MX2011004796A - Metodo para tratar o prevenir la trombosis usando etexilato de diabigatran o una sal del mismio con una eficacia mejorada sobre la terapia con warfarina convencional. - Google Patents

Abstract

Un método para prevenir el ictus en un paciente que padece fibrilación auricular, en el que el paciente no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, comprendiendo el método administrar al paciente 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

MÉTODO PARA TRATAR O PREVENIR LA TROMBOSIS USANDO ETEXILATO DE DABIGATRÁN O UNA SAL DEL MISMO CON UNA EFICACIA MEJORADA SOBRE LA TERAPIA CON WARFARINA CONVENCIONAL Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos de uso de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que proporcionan ventajas sobre la warfarina convencional y otras terapias antagonistas de vitamina K.

Antecedentes de la invención La fibrilación auricular (FA) es una arritmia cardiaca común que aumenta el riesgo de ictus, otros acontecimientos embólicos y muerte. La FA afecta a 2.2 millones de personas en los Estados Unidos y 4.5 millones en la UE. La FA es el trastorno del ritmo cardiaco más común y es un factor de riesgo mayor para el ictus. La incidencia de FA aumenta con la edad y casi 6% de los individuos por encima de la edad de 65 están afectados. Los pacientes con FA están riesgo de desarrollar coágulos debido al latido irregular rápido del corazón. La FA aumenta la posibilidad de ictus cinco veces. Puesto que las consecuencias del ictus pueden ser devastadoras, un objetivo primario de la terapia es disminuir el riesgo de formación de trombos arteriales y tromboembolia. La terapia anticoagulante a largo plazo con antagonistas de vitamina K (VKA o cumadina) tales como warfarina está recomendada para individuos con FA a los que se considera en riesgo de moderado a elevado de ictus. Estos factores de riesgo de ictus, trombosis o embolia incluyen edades por encima de 65 años, una historia de un ataque isquémico transitorio o ictus previo, hipertensión, diabetes o insuficiencia cardiaca. El médico conoce factores de riesgo adicionales para el ictus y también se definen a continuación en la presente memoria.

Los VKA, tales como warfarina, reducen el riesgo de ictus 64% en comparación con el control, pero aumentan el riesgo de hemorragia. Hart RG, Pearce LA y Aguilar MI, Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation, Ann of Intern Med., 2007, 146:857-867. En comparación con el placebo, la warfarina también reduce la mortalidad. Por lo tanto, la warfarina está recomendada para pacientes con fibrilación auricular en riesgo de ictus. Fuster V, et al., ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Forcé on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of patients Patient with Arial Fibrillation), J Am Coll Cardiol, 2006, 48:854-906.

Los VKA, tales como la warfarina, son incómodos de usar debido a múltiples interacciones farmacológicas y con la dieta y con frecuencia requieren control de laboratorio. Por lo tanto, con frecuencia no se usan y los índices de interrupción del tratamiento son elevados. Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF, Use and Effectiveness of Warfarin in Medicare Beneficiarles with Atrial Fibrillation, Stroke, 2006, 37:1070-1074; Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S, Major Hemorrhage and Tolerability of Warfarin in the First Year of Therapy Among Elderiy Patients with Atrial Fibrillation, Circulation, 2007, 115:2689-2696. Además, incluso cuando están en tratamiento con warfarina, muchos pacientes tienen una anticoagulación inadecuada. Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford P, Franzosi MG, Healey JS, Yusuf S, ACTIVE W Investigators. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of intemational normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range, Circulation, 2008, 118(20):2029-37. Por consiguiente, aunque la warfarina reduce el ictus en la fibrilación auricular, aumenta la hemorragia y es difícil de usar. Por lo tanto, aunque la terapia anticoagulación con warfarina ha demostrado reducir significativamente la incidencia de ictus, se estima que solo la mitad de los pacientes que cumplen los requisitos reciben un tratamiento apropiado debido a una diversidad de barreras en la administración de VKA. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos anticoagulantes eficaces, seguros y convenientes.

Todas las patentes, solicitudes de patentes y documentos citados en la presente memoria se incorporan cada una en la presente memoria por referencia en su totalidad.

La invención Se proporcionan métodos para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite al tiempo que prevengan un acontecimiento adverso hemorrágico. Los métodos implican administrar una cantidad eficaz de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente, donde el paciente no se ha sometido a cirugía en los últimos 10 días, 42 días, 50 días o 90 días. Dichas composiciones, cuando se administran de acuerdo con los métodos de la invención, son eficaces para la prevención o tratamiento de la trombosis. Al mismo tiempo, los métodos de la invención proporcionan una ventaja sobre los métodos usados actualmente, en el sentido de que se previenen acontecimientos adversos hemorrágicos en los pacientes.

En otra realización, los métodos encuentran utilidad en la prevención del ictus en un paciente con fibrilación auricular. Los métodos implican administrar una cantidad eficaz de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente. El paciente presenta un riesgo reducido de acontecimiento adverso hemorrágico, particularmente cuando se compara con el tratamiento con warfarina.

Los métodos de la invención comprenden administrar composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, las composiciones farmacéuticas pueden comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable. En general, una dosificación diaria de 100 mg a 600 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proporciona un equilibrio beneficioso entre alivio tromboembólico y bajos índices de hemorragia. En particular, una dosis unitaria de 100 mg a 200 mg de etexilato de dabigatrán dos veces al día (b.i.d.) representa un equilibrio beneficioso entre alivio tromboembólico y bajos índices de hemorragia.

Los presentes inventores han descubierto que en pacientes sin factores de riesgo adicionales para acontecimientos hemorrágicos mayores una dosis unitaria de 140 mg a 160 mg, preferiblemente de 150 mg, de etexilato de dabigatrán dos veces al día (b.i.d.) representa un equilibrio beneficioso entre alivio tromboembólico y bajos índices de hemorragia.

Más específicamente, la invención se refiere a un método para prevenir el ictus en un paciente que padece fibrilación auricular, en el que el paciente no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, comprendiendo el método administrar al paciente 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro objeto de la presente invención se refiere al uso de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención del ictus en pacientes que padecen fibrilación auricular, en el que el paciente no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, en el que el uso comprende la administración b.i.d de 150 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De forma similar, la invención se refiere a un medicamento para la prevención del ictus en un paciente que padece fibrilación auricular, en el que el paciente no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, comprendiendo el medicamento 150 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente adaptado para administración b.i.d..

En otra realización más, la invención se refiere a un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite, y reducir el riesgo de un acontecimiento hemorrágico mayor, ictus hemorrágico, ictus intracraneal, o la mortalidad en comparación con la terapia con warfarina convencional, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el paciente no se ha sometido a cirugía en los últimos 10 días, 42 días, 50 días o 90 días. Además, este método puede usarse en un paciente que tenga un aclaramiento de creatinina de más de 30 ml/min. Por el contrario, puede ser importante interrumpir la administración de etexilato de dabigatrán o de una sal del mismo si el paciente tiene un aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o inferior.

En una realización del método definido anteriormente, el acontecimiento hemorrágico mayor es un acontecimiento hemorrágico potencialmente mortal. En otras realizaciones, el paciente presenta mayor riesgo de hemorragia que la población general, o tiene al menos un factor de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, o no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores. Los métodos que se acaban de describir pueden comprender además el control del paciente para acontecimientos adversos hemorrágicos, que incluye: (a) administrar al paciente etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 150 mg b.i.d.; (b) controlar al paciente para acontecimientos adversos hemorrágicos; y (c) administrar al paciente etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 110 mg b.i.d. si el control determina un acontecimiento adverso hemorrágico. La etapa de control puede producirse durante un periodo de al menos 3 meses, al menos 6 meses o al menos 1 año.

La presente invención también se refiere a un método para prevenir el ictus en un paciente que tiene al menos un factor de riesgo de ictus, trombosis o embolia, y reducir el riesgo de un acontecimiento hemorrágico mayor o la mortalidad en comparación con la terapia con warfarina convencional, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente. El médico conoce factores de riesgo para el ictus y también se definen a continuación en la presente memoria.

En una realización de este método, el acontecimiento hemorrágico mayor es un acontecimiento hemorrágico potencialmente mortal. En otra realización de este método, el paciente tiene fibrilación auricular. Los métodos que se acaban de describir pueden comprender además el control del paciente para acontecimientos adversos hemorrágicos, que incluye: (a) administrar al paciente etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 150 mg b.i.d.; (b) controlar al paciente para acontecimientos adversos hemorrágicos; y (c) administrar al paciente etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 110 mg b.i.d. si el control determina el riesgo de un acontecimiento hemorrágico mayor. La etapa de control puede producirse durante un periodo de al menos 3 meses, al menos 6 meses o al menos 1 año.

La invención también se refiere a un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el paciente no es adecuado para una terapia con warfarina convencional o en el que la terapia con warfarina convencional está contraindicada.

De acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos anteriormente, el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse durante al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 12 meses o al menos 48 meses.

Otra realización de la invención se refiere a un método para disminuir el riesgo de un acontecimiento adverso en un paciente que tiene una afección que se está tratando con warfarina, comprendiendo el método: (a) interrumpir la administración de warfarina al paciente; y (b) administrar al paciente 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéutica aceptable del mismo. En una realización, la afección es PIFA. En otra realización, el acontecimiento adverso es hemorragia.

La invención también se refiere a un método para prevenir el ictus en un paciente con fibrilación auricular, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente y modificar la administración según sea necesario para mantener niveles plasmáticos de dabigatrán en el paciente de entre aproximadamente 20 ng/ml y aproximadamente 180 ng/ml, en el que el paciente presente un riesgo reducido para un acontecimiento hemorrágico mayor en comparación con la terapia con warfarina convencional. Los niveles plasmáticos de dabigatrán pueden estar además entre aproximadamente 43 ng/ml y aproximadamente 143 ng/ml, entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 120 ng/ml, entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 70 ng/ml o entre aproximadamente 60 ng/ml y aproximadamente 100 ng/ml, y los niveles plasmáticos de dabigatrán pueden determinarse usando un método de dabigatrán liofilizado normalizado. En una realización de este método, el acontecimiento hemorrágico mayor es un acontecimiento hemorrágico potencialmente mortal.

La invención también se refiere a un método para prevenir o tratar la trombosis y prevenir un acontecimiento hemorrágico mayor, ictus hemorrágico, ictus intracraneal, o la mortalidad en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente y modificar la administración según sea necesario para mantener los niveles plasmáticos de dabigatrán en el paciente entre aproximadamente 20 ng/ml y aproximadamente 180 ng/ml, en el que el paciente presenta un riesgo reducido de un acontecimiento hemorrágico mayor en comparación con la terapia con warfarina convencional, y en el que el paciente no se ha sometido a cirugía en los últimos 10 días, 42 días, 50 días o 90 días. Los niveles plasmáticos de dabigatrán pueden estar además entre aproximadamente 43 ng/ml y aproximadamente 143 ng/ml, entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 120 ng/ml, entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 70 ng/ml o entre aproximadamente 60 ng/ml y aproximadamente 100 ng/ml, y los niveles plasmáticos de dabigatrán pueden determinarse usando un método de dabigatrán liofilizado normalizado. En una realización de este método, el acontecimiento hemorrágico mayor es un acontecimiento hemorrágico potencialmente mortal.

Otro objeto de la presente invención se refiere al uso de etexilato de dabigatrán, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de la fibrilación auricular, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con este método, el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse durante al menos: 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, 48 meses o 10 años.

En otra realización, la invención se refiere a una unidad de dosis que comprende 150 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de la fibrilación auricular. La invención también incluye un médicamente para el tratamiento de la fibrilación auricular con una bioequivalencia dentro de 80% a 125% con respecto a esta unidad de dosis en un régimen de tratamiento b.i.d..

La invención también incluye un kit que comprende: (a) un medicamento para el tratamiento de la fibrilación auricular que comprende unidades de dosis sólidas de 150 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) instrucciones para usar una dosis sólida dos veces al día.

Una realización de la invención es un medicamento para prevenir el ictus en pacientes con fibrilación auricular en riesgo de ictus que comprende dosis fijas de dabigatrán que son equivalentes a 150 mg de etexilato de dabigatrán b.i.d., en el que los acontecimientos de ictus o embolia sistémica como resultado primario no son inferiores al tratamiento con warfarina ajustado al descubierto dentro de un seguimiento medio de 2.0 años, el ictus o embolia sistémica no es inferior a la terapia con warfarina convencional, preferiblemente en el que el resultado primario es de 1.70% por año en el tratamiento con warfarina frente a 1.11% por año en el tratamiento con dabigatrán 150 mg (riesgo relativo 0.66, intervalo de confianza 95% de 0.53 a 0.82; p [superioridad]<0.001.

Otra realización de la invención es un medicamento para el ictus en pacientes con fibrilación auricular en riesgo de ictus, que comprende dosis fijas de dabigatrán que son equivalentes a 110 mg de etexilato de dabigatrán b.i.d. con índices reducidos de hemorragia mayor como resultado primario en comparación con un tratamiento con warfarina ajustado al descubierto dentro de un seguimiento medio de 2.0 años, preferiblemente con índices de hemorragia mayor de 3.46% por año en el tratamiento con warfarina frente a 3.22% por año en el tratamiento con etexilato de dabigatrán 150 mg (p = 0.32).

Otra realización más de la invención es un medicamento para el tratamiento de la fibrilación auricular en riesgo de ictus que comprende una dosis fija de dabigatrán que es equivalente a 110 mg de etexilato de dabigatrán b.i.d. con una mortalidad reducida como resultado primario en comparación con un tratamiento con warfarina ajustado al descubierto dentro de un seguimiento medio de 2.0 años, preferiblemente con índices de mortalidad de 4.13% por año en el tratamiento con warfarina frente a 3.63% por año en el tratamiento con dabigatrán 150 mg (p <0.047).

La invención también incluye los medicamentos anteriores, que comprenden un profármaco de dabigatrán que es bioequivalente dentro del intervalo de 80% a 125% al etexilato de dabigatrán 150 mg b.i.d. o un profármaco de dabigatrán que es bioequivalente dentro del intervalo de 80% a 125% con una cantidad de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán correspondiente a 150 mg de etexilato de dabigatrán aplicados en un régimen de tratamiento b.i.d..

La invención también incluye los métodos anteriores, en los que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con un agente antiplaquetario, por ejemplo, en el que el agente antiplaquetario es aspirina y se administra a menos de o igual a 100 mg por día. Preferiblemente, el agente antiplaquetario es aspirina, dipiridamol, clopidogrel, abciximab, eptifibatida, tirofibán, epoprostenol, estreptoquinasa o un activador de plasminógeno.

La invención incluye además los métodos anteriores, en los que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministran con un agente antiarrítmico, por ejemplo, en el que el agente antiarrítmico es un bloqueante de los canales de potasio, bloqueante de los canales de sodio, beta bloqueante o bloqueante de los canales de calcio. Preferiblemente, el agente antiarrítmico es quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína, mexiletina, tocainida, fenitoína, flecainida, encainida, propafenona, moracizina, propranolol, esmolol, metoprolol, timolol, atenolol, miodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida, erapamilo, diltiazem, amiodarona, bretilio, verapamilo, diltiazem, adenosina o digoxina.

En otra realización, la invención se refiere a un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite, y reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular en comparación con la terapia con warfarina convencional, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De forma similar, la invención se refiere a un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite, y reducir el riesgo de muerte vascular en comparación con la terapia con warfarina convencional, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere a un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite, y reducir el riesgo de mortalidad por cualquier causa en comparación con la terapia con warfarina convencional, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Con fines de claridad, todos los métodos descritos en la presente memoria también son útiles para tratar la trombosis, que a su vez son útiles para tratar tromboembolias, tromboembolias sistémicas o embolias sistémicas, y similares.

Breve Descripción de los Dibujos FIG. 1 : Acontecimientos hemorrágicos mayores y tromboembólicos en estudios PETRO y PETRO-Ex. Años-sujeto = suma (fecha de finalización del estudio-fecha de aleatorización +1) de todos los sujetos aleatorizados/365.25; FIG. 2: Riesgo acumulado de ictus o embolia sistémica para dabigatrán 110 mg y 150 mg dos veces al día y para warfarina (W = warfarina; D110 = dabigatrán 110 mg b.i.d.; D150 = dabigatrán 150 mg b.i.d.; y FIG. 3: Efectos del dabigatrán sobre el resultado primario en comparación con warfarina de acuerdo con subgrupos de pacientes importantes.

Descripción detallada de la invención El etexilato de dabigatrán es un compuesto de Fórmula (I) y es un inhibidor directo de la trombina oral útil en la profilaxis de la tromboembolia en pacientes que se someten a reemplazo total de la rodilla o la cadera y también es adecuado para la prevención del ictus, en particular en pacientes con fibrilación auricular. También existen otras indicaciones, véanse, por ejemplo, las Pub. de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2008/0015176; 2008/0039391 ; y 2008/0200514. El compuesto de Fórmula (I) ya se conoce del documento WO 98/37075 (correspondiente a las patentes de Estados Unidos N° 6.087.380; 6.469.039; 6.414.008; y 6710.055), en el que se describen compuestos con actividad inhibidora de la trombina y prolongadora del tiempo de trombina con el nombre de W-(2-piridil)-/V-(2-etoxicarboniletil) amidas del ácido 1-metil-2-[A -[4-(/S -n-hexiloxicarbonilamidino) feniljaminofenil] benzimidazol-5-ilcarboxílico. El etexilato de dabigatrán es un profármaco doble de dabigatrán, el compuesto de Fórmula (II) es decir, el etexilato de dabigatrán sólo se convierte en el compuesto que es realmente eficaz, en concreto, dabigatrán, en el cuerpo. El etexilato de dabigatrán se administra preferiblemente en forma de su sal metanosulfonato, aunque también se incluyen en el contexto de la presente invención las sales de etexilato de dabigatrán con otros ácidos farmacéuticamente aceptables. Véanse, por ejemplo, la Pub. de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2006/0183779.

El dabigatrán es un nuevo inhibidor directo de la trombina oral que tiene ventajas sobre la warfarina y otros VKA. El etexilato de dabigatrán es un profármaco oral que se convierte rápidamente por una esterasa del suero en dabigatrán, un inhibidor competitivo directo potente de la trombina. Su semivida en suero es de 12 a 17 horas y no requiere un control regular. Stangier J, Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatrán etexilate, Clin Pharmacokinet, 2008, 47:285-295. El dabigatrán se ha evaluado en un ensayo piloto en la fibrilación auricular y en la prevención de la tromboembolia venosa después de la cirugía ortopédica, en el que eran prometedoras dosis de 150 mg dos veces al día (b.i.d.) y 220 mg una vez al día. Ezekowitz MD, et al., Dabigatrán with or without concomitant aspirin compared with warfarín alone in patients with nonvalvular atrial fibríllation (PETRO study), Am. J. Cardiol., 2007, 100:1419-1426; Eriksson Bl, et al., Dabigatrán etexilate versus enoxaparín for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, non-inferioríty trial, Lancet 2007, 370:949-56. El estudio PETRO se describe a continuación. El ensayo clínico RELY, descrito a continuación, era un gran ensayo aleatorizado que comparaba el dabigatrán 110 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día con warfarina.

Como se ha señalado anteriormente, la gestión de la terapia con warfarina es compleja y la falta de un control adecuado de los pacientes está asociada con riesgo. La warfarina tiene una estrecha ventana terapéutica, un inicio y cancelación lentos de la acción, y está asociada con una respuesta a la dosis impredecible. También interacciona con muchos alimentos comunes, fármacos y alcohol, lo que altera su efecto terapéutico, poniendo a los pacientes en riesgo de un acontecimiento hemorrágico o trombótico. Por lo tanto, la terapia con warfarina requiere una dosificación individualizada cuidadosa y un control frecuente. Las limitaciones significativas de VKA han creado la necesidad de un anticoagulante oral con un inicio rápido de la acción, interacciones farmacológicas mínimas y un efecto anticoagulante predecible que no requiera control. El inhibidor directo de la trombina oral etexilato de dabigatrán cumple estos requisitos. El inicio del efecto anticoagulante se produce en una hora desde la dosificación y se administra una vez o dos veces al día sin control.

El etexilato de dabigatrán no muestra interacciones con alimentos. La biodisponibilidad oral es reducida, con un promedio de 6.5%. Se metaboliza por las esterasas tisulares en el compuesto activo, dabigatrán. Se observan niveles máximos dentro de las 2-3 horas siguientes a la administración oral. La semivida plasmática es de 12-17 después de múltiples dosis. Tiene un bajo potencial de interacciones fármaco-fármaco ya que este profármaco no se metaboliza por y no induce ni inhibe las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P-450. El dabigatrán se une con moderación (25-35%) a proteínas plasmáticas. El estado estacionario se alcanza en 2-3 días con un régimen de dos veces al día. Aproximadamente 80% del dabigatrán se elimina sin cambios por el riñón. El resto experimenta conjugación con ácido glucurónico para formar acilglucurónidos que se excretan principalmente en la bilis.

El dabigatrán se une directamente y de forma reversible a la trombina en su sitio activo y evita la escisión del fibrinógeno en fibrina para bloquear la etapa final de la cascada de coagulación y la formación de trombos. El dabigatrán, a diferencia de la heparina, también inhibe que se una la trombina a la fibrina o a los productos de degradación de la fibrina. El dabigatrán muestra una prolongación dependiente de la dosis del tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), del tiempo de coagulación de ecarina y del tiempo de coagulación de trombina. Los efectos anticoagulantes corren paralelos a las concentraciones plasmáticas. Como con otros inhibidores directos de la trombina, la correlación entre el aPTT y las concentraciones plasmáticas de dabigatrán no es lineal, con una variabilidad considerable y una respuesta aplanada a mayores concentraciones plasmáticas. El tiempo de coagulación de ecarina y el tiempo de coagulación de trombina tienen correlaciones lineales más pronunciadas con las concentraciones de dabigatrán y menor variabilidad.

El dabigatrán se ha autorizado en Europa para la prevención de la tromboembolia después de cirugía de cadera y rodilla. En dicha indicación, el etexilato de dabigatrán se aplica durante un periodo de tiempo limitado en el que el paciente está en riesgo de tromboembolia, tiempo después del cual se finaliza la aplicación. Dichos periodos de tratamiento son limitados y generalmente varían de 10 días hasta un máximo de 42 días.

Debido a la seguridad y eficacia el dabigatrán, es particularmente útil en métodos terapéuticos para prevenir o evitar un acontecimiento adverso hemorrágico. En una realización de la invención, se proporciona un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite en el que el paciente no se ha sometido a cirugía, particularmente cirugía de cadera y rodilla, durante aproximadamente 50 días, al menos aproximadamente 60 días, al menos aproximadamente 70 días o más tiempo. El método implica administrar una dosificación diaria de 100 mg a 600 mg de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, los métodos encuentran utilidad en la prevención de la trombosis, embolia o ictus en un paciente con fibrilación auricular (FA). El método comprende administrar una dosificación diaria de una cantidad eficaz de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente, en el que el paciente presenta un riesgo reducido de acontecimiento adverso hemorrágico, particularmente cuando se compara con el tratamiento del paciente con warfarina.

Antes de la publicación de los resultados de estudio de PETRO, se mencionaban en la técnica diferentes posologías y diferentes dosificaciones posibles para la prevención del ictus en pacientes con FA. Sin embargo, un médico que buscase un tratamiento apropiado para un paciente específico que padece FA no era capaz de decidir que dosificación sería la apropiada. Esto era particularmente difícil si el médico tenía que decidir sobre la medicación apropiada para un paciente que padecía FA y al menos un factor de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, como se definen a continuación en la presente memoria.

Por lo tanto, un objetivo importante de la presente invención es proporcionar un método para la prevención del ictus en un paciente que padece fibrilación auricular, en el que el paciente se caracteriza además por al menos un factor de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores.

Los pacientes que padecen FA pueden tener factores de riesgo adicionales para trombosis, embolia o ictus. Estos factores de riesgo de ictus, trombosis o embolia son conocidos para el médico y se definen a continuación en la presente memoria.

Sin embargo, el método de acuerdo con la invención se centra en la prevención de la trombosis, la embolia o el ictus, preferiblemente el ictus, en pacientes que se caracterizan por factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores. Un factor de riesgo importante para acontecimientos hemorrágicos mayores es la edad de al menos 75 años. Otro factor de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores puede incluir una historia de acontecimientos hemorrágicos anteriores y similares. Además, una aclaramiento de creatinina reducido inferior a 80 ml/min, preferiblemente inferior a 50 ml/min, más preferiblemente inferior a 30 ml/min, podría significar posiblemente un factor de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores. El médico conoce factores de riesgo adicionales para acontecimientos hemorrágicos mayores y también se definen a continuación en la presente memoria.

El método comprende administrar una cantidad eficaz de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente.

El tratamiento de estos pacientes en riesgo de acontecimientos hemorrágicos mayores es particularmente útil ya que el paciente está en menor riesgo de acontecimientos hemorrágicos mayores en comparación con el tratamiento con warfarina.

La FA es una afección crónica que actualmente no puede curarse sino que solo puede aliviarse. Los paciente que padecen FA requieren tratamiento con etexilato de dabigatrán de por vida. Por lo tanto, existe la necesidad de determinar un intervalo de dosificación adecuado para el tratamiento a largo plazo usando etexilato de dabigatrán para pacientes que padecen FA. En concreto, existe la necesidad de determinar un intervalo de dosificación y un programa de tratamiento (posología), que equilibre la prevención tromboembólica y minimice los factores de riesgo, especialmente la hemorragia, en particular en pacientes con un factor de riesgo identificado para acontecimientos hemorrágicos mayores. En el tratamiento de la FA, la idoneidad de un paciente que tiene factores de riesgo, por ejemplo, ictus y hemorragia se determina por un médico experto. En una realización, el médico identifica a un paciente que tiene FA y un factor de riesgo adicional para el tratamiento con etexilato de dabigatrán.

Una cantidad farmacéuticamente aceptable o cantidad terapéuticamente eficaz para los métodos y usos descritos en la presente memoria, incluyendo la prevención de la trombosis, embolia o ictus en un paciente con FA (con o sin factores de riesgo para hemorragia mayor) y/o que no se ha sometido a cirugía durante un periodo especificado, generalmente en 10 días, 42 días, 50 días o 90 días, es una dosificación diaria de 100 mg a 600 mg, incluyendo 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 375 mg, 390 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg y 600 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En realizaciones preferidas, el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosificación diaria de 75 mg b.i.d. a una dosificación diaria de 300 mg b.i.d., incluyendo una dosificación diaria de 100 mg b.i.d., 110 mg b.i.d., 115 mg b.i.d., 120 mg b.i.d., 125 mg b.i.d., 130 mg b.i.d., 135 mg b.i.d., 140 mg b.i.d., 145 mg b.i.d., 150 mg b.i.d., 155 mg b.i.d., 160 mg b.i.d., 170 mg b.i.d., 180 mg b.i.d., 190 mg b.i.d., 200 mg b.i.d., 210 mg b.i.d., 220 b.i.d., 230 mg b.i.d. y cualquiera de dichas dosis que se incluya entre 75 mg b.i.d. y 300 mg b.i.d. En una realización preferida, el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosificación diaria de 150 mg b.i.d. o 220 mg b.i.d.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un régimen de dosificación para el etexilato de dabigatrán, que cumpla los requisitos anteriores y sea adecuado para un periodo de tratamiento de 3 meses y más. Debido a la naturaleza crónica de la enfermedad, los periodos de tratamiento son incluso más prolongados. Un objetivo adicional de la presente invención es identificar un régimen de dosificación tal que sea adecuado para pacientes de edad, género y peso y constitución física diferentes.

El dabigatrán puede prepararse en formulaciones farmacéuticas, véase, por ejemplo, la Pub. de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2005/0038077; las Pub. de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2005/0095293; 2005/0107438; 2006/0183779; y 2008/0069873. Además, el dabigatrán puede administrarse con otro ingrediente activo, véase, por ejemplo, las Pub. de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2006/0222640; 2009/0048173; y 2009/0075949.

Definición de términos y convenciones usadas Los términos que no se definen de forma específica en la presente memoria tendrán el significado que les den los expertos en la materia a la luz de la descripción y el contexto. Como se usan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y cumplen las siguientes convenciones.

Las expresiones "hemorragia menor" y "acontecimiento hemorrágico menor" se refieren a un acontecimiento hemorrágico que no cumple los criterios de un acontecimiento hemorrágico mayor.

Las expresiones "hemorragia mayor", "acontecimiento hemorrágico mayor" y "sangrados mayores" se refieren a una reducción en el nivel de hemoglobina de al menos 2.0 g/l o una transfusión de menos 2 unidades de sangre o un sangrado de sintomático en un área u órgano crítico.

Las expresiones "hemorragia potencialmente mortal" y "acontecimiento hemorrágico potencialmente mortal" se refieren a un subconjunto de acontecimientos hemorrágicos mayores que incluye hemorragia mortal, hemorragia intracraneal sintomática, hemorragia con disminución de la hemoglobina de más de 5.0 g/l o que requiere transfusión de más de 4 unidades de sangre, o que requiere agentes inotrópicos o necesita cirugía .

El término "warfarina" se refiere a un anticoagulante que actúa inhibiendo los factores de coagulación dependientes de vitamina K y se comercializa con los nombres comerciales Coumadin, Jantoven, Marevan y Waran. Químicamente, es una 3-(a-acetonilbencil) 4-hidroxicumarina y es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S. La warfarina es un derivado sintético de la cumarina, un producto químico que se encuentra de forma natural en muchas plantas. La warfarina disminuye la coagulación sanguínea inhibiendo la epóxido reductasa de la vitamina K, una enzima que recicla la vitamina K oxidada a su forma reducida.

La expresión "terapia con warfarina convencional" se refiere a la cantidad de warfarina administrada a un paciente de acuerdo con las directrices de la práctica ACC/AHA/ESC (Fuster et al., JACC, Vol. 48, N° 4, 15 de agosto, 2006, 854-906; véase, por ejemplo, página 859, recomendación de Clase 1 , puntos 3 y 4), incorporadas en la presente memoria por referencia. El ensayo clínico RELY usaba terapia con warfarina convencional como comparador.

La expresión "etexilato de dabigatrán" se refiere a un compuesto de Fórmula (I), incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. La cantidad de dosificación individual de etexilato de dabigatrán en cualquier forma de sal en mg se refiere a la base libre, es decir, a la base libre de Fórmula (I). La cantidad de dosis de profármaco etexilato de dabigatrán se basa en el peso de su base libre.

El término "dabigatrán" es el compuesto de Fórmula (II) en su forma de base libre.

El término "FA" se refiere a fibrilación auricular, una arritmia cardiaca.

El término "PIFA" se refiere a prevención del ictus en la fibrilación auricular.

La expresión "fibrilación auricular no valvular" se refiere a FA en ausencia de estenosis mitral reumática o de una válvula cardiaca protésica.

Las expresiones "acontecimientos trombóticos" y "acontecimientos tromboembólicos" se refieren a una aparición de tromboembolias o ictus. La "trombosis" es la formación de un coágulo sanguíneo (trombo) en el interior de un vaso sanguíneo, la obstrucción del flujo de sangre a través del sistema circulatorio. Si se libera un coágulo, se forma un émbolo. La "tromboembolia" es la formación en el vaso sanguíneo de un coágulo que se libera y se transporta por el torrente sanguíneo para taponar otro vaso. El coágulo puede taponar un vaso en los pulmones (embolia pulmonar), el cerebro (ictus), el tracto gastrointestinal, los ríñones o la pierna.

Las expresiones "embolia sistémica no del SNC" o "ES" significan que un trozo de coágulo sanguíneo que se rompe de un coágulo, con frecuencia en la cámara auricular izquierda del corazón, fluye a través de la circulación sistémica y bloquea una porción de la circulación distinta del cerebro (cuando bloquea la circulación cerebral es un ictus).

La expresión "ictus hemorrágico" se refiere a un sangrado en el interior del cerebro.

Las expresiones "hemorragia subaracnoidea" o "sangrado subaracnoideo" se refieren a un sangrado en el interior del espacio subaracnoideo, el área entre la membrana aracnoidea y la piamadre que rodean al cerebro.

Las expresiones "hemorragia subdural" o "sangrado subdural" se refieren a un sangrado dentro de la capa meníngea interna de la duramadre, la cubierta protectora externa del cerebro, que rodea el cerebro.

La expresión "hemorragia intracraneal" o "HIC" se refiere a un ictus hemorrágico que incluye sangrado subdural más sangrado subaracnoideo. El ictus hemorrágico es un sangrado en el interior del cerebro y la hemorragia subdural y la hemorragia subaracnoidea están en la superficie del cerebro pero fuera del cerebro, y la HIC es un compuesto de estos diferentes sangrados.

La expresión "Razón Normalizada Internacional" o "RNI" se refiere a la razón del tiempo de protrombina de un paciente respecto a una muestra normal (de control), elevada a la potencia del valor ISI para el sistema analítico ensayo usado: RNI = . El tiempo de protrombina (TP) es el tiempo que le lleva V. TP normal J al plasma coagular después de la adición de factor tisular (obtenido de animales). Esto mide la calidad de la ruta extrínseca (así como la ruta común) de la coagulación. La velocidad de la ruta extrínseca se ve afectada enormemente por los niveles de factor VII en el cuerpo. El factor VII tiene una corta semivida y su síntesis requiere vitamina K. El tiempo de protrombina puede prolongarse como resultado de deficiencias en vitamina K, que pueden estar causadas por warfarina, malabsorción o ausencia de colonización intestinal por bacterias (tal como en recién nacidos). Además, una síntesis escasa de factor VII (debido a hepatopatía) o un consumo aumentado (en la coagulación intravascular diseminada) pueden prolongar el TP. Un nivel de RNI elevado, tal como RNI = 5 indica que existen muchas posibilidades de hemorragia, mientras que si la RNI = 0.5 entonces existen muchas posibilidades de presentar coágulos. El intervalo normal para una persona sana es 0.9-1.3 y para personas en terapia con warfarina, 2.0-3.0, aunque la RNI diana puede ser superior en situaciones particulares, tales como aquellas con una válvula cardiaca mecánica, o la unión de warfarina con una heparina de bajo peso molecular (tal como enoxaparina) perioperatoriamente.

La expresión "mortalidad o mortalidad por cualquier causa" se refiere a muerte por cualquier causa e incluye muerte vascular y muerte no vascular.

La expresión "muerte no vascular" se refiere a muerte debida a cáncer, traumatismo, insuficiencia respiratoria, infección, otras muertes no relacionadas con aquellas del sistema vascular.

La expresión "muerte vascular" incluye, pero sin limitación, muerte cardiovascular, muerte como resultado de ictus, émbolo pulmonar, émbolo periférico, hemorragia y por causa desconocida pero aun así clasificable como vascular.

La expresión "muerte cardiovascular o mortalidad cardiovascular" se refiere a un subgrupo de muerte vascular e incluye muerte súbita/arrítmica (por ejemplo, asistolia documentada, fibrilación/aleteo ventricular documentado, infarto de miocardio reciente u otras) o muerte por insuficiencia de bombeo (por ejemplo, insuficiencia cardiaca/choque cardiaco, taponamiento cardiaco, infarto de miocardio reciente u otras).

La expresión " factores de riesgo de ictus, trombosis o embolia" se refiere a factores de riesgo que se sabe que aumentan estadísticamente el riesgo de trombosis, embolia o ictus. Estos factores de riesgo incluyen: FA, tener una historia de ictus, tener una historia de ataque isquémico transitorio, tener una historia de acontecimiento tromboembólico; tener una disfunción ventricular izquierda, tener una edad de al menos 65 años y tener alta presión arterial, tener una edad de al menos 65 años y tener diabetes, tener una edad de al menos 65 años y tener una arteriopatía coronaria, y tener una edad de al menos 65 años y tener una arteriopatía periférica. Por consiguiente, generalmente los factores de riesgo de ictus, trombosis o embolia incluyen la edad, la herencia, el género, ictus, ataques isquémicos transitorios o ataques cardiacos anteriores, alta presión arterial, tabaquismo, diabetes mellitus, enfermedad de la carótida u otra arteria, fibrilación auricular u otra cardiopatía, anemia falciforme, altos niveles de colesterol en sangre, dietas ricas en grasas saturadas, grasas en trans, colesterol y sodio, e inactividad física y obesidad.

La Asociación Nacional del Ictus (Estados Unidos) indica que alguien presenta un "alto riesgo de ictus" si tiene al menos 3 de los siguientes factores de riesgo: una presión arterial de 140/90 o superior, un nivel de colesterol de 240 o superior, tiene diabetes, es fumador, padece fibrilación auricular, presenta sobrepeso, no realiza ejercicio, o tiene una historia de ictus en su familia.

La Asociación Nacional del Ictus (Estados Unidos) indica que alguien presenta un "riesgo moderado de ictus" si tiene al menos 4-6 de los siguientes: una presión arterial de 120-139/80-89, un nivel de colesterol de 200-239, está en el límite de padecer diabetes, está intentando dejar de fumar, desconoce si tiene un latido cardiaco irregular, presenta un sobrepeso ligero, realiza ejercicio a veces, y no está seguro de tener una historia familiar de ictus.

La Asociación Nacional del Ictus (Estados Unidos) indica que alguien presenta un "bajo riesgo de ictus" si tiene al menos 6-8 de los siguientes factores de riesgo: una presión arterial de 120/80 o inferior, un colesterol de 200 o inferior, no tiene diabetes, no es fumador, no tiene un latido cardiaco irregular, tiene un peso sano, realiza ejercicio con regularidad, y no tiene una historia de ictus en su familia.

La expresión "factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores" se refiere a diversos factores de riesgo que se sabe que aumentan estadísticamente el riesgo de que un paciente tenga un acontecimiento hemorrágico mayor. El médico que trabaja en el campo conoce factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores. Por razones de seguridad, la existencia de factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores debe determinarse por el médico en cada paciente. Como ejemplo, los factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores pueden agruparse en características demográficas (edad, género y residencia en un hogar para ancianos). Como ejemplo, los pacientes que tienen una edad de 75 años o más podrían considerarse un factor de riesgo para sangrados mayores. Estos factores de riesgo también pueden incluir abuso de alcohol/drogas, enfermedades concomitantes (anemia, cáncer, ictus, ataques isquémicos transitorios, IM, hipertensión, insuficiencia cardiaca/cardiomiopatía, cardiopatía isquémica, diabetes, insuficiencia hepática o enfermedad por úlcera péptica) y riesgos concomitantes de lesiones (riesgo de caídas, alteración cognitiva o cirugía durante hospitalización inicial). Los factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores también están presentes en pacientes que tienen una historia de acontecimientos hemorrágicos anteriores o en pacientes que tienen una aclaramiento de creatinina reducido, por ejemplo, inferior a 80 ml/min, inferior a 50 ml/min o inferior a 30 ml/min.

El término "b.i.d." significa que la dosificación diaria se administran dos administraciones separadas, que están separadas en el tiempo por al menos 4 horas, preferiblemente al menos 6 horas y, más preferiblemente, al menos 8 horas. Por consiguiente, una dosificación de 150 mg b.i.d. se refiere a una dosificación diaria de 300 mg, que se administra dos veces al día en una sola dosis de 150 mg.

Las dosificaciones a las que se hace referencia en la presente memoria se basan en la cantidad de base libre de etexllato de dabigatrán (es decir, el compuesto representado en la Fórmula (I)). Si el etexilato de dabigatrán se administra en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, la cantidad de la sal que se usa se calculará a partir de la dosificación indicada. Como ejemplo, si el etexilato de dabigatrán se administra en forma de su sal metanosulfonato, una dosificación de 150 mg equivale a una cantidad de 172.95 mg de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que, dentro del alcance del buen juicio médico, es adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable, generalmente soluble o dispersable en agua o aceite y eficaz para el uso para el que está destinada. La expresión incluye sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables. Como los compuestos de la presente invención son útiles tanto en forma de base libre como en forma de sal, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale al uso de la forma de base. Se encuentran listas de sales adecuadas, por ejemplo, en S.M. Birge ef al., J. Pharm. ScL, 1977, 66, págs. 1-19, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad. El más preferido de acuerdo con la invención es la sal de adición de ácido metanosulfónico del etexilato de dabigatrán, que también se denomina en la presente memoria metanosulfonato de etexilato de dabigatrán.

El término "prevenir" se refiere a evitar que ocurra o continúe, y se refiere a una reducción estadística en el riesgo de que ocurra un acontecimiento. La "prevención" es sinónimo de "reducción del riesgo" o "demostración de una menor incidencia" de que se produzca un acontecimiento. La reducción del riesgo o la demostración de una menor incidencia significan que existe una reducción o disminución estadística en la aparición del acontecimiento de al menos 1 % o superior. Preferiblemente, esta reducción es de 7% o superior, 10% o superior, 20% o superior, 26% o superior, 34% o superior, 50% superior, 64% o superior y 74% o superior. Estas reducciones incluyen intervalos de confianza superior a 50%, superiores a 75%, superior a 80%, superiores a 90%, superior a 95%, superior a 98% y superior a 99%. Se prefieren intervalos de confianza superiores a 95%.

Los métodos de la invención proporcionan una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por "cantidad segura y terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que cuando se administra de acuerdo con la invención está libre de complicaciones mayores, tales como un acontecimiento adverso hemorrágico, que no pueden gestionarse médicamente, y que proporciona una mejora objetiva en pacientes por prevención o tratamiento de la trombosis. Se reconoce que la cantidad terapéuticamente eficaz puede variar de un paciente a otro dependiendo de la edad, peso, gravedad de los síntomas, salud general, estado físico y similar. Típicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una dosificación diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, más preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una dosificación oral dos veces al día de 75 mg a aproximadamente 200 mg, y más preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una dosificación oral dos veces al día de 110 mg o 150 mg. Los pacientes que presentan al menos un factor de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, como se han descrito y definido anteriormente en la presente memoria, se tratan preferiblemente con una dosificación de 110 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, posiblemente en forma de una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" también puede determinarse basándose en los niveles plasmáticos de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el paciente. Típicamente, el nivel plasmático estará en el intervalo de: aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 180 ng/ml, aproximadamente 43 ng/ml a aproximadamente 143 ng/ml, aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml, aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 70 ng/ml o 60 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml.

Debido a su naturaleza de profármaco doble, una "cantidad bioequivalente terapéuticamente eficaz" de etexilato de dabigatrán se refiere a cualquier formulación de etexilato de dabigatrán como base libre, o sales farmacéuticamente aceptables de etexilato de dabigatrán, o cualquier derivado de un profármaco de dabigatrán de Fórmula (III), a continuación, como base libre o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, que genere un nivel plasmático de dabigatrán comparable al nivel obtenido usando etexilato de dabigatrán como fármaco de comparación. Dependiendo de la normativa reguladora nacional o regional, se demuestra bioequivalencia si el nivel en plasma del fármaco o formulación en cuestión está dentro de un intervalo en porcentaje definido. La FDA de los Estados Unidos y la EMEA de la UE requieren un intervalo de 80% a 125% para demostrar bioequivalencia y están establecidos por las normativas respectivas de las agencias.

Determinación de los niveles de plasmáticos de dabigatrán Aunque el control clínico de dabigatrán generalmente no es necesario, un método de laboratorio fiable para medir los efectos farmacodinámicos del dabigatrán es útil para algunos de los métodos de la invención. Dicho método analítico para determinar los niveles plasmáticos de dabigatrán podría usarse no solo para controlar la cinética de la actividad farmacológica en el cuerpo, sino también para ajustar la dosificación y posología del fármaco, que podría ser útil para evitar la sobredosificación y analizar los efectos farmacodinámicos del etexilato de dabigatrán.

Un método de este tipo implica una forma liofilizada de dabigatrán que puede usarse como calibrador en los ensayos para la determinación de los efectos farmacodinámicos del etexilato de dabigatrán, específicamente un método para la determinación cuantitativa de dabigatrán en muestras de sangre. El método implica la determinación del tiempo de coagulación que se inicia por trombina humana purificada. Por lo tanto, para medir la concentración plasmática de dabigatrán, se diluye una alícuota de la muestra de plasma de ensayo con solución salina fisiológica, después se inicia la coagulación por adición de una cantidad constante de trombina humana altamente purificada en forma a, y el tiempo de coagulación medido es directamente proporcional a la concentración de dabigatrán en la muestra de ensayo. Para los fines de la presente solicitud, este método se conocerá como el "método de dabigatrán liofilizado normalizado".

Para poder determinar la concentración de dabigatrán en la muestra de sangre investigada de acuerdo con este método, debería generarse una curva de calibración que haga una correlación del tiempo de coagulación con la concentración de dabigatrán en muestras patrón. La generación de dicha curva de calibración usaría múltiples patrones de dabigatrán o calibradores de una concentración definida. Dichos patrones de dabigatrán serían estables, de modo que la cantidad de dabigatrán será constante cuando se almacenen a -20°C o una temperatura superior, y se usarían fácilmente en el método para asegurar que puede establecerse fácilmente una curva de calibración fiable.

El etexilato de dabigatrán tiende a cristalizar en diferentes formas polimórficas, es higroscópico (lo que conduce por lo tanto también a la formación de diferentes formas hidratadas) y es poco soluble en agua. Por consiguiente, una forma liofilizada de dabigatrán de Fórmula (II) es útil como sustancia de calibración para el dabigatrán. Para preparar la forma liofilizada de dabigatrán, una cantidad definida de sustancia farmacológica de dabigatrán se disuelve en ácido acuoso y se diluye en agua, y la solución resultante se usa como solución madre para la preparación de las diferentes muestras de calibrador de dabigatrán. Una selección apropiada de alícuotas diferentes de la solución madre de dabigatrán se añade a plasma anticoagulado humano que se ha obtenido de donantes voluntarios sanos (plasma de combinación humano) de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para producir soluciones con diferentes concentraciones de dabigatrán. Los volúmenes especificados de estas diferentes soluciones se transfieren a tubos adecuados y se liofilizan hasta sequedad completa en un dispositivo de secado por congelación apropiado, y se obtienen formas liofilizadas estables de dabigatrán de concentración conocida adecuadas para generar una curva de calibración. Este dabigatrán liofilizado se reconstituye fácilmente y, por lo tanto, es útil como calibrador para la determinación de la concentración de dabigatrán en muestras de sangre desconocidas basándose en el tiempo de coagulación observado después de que se inicie la coagulación por adición de la misma cantidad de trombina humana altamente purificada en forma a a la muestra desconocida. Dichas muestras patrón de dabigatrán liofilizado y trombina humana altamente purificada en forma a pueden envasarse en un kit. El control de calidad para determinar la exactitud del ensayo podría determinarse ensayando periódicamente una muestra con una cantidad conocida de dabigatrán.

El pH de la solución ácida acuosa usada para la disolución de dabigatrán es preferiblemente =3, más preferiblemente =2. Aunque podrían usarse muchos ácidos, los ácidos son preferiblemente ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico, particularmente ácido clorhídrico. El plasma anticoagulado humano puede obtenerse de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos por el experto en la materia y, preferiblemente, es plasma anticoagulado humano tratado con citrato o plasma anticoagulado humano tratado con EDTA.

Un ejemplo del procedimiento se expone a continuación. Los ensayos de coagulación cronométricos se realizaron con dos coagulómetros de bola Behnk CL4 (Behnk Elektronik, Alemania) usados de acuerdo con las instrucciones de funcionamiento. Se usó el ensayo inhibidor de trombina Hemoclot (HYPHEN BioMed, Francia). Se usaron los 2 reactivos siguientes del kit: (1) plasma normal tratado con citrato combinado, liofilízado (Reactivo 1); y (2) trombina cálcica humana altamente purificada (forma a) estabilizada con aditivos y liofilizada (Reactivo 2).

El comportamiento del ensayo de coagulación con muestras plasmáticas de dabigatrán se evaluó con el programa de evaluación del método analítico "Analyse-it" para Excel, Versión 2.09, Analyse-it Software, Ltd. PO Box 103, Leeds LS27 7WZ Inglaterra, Reino Unido.

Etapa A. Preparación de Calibradores de Dabigatrán Liofilizado Se disuelven 5.55 mg de dabigatrán de Fórmula (II) en 200 µ? de HCI 1 M y se diluyen en agua ultrapura para dar un volumen final de 50 mi. Esta solución madre de 111 pg/ml se almacena a 4°C. El plasma humano tratado con citrato de donantes voluntarios sanos (plasma combinado humano) se usa para la preparación de calibradores de dabigatrán. Las alícuotas de la solución madre de dabigatrán se diluyen en plasma humano combinado tratado con citrato para dar soluciones con las concentraciones finales de dabigatrán diferentes de dabigatrán 100, 500, 1500 y 2000 nM. Se transfieren alícuotas de 500 µ? de volumen del plasma combinado humano con dabigatrán 100, 500, 1500 o 2000 nM a tubos de polipropileno y se liofilizan usando una centrífuga al vacío Christ Alpha RVC, Typ CMC-2 hasta sequedad completa durante aproximadamente 8 horas (presión: 3 mbar). Se almacenan los calibradores de dabigatrán liofilizado a -20°C.

Etapa B. Preparación de Patrones (Curva de Calibración) Se añaden 0.5 mi de agua ultrapura a cada vial de los calibradores de dabigatrán de dabigatrán 0 (blanco), 100, 500, 1500 y 2000 nM obtenidos de acuerdo con la Etapa A, se mezcla suavemente y se incuba durante 15 min a temperatura ambiente normal. El plasma calibrador debe diluirse 1 :8, por ejemplo, 100 µ? de patrón y 700 µ? de NaCI fisiológico. Se pipetean 50µ? de muestra de calibrador en las cubetas del coagulómetro (determinación por duplicado). Se mide cada calibrador como se describe en el Etapa E.

Etapa C. Preparación de reactivos Se calcula el volumen necesario de reactivos para las cantidades diarias de muestras. Se disuelve cada vial de Reactivo 1 y Reactivo 2 en 1 mi de agua ultrapura; se mezcla suavemente, y se incuba durante 15 min a temperatura ambiente normal. La estabilidad de los reactivos preparados es la siguiente: Reactivo 1 : de +18°C a +25°C (24 h); de +2°C a +8°C (48 h); y a -20°C (2 meses); y Reactivo 2: de +18°C a +25°C (24 h); de +2°C a +8°C (48 h); y a -20°C (2 meses).

Etapa D. Recogida y Preparación de Muestras de Plasma Se recogen muestras de sangre en anticoagulante citrato trisódico 0.109 M (proporción 9:1 de sangre/citrato). Se decanta el sobrenadante del plasma después de una centrifugación de 20 minutos a 2.5 g. La estabilidad del plasma es la siguiente: de +18°C a +25°C (8 h); de +2°C a +8°C (24 h): < -20°C (hasta 6 meses). Se descongelan las muestras a +37°C durante un máximo de 45 minutos. Las muestras se mantienen descongeladas a temperatura ambiente normal. El plasma de muestra debe diluirse 1 :8, por ejemplo, 100 µ? de muestra y 700 µ? de NaCI fisiológico. NaCI fisiológico.

Etapa E. Procedimiento de Medición El siguiente procedimiento de medición se realiza primero con las muestras de calibrador preparadas de acuerdo con la Etapa B. Después de la preparación de la curva de calibración, las muestras de plasma preparadas de acuerdo con la Etapa D se miden por lo tanto.

Se mezclan muestras (calibrador o plasma) por agitación suave. Se transfieren 50 µ? de cada muestra de plasma (obtenida de acuerdo con la Etapa B o D) en 2 cubetas (cada muestra se mide por duplicado). Se pipetean 100 µ? de Reactivo 1 (preincubado a 37°C) en una cubeta. Al mismo tiempo, se inicia un periodo de incubación de 1 minuto por activación de un temporizador. Al final del tiempo de incubación, se añaden 100 µ? de Reactivo 2 (preincubado a 37°C) a la cubeta. Se inicia un cronómetro. Se mide el tiempo hasta que se detiene la rotación de la bola en el coagulómetro de bola Behnk CL4 (tiempo de coagulación [s]). El software del instrumento calcula el tiempo de coagulación medio [s] de la medición por duplicado. El resultado de ambas determinaciones y el tiempo de coagulación medio se documentan en papel impreso.

Etapa F. Generación de Curva de Calibración Los tiempos de coagulación obtenidos por medición de las muestras de calibrador con 0 (muestra en blanco), 100, 500, 1500 y 2000 nM (son posibles intervalos de concentraciones más amplios y concentraciones adicionales, por ejemplo, de 250 nM) se representan frente a la concentración de calibrador de dabigatrán en una gráfica de dispersión usando un programa de hoja de cálculo (MS Excel o similar). Se establece una curva de calibración por análisis de regresión lineal simple. Por determinación del tiempo de coagulación, la concentración de dabigatrán correspondiente en una muestra de plasma pude determinarse directamente a partir de la línea de calibración. Con muestras de dabigatrán liofilizado de concentraciones definidas, por ejemplo, de 100, 500 y 1500 nM, está disponible un sistema de control de calidad. La medición del tiempo de coagulación de la muestra de control de calidad y la posterior determinación de la concentración de dabigatrán correspondiente usando la curva de calibración permite la determinación de la exactitud del ensayo. La exactitud del ensayo se evalúa por comparación de la concentración diana conocida de la muestra de control de calidad de dabigatrán y la concentración calculada es esta muestra de control de calidad usando el tiempo de coagulación y la curva de calibración.

El etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una composición farmacéutica de la invención que contiene una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administrará durante un tiempo suficiente para conseguir el efecto fisiológico deseado, es decir, la prevención o tratamiento de la trombosis. Típicamente, las composiciones farmacéuticas se administrarán como composiciones orales dos veces al día. Las composiciones pueden administrarse durante un tiempo definido o indefinidamente.

Cuando se administra de acuerdo con los métodos de la invención, el etexilato de dabigatrán opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proporciona al paciente un método seguro y terapéuticamente eficaz para la prevención o tratamiento de la trombosis. El etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es capaz de prevenir la trombosis sin dar como resultado un acontecimiento adverso hemorrágico.

El dabigatrán puede prepararse en formulaciones farmacéuticas, véase, por ejemplo, las Pub. de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2005/0038077; 2005/0095293; 2005/0107438; 2006/0183779; y 2008/0069873. Además, el dabigatrán puede administrarse con otro ingrediente activo, véase, por ejemplo, las Pub. de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2006/0222640; 2009/0048173; y 2009/0075949. Un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable que se usa convencionalmente en la técnica puede usarse para facilitar el almacenamiento, la administración y/o el efecto deseado de los ingredientes terapéuticos. Un vehículo adecuado debería ser estable, es decir, incapaz de reaccionar con otros ingredientes en la formulación. Estos vehículos se conocen en general en la técnica. Puede encontrarse una discusión minuciosa de la formulación y selección de vehículos, estabilizantes y similares farmacéuticamente aceptables en Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed.; Mack Pub. Co.: Eaton, Pennsylvania, 1990), incorporada en la presente memoria como referencia.

Se reconoce además que el etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede coadministrarse con un agente antiplaquetario. Los agentes antiplaquetarios incluyen inhibidores de la ciclooxigenasa tales como la aspirina, inhibidores del receptor de difosfato de adenosina (ADP), inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de glicoproteína IIB/IIIA, inhibidores de la recaptación de adenosina, y similares. En una realización, el agente antiplaquetario es aspirina y se administra a menos de o igual a 100 mg al día.

Los ejemplos siguientes se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.

Parte experimental Resultados de ensayo de estudios PETRO y PETRO-Ex La eficacia y seguridad del etexilato de dabigatrán en pacientes con fibrilación auricular se estudió en un estudio de fase 2 de Prevención de Acontecimientos Embólicos y Trombóticos en Pacientes con Fibrilación Auricular Persistente (PETRO). Este era un estudio de resultados de dosis de 12 semanas de etexilato de dabigatrán, en solitario o en combinación con aspirina (ASA), en comparación con el régimen anticoagulante convencional de warfarina sin aspirina en pacientes con fibrilación auricular crónica. En este estudio, se aleatorizaron 502 pacientes en warfarina (con objetivo de RNI entre 2-3) o etexilato de dabigatrán (50 mg b.i.d., 150 mg b.i.d. y 300 mg b.i.d.) y tres dosis de aspirina (0,81 mg y 325 mg q.d.). Los criterios de valoración primarios eran acontecimientos hemorrágicos y cambios en el dímero D. Hubo 2 acontecimientos tromboembólicos sistémicos en el ensayo, ambos en el grupo de etexilato de dabigatrán 50 mg b.i.d.. Ocurrieron cuatro acontecimientos hemorrágicos mayores (6%) en los grupos de etexilato de dabigatrán 300 mg b.i.d. más ASA. Las hemorragias menores estaban relacionadas con la dosis. Se produjo una elevación de las transaminasas >3 x el límite superior de la normalidad (LSN) en 0.9% (4 de 432) de los pacientes tratados con etexilato de dabigatrán. El cambio en los niveles de dímero D en pacientes tratados con dabigatrán era comparable a la warfarina.

Para determinar la seguridad a largo plazo del etexilato de dabigatrán, a los pacientes que se habían aleatorizado en etexilato de dabigatrán en el estudio PETRO y que habían completado el tratamiento sin un acontecimiento de resultado se les ofreció colocarles en la prolongación, el estudio PETRO-Ex, cuyos datos se presentan aquí.

Métodos El estudio PETRO-Ex se realizó en 52 centros en los Estados Unidos, Dinamarca, Países Bajos y Suecia. El protocolo se desarrolló por el Comité de Dirección. La gestión de datos y el análisis estadístico se realizaron por Boehringer Ingelheim. El plan de análisis estadístico se desarrolló por el Comité de Dirección. Todos los autores estuvieron de acuerdo con los resultados.

El objetivo primario era evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo del dabigatrán en pacientes con fibrilación auricular por determinación de la incidencia de acontecimientos hemorrágicos mayores, tromboembolia sistémica y anomalías del ensayo de la función hepática.

El PETRO-Ex era un estudio de prolongación a largo plazo de pacientes aleatorizados con dabigatrán en el ensayo PETRO que completaron su tratamiento por protocolo. A diferencia del estudio PETRO, que era doblemente a ciegas con respecto a la dosificación de etexilato de dabigatrán, el PETRO-Ex era al descubierto. El PETRO-Ex comenzó mientras que el estudio PETRO estaba todavía en curso y se mantuvo a los investigadores inicialmente a ciegas respecto al grupo de tratamiento de los pacientes hasta que se completó el PETRO. El descubrimiento del tratamiento del paciente a los investigadores fue posible después de eso.

Los datos se resumieron de forma descriptiva; no se iba a ensayar ninguna hipótesis. Los acontecimientos se analizaron en base al tratamiento al inicio. Las incidencias se describieron como número de pacientes con acontecimientos así como normalizadas respecto a 100 años-paciente en el tratamiento respectivo. Los riesgos de acontecimientos se compararon entre tratamientos con la ayuda de la razón de riesgo y su intervalo de confianza de 95% (bilateral).

Los pacientes se incluyeron si cumplían todos los criterios siguientes: edad =18 años, tratamiento previo con dabigatrán en el estudio PETRO sin interrupción prematura de la terapia; fibrilación auricular no reumática paroxística, persistente o permanente (crónica) documentada por ECG antes de su inscripción en el estudio PETRO; al menos un factor de riesgo adicional para ictus: hipertensión, diabetes, insuficiencia cardiaca o disfunción ventricular izquierda, ictus isquémico o ataque isquémico transitorio previo, edad superior a 75 años e historia de arteriopatía coronaria (es decir, IM previo, angina, ensayo de estrés positivo, intervención coronaria o cirugía de derivación previa o lesión o lesiones ateroscleróticas diagnosticadas por angiografía coronaria). Se obtuvo consentimiento informado por escrito de todos los pacientes.

Los pacientes se excluyeron si tenían: cardiopatía valvular que confiriese un riesgo significativamente aumentado de acontecimientos tromboembólicos · (por ejemplo, estenosis mitral clínicamente significativa o válvulas protésicas), cardioversión programada mientras los pacientes estuviesen en el estudio, contraindicación de terapia anticoagulante (hemorragia intracraneal previa, hemorragia Gl en los 3 meses anteriores, hemorragia grave anterior con warfarina a una razón normalizada internacional terapéutica (RNI), uso regular de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, diátesis hemorrágica) así como hemorragia mayor en los últimos 6 meses (distinta de hemorragia Gl) y alteración renal grave con tasa de filtración glomerular= 30 ml/min.

Los pacientes que completaron el estudio PETRO con 50 mg b.i.d. se cambiaron a 150 mg q.d. a su ingreso en el estudio PETRO-Ex (N = 93 pacientes). Todos los demás pacientes se mantuvieron inicialmente con las mismas dosis de etexilato de dabigatrán que recibieron en el estudio PETRO. Los pacientes a los que se les redujo la dosis hasta 50 mg q.d. basándose en una tasa de filtración glomerular = 50 ml/min durante PETRO se excluyeron del ensayo a largo plazo; los pacientes a los que se les redujo la dosis hasta otros niveles de dosis permanecieron en el tratamiento q.d. a esa dosis.

Resultados De los 432 pacientes tratados con dabigatrán en el estudio PETRO, 396 completaron el tratamiento de acuerdo con el protocolo y de estos, 361 pacientes (91%) se inscribieron en el estudio PETRO-Ex. La rama del estudio PETRO de warfarina se interrumpió en el PETRO-Ex. A su ingreso en el PETRO-Ex, los pacientes tenían una media de 69.7 + 8.2 años de edad, 16.3% eran mujeres, tenían un duración media de la fibrilación auricular de 4.2 años y una media de factores de riesgo de ictus de 2. El uso de aspirina en el PETRO-Ex se basó en el juicio del investigador.

Debido a una alta frecuencia de acontecimientos hemorrágicos mayores en el grupo de 300 mg b.i.d. (N = 162) después de varios meses de tratamiento prolongado, con o sin aspirina, la Junta de Control y Seguridad de Datos (DSMB) recomendó, y el Comité de Dirección estuvo de acuerdo, que todos los pacientes que recibían 300 mg b.i.d. se convirtiesen en 300 mg q.d. o 150 mg b.i.d. De forma similar, una frecuencia aumentada de acontecimientos tromboembólicos en el grupo de tratamiento que recibía una dosis de menos de 300 mg/día (N = 103) llevó al DSMB a recomendar que a estos pacientes se les aumentara la dosis hasta 300 mg q.d. o 150 mg b.i.d. El Comité de Dirección estuvo de acuerdo. La mayoría de la exposición era con una dosis de etexilato de dabigatrán de 150 mg b.i.d. (683.9 años-paciente) seguida de 300 mg q.d. (198.7 años-paciente), 300 mg b.i.d. (82.0 años-paciente), 150 mg q.d. (58.5 años-paciente) y 50 mg b.i.d. (23.5 años-paciente). La exposición total refleja ambos ensayos, PETRO y PETRO-Ex, juntos.

El índice de ictus y acontecimientos tromboembólicos era menor en los tratamientos con etexilato de dabigatrán 150 mg b.i.d. (1% por año) y 300 mg b.i.d. (1.2% por año). Durante el tratamiento con <150 mg/día de etexilato de dabigatrán, el índice de acontecimientos tromboembólicos anualizado era superior al 5.0 por 100 años-paciente.

Los acontecimientos hemorrágicos mayores eran relativamente mayores en los tratamientos con etexilato de dabigatrán 300 mg b.i.d. en comparación con 150 mg b.i.d. y 300 mg q.d. (12.2 frente a 4.2 frente a 2.5% al año). Hubo 3 hemorragias mayores en la dosis de 150 mg q.d.. Combinado con los datos sobre 50 mg b.i.d., el índice de hemorragia mayor a dosis=150 mg/día era 3.7% por año (Figura 1). El índice de acontecimientos hemorrágicos era significativamente superior mientras se estaba con aspirina al mismo tiempo (8.5% frente a 3.2% por año; razón de riesgo 2.70 y IC 1.49-4.86). Cinco de las hemorragias mayores fueron mortales; 4 en 150 mg b.i.d. y 1 en 300 mg q.d. Tres de estas hemorragias mortales fueron hemorragias intracraneales, una fue una hemorragia Gl y una fue una disección aórtica. Hubo una hemorragia intracraneal más que no fue mortal.

ALT o AST >3 x LSN y Bilí >2 x 0 0 0 1 (0.5) 3 (0.4) 0 4 (0.4) LSN en 30 días ALT o AST >2 x 0 0 2(3.4) 3(1.5) 21(3.1 ) 4(4.9) 30(2.9) LSN ALT o AST >3x 0 0 0 3(1.5) 13(1.9) 2(2.4) 18(1.7) LSN ALT o AST >5 x 0 0 0 3(1.5) 7(1 , .0) 1(1.2) 11 (1.1 ) LSN ALT = Alanina Transaminasa; AST = Aspartato Transaminasa; Bil¡= Bilirrubina Total; SNC = Sistema Nervioso Central; ACAM= Acontecimiento Cardiaco Adverso Mayor; IM = Infarto de Miocardio; AIT = Ataque Isquémico Transitorio; LSN = Límite Superior de la Normalidad Los datos presentados en la Tabla 1 se ilustran en la Figura 1.

Durante el transcurso del ensayo, 18 pacientes (1.7% por año) tuvieron transaminasas hepáticas elevadas, AST o ALT >3 x LSN, de los que 11 pacientes (1.1% por año) tuvieron transaminasas (AST o ALT) >5 x LSN. Hubo cuatro pacientes (0.4% por año) con elevación de bilirrubina concomitante >2 x LSN dentro de los 30 días siguientes a las elevaciones de transaminasas >3 x LSN. Todos estos casos se debieron a causas clínicas alternativas.

En total, 9 de los 18 casos con AST o ALT >3 x LSN, después de la investigación, tenían un diagnóstico clínico explicativo. En 10 de los 16 casos en tratamiento, la anomalía del EFH se resolvió continuando con el dabigatrán y en 5 casos después de interrumpir el dabigatrán; un paciente con una anomalía del EFH en tratamiento murió de insuficiencia cardiaca y septicemia que se piensa contribuyeron a las anomalías en la función hepática. Un segundo paciente con desenlace desconocido había interrumpido el tratamiento con dabigatrán (debido a hemorragia) tres semanas antes del desarrollo de anomalías de la función hepática (fuera de tratamiento). Los detalles de pacientes individuales con anomalías del EFH y cualquier problema hepatobiliar asociado se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2 . PACIENTES INDIVIDUALES CON ANOMALIAS DEL EFH anomalía Acción Tomada del EFH Diagnóstico Resultado Final/ Edad Sexo con la medicina ALT AST alternativo Comentario de Estudio /LSN /LSN 72 F >3x >3x [Aumento aislado] Interrupción Recuperación Adenocarcinoma [Fuera de 67 M - >5x* Mortal de páncreas tratamiento] 78 F >5x - [Aumento aislado] Continuación Recuperación 76 M >5x* >5x" Colelitiasis Interrupción Recuperación 69 M >5x >5x Colelitiasis Continuación Recuperación 65 M >3x - Diarrea Continuación Recuperación 2 meses después del aumento del EFH, el 78 M - >5x Septicemia Continuación paciente murió debido a insuficiencia cardiaca 62 M - >3x [Aumento aislado] Continuación Recuperación 78 M >3x - [Aumento aislado] Continuación Recuperación 64 F >5x >3x [Aumento aislado] Interrupción Recuperación El dabigatrán se interrumpió por un [Fuera de acontecimiento 81 M >5x >3x [Aumento aislado] tratamiento] hemorrágico 3 semanas antes del aumento del EFH 74 F >3x" >5x* Cálculos biliares Restitución Recuperación 51 M - >3x Colelitiasis Continuación Recuperación 73 M >3x - Hepatitis Continuación Recuperación 73 F >5x* >5x" Colecistitis Continuación Recuperación 68 F >3x — [Aumento aislado] Interrupción Recuperación 68 M - >5x [Aumento aislado] Interrupción Recuperación 63 M - >5x [Aumento aislado] Restitución Recuperación "con elevación de Bilirrubina concomitante a >2 x LSN ALT = Alanina Transaminasa; AST = Aspartato Transaminasa; Bili= Bilirrubina Total; F = Mujer; M = Hombre; LSN = Límite Superior de la Normalidad Se registraron acontecimientos adversos graves en 184 pacientes (51%), incluyendo acontecimientos hemorrágicos y trombóticos. La clase más común de acontecimientos descritos fueron trastornos cardiacos (80 pacientes; 22%), seguido de infecciones (34 pacientes; 9.4%), trastornos del sistema nervioso (33 pacientes; 9.1%) y trastornos gastrointestinales (28 pacientes; 7.8%). Aparte de acontecimientos hemorrágicos y trombóticos, no se obtuvo un patrón especifico.

Acontecimientos hemorrágicos mayores La incidencia de acontecimientos hemorrágicos aumentó proporcional a la dosis. Los acontecimientos hemorrágicos mayores eran más frecuentes en pacientes que tomaban 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán o más, describiéndose el mayor índice en el grupo con etexilato de dabigatrán 300 mg b.i.d.. Dosis de 300 mg dos veces al día no son tolerables. La dosis de 150 mg b.i.d. tiene un índice de hemorragia mayor ligeramente superior que el observado en ensayos de anticoagulación recientes en pacientes con FA (Tabla 3). Los cinco acontecimientos hemorrágicos mortales en dabigatrán (0.5% por año) se produjeron todos a 150 mg b.i.d. (4 pacientes) o a 300 mg q.d. (1 paciente). El índice de hemorragia intracraneal de 0.4% por año está dentro del intervalo de 0.1% a 0.6% descrito en otros ensayos antitrombóticos. También existía un riesgo aumentado de hemorragia con ASA concomitante. En el ensayo clínico RELY, analizado en más detalle a continuación, no se permiten dosis de aspirina de más de 100 mg al día.

Tabla 3. Comparación entre ensayos de FA recientes y PETRO-Ex SPORTIF III SPORTIF V ACTIVE W BAFTA PETRO-Ex (2003)12 (2005)13 (2006)15 (2007)20 Etexilato de dabigatrán Clopidogrel ASA 75 150 mg b.i.d.

Medicina de Warfarina Warfarina + ASA mg/d frente a 300 estudio o frente a frente a frente a frente a mg b.i.d. intervenciones Ximelagatrán Ximelagatrán Warfarina Warfarina frente a 300 mg q.d. frente a 150 mg q.d.

N, participantes 3407 3922 6706 973 361 Edad (media) -70 años 71.6 años 70.2 años 81.4 años 69.7 años Hombres 69% 69% 66% 55% 73% Seguimiento 1.45 años 1.66 años 1.3 años 2.7 años 2.5 años Medio 0.7% 1.1 % 1.0 % (etexilato de Infarto de (ximelagatrán) (ximelagatrán) 0.6% 1.1% dabigatrán miocardio 0.6% 1.4% (warfarina) (warfarina) todas las (warfarina) (warfarina) dosis) 1.7% Anomalías del 6 % 6 % (etexilato de EFH >3 x LSN (ximelagatrán) (ximelagatrán) NR NR dabigatrán (por 100 años- 0.8% 1 % (warfarina) todas las paciente) (warfarina) dosis) 1.3% 2.4% Acontecimientos 3.2%* (ximelagatrán (ximelagatrán hemorrágicos 2.2% 1.9% (etexilato de 36 mg b.i.d.) 36 mg b.i.d.) mayores (por 100 (warfarina) (warfarina) dabigatrán 1.7% 3.1% años-paciente) 150 mg b.i.d.) (warfarina) (warfarina) 1.6% 1.6% Embolia sistémica 1.0% (ximelagatrán (ximelagatrán e ictus 1.5% 1.7% (Etexilato de 36 mg b.i.d.) 36 mg b.i.d.) (por 100 años- (warfarina) (warfarina) dabigatrán 2.3% 1.2% paciente). 150 mg b.i.d.) (warfarina) (warfarina) *el Indice de hemorragia es sin aspirina concomitante ACTIVE W: Ensayo de Clopidogrel en Fibrilación Auricular con Irbesartán para la Prevención de Acontecimientos Vasculares; BAFTA = Ensayo de Tratamiento de la Fibrilación Auricular de las Personas Mayores de Birmingham; EFH = Ensayo de la función hepática; PETRO Ex = Prolongación del Ensayo de Prevención de Acontecimientos Embólicos y Trombóticos en Pacientes con Fibrilación Auricular Persistente; SPORTIF = Ensayo de Prevención del Ictus usando un inhibidor directo de la trombina oral en la fibrilación auricular; LSN = Límite Superior de la Normalidad Eficacia o acontecimientos tromboembólicos Los datos limitados sugieren que el etexilato de dabigatrán tiene una eficacia prometedora en la prevención del ictus. Las dos dosis mayores, los índices de acontecimientos tromboembólicos sistémicos o ictus son de aproximadamente 1% por año, que está entre los índices menores descritos en los pacientes con fibrilación auricular en riesgo de moderado a elevado de ictus. Esto es similar a o lo mejor que la terapia patrón oral convencional actual con warfarina. Esta dosis se está estudiando actualmente a mayor escala en el ensayo de fase 3. Curiosamente, el índice de ictus en 300 mg una vez al día es superior que para 150 mg b.i.d., aunque esta diferencia no es estadísticamente significativa.

Riesgo-Beneficio Los datos de este estudio longitudinal al descubierto de varias dosis de etexilato de dabigatrán tienen límites establecidos tanto para la eficacia como para la seguridad. La dosis de 150 mg al día o menos parece tener índices inaceptablemente elevados de acontecimientos tromboembólicos con bajos índices de hemorragia, mientras que las dosis de 600 mg al día producen índices inaceptables de hemorragias aunque el riesgo de ictus sea bajo. El riesgo beneficio para la dosis de 150 mg b.i.d. parece ser mejor que para la de 300 mg q.d., con índices de ictus menores pero mayores índices de hemorragias. La farmacocinética de la dosis dividida produce una depresión del pico de la proporción de concentración plasmática de 2:1 frente a 6:1 para la misma dosis total administrada una vez al día, una explicación posible de las diferencias observadas. La dosis de 150 mg b.i.d. parece alcanzar el mejor equilibrio entre acontecimientos tromboembólicos y hemorragia en pacientes que no tienen factores de riesgo adicionales para hemorragias mayores.

A partir de los datos presentados en la Tabla 1 y en la Figura 1 , puede obtenerse que sea preferible una aplicación dos veces al día (b.i.d.) de etexilato de dabigatrán. Debido a la biodisponibilidad oral bastante baja del etexilato de dabigatrán por un lado, y al aclaramiento relativamente alto del dabigatrán por otro lado, el plan de dosificación b.i.d. administra niveles plasmáticos más constantes de dabigatrán.

Como se demuestra por una comparación directa de un régimen de tratamiento de 300 mg q.d. y 150 mg b.i.d., el número global de acontecimientos tromboembólicos es inferior en un régimen b.i.d. a la misma dosificación diaria. Por lo tanto, la posología b.i.d. se prefiere sobre la q.d. para dosificaciones diarias comparables.

Los datos presentados en la Tabla 1 y en la Figura 1 comparan diversas dosificaciones de etexilato de dabigatrán con respecto a la aparición de acontecimientos tromboembólicos y al riesgo de acontecimientos hemorrágicos mayores. Los primeros están representados por el número de acontecimientos tromboembólicos por 100 años, los últimos por el número de acontecimientos hemorrágicos por 100 años. Los "años" o "años-sujeto" son la suma (fecha de última ingestión de fármaco - fecha de primera ingestión de fármaco + 1) de todos los sujetos tratados / 365.25.

Cuando se comparan los datos, se puede llegar a la conclusión de que una dosificación de 50 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán con más de 12 acontecimientos por 100 años no es suficiente para conseguir un alivio tromboembólico satisfactorio.

Además, 300 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, aunque dan como resultado un escaso número de acontecimientos tromboembólicos (aproximadamente 1 acontecimiento por 100 años), causan un número bastante elevado de acontecimientos hemorrágicos (más de 12 por 100 años), que hará que esta dosificación sea menos adecuada para un plan de tratamiento a largo plazo.

Por otro lado, los planes de tratamiento de 150 mg q.d. y 300 mg q.d. proporcionan menos protección frente a acontecimientos tromboembólicos (aproximadamente 5 acontecimientos para 150 mg q.d. y más de 2 acontecimientos para 300 mg q.d.), aunque dan como resultado acontecimientos hemorrágicos en aproximadamente el mismo orden de magnitud en comparación con 150 mg b.i.d.

El régimen de tratamiento de 150 mg de etexilato de dabigatrán b.i.d. proporciona mejor protección de acontecimientos tromboembólicos en comparación con 150 mg q.d. y 300 mg q.d. por un lado, y mejor protección de acontecimientos hemorrágicos que 300 mg b.i.d., al tiempo que mantiene el mismo nivel de protección tromboembólica que 300 mg b.i.d. Por lo tanto, en pacientes que no tienen factores de riesgo adicionales para hemorragias mayores, como se han descrito y definido anteriormente en la presente memoria, el intervalo de dosificación preferido anterior de 140 mg b.i.d. a 160 mg b.i.d., preferiblemente 150 mg b.i.d. , se considera adecuado para tratar la fibrilación auricular en seres humanos durante un periodo de tiempo de 3 meses, preferiblemente 6 meses, más preferiblemente 9 meses, más preferiblemente 12 meses, más preferiblemente 24 meses, más preferiblemente 48 meses y más preferiblemente 10 años o más.

Debido a su naturaleza profarmacológica, el régimen de tratamiento de acuerdo con esta invención puede aplicarse a otras formas de sal o éster de dabigatrán de Fórmula (III) en la que R representa cualquier resto éster con peso molecular de hasta 300, preferiblemente de la fórmula -C(0)-0-CrC8-alquilo o -C(0)-0-C3-C8-cicloalquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente ramificado o no ramificado y el alquilo y el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, y R' representa un -Ci-Ce-alquilo o -C3-C8-cicloalquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente ramificado o no ramificado y el alquilo y el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

Cualquier formulación o modificación del compuesto de Fórmula (I) o (III) con una biodisponibilidad demostrada de 80% a 125%, preferiblemente de 80% a 120%, de la biodisponibilidad que puede obtenerse por aplicación de etexilato de dabigatrán de acuerdo con esta invención, también puede proporcionar las mismas propiedades beneficiosas o propiedades beneficiosas comparables. Se entiende la biodisponibilidad como el resultado de métodos aplicados para la demostración de la bioequivalencia según recomiendan la FDA o la EMEA en el procedimiento de autorización de productos genéricos en relación con un producto de origen ya registrado (autorizado).

La presente invención también incluye una unidad de dosis que comprende 140 mg a 160 mg, preferiblemente 150 mg de etexilato de dabigatrán para el tratamiento de la fibrilación auricular. En una realización preferida, la unidad de dosis es una forma sólida, tal como un comprimido, cápsula, granulado, polvo y similar. Por ejemplo, dichas formulaciones se presentan en la sección de Formulaciones a continuación. En una realización preferida particular, la forma sólida es una cápsula que contiene etexilato de dabigatrán, recubierto sobre microgránulos de núcleos de ácido tartárico aislados. Una forma sólida preferida particular se describe en la sección de Formulaciones a continuación.

Más de 300 personas han terminado tanto los estudios PETRO como PETRO-Ex. Estas personas representaban diferentes grupos de edad y género y tenían pesos y constituciones físicas diferentes. Se ha descubierto, sin embargo, que los resultados analizados anteriormente son aplicables así mismo a todos los individuos.

Resultados del Ensayo Clínico RELY El estudio de Evaluación Aleatorizado de Terapia Anticoagulante a Largo Plazo (RELY) era un ensayo aleatorizado diseñado para comparar dos dosis de dabigatrán con warfarina en pacientes con fibrilación auricular que presentaban un riesgo aumentado de ictus. El diseño de este estudio se ha publicado en Ezekowitz MD, Connolly SJ, Parekh A, Reilly PA, Varrone J, Wang S, Oldgren J, Themeles E, Wallentin L y Yusuf S, Rationale and design of the RELY: Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared to dabigatrán, Am Heart J., 2009, 157:805-810, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.

En un ensayo de no inferioridad, 18.113 pacientes con fibrilación auricular en riesgo de ictus se aleatorizaron en dosis fijas a ciegas de dabigatrán 110 mg o 150 mg dos veces al día frente a warfarina ajustada al descubierto. El seguimiento medio era de 2.0 años y el resultado primario era ictus o embolia sistémica. Los índices del resultado primario eran de 1.70% por año en warfarina frente a 1.55% por año en dabigatrán 110 mg (riesgo relativo 0.91 , intervalo de confianza 95% de 0.75 a 1.12; p [no inferioridad] <0.001) y 1.11% por año en dabigatrán 150 mg (riesgo relativo 0.66, intervalo de confianza 95% de 0.53 a 0.82; p [superioridad] <0.001. Los índices de hemorragia mayor eran de 3.46% por año en warfarina frente a 2.74% por año en dabigatrán 110 mg (p=0.002) y 3.22% por año en dabigatrán 150 mg (p=0.32). Los índices de ictus hemorrágico eran 0.38% por año en warfarina frente a 0.12% por año en dabigatrán 110 mg (p<0.001) y 0.10% por año en dabigatrán 150 mg (0.14-0.49; p < 0.001 ). Los índices de mortalidad eran de 4.13% por año en warfarina frente a 3.74% por año en dabigatrán 110 mg (p<0.012) y 3.63% por año en dabigatrán 150 mg (p<0.047).

Por lo tanto, en pacientes con fibrilación auricular, el dabigatrán 110 mg estaba asociado con índices similares de ictus y embolia sistémica respecto a la warfarina, pero índices menores de hemorragia mayor. El dabigatrán 150 mg estaba asociado con menores índices de ictus y embolia sistémica que la warfarina, pero índices similares de hemorragia mayor. Por consiguiente, el dabigatrán 110 mg demostró un perfil de seguridad mejorado sobre la terapia con warfarina y el dabigatrán 150 mg demostró una eficacia mejorada sobre la terapia con warfarina.

Detalles del Ensayo RELY Métodos Se incorporaron pacientes de 951 centros clínicos en 44 países. En resumen, los pacientes cumplían los requisitos si tenían una fibrilación auricular documentada en electrocardiograma en la exploración o en los últimos 6 meses, y al menos uno de los siguientes: ictus o ataque isquémico transitorio anterior; fracción de eyección ventricular izquierda inferior a 40%, síntomas de insuficiencia cardiaca de la Asociación del Corazón de Nueva York de Clase 2 o superior en 6 meses, edad de al menos 75 años, o edad de al menos 65 años con diabetes mellitus, hipertensión o arteriopatía coronaria. Las razones para la exclusión incluían trastorno grave de las válvulas cardiacas, ictus en los últimos 14 días o ictus graves en los últimos 6 meses, afecciones con riesgo aumentado de hemorragia, aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, hepatopatía activa, o gestación.

Después de proporcionar consentimiento informado por escrito, todos los participantes en el ensayo se asignaron aleatoriamente a una de las dos dosis de dabigatrán o warfarina usando un sistema telefónico automático interactivo central. El dabigatrán se suministró en cápsulas a ciegas que contenían 110 mg o 150 mg, tomadas dos veces al día. La warfarina se suministró en comprimidos a ciegas de 1 mg, 3 mg o 5 mg y se ajustó localmente a una Razón Normalizada Internacional (RNI) de 2.0 a 3.0 con mediciones de RNI al menos mensuales. El tiempo en el intervalo terapéutico se calculó mediante el método de Rosendaal (Rosendaal FR, et al., A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy, Thromb Haemost, 1993, 69: 236-239), excluyendo las RNI de la primera semana y después de las interrupciones del tratamiento. Se informó de estos datos de nuevo a los centros con notificaciones para un control óptimo de la RNI. Se permitió el uso concomitante de aspirina (menos de 100 mg/día) u otros agentes antiplaquetarios. La quinidina se prohibió 2 años después de que comenzara el ensayo debido a su potencial para interaccionar con el dabigatrán.

Se realizó un seguimiento de los pacientes a los 14 días después de la aleatorización, a los 1 y 3 meses, cada 3 meses después de eso en el primer año y, después, cada 4 meses hasta el final de estudio. Se realizó un ensayo de la función hepática mensualmente durante el primer año de seguimiento. Después de una evaluación preespecificada de los ensayos de la función hepática después de que se hubiera realizado un seguimiento de 6000 pacientes con dabigatrán durante 6 meses o más, el Comité de Control de Datos (DMC) recomendó que el ensayo de la función hepática se redujera hasta producirse en las visitas normales.

El resultado de estudio primario era ictus o embolia sistémica. El resultado de seguridad primario era hemorragia mayor. Los resultados secundarios eran ictus, embolia sistémica y muerte. Otros resultados eran infarto de miocardio, embolia pulmonar, ataques isquémicos transitorios y hospitalizaciones. El resultado de riesgo-beneficio neto primario era el compuesto de ictus, embolia sistémica, embolia pulmonar, infarto de miocardio, muerte o hemorragia mayor. El ictus se definió como un inicio súbito de déficit neurológico focal que concuerda con el territorio de una arteria cerebral principal y se clasificó como isquémico, hemorrágico o no especificado. La transformación hemorrágica del ictus isquémico no se consideraba ictus hemorrágico. La hemorragia intracraneal incluía ictus y hemorragia subdural o subaracnoidea. La embolia sistémica era una oclusión vascular aguda de una extremidad u órgano documentada por formación de imágenes, cirugía o autopsia. La hemorragia mayor se definió como una reducción del nivel de hemoglobina de al menos 2.0 g/l o una transfusión de la menos 2 unidades de sangre o una hemorragia sintomática en un área u órgano crítico. La hemorragia potencialmente mortal era un subconjunto de hemorragia mayor que incluía hemorragia mortal, hemorragia intracraneal sintomática, hemorragia con disminución de la hemoglobina de más de 5.0 g/l o que requiera transfusión de más de 4 unidades de sangre, o que requiera agentes inotrópicos o que requiera cirugía. Todas las demás hemorragias se consideraban menores.

Todos los acontecimientos de resultados primarios y secundarios se adjudicaban a ciegas y por duplicado. Un equipo internacional de jueces revisó los documentos en las lenguas locales después de enmascararse; o los documentos se tradujeron por un grupo independiente y se enmascararon de forma central. Todos los ataques isquémicos transitorios se revisaron para asegurarse de que no se habían pasado por alto ictus. Para detectar posibles acontecimientos no informados, se administraron de forma regular cuestionarios de síntomas a los pacientes y los acontecimientos adversos y los informes de hospitalización se examinaron cuidadosamente para resultados primarios o secundarios no informados.

Análisis estadístico El análisis primario estaba diseñado para ensayar si cualquier dosis de dabigatrán no era inferior a la warfarina usando un modelado de riesgo proporcional de Cox. Para satisfacer la hipótesis de no inferioridad, el límite superior del intervalo de confianza de 97.5% unilateral del riesgo relativo (dabigatrán: warfarina) tenía que estar por debajo de 1.46. Este margen de no inferioridad procedía de una meta análisis de ensayos de antagonistas de vitamina K frente a control en la fibrilación auricular usando el límite inferior de ese intervalo de confianza de 95% del riesgo relativo (warfarina: control). El margen de 1.46 garantizaría que se conservaría 50% del beneficio de los antagonistas de vitamina K sobre el control para la reducción del ictus o de la embolia sistémica. Para representar el ensayo de ambas dosis de dabigatrán frente a warfarina, se planeó ensayar si el máximo de los dos valores p era inferior a 0.025, unilateral, en cuyo caso se rechazarían ambas hipótesis. Si el máximo de los dos valores p fuera superior a 0.025, el mínimo de los dos valores p debe ser inferior a 0.0125, unilateral, para reivindicar significación estadística. Todos los análisis se basaban en intención de tratar. Se planeó inscribir a 15.000 pacientes que se estimó proporcionarían 84% de potencia para evaluar la no inferioridad de cada dosis de dabigatrán. Se realizaron dos cambios de protocolo por el Comité de Operaciones durante la inscripción de pacientes sin conocimiento de efectos de tratamiento emergentes. Estos fueron el refuerzo de la inscripción equilibrada de pacientes sin tratamiento previo con warfarina (menos de 61 días de exposición a warfarina en la vida) y pacientes con experiencia con warfarina; y un aumento en el tamaño del estudio hasta 18.000 pacientes para aumentar la potencia estadística para comparar cada dosis de dabigatrán frente a la warfarina. Un DMC independiente revisó los datos del estudio a ciegas y realizó 2 análisis provisionales preespecificados de la eficacia con un plan para recomendar la finalización del estudio si el beneficio del dabigatrán superaba 3 desviaciones típicas y persistía en la repetición del análisis 3 meses después.

Características de Pacientes y Seguimiento Se inscribieron 18.113 pacientes entre el 22 de diciembre de 2005 y el 15 de diciembre de 2007. Los grupos de tratamiento estaban bien equilibrados a nivel basal (Tabla 4). La edad media era de 71 años y 64% eran hombres. La mitad de los pacientes tenían experiencia con warfarina. La puntuación CHADS2 media (una medida del riesgo de ictus) era de 2,1.

Las visitas de seguimiento finales se produjeron entre el 15 de diciembre de 2008 y el 15 de marzo de 2009. El seguimiento medio era de 2.0 años y fue completo en 99.9%, perdiéndose el seguimiento de 20 pacientes. Los índices de interrupción para dabigatrán 110 mg, dabigatrán 150 mg y warfarina eran de 14%, 15% y 10% en un año y 23%, 25% y 19% en 2.5 años, respectivamente. Dentro del ensayo se produjo un uso continuo de aspirina en 23.5%, 21.6% y 23.1% de pacientes en dabigatrán 110 mg, dabigatrán 150 mg y warfarina, respectivamente. El tiempo medio en el intervalo terapéutico para pacientes en warfarina era de 64%.

Tabla 4: Características básales Dabigatrán Dabigatrán Warfarina 110 mg b.i.d. 150 mg b.i.d.

Resultado Primario Se produjo ¡ctus o embolia sistémica en 182 pacientes en dabigat mg (1.55% por año), 133 pacientes en dabigatrán 150 mg (1.11% por año) y en 198 pacientes en warfarina (1.70% por año) (Tabla 5 y Figura 2). Ambas dosis de dabigatrán no eran inferiores a la warfarina (p<0.001). El dabigatrán 150 mg también era superior a la warfarina (riesgo relativo [RR] 0.66, intervalo de confianza 95% [IC] de 0.53 a 0.82; p<0.001), pero el dabigatrán 110 mg no lo era (RR 0.91 , IC 95% de 0.75 a 1.12; p=0.37). Los índices de ictus hemorrágico eran de 0.38% por año en warfarina en comparación con 0.12% por año en dabigatrán 110 mg (RR 0.31, IC 95% de 0.17 a 0.56; p<0.001) y de 0.10% por año en dabigatrán 150 mg (RR 0.26, IC 95% de 0.14 a 0.49; p < 0.001).

Tabla 5: Resultados de Eficacia Dabigatrán 110 Dabigatrán Dabigatrán Dabigatrán 150 Dabigatrán 150 Warfarina mg 110 mg 150 mg mg frente a mg frente a 110 N = 6022 frente a N = 6015 N = 6076 warfarina mg warfarina Acontecimiento N Indice N Indice N Indice RR IC P RR IC P RR IC P <0.001 <0.001 Ictus o embolia 0.75- 0.53- (NI) o se- 182 1,55 133 1.11 198 1.70 0.91 (NI) 0.66 0.72 0.004 sistémica 1.12 0.82 <o.oi o so 0.37 (sup) (sup) 075- 0,44 051- <0.01 0.55- Ictus 171 1,45 121 1.01 184 1.58 0.92 0.64 0.70 0.002 1.14 (sup) 0.81 (sup) 0.88 0.17- <0.01 0.1 - <0.01 0.39- Hemorrágico 14 0,12 12 0.10 45 0.38 0.31 0.26 0.85 0.67 056 (sup) 0.49 (sup) 1.83 Isquémico o no 0.9- 0.32 0.9- 0.034 0.53- 59 1,35 110 0.92 141 1.21 1.12 0.76 0.68 0.002 especificado 1.41 (sup) 0.98 (sup) 0.87 Escala de Rankin modificada de 0.62- 0.45 0.42- 0.01 0.48- 60 0,51 43 0.36 68 0.5B 0.87 0.62 0.71 0.08 ictus no 1.24 (sup) 0.91 (sup) 1.05 incapacitante 0-2 Escala de Rankin modificada da 0.73- 0.65 0.50- 0.005 0.53-ictus 112 0,95 80 0.67 118 1.01 0.94 0.66 070 002 1.22 (sup) 0.88 (sup) 0.94 incapacitante o mortal 3-6 Infarto de 0.98- 0.069 1.00- 0.048 0.76- 86 0,73 89 0.74 63 0.54 1.35 1.38 1.02 0.89 miocardio 1.87 (sup) 1.91 (sup) 1.38 0.57- 056 0.76- 0.21 0.63- Embolia pulmonar 14 0.12 18 0.15 11 0.09 1.26 1.61 1.27 0.50 2.78 (sup) 3.42 (sup) 2.56 Primera 0.87- 0.003 0.92- 0.34 1.00- 2311 25.1 2430 26.7 2458 27.5 0.92 0.97 1.06 0.04 hospitalización 0.97 (sup) 1.03 (sup) 1.12 0.77- 0.19 0.72- 0.038 0.79- Muerte vascular 288 2.42 273 227 317 2.69 0.90 0.84 0.94 0.44 1.06 (sup) 0.99 (sup) 1.11 0.79- 0.12 0.77- 0.047 0.85- Total muertes 445 3.74 437 363 487 4.13 0.90 0.88 0.97 0.66 1.03 (sup) 1.00 (sup) 1.11 NI=no inferioridad, sup=superioridad lndice= fndice/100 años-persona IC= Intervalo de confianza 95% Otros resultados Los índices de muerte por cualquier causa eran de 4.13% por año en warfarina en comparación con 3.74% por año en dabigatrán 110 mg (RR 0.90, IC 95% de 0.79 a 1.03; p=0.12) y de 3.63% por año en dabigatrán 150 mg (RR 0.88, IC 95% de 0.77 a 1.00; p=0.047). Se produjo infarto de miocardio en un índice de 0.54% por año en warfarina y más frecuentemente en dabigatrán; a 0.73% por año en 110 mg (RR 1.35, IC 95% de 0.98 a 1.87; p=0.069) y a 0.74% por año en 150 mg (RR 1.38, IC 95% de 1.00 a 1.91 ; p=0.048).

Hemorragia Los índices de hemorragia mayor eran de 3.46% por año en warfarina en comparación con 2.74% por año en dabigatrán 110 mg (RR 0.79, IC 95% de 0.68 a 0.92; p=0.002) y de 3.22% por año en dabigatrán 150 mg (RR 0.93, IC 95% de 0.81 a 1.07; p=0.32) (Tabla 6). Los índices de hemorragia potencialmente mortal, hemorragia intracraneal y hemorragia total eran superiores con warfarina que con cualquier dosis de dabigatrán. Con el dabigatrán 150 mg, había un índice superior de hemorragia gastrointestinal mayor que con warfarina.

Tabla 6: Hemorragia y Beneficio Neto Dabigatrán 110 Dabigatrán 150 Dabigatrán Dabigatrán Dabigatrán 150 mg mg frente a mg frente a 110 mg 150 mg Warfarina frente a warfarina warfarina 110 mg indíc Indic Acontecimiento N Indice N N RR IC P RR IC P RR IC P e e Cualquier 0.68- 0.81- 1.1 1.01-hemorragia 318 2.74 375 3.22 396 3.46 0,79 0.002 0.93 0.32 0.04 0.92 1.07 7 1.36 mayor - Potencialmente 0.54- < 0.67- 1.2 0.97- 143 1.21 175 1.47 210 1.80 0,67 0.82 0.047 009 mortal 0.83 0001 1.00 1 1.51 0.77- 0.89- 1.1 0.95- - Otra mayor 196 1.67 226 1.92 208 1.80 0,93 0.50 1.07 0.48 0.17 1.14 1.29 4 1.39 Hemorragia 0.74- < 0.86- 1.1 1.08- < 1566 16.22 1787 18.87 1930 21.03 0,79 0.91 0.005 menor 0.84 0001 0.97 6 1.24 0.001 Hemorragia 0.74- < 0.86- 1.1 Log< 1,740 18.38 1977 21.39 2141 23.92 0,78 0.91 0.002 mayor o menor 0.84 0.001 0.97 6 ias 0.001 Hemorragia 0.19- < 0.28- < 1.4 0.86- 25 0.21 36 0.30 85 0.72 0,29 0.41 0.17 intracraneal 0.45 0.001 0.61 0.001 2 2.37 Hemorragia 0.79- 0.92- 1.1 0.99- 295 2.24 342 2.93 314 2.73 0,93 0.38 1.07 0.36 0.08 extracraneal 1.09 1.25 5 1.35 Hemorragia 0.86- 1.19- 1.3 1.09-gastrointestinal 133 1.13 182 1.54 120 1.03 1,10 0.43 1.50 0.007 1.41 1.89 0.001 6 1.70 mayor Muerte por infarto de miocardio, embolia 0.84- 0.82- 0.9 0.89-pulmonar, 842 7.37 630 7.22 900 7.99 0,92 0.097 0.90 0.04 0.66 1.01 0.99 8 1.08 embolia sistémica, ictus o hemorragia mayor Indice Indice/100 años-persona IC Intervalo de confianza 95% Todos los valores p son para superioridad. El ictus hemorrágico se contó tanto como ictus en la Tabla 5, como hemorragia mayor/potencialmente mortal, y es parte de la hemorragia intracraneal en la Tabla 6.

El resultado de riesgo-beneficio neto consistía en acontecimientos vasculares mayores, hemorragia mayor y muerte. Los índices de estos criterios de valoración combinados eran de 7.99% por año en warfarina en comparación con 7.37% por año en dabigatrán 110 mg (RR 0.92, IC 95% de 0.84 a 1.01 ; p=0.097) y de 7.22% por año en dabigatrán 150 mg (RR 0.90, IC 95% de 0.82 a 0.99; p=0.04).

Comparación de Dosis de Dabigatran En comparación con ia dosis de 110 mg, el dabigatrán 150 mg reducía el riesgo de ictus o embolia sistémica (p=0.004). Esta diferencia estaba impulsada en su mayor parte por una disminución en el ictus de etiología isquémica o no especificada, mientras que los índices de ictus hemorrágico eran similares en ambos grupos. No había diferencias en la mortalidad vascular o total entre las dosis. Por otro lado, en comparación con el dabigatrán 110 mg, el de 150 mg aumentaba el riesgo de hemorragia mayor (p=0.04) y también aumentaba las hemorragias gastrointestinales, menores y totales. El beneficio clínico neto era casi idéntico para las dos dosis.

Acontecimientos adversos y ensayo de la función hepática Había un aumento en los acontecimientos adversos relacionados con dispepsia con dabigatrán (Tabla 7). Las elevaciones de aspartato o alanina aminotransferasa en suero de más de 3 veces el límite superior de la normalidad no se producía más frecuentemente con dabigatrán a cualquier dosis que con warfarina.

Tabla 7: Interrupción del Fármaco de Estudio, Acontecimientos Adversos y Ensayos de la Función Hepática Dabigatrán 110 Dabigatrán 150 Warfarina mg (%) mg (%) (%) N = 6015 N = 6076 N = 6022 Interrupción del fármaco de estudio En un año XXXX (14) XXXX (15) XXXX (10) A los dos años XXXX (23) XXXX (25) XXXX (19) Razones para la interrupción: Decisión del paciente XXX (7.3) XXX (7.8) XXX (6.2) Acontecimiento de resultado XXX (3.2) XXX (2.7) XXX (2.2) AAG 156 (2.6) 158 (2.6) 95 (1.6) Trastornos gastrointestinalesT XXX (2.7) XXX (2.8) XXX (0.8) Hemorragia gastrointestinal XXX (1.0) XXX (1.4) XXX (0.9) Acontecimiento Adverso* Dispepsia 367 (6.1) 345 (5.7) 83 (1.4) Mareo 457 (7.6) 458 (7.6) 555 (9.3) Disnea 497 (8.3) 525 (8.7) 550 (9.2) Edema periférico 446 (7.5) 442 (7.3) 453 (7.6) Fatiga 370 (6.2) 367 (6.1) 353 (5.9) Tos 319 (5.3) 310 (5.1) 345 (5.8) Dolor torácico 288 (4.8) 355 (5.9) 342 (5.7) Dolor de espalda 295 (4.9) 289 (4.8) 331 (5.5) Artralgia 249 (4.2) 313 (5.2) 328 (5.5) Nasofaringitis 314 (5.2) 309 (5.1) 327 (5.5) Diarrea 355 (5.9) 367 (6.1) 327 (5.5) Fibrilación auricular 303 (5.1) 313 (5.2) 326 (5.4) Infección del tracto urinario 242 (4.0) 253 (4.2) 315 (5.3) Infección del tracto respiratorio 266 (4.4) 261 (4.3) 297 (5.0) superior Anomalías del Ensayo de ia Función Hepática ALT o AST >3x LSN 121 (2.0) 111 (1.8) 126 (2.1) ALT o AST >3x LSN con bilirrubina 11 (0.2) 14 (0.2) 22 (0.4) concurrente >2x LSN Acontecimientos Adversos Hepatobi ¡ares Trastornos hepatobiliares (AAG)11 25 (0.4) 28 (0.5) 25 (0.4) Trastornos hepatobiliares (AA)L 121(2.0) 123 (2.0) 132 (2.2) † Incluyendo dolor, vómitos y diarrea.

'Incluye acontecimientos adversos descritos en >5% de la población global.

Basándose en informes que se producen en el tratamiento de estudio.

"Se produjo menos frecuentemente en warfarina que en cualquier dosis de dabigatrán (p<0.001). ALT = alanina aminotransferasa, AST= aspartato aminotransferasa, AA= acontecimiento adverso, AAG= acontecimiento adverso grave, LSN= límite superior de la normalidad.

TI Disfunción hepática clínica y/o bioquímica que requiere hospitalización.

£ Ictericia, náuseas y vómitos, dolor abdominal, picor, letargía y fatiga Subarupos Importantes Para la mayoría de los subgrupos preespecificados, no se observaron interacciones significativas con el efecto de tratamiento de dabigatrán (a cualquier dosis) (Figura 3). No había interacciones significativas entre el efecto de tratamiento de dabigatrán y la experiencia con warfarina previa. Aunque el dabigatrán se secreta 80% por vía renal, no había interacciones con el aclaramiento de creatinina calculado basal.

Discusión En el ensayo RELY, se compararon dos regímenes de dosis fija a ciegas de dabigatrán (110 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día) con warfarina de dosis ajustada en pacientes con fibrilación auricular en riesgo de ictus. Ambas dosis de dabigatrán no eran inferiores a la warfarina con respecto al criterio de valoración de eficacia primario de ictus o embolia sistémica. Además, la dosis mayor era superior con respecto al ictus o a la embolia sistémica y la dosis inferior era superior con respecto a la hemorragia mayor. Además, la mayor dosis de dabigatrán estaba asociada con menores muertes totales y muertes por causa vascular que la warfarina.

Los estudios previos que buscaban identificar una alternativa segura y eficaz a la warfarina en pacientes con fibrilación auricular han experimentado todas limitaciones específicas. La combinación de clopidogrel y aspirina era más eficaz que la aspirina solamente, The ACTIVE Investigators, Effect of Clopidogrel Added to Aspirín in Patients with Atrial Fibrillation, N Engl J Med. 2009, 360, pero menos eficaz que la warfarina, ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Clopidogrel plus aspirín versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial Fibrillation Clopidogrel Tria! with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial, Lancet, 2005, 367: 1903-1912. El idraparinux subcutáneo era más eficaz que la warfarina pero con un riesgo sustancialmente mayor de hemorragia, Amadeus Investigators, et al., Comparison of idraparinux with vitamin K antagonists for prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation: a randomized, open-label, non-inferiority trial, Lancet, 26 de enero de 2008, 371 (9609): 315-321. El ximelagatrán, inhibidor directo de la trombina anterior, parecía tener una eficacia y seguridad similar a la warfarina, pero se descubrió que era hepatotóxico, Deiner HC, Executive Steering Committee Stroke Prevention Using the Oral Direct Thrombin Inhibitor Ximelagatran in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation Pooled Analysis from the SPORTIF III and V Studies, Cerebrovasc Dis, 2006, 21 : 279-293. Por el contrario, en la medición seriada de ensayos de la función hepática no había pruebas de hepatotoxicidad con el dabigatrán.

La complicación más devastadora de la terapia con warfarina es la hemorragia intracraneal, especialmente el ictus hemorrágico. En comparación con la aspirina, la warfarina duplica el riesgo de hemorragia intracraneal, Hart, RG, anteriormente. Por lo tanto, una ventaja importante de ambas dosis de dabigatrán es que reducían esta complicación en comparación con la warfarina más de dos tercios sin comprometer la eficacia contra el ictus isquémico. El índice de hemorragia mayor en warfarina era superior en este estudio que en algunos ensayos previos (Deiner HC, anteriormente; The ACTIVE Investigators, anteriormente; ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, anteriormente). Esto se explica parcialmente mediante una definición más global de hemorragia mayor en este estudio. Había un aumento en la hemorragia gastrointestinal con la mayor dosis de dabigatrán a pesar de los menores índices globales de hemorragia en otros sitios. Para aumentar la absorción del dabigatrán es necesario un bajo pH. Por lo tanto, las cápsulas de dabigatrán contienen microgránulos recubiertos con dabigatrán con un núcleo de ácido tartárico. Esta acidez puede explicar la incidencia aumentada de síntomas dispépticos con ambas dosis de dabigatrán y el riesgo aumentado de hemorragia gastrointestinal con la dosis de 150 mg.

El beneficio del dabigatrán puede explicarse en parte por la dosificación dos veces al día de dabigatrán que, con una semivida de eliminación de 12 a 17 horas, reduce la variabilidad en el efecto anticoagulante, especialmente en comparación con la warfarina, que es difícil de controlar. La warfarina inhibe ampliamente la coagulación (inhibiendo los Factores II, VII, IX, X, Proteínas C y S). Inhibiendo selectivamente sólo la trombina, el dabigatrán puede conseguir una eficacia antitrombótica conservando al mismo tiempo algunos otros mecanismos hemostáticos en el sistema de coagulación para mitigar una hemorragia potencial.

Las limitaciones del estudio son su uso de warfarina al descubierto, que podría introducir un sesgo potencial a la hora de informar o adjudicar acontecimientos; y su duración relativamente corta del seguimiento. La decisión de no enmascarar la warfarina de dosis ajustada se basaba en el objetivo de tener la dosificación de warfarina más realista y en la expectativa de que el desenmascaramiento de la warfarina se produciría con frecuencia en el momento de los acontecimientos. El control de la anticoagulación con warfarina era comparable al de ensayos clínicos globales descritos anteriormente (con un tiempo en intervalo terapéutico de 64%), aun cuando la mitad de los pacientes no presentaban tratamiento previo con warfarina, un grupo que tendría menos probablemente un buen control (Rosendaal FR, et al., anteriormente; The ACTIVE Investigators, anteriormente).

El resultado neto en términos de beneficio y riesgo global era comparable entre las dos dosis de dabigatrán. Sin embargo, esta similitud global se debe al hecho de que el menor riesgo isquémico con dabigatrán 150 mg se equilibra por el menor riesgo hemorrágico con dabigatrán 110 mg. Estos hallazgos sugieren que la dosis de dabigatrán podría adaptarse potencialmente a las características de riesgo de pacientes específicas, aunque este concepto no se ensayó específicamente en el ensayo. Los resultados de las investigaciones clínicas sugieren que el uso de 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, posiblemente en forma de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, se prefiere particularmente en pacientes que no tienen factores de riesgo adicionales para hemorragias mayores, como se han descrito y definido anteriormente en la presente memoria.

En conclusión, se compararon dos dosis de dabigatrán con warfarina en pacientes con fibrilación auricular en riesgo de ictus. El dabigatrán 10 mg estaba asociado con índices similares de ictus y embolia sistémica y menores índices de hemorragia mayor que la warfarina. El dabigatrán 150 mg estaba asociado con menores índices de ictus y embolia sistémica e índices similares de hemorragia mayor.

Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones Especiales Existen varias contraindicaciones para el tratamiento con dabigatrán: hipersensibilidad conocida a dabigatrán o etexilato de dabigatrán o a uno de los excipientes del producto; pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatina de <30 ml/min); manifestaciones hemorrágicas, hemorragia activa, pacientes con diátesis hemorrágica o pacientes con alteraciones espontáneas o farmacológicas de la hemostasia; lesiones orgánicas en riesgo de hemorragia clínicamente significativa, incluyendo ictus hemorrágico en los últimos 6 meses; pacientes con un catéter espinal o epidural permanente y durante la primera hora después de la retirada; y tratamiento concomitante con quinidina, verapamilo, etc. o, como alternativa, inhibidores de P-gp concomitantes.

Alteración hepática: Los pacientes con alteración hepática moderada y grave (clasificación de Child-Pugh B y C) o enfermedad hepática que se espere que tenga algún impacto sobre la supervivencia incluyendo, pero sin limitación, la elevación persistente de enzimas hepáticas >2 Límite Superior de la Normalidad (LSN), o hepatitis A, B o C, o que se espere que tenga algún impacto sobre la supervivencia, se excluyeron en los ensayos clínicos. Por lo tanto, el uso de etexilato de dabigatrán generalmente no se recomienda en esta población.

Riesgo hemorrágico: Debido al modo de acción farmacológico, el uso de etexilato de dabigatrán puede conducir principalmente a un riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas. Además, factores tales como la función renal o una comedicación con inhibidores de P-gp fuertes se sabe que aumentan los niveles plasmáticos de dabigatrán en diferentes grados. Como se ha demostrado en diferentes entornos clínicos, un aumento en los niveles plasmáticos de dabigatrán no conduce automáticamente a un riesgo hemorrágico aumentado. En esos casos, en los que se sabe que dichos factores aumentan el riesgo de hemorragia y pesan más que el beneficio clínico, se proporcionan recomendaciones de posología según sea apropiado. Si diferentes factores multivariable pueden conducir a un riesgo hemorrágico desconocido se recomienda controlar cuidadosamente a los pacientes para signos de complicaciones hemorrágicas.

La presente invención se dirige preferiblemente al tratamiento de pacientes que no se caracterizan por un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. En estos pacientes, la posología y dosificación recomendados para la prevención del ictus es de 150 mg b.i.d.

Una observación minuciosa (buscando signos de hemorragia o anemia) es necesaria generalmente en las situaciones siguientes que pueden aumentar el riesgo hemorrágico: (a) biopsia reciente, traumatismo mayor o poco después de cirugía cerebral, espinal u oftalmológica, (b) tratamientos que es probable que aumenten el riesgo hemorrágico, como la asociación de etexilato de dabigatrán con tratamientos que actúen sobre la hemostasia o la coagulación pueden aumentar el riesgo hemorrágico, y (c) endocarditis bacteriana, trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos, enfermedad gastrointestinal angiodisplásica y ulcerativa activa e ictus hemorrágico (6 meses).

Además, puede darse un aumento del riesgo de hemorragia por interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas específicas con algunas medicaciones concomitantes, y generalmente los siguientes tratamientos no deberían administrarse de forma concomitante con etexilato de dabigatrán: heparinas no fraccionadas y derivados de heparina, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas del receptor GPIIb/llla, dextrano, sulfinpirazona, rivaroxabán, prasugrel, y antagonistas de vitamina K. Debería señalarse que la heparina no fraccionada puede administrarse a dosis necesarias para mantener un catéter arterial o venoso central patente. La aplicación oral de los inhibidores de P-gp fuertes verapamilo, quinidina o amiodarona concomitantemente con etexilato de dabigatrán se sabe que eleva las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, lo que también puede dar como resultado un riesgo hemorrágico aumentado.

Formulaciones El etexilato de dabigatrán se formula preferiblemente como la sal metanosulfonato (documento WO 03/074056). Los ejemplos siguientes son para ilustrar formas de dosificación de acuerdo con la presente invención y métodos para la producción de las mismas que se han aplicado en los ensayos clínicos a los que se hace referencia en esta solicitud de patente.

El proceso para la fabricación de las composiciones farmacéuticas usado en los ensayos clínicos mencionado se caracteriza por una serie de etapas parciales. En primer lugar, se produce el núcleo a partir de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable. Dentro del alcance de la presente invención, se usa ácido tartárico para preparar el núcleo. El material de núcleo obtenido de este modo se convierte después en los denominados núcleos ácidos tartáricos aislados por pulverización sobre una suspensión aislante. Una suspensión de dabigatrán preparada posteriormente se pulveriza sobre estos núcleos recubiertos en una o más etapas de proceso por medio de un proceso de recubrimiento. Por último, los microgránulos de sustancia activa obtenidos de este modo se envasan en cápsulas adecuadas.

Determinación de los tamaños de partícula de ácido tartárico por tamizado por chorro de aire Dispositivo de medición v ajustes Dispositivo de medición: Tamiz de chorro de aire, por ejemplo, un Alpine A 200 LS Tamices: Según sea necesario Peso puesto: 10 g/tamiz Duración: 1 min/tamiz, después 1 min cada hasta la pérdida de peso máxima de 0.1 g Preparación de muestra/suministro del producto: Se transfiere la sustancia a un mortero y cualquier grumo presente se destruye por trituración intensiva. El tamiz con sello de goma y tapa se pone en una balanza, se ajusta a cero y se pesan sobre el tamiz 10.0 g de la sustancia triturada. El tamiz junto con su contenido, el sello de goma y la tapa se ponen en el dispositivo. El temporizador se ajusta a 1 minuto y el material se trata mediante tamizado por chorro de aire por esta vez. Después, el residuo se pesa y se documenta. Este proceso se repite hasta que la disminución en el peso del residuo después del tamizado por chorro de aire es < 0.1 g.

Ejemplo 1 : Preparación de los microgránulos iniciadores Se calientan 480 kg de agua a 50°C y se añaden con agitación 120 kg de acacia (goma arábiga) a un recipiente de mezcla convencional que tiene un extremo cóncavo y un agitador. Se continúa la agitación a temperatura constante hasta obtener una solución transparente. Una vez que hay una solución transparente (habitualmente después de 1 a 2 horas), se añaden con agitación 600 kg de ácido tartárico. El ácido tartárico se añade a temperatura constante mientras se continúa con la agitación. Después de que la adición haya terminado, se agita la mezcla durante aproximadamente otras 5 a 6 horas.

Se añaden 1000 kg de ácido tartárico a una cubeta horizontal no perforada de rotación lenta (3 revoluciones por minuto) con una unidad de pulverización y aplicación de polvo (por ejemplo, Driamat 2000/2.5). Antes de comenzar la pulverización, se toma una muestra del ácido para su análisis por tamizado. El ácido en cuestión son partículas de ácido tartárico con un tamaño de partícula en el intervalo de 0.4-0.6 mm. La solución de goma ácida obtenida mediante el método anterior se pulveriza sobre las partículas de ácido tartárico proporcionadas de este modo. Durante la pulverización, se ajusta la cantidad de aire suministrado a 1000 m3/h y a 35°C-75°C. La presión diferencial es de 2 mbar y la velocidad de rotación de la cubeta es de 9 revoluciones por minuto. Las boquillas deberían disponerse a una distancia de 350 - 450 mm de la carga.

La solución de goma ácida se pulveriza en alternancia con las etapas siguientes. Después de que aproximadamente 4.8 kg de la solución de goma ácida se hayan pulverizado sobre las partículas de ácido tartárico de tamaño de partícula de 0.4-0.6 mm y de que la solución se haya distribuido, aproximadamente 3.2 kg de ácido tartárico en polvo se rocían sobre las partículas de ácido tartárico húmedas. El ácido tartárico en polvo en cuestión consiste en partículas finas de ácido tartárico con un tamaño de partícula < 50 micrómetros. En total, son necesarios 800 kg de ácido tartárico en polvo. Después de que el ácido tartárico en polvo se haya rociado y distribuido, el material de pulverización se seca hasta que se alcanza una temperatura de producto de aproximadamente 40°C. Esta etapa viene seguida a su vez de la pulverización de la solución de goma ácida.

Estos ciclos se repiten hasta que se acaba la solución de goma ácida. Una vez que el proceso ha terminado, los microgránulos ácidos se secan en la cubeta a 3 rpm durante 240 minutos. Para evitar el apelmazamiento después de que haya finalizado el secado, se procesa un programa intermitente a 3 rpm durante 3 minutos cada hora. En el presente caso, esto significa que la cubeta gira a 3 rpm durante 3 minutos a intervalos de una hora y después se deja reposar. Los microgránulos ácidos se transfieren después a una secadora. Después se secan a 60°C durante un periodo de 48 horas. Por último, la distribución de tamaño de partícula se determina mediante análisis por tamizado. El tamaño de partícula con un diámetro de 0.6-0.8 mm corresponde al producto. Esta fracción debe constituir >85%.

Ejemplo 2: Aislamiento de los microgránulos iniciadores Para preparar la suspensión aislante, se ponen 666.1 kg de etanol en el recipiente de mezcla y se añade la hidroxipropilmetilcelulosa (33.1 kg) con agitación a aproximadamente 600 rpm y se disuelve. Después, en las mismas condiciones, se añaden 0.6 kg de dimeticona. Poco antes del uso, se añade talco (33.1 kg), de nuevo con agitación, y se suspende.

Los 1200 kg de microgránulos ácidos se vierten en el aparato de recubrimiento (por ejemplo, un GS-Coater Mod. 600/Mod. 1200) y se pulverizan en el mismo en la cubeta giratoria con la suspensión aislante descrita anteriormente, en un proceso de pulverización continuo que dura varias horas, a una velocidad de pulverización de 32 kg/h para la mezcla de 1200 kg o 21 kg/h para la mezcla de 600 kg. Los microgránulos también se secan de forma continua con suministro de aire a una temperatura de hasta 70°C.

Después de que se haya vaciado el GS-Coater, los microgránulos iniciadores aislados se fraccionan por tamizado. La fracción de producto con un diámetro < 1.0 mm se almacena y se usa posteriormente.

Ejemplo 3: Preparación de la Suspensión de Etexilato de Dabigatrán Se añaden 26.5 kg de hidroxipropilcelulosa a 720 kg de isopropanol en un recipiente de mezcla de 1200 litros equipado con un agitador propulsor y la mezcla se agita hasta que se disuelve totalmente (aproximadamente 12 a 60 horas; aproximadamente 500 rpm). Una vez que la solución es transparente, se añaden 132.3 kg de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán (polimorfo I) con agitación (400 rpm) y la mezcla se agita durante aproximadamente otros 20 a 30 minutos. Después, se añaden 21.15 kg de talco a una velocidad de agitación constante y se continúa con la agitación a la misma velocidad durante aproximadamente otros 10 a 15 minutos. Las etapas descritas anteriormente se llevan a cabo preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno.

Cualquier agregado formado se rompe por homogeneización usando un agitador UltraTurrax durante aproximadamente 60 a 200 minutos. La temperatura de la suspensión no debería superar los 30°C durante todo el proceso completo de fabricación.

La suspensión se agita hasta que esté lista para un procesamiento adicional para asegurar que no se produce sedimentación (a aproximadamente 400 rpm).

Si la suspensión se almacena por debajo de 30°C, debería procesarse adicionalmente en, como mucho, 48 h. Por ejemplo, si la suspensión se fabrica y se almacena a 22°C, puede procesarse adicionalmente en 60 h. Si la suspensión se almacena, por ejemplo, a 35°C, debería procesarse adicionalmente en, como mucho, 24 h.

Ejemplo 4: Preparación de los Microgránulos de Sustancia Activa de Etexilato de Dabigatrán Se usa una cubeta horizontal con un recipiente no perforado (GS Coater Mod. 600). Al contrario que el método de lecho fluido, la suspensión se pulveriza sobre el lecho fluido de microgránulos en la cubeta giratoria, por el método de "pulverización superior". Se pulveriza a través de boquillas de 1 ,4 mm de diámetro. El aire seco se pasa al lecho de microgránulos a través de las denominadas paletas de inmersión y se transporta fuera a través de una abertura en la pared posterior del recubridor.

La cubeta horizontal se carga con 320 kg de los microgránulos de ácido tartárico obtenidos de acuerdo con el Ejemplo 2 y el lecho de microgránulos se calienta. Una vez que se ha alcanzado una temperatura de producto de 43°C, comienza la pulverización. Se pulverizan 900 kg de la suspensión previamente preparada de acuerdo con el Ejemplo 3, primero durante 2 horas a una velocidad de pulverización de 20 kg/h, después a 24 kg/h y a una presión de pulverización de 0.8 bar. La suspensión se agita constantemente. La temperatura del aire suministrado es como mucho de 75°C. La cantidad de aire suministrado es de aproximadamente 1900 m3/h.

Después, los microgránulos se secan en la cubeta horizontal (5 revoluciones por minuto) a una temperatura de flujo de entrada de aire de al menos 30°C, como mucho de 50°C y una cantidad de flújo de entrada de aire de 500 m3/h durante un periodo de aproximadamente 1 a 2 horas.

Después, 325 kg de los microgránulos obtenidos de este modo se cargan, una vez más, en una cubeta horizontal y se calientan a 43°C. Se pulverizan 900 kg de la suspensión previamente preparada de acuerdo con el Ejemplo 3, primero durante 2 horas a una velocidad de pulverización de 20 kg/h, después a 24 kg/h y a una presión de pulverización de 0.8 bar. La suspensión se agita constantemente. La temperatura del aire suministrado es como mucho de 75°C. La cantidad de aire suministrado es de aproximadamente 1900 m3/h.

Después, los microgránulos se secan en la cubeta horizontal (5 revoluciones por minuto) a una temperatura de flujo de entrada de aire de al menos 30°C, como mucho de 50°C y una cantidad de flujo de entrada de aire de 500 m3/h durante un periodo de aproximadamente 1 a 2 horas.

Los microgránulos secos se pasan después a través de un tamiz vibratorio con un tamaño de malla de 1.6 mm y se almacenan en recipientes con desecantes hasta que se sean necesarios para un procesamiento adicional.

Se resumen una vez más a continuación realizaciones particularmente preferidas de la invención, aunque ya se han mencionado anteriormente en la presente memoria. La invención se refiere a un método para prevenir el ictus en un paciente que padece fibrilación auricular, en el que el paciente no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, comprendiendo el método administrar al paciente 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefiere particularmente que el método comprenda la administración de 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán en forma de la composición farmacéutica descrita anteriormente en la presente memoria a modo de ejemplo.

La invención se refiere además al uso de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención del ¡ctus en pacientes que padecen fibrilación auricular, en el que el paciente no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, en el que el uso comprende la administración b.i.d de 150 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefiere particularmente el uso que comprende la administración de 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán en forma de la composición farmacéutica descrita anteriormente en la presente memoria a modo de ejemplo.

La invención se refiere también a un medicamento para la prevención del ictus en un paciente que padece fibrilación auricular, en el que el paciente no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, comprendiendo el medicamento 150 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefiere particularmente que el medicamento esté adaptado para administración b.i.d.. Se prefiere particularmente que el medicamento comprenda la administración de 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán en forma de la composición farmacéutica descrita anteriormente en la presente memoria a modo de ejemplo.

Claims (76)

REIVINDICACIONES

1. - Un método para prevenir el ictus en un paciente que padece fibrilación auricular, en el que el paciente no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, comprendiendo el método administrar al paciente 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. - Uso de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención del ictus en pacientes que padecen fibrilación auricular, en el que el paciente no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, en el que el uso comprende la administración b.i.d. de 150 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. - Un medicamento para la prevención del ictus en un paciente que padece fibrilación auricular en el que el paciente no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores, comprendiendo el medicamento 150 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. - El medicamento de acuerdo con la reivindicación 3 adaptado para administración b.i.d..

5. - Un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite y reducir el riesgo de un acontecimiento hemorrágico mayor, ictus hemorrágico, ictus intracraneal, o la mortalidad en comparación con la terapia con warfarina convencional, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el paciente no se ha sometido a cirugía en 10 días.

6. - El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el paciente no se ha sometido a cirugía en 42 días.

7. - El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el paciente no se ha sometido a cirugía en 90 días.

8. - El método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el acontecimiento hemorrágico mayor es un acontecimiento hemorrágico potencialmente mortal.

9. - El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el paciente presenta mayor riesgo de hemorragia que la población general.

10. - El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el paciente tiene al menos un factor de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores.

11. - El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el paciente no tiene factores de riesgo para acontecimientos hemorrágicos mayores.

12. - Un medicamento para el tratamiento de la trombosis en un paciente que lo necesite y la reducción del riesgo de un acontecimiento hemorrágico mayor, ictus hemorrágico, ictus intracraneal, o la mortalidad de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 11.

13. - Un método para prevenir el ictus en un paciente que tiene al menos un factor de riesgo de ictus, trombosis o embolia y reducir el riesgo de un acontecimiento hemorrágico mayor o la mortalidad en comparación con la terapia con warfarina convencional, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente.

14. - El método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el factor de riesgo de ictus, trombosis o embolia se selecciona del grupo que consiste en: (a) tener una edad de al menos 75 años, (b) tener una historia de ictus, (c) tener una historia de ataque isquémico transitorio, (d) tener una historia de acontecimiento tromboembólico, (e) tener una disfunción ventricular izquierda, (f) tener una edad de al menos 65 años y tener alta presión arterial, (g) tener una edad de al menos 65 años y tener diabetes, (h) tener una edad de al menos 65 años y tener una arteriopatía coronaria, y (i) tener una edad de al menos 65 años y tener una arteriopatía periférica.

15. - El método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el acontecimiento hemorrágico mayor es un acontecimiento hemorrágico potencialmente mortal.

16. - El método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el paciente tiene fibrilación auricular.

17. - El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 16, que comprende además controlar al paciente para acontecimientos hemorrágicos adversos.

18. - El método de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende: (a) administrar al paciente etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 150 mg b.i.d., (b) controlar al paciente para acontecimientos hemorrágicos adversos, y (c) administrar al paciente etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 110 mg b.i.d. si el control determina un acontecimiento adverso hemorrágico.

19. - El método de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, en el que el control se produce durante un periodo de al menos 3 meses.

20. - El método de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, en el que el control se produce durante un periodo de al menos 6 meses.

21. - El método de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, en el que el control se produce durante un periodo de al menos 1 año.

22. - Un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el paciente no es adecuado para la terapia con warfarina convencional.

23. - Un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la terapia con warfarina convencional está contraindicada.

24. - El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el paciente tiene un aclaramiento de creatina de más de 30 ml/min.

25. - El método de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende además interrumpir la administración de dabigatrán si el paciente tiene un aclaramiento de creatina de 30 ml/min o menos.

26. - El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 16, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante al menos 3 meses.

27. - El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 16, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante al menos 6 meses.

28. - El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 16, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante al menos 9 meses.

29. - El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 16, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante al menos 12 meses.

30. - El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 16, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante al menos 48 meses.

31. - Un método para disminuir el riesgo de un acontecimiento adverso en un paciente que tiene una afección que se está tratando con warfarina, comprendiendo el método: (a) interrumpir la administración de warfarina al paciente, y (b) administrar al paciente 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéutica aceptable del mismo.

32. - El método de acuerdo con la reivindicación 31 , en el que el que la afección es PIFA.

33. - El método de acuerdo con la reivindicación 31 , en el que el acontecimiento adverso es hemorragia.

34. - Un método para prevenir el ictus en un paciente con fibrilación auricular, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente y modificar la administración según sea necesario para mantener los niveles plasmáticos de dabigatrán en el paciente entre aproximadamente 20 ng/ml y aproximadamente 180 ng/ml, en el que el paciente presenta un riesgo reducido de acontecimiento hemorrágico mayor en comparación con la terapia con warfarina convencional.

35. - El método de acuerdo con la reivindicación 34, en el que los niveles plasmáticos de dabigatrán están entre aproximadamente 43 ng/ml y aproximadamente 143 ng/ml.

36. - El método de acuerdo con la reivindicación 34, en el que los niveles plasmáticos de dabigatrán están entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 120 ng/ml.

37. - El método de acuerdo con la reivindicación 34, en el que los niveles plasmáticos de dabigatrán están entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 70 ng/ml.

38. - El método de acuerdo con la reivindicación 34, en el que los niveles plasmáticos de dabigatrán están entre aproximadamente 60 ng/ml y aproximadamente 100 ng/ml.

39. - El método de acuerdo con la reivindicación 34, en el que el acontecimiento hemorrágico mayor es un acontecimiento hemorrágico potencialmente mortal.

40. - El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 34 a 39, en el que los niveles plasmáticos de dabigatrán se determinan usando el método de dabigatrán liofilizado normalizado.

41. - Un método para prevenir o tratar la trombosis y prevenir un acontecimiento hemorrágico mayor, ictus hemorrágico, ictus intracraneal, o la mortalidad en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente y modificar la administración según sea necesario para mantener los niveles plasmáticos de dabigatrán en el paciente entre aproximadamente 20 ng/ml y aproximadamente 180 ng/ml, en el que el paciente presenta un riesgo reducido de un acontecimiento hemorrágico mayor en comparación con la terapia con warfarina convencional, y en el que el paciente no se ha sometido a cirugía en los últimos 10 días.

42. - El método de acuerdo con la reivindicación 41 , en el que los niveles plasmáticos de dabigatrán están entre aproximadamente 43 ng/ml y aproximadamente 143 ng/ml.

43. - El método de acuerdo con la reivindicación 41 , en el que los niveles plasmáticos de dabigatrán están entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 120 ng/ml.

44. - El método de acuerdo con la reivindicación 41 , en el que los niveles plasmáticos de dabigatrán están entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 70 ng/ml.

45. - El método de acuerdo con la reivindicación 41 , en el que los niveles plasmáticos de dabigatrán están entre aproximadamente 60 ng/ml y aproximadamente 100 ng/ml.

46.- El método de acuerdo con la reivindicación 41 , en el que el acontecimiento hemorrágico mayor es un acontecimiento hemorrágico potencialmente mortal.

47. - El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 41 a 46, en el que los niveles plasmáticos de etexilato de dabigatrán se determinan usando el método de dabigatrán liofilizado normalizado.

48. - Uso de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar la fibrilación auricular, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

49. - El uso de acuerdo con la reivindicación 48, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante 3 meses y más.

50.- El uso de acuerdo con la reivindicación 48, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante 6 meses y más.

51. - El uso de acuerdo con la reivindicación 48, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante 9 meses.

52. - El uso de acuerdo con la reivindicación 48, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante 12 meses.

53. - El uso de acuerdo con la reivindicación 48, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante 24 meses.

54. - El uso de acuerdo con la reivindicación 48, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante 48 meses.

55. - El uso de acuerdo con la reivindicación 48, en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante 10 años.

56. - Una unidad de dosis que comprende 150 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de la fibrilación auricular.

57. - Un medicamento para el tratamiento de la fibrilación auricular con una bioequivalencia dentro de 80% a 125% con respecto a una unidad de dosis de acuerdo con la reivindicación 48 en un régimen de tratamiento b.i.d..

58. - Un kit que comprende: (a) un medicamento para el tratamiento de la fibrilación auricular que comprende unidades de dosis sólidas de 150 mg de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) instrucciones para usar una dosis sólida dos veces al día.

59. - Un medicamento para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular en riesgo de ictus, que comprende dosis fijas de dabigatrán que son equivalentes a 150 mg de etexilato de dabigatrán b.i.d., en el que los acontecimientos de ictus o embolia sistémica como resultado primario no son inferiores a un tratamiento con warfarina ajustado al descubierto dentro de un seguimiento medio de 2.0 años, el ictus o embolia sistémica no es inferior a la terapia con warfarina convencional.

60. - El medicamento de acuerdo con la reivindicación 59, en el que el resultado primario es de 1.70% por año en warfarina frente a 1.11% por año en dabigatrán (riesgo relativo 0.66, intervalo de confianza 95% de 0.53 a 0.82; p [superioridad] <0.001.

61. - Un medicamento para el ictus en pacientes con fibrilación auricular en riesgo de ictus, que comprende dosis fijas de dabigatrán que son equivalentes a 150 mg de etexilato de dabigatrán b.i.d., con índices reducidos de hemorragia mayor como resultado primario en comparación con un tratamiento con warfarina ajustado al descubierto dentro de un seguimiento medio de 2.0 años.

62. - El medicamento de acuerdo con la reivindicación 61 , con índices de hemorragia mayor de 3.46% por año en warfarina frente a 3.22% por año en etexilato de dabigatrán 150 mg (p = 0.32).

63. - Un medicamento para el tratamiento de la fibrilación auricular en riesgo de ictus, que comprende una dosis fija de dabigatrán que es equivalente a 150 mg de etexilato de dabigatrán b.i.d., con una mortalidad reducida como resultado primario en comparación con un tratamiento con warfarina ajustado al descubierto dentro de un seguimiento medio de 2.0 años.

64. - El medicamento de acuerdo con la reivindicación 63, con índices de mortalidad de 4.13% por año en warfarina frente a 3.63% por año en dabigatrán 150 mg (p <0.047).

65. - Un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 59 a 64, que comprende un profármaco de dabigatrán que es bioequivalente dentro del intervalo de 80% a 125% con respecto al etexilato de dabigatrán 150 mg b.i.d.

66. - Un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 59 a 64, que comprende un profármaco de dabigatrán que es bioequivalente dentro del intervalo de 80% a 125% con una cantidad de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán correspondiente a 150 mg de etexilato de dabigatrán aplicados en un régimen de tratamiento b.i.d..

67. - El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 , 5, 13, 22, 23, 34 ó 41 , en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con un agente antiplaquetario.

68. - El método de acuerdo con la reivindicación 67, en el que el agente antiplaquetario es aspirina y se administra a menos de o igual a 100 mg por día.

69. - El método de acuerdo con la reivindicación 67, en el que agente antiplaquetario es aspirina, dipiridamol, clopidogrel, abciximab, eptifibatida, tirofibán, epoprostenol, estreptoquinasa o un activador de plasminógeno.

70. - El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 , 5, 13, 22, 23, 34 ó 41 , en el que el etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con un agente antiarrítmico.

71. - El método de acuerdo con la reivindicación 70, en el que el agente antiarrítmico es un bloqueante de los canales de potasio, bloqueante de los canales de sodio, beta bloqueante o bloqueante de los canales de calcio.

72. - El método de acuerdo con la reivindicación 70, en el que el agente antiarrítmico es quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína, mexiletina, tocainida, fenitoína, flecainida, encainida, propafenona, moracizina, propranolol, esmolol, metoprolol, timolol, atenolol, miodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida, erapamilo, diltiazem, amiodarona, bretilio, verapamilo, diltiazem, adenosina o digoxina.

73.- El método de acuerdo con la reivindicación 72, en el que el agente antiarrítmico es quinidina.

74. - Un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite, y reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular en comparación con la terapia con warfarina convencional, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

75. - Un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite, y reducir el riesgo de muerte vascular en comparación con la terapia con warfarina convencional, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

76. - Un método para prevenir o tratar la trombosis en un paciente que lo necesite, y reducir el riesgo de mortalidad por cualquier causa en comparación con la terapia con warfarina convencional, comprendiendo el método administrar 150 mg b.i.d. de etexilato de dabigatrán, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.