MX2011001739A - Composiciones mucoadherentes y sus usos. - Google Patents

Abstract

La presente invención contempla la provisión de composiciones mucoadherentes con propiedades mejoradas de bioadhesividad, consistencia, estabilidad y de regulación del pH vaginal, pudiendo también ser portadora de un principio activo para el tratamiento o profilaxis de trastornos o dolencias causados en las mucosas, particularmente en el tracto vaginal, así como también sus usos.

Description

COMPOSICIONES MUCOADHERENTES Y SUS USOS MEMORIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica mucoadherente, sustancialmente transparente, apropiada para uso como formulación vaginal reguladora del pH y también para servir de vehículo portador de un principio activo para el tratamiento de dolencias microbianas o trastornos causados en las mucosas, particularmente en la mucosa vaginal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La mucosa vaginal es un ambiente adecuado para la supervivencia de microorganismos. Estos microorganismos son responsables de mantener el pH vaginal ácido en alrededor de 2,0 a 4,5, de inhibir el crecimiento de patógenos oportunistas y de promover resistencia a infecciones por microorganismos patogénicos. Por ende, cualquier alteración en la flora normal vaginal o en el pH puede causar una serie de trastornos en la mucosa vaginal, incluyendo dolencias causadas por infecciones microbianas. El equilibrio del ecosistema vaginal es mantenido por complejas interacciones entre dicha flora vaginal normal, los productos del metabolismo microbiano, o estado hormonal y la respuesta inmunológica del huésped.

La vagina es habitada por numerosas bacterias de especies diferentes, las cuales son consideradas autóctonas (flora normal) , pero que pueden, en situaciones especiales, tornarse patogénicas. Los bacilos de Doderlein son los microorganismos predominantes en el medio vaginal, representan el 90 a 95% de los microorganismos presentes en la flora normal. Los microorganismos autóctonos son responsables de mantener el pH vaginal ácido (2,0 a 4,5) y, en consecuencia, de inhibir el crecimiento de varias otras bacterias que son potencialmente nocivas a la mucosa vaginal.

Mientras tanto, muchos factores pueden causar alteraciones en el ecosistema vaginal, lo que genera resecamiento, alteración en el pH y trastornos en la flora vaginal; estos síntomas son muchas veces observados en mujeres en el período post-menopausia .

En la menopausia, debido a la disminución de la producción de algunas hormonas, la mujer presenta baja lubricación vaginal. La falta de estrógenos, observada en las mujeres en menopausia, causa alteraciones urogenitales que provocan la atrofia del epitelio vaginal, tornando el tejido frágil, a punto de sangrar. En la vagina, la atrofia causa el estrechamiento y acortamiento, pérdida de elasticidad y disminución de las secreciones, lo que causa la sequedad vaginal. Cuando la vagina se torna seca, la fricción del pene durante el coito puede resentiría, y así provocar vulvovaginitis .

La baja concentración de estrógeno es también una de las causas de las modificaciones en la flora vaginal, lo que puede resultar en una alteración del pH vaginal y facilitar la aparición de una flora inespecifica que predispone la mucosa a la ocurrencia de vaginitis.

Con la finalidad de mejorar el ecosistema vaginal, principalmente en mujeres en la menopausia, es aconsejable el uso de cremas humectantes y/o acidificantes, asi como también la posibilidad de reposición hormonal.

Muchas formulaciones para uso vaginal ya han sido propuestas, siempre en el sentido de resolver problemas asociados al estado de la técnica, relacionados con: (i) la provisión de un vehículo de liberación controlada del principio activo para atender las necesidades de liberación rápida, de liberación prolongada, o de ambas, de acuerdo con el trastorno o la dolencia a ser tratada; (ii) la consistencia del producto a ser administrado; (iii) el equilibrio entre el carácter hidrofílico y el hidrofóbico del producto para garantizar la biodisponibilidad del principio activo en el ambiente vaginal; (iv) bioadhesividad adecuada del producto a la mucosa vaginal y (v) factores causantes de reacciones alérgicas o irritabilidad de la mucosa.

El tratamiento de todas esas características en forma simultánea constituye una tarea poco sencilla, especialmente porque las formulaciones vaginales precisan ser no tóxicas y no propicias al crecimiento de microorganismos causantes de vaginitis y de otros trastornos de la mucosa vaginal. Por ende, en el estado de la técnica existe un gran número de documentos de patentes que se concentran en formulaciones mucoadherentes para aplicación vaginal, con énfasis principalmente en la mejora de la humedad vaginal, el mantenimiento de un pH saludable y principalmente la conducción de principios activos.

En el mercado mundial existe una gran variedad de productos acidificantes y/o humectantes vaginales con la función de mejorar el ecosistema vaginal. Dentro de los productos comercializados se pueden destacar el gel KY® (Johnson & Johnson), o Replens® (Columbia Laboratories) y el RepHresh® (Columbia Laboratories) .

Entre los productos descritos en el estado de la técnica merecen destacarse los mencionados en la patente PI 9007807-1, correspondiente a las patentes EP 431.719, US 6.017.521, US 5.968.500 y US 5.474.768 (Columbia Laboratories). Tales productos comprenden un polímero bioadhesivo (por ejemplo, policarbófilo, Carbopol®, entre otros) y opcionalmente un reforzador de consistencia (por ejemplo, Carbopol®, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, entre otros), ver US .5.968.500 y US 6.017.521, siendo importante destacar que en los ejemplos presentados en el documento de patente PI 9007807- 1 y sus correspondientes, las formulaciones contienen siempre proporciones diferentes, entre si, de polímero bioadhesivo y de polímero reforzador de consistencia. Incluso, se menciona que "una mayor cantidad de reforzador de consistencia es utilizada, generalmente, con una menor cantidad de polímero bioadhesivo y vice versa. Por ejemplo, una composición a un pH de 2,2 a 2,5 que contiene 0,25% de policarbófilo como componente bioadhesivo requiere cerca de 8 a 10% de Carbopol® 934 para alcanzar la viscosidad apropiada" (ver patente US 5.968.500, columna 11, segundo párrafo). En el ejemplo 4 de la patente EP 431.719 (correspondiente a la patente PI 9007807-1) se provee una formulación que contiene policarbófilo (2%) , Carbopol® 934 (1%), Myverol® (1%, dispersante), 50 mi de aceite mineral, 100 mi de glicerina, metilparabeno (0,1%, conservante), agua desionizada (cantidad suficiente) y ajuste de pH para 2,4 con citrato de sodio en HC1. Es importante observar que, de acuerdo con el ejemplo 5 de esa patente (EP 431.719), se menciona que una formulación que contiene 2% de policarbófilo y 1% de Carbopol® 934 (como la descrita en el ejemplo 4) posee una viscosidad apropiada, mientras que las composiciones que contienen 1% de Carbopol® 934 y 1% o 3% de policarbófilo presentan viscosidad inadecuada porque la primera (1% de Carbopol® 934 y 1% de policarbófilo) es considerada muy "fina", a pesar de su consistencia cremosa, y la segunda (1% de Carbopol® 934 y 3% de policarbófilo) resulta muy espesa para su aplicación .

En la patente US 4.226.848 se describe una composición de liberación controlada que comprende una matriz polimérica y un principio activo disperso en la matriz, la matriz comprende de 50 a 95% de un éter de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa) y 50 a 5% de un homo- o copolimero acrílico (por ejemplo, Carbopol® 934) . Se menciona el hecho de que la formulación busca mejorar la bioadhesividad y evita la irritabilidad de la mucosa vaginal con uno de los productos anteriores .

Son varios los documentos que describen composiciones para el tratamiento y/o humedecimiento de las mucosas, con inclusión de composiciones vaginales, que contienen policarbófilo (por ejemplo, Noveon-AAl®) y/o un carbómeró (por ejemplo, Carbopol® 934P, Carbopol® 974P, Carbopol® 976P, y similares) . Dentro de tales documentos pueden ser destacados los EP 719.146, WO 99/13862, US 2001/0031251 (US 6.479.045) y PI 0213584-1 (correspondiente al WO 03/037382) que presentan ejemplos que contienen los dos polímeros (policarbófilo y carbómeró) .

Los polímeros bioadhesivos tienen como características la insolubilidad en agua asociada a la capacidad de absorción de la misma. Debido a esas características, tales polímeros han sido utilizados en sistemas de liberación de medicamentos de diversas vías de administración, inclusive geles intravaginales . Cuando se aplican en forma intravaginal, los geles bioadhesivos producen una película humectante sobre el tejido vaginal, el cual permanece adherido a la superficie de las células epiteliales. La acción humectante se da a través de la liberación del agua previamente absorbida por el polímero, y consecuente hidratación de las células adyacentes. La hidratación del epitelio lubrica la pared vaginal y reduce la incidencia de síntomas asociados al resecamiento, como prurito, irritación y dispareunia. Además, los geles a base de polímeros bioadhesivos pueden contribuir a la disminución del pH vaginal en el rango de 2,0 a 4,5, que es el pH vaginal de las mujeres saludables pre-menopausia y también es el pH ideal para evitar el desarrollo de infecciones vaginales.

Las enseñanzas del documento WO 2005/007194 son todavía más alusivos de la complejidad de las composiciones adecuadas para atender todas las exigencias de tratamiento y/o humedecimiento de las mucosas, especialmente la vaginal. En este documento se describen formulaciones mucoadhesivas semi-sólidas que comprenden por lo menos dos polímeros bioadhesivos y un ingrediente activo, siendo el primer polímero del tipo ácido acrílico (por ejemplo, Noveon-AAl®) y el segundo polímero del tipo gelificante (por ejemplo, Carbopol® 934P, Carbopol® 971P) , dichas formulaciones conteniendo, también, un agente hidratante/humectante (por ejemplo, glicerina) , un componente graso/lipofílico (por ejemplo, parafina, vaselina, aceite mineral) , un agente solubilizante/emulsionante (Labrafil® M1944), un agente neutralizante para el ajuste del pH entre 2 y 6, y agua. En el documento WO 2005/007194 se menciona que las concentraciones del primer y segundo polímero varían de 0,1 a 5%, siendo preferidos los rangos de 0,5 a 2,5% para el primer polímero (policarbófilo) y de 0,1 a 1,0% para el segundo polímero (Carbopol®) , siendo más preferidos, además, los rangos de 0,75 a 1,5% y de 0,25 a 0,5% para el primer y segundo polímero, respectivamente. Es interesante observar que en los ejemplos A a H, K y 2 a 11 (formulaciones de progesterona (ejemplos 2 a 6), de estriol (ejemplos 1, 7 y 8), de clotrimazol (ejemplos 9 y 10) y de clindamicina (ejemplo 11)) a una proporción de Carbopol®/policarbófilo y de 1:3 (0,5% de Carbopol® y 1,5% de policarbófilo en las formulaciones de los ejemplos A a H, K y 7 y 8; y 0,25% de Carbopol® y 0,75% de policarbófilo en las formulaciones de los ejemplos 2 a 6 y 9 a 11) y de 1:2 en los ejemplos J, Q, P y R (0,5% de Carbopol® y 1,0% de policarbófilo) .

Aunque las formulaciones descritas en el documento WO 2005/007194 han representado un avance en términos de mejora de la consistencia de la composición para humedecimiento y tratamiento de mucosas, fue verificado que en el caso de las composiciones para uso vaginal, tales composiciones no satisfacen las exigencias de consistencia debido a las peculiaridades de administración vaginal de un producto que precisa presentar mayor adherencia para evitar escurrimiento y mayor confort para evitar la sensación de un producto hidrofóbico en contacto con la mucosa.

En resumen, a pesar de los intensos estudios que generaron las varias formulaciones mucoadhesivas conocidas, fue verificado que los productos descritos en el estado de la técnica no satisfacen plenamente las exigencias de un producto para administración vaginal, especialmente aquellas relacionadas con una suficiente bioadhesividad a la mucosa, adecuada viscosidad/consistencia para evitar que el producto escurra, sensación humectante sin la incomodidad causada por el contacto con productos oleosos, teniendo baja o ninguna irritabilidad de la mucosa que pueda ser causada por la formulación, propiedades organolépticas satisfactorias, pH adecuado para auxiliar al mantenimiento de la flora vaginal normal y prevención del desarrollo de patógenos. La atención de todas esas exigencias es el objetivo de las composiciones de la presente invención.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención contempla la provisión de composiciones mucoadherentes con propiedades mejoradas de bioadhesividad, consistencia, estabilidad, humedecimiento y de regulación del pH vaginal, pudiendo además ser portadora de un principio activo para el tratamiento o profilaxis de trastornos o dolencias del tracto vaginal.

Una primera forma de realización se refiere a una composición mucoadherente, esencialmente exenta de sustancias oleosas, que comprende: (a) 0,25 a 1,5% de un polímero bioadherente, preferentemente 0,5 a 1,0%; (b) 0,25 a 1,5% de un polímero gelificante, preferentemente 0,5 a 1,0%; (c) 17 a 25% de excipientes farmacéuticamente aceptables y (d) agua, con la condición de que la proporción del polímero bioadherente/polímero gelificante sea de 1:1. Dicha composición se presenta preferentemente en la forma farmacéutica vaginal. Preferentemente, la composición está bajo la forma de un gel acuoso. Particularmente, comprende cerca del 25% a 90% de agua. Aún más preferentemente, la composición comprende por lo menos cerca del 70% de agua.

Una segunda forma de realización de la invención con respecto a una composición mucoadherente, esencialmente exenta de sustancias oleosas, portadora de un principio activo para tratamiento o profilaxis de trastornos o dolencias vaginales "que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un principio activo seleccionado del grupo que consiste de agentes hormonales, antibacterianos, antimicóticos , antiprotozoarios , antivirales, espermicidas, anestésicos locales, antiinflamatorios y antiespasmódicos y (b) una base de formulación acuosa que comprende (i) 0,25 a 1,5% de un polímero bioadherente, preferentemente 0,5 a 1,0%; (ii) 0,25 a 1,5% de un polímero gelificante, preferentemente 0,5 a 1,0% ; (iii) 17 a 25% de excipientes y (iv) agua, con la condición de que la proporción polímero bioadherente/polímero gelificante sea de 1:1. Preferentemente, la composición está bajo la forma de un gel acuoso. Particularmente, la composición comprende cerca del 25% a 90% de agua. Más preferentemente aún, la composición comprende por lo menos cerca del 70% de agua.

Una tercera forma de realización de la invención con respecto al uso de las composiciones mucoadherentes , conforme se describió con anterioridad, que contemplan la regulación del pH vaginal, particularmente para un valor de 2,0 a 4,5, asi como la de una forma farmacéutica vaginal y preparación de dicha forma farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de trastornos o dolencias del tracto vaginal.

DESCRIPCIÓN DETALHADA DE LA INVENCIÓN La composición de la presente invención se dirige, en una primera forma de realización, a la regulación del pH de la mucosa vaginal, particularmente para un valor de pH en el rango de 2,0 a 4,5, siendo ese rango de pH responsable del mantenimiento de la flora, y de la inhibición del crecimiento de microorganismos patógenos causantes de trastornos y dolencias vaginales.

La invención se basa en la ' verificación de que una formulación adecuada, esencialmente exenta de sustancias oleosas, para administración vaginal comprende un primero polímero para conferir bioadhesividad del producto a las paredes de la mucosa vaginal y un segundo polímero para propiciar características gelificantes al producto, dichos primero y segundo polímeros estando en baja concentración en la formulación acuosa y en una proporción de primer polímero/segundo polímero de 1:1.

El primer polímero con propiedad de bioadhesividad puede ser seleccionado entre los polímeros bioadhesivos mencionados en las patentes US 5.968.500, US 6.017.521, aquí incorporadas en su totalidad, siendo particularmente preferido el policarbófilo, tal como el policarbófilo ácido de marca Noveon-AA1®.

El segundo polímero con característica gelificante puede ser seleccionado entre los agentes gelificantes o formadores de matriz, mencionados en el documento WO 01/066084, aquí incorporado en su totalidad, o de los agentes reforzadores de consistencia citados en la patente US 6.017.521, aquí incorporada en su totalidad, o incluso del grupo de polímeros carbómero de la serie Carbopol®, que incluye Carbopol® 934 P, Carbopol® 971P, Carbopol® 974P, Carbopol® 976P. Preferentemente, el segundo polímero con característica gelificante es seleccionado del grupo que consiste de Carbopol® 934P, Carbopol® 971P, Carbopol® 974P, Carbopol® 976P y más preferentemente aún, el segundo polímero con característica gelificante es el Carbopol® 974P.

La composición de la presente invención es del tipo de base acuosa y contiene un agente regulador de pH con la finalidad de mantener el pH de la formulación en el rango de 3,5 a 5,0, y más preferentemente aún, para un valor en el rango de 4,1 a 4,5, seleccionado del grupo que consiste de ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido algínico, ácido sórbico, ácido diaminotetracético (EDTA) , ácido acético, ácido málico y trietanolamina, asi como también sus respectivas sales y mezclas de los mismos, más preferentemente aún, el agente regulador de pH es seleccionado entre ácido láctico, ácido sórbico y trietanolamina, siendo el más preferido la trietanolamina.

Adicionalmente, la composición mucoadherente de la presente invención contiene uno o más excipientes o adyuvantes seleccionados entre lubricantes, agentes plastificantes, conservantes, colorantes, saborizantes , agentes humectantes que pueden ser combinados sobre la base de los conocimientos de un especialista en la técnica de las formulaciones farmacéuticas.

El agente humectante puede ser seleccionado del grupo que consiste de polietilenglicol, propilenglicol, sorbitol, triacetina y glicerina, siendo el más preferido la glicerina.

El conservante puede ser seleccionado del grupo que consiste de ácido benzoico, benzoato de sodio, clorato de benzalconio, nitrato fenilmercúrico, clorexidina, parabenos y ácido sórbico, siendo el más preferido el ácido sórbico.

Conforme con un aspecto general, las composiciones comprendidas en la presente invención están esencialmente exentas de sustancias oleosas. Se entiende como sustancias oleosas, aquellas con carácter hidrofóbico y sustancialmente inmiscibles en agua, como por ejemplo: aceite mineral, triglicéridos, ácidos grasos, aceites vegetales hidrogenados, y similares. El término "esencialmente exento de sustancias oleosas" puede ser entendido como comprendiendo hasta 2% de dichas sustancias oleosas.

Conforme un segundo aspecto general, las composiciones comprendidas en la presente invención están esencialmente exentas de sustancias irritantes, tales como alcohol etílico, parabenos, entre otros.

La segunda forma de realización de la presente invención se refiere a una composición mucoadherente, esencialmente exenta de sustancias oleosas, portadora de un principio activo para tratamiento o profilaxis de trastornos o dolencias vaginales que comprenden: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un principio activo seleccionado del grupo que consiste de agentes hormonales, antibacterianos, antimicóticos, antiprotozoarios, antivirales, espermicidas, anestésicos locales, antiinflamatorios y antiespasmódicos y (b) una base de formulación correspondiente a la composición descrita con anterioridad .

El principio activo de la composición mucoadherente de acuerdo con la presente invención puede ser: (i) del grupo de las hormonas, tales como estrogenos, por ejemplo, estriol y 17- ß-estradiol o progestógenos, por ejemplo, progesterona y medrogestona; (ii) del grupo de los antibacterianos, tales como clindamicina, penicilinas, cefalosporinas , tetraciclinas , gentamicina, eritromicina, canamicina, estreptomicina, entre otros; (iii) del grupo de los antimicóticos, tales como y miconazol, itraconazol, fluconazol, cetoconazol y otros; (iv) del grupo de los antiprotozoarios , tales como tinidazol, metronidazol y otros; (v)del grupo de los antivirales, tales como, los agentes anti-HIV y agentes anti-Herpes; (vi) del grupo de los espermicidas, tales como, nonoxinol-9, menfegol; (vii) del grupo de los anestésicos locales, tales como, lidocaina y sus isómeros, benzocaina, procaina; (viii) del grupo de los antiinflamatorios, tales como, los corticoesteroides y los no esteroides y (ix) del grupo de los antiespasmódicos, tales como, terbutalina, salambutol, hexoprenalina y otros.

Una tercera forma de realización de la invención se refiere al uso de la composición mucoadherente de la invención en el humedecimiento y regulación del pH vaginal para un valor en el rango de 2,0 a 4,5. La acción bioadhesiva, que es favorecida por la composición de la invención que comprende un polímero bioadherente en conjunto con un agente gelificante que aumenta significativamente la adherencia del producto a las paredes de la mucosa vaginal, evita el desprendimiento de aminas y favorece la restauración de los bacilos de Doderlein acidófilos como componente dominante de la flora y torna el ambiente vaginal hostil a la proliferación indeseada de los otros microorganismos. La composición mucoadherente de la presente invención presenta acción humectante del canal vaginal reduciendo, por ende, las consecuencias del resecamiento vaginal que ocurre naturalmente en el periodo post-menopausia . Los polímeros bioadhesivos , utilizados en la composición de la presente invención, tienen como características la insolubilidad en agua asociada a la capacidad de absorción de la misma. Cuando se aplican en forma intravaginal, los geles bioadhesivos producen una película humectante sobre el tejido vaginal, el cual permanece adherido a la superficie de las células epiteliales. La acción humectante se da a través de la liberación del agua previamente absorbida por el polímero y consecuente hidratación de las células adyacentes. La hidratación del epitelio lubrica la pared vaginal y reduce la incidencia de síntomas asociados al resecamiento, como prurito, irritación y dispareunia.

Otro factor importante en la prevención o tratamiento de trastornos o dolencias del tracto vaginal es el mantenimiento del pH en el rango fisiológico. Los geles a base de polímeros bioadhesivos pueden contribuir a la disminución del pH vaginal al rango de 2,0 a 4,5, que es el pH vaginal de las mujeres saludables pre-menopausia y también es el pH ideal para evitar el desarrollo de infecciones vaginales. Por ende, la composición de la presente invención es capaz de mantener el pH vaginal dentro de la faja ideal.

Una cuarta forma de realización de la invención se refiere al uso de la composición mucoadherente de la invención como base acuosa portadora de un principio activo para el tratamiento o profilaxis de trastornos o dolencias vaginales. Las características mejoradoras de la composición de la invención, tales como, mejora de la bioadhesividad y consistencia, y el hecho de estar esencialmente exentas de sustancias que pueden causar irritabilidad de la mucosa vaginal y de sustancias hidrofóbicas confieren propiedades óptimas a la composición mucoadherente de la invención para que la misma pueda servir como portadora del principio activo, favoreciendo una mayor biodisponibilidad y permanencia del mismo en el canal vaginal .

Debe entenderse que los ejemplos y formas de realización aquí descritas son meramente a fines ilustrativos y que varias modificaciones o cambios, a la luz de los mismos, serán evidentes para los especialistas en la técnica y deben estar incluidos dentro del alcance y espíritu de esta memoria descriptiva y reivindicaciones que la acompañan.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos experimentales ilustran la presente invención, sin limitar su alcance.

EJEMPLO 1 - MÉTODO DE PREPARACIÓN DE FORMULACIONES DE ACUERDO CON LA INVENCIÓN En un vaso de precipitados, provisto con sistema de agitación, se agrega agua desionizada y ácido sórbico y se mantiene bajo agitación hasta su completa homogenización .

A continuación se dispensa, lentamente sobre el agua y con ayuda de un tamiz, bajo fuerte agitación el policarbófilo (Noveon-AAl® - USP) y el Carbopol® 974P agitando hasta que la mezcla se torne en liquido translúcido. Posteriormente se reduce la velocidad de agitación y la mezcla se mantiene durante 20 minutos en esas condiciones.

Una vez que se completó la fase de la mezcla, se agrega glicerina y se mantiene la agitación hasta completar la disolución.

Por último, se realiza la verificación del pH y, en caso de ser necesario, la corrección del pH se realiza con trietanolamina o solución de ácido cítrico a 50% hasta que la mezcla alcance un pH de 4,3. El valor del pH es importante para la adherencia del gel y para ayudar en el mantenimiento y/o corrección del pH vaginal.

Utilizando el método descrito con anterioridad, se prepararon varias formulaciones como se definen a continuación.

Fueron preparadas tres formulaciones (A a C) de acuerdo con la invención, siendo utilizadas diferentes concentraciones de los polímeros (policarbófilo ácido (Noveon-AAl®) y ácido poliacrílico (Carbopol® 974P) ) , manteniendo una proporción de 1:1, en cuanto que las concentraciones de los demás componentes de las formulaciones fueron mantenidas constantes.

Tabla 1 : Formulación A Función en la Componente Cantidad (%) composición Ácido poliacrílico Polímero gelificante 0,5 (Carbopol® 974P) Policarbófilo ácido Polímero bioadhesivo 0,5 (Noveon-AAl® - USP) . Glicerina Humectante 20,00 Ácido sórbico Conservante 0, 10 cantidad suficiente Trietanolamina Agente regulador del pH ajuste de pH en 4,3 ± 0,2 Agua (cantidad cantidad Vehículo suficiente ) suficiente Tabla 2 : Formulación B Función en la Componente Cantidad (%) composición Ácido poliacrílico Polímero gelificante 0, 75 (Carbopol® 974P) Policarbófilo ácido Polímero bioadhesivo 0,75 (Noveon-AAl® - USP) Glicerina Humectante 20,00 Ácido sórbico Conservante 0, 10 cantidad suficiente Trietanolamina Agente regulador de pH ajuste de pH en 4,3 ± 0,2 Agua (cantidad cantidad Vehículo suficiente) suficiente Tabla 3 : Formulación C Función en la Componente Cantidad (%) Composición Ácido poliacrilico Polímero gelificante 1,0 (Carbopol® 974P) Policarbófilo ácido Polímero bioadhesivo 1,0 (Noveon-AAl® - USP) Glicerina Humectante 20,00 Ácido sórbico Conservante 0, 10 cantidad suficiente Trietanolamina Agente regulador de pH ajuste de pH en 4,3 ± 0,2 Agua (cantidad cantidad Vehículo suficiente) suficiente En las pruebas realizadas con las tres formulaciones descritas con anterioridad se verificó que la Formulación C mostró una buena consistencia, buena adherencia y sin escurrimiento, siendo una formulación satisfactoria para administración en el canal vaginal. La formulación B, en la cual las concentraciones de los polímeros fueron de 0,75%, presentó un gel de consistencia óptima, con buena adherencia y bajo escurrimiento.

Es importante notar que, al contrario de las enseñanzas del estado de la técnica, las composiciones de la invención se basaron en concentraciones bajas de polímeros (policarbófilo y ácido poliacrílico) , y en las cuales estos están presentes en proporción de 1:1, siendo esa una de las principales características de la composición de la presente invención y la responsable de la obtención de una consistencia óptima de la composición acuosa de la invención.

EJEMPLO 2 - DETERMINACIÓN DE LA VISCOSIDAD DE LAS FOBMULACIONES DE ACUERDO CON LA INVENCIÓN Para la determinación de la viscosidad, se utilizó el viscómetro de marca Brookfield, modelo: DV - I (con dispositivo Helipath) , huso S96, velocidad de 6 rpm y temperatura de 25 °C. Es importante observar que las alteraciones en cualquiera de estos parámetros puede tener como consecuencia la obtención de resultados diferentes para composiciones iguales. Por lo tanto, sólo tiene sentido comparar viscosidades de productos sometidos a pruebas en donde se aplican los mismos parámetros.

Tabla 4 : Resultados de la prueba de viscosidad Formulación % de los polímeros Viscosidad (cPs) ¦ A 0,5 30.000 a 42.000 B 0,75 75.000 a 85.000 C 1,0 94.000 a 100.000 EJEMPLO 3 - PRUEBA DE ADHERENCIA (PRUEBA CON MUCINA) EN LAS FORMULACIONES DE ACUERDO CON LA INVENCIÓN Para verificar la mucoadhesividad del producto en la mucosa vaginal se realizó una prueba de adherencia con mucina.

Para la ejecución de la prueba, el canal vaginal fue simulado a través de la confección, con papel celofán, de un canal con abertura de 1 a 1,5 cm de diámetro, 15 a 15,5 cm de longitud e inclinación de 42 a 45°. Para simular el moco fisiológico del canal vaginal, se agregó al sistema simulador un preparado a base de mucina de estómago de cerdo. Después de la preparación, todo el sistema fue mantenido a 37 °C para la ejecución de las pruebas.

La prueba fue realizada con los tres ejemplos de formulación de la presente invención; y con productos ya comercializados (productos antimicóticos comerciales 1 y 2) y (el gel KY® - sin principio activo, indicado para humedecer el canal vaginal) . Las muestras fueron agregadas al sistema a través de la utilización de aplicador vaginal en una cantidad de 4 a 5 gramos y mantenidas en el sistema por 2 horas. El resultado está descrito en la tabla 5.

Tabla 5 : Resultados de la prueba de adherencia Por ende, las pruebas realizadas en el laboratorio mostraron que, cuando se comparan con otros productos disponibles en el mercado, las formulaciones de la invención, principalmente las formulaciones B y C, permanecen por más tiempo en contacto con el canal vaginal, sin escurrirse, mientras que los productos como gel KY®, y los dos productos antimicóticos comerciales se escurrieron. El hecho de que se escurra el producto, además de la incomodidad causada en la usuaria, también reduce el tiempo y la cantidad del producto en contacto con la mucosa. En el caso de los dos últimos productos antimicóticos, el tiempo de contacto con la superficie de la mucosa es esencialmente importante, porque contiene principios activos para tratar vaginitis. Por ende, las formulaciones de la presente invención, debido a la adherencia a la mucosa, serán capaces de mantener el principio activo durante más tiempo en contacto con la superficie de la mucosa vaginal, pudiendo utilizarse una menor cantidad de principio activo con el mismo efecto terapéutico.

La composición de la presente invención puede ser indicada para lubricación, humedecimiento y acidificación del pH vaginal, con buena adherencia y mayor tiempo de contacto con la mucosa, permitiendo el alivio de los síntomas relacionados con el resecamiento y aumento del pH, síntoma observado principalmente en mujeres en el período post-menopausia y el ajuste del pH vaginal para un valor fisiológico, evitando, con eso, el desarrollo de infecciones vaginales.

Otras características importantes de la composición de la invención son: (i) producto no oleoso; (ii) baja irritabilidad de la mucosa vaginal a razón de estar esencialmente exenta de sustancias causantes de irritación al tejido mucoso, como, por ejemplo, parabenos y alcohol; (iii) los polímeros bioadhesivo y gelificante, utilizados en la proporción especificada, contribuyen a la disminución del pH vaginal para el valor fisiológico (2,0 a 4,5) siendo ese el pH vaginal de mujeres saludables pre-menopausia, evitando, con eso, el desarrollo de infecciones vaginales; (iv) por ser una composición de tipo acuosa y con proporciones específicas de los polímeros, mejora las características de lubricación y acidificación del pH vaginal .

Todas las publicaciones y solicitudes de patentes mencionadas en la memoria descriptiva indican el nivel de aquellos especialistas en el estado de la técnica al cual se refiere la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patentes se incorporan aquí a título de referencia al mismo grado como si cada publicación individual o cada solicitud de patente fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada a título de referencia.

A pesar de que la invención precedente ha sido descrita en algunos detalles por medio de ilustraciones y ejemplos a los fines de claridad y entendimiento, resultará obvio que ciertos cambios y modificaciones pueden ser practicados dentro del alcance de las reivindicaciones que acompañan esta memoria descriptiva .

Claims (40)

REIVINDICACIONES

1. Composición mucoadherente, caracterizada porque está esencialmente exenta de sustancias oleosas y comprende: (a) 0,25 a 1,5% de un polímero bioadherente; (b)0,25 a 1,5% de un polímero gelificante; (c) 17 a 25% de excipientes farmacéuticamente aceptables; y (d) agua; con la condición de que la proporción del polímero bioadherente con respecto al polímero gelificante sea de 1:1.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende (a) 0,5 a 1,0 % de un polímero bioadherente y (b) 0,5 a 1,0% de un polímero gelificante.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque es un gel acuoso.

4. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, caracterizada porque contiene de 25% a 90% de agua.

5. Composición de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque contiene por lo menos 70% de agua.

6. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero bioadherente es policarbófilo .

7. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero gelificante es un polímero poliacrílico del tipo carbómero.

8. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 7, caracterizada porque el polímero es seleccionado del grupo que consiste de Carbopol® 934P, Carbopol® 972P, Carbopol® 974P y Carbopol® 976P.

9. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende 0,75% de polímero bioadherente y 0,75% de polímero gelificante.

10. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende 1% de polímero bioadherente y 1% de polímero gelificante.

11. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables son seleccionados del grupo que consiste de agente regulador del pH, agente lubricante, agente plastificante, agente conservante, colorante, agente saborizante y agente humectante.

12. Composición de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque dicho regulador del pH es seleccionado del grupo que consiste de ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido algínico, ácido sórbico, ácido diaminotetracético, ácido acético, ácido málico, trietanolamina, así como también sus respectivas sales y mezclas de los mismos.

13. Composición de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque dicho agente humectante es seleccionado del grupo que consiste de polietilenglicol, propilenglicol, sorbitol, triacetina y glicerina.

14. Composición de acuerdo con la reivindicación 11 caracterizada porque dicho agente conservante es seleccionado del grupo que consiste de ácido benzoico, benzoato de sodio, clorato de benzalconio, nitrato fenilmercúrico, clorexidina y ácido sórbico.

15. Composición de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada porque dicho agente conservante es ácido sórbico.

16. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque está esencialmente exenta de sustancias oleosas, comprendiendo hasta 2% de dichas sustancias oleosas .

17. Composición mucoadherente, caracterizada porque es portadora de un principio activo para tratamiento o profilaxis de trastornos o dolencias vaginales, esencialmente exenta de sustancias oleosas, y comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un principio activo seleccionado del grupo que consiste de agentes hormonales, antibacterianos, antimicóticos, antiprotozoarios, antivirales, espermicidas, anestésicos locales, antiinflamatorios y antiespasmódicos; y (b) una base de formulación acuosa que comprende (i) 0,25 a 1,5% de un polímero bioadherente; (ii) 0,25 a 1,5% de un polímero gelificante; (iii) 17 a 25% de excipientes farmacéuticamente aceptables y (iv) agua, con la condición de que la proporción de polímero bioadherente con respecto al polímero gelificante sea de 1:1.

18. Composición de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque comprende 0,5 a 1,0 % de un polímero bioadherente y 0,5 a 1,0% de un polímero gelificante.

19. Composición de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque es un gel acuoso.

20. Composición de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque contiene 25% a 90% de agua.

21. Composición de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque contiene por lo menos 70% de agua.

22. Composición de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque dicho principio activo es una hormona seleccionada del grupo que consiste de estrógenos y progestógenos .

23. Composición de acuerdo con la. reivindicación 17, caracterizada porque dicho principio activo es - un antibacteriano .

24. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 17 o 23, caracterizada porque el antibacteriano es seleccionado del grupo que consiste de clindamicina, penicilinas, cefalosporinas , tetraciclinas, gentamicina, eritromicina, canamicina, estreptomicina.

25. Composición de acuerdo con la reivindicación 17 caracterizada porque dicho principio activo es un antimicótico y/o antiprotozoario .

26. Composición de acuerdo con la reivindicación 17 o 25, caracterizada porque el antimicótico y/o antiprotozoario es seleccionado del grupo que consiste de agente itraconazol, cetoconazol, miconazol, tinidazol, fluconazol, metronidazol o combinaciones de los mismos.

27. Composición de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque dicho principio activo es un antiviral.

28. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 17 o 27, caracterizada porque el antiviral es seleccionado del grupo que consiste de agente anti-HIV o agente anti-Herpes .

29. Composición de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables son seleccionados del grupo que consiste de agente humectante, agente conservante y agente regulador del pH.

30. Composición de acuerdo con la reivindicación 17 o 29, caracterizada porque el agente humectante es glicerina.

31. Composición de acuerdo con la reivindicación 17 o 29, caracterizada porque el conservante es ácido sórbico.

32. Composición de acuerdo con la reivindicación 17 o 29, caracterizada porque el agente regulador del pH es trietanolamina .

33. Composición de acuerdo con la reivindicación 17 o 29, caracterizada porque comprende 20% de glicerina, 0,1% de ácido sórbico y trietanolamina en cantidad necesaria para ajuste del pH en 4,3 + 0,2 y agua.

34. Composición de acuerdo con la reivindicación 17 caracterizada porque dicho polímero bioadherente es policarbófilo y dicho polímero gelificante es del tipo carbómero .

35. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 17 a 34, caracterizada porque está esencialmente exenta de sustancias oleosas, comprendiendo hasta 2% de dichas sustancias oleosas.

36. Uso de la composición mucoadherente como se define en las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque contempla la regulación del pH vaginal.

37. Uso de la composición mucoadherente como se define en la reivindicación 36, caracterizado porque regula el pH vaginal a un valor de 2,0 a 4,5.

38. Uso de la composición mucoadherente como se define en las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque es para la preparación de una forma farmacéutica vaginal para el tratamiento o profilaxis de trastornos o dolencias del . tracto vaginal .

39. Uso de la composición mucoadherente como se define en las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque es para la preparación bajo la forma farmacéutica vaginal.

40. Uso de la composición mucoadherente de acuerdo con la reivindicación 39, caracterizado porque es para la preparación de un gel acuoso.