACE.

36. - El uso como se reclama en la reivindicación 28 ó 34, en donde dicho MACE se selecciona de uno o más del grupo que consiste de muerte cardiovascular, infarto al miocardio no fatal, apoplejía no fatal, o angina inestable que requiere hospitalización urgente.

37. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, 29, 31 ó 34, en donde dicho profármaco se selecciona del grupo que consiste de un profármaco de éster de alquilo de C1-C6, un profármaco de éster de aciloxialquilo, y un profármaco de éster de alquiloxicarboniloxialquilo.

38. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde dicho éster de alquilo de C1-C6 es éster metílico del ácido [[3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1 -(fenilmetil)-l H-indol-4-il]ox¡]acético.

39. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, 29, 31 ó 34, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable dentro de 96 horas de la ocurrencia o diagnóstico de dicho evento de ACS.

40 - El uso como se reclama en la reivindicación 28, 29, 31 ó 34, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable una o más veces al día por un máximo de 16 semanas.

41- El uso como se reclama en la reivindicación 28, 29, 31 ó 34, en donde dichas una o más estatinas se seleccionan del grupo que consiste de atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, mevastatina, y pitavastatina, y un fármaco de combinación de estatina.

42.- Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 3-(2-Amino-1 ,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1 H-indol-4-il)oxi)acético o una sal, solvato, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más estatinas en la elaboración de un medicamento para reducir el riesgo de un evento cardiaco adverso principal (MACE) seleccionado del grupo que consiste de muerte, infarto al miocardio, apoplejía, y angina inestable que requiere hospitalización urgente en un sujeto que ha experimentado o ha sido diagnosticado con un evento de síndrome coronario aguda (ACS) dentro de las pasadas 96 horas, en donde el medicamento está adaptado para ser adminstrable una o dos veces al día por un máximo de 16 semanas..