MX2011001549A - Forma cristalina de 4-(5-{(1r)-1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]et oxi}-4-metil-4h-1,2,4-triazol-3-il)piridina. - Google Patents

Forma cristalina de 4-(5-{(1r)-1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]et oxi}-4-metil-4h-1,2,4-triazol-3-il)piridina.

Info

Publication number
MX2011001549A
MX2011001549A MX2011001549A MX2011001549A MX2011001549A MX 2011001549 A MX2011001549 A MX 2011001549A MX 2011001549 A MX2011001549 A MX 2011001549A MX 2011001549 A MX2011001549 A MX 2011001549A MX 2011001549 A MX2011001549 A MX 2011001549A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
isoxazol
pyridine
ethoxy
chlorophenyl
Prior art date
Application number
MX2011001549A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Aastroem
Veronica Profir
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MX2011001549A publication Critical patent/MX2011001549A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2 ,4-triazol-3-il)piridina. Además, la presente invención también se refiere al uso de una nueva forma cristalina para el tratamiento de trastornos digestivos, a composiciones farmacéuticas que la contienen así como a procesos para la preparación de la nueva forma cristalina.

Description

FORMA CRISTALINA DE 4- (5-{ {IR) -1- [5- (3 -CLOROFENIL) ISOXAZOL-3- IL] ETOXI} -4 -METIL-4H- 1 , 2 , 4 -TRIAZOL- 3 - IL) PIRIDINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina (modificación B) de 4- (5- { (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-iDpiridina que posee características inesperadamente favorables. Además, la presente invención también se refiere al uso de la nueva forma cristalina para la prevención o el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor mGluR5 , como un trastorno neurológico, psiquiátrico o digestivo. La invención también estipula composiciones farmacéuticas que la contienen así como procesos para la preparación de la nueva forma cristalina.
Antecedentes de la Invención El compuesto 4- (5- { (IR) -1- [5- (3 -clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi } -4-metil-4H-l , 2 , 4 - triazol-3-il) piridina se describe en WO2007/040982.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es un difractograma de rayos X en polvo de 4- (5- { (IR) -1- [5- (3 -clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi } -4 -metil-4H-1, 2 , 4 - triazol-3 -il) piridina, modificación B.
Descripción Detallada de la Invención Se ha encontrado sorprendentemente que 4- (5- { (IR) -1- [5- REF.:217364 ( 3 -clorofenil) isoxazol- 3 - il] etoxi }-4-metil -4H- 1,2,4-triazol-3-il) piridina puede existir en una nueva forma cristalina que posee características inesperadamente favorables. A la nueva forma cristalina divulgada por primera vez, se hace referencia de aquí en adelante como 4 - (5-{ (12?) -1- [5- (3 -clorofenil) isoxazol - 3 - il] etoxi } -4-metil-42í- 1 , 2 , 4 -triazol-3 - il) piridina, modificación B. La nueva forma cristalina se puede caracterizar por su patrón de difracción de rayos X en polvo (XPRD, por sus siglas en inglés) y en particular por sus valores de espaciado d de 7.6 Á y 5.6 Á.
Es por lo tanto un objetivo de la presente invención estipular una forma cristalina de la forma neutra de 4- (5-{ (12?) -1- [5- (3 -clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 - il ) piridina con propiedades ventajosas.
Es un aspecto de la presente invención estipular la modificación B de 4- (5- { (12?) -1- [5- (3 -clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4í-l,2,4-triazol-3-il) iridina.
La modificación B de 4- (5- { (12?) -1- [5- (3-clorofenil ) isoxazol- 3 - il] etoxi }-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3 - il ) piridina se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo, que presenta básicamente los siguientes picos principales con valores d (valor d: el espaciado entre los planos paralelos hkl sucesivos en la red cristalina) : Valor de espaciado d Intensidad relativa (A) 10.7 Muy débil 7.6 Muy fuerte 6.8 Media 5.6 Muy fuerte 4.15 Fuerte 4.11 Media 3.83 Media 3.76 Media 3.58 Débil Los picos, identificados con valores d calculados a partir de la fórmula de Bragg y las intensidades, fueron extraídos del difractograma de la modificación B de 4- (5-{ (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4 -metil-4H-1 , 2 , 4 - triazol-3 - il) iridina . Sólo los picos principales, que son los más característicos, significativos, definidos y/o reproducibles fueron tabulados (se omitieron una serie de picos débiles. Los picos sólo se indican hasta los 35° 2T), pero se pueden extraer otros picos del difractograma usando métodos convencionales . La presencia de estos picos principales, reproducible y dentro del límite de error, es en la mayoría de los casos suficiente para establecer la presencia de la modificación cristalina.
La ( modificación B de 4- (5- { ( IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi } -4 -metil-4H-l , 2, 4 -triazol-3-iDpiridina se caracteriza además por un patrón de difracción de rayos X en polvo esencialmente como el que se muestra en la figura 1.
La modificación B de 4- (5- { ( IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-iDpiridina es una forma cristalina que presenta propiedades ventajosas con respecto a la forma amorfa, como una mayor estabilidad química y física, menor higroscopicidad, mayor pureza, mayor rendimiento y buenas propiedades de manipulación durante la fabricación y luego del proceso.
Un objetivo de la presente invención es estipular un proceso para la preparación de la modificación B de 4- (5-{ ( IR ) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi } - -metil-4H-1,2, 4-triazol-3-il)piridina.
En una modalidad, la invención estipula un proceso para preparar 4- (5- { ( IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l, 2, 4 -triazol-3 - il) piridina cristalina de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende los pasos de: a) mezclar (R) -1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etanol, 4- (5-metanosulfonil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) piridina y una base en un solvente polar no acuoso; b) calentar la mezcla hasta al menos 60 °C durante al menos 10 horas; c) enfriar la mezcla de reacción hasta una temperatura de a lo sumo 25 °C; y d) agregar agua a la mezcla de reacción enfriada, opcionalmente junto con 4- (5- { (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4 -metil -4H-1, 2, 4 -triazol-3 -il)piridina cristalina de acuerdo con la reivindicación 2, como cristales de siembra.
En una modalidad, el solvente polar no acuoso se selecciona del grupo de dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona y acetonitrilo .
Como alternativa, se pueden usar alcoholes (por ej . metanol, etanol, n-propanol, 2 -propanol, n-butanol y tert-butanol) como único solvente de cristalización o en cualquier combinación con o sin agua como cosolvente . Además, se pueden considerar ésteres (por ej . acetato de etilo, acetato de n-butilo y acetato de isopropilo) , éteres (por ej . metil tert-butil éter, tetrahidrofurano, 2 -metiltetrahidrofurano y 1,4-dioxano) o cetonas (por ej . acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona) como único solvente de cristalización o cualquier combinación.
En una modalidad, la base se selecciona del grupo de carbonato de cesio y tert-butóxido de potasio.
En otra modalidad, la invención estipula un proceso para preparar 4- (5-{ (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4f/-l, 2, 4-triazol-3-il)piridina cristalina, modificación B, donde la 4- (5- { (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3 -il] etoxi } -4 -metil-4H-l , 2, 4 -triazol- 3-il) iridina cristalina o amorfa se suspende en un solvente elegido del grupo de acetato de etilo o 2 -propanol a una temperatura de a lo sumo 20 °C durante al menos 1 h.
La modificación B de 4- (5- { (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3 -il] etoxi}-4-metil-4H-l, 2, 4 -triazol- 3-il) iridina obtenida de acuerdo con la presente invención está considerablemente exenta de otras formas cristalinas y no cristalinas de 4- (5- { (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l, 2 , -triazol-3-il) iridina. La expresión "considerablemente exenta de otras formas cristalinas y no cristalinas de 4- (5- { (1J?) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3 -il] etoxi } -4 -metil-4H-l , 2, 4 -triazol- 3-il) piridina" se debe comprender que significa que la forma cristalina deseada de 4- (5- { (1J?) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol- 3 -il) piridina contiene menos de 15%, preferentemente menos de 10%, más preferentemente menos de 5% de cualquier otra forma de 4- (5-{ (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3 -il] etoxi} -4-metil-4H-1, 2, 4 -triazol- 3 -il) iridina.
La modificación cristalina de acuerdo con la presente invención es útil para la prevención o el tratamiento de: enfermedad de reflujo gastroesof gico, síndrome del intestino irritable, dispepsia funcional, tos, obesidad, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos oftalmológicos como retinopatías , retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos como tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia posherpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del desarrollo neurológico incluidos X frágil, autismo, retardo mental, esquizofrenia y síndrome de Down, dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor crónico, trastornos de dolor agudo, trastornos de dolor neuropático como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, lumbalgia, dolor posoperatorio, dolor asociado con diversas afecciones que incluyen angina, cólico renal o biliar, menstruación, migraña y gota, accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia.
También se estipula una composición farmacéutica que comprende la modificación cristalina de acuerdo con la presente invención, como principio activo, asociado con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros principios activos farmacéuticos. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de la manera habitual para la enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o por inhalación o insuflación. Para estos propósitos la modificación cristalina de acuerdo con la presente invención se puede formular por medios conocidos en el área en forma de, por ejemplo, comprimidos, microesferas , cápsulas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, aerosoles nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación y para uso parenteral (que incluye administración intravenosa, intramuscular o por infusión) soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles o emulsiones estériles .
Además de la modificación cristalina de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener, o ser coadministrada (simultánea o consecutivamente) con, uno o más agentes farmacológicos útiles para el tratamiento de una o más enfermedades de las mencionadas aquí.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluido el ser humano, son de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg de peso corporal para la administración oral y de aproximadamente 0.001 a 250 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral. La dosis diaria típica de los principios activos varía dentro de un intervalo amplio y dependerá de diversos factores como la indicación pertinente, la vía de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente, y puede ser determinada por un médico .
En la práctica de la invención, la vía de administración más adecuada así como la dosis terapéutica dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se va a tratar. La dosis y la frecuencia de dosificación, también pueden variar de acuerdo con la edad, el peso corporal y la respuesta de cada paciente.
La modificación cristalina de acuerdo con la presente invención puede ser además procesada antes de la formulación en una forma farmacéutica adecuada. Por ejemplo, la modificación cristalina se puede moler o triturar en partículas más pequeñas.
Para evitar dudas, "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico, al igual que la profilaxis, de una afección.
La presencia de sustancias adicionales en una muestra, como excipientes farmacéuticos, que se va a caracterizar por difracción de rayos X en polvo puede enmascarar algunos de los picos de la modificación cristalina caracterizada antes. Este hecho solo no puede, por supuesto, demostrar que la modificación cristalina no está presente en la muestra. En tales circunstancias se debe tener el debido cuidado y la presencia de básicamente todos los picos principales en el patrón de difracción de rayos X en polvo podría ser suficiente para caracterizar la modificación cristalina. Por consiguiente, es preferible analizar la modificación cristalina de la presente invención sin la presencia de sustancias adicionales.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se estipula un método de tratamiento de una afección donde se requiere o se desea la modificación B de 4- (5- { (1J?) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l,2, 4-triazol-3-il)piridina, donde el método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la modificación cristalina de acuerdo con la presente invención a un paciente que necesita el tratamiento.
La modificación cristalina de acuerdo con la presente invención tiene la ventaja de que está en una forma que presenta una mayor estabilidad química y física, menor higroscopicidad, mayor pureza, mayor rendimiento y buenas propiedades de manipulación durante la fabricación y luego del proceso, en comparación con la forma amorfa. La presente modificación cristalina tiene un punto de fusión bien definido de 141 °C que es aproximadamente 20 °C superior que el de cualquier otra modificación cristalina conocida. Los expertos apreciarán que factores como la pureza y la presencia de solventes pueden influir en el punto de fusión.
La forma cristalina que cristaliza está relacionada con las condiciones cinéticas y de equilibrio de la respectiva modificación cristalina en las condiciones específicas. Por lo tanto, como apreciarán los expertos, la modificación cristalina que se obtenga dependerá tanto de la cinética como de la termodinámica del proceso de cristalización. En determinadas condiciones termodinámicas (sistemas solventes, temperatura, presión y concentración del compuesto de la invención) , una modificación cristalina puede ser más estable que otra (o de hecho que cualquier otra) . Sin embargo, las modificaciones cristalinas que tienen una estabilidad termodinámica relativamente baj pueden ser favorecidas cinéticamente. Por lo tanto, además, factores cinéticos, como tiempo, perfil de impurezas, agitación, la presencia o ausencia de cristales de siembra, etc. también pueden influir en cuál modificación cristalina cristaliza.
Las expresiones "pura" y "fracciones cristalizadas puras" como se utilizan aquí, se refieren a la modificación B de 4-(5-{(lJ?)-l-[5 - (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4ií-l, 2, 4-triazol-3-il)piridina que tiene una pureza de al menos 90% (en peso) .
La invención se ilustra, pero no se limita en modo alguno, mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplos General El análisis por difracción de rayos X en polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) se llevó a cabo en muestras preparadas de acuerdo con los métodos corrientes, por ejemplo los descritos en Giacovazzo, C. et al (1995) , Fundamentáis of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. y Snyder, R. L. (1996) , Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nueva York; Bunn, C. W. (1948) , Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; o Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974) , X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, Nueva York. Los análisis de rayos X se realizaron utilizando un equipo PANalytical X'Pert Pro, Bragg-Brentano, T-T, Cu Ka, muestra en rotación.
Los valores de distancia de XRPD pueden variar en el intervalo de + 2 en la última cifra decimal.
Los expertos apreciarán que las intensidades de XRPD pueden variar cuando se miden para esencialmente la misma forma cristalina por una diversidad de razones, entre otras por ejemplo, la orientación preferida.
Ejemplo de referencia 1 Preparación de la modificación A de 4- (5- { (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi) -4-metil-4fí-l, 2, 4-triazol-3-il)piridina.
Se obtuvieron (R) -1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etanol y 4- (5-metanosulfonil-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il)piridina de conformidad con la divulgación de WO2007/043939. Se disolvieron/suspendieron 10 g (44.7 mmol) de (R) -1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etanol, 12.8 g (53.7 mmol) de 4- (5-metanosulfonil-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) piridina y 14.6 g (44.7 mmol) de carbonato de cesio en 50 mi de dimetilsulfóxido (DMSO) anhidro. La mezcla se calentó y se mantuvo a 60 °C durante 20 h. Luego la mezcla se calentó hasta 70 °C y se agregaron otros 2.9 g (8.9 mmol) de carbonato de cesio. Después de 5.5 h, la conversión fue de 97%. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente mientras se agregaban 210 mi de agua a la mezcla durante 14 h, lo que generó una separación de fases en una fase líquida y una fase oleosa. Luego la mezcla se mezcló con 100 mi de metil tert-butil éter, 50 mi de acetato de isopropilo y 30 mi de acetato de etilo lo que generó dos fases líquidas transparentes que se separaron. La fase orgánica se evaporó lentamente después de lo cual el producto cristalizó. Luego se lo lavó dos veces con agua y se aisló. Se obtuvieron 12.8 g del producto, correspondientes a una cantidad aislada del 75%.
Ejemplo 1 Preparación de la modificación B de 4- (5- { (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) piridina .
Se obtuvieron (R) -1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etanol y 4- (5-metanosulfonil-4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) piridina de conformidad con la divulgación de WO2007/043939. Se suspendieron 130 g (518.2 mmol) de (R)-l- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etanol y 166.2 g (697.5 mmol) de 4- (5-metanosulfonil-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) piridina en 650 mi de dimetilsulfóxido (DMSO) anhidro. Se agregaron 189.4 g (581.2 mmol) de cloruro de cesio y la mezcla se calentó hasta 70 °C. La reacción se mantuvo a 70 °C en condiciones de agitación vigorosa durante 18 horas después de lo cual se consiguió una conversión de 98.5%. La temperatura de reacción se ajustó luego a 20 °C después de lo cual se agregaron 91 mi de agua durante 30 min. En este punto, se inició la cristalización por adición de cristales de siembra (130 mg) . Luego la suspensión se mantuvo a 20 °C durante 1 h después de lo cual se agregó más agua (559 mi) en el transcurso de 4 h. Luego la mezcla se mantuvo en agitación a 20 °C durante toda la noche después de lo cual se separaron cristales por filtración y se lavaron dos veces con DMSO/agua (1/1) y dos veces con agua. Finalmente los cristales se secaron a 50 °C a presión reducida. Se aislaron 207.7 g del producto, correspondientes a una cantidad aislada del 91 %.
Ejemplo 2 Preparación de la modificación B de 4- (5-{ (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi) -4-metil-4fí-l, 2,4-triazol-3-il)piridina. 4 kg (17.9 mol) de ( R ) - 1 - [ 5 - ( 3 - c lorof eni 1 ) -isoxazol - 3 - i 1 ] - etanol y 5.1 kg (21.4 mol) de 4-(5-metanosulfonil-4-metil-4H- [1,2 , 4] triazol-3-iDpiridina y 14.6 g (44.7 mmol) se suspendieron en 22 kg de dimetilsulfóxido (DMSO) anhidro. Se agregaron 5.9 kg (18.1 mol) de carbonato de cesio y la mezcla se calentó hasta 70 °C. La reacción se mantuvo a 70 °C en condiciones de agitación vigorosa durante toda la noche después de lo cual se agregaron otros 1,2 kg (3.7 mol) de cloruro de cesio. La reacción se mantuvo a 70 °C durante 2 h después de lo cual la conversión fue >99%. Luego la reacción se clarificó por filtración y el reactor/filtro enjuagó con 2 X 4.4 kg de DMSO. Luego la temperatura de la mezcla de reacción se bajó de 70 °C a 20 °C en el transcurso de 1 h. Se agregaron 4.0 kg de agua en el transcurso de 1 h para iniciar la cristalización, después de lo cual la mezcla se dejó en agitación continua durante 1 h. Se agregaron otros 24.2 kg de agua en el transcurso de 4 h. La mezcla cristalina se mantuvo en agitación durante 8 h. Los cristales se separaron por filtración y se lavaron 6 veces con DMSO: agua (1:1) y 2 veces con agua. Finalmente, los cristales se secaron a 40 °C a presión reducida. Se aislaron 5.8 kg del producto, correspondientes a una cantidad aislada del 84 %.
Ejemplo 3 Preparación de la modificación B de 4- (5- { {IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi) -4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) piridina .
La modificación A de 4 - ( 5 - { ( IR) - 1 - [5 - ( 3 -clorofenil) isoxazol - 3-il] eto i } - 4 -meti 1 - 4H- 1 , 2 , 4 -triazol - 3 - il ) iridina (obtenida de acuerdo con el ejemplo de referencia 1) se suspendió en acetato de etilo a una temperatura de 20 °C durante al menos 1 hora. Se recuperaron cristales de la modificación B de 4- (5-{ {IR) - 1 - [5- (3 - clorofenil ) isoxazol - 3-il]etoxi}-4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il)piridina.
Se obtuvo un resultado similar cuando la modificación A de 4 - ( 5 - { ( IR) - 1 - [5 - ( 3 -clorofenil ) isoxazol - 3-il] etoxi} -4-metil-4H-l, 2, 4 -triazol - 3 - il ) piridina se suspendió en 2-propanol a una temperatura de 20°C durante al menos 1 h .
Ejemplo 4 Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) de la modificación B de 4- (5-{ (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol -3-il]etoxi)-4-metil- H- 1 , 2 f 4 - triazol - 3 - il ) piridina .
Las fracciones cristalizadas obtenidas en los ejemplos 1 - 3 demostraron ser la modificación B de 4 - (5-{ ( 1J?) -1- [5 - (3-clorofenil) isoxazol - 3-il]etoxi}-4- me t i 1 - 4H- 1 , 2 , 4 - tr iazol - 3 - i 1 ) piridina pura. La modificación B se puede identificar por el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) de la tabla siguiente así como en la f igura 1.
Valor d: el espaciado entre los planos paralelos hkl sucesivos en la red cristalina Los picos, identificados con valores d calculados a partir de la fórmula de Bragg y las intensidades, fueron extraídos del difractograma de la modificación B de 4- (5-{ {IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) piridina que se muestra en la figura 1. Las intensidades relativas son menos confiables y en lugar de valores numéricos se usan las definiciones siguientes: *Las intensidades relativas se derivan de los difractogramas medidos con rendijas variables.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. La 4- (5- { (IR) -1- [5- (3- c lorofeni 1 ) i soxazol - 3 -il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina caracterizada porque está en forma cristalina.
2. La 4- (5-{ (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il)piridina en forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta básicamente el siguiente pico principal con valores d: Valor de espaciado d (A) 7.6 5.6
3. La 4 - ( 5- { ( 1J?) - 1- [5- (3 -clorofenil) isoxazol-3 -il] etoxi}-4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il)piridina en forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta básicamente el siguiente pico principal con valores d : Valor de espaciado d (A) 7.6 6.8 4.15
4. La 4- (5- { (li?) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4 -metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il) piridina en forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta básicamente el siguiente pico principal con valores d:
5. La 4- (5-{ (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il)piridina en forma cristalina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque tener un patrón de difracción de rayos X en polvo esencialmente como el que se muestra en la figura 1.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque es para usar en terapia .
7. Una formulación farmacéutica que contiene el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque es mezclada con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 como principio activo en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor mGluR5 seleccionado del grupo de: enfermedad de reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, dispepsia funcional, tos, obesidad, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos oftalmológicos como retinopatías , retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos como tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia posherpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del desarrollo neurológico incluidos X frágil, autismo, retardo mental, esquizofrenia y síndrome de Down, dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor crónico, trastornos de dolor agudo, trastornos de dolor neuropático como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, lumbalgia, dolor posoperatorio, dolor asociado con diversas afecciones que incluyen angina, cólico renal o biliar, menstruación, migraña y gota, accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia.
9. Un método de tratamiento o prevención de un trastorno mediado por el receptor mGluR5 caracterizado porque es seleccionado del grupo de: enfermedad de reflujo gastroesof gico, síndrome del intestino irritable, dispepsia funcional, tos, obesidad, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos oftalmológicos como retinopatías , retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos como tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia posherpética y neuralgia del trigémino, trastornos de tolerancia, dependencia, adicción y deseo compulsivo, trastornos del desarrollo neurológico incluidos X frágil, autismo, retardo mental, esquizofrenia y síndrome de Down, dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor crónico, trastornos de dolor agudo, trastornos de dolor neuropático como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, lumbalgia, dolor posoperatorio, dolor asociado con diversas afecciones que incluyen angina, cólico renal o biliar, menstruación, migraña y gota, accidente cerebrovascular , traumatismo craneoencefálico, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, a un paciente que sufre estos trastornos.
10. Un proceso para preparar 4- (5- { (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3 -il] etoxi } -4-metil-4H-l , 2 , 4- triazol-3-iDpiridina cristalina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende los pasos de: a) mezclar (R) -1- [5- (3-cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etanol, 4- (5-metanosulfonil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il)piridina y una base en un solvente polar no acuoso; b) calentar la mezcla hasta al menos 60 °C durante al menos 10 horas; c) enfriar la mezcla de reacción hasta una temperatura de a lo sumo 25 °C; y d) agregar agua a la mezcla de reacción enfriada, opcionalmente junto con 4- (5- { {IR} -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il)piridina cristalina de conformidad con la reivindicación 2, como cristales de siembra.
11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el solvente polar no acuoso se selecciona del grupo de dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona y acetonitrilo .
12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, caracterizado porque la base se selecciona del grupo de carbonato de cesio y tert-butóxido de potasio .
13. Un proceso para preparar 4- (5- { (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il)piridina cristalina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la 4- (5- { (IR) -1- [5- (3-clorofenil) isoxazol-3-il] etoxi} -4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il)piridina cristalina o amorfa se suspende en un solvente elegido del grupo de acetato de etilo o 2 -propanol a una temperatura de a lo sumo 20 °C durante al menos 1 h.
MX2011001549A 2008-08-12 2009-08-11 Forma cristalina de 4-(5-{(1r)-1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]et oxi}-4-metil-4h-1,2,4-triazol-3-il)piridina. MX2011001549A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8805308P 2008-08-12 2008-08-12
PCT/SE2009/050928 WO2010019101A1 (en) 2008-08-12 2009-08-11 A crystalline form of 4- (5-{ (ir) -1- [5- (3- chlorophenyl) isoxazol-3-yl] ethoxy } - 4 -methyl- 4h- 1, 2,4- triazol-3-yl) pyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011001549A true MX2011001549A (es) 2011-03-15

Family

ID=41669086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011001549A MX2011001549A (es) 2008-08-12 2009-08-11 Forma cristalina de 4-(5-{(1r)-1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]et oxi}-4-metil-4h-1,2,4-triazol-3-il)piridina.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20100041706A1 (es)
EP (1) EP2324019A4 (es)
JP (1) JP2011530590A (es)
KR (1) KR20110040910A (es)
CN (1) CN102177158A (es)
AR (1) AR073268A1 (es)
AU (1) AU2009282523A1 (es)
BR (1) BRPI0917465A2 (es)
CA (1) CA2733922A1 (es)
IL (1) IL210923A0 (es)
MX (1) MX2011001549A (es)
RU (1) RU2011103224A (es)
TW (1) TW201011016A (es)
UY (1) UY32043A (es)
WO (1) WO2010019101A1 (es)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
AR058807A1 (es) * 2005-09-29 2008-02-27 Astrazeneca Ab 5-(fenilisoxazoletoxi)-triazol-3-il piridinas sustituidas, para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mglur5
WO2007043939A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Astrazeneca Ab Novel crystalline form of 3,5-dibromo-n- [(2s)-2-(-4-fluorophenyl)-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl] -n-methylbenzamide, modification a
TW200821305A (en) * 2006-10-05 2008-05-16 Astrazeneca Ab MGluR5 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
IL210923A0 (en) 2011-04-28
EP2324019A4 (en) 2011-10-05
JP2011530590A (ja) 2011-12-22
KR20110040910A (ko) 2011-04-20
EP2324019A1 (en) 2011-05-25
AR073268A1 (es) 2010-10-28
RU2011103224A (ru) 2012-09-20
UY32043A (es) 2010-03-26
US20100041706A1 (en) 2010-02-18
BRPI0917465A2 (pt) 2017-04-04
AU2009282523A1 (en) 2010-02-18
CA2733922A1 (en) 2010-02-18
TW201011016A (en) 2010-03-16
CN102177158A (zh) 2011-09-07
WO2010019101A1 (en) 2010-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006004107A1 (ja) １，２－ジヒドロピリジン化合物の結晶およびその製造方法
JP5439168B2 (ja) ロスバスタチン亜鉛塩
CZ20023888A3 (cs) 5-chlor-3-(4-methansulfonylfenyl)-6´-methyl(2,3´)-bipyridinyl v polymorfní formě V a farmaceutický prostředek
JP2012517990A (ja) 結晶質の多形性形態６３１
JP2013531027A (ja) Ｎ−［２−［［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］チオ］−６−｛［（１ｒ，２ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−４−ピリミジニル］−１−アゼチジンスルホンアミドの新規結晶形態
CA3186000A1 (en) Crystal form of pyridazine derivative free base, and preparation method therefor and use thereof
TWI740922B (zh) 一種奧貝膽酸的新結晶形式及其製備方法
WO2004085426A1 (en) Novel crystalline forms of candesartan cilexetil
MX2011001549A (es) Forma cristalina de 4-(5-{(1r)-1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]et oxi}-4-metil-4h-1,2,4-triazol-3-il)piridina.
EP2323658A1 (en) A new crystalline form of 4-(5-{ (ir)-1-[5-(3- chlorophenyl) isoxazol-3-yl]ethoxy}-4-methyl-4h-l, 2, 4-triazol-3-yl) pyridine
WO2008007691A1 (fr) Sels de composé de morpholine
CZ20021981A3 (cs) Heterocyklické deriváty
US20230312473A1 (en) Process for the preparation of biheteroaryl compounds and crystal forms thereof
US7449584B2 (en) N-(2((4-Hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide Crystalline Form 1
WO2002030902A1 (en) Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]piperazine.hydrochloride
JP2023513176A (ja) Ｅｐ４受容体アンタゴニストの多形体、その調製方法および用途
WO2007043939A1 (en) Novel crystalline form of 3,5-dibromo-n- [(2s)-2-(-4-fluorophenyl)-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl] -n-methylbenzamide, modification a
WO2007043938A1 (en) NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 3,5-DIBROMO-N- [ (2S) -2- (-4- FLUOROPHENYL) -4- (3-MORPHOLIN-4-YLAZTIDIN-l-YL) BUTYL] -N METHYLBENZAMIDE, MODIFICATION B

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal