MX2011004454A - Composicion topica que comprenden una combinacion de al menos dos agentes mejoradores de penetracion. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición para suministro de fármaco transdérmico, mejorado, que comprende un fármaco, una combinación de al menos dos agentes mejoradores de penetración, en donde al menos uno de los agentes mejoradores de penetración se selecciona a partir del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos saturados o no saturados y alcoholes inferiores, y alcoholes de iso-forma; en donde al menos uno de los agentes mejoradores de penetración se selecciona a partir del grupo que consiste en dioles alifáticos y trioles; y en donde los componentes se presentan en un sistema solvente no acuoso. Una composición tópica preferida comprende la substancia activa imiquimod y los agentes mejoradores de penetración, miristato de isopropilo y propileno glicol.

Description

COMPOSICIÓN TÓPICA QUE COMPRENDE UNA COMBINACIÓN DE AL MENOS DOS AGENTES MEJORADORES DE PENETRACIÓN CAMPO TÉCNICO Las invenciones se refieren a composiciones novedosas para incrementar la biodisponibilidad de fármacos y, en particular, al suministro de fármacos a través de la piel. Las composiciones de acuerdo con las invenciones comprenden una mezcla de por lo menos dos mejoradores de penetración y un sistema solvente no acuoso. Las invenciones también se refieren tanto a formulaciones liquidas como sólidas, tales como un gel, una solución, un aceite, una loción, un ungüento, una crema o una adhesión que contiene la composición novedosa.

Los fármacos adecuados son fármacos que exhiben biodisponibilidad escasa o irregular y los ejemplos se encuentran dentro del grupo de compuestos farmacéuticos lipofílicos.

ANTECEDENTES Se prefiere la aplicación local de un fármaco en el tratamiento de enfermedades de la piel. Al menos teóricamente, la razón es que la exposición sistémica se reduce de este modo. Esto es válido siempre y cuando el fármaco se encuentre disponible para la piel, lo cual requiere que el fármaco sea capaz de penetrar la capa córnea, la barrera. En general, la cantidad de fármaco que se encuentra disponible para la piel, dentro de la barrera, es en promedio solo una fracción, de aproximadamente 1 a 3%, de la dosis aplicada. Si todos los pacientes fueran similares y no existieran cicatrices, no habría problema en que el 97 a 99% de la dosis permaneciera sin utilizar fuera de la barrera. Sin embargo, no es este el caso. La permeabilidad de la piel intacta difiere al menos diez veces entre cada paciente. Además, las cicatrices y otras irregularidades de la piel son frecuentes, particularmente en piel sujeta a una enfermedad, y esto agrega variabilidad en la penetración entre pacientes y entre diferentes áreas de la piel. Una diferencia de 10 veces en penetración de un fármaco puede conducir a una diferencia de 10 veces en la dosis y, por lo tanto, a variabilidad tanto en eficacia como en efectos secundarios. Para los fármacos con ventanas terapéuticas angostas o fármacos que tienen efectos secundarios, esta falta de predictibilidad dará como resultado que algunos pacientes reciban menos de una dosis eficaz, mientras que otros pacientes experimenten efectos secundarios.

Si un paciente tiene una cicatriz o ha perdido de otro modo la función de barrera natural de la piel, se incrementará la biodisponibilidad. Si la biodisponibilidad con función de barrera intacta es de 1 a 3%, puede esperarse un incremento de 30 a 100 veces en la disponibilidad. Tal incremento elevado en la cantidad de fármaco disponible conducirá a la sobredosis por un factor de 30 a 100.

Existen varios ejemplos de productos fármacos que se comportan de esta manera. La solución al problema es incrementar la biodisponibilidad en un grado tal que se encuentre disponible una parte importante del fármaco. Como un ejemplo, si la biodisponibilidad de un fármaco es de 50% con función de barrera intacta, la máxima exposición sistémica será 2 veces la dosis propuesta cuando la función de barrera es deficiente .

La US 6121314 (NOVARTIS AG) ; US 6005001 A (NOVARTIS AG) ; y la US5856355 A (NOVARTIS AG) describen "que son sistemas de suministro útiles las soluciones tópicas no grasosas, geles en emulsión o lociones que comprenden como ingrediente activo un compuesto de la fórmula I y un alcanol inferior y, si se desea, junto con un agente de solubilización o una fase de aceite tal como miristato de isopropilo" para el suministro de terbinafina. Estos documentos no describen ni sugieren la necesidad de la combinación de dos mejoradores para lograr propiedades mejoradoras de penetración, perfeccionadas.

La GB 2146528 A (HOWELLS TREVOR) describe composiciones para el tratamiento de la piel o el cuero cabelludo a fin de promover el crecimiento capilar, que comprenden un humectante, por ejemplo, miristato de isopropilo, un aceite, por ejemplo, lanolina, un emul s i f i cante , por ejemplo, éster de Sorbitol, un preservativo, por ejemplo, Nipastat, un estimulante folicular, por ejemplo, Tabasheer, y un catalizador de enzima, por ejemplo, carboxilasa dehidrato, obtenido a partir de la excreción de un gasterópodo, especialmente Helix aspersa . Este documento no contiene información alguna sobre los efectos positivos de la penetración de miristato de isopropilo por si solo o en combinación con otros agentes.

La DE 4038385 A (ROECAR HOLDINGS NV) describe el silosterol y sus glicósidos que tienen biodisponibilidad mejorada en la forma microemulsiones que utilizan lecitina como el vehículo. Preferentemente, estas microemulsiones contienen miristato de isopropilo como emulsificante e isopropanol como co-emulsif icante . Las microemulsiones consisten en 21-23% de lecitina, 15-16% de isopropanol y 7.0-7.5% de miristato de isopropilo en agua como el agente dispersante. Cuando el sitoesterol y sus glicósidos se encuentran en la forma de microemulsiones que utilizan lecitina como vehículo, se mejora la biodisponibilidad. Este documento no enseña la penetración mejorada que utiliza la combinación de dos diferentes mejoradores de penetración en formulaciones libres de agua.

Las US 6503894 B (UNIMED PHARMACEUT I CALS INC); US 2002183296 A (DUDLEY ROBERT ET AL.); US 2003022877 A (DUDLEY ROBERT); US 2033139384 A (DUDLEYM ROBERT) y US 2003232072 A (DUDLEY, ROBERT ET AL.) como representantes de una gran familia de patentes describen una composición que comprende un esteroide androgénico o anabólico, un alcohol C1-C4, un mejorador de penetración tal como miristato de isopropilo, y agua, junto con un agente de gelificación que forma una formulación en gel hidroalcohólica . Estos documentos describen la penetración mejorada, provocada por el miristato de isopropilo pero no en combinación con otros agentes. Todas las formulaciones en estos documentos contienen agua .

La WO 2005/025626 A (PROCTER) describe microcápsulas para liberación controlada. En la reivindicación 4, el estabilizador se selecciona a partir del grupo que consiste en miristato de isopropilo y varios otros agentes. Este documento enseña el uso de miristato de isopropilo como un estabilizador para microcápsulas .

La O 97/34644 A (HOECHST AG ) describe formulaciones adecuadas para el tratamiento de psoriasis en uñas y que contienen una substancia eficaz contra la psoriasis, por lo menos un solvente de difusión que incluye miristato de isopropilo, por lo menos un solvente fácilmente volátil y un agente formador de película. No existe enseñanza sobre las propiedades mejoradoras de penetración del miristato de isopropilo por sí solo o en combinación con otros agentes en esta referencia .

La EP 1889609 A (MEDA AB) menciona el uso de miristato de isopropilo como un emoliente en formulaciones de espuma acuosa que contienen ácidos grasos. No existe enseñanza sobre el efecto mejorador de penetración de la combinación de miristato de isopropilo o en combinación con otros excipientes.

La US 7425340 A (ANTARES PHARMA IPL AG) describe el uso de alcoholes como mejoradores de penetración para una combinación de un compuesto de urea con un ant icolinérgico o agente antiespasmódico . Este documento no enseña la utilidad y los resultados de una combinación de me j oradores .

La influencia del miristato de isopropilo (IPM), alcohol de isopropilo (IPA) y una combinación de ambos, se estudió en vista de la filtración de hidrocortisona (HC) a través de la capa córnea humana (SC) por Brinkmann et al. ( BRINKMANN , I, et al. Función del miristato de isopropilo, alcohol de isopropilo y una combinación de ambos en la filtración de hidrocortisona a través de la capa córnea humana. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2003, vol . 16, no. 6, p.393-404) . IPM e IPA y su combinación se incorporaron en ungüento hidrofilico que contiene agua (WHS) y los efectos resultantes sobre filtración de HC y sobre acumulación de HC en SC humana se investigaron, asi como también la influencia de estas substancias sobre la microestructura de la SC. La calorimetría de exploración diferencial así como también la difracción de rayos X, de ángulo amplio y pequeño, muestran que la incorporación de IPM en la SC da como resultado lípidos de bicapa, densamente empaquetados, y una pérdida de orden de los lipidos unidos a corneocito. Ambos efectos dan como resultado un coeficiente de difusión disminuido. Ambos efectos dan como resultado un coeficiente de difusión disminuido de HC en SC y, por lo tanto, un índice de filtración disminuido en comparación con HS de WHS .

En otro artículo, Brinkmann et al. (BRINKMANN, I, et al., Intento por aclarar la influencia de glicerol, propileno glicol y miristato de isopropilo en la capa córnea humana. Pharmazie. 2205, vol. 60, no. 3, p.215-220) también investigó el efecto sobre la capa córnea de combinaciones de propileno glicol e IPM. Estas investigaciones dieron como resultado una conclusión donde IPM por sí solo disminuyó la penetración de fármacos provenientes de una formulación de WHS mientras que las combinaciones con alcohol isopropílico incrementaron la penetración.

Gorukanti et al. ( GORUKANT I , S.R., et al. Suministro transdérmico de agente antipar kinsoniano , benztropina. I. Efecto de vehículos sobre filtración dérmica. Int J Pharm. 1999, vol. 192, no. 2, p. 159-172) ha demostrado penetración incrementada de base libre de benztropina (BZ) y su sal de mesilato en ratones, cuando se utiliza una formulación que contiene IPM y alcoholes (etanol, I PA y alcohol butilico terciario) . Una combinación de tBtOH-IPM (2:8) produjo el mayor flujo de BZ proveniente de la sal de mesilato, es decir, 2016 mg por cm ( 2 ) h(-l), el cual fue 100 veces mayor que del agua y 44-540 veces mayor que de los solventes sin mezclar, individuales, respectivamente. La mejora de filtración observada de mesilato de BZ por las mezclas de alcanol-IPM fue probablemente como resultado de una combinación de disminución de la habilidad de barrera de la capa córnea por los vehículos binarios y moderadamente la división del mesilato de BZ a través de la epidermis/dermis viable .

Panchagnula et al. ( PANCHAGNULA , R., et al. Estudios de factibilidad de suministro dérmico de paclitaxel con combinaciones binarias de etanol y miristato de isopropilo: función de solubilidad, división y perturbación de bicapa lípida. Fármaco. 2005, vol . 60, no. 11-12, p. 894-9.) demostraron el efecto positivo sobre la penetración de IPM en combinación con etanol .

Cha et al. (CHA, B.J., et al. Filtración dérmica mejorada de un nuevo derivado de capsaicina (DA-5018) proveniente de un sistema de vehículo binario, compuesto de miristato de isopropilo y e toxidigl i co 1. Arch Pharm Res. 2001, vol. 24, no. 3, p. 224-8.) demostró un efecto negativo de ácido oleico sobre la penetración mediada por I PM de DA-5018 a través de la piel.

Aranello et al., investigó el efecto de IPM y PG sobre la penetración de diclofenaco a través de la piel (ARANELLO, A, et al. Influencia de propileno glicol y miristato de isopropilo sobre la penetración percutánea in vitro de sodio de diclofenaco a partir de geles de carbopol. Eur J Pharm Sci 1999 Jan, vol. 7, no. 2, p. 129-35) . Ninguna de las combinaciones abajo descritas se estudió en un ambiente libre de agua en este documento.

En otro documento, (LARRUCEA, E, et al. Efecto combinado de ácido oleico y propileno glicol en la piel. Eur J Pharm Biopharm. 2001 Sep, vol. 52, no. 2, p. 113-9.) se estudió el efecto combinado de ácido oleico y propileno glicol sobre la penetración percutánea de tenoxicam. No hay enseñanza con respecto al uso de formulaciones libres de agua.

La US 2007269393 A (WEPFER SCOTT) describe una formulación anestésica tópica en la forma de un gel anhidro que comprende alcohol bencilo, propileno glicol, y etoxidiglicol como agentes mejoradores de penetración dérmica.

La US 2007179121 A (PLOTT RT ) se refiere a una composición que comprende un corticoesteroide; dos o más mejoradores de penetración seleccionados a partir del grupo que consiste en adipato de diisopropilo, isosorburo de dimetilo, propileno glicol, 1 , 2 , 6-hexapet r iol y alcohol bencilo.

La US 2008153885 A (MEADOWS CHEYNEY ET AL.) se refiere a una preparación liquida transdérmica que comprende un mejorador de penetración dérmica, primero y segundo, un solvente primario aprótico y una cantidad terapéuticamente eficaz de flunixin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La US 2008260655 A (TAMARKIN DOV ET AL.) se refiere a composiciones de vehículo, espumables, sin silicona, no alcohólicas, subs tancialmente no acuosas, estables, que comprenden petrolato o mezclas del mismo, al menos un agente de espuma, al menos un propulsor y con o sin la adición de un agente activo .

La US 5837289 A (GRASELA JOHN ET AL.) describe el uso de dos mejoradores de penetración separados en una formulación tópica, donde el primer mejorador de penetración preferentemente es un organogel de lecitina, formado con palmitato de isopropilo o miristato de isopropilo, y el segundo mejorador de penetración es preferentemente un polioximero, preferentemente un derivado de polioxialquileno de propileno glicol.

La O 2007/103555 A (NUVIANCE INC) se refiere a composiciones tópicas para el tratamiento de ungüentos dérmicos, que comprenden dos o más agentes de penetración transdérmica que funcionan de manera sinergistica pero mediante trayectorias bioquímicas disparadas.

La WO 2007/019224 A (WATSON LABORATORIES INC) se refiere a métodos y formulaciones para mejorar la permeabilidad de la piel de un sujeto a un fármaco, que incluyen la administración de una combinación de alcohol laurilo y miristato de isopropilo como un me jorador de penetración en el área de la piel, a fin de proporcionar una penetración sinergisticamente mejorada del fármaco.

La WO 2007/066149 A (PHARMAKODEX LTD) se refiere a composiciones y dispositivos aplicadores para proporcionar la administración exacta y localizada de composiciones farmacéuticas que contienen agentes terapéuticos para la piel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los problemas arriba descritos se resuelven ahora para varias substancias de fármaco mediante un efecto sorprendente que se genera cuando se encuentran a la mano las siguientes condiciones.

Una modalidad general de las invenciones es una composición tópica que comprende un fármaco, una combinación de al menos dos agentes mejoradores de penetración, en donde al menos uno de los agentes mejoradores de penetración se selecciona a partir del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos saturados o no saturados y alcoholes inferiores e iso-formas de alcoholes; en donde al menos uno de los agentes mejoradores de penetración se selecciona a partir del grupo que consiste en dioles alifáticos y trioles; y en donde los componentes se presentan en un sistema solvente no acuoso.

En esta modalidad general, el fármaco es preferentemente un fármaco lipofilico, más preferentemente un fármaco lipofilico seleccionado a partir del grupo que consiste en inmunomoduladores o modificadores de respuesta inmune, ant i -dep re s i vo s tri-cíclicos, analgésicos, anestésicos, ant i - in flamat o r io s , agentes ß bloqueadores , antimicrobianos y agentes bloqueadores de Ca, más preferentemente un compuesto inmunomodulador , tal como el ligando receptor de tipo Toll 7 (TLR7), por ejemplo, imiquimod.

Aunque los componentes usados en las presentes composiciones son componentes estándares que se han usado en productos tópicos, las combinaciones novedosas de estos componentes demuestran un efecto sorprendentemente elevado sobre el suministro de la substancia de fármaco sobre la piel en estudios "in vitro" .

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Fig. 1 ilustra los resultados del Ejemplo 1; La Fig. 2 ilustra los resultados del Ejemplo 2 ; La Fig. 3 ilustra los resultados del Ej emplo 3 ; La Fig. 4 ilustra los resultados del Ejemplo 5; La Fig. 5 ilustra los resultados del Ejemplo 6; y La Fig. 6 ilustra los resultados del Ej empl o 7.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES La siguiente descripción es del mejor modo actualmente contemplado para llevar a cabo las invenciones. Esta descripción no debe considerarse en un sentido limitante, sino que se elabora únicamente con el propósito de describir los principios generales de las invenciones. El alcance de las invenciones debe determinarse con relación a las reivindicaciones.

Antes de que las invenciones se describan a detalle, debe entenderse que estas invenciones no se limitan a los compuestos particulares descritos o las etapas de proceso de los métodos descritos, ya que tales compuestos y métodos pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en la presente es para propósitos de describir solo modalidades particulares y no se propone ser limitante. Debe observarse que, según se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen referencias en plural, a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo.

Además, el término "aproximadamente" se utiliza para indicar una desviación de +/- 10% del valor dado, preferentemente +/- 5% y más preferentemente +/-2% de los valores numéricos cuando sea aplicable.

El término sistema solvente "no acuoso" significa que no se agrega agua en la presente invención. Los términos "libre de agua" y "no acuoso" no excluyen la presencia de cantidades residuales de agua, presentes en la materia prima, pero ponen en claro que no se agrega agua a la composición.

Una substancia se considera lipofilica cuando tiene afinidad a la grasa y elevada solubilidad de lipidos. La 1 ipo f i 1 i c i dad es, por lo tanto, una propiedad fisicoquímica que describe el equilibrio de división de las moléculas del soluto entre agua y un solvente orgánico inmiscible, favoreciendo al último.

La lipof ilicidad se expresa generalmente por la división, Log P, entre agua y un solvente inmiscible en agua. El solvente debe usarse comúnmente en el descubrimiento del fármaco y el desarrollo es 1-octanol. LogP se refiere al logaritmo del Coeficiente de División, P, el cual se define como el índice de concentración de las especies neutrales en octanol, dividida la concentración de especies neutrales en agua. Un fármaco lipofílico adecuado para los propósitos de esta aplicación es un fármaco que tiene un logP de al menos aproximadamente 1.5.

Los presentes inventores hacen disponible una composición tópica que comprende un fármaco, una combinación de al menos dos agentes mejoradores de penetración, en donde al menos uno de los agentes mejoradores de penetración se selecciona a partir del grupo que consiste en ésteres de ácidos graos saturados y no saturados y alcoholes inferiores, e iso-formas de alcoholes; en donde al menos uno de los agentes mejoradores de penetración se selecciona a partir del grupo que consiste en dioles y trioles alifáticos; y en donde los componentes se presentan en un sistema de solvente no acuoso.

Por lo tanto, las presentes formulaciones contienen una combinación de al menos dos mejoradores de penetración y al menos un solvente no acuoso. Las formulaciones pueden contener opcionalmente al menos un modificador de solubilidad y también se entiende que la formulación contendrá excipientes normalmente usados en formulaciones propuestas para uso tópico con objeto de crear un producto adecuado.

Las combinaciones mejoradoras de penetración, adecuadas para el desempeño de las formulaciones, medidas como suministro de fármaco sobre una membrana de piel, son preferentemente una mezcla de al menos un mejorador de penetración seleccionado a partir del grupo de ésteres de ácidos grasos saturados o no saturados y alcoholes inferiores o iso-formas de alcoholes, tales como alcohol isopropilo, alcohol isobutilo y al menos un mejorador de penetración seleccionado a partir del grupo de dioles alifáticos y trioles. Los ejemplos no limitantes de los mejoradores de penetración de tipo éster son laurato de metilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato butilo, oleato etilo y adipato di-isopropilo . También se han utilizado los ésteres sórbicos de ácidos grasos y monogl i cér idos , asi como también ésteres de ácido graso mono-, di- y t ri-saturado . Además, los ejemplos no limitantes de los mejoradores de penetración de tipo dioles y trioles alifáticos incluyen etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol, hexileno glicol y glicerol .

Las substancias de fármaco adecuadas para las formulaciones novedosas son preferentemente lipofilicas o solubles en un ambiente no acuoso y preferentemente un fármaco que tiene un logP en el intervalo de aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 5.

Además, las substancias de fármaco más preferidas son compuestos potentes y/o lipofilicos tóxicos con una pequeña o angosta ventana terapéutica. Por lo tanto, tal fármaco es preferentemente un fármaco lipofilico, y más preferentemente un fármaco lipofilico seleccionado a partir del grupo que consiste en inmunomoduladores o modificadores de respuesta inmune, antidepresivos triciclicos, analgésicos, anestésicos, anti-inflamatorios , agentes ß bloqueado e s , antimicrobianos y agentes bloqueadores de Ca.

Más preferentemente, tal fármaco comprende un compuesto inmuno-modulador y, de acuerdo con una modalidad, tal compuesto inmuno-modulador comprende un ligando receptor de tipo Toll 7 (TLR7) . Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse: imiquimod; amlodipina; nifedipina; felodipina y resiquimod.

Un ejemplo no limitante de un compuesto inmuno-modulador es imiquimod.

El fármaco o fármacos se presentarán en una cantidad necesaria para generar un efecto farmacológico en el tejido objetivo, la piel. De acuerdo con una modalidad de las invenciones, tal fármaco se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5% en peso, en base al peso total de la composición. Preferentemente, como resultado de la penetración mejorada, obtenida por la formulación inventiva, tal fármaco se presenta en una cantidad inferior, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1% en peso, en base al peso total de la composición.

De acuerdo con una modalidad de la invención, libremente combinable con las otras modalidades, el alcohol es alcohol isopropilo o alcohol isobutilo.

De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, los agentes mejoradores de penetración comprenden miristato de isopropilo y propileno glicol.

De acuerdo con una modalidad, la cantidad combinada de mejoradores de penetración es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 99% en peso, en base al peso total de la composición. En una formulación liquida, tal como un gel , una crema, un ungüento, o una formulación aceitosa o aceite, la cantidad combinada de mejoradores de penetración es preferentemente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99% en peso, en base al peso total de la composición. En una formulación sólida o semisólida, tal como una pasta o una adhesión, la cantidad combinada de mejoradores de penetración es preferentemente desde aproximadamente 5 hasta 60% en peso, en base al peso total de la compos ición .

En una modalidad de las invenciones, una proporción entre los agentes mejoradores de penetración, primero y segundo, es desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1, y preferentemente de aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1.

El solvente, o mezcla de solventes, adecuado en este sistema de formulación, se toma a partir del grupo de compuestos ejemplificados por alcoholes aromáticos tales como alcohol bencilo, ésteres de ácidos alfa-hidroxi tales como pero sin limitarse a ésteres de alcoholes de cadena corta, que tienen hasta ocho carbonos, y ácidos lácticos o ácidos grasos. Otros tipos de solventes adecuados, que tienen propiedades similares de solubilidad, se representan por ciclohexanol, alcohol diacetona, monometil éter de glicol de etileno, monometil éter de glicol de dietileno, monoetil éter de glicol de etileno, monoetil éter de glicol de dietileno, salicilato de metilo, ácido benzoico, alcohol oleilico y ácido acético. También son adecuados los alcoholes alifáticos de cadena corta tales como etanol, propanol e isopropanol.

Preferentemente, el solvente se presenta en una cantidad de 1 hasta 80% en peso, en base al peso total de la composición.

De acuerdo con una modalidad preferida de las invenciones, el solvente no acuoso comprende al menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en alcoholes aromáticos, ésteres de alcoholes aromáticos y ácidos grasos o ésteres de ácidos alfa-hidroxi , y alcoholes de cadena corta que tienen hasta ocho carbonos. De acuerdo con un ejemplo no limitante, el alcohol actualmente preferido por los inventores es alcohol bencilo.

Preferentemente, el solvente no acuoso comprende al menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en ciclohexanol , alcohol diacetona, monometil éter de glicol de etileno, monometil éter de glicol de dietileno, monoetil éter de glicol de etileno, monoetil éter de glicol de dietileno, salicilato de metilo, ácido benzoico, alcohol oleilico y ácido acético. De acuerdo con un ejemplo no limitante, los ésteres actualmente preferidos por los inventores se seleccionan entre ésteres de ácido láctico, y los solventes actualmente preferidos se seleccionan a partir de lactato de metilo, lactato de etilo, lactato de propilo y lactato de butilo.

De acuerdo con otra modalidad, el solvente comprende al menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en alcoholes alifáticos de cadena corta que tienen hasta ocho carbonos. Preferentemente, tal solvente comprende al menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en etanol, propanol e isopropanol .

De acuerdo con otra modalidad, tal solvente comprende al menos un solvente seleccionado a partir del grupo que comprende ésteres de ácidos alfa-hidroxi y alcoholes de cadena corta que tienen hasta ocho carbonos.

De acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, tal solvente o combinaciones de solventes se presentan en una cantidad de 1 hasta 80% en peso, en base al peso total de la formulación.

Una composición de acuerdo con una modalidad de las invenciones también puede comprender un agente estructural. La composición tópica puede diluirse, por ejemplo, con componentes no activos, normalmente usados en productos tópicos, con objeto de crear textura y otras propiedades físicas. Los ejemplos no limitantes de tales componentes son aceite mineral, parafina blanca suave y ceras, ejemplificadas pero sin limitarse a cera carnauba .

Tal agente estructural preferentemente comprende al menos una cera seleccionada a partir del grupo que comprende parafina blanca suave, aceite de parafina y ceras, ejemplificadas pero sin limitarse a cera carnauba, a fin de incrementar la viscosidad de la formulación. Alternativamente o en combinación con los mismos, el agente estructural puede comprender un polímero soluble o no soluble. Los ejemplos de polímeros no solubles son, por ejemplo, polímeros de tipo látex, tal como pero sin limitarse a Eudragit® (Evonik Industries) .

La composición preferentemente comprende además un agente de coloración. Un agente de coloración es útil al indicar la cantidad y distribución de la composición, cuando se aplica a la piel. Una persona experta es capaz de seleccionar un agente de coloración o pigmento adecuado entre aquellos aprobados para uso en composiciones farmacéuticas tópicas.

El(los) solvente (s) ideal (es) en la formulación puede (n) seleccionarse en base a propiedades de solubilidad. Un solvente altamente eficaz en esta formulación, tal como alcohol bencilo, puede reemplazarse con otro(s) a condición de que los solventes usados tengan parámetros similares de solubilidad con respecto a enlace de hidrógeno, fuerzas de dispersión y polares. Con parámetros de solubilidad similares, se propone una variación dentro de +10%.

Los modificadores de solubilidad representados por ácidos carboxilicos , incluyendo ácidos grasos, pueden ejemplificarse por, pero sin limitarse, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido araquidico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido miristoléico, ácido palmi to 1 é i co , ácido linoléico, ácido linolénico y ácido isoesteárico , ácido oléico, ácido benzoico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido salicílico, ácido ascórbico y ácidos alfa-hidroxi tales como ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico y ácido tartárico. La función de los modificadores de solubilidad es ajusfar la solubilidad del fármaco a fin de que la formulación obtenga un grado de saturación adecuado. De acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, la composición puede comprender además un modificador de solubilidad en cantidades de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 60% en peso, en base al peso total de la composición.

Un ejemplo no limitante de un modificador de solubilidad actualmente preferido por los inventores es ácido oléico.

Una composición tópica de acuerdo con las invenciones puede formularse como una solución, un gel, una crema, una pasta, un ungüento, un aceite o una adhesión. Las personas expertas en la materia de formulaciones farmacéuticas pueden componer fácilmente una solución, un gel, una crema, una pasta, un ungüento, un aceite o una adhesión dentro de los limites de las reivindicaciones sin esfuerzo inventivo.

La composición puede encontrarse en la forma de una adhesión. Las adhesiones son muy conocidas y puede usarse cualquier método para la elaboración de adhesiones que usen la presente composición. Un ejemplo de un método que puede usarse se describe en la Patente de E.U. No. 4,069,574 (Krevald), la descripción completa de la cual se incorpora para referencia. Un ejemplo de una adhesión adecuada se describe en la Patente de E.U. No. 5,819,993 (Wile), la descripción completa de la cual se incorpora para referencia.

Cuando la composición se usa en forma de adhesión, preferentemente la cantidad total de mejoradores de penetración es de aproximadamente 1 hasta 50% en peso, en base al peso total de la composición.

La penetración mejorada, obtenida mediante los presentes inventores ofrece muchas ventajas. Por ejemplo, una ventaja de las invenciones es que la penetración de un fármaco puede mejorarse mediante el uso de mejoradores de penetración y solventes aprobados para uso farmacéutico. Las ventajas adicionales de las invenciones se volverán aparentes a personas expertas en la materia tras un estudio más exacto de la descripción, reivindicaciones y ejemplos no limitantes.

E j emplos La presente invención se entenderá mejor en conexión con los siguientes ejemplos, los cuales se proponen como una ilustración y no una limitación al alcance de la invención.

La evaluación in vitro de las formulaciones farmacéuticas, según se hace referencia en los ejemplos a continuación, se condujo a 32°C, con membranas de piel de oído porcino de grosor total de aproximadamente 900 µp? de grosor, usando células de difusión Bronaugh con un área celular de 0.63 cm2. En el ejemplo 4, se utilizó un aparato de difusión Franz. El flujo de medio receptor se estableció en 1.6 ml/h y una solución reguladora de citrato o una solución salina regulada con fosfato, que contiene un agente tensioactivo que se utilizó como un medio receptor.

Imiquimod ( 3 - ( 2 -met i lpropi 1 ) - 3 , 5 , 8 -triazatriciclo [7.4.0.02'6] trideca- 1 ( 9 ) , 2 ( 6 ) , 4 , 7 , 10 , 12 -hexaen- 7 -amina ) , es un modificador de la respuesta inmune, aprobado para tratar queratosis actinica, carcinoma celular basal superficial y verrugas o condiloma genital externo, actualmente comercializado bajo los nombres Aldara™ y Beselna™. Imiquimod se seleccionó, aunque se han reportado efectos secundarios, que varían desde reacciones locales tales como enrojecimiento, descamación de la piel, exfoliación, hinchazón, encostrado, prurito/quemazón, hasta efectos sistémicos, tales como fiebre, dolores musculares, etc. Imiquimod también se seleccionó con el propósito de ejemplificar las invenciones, ya que existe una formulación comercial (Aldara™) disponible para experimentos comparativos.

Ejemplo 1 La penetración in vitro de imiquimod de la Formulación A, presentada en la Tabla 1, se evaluó y comparó con la penetración de imiquimod proveniente de la crema Aldara™, comercialmente disponible, al 5% (3M Health Ca re Limited ) .

Tabla 1. Composición de la Formulación A abreviatura "S" denota solvente "PE" mejorador de penetración.

Los parámetros experimentales del experimento in vitro se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Parámetros experimentales Los resultados presentados en la Fig. 1 muestran que la cantidad promedio penetrada de imiquimod después de 48 horas fue mayor para Aldara™ que para la formulación A, pero la penetración dérmica es del mismo orden de magnitud. La cantidad promedio de imiquimod penetrado por cm2 , n=7. La Formulación A contiene imiquimod, alcohol bencilo y propileno glicol .

Ejemplo 2 La penetración in vitro de imiquimod de la Formulación B, presentada en la Tabla 3, se evaluó y comparó con la penetración de imiquimod de la crema de Aldara™ al 5%, comercialmente disponible (3M Health Care Limited) .

Tabla 3. Composición de la Formulación B Se utilizan las siguientes abreviaturas: "S" solvente, "PE" mejorador de penetración, y "SM" modificador de solubilidad.

Los parámetros experimentales del rimento in vitro se presentan en la tabla Tabla 4. Parámetros experimentales Los resultados, presentados en la Fig. 2, muestran que la cantidad promedio de imiquimod penetrada fue más de 45 veces mayor usando la Formulación B en comparación con la crema de Aldara™ al 5%. La Fig. 2 muestra la cantidad promedio de imiquimod penetrada por cm2, n=7. La Formulación B contiene imiquimod, alcohol bencilo, propileno glicol, ácido oléico y miristato de isopropilo.

Comparando estos resultados con los resultados presentados en el Ejemplo 1, puede observarse que se obtuvo un incremento muy elevado de penetración cuando se agregaron ácido oléico y miristato de isopropilo a la formulación. Para la Formulación B, la fracción de dosis de imiquimod penetrado después de 48 horas fue de aproximadamente 5% (p/p) mientras que para la crema de Aldara™ al 5% fue solo de aproximadamente 0.1% (p/p) .

Ejemplo 3 Se evaluó la penetración in vitro de imiquimod de la Formulación C y la Formulación D, presentada en la Tabla 5. La penetración se comparó entonces con la penetración de imiquimod proveniente de la crema Aldara™ al 5%, comercialmente disponible (3M Health Care Limited) .

Tabla 5. Composiciones de las Formulaciones C y D Formulación Formulación C D Ingrediente Función % (p/p) % (P/P) Imiquimod fármaco 0.25 0.17 Alcohol S 49.68 48.66 bencilo Propileno PE 50.06 20.96 gl i col Mi r i stat o de PE 30.22 isopropilo Total (%) (p/p) 100.00 100.00 Los parámetros experimentales del experimento in vitro se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6. Parámetros experimentales Ejemplo 3 T i empo 24 experimental total (h) Puntos de 6, 12, 24 muestreo (h) Medio Solución salina regulada con receptor fosfato, pH 7.4 + 6% PEG -20 Éter de oleilo Formulación Formulación Crema C D Aldara™ 5% Número de 7 6 7 células Cantidad promedio de 61.1 60.1 63.3 f o rmul a c i ón aplicada por célula (mg) Los resultados, presentados en la Fig. 3, muestran que la cantidad promedio de imiquimod penetrada desde la Formulación D fue más de 25 veces mayor que la penetración correspondiente que proviene de la Formulación C .

La Fig. 3 muestra la cantidad promedio de imiquimod penetrada por cm2 , n= 7 para la Formulación C, n=6 para la Formulación D y n=7 para crema Aldara™ al 5%. La Formulación C contiene imiquimod, alcohol bencilo y propileno glicol, la Formulación D contiene imiquimod, alcohol bencilo, propileno glicol y miristato de isopropilo. Estos resultados demuestran que la presencia de miristato de isopropilo y alcohol bencilo promueve una elevada penetración de imiquimod. La fracción de dosis de imiquimod penetrada desde la Formulación C y la Formulación D fue de 0.7% (p/p) y 37.5% (p/p), respectivamente, mientras que para la crema Aldara™ al 5% la fracción de dosis penetrada fue de menos de 0.1% (p/p) .

Ej emplo 4 Dos formulaciones, que incluyen alcohol bencilo y miristato de isopropilo, pero con y sin propileno glicol, se examinaron respecto a la penetración del fármaco a través de la piel de oído porcino de espesor total en un aparato de difusión celular Franz. Las formulaciones se presentan en la Tabla 7.

Tabla 7. Composiciones de Formulaciones D y E La fracción promedio de imiquimod que penetró desde la Formulación D fue 15.2%, mientras que la fracción penetrada desde la Formulación E fue solo de 1.0%. Esto muestra claramente la importancia de la presencia de propileno glicol en las formulaciones de acuerdo con las innovaciones.

Tabla 8. Parámetros Experimentales Ejemplo 5 Los ejemplos en la formulación pueden seleccionarse en base a propiedades de solubilidad. Un solvente altamente eficaz, en esta formulación, tal como alcohol bencilo, puede reemplazarse con otro (s) a condición de que los solventes usados tengan propiedades similares de solubilidad. En este ejemplo, el alcohol bencilo se ha reemplazado con el éster de butilo de ácido láctico. La composición de las formulaciones F y G se presentan en la Tabla 9.

Tabla 9. Composiciones de las Formulaciones Formulación Formulació F n G Ingrediente Función % (p/p) % (P/P) Imiquimod fármaco 0.09 0.165 Alcohol S 49 bencilo Lactato S 40 buti lo Propileno PE 29.89 28.82 gl icol Miristato de PE 30 21 isopropi lo Hidroxianisol Anti0.02 0.02 butilo oxidante Total (%) (p/p) 100.00 100.00 Las condiciones experimentales se presentan en la Tabla 10.

Tabla 10. Experimento in vitro Ej emplo 5 Tiempo experimental 24 total (h) Puntos de muestreo (h) 24 Medio Regulador PBS, pH 7.4 y Volpo 6% receptor ( PEG-20 éter de oleilo ) Formulación Formulación Aldara™ F G 5% Número de 5 4 4 células Cantidad promedio de 51.4 51.3 52.0 formulación aplicada por célula (mg) La crema Aldara se usó como comparador en el estudio de penetración dérmica. La cantidad de imiquimod presente en la dermis se determinó en este estudio. Después de 20 horas de exposición a los productos F y G asi como también a Aldara™, las membranas de la piel se enjuagaron y se retiró la capa córnea. El tejido dérmico resultante se investigó respecto a la presencia de imiquimod. Aunque las formulaciones F y G produjeron concentraciones dérmicas de 62 y 59 µg/ml/ respectivamente, el producto comercial Aldara™ solo produjo una concentración de tejido de 7 µg/ml. La cantidad acumulativa penetrada de imiquimod se muestra en la tabla 11 y la Figura 4.

La penetración de imiquimod en la piel es similar para las formulaciones F y G, demostrando la posibilidad de intercambiar el alcohol bencilo con otros solventes en base a criterios de la propiedad de solubilidad.

Tabla 11. Cantidad acumulativa de imiquimod penetrado (ISM09199) Muestra Célula Cantidad acumulativa penetrada ^g/cm2) ISM09194 1 0.000 1.637 3.723 5.612 7.506 2 0.000 0.000 0.235 1.200 3.536 3 0.000 3.316 6.741 10.864 16.624 4 0.000 0.353 0.960 3.197 5.140 Promedio 0.00 1.33 2.91 5.22 8.20 SD 0.00 1.50 2.96 4.17 5.85 ISM09198 5 0.000 0.259 0.481 1.039 3.142 6 0.000 0.000 0.115 0.296 0.612 7 0.000 0.000 0.253 0.915 3.355 8 0.000 0.000 0.063 0.180 0.285 9 0.000 0.215 0.582 1.413 4.074 Promedio 0.00 0.09 0.30 0.77 2.29 SD 0.00 0.13 0.23 0.52 1.72 Aldara™ 10 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 11 0.000 0.00 0.00 0.00 0.00 12 0.000 0.00 0.00 0.00 0.00 13 0.000 0.00 0.00 0.00 0.06 14 0.000 0.00 0.00 0.00 0.05 Promedio 0.00 0.00 0.00 0.00 0.02 SD 0.00 0.00 0.00 0.00 0.03 Ejemplo 6 En este ejemplo, una composición que contiene dos mejoradores de penetración y un solvente en combinación con una cera se examinó respecto a penetración y se comparó con una formulación comercial, crema Aldara™ 5% (3M Health Care Limited) . La composición de la adhesión se presenta en la Tabla 12.

Tabla 12. Composición real de la adhesión usada en el experimento de dosis finita experimento de penetración anterior, la dosis recomendada de Aldara , 10 mg/cm2, se aplicó a las composiciones examinadas. La piel de oido porcino de grosor toral se utilizó como membrana.

Los resultados se muestran en la Fig. 5 como la cantidad promedio acumulativa de imiquimod penetrado. Se utilizaron cinco células para ISM08164 y se utilizaron cuatro células para la crema Aldara™ 5%. Las barras de error representan intervalos de 95% de confidencia. La cantidad promedio acumulativa penetrada es aproximadamente 5 veces mayor para la formulación inventada que para Aldara™ aunque la dosis total dada es 50 veces menor para la formulación novedosa.

Ejemplo 7 La penetración in vitro de imiquimod de la Formulación H, presentada en la Tabla 13, se evaluó y comparó con la penetración de imiquimod proveniente de la crema Aldara™ al 5% (3M Health Care Limited) .

Tabla 13. Composición de la Formulación H Se utilizan las siguientes abreviaturas: "S" solvente, "PE" mejorador de penetración, y "SM" modificador de solubilidad.

Los parámetros experimentales del experimento in vitro se presentan en la tabla 14.

Tabla 14. Parámetros experimentales Los resultados presentados en la Fig. 6 muestran que la cantidad promedio de imiquimod penetrado fue más de 45 veces mayor usando la Formulación H en comparación con la crema Aldara™ 5%. La Fig. 6 muestra la cantidad promedio de imiquimod penetrada por era2 , n= 5. La Formulación H contiene imiquimod, alcohol bencilo, propileno glicol, oleato de etilo y miristato de isopropilo.

Comparando estos resultados con los resultados presentados en el Ejemplo 1, puede observarse que se obtuvo un incremento muy elevado en la penetración cuando se agregaron oleato de etilo y miristato de isopropilo a la formulación. Para la Formulación H, la fracción de dosis de imiquimod penetrado después de 48 horas fue de aproximadamente 40% (p/p) mientras que para la crema Aldara™ 5% fue de aproximadamente 0.1% (p/p) · Aunque la invención reivindicada se ha descrito en detalle y con relación a modalidades especificas de la misma, será aparente para alguien de experiencia ordinaria en la materia que pueden hacerse diversos cambios y modificaciones a la invención reivindicada sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Una composición tópica que comprende un fármaco, una combinación de al menos dos agentes mejoradores de penetración, en donde al menos uno de los agentes mejoradores de penetración se selecciona a partir del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos, saturados o no saturados, y alcoholes inferiores e iso-formas de alcoholes; en donde al menos uno de los agentes mejoradores de penetración se selecciona a partir del grupo que consiste en dioles y trioles alifáticos; y en donde los componentes se presentan en un sistema solvente no acuoso.

2. La composición según la reivindicación 1, en donde el fármaco es un fármaco lipofilico.

3. La composición según la reivindicación 2, en donde el fármaco se selecciona a partir del grupo que consiste en inmunomoduladores o modificadores de la respuesta inmune, anti-depresivos triciclicos, analgésicos, anestésicos, anti-inflamatorios , agentes ß bloqueadores , ant i-microbianos y agentes bloqueadores de Ca.

4. La composición según la reivindicación 3, en donde el fármaco comprende un compuesto inmunomodulador.

5. La composición según la reivindicación 4, en donde el compuesto inmunomodulador comprende un ligando receptor de tipo Toll 7 ( TLR7 ) .

6. La composición según la reivindicación 4, en donde el compuesto inmunomodulador es imiquimod.

7. La composición según la reivindicación 1, en donde el fármaco se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5% en peso, en base al peso total de la composición.

8. La composición según la reivindicación 7, en donde el fármaco se presenta en una cantidad de aproximadamen e 0.01 hasta aproximadamente 1% en peso, en base al peso total de la composición.

9. La composición según la reivindicación 1, en donde el alcohol es alcohol isopropilo o alcohol isobutilo.

10. La composición según la reivindicación 1, en donde los agentes me j oradores de penetración comprenden miristato de isopropilo y propileno glicol.

11. La composición según la reivindicación 1, en donde la cantidad combinada de mejoradores de penetración es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 99% en peso, en base al peso total de la compos ición .

12. La composición según la reivindicación 11, en donde la cantidad combinada de mejoradores de penetración es desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99% en peso, en base al peso total de la composición .

13. La composición según la reivindicación 11, en donde la cantidad combinada de mejoradores de penetración es desde aproximadamente 5 hasta 60% en peso, en base al peso total de la composición.

14. La composición según la reivindicación 1, en donde una proporción entre los agentes mejoradores de penetración, primero y segundo, es desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1.

15. La composición según la reivindicación 14, en donde la proporción entre los agentes mejoradores de penetración, primero y segundo, es de aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1.

16. La composición según la reivindicación 1, en donde el solvente no acuoso comprende al menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en alcoholes aromáticos, ásteres de alcoholes aromáticos y ácidos grasos o ásteres de ácidos al fa-hidroxi , y alcoholes de cadena corta que tienen hasta ocho carbonos .

17. La composición según la reivindicación 1, en donde el solvente no acuoso comprende al menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en ciclohexanol , alcohol de diacetona, monometil éter de glicol de etileno, monometil éter de glicol de dietileno, monoetil éter de glicol de etileno, monoetil éter de glicol de dietileno, salicilato de metilo, ácido benzoico, alcohol oleilico, ácido oléico y ácido acético.

18. La composición según la reivindicación 1, en donde el solvente comprende al menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en alcoholes alifáticos de cadena corta que tienen hasta ocho carbonos.

19. La composición según la reivindicación 18, en donde el solvente comprende al menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en etanol, propanol e isopropanol .

20. La composición según la reivindicación 1, en donde el solvente comprende al menos un solvente seleccionado a partir del grupo que comprende ésteres de ácidos alfa-hidroxi y alcoholes de cadena corta que tienen hasta ocho carbonos .

21. La composición según la reivindicación 1, en donde el solvente o combinaciones de solventes se presentan en una cantidad de 1 hasta 80% en peso, en base al peso total de la formulación.

22. La composición según la reivindicación 1, que comprende además un agente estructural.

23. La composición según la reivindicación 1, que comprende además no solventes para diluir la composición y crear textura.

24. La composición según la reivindicación 1, que comprende además un agente de coloración.

25. La composición según la reivindicación 22, en donde el agente estructural comprende al menos una cera seleccionada a partir del grupo que consiste en parafina blanca suave y aceite de parafina para incrementar la viscosidad de la formulación.

26. La composición según la reivindicación 22, en donde el agente estructural comprende un polímero soluble o no s o lubl e .

27. La composición según la reivindicación 1, que comprende además un modificador de solubilidad en cantidades de aproximadamente 1 hasta 60% en peso, en base al peso total de la composición.

28. Una composición tópica según cualquiera de las reivindicaciones arriba formulada como una solución, un gel, una crema, una pasta, un ungüento, un aceite o una adhe s i ón .