MX2011004816A - Formulaciones de liberacion prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina. - Google Patents

Formulaciones de liberacion prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende Levetiracetam, Brivaracetam o Seletracetam como el ingrediente activo, la invención se refiere específicamente a una formulación de liberación prolongada.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACION PROLONGADA QUE COMPRENDEN UN DERIVADO DE 2 -???-1-PIRROLIDINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una composición oral farmacéutica de los derivados de 2 -oxo-l-pirrolidina, a un proceso de preparación de la misma y a los usos terapéuticos de la misma.
La (S) ( - ) a-etil-2 -oxo-pirrolidinacetamida, ya es conocida también y aquí posteriormente es referida como Levetiracetam. El uso de Levetiracetam, como un agente protector para el tratamiento y prevención de las agresiones del tipo hipóxico e isquémico del sistema nervioso central (NSC) se describe en la patente europea EP-B-0 162 036. El compuesto también puede ser empleado en el tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la cual se ha demostrado que es el enantiómero dextro-rotatorio, la (R) -(+ ) -oc-etil-2-oxo-l-pirrolidina-acetamida, que está desprovista completamente de actividad (A. J. GO ER et al., Eur. J. Pharmacol., 222 (1992), 193-203).
La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación O 01/62726 describe derivados de 2-oxo- 1-pirrolidona y métodos para su preparación. La misma describe particularmente el compuesto de (2S) -2- [ (4R) -2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il] butanamina conocida bajo la REF.219455 denominación común internacional de Brivaracetam.
La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 2005/121082 describe un proceso de preparación de los derivados de 2-oxo-l-pirrolidina y particularmente describe un proceso de preparación de la (2S)-2-[(4S)-4- (2 , 2-difluorovinil) -2-oxo-l-pirrolidin-l-il] utanamina conocida bajo la denominación común internacional de Seletracetam .
Los derivados de 2-oxo-l-pirrolidina por lo tanto son particularmente útiles en la industria farmacéutica.
El Brivaracetam es efectivo en el tratamiento de la epilepsia. Un ensayo clínico evaluó la eficacia y la seguridad del Brivaracetam (5, 20 y 50 mg por día) en el tratamiento complementario de pacientes adultos con ataques de inicio parcial refractario, con o sin generalización secundaria. El Brivaracetam también es efectivo en el tratamiento de pacientes con neuralgia post-herpética .
Seletracetam es efectivo en el tratamiento de la epilepsia. Dos estudios fueron llevados a cabo con Seletracetam en la epilepsia, que evalúan la eficacia y severidad de Seletracetam en el tratamiento complementario de los ataques de inicio parcial en pacientes adultos altamente refractarios que reciben hasta tres fármacos anti -epilépticos concomitantes .
Una formulación de liberación prolongada podría ser fácilmente deseable para la administración en algunos pacientes. Una formulación de liberación prolongada podría ser utilizada ventajosamente para reducir la diferencia entre Cmax Y nin plasmático y en consecuencia a efectos secundarios inferiores. Además, una formulación de liberación prolongada mejora la adaptación del paciente porque la frecuencia de la administración podría ser reducida.
Una misma formulación que pueda ser adaptada fácilmente para varias dosificaciones del ingrediente activo también podría ser deseable.
Además, una formulación ingerida fácilmente podría ser particularmente deseable para la administración en niños y también en algunos pacientes adultos ancianos.
Una formulación de liberación prolongada una vez al día, podría ser particularmente deseable.
La solicitud de patente internacional WO 2006/088864 y la solicitud US 2007/298098 describe composiciones de liberación prolongada que suministran el Levetiracetam de una manera pulsante, que comprende un primer componente que comprende una primera población de partículas de Levetiracetam y un segundo componente que comprende una población subsiguiente de partículas de Levetiracetam recubiertas con un recubrimiento de liberación modificado.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que el comportamiento de liberación sostenida podría ser obtenido a partir de las pelotillas de tamaño suficientemente pequeño y un control exacto de la liberación podría ser obtenido gracias al uso de un recubrimiento de liberación controlada.
Uno de los objetivos de la invención es una composición farmacéutica que puede ser administrada oralmente para controlar la liberación de las substancias farmacéuticamente activas de modo que las mismas puedan ser administradas en pocas dosis diariamente, idealmente en una dosis diaria única y para proporcionar un efecto terapéutico durante al menos 16 horas cuando se administre a un paciente.
Considerando que Levetiracetam, Brivaracetam y Seletracetam están clasificados como BCS I, para lograr un nivel del fármaco plasmático terapéutico prolongado, la disolución in vitro resultante (USP <711> aparato no. 2) en un medio acuoso amortiguado tiene que mostrar una liberación del fármaco no mayor que 40 % después de 1 hora de disolución de 25 % - 80 % después de 4 horas de disolución y no menor que 80 % después de 16 horas de disolución. Preferentemente, un perfil no mayor que 35 % después de 1 hora de disolución, del 35 % - 75 % después de 4 horas de disolución y no menor que 80 % después de 16 horas de disolución. Más preferentemente, un perfil no mayor que 30 % después de 1 hora de disolución, de 45 % - 70 % después de 4 horas de disolución y no menor que 80 % después de 16 horas de la disolución.
Sin embargo, como el Levetiracetam, Brivaracetam y Seletracetam tienen una solubilidad en el agua muy elevada (su solubilidad excede 500 mg/ml) , por lo tanto no fue obvio reducir su liberación a tal grado, sobre todo cuando son utilizadas las formas no monolíticas, porque el área superficial total en consecuencia es incrementada dramáticamente .
En consecuencia, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un granulado que contiene un núcleo activo que está recubierto por una primera capa que comprende un ingrediente activo y al menos un excipiente, esta primera capa está recubierta por una segunda capa que es una capa de liberación controlada, y el ingrediente activo es un derivado de 2-oxo-l-pirrolidina de la fórmula (I) , en donde R1 es H, alquilo de Ci-io o alquenilo de C2-&; R2 es alquilo de Ci-i0 o alquenilo de C2-6; X es -CONR4R5, -COOH, -COOR3 O -CN; R3 es alquilo de Ci-i0; R4 es hidrógeno o alquilo de Ci-i0; R5 es hidrógeno de Ci-??· El término "ingrediente activo" como se utiliza aquí, está definido como una substancia o un fármaco que tiene un efecto terapéutico. El mismo también puede ser una mezcla de substancias que tienen un efecto terapéutico.
La cantidad del ingrediente activo presente en la composición farmacéutica de la invención puede variar dependiendo del paciente al cual son administradas las composiciones y la enfermedad que va a ser tratada.
El término "alquilo", como se utiliza aquí, es un grupo que representa radicales de hidrocarburos monovalentes, saturados, que tienen porciones rectas (no ramificadas) , ramificadas o cíclicas, o combinaciones de los mismos. El alquilo preferido contiene 1 a 10 carbonos. El alquilo más preferido comprende 1 a 4 átomos de carbono. Opcionalmente , los grupos alquilo pueden ser substituidos por 1 a 5 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un grupo de halógeno, hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido, amida o amino. Los grupos. alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, trifluoromet ilo y trifluoroetilo .
El término "alquenilo" como se utiliza aquí representa radicales de hidrocarburos ramificados, no ramificados o cíclicos, substituidos o no substituidos, o combinaciones de los mismos que tienen al menos un doble enlace. El alquenilo preferido comprende 2 a 6 átomos de carbono. El alquenilo más preferido comprende 2 a 4 carbonos.
Las porciones de "alquenilo" pueden estar substituidas opcionalmente por 1 a 5 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste del grupo de halógeno, hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido- carboxílico, amida o amino.
El término "halógeno", como se utiliza aquí, representa un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "hidroxi", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -OH.
El término "alcoxi", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -ORa en donde Ra es alquilo de C1-4 como se definió anteriormente.
El término "acilo" como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula RbCO- , en donde Rb representa un alquilo de Ci-4 como se definió anteriormente.
El término "éster" como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -COORc en donde Rc representa un grupo alquilo de Ci-4 como se definió anteriormente.
El término "ciano" como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -CN.
El término "aciloxi" como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -0-CORd, en donde Rd es un alquilo de Ci-4 como se definió anteriormente o un grupo arilo .
El término "arilo" como se utiliza aquí, representa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la remoción de un hidrógeno, por ejemplo un fenilo.
El término "ácido carboxílico" como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -COOH.
El término "grupo amino" , como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -NH2, -NHRe o NRfRe en donde Re y Rf son grupos alquilo como se definieron anteriormente en la especificación.
El término "amida", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo de la fórmula -CO-NH2, -CO-NHR9, o -C0-NR9Rh, en donde R9 y Rh son grupos alquilo como se definieron anteriormente en la especificación.
El término "grupo sulfonato" como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -O-SO2-R1 en donde R1 es un alquilo o un arilo como se definió aquí anteriormente en la especificación. Los grupos sulfonato preferidos son el grupo de metanosulfonato, el grupo de para-toluenosulfonato o el grupo de trifluorometanosulfonato .
Los compuestos de la fórmula (I) tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura que están indicados por (1*) y (2*) . Estos centros estereogénicos pueden estar presentes en una configuración R o S, la notación R y S son utilizadas de acuerdo con las reglas descritas en Puré. Ap l .
Chem. 45 (1976) 11-30.
En una modalidad, de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, R1 es H, alquilo de Ci-4 o alquenilo de C2-4. En una modalidad adicional de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, R1 es hidrógeno, n-propilo o 2, 2-difluorovinilo.
En una modalidad de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, R2 es alquilo de C1-4. En otra modalidad de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, R2 es etilo.
En una modalidad de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, X es -CONR4R5, -COOH o -COOR3, en donde R3 es alquilo de C1-4. En otra modalidad de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, X es -CONR4R5.
En una modalidad de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, X es -C0NR4R5 o -COOR3, en donde R3 es un alquilo de C1-4. En otra modalidad de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, X es COOR3, en donde R3 es alquilo de Ci- .
En una modalidad de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, X es -CONR4R5 o -COOR3, en donde R3 es un alquilo de Ci-4. En otra modalidad de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, X es COOR3, en donde R3 es alquilo de Ci_4.
En una modalidad particular, R3 es metilo.
En una modalidad de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, R4 es hidrógeno o alquilo de C1-4. En otra modalidad de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, R4 es hidrógeno.
En una modalidad de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, R5 es hidrógeno o alquilo de Ci-4. En otra modalidad de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, R5 es hidrógeno.
Preferentemente, R1 es hidrógeno, n-propilo o 2,2-difluorovinilo; R2 es etilo; y X es -C0NH2.
Más preferentemente, el ingrediente activo se selecciona de Brivaracetam, Seletracetam y Levetiracetam . Los mejores resultados han sido obtenidos con el Brivaracetam y el Seletracetam.
En consecuencia, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un granulado que contiene un ingrediente activo y que está recubierto con una capa de liberación controlada. Usualmente, el porcentaje en peso de la capa de liberación controlada está comprendida entre 1.0 % y 60 %, con relación al peso de la composición farmacéutica. Preferentemente, el porcentaje en peso de la capa de liberación controlada está comprendida entre 2.0 % y 50 %. Más preferentemente, el porcentaje en peso de la capa de liberación controlada está comprendido entre 5.0 % y 40 %, con relación al peso de la composición farmacéutica.
De acuerdo con la invención, la capa de liberación controlada comprende al menos un polímero de liberación controlada. Por polímero de liberación controlada, se entiende un polímero que pudiera controlar la velocidad de liberación del ingrediente activo gracias a sus propiedades de solubilidad/permeabilidad en un medio ambiente acuoso.
En general, el polímero de liberación controlada consiste de copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de amonioalquilo, o de un copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, o de etilcelulosa, o de acetato de celulosa que tiene un nivel del grupo acetilo comprendido entre 32 % y 44 %, o en una mezcla de los mismos. Preferentemente, el polímero de liberación controlada es elegido entre un copolímero de metacrilato de amonioalquilo y acrilato de etilo, que tiene un peso molecular promedio comprendido entre 75000 y 200,000 da, y que tiene un nivel de porciones de metacrilato de amonioalquilo comprendidas entre 6 % y 14 % ; o un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una proporción molar de 2:1 de los dos monómeros y que tiene un peso molecular promedio comprendido entre 500000 y 1000000. Los mejores resultados han sido obtenidos con un copolímero del metacrilato de amonioalquilo y acrilato de etilo, vendido bajo el nombre registrado Eudragit® RS o Eudragit® RL y comercializado por Evonik Industries AG; y con un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo vendido bajo el nombre registrado Eudragit® NE 30 D y comercializado por Evonik industries AG, como una dispersión acuosa al 30 %.
Usualmente, la capa de liberación controlada contiene al menos un excipiente, tales como un coaglutinantes, un agente de anti-pegajoso, un antiespumante , un agente saborizante, un pigmento, un agente adyuvante del procesamiento, semejante a plastificantes , un emulsionador o un estabilizador.
En general, la capa de liberación controlada comprende un co-aglutinante . En general, el co-aglutinante es elegido entre los derivados de celulosa, alcohol polivinílico o polivinilpirrolidona o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el co-aglutinante es un derivado de celulosa. Más preferentemente, el mismo es la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . Los mejores resultados han sido obtenidos con la designación de la hidroxipropilmetilcelulosa USP 28 tipo 2910 como un coaglutinante .
En general, la capa de liberación controlada comprende un agente anti-pegajoso. En general, el agente anti-pegajoso es elegido entre el talco, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, almidón, fosfato de calcio tribásico, o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el mismo es el talco.
Usualmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 30 hasta 100 % en peso del polímero de liberación controlada con respecto a la masa seca total de la capa de liberación controlada. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 40 hasta 90 % en peso del polímero de liberación controlada, más preferentemente 60 a 75 % en peso del polímero de liberación controlada con respecto a la masa seca total de la capa de liberación controlada.
Usualmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 0 a 15 % en peso del coaglutinante con respecto a la masa seca total de la capa de liberación controlada. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 1 hasta 10 % en peso del co-aglutinante, más preferentemente 3 a 5 % en peso del co-aglutinante con respecto a la masa seca total de la capa de liberación controlada.
Usualmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 0 a 50 % en peso del agente anti-pegajoso con respecto a la masa seca total de la capa de liberación controlada. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 10 a 45 % en peso del agente anti-pegajoso, más preferentemente 25 a 35 % en peso del agente anti-pegajoso con respecto a la masa seca de la capa de liberación controlada .
En general, el núcleo inerte es una esfera que tiene un grado de esfericidad mayor que 0.75 y que tiene una densidad comprendida entre 0.5 y 1.5. Preferentemente, el núcleo inerte es una esfera que tiene un grado de esfericidad comprendido entre 0.85 y que tiene una densidad comprendida entre 0.6 y 1.2. Los mejores resultados han sido obtenidos con una esfera que tienen un grado de esfericidad mayor que 0.90, y que tiene una densidad comprendida entre 0.80 y 0.90. Por grado de esfericidad, se entiende la relación del área superficial de una esfera (que tiene el mismo volumen que la partícula dada) con respecto al área superficial de la partícula .
En general, el núcleo inerte es neutral (es decir, no contiene ningún material activo) .
Usualmente, el núcleo inerte está compuesto por azúcar, sacáridos, polisacáridos , celulosa, derivados de celulosa, celulosa microcristalina, almidón y/o ceras. Preferentemente, el núcleo inerte comprende celulosa microcristalina. Más preferentemente, el núcleo inerte consiste esencialmente de celulosa microcristalina.
En general, el tamaño de partícula promedio del núcleo inerte está entre 75 y 1400 µp?. Preferentemente, el tamaño de partícula promedio del núcleo inerte está entre 400 y 1100 µt?. Más preferentemente, el tamaño de partícula promedio del núcleo inerte está entre 500 y 1000 µp?. Los mejores resultados han sido obtenidos con esferas neutrales de la celulosa microcristalina, libres de azúcar, vendidas por Pharmatrans Sanaq AG bajo la marca registrada Cellets® o vendidas por Asahi Kasei, bajo el nombre registrado Celphere®; y, en particular, Cellets® 500, que tienen un tamaño de partícula promedio de 500-710 µp?, Cellets® 700, que tienen un tamaño de partícula promedio de 700-1000 µt?, Celphere® CP-507 que tiene un tamaño de partícula promedio de 500-710 µp? y Celphere® CP-708 que tiene un tamaño de partícula promedio de 710-820 µ??.
De acuerdo con la invención, la primera capa comprende un ingrediente activo y al menos un excipiente. Dependiendo de la dosis final, el nivel de la capa activa se podría hacer variar.
Usualmente, el porcentaje en peso de la primera capa está comprendido entre 0.25 % y 150 %, con relación al peso del núcleo inerte.
Preferentemente, el porcentaje en peso de la primera capa está comprendido entre 0.5 y 120 %, con relación al peso del núcleo inerte.
Más preferentemente, el porcentaje en peso de la primera capa está comprendido entre 1.0 % y 100 %, con relación al peso del núcleo inerte.
Usualmente, el excipiente de la primera capa comprende un aglutinante.
En general, el aglutinante es elegido entre los derivados de celulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el aglutinante es un derivado de celulosa. Más preferentemente, el aglutinante es la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . Los mejores resultados han sido obtenidos con la hidroxipropilmetilcelulosa USP 28 con la designación del tipo 2910.
Usualmente, el excipiente de la primera capa comprende un agente anti-pegajoso. En general, el agente anti-pegajoso es seleccionado entre el talco, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, almidón, fosfato de calcio tribásico, o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el agente anti-pegajoso es el talco.
Preferentemente, los excipientes de la primera capa comprenden hidroxipropilmetilcelulosa y talco.
Opcionalmente , el excipiente de la primera capa comprende un agente conservador. En general, el agente conservador es elegido entre edetato de disodio, metabisulfito de sodio, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el agente conservador es el edetato de disodio.
Usualmente, la composición farmacéutica de la presente invención comprende 1 a 35 % en peso del aglutinante con relación al peso total de la masa seca de la primera capa. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 2 a 25 % en peso del aglutinante, más preferentemente 5 a 15 % en peso del aglutinante con respecto a la masa seca de la primera capa.
Usualmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 0 a 40 % en peso del agente anti-pegajoso con respecto a la masa seca de la primera capa. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 5 a 35 % en peso del agente anti-pegajoso, más preferentemente 10 a 30 % en peso del agente anti-pegajoso con respecto a la masa seca de la primera capa.
Usualmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 0 a 5 % en peso del agente conservador con respecto a la masa seca de la primera capa. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 0 a 3 % en peso del agente conservador, más preferentemente 0 a 2 % en peso del agente conservador con respecto a la masa seca de la primera capa .
En otra modalidad de la invención, una capa intermedia es agregada antes de la capa de la liberación controlada, para prevenir cualquier difusión del ingrediente activo en la capa de liberación controlada, o para proteger mejor el ingrediente activo contra la agresión química externa. El granulado es recubierto con la capa intermedia. En general, la capa intermedia comprende un aglutinante, un agente anti-pegajoso, pigmentos, y/o agentes adyuvantes del procesamiento semejantes a los plastificantes .
Usualmente, el porcentaje en peso de la capa intermedia está comprendido entre 1.0 % y 30 %, con relación al peso total del núcleo interno y de la primera capa.
Preferentemente, el porcentaje en peso de la capa intermedia está comprendido entre 2.5 % y 20 %, con relación al peso total del núcleo y la primera capa. Más preferentemente, el porcentaje en peso de la capa intermedia está comprendido entre 5 % y 15 %, con relación al peso total del núcleo y la primera capa.
Usualmente, la capa de recubrimiento intermedia comprende un aglutinante. En general, el aglutinante es elegido entre los derivados de celulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el aglutinante es un derivado de celulosa. Más preferentemente, el mismo es la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . Los mejores resultados han sido obtenidos con la hidroxipropilmetilcelulosa USP 28 tipo de designación 2910.
Usualmente, la capa intermedia comprende un agente anti-pegajoso. En general, el agente anti-pegajoso es elegido entre el talco, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, almidón, fosfato de calcio tribásico, o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el mismo es el talco.
Opcionalmente , la capa intermedia comprende un plastificante . En general, el plastificante es elegido de entre el glicerol, ácidos grasos, ftalato, polietilenglicol de peso molecular bajo, citrato o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el mismo es el polietilenglicol.
Por polietilenglicol de peso molecular bajo, se entiende un polímero que tiene un peso molecular inferior que 12000 da.
Usualmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 30 a 95 % en peso del aglutinante con respecto a la masa seca de la capa intermedia. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 40 a 90 % en peso del aglutinante, más preferentemente 60 a 80 % en peso del aglutinante con respecto a la masa seca de la capa intermedia .
Usualmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 0 a 40 % en peso del agente anti-pegajoso con respecto a la masa seca de la capa intermedia. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 5 a 35 % en peso del agente anti-pegajoso, más preferentemente 15 a 25 % en peso del agente anti-pegajoso con respecto a la masa seca de la capa intermedia.
Usualmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 0 a 25 % en peso del plastificante con respecto a la masa seca de la capa intermedia. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 2 a 20 % en peso del plastificante , más preferentemente 6 a 10 % en peso del plastificante con respecto a la masa seca de la capa intermedia .
En otra modalidad de la invención, una capa final es agregada después de la capa de liberación controlada. El material granulado recubierto con la capa de liberación controlada es recubierto adicionalmente con la capa final. La capa final comprende un aglutinante, un agente anti-pegajoso, pigmentos, y/o agentes adyuvantes del procesamiento.
Usualmente, el porcentaje en peso de la capa final está comprendido entre 1.0 % y 30 %, con relación al peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, el porcentaje en peso de la capa final está comprendido entre 2.5 % y 20 %. Más preferentemente, el porcentaje en peso de la capa final está comprendido entre 5 % y 15 %, con relación al peso total de la composición farmacéutica.
En otra modalidad de la invención, una fase externa es agregada. Varios excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser agregados a la composición, como un ingrediente de una fase externa, tal como un pigmento, conservadores o agentes adyuvantes del procesamiento.
Los ejemplos de los agentes adyuvantes del procesamiento son el talco, almidones, ácido esteárico y sílice coloidal anhidro. El agente adyuvante del procesamiento preferido de acuerdo con la presente invención es el sílice coloidal anhidro, tal como AEROSIL 200®.
Usualmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 0.0 hasta 3.0 % en peso de agente adyuvante de procesamiento. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende 0.0 hasta 2.0 % en peso del agente adyuvante del procesamiento, más preferentemente 0.25 hasta 1.0 % en peso del agente adyuvante del procesamiento con respecto al peso total de la composición: De acuerdo con la invención, opcionalmente la composición también contiene endulzantes, saborizantes , agentes que mejoran la aceptabilidad.
En una modalidad de la invención, la composición farmacéutica comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 75 µt? y 1400 µp?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 0.25 y 150 %, y que contiene Brivaracetam, como el ingrediente activo, y 1 a 35 % del aglutinante, 0 a 40 % del agente anti-pegajoso con respecto al peso total de la primera capa; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 1.0 y 60 %, y que contiene 30 a 100 % del copolímero de liberación controlada, 1 a 15 % del aglutinante, 0 a 50 % del agente anti-pegajoso, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y - una fase externa que contiene un agente adyuvante del procesamiento a un nivel de 0.0 hasta 3.0 % con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
Particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 400 µp? y 1100 µp?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 0.5 % y 120 %, y que contiene Brivaracetam, como el ingrediente activo y 2 a 25 % del aglutinante, 5 a 35 % del agente anti-pegajoso con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 2.0 y 50 %, y que contiene 40 a 90 % del copolímero de liberación controlada, 1 a 10 % del aglutinante, 10 a 45 % del agente anti-pegajoso, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y - una fase externa que contiene un agente adyuvante del procesamiento a un nivel de 0.0 hasta 2.0 % con respecto al peso total de la composición.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 500 µt? y 1000 µp?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 1.0 y 100 %, y que contiene Brivaracetam, como el ingrediente activo, y 5 a 15 % del aglutinante, 10 a 30 % del agente anti-pegajoso, con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 5.0 y 40 %, y que contiene 60 a 75 % del copolímero de liberación controlada, 3 a 5 % del aglutinante, 25 a 35 % del agente anti-pegajoso, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y - una fase externa que contiene un agente adyuvante del procesamiento a un nivel de 0.25 hasta 1.0 % con respecto al peso total de la composición.
En una modalidad particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo microcristalino neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 75 µ?? y 1400 µt?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 0.25 % y 150 %, y que contiene Brivaracetam, como el ingrediente activo y 1 a 35 % de la hidroxipropilmetilcelulosa, 0 a 40 % de talco con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 1.0 y 60 %, y que contiene 30 a 100 % del copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 1 a 15 % de la hidroxipropilmetilcelulosa, 0 a 50 % de talco, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y una fase externa que contiene sílice anhidro coloidal a un nivel de 0.0 a 3.0 % con respecto al peso total de la composición.
En una modalidad particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo microcristalino neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 400 µp? y 1100 µt?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 0.5 % y 120 %, y que contiene Brivaracetam, como el ingrediente activo y 2 a 25 % de la hidroxipropilmetilcelulosa, 5 a 35 % de talco con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 2.0 y 50 %, y que contiene 40 a 90 % del copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 1 a 10 % de la hidroxipropilmetilcelulosa, 10 a 45 % de talco, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y una fase externa que contiene sílice anhidro coloidal a un nivel de 0.0 a 2.0 % con respecto al peso total de la composición.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 500 µ?? y 1000 µ?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 1.0 % y 100 %, y que contiene el Brivaracetam como el ingrediente activo y 5 a 15 % de hidroxipropilmetilcelulosa, 10 a 30 % de talco, con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 5.0 y 40 %, y que contiene 60 a 75 % del copolímero acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 3 a 5 % de la hidroxipropilmetilcelulosa , 25 a 35 % de talco, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y - una fase externa que contiene sílice anhidro coloidal a un nivel de 0.25 a 1.0 % con respecto al peso total de la composición.
En otra modalidad de la invención, la composición farmacéutica comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 75 µ?? y 1400 µp?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 0.25 y 150 % en peso, y que contiene Seletracetam como el ingrediente activo y 1 a 35 % del aglutinante, 0 a 40 % del agente anti-pegajoso con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; - una capa intermedia con un porcentaje en peso, con relación al peso total del núcleo neutral y de la primera capa, entre 1 % y 30 %, y que contiene 30 a 95 % del aglutinante, 0 a 40 % del agente anti-pegajoso, 0 a 25 % del plastificante con respecto al peso total de la capa de recubrimiento intermedia; una capa de liberación controlada con un porcentaje "en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 1.0 y 60 %, y que contiene 30 a 100 % del copolímero de liberación controlada, 1 a 15 % del aglutinante, 0 a 50 % del agente anti-pegajoso con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y - una fase externa que contiene un agente adyuvante de procesamiento a un nivel de 0.0 hasta 3.0 % con respecto al peso total de la composición.
Particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 400 µp? y 1100 µp?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 0.5 y 120 % en peso, y que contiene Seletracetam, como el ingrediente activo y 2 a 25 % del aglutinante, 5 a 35 % del agente anti-pegajoso con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; - una capa intermedia con un porcentaje en peso, con relación al peso total del núcleo neutral, y de la primera capa, entre 2.5 % y 20 %, y que contiene 40 a 90 % del aglutinante, 5 a 35 % del agente anti-pegajoso, 2 a 20 % del plastificante con respecto al peso total de la capa de recubrimiento intermedia; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 2.0 y 50 %, y que contiene 40 a 90 % del copolímero de liberación controlada, 1 a 10 % del aglutinante, y 10 a 45 % del agente anti-pegajoso, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y - una fase externa que contiene un agente adyuvante de procesamiento a un nivel de 0.0 hasta 2.0 % con respecto al peso total de la composición.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 500 µt? y 1000 µ?t?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 1.0 y 100 % en peso, y que contiene Seletracetam, como el ingrediente activo, y 5 a 15 % del aglutinante, 10 a 30 % del agente anti-pegajoso con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; - una capa intermedia con un porcentaje en peso, con relación al peso total del núcleo neutral y de la primera capa, entre 5 % y 15 %, y que contiene 60 a 80 % del aglutinante, 15 a 25 % del agente anti-pegajoso, 6 a 10 % del plastificante con respecto al peso total de la capa de recubrimiento intermedia; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 5.0 y 40 %, y que contiene 60 a 75 % del copolímero de liberación controlada, 3 a 5 % del aglutinante, 25 a 35 % del agente anti-pegajoso con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y - una fase externa que contiene un agente adyuvante de procesamiento a un nivel de 0.25 hasta 1.0 % con respecto al peso total de la composición.
En una modalidad particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo microcristalino neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 75 µp? y 1400 µp?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 0.25 % y 150 % en peso, y que contiene Seletracetam como el ingrediente activo y 1 a 35 % de hidroxipropilmetilcelulosa, 0 a 40 % de talco con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; - una capa intermedia con un porcentaje en peso, con relación al peso total del núcleo neutral y de la primera capa, entre 1 % y 30 %, y que contiene 30 a 95 % del hidroxipropilmetilcelulosa, 0 a 40 % de talco, 0 a 25 % de polietilenglicol con respecto al peso total de la capa de recubrimiento intermedia; - una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 1.0 y 60 %, y que contiene 30 a 100 % del copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 1 a 15 % de hidroxipropilmetilcelulosa, 0 a 50 % de talco con relación al peso total de la capa de liberación controlada, y sílice anhidro coloidal en la fase externa al nivel 0.0 hasta 0.3 % con respecto al peso total de composición .
Particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo microcristalino neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 400 µp? y 1100 µp?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 0.5 y 120 % en peso, y que contiene Seletracetam como el ingrediente activo y 2 a 25 % de hidroxipropilmetilcelulosa, 5 a 35 % de talco con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; - una capa intermedia con un porcentaje en peso, con relación al peso total del núcleo neutral, y de la primera capa, entre 2.5 % y 20 %, y que contiene 40 a 90 % del hidroxipropilmetilcelulosa, 5 a 35 % de talco, 2 a 20 % de polietilenglicol con respecto al peso total de la capa de recubrimiento intermedia; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 2.0 y 50 %, y que contiene 40 a 90 % del copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 1 a 10 % de hidroxipropilmetilcelulosa, 10 a 45 % de talco con relación al peso total de la capa de liberación controlada; y una fase externa que contiene sílice anhidro coloidal al nivel 0.0 hasta 2.0 % con respecto al peso total de composición.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 500 µp? y 1000 µp?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 1.0 y 100 %, y que contiene Seletracetam como el ingrediente activo y 5 a 15 % de hidroxipropilmetilcelulosa, 10 a 30 % de talco con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; - una capa intermedia con un porcentaje en peso, con relación al peso total del núcleo neutral y de la primera capa, entre 5 % y 15 %, y que contiene 60 a 80 % de la hidroxipropilmetilcelulosa, 15 a 25 % de talco, 6 a 10 % de polietilenglicol con respecto al peso total de la capa de recubrimiento intermedia ,- una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 5.0 y 40 %, y que contiene 60 a 75 % del copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 3 a 5 % de hidroxipropilmetilcelulosa, 25 a 35 % de talco, con relación al peso total de la capa de liberación controlada; y una fase externa que contiene sílice anhidro coloidal al nivel 0.25 hasta 1.0 % con respecto al peso total de composición.
En otra modalidad de la invención, la composición farmacéutica comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 75 µ?? y 1400 µp?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo central, entre 0.25 % y 150 %, y que contiene Levetiracetam, como el ingrediente activo, y 1 a 35 % del aglutinante, 0 a 40 % del agente anti-pegajoso con respecto al peso total de la primera capa; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 1.0 y 60 %, y que contiene 30 a 100 % del copolímero de liberación controlada, 1 a 15 % del aglutinante, 0 a 50 % del agente anti-pegajoso, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y - una fase externa que contiene un agente adyuvante del procesamiento al nivel de 0.0 hasta 3.0 % con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
Particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 400 µ?? y 1100 µp\; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo central, entre 0.5 % y 120 %, y que contiene Levetiracetam, como el ingrediente activo, y 2 a 25 % del aglutinante, 5 a 35 % del agente anti-pegajoso con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 2.0 y 50 %, y que contiene 40 a 90 % del copolímero de liberación controlada, 1 a 10 % del aglutinante, 10 a 45 % del agente anti-pegajoso, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y - una fase externa que contiene un agente adyuvante del procesamiento al nivel de 0.0 hasta 2.0 con respecto al peso total de la composición.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 500 µp? y 1000 µt?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo central, entre 1.0 % y 100 %, y que contiene Levetiracetam, como el ingrediente activo, y 5 a 15 % del aglutinante, 10 a 30 % del agente anti-pegajoso con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 5.0 y 40 %, y que contiene 60 a 75 % del copolímero de liberación controlada, 3 a 5 % del aglutinante, 25 a 35 % del agente anti-pegajoso, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y - una fase externa que contiene un agente adyuvante del procesamiento al nivel de 0.25 hasta 1.0 % con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
En una modalidad particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo microcristalino neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 75 µp? y 1400 µp?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 0.25 % y 150 %, y que contiene Levetiracetam, como el ingrediente activo, y 1 a 35 % de la hidroxipropilmetilcelulosa, 0 a 40 % de talco con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 1.0 y 60 %, y que contiene 30 a 100 % del copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 1 a 15 % de la hidroxipropilmetil-celulosa, 0 a 50 % de talco, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y una fase externa que contiene sílice anhidro coloidal al nivel de 0.0 hasta 3.0 % con respecto al peso total de la composición.
En una modalidad particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo microcristalino neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 400 µp? y 1100 µ??; - una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutral, entre 0.5 % y 120 %, y que contiene Levetiracetam, como el ingrediente activo, y 2 a 25 % de la hidroxipropilmetilcelulosa, 5 a 35 % de talco con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 2.0 y 50 %, y que contiene 40 a 90 % del copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 1 a 10 % de la hidroxipropilmetilcelulosa, y 10 a 45 % de talco, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y una fase externa que contiene sílice anhidro coloidal al nivel de 0.0 hasta 2.0 % con respecto al peso total de la composición.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - un núcleo neutral que tiene un tamaño de partícula promedio entre 500 µ?? y 1000 µp?; - una primera capa con un porcentaje en peso, con 3 relación al núcleo neutral, entre 1.0 % y 100 %, y que contiene Levetiracetam como el ingrediente activo y 5 a 15 % de la hidroxipropilmetilcelulosa, 10 a 30 % de talco, con respecto al peso total de la primera capa de recubrimiento; - una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 5.0 y 40 %, y que contiene 60 a 75 % del copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 3 a 5 % de la hidroxipropilmetilcelulosa, 25 a 35 % de talco, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y una fase externa que contiene sílice anhidro coloidal al nivel de 0.25 hasta 1.0 % con respecto al peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la invención puede ser fabricada por cualquier proceso de conformidad con los métodos convencionales conocidos por el experto en el arte, tales como compresión, extrusión, granulación en húmedo o en seco, por la aglutinación de los polvos, por medio de procesos de rociado, granulación con un rotor o granulación en un lecho fluidizado.
Opcionalmente , la capa de liberación controlada podría requerir que sea endurecida a una temperatura comprendida entre 20 °C y 75 °C, por una duración comprendida entre 1 h y 5 días. Preferentemente, la capa de liberación controlada podría requerir que sea endurecida a una temperatura comprendida entre 30 °C y 70 °C, por una duración comprendida entre 2 h y 3 días. Más preferentemente, la capa de liberación controlada podría requerir que sea endurecida a una temperatura comprendida entre 40 °C y 65 °C, por una duración comprendida entre 8 h y un día.
En una modalidad particular adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 0.20 hasta 70 % en peso de Brivaracetam, con respecto al peso total de la composición.
Usualmente, en esta modalidad particular adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 0.40 hasta 60 % en peso de Brivaracetam con respecto al peso total de la composición.
Particularmente, en esta modalidad particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 0.60 hasta 50 % en peso de Brivaracetam con respecto al peso total de la composición.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es administrada preferentemente de manera oral .
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es administrada preferentemente en la forma de una cápsula, un sobrecito o una tableta.
Opcionalmente , la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede contener un diluyente externo o un adyuvante de procesamiento, tal como (pero sin estar limitado a) el almidón, lactosa, celulosa microcristalina , talco.
Opcionalmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede contener un agente endulzante tal como sucrosa o sacarina, un agente colorante o un agente saborizante.
Opcionalmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede comprender un agente enmascarador del sabor.
En otra modalidad particular adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 0.20 hasta 70 % en peso de Seletracetam, con respecto al peso total de la composición.
Usualmente, en esta modalidad particular adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 0.40 hasta 60 % en peso de Seletracetam con respecto al peso total de la composición.
Particularmente, en esta modalidad particular adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 0.60 hasta 50 % en peso de Seletracetam con respecto al peso total de la composición.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es preferentemente administrada oralmente.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es administrada preferentemente en la forma de una cápsula, un sobrecito o una tableta.
Opcionalmente , la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene un diluyente o un adyuvante del procesamiento, tales como (pero sin estar limitado a) almidón, lactosa, celulosa microcristalina , talco.
Opcionalmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene un agente endulzante tal como sucrosa o sacarina, un agente colorante o un agente saborizante.
Opcionalmente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un agente enmascarador del sabor.
La presente invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad.
En otro aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo útil para el tratamiento o prevención de una enfermedad .
Por el término "enfermedad" , se entiende una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de epileptogénesis , trastornos de ataques, convulsiones, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por terapia de reemplazo de dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de los fármacos neurolépticos , corea de Huntington, y otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manías, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , migraña, neuralgia trigeminal y otra neuralgia, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, ataxia, abuso de la cocaína, ataques isquémicos, mioclonia, temblores, temblores esenciales, tics simples o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades degenerativas .
El término "tratamiento" como se utiliza aquí, incluye el tratamiento curativo y el tratamiento profiláctico .
Por "curativo" se entiende la eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático común de un trastorno o condición.
Por "profiláctico" se entiende la prevención de la ocurrencia o recurrencia de un trastorno o condición.
La presente invención se refiere también a un método para el tratamiento de un paciente humano utilizando la composición farmacéutica.
La presente invención también se refiere a la composición farmacéutica para su uso como un medicamento para curar la enfermedad.
La presente invención también se refiere al uso de la composición farmacéutica para la manufactura de un medicamento para una aplicación terapéutica en la enfermedad .
Preferentemente, la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste esencialmente de epilepsia, enfermedad de Parkinson, discinesia, migraña, temblores, temblores esenciales, trastornos bipolares, dolor crónico, dolor neuropático. Más preferentemente, la enfermedad es la epilepsia .
La presente invención también se refiere a un método para la fabricación de un medicamento propuesto para la aplicación terapéutica en la enfermedad, caracterizado porque la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es utilizada.
Un intervalo amplio de dosificcación puede ser cubierto haciendo variar la cantidad de la composición farmacéutica de la invención y la carga del ingrediente activo. Se pueden lograr un comportamiento ya sea la liberación inmediata (IR) o una liberación prolongada (PR) , porque las composiciones de IR son preliminares con respecto a las composiciones de PR. Finalmente, el perfil de disolución puede ser modulado fácilmente haciendo variar el espesor del recubrimiento de PR. Además, las formas multi-particuladas de liberación prolongada generalmente ofrecen una robustez y conflabilidad mejoradas sobre el perfil de liberación del ingrediente activo.
La composición farmacéutica de la invención libera al menos 50 % del ingrediente activo en menos de 8 horas para lograr una absorción aceptable del fármaco in vivo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar sin embargo su alcance.
Ejemplo 1. Formulación de Seletracetam Las pelotillas con una carga baja del fármaco fueron preparadas de acuerdo con la composición dada en la tabla 1.
Tabla 1. Composiciones del núcleo de las pelotillas de Seletracetam con una carga baja del fármaco Etapa Material Cantidad Cellets 700 98.5 % Etapa 1 Primera capa Seletracetam 1.0 % Edetato de disodio 0.01 % Pharmacoat 603 0.1 % Talco 0.3 % Etapa 2 Capa intermedia Pelotillas de la etapa 1 90.9 % Pharmacoat 603 6.4 % Talco 1.9 % Polietilenglicol 6000 0.7 % 3 Tabla 1 (Cont . ) Las pelotillas del núcleo microcristalino (esferas de (MCC) son vendidas bajo el nombre registrado Cellet®. El grado "700" se refiere a un tamaño de partícula promedio que varía entre 700 y 1000 µt?. La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) vendida bajo la marca registrada Pharmacoat® es utilizada como un agente aglutinante. Se prefieren los grados 603 y 606. El talco es un agente anti-pegajoso . El edetato de disodio es utilizado con un agente conservador. El polietilenglicol (PEG 6000) es un plastificante de la hidroxipropil metilcelulosa . El grado "6000" es preferido para la aplicación. El mismo se refiere a un peso molecular promedio de 6000 da. El copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo es vendido bajo al marca registrada Eudragit® NE 30D. El sílice anhidro coloidal es vendido bajo la marca registrada Aerosil® 200. El mismo es utilizado como un agente anti-pegajoso y anti-fricción.
Las pelotillas obtenidas muestran un perfil de liberación sostenida para Seletracetam, que cumplen con los requerimientos de la disolución in vitro.
Tabla 2 : Resultados en % Los perfiles de disolución in vitro en agua fueron determinados de acuerdo con USP <711> (aparato no. 2, 50 rpm, 500 mi del medio acuoso) durante un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se lleva a cabo a 37 °C en un amortiguador de fosfato de pH 6.4.
Ejemplo 2. Formulación de Seletracetam Las pelotillas de una carga intermedia del fármaco se prepararon de acuerdo con la composición dada en la tabla 3.
Tabla 3: Composiciones del núcleo de las pelotillas de Seletracetam con una carga intermedia del fármaco Tabla 3 (Cont . ) Las pelotillas del núcleo microcristalino son vendidas bajo el nombre registrado Cellet®. El grado 700 se refiere a un tamaño de partícula promedio que varía entre 700 y 1000 um. La hidroxipropilmetilcelulosa vendida bajo la marca registrada Pharmacoat® es utilizada como un agente aglutinante. Se prefieren los grados 603 y 606. El talco es un agente anti-pegajoso. El edetato de disodio es utilizado con un agente conservador. El polietilenglicol (PEG 6000) es un plastificante de la hidroxipropil metilcelulosa . El grado "6000" es preferido para la aplicación. El mismo se refiere a un peso molecular promedio de 6000 da. El copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo es vendido 4 bajo al marca registrada Eudragit® E 30D. El sílice anhidro coloidal es vendido bajo la marca registrada Aerosil® 200. El mismo es utilizado como un agente anti-pegajoso y anti-fricción.
Las pelotillas obtenidas muestran un perfil de liberación sostenida para Seletracetam, que cumplen con los requerimientos de la disolución in vitro.
Tabla 4 : Resultados en % Los perfiles de disolución in vitro en agua fueron determinados de acuerdo con USP <711> (aparato no. 2, 50 rpm, 900 mi del medio acuoso) durante un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se lleva a cabo a 37 °C en un amortiguador de fosfato de pH 6.4.
Ej emplo 3. Formulación de Seletracetam Las pelotillas de una carga elevada del fármaco se prepararon de acuerdo con la composición dada en la tabla 5.
Tabla 5 : Composiciones del núcleo de las pelotillas de Seletracetam con una carga elevada del fármaco Tabla 5 (Cont . ) Las pelotillas del núcleo microcristalino son vendidas bajo el nombre registrado Cellet®. El grado 500 se refiere a un tamaño de partícula promedio que varía entre 500 y 710 µp?. La hidroxipropilmetilcelulosa vendida bajo la marca registrada Pharmacoat® es utilizada como un agente aglutinante. Se prefieren los grados 603 y 606. El talco es un agente anti-pegajoso. El edetato de disodio es utilizado con un agente conservador. El polietilenglicol (PEG 6000) es un plastificante de la hidroxipropilmetilcelulosa. El grado "6000" es preferido para la aplicación. El mismo se refiere a un peso molecular promedio de 6000 da. El copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo es vendido bajo al marca registrada Eudragit® NE 30D. El sílice anhidro coloidal es vendido bajo la marca registrada Aerosil® 200. El mismo es utilizado como un agente anti-pegajoso y anti-f icción.
Las pelotillas obtenidas muestran un perfil de liberación sostenida para Seletracetam, que cumplen con los requerimientos de la disolución in vitro.
Tabla 6 : Resultados en % Los perfiles de disolución in vitro en agua fueron determinados de acuerdo con USP <711> (aparato no. 2, 50 rpm, 900 mi del medio acuoso) durante un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se lleva a cabo a 37 °C en un amortiguador de fosfato de pH 6.4.
Ej emplo 4 : Formulación de liberación sostenida de Brivaracetam Las pelotillas de Brivaracetam fueron preparadas de acuerdo con la composición dada en la tabla 7.
Tabla 7: Composiciones de núcleo de las pelotillas de Brivaracetam Etapa Material Cantidad Núcleo Cellets 700 72 % Etapa 1 Primera capa Brivaracetam 20.0 % Pharmacoat 603 2.0 % Talco 6.0 % Tabla 7 (Cont.) Las pelotillas de núcleo microcristalino son vendidas bajo el nombre registrado Cellet®. El grado 700 se refiere a un tamaño de partícula que varía entre 700 y 1000 µp? . La hidroxipropilmet ilcelulosa vendida bajo la marca registrada Pharmacoat® es utilizada como un agente aglutinante. Se prefieren los grados 603 y 606. El talco es un agente anti -pegaj oso . El copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo es vendido bajo la marca registrada Eudragit® NE 30D. El sílice coloidal anhidro es vendido bajo la marca registrada Aerosil® 200. El mismo es utilizado como un agente ant i -pegaj oso y antifricción.
Las pelotillas obtenidas muestran un perfil de liberación sostenida para el Brivaracetam que cumplen con los requerimientos de la disolución in vitro.
Tabla 8 : Resultados en % Los perfiles de disolución in vitro en agua fueron determinados de acuerdo con USP <711> (aparato no. 2, 50 rpm, 900 mi del medio acuoso) durante un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se lleva a cabo a 37 °C en un amortiguador de fosfato de pH 6.4.
Ejemplo 5: Levetiracetam Las pelotillas de Levetiracetam fueron preparadas de acuerdo con la composición dada en la tabla 9.
Tabla 9. Composiciones del núcleo de las pelotillas de Levetiracetam Etapa Material Cantidad Núcleo Cellets 700 72 % Etapa 1 Primera capa Levetiracetam 20.0 % Pharmacoat 603 2.0 % Talco 6.0 % Etapa 2 Recubrimiento de Pelotillas de la etapa 2 80 % liberación controlada Eudragit NE 30D 13.9 % Talco 5.4 % Pharmacoat 606 0.7 % Etapa 3 Agente adyuvante Sílice coloidal anhidro 0.50 % con relación al del proceso peso final de las externo pelotillas Etapa 4 Curado Las pelotillas de la etapa 4 son colocadas a 60 °C durante 24 h.
Las pelotillas de núcleo microcristalino son vendidas bajo el nombre registrado Cellet®. El grado 700 se refiere a un tamaño de partícula promedio que varía entre 700 y 1000 µp\. La hidroxipropil metilcelulosa vendida bajo la marca registrada Pharmacoat® es utilizada como un agente aglutinante. Se prefieren los grados 603 y 606. El talco es un agente anti-pegajoso. El copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo es vendido bajo la marca registrada Eudragit® NE 30D. El sílice coloidal anhidro es vendido bajo la marca registrada Aerosil® 200. El mismo es utilizado como un agente anti-pegajoso y anti-fricción.
Las pelotillas obtenidas muestran un perfil de liberación sostenida para el Levetiracetam que cumplen con los requerimientos de la disolución in vitro.
Tabla 10: Resultados en % Los perfiles de disolución in vitro en agua fueron determinados de acuerdo con USP <711> (aparato no. 2, 50 rpm, 900 mi del medio acuoso) durante un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se lleva a cabo a 37 °C en un amortiguador de fosfato de pH 6.4.
Ejemplo 6: Datos Farmacológcos : Todos los experimentos se efectuaron de acuerdo con las reglas del Comité Ético Local para la experimentación de Animales (Local Ethical Commitee for Animal Experimentation) Respuestas epileptiformes sobre las rebanadas del hipocampo: El Levetiracetam reduce las respuestas epileptiformes inducidas en las rebanadas del hipocampo de la rata por las concentraciones elevadas de K+/concentraciones bajas de Ca2+ en el fluido de perfusión e inducidas por bicuculina. El efecto de Brivaracetam sobre las respuestas epileptiformes inducidas por las concentraciones elevadas de K+/bajas de Ca2+ o por la bicuculina se examinaron en las rebanadas del hipocampo transversales preparadas a partir de las ratas de Sprague-Dawley de conformidad con los procedimientos estándares reportados previamente. Las respuestas epileptiformes fueron inducidas pasando desde una perfusión normal del fluido cerebroespinal artificial (ACSF) (K+ 3 mM; Ca2+ 2.4 mM) ya sea un fluido elevado en K+/bajo en Ca2+ (HKLCF) (K+ 3 mM; Ca2+ 2.4 mM) o al ACSF que contiene metiyoduro de bicuculina 5 M (BMI) .
Los potenciales de los campos extracelulares (FPs) se registraron en el área CA3 de las rebanadas con microelectrodos de vidrio rellenos con NaCl 2 M. Los FPs evocados fueron registrados a intervalos de 10 minutos en respuesta a la estimulación fimbrial con impulsos rectangulares de corriente constante que producen un pico de población único (PS) de 50-75 % de la amplitud máxima cuando la rebanada está en ACSF. En el modelo de HKLCF, también se registraron 2 minutos de actividad espontánea, en la parte media de cada intervalo de 10 minutos entre los registros de las respuestas evocadas.
Se agregan ya sea Brivaracetam o Levetiracetam al fluido del baño de las rebanadas 20 minutos antes del cambio del ACSF a ya sea HKLCF o ACSF que contiene BIM 5 M, y se mantiene en el fluido de perfusión de principio a fin del experimento.
Ataques audiogénicos en los ratones: Se utilizaron ratones macho genéticamente sensibles al sonido (16-28 g; n = 10 por grupo) , que responden con las convulsiones tónicas, clónicas y por correr desaforadamente, debidas a una estimulación acústica. Los ataques audiogénicos fueron inducidos por un estímulo acústico (90 dB, 10-20 KHz) aplicado durante 30 s. Los ratones fueron pretratados ya sea con salmuera, brivaracetam (i.p. 30 minutos) o levetiracetam (i.p., 60 minutos), y la proporción de los ratones protegidos contra las convulsiones clónicas se utilizaron como el punto final para evaluar la actividad anticonvulsiva .
Ataques inducidos químicamente en los ratones : El pentilenotetrazol , 83 mg kg- 1 s.c, se utilizaron para evaluar las propiedades anticonvulsivas de brivaracetam. La dosis fue seleccionada con base en las curvas de dosis-efecto en los animales tratados con la salmuera como la dosis convulsiva que induce las convulsiones clónicas de la totalidad de las cuatro extremidades en el 97 % de los animales. Inmediatamente después de la administración del quimioconvulsivo, los ratones fueron colocados individualmente en pequeñas jaulas de plástico (25 13 8 cm) y se observaron para verificar la presencia de las convulsiones clónicas en la totalidad de las cuatro extremidades, durante 60 minutos. La presentación de convulsiones clónicas (extensión de la pata trasera) y la mortalidad también fueron registrados durante este intervalo. La proporción de ratones protegidos contra las convulsiones clónicas fue calculada y utilizada como el punto final de la actividad anticonvulsiva . Resultados Respuestas epileptiformes en las rebanadas del hipocampo: El cambio de la perfusión de las rebanadas del hipocampo de la rata desde ACSF normal hasta HKLCF produjo FPs epileptiformes crecientemente en el área de CA3 en respuesta a la estimulación fimbrial de corriente constante. En las rebanadas de control expuestas solamente a HKLCF, la amplitud de PS1 se incrementó progresivamente, alcanzando valores de la meseta dentro del transcurso de 20 minutos (4.250.77 mV) , casi dos veces más elevada que aquella registrada bajo perfusión de ACSF (2.180.15 mV; medios. d. para n = 10 rebanadas) . También, las rupturas evocadas por estímulos únicos de corriente constante de PSs repetitivos (es decir PS2, PS3 y etcétera) se incrementaron marcadamente en el número en los primeros 30 minutos de perfusión de HLKCF desde el PS1 único hasta un promedio de 7.62.3 PS por ruptura evocada, y se continua incrementando ligeramente hasta el final de los registros, alcanzando un promedio de 8.81.6 PS por ruptura evocada después de 80 minutos de perfusión de HKLCF. Tanto el brivaracetam como el levetiracetam redujeron estas respuestas epileptiformes . Durante la perfusión de 15 minutos de HKLCF, las rupturas espontáneas del campo ocurrieron en 4 de las 10 rebanadas de control expuestas a HKLCF solamente, mientras que desde 25 minutos a HKLCF hasta el final de los registros, todas las rebanadas de control presentaron una ruptura de campo regular. Brivaracetam (3.2 ) , pero no el levetiracetam (32 M) , redujo la velocidad de esta ruptura espontánea.
Estudios in vivo: En las ratas totalmente estimuladas en las amígdalas, el Brivaracetam indujo una supresión significativa en la severidad de los ataques motrices desde una dosis de 21.2 mg kg- 1, mientras que el levetiracetam indujo un efecto semejante desde una dosis de 170 mg kg- 1. El Brivaracetam también redujo significativamente la duración después de la descarga a la dosis más elevada probada (212.3 mg kg- 1) , mientras que el levetiracetam fue inactivo sobre este parámetro hasta 1700 mg kg- 1.
Los ratones susceptibles a los ataques audiogénicos , fueron protegidos contra la expresión de las convulsiones crónicas por brivaracetam y levetiracetam; los valores de ED50 son mostrados en la tabla 2. El brivaracetam, administrado i.p. 30 minutos antes de la inducción de ataques en los ratones, también protegió contra las convulsiones clónicas inducidas por el pentilenotetrazol y contra la extensión de las patas traseras tónicas inducidas por un electrochoque máximo en los ratones, aunque con valores de ED50 más elevados.
El Brivaracetam suprimió significativamente los SWD espontáneos en las ratas GAERS desde una dosis de 2.1 mg kg-1 con la inhibición completa que parece a la dosis más elevada probada (67.9 mg kg- 1). El levetiracetam, por otra parte, indujo una supresión significativa de SWE desde una dosis de 5.4 mg kg-1.
El pretratamiento con brivaracetam durante la sensibilización de la córnea de los ratones condujo a una reducción significativa en la incidencia de los ataques motrices generalizados, y una reducción de una incidencia semejante fue observada con el levetiracetam a las dosis más elevadas. Las estimulaciones de la córnea continuas después de la terminación del tratamiento mostraron una reducción persistente en la incidencia de los ataques motrices generalizados en el grupo tratado previamente con la dosis más elevada de Brivaracetam.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un material granulado que contiene un núcleo inerte que está recubierto por una primera capa que comprende un ingrediente activo y al menos un excipiente, esta primera capa está recubierta con una capa de liberación controlada, y el ingrediente activo es un derivado de 2-oxo-l-pirrolidina de la fórmula (I) , en donde , R1 es H , alquilo de Ci-io o alquenilo de C2-6; R2 es alquilo de Ci -i0 o alquenilo de C2 -e ; X es -CONR4R5 , - COOH , - COOR3 o -CN ; R3 es alquilo de Ci-i0 ; R4 es hidrógeno o alquilo de Ci- i0 ; R5 es hidrógeno o alquilo de Ci -i0 .
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R1 es hidrógeno, n-propilo o 2 , 2-difluorovinilo; R2 es etilo; y X es -CONH2 .
3. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el porcentaje en peso de la capa de liberación controlada está comprendido entre 1.0 % y 60 % con relación al peso de la composición farmacéutica.
4. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizada porque la capa de liberación controlada contiene al menos un polímero que consiste de los copolímeros de metacrilato de amonioalquilo -acrilato de alquilo, o del copolímero de acrilato de etilo -metacrilato de metilo, o de etilcelulosa, o de acetato de celulosa que tiene un nivel del grupo acetilo comprendido entre 32 % y 44 %, o una mezcla de los mismos.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el polímero de liberación controlada es elegido entre un copolímero del metacrilato de amonioalquilo y acrilato de etilo, que tiene un peso molecular promedio comprendido entre 75000 y 200,000 da, y que tiene un nivel de porciones de metacrilato de amonioalquilo comprendido entre 6 % y 14 %; o un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una proporción molar de 2:1 de los dos monómeros y que tiene un peso molecular promedio comprendido entre 500000 y 1000000.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa de liberación controlada contiene al menos un excipiente, tales como coaglutinantes, agentes anti-pegaj osos , antiespumantes , agentes saborizantes , pigmentos, agentes adyuvantes del procesamiento, substancias semejantes a plastificantes , emulsionantes o estabilizantes.
7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el núcleo inerte es una esfera que tiene un grado de esfericidad más elevado que 0.75 y que tiene una densidad comprendida entre 0.5 y 1.5.
8. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el núcleo inerte consiste esencialmente de celulosa microcristaliña .
9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el tamaño de partícula promedio del núcleo inerte está entre 75 y 1400 µt?.
10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque los excipientes de la primera capa comprenden hidroxipropilmetilcelulosa y talco.
11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el material granulado está recubierto con una capa intermedia .
12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el material granulado recubierto con la capa de liberación controlada está recubierto adicionalmente con la capa final.
13. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque una fase externa es agregada.
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