MX2011000932A - Metodos para administrar formulaciones antifungicas topicas para el tratamiento de infecciones fungicas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con formulaciones antifúngicas tópicas que comprenden uno o más antifúngicos (por ejemplo, terbinafina), un lípido y un tensioactivo, y usos de las mismas para el tratamiento de infecciones cutáneas y fúngicas en las uñas.

Description

MÉTODOS PARA ADMINISTRAR FORMULACIONES ANTIFUNGICAS TÓPICAS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES FUNGICAS PRIORIDAD Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 61/083,115, presentada el 23 de julio del 2008, la Solicitud Provisional No. 61/102,111, presentada el 2 de octubre del 2008, la Solicitud Provisional No. 61/150,187, presentada el 5 de febrero del 2009, y la Solicitud Provisional No. .61/162,122, presentada el 9 de abril del 2009. Los contenidos de cada una de estas solicitudes se incorporan en la presente para referencia en la presente en su totalidad. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formulaciones tópicas de un antifúngico que comprende uno o más antifúngicos, un lípido y un tensoactivo, y usos de los mismos para el tratamiento de infecciones fúngicas de la piel y las uñas. 2. ANTECEDENTES La onicomicosis es una infección fúngica de las uñas de los dedos y uñas de los dedos de los pies que resulta en engrosamiento, decoloración, división de las uñas y levantamiento de las uñas desde la base de la uña. La enfermedad es causada por dermófitos y tiene una alta incidencia dentro de la población general, especialmente entre individuos en edad avanzada. La Onicomicosis es causada más comúnmente por Trichophyton rubrum (T. rubrum) , Trichophyton mentagrophytes (T. mentagrophytes) , y Epidermophyton floccusum (E. floccusum) . La onicomicosis a causa de no dermatofitos es usualmente causad por la especie Candida, tal como Candida albicans, y es más probable que cause una enfermedad invasiva de la uña en las uñas de los dedos que en las uñas de los dedos de los pies de individuos inmunocompetentes .

Los índices de onicomicosis varían con la población considerada. Un reciente estudio de la población de los Estados Unidos en general reveló una prevalencia del 2% a 3%, mientras un estudio reportó en Finlandia un índice de 13% (Elewski et. al, J. Am. Acad. Dermatol. 2000; 42(1) (Pt 1): 1-20., y Heikkila et. al, Br. J. Dermatol. 1995; 133(5): 699-703) . La onicomicosis puede afectar hasta aproximadamente 15% de personas entre las edades de 40 y 60 años (Kepka et. al. Publicación de Patente Norteamericana No. 2006/0067898) .

El terbinafina es un antimicótico . indicado actualmente como una terapia oral para el tratamiento de onicomicosis (Lamisil™, Novartis International AG, Basel, Suiza) . Otras opciones de tratamiento que incluyen la remoción química o quirúrgica de la o las uñas afectadas pueden conducir a contracción de la base de la uña y desarticulación dorsal de la base de la uña.

La mención de cualquier referencia en esta sección de la solicitud no es una aceptación de que la referencia es la técnica anterior de la solicitud. 3. BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona formulaciones tópicas de uno o más antifúngicos, el cual puede ser utilizado para tratar infecciones fúngicas en un sujeto. Las formulaciones antifúngicas tópicas de la invención comprenden uno o más antifúngicos y uno o más lípidos y uno o más tensoactivos en un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el antifúngico es terbinafine, sales de terbinafine, o derivados o análogos de terbinafine, ya sea solo o en combinación con uno o más antifúngicos. En ciertas modalidades, el antifúngico es abafungina, acrisorcina, albaconazol, albendazol, amorolfme, anfotericina B, anidulafungina, arasertaconazol , azitromicina, becliconazol , benzoditiazol , bifonazol, butoconazol, butenafme, calbistrina, caspofungina, N-clorotaurina, cloroxina, clorfenesina, ciclopirox, cioteronel, clotrimazol, croconazol, citoporinas, desoximulundocandina, eberconazol, econazol, efungumab, fenticonazol , flavanoides glicósidos, fluconazol , f lucitosina, flutrimazol , fosfluconazol , genaconazol , violeta de genciana, griseofulvina, griseofulvina PEG, haloprogina, hidroxi itraconazol , isoconazol , itraconazol , ketoconazol , lanoconazol , letrazuril, liranaftato, luliconazol, micafungina, miconazol, ácido micofenólico, naftifina, natamicina, nitazoxanida, antifúngicos basados en nitro-etileno, nistatina, omocanazol , oxiconazol, polienmacólida, polienmacrólida, posaconazol, pramiconazol , análogos de quinolona, rapamicina, ravuconazol, rilopirox, samidazol, sertaconazol , sitamaquina, sordaricina, escualestatina, escualeno, un inhibidor de escualeno epoxidasa, sulconazol, sultriecina, tafenoquina, terconazol, tioconazol, tolnaftato, voriconazol, o un compuesto de la Fórmula I : (I) o un enantiómero sencillo, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de los mismos; o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde R es alquilo de C1-12, acilo de Ci.i2, o heteroarilarilo de Ce-n; X es halo; Y es N o CH; y Z es CH2 u 0. En ciertas modalidades, las formulaciones antifúngicas tópicas de la invención comprenden terbinafine, uno o más fosfolípidos y uno o más tensoactivos no iónicos. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas de la invención comprenden terbinafine y un antifúngico adicional, uno o más fosfolípicos y uno o más tensoactivos no iónicos. En ciertas modalidades, las formulaciones antifúngicas tópicas provistas en la presente comprenden uno de itraconazol, ketoconazol, posaconazol, saperconazol , SCH-50002, terconazol, butenafina, y griseofulvina; e hidratos, solvatos y sales de los mismos; uno o más fosfolípidos, y uno o más tensoactivos no iónicos. En ciertas modalidades, las formulaciones antifúngicas provistas en la presente comprenden un agente antifúngico que es de una clase de agentes antifúngicos que incluyen, aunque no se limitan a, antimetabolitos , macrólicos, equinocadinos , imidazoles, triazoles, bencilaminas , griseofulvinas , alilaminas, polienos, tiocarbamatos, y fenoléteres halogenados . La descripción se relaciona a formulaciones tópicas, tal como soluciones, suspensiones, geles, geles fluidos, emulsiones, geles de emulsión, ungüentos, soluciones que forman películas, cremas, aerosoles y lacas.

En particular, las formulaciones antifúngicas de la invención pueden utilizarse para tratar o evitar onicomicosis en un sujeto. Las formulaciones antifúngicas de la invención pueden también utilizarse para tratar o evitar infecciones fúngicas de la piel incluyendo, aunque sin limitarse a tiña corporal, tiña inguinal, pie de atleta, pitiriasis versicolor (tiña) . Las formulaciones antifúngicas de la invención pueden también utilizarse para tratar infecciones fúngicas comúnmente causadas por Trichophyton (por ejemplo, T. rubru, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum) , Microsporum canis, Epidermophyton floccusum (E. floccusum) y levaduras del género Candida (por ejemplo, Candida albicans) , así como Malassezia fúrfur.

Las formulaciones antifúngicas de la invención facilitan el suministro de antifúngicos al área infectada en una suficiente cantidad para tratar la infección fúngica. En el caso de onicomicosis , la formulación puede ser administrada a la uña y/o a la piel circundante. La formulación puede también administrarse al dedo del pie por completo y/o a la punta del dedo. La formulación puede de preferencia administrarse a la falange distal del dedo o dedo del pie. En el caso de infección cutánea, la formulación puede administrarse al área afectada de la piel. En una modalidad, la formulación de terbinafine tópica se aplica a la superficie de la uña (es decir, la lámina ungueal) y a la piel que rodea la uña. En otra modalidad, se aplica epicutáneamente la formulación tópica de terbinafma.

En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar onicomicosis que comprende administrar tópicamente a un sujeto, una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más antifúngicos como se describe en la presente, por ejemplo, terbinafina, un lípido, de preferencia, un fosfolípido, y un tensoactivo, de preferencia un tensoactivo no iónico. En otra modalidad, la invención abarca un método para el suministro de un antifúngico a la uña en una cantidad efectiva para tratar onicomicosis que comprende administrar tópicamente a un sujeto una formulación farmacéutica que comprende uno o más antifúngicos como se describe en la presente, por ejemplo, terbinafina, un lípido y un tensoactivo. En algunas modalidades, el método comprende administrar a un sujeto las formulaciones antifúngicas tópicas como se describe en la presente en combinación con una segunda formulación antifúngica (administrada ya sea tópicamente o de otra forma) .

Se proporciona en la presente un régimen para el tratamiento de onicomicosis en un sujeto que comprende la administración de una composición que comprende un antifúngico, por ejemplo, terfbinafina, un lípido y un tensoactivo a una uña infectada y/o al tejido cutáneo que rodea la uña infectada. La composición va a administrarse durante un periodo de tiempo que abarca dos o más semanas, incluyendo tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce semanas o más. En una modalidad, la composición va a administrarse durante un periodo de diez a doce semanas. La composición va a administrarse durante un periodo de tiempo que resulta en un índice de cura micológica, de preferencia mayor de de aproximadamente 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% en la uña infectada en el sujeto.

Como se utiliza en la presente, los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento de" significan que la severidad de la condición de un sujeto se reduce o se mejora o recupera por lo menos parcialmente y/o de manera se logra que algún alivio, atenuación o disminución en por lo menos un síntoma clínico y/o existe una inhibición o retraso en el progreso de la condición y/o retraso en el progreso del inicio de la enfermedad o afección. Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento de" también significa manejar el estado de enfermedad, por ejemplo, onicomicosis .

El grado de tratamiento de onicomicosis en un sujeto puede ser medido mediante un índice de cura micológica. El índice de cura micológica se define por microscopía negativa de muestras de uñas y cultivo negativo para dermatofitos en uñas tratadas con un antifúngico.

Otra forma para determinar el éxito de un tratamiento es midiendo el índice de cura clínica. El índice de cura clínica puede definirse mediante crecimiento normal de la uña del pie de por lo menos 2 ram después de 24 semanas y 5 mm después de 48 semanas de acuerdo con los métodos publicados (Tavakkol, et. al. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy . 2006; 4: 1-13).

En una modalidad, la formulación tópica se administra al tejido de la uña y/o la piel circundante de un sujeto para lograr una concentración promedio del antifúngico por gramo del tejido de la uña de aproximadamente 1 mg/g a aproximadamente 50 mg/g, de aproximadamente 1 mg/g a aproximadamente 25 mg/g, de aproximadamente 1 mg/g a aproximadamente 5 mg/g, o de aproximadamente 1 mg/g a aproximadamente 10 mg/g. En otra modalidad, la formulación tópica se administra al tejido de la uña y/o piel circundante de un sujeto para lograr una concentración promedio del antifúngico por gramo del tejido de la uña de por lo menos 1.5 mg/g, 2.0 mg/g, 2.1 mg/g, 2.2 mg/g, 2.3 mg/g, 2.4 mg/g, 2.5 mg/g, 2.6 mg/g, 2.7 mg/g, 2.8 mg/g, 2.9 mg/g, 3.0 mg/g, 5 mg/g, 10 mg/g. 15 mg/g, 20 mg/g, 25 mg/g, 30 mg/g. 35 mg/g, 40 mg/g, 45 mg/g, ó 50 mg/g. En aún otra modalidad, la formulación tópica se administra al tejido de la uña y/o piel circundante de un sujéto humano para lograr una concentración promedio de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 mg/g; aproximadamente 0.2 a aproximadamente 12.5 mg/g, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg/g, aproximadamente 1 a aproximadamente 7.5 mg/g, o aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg/g.

La concentración promedio puede determinarse una, dos o tres semanas después de detener la administración de la formulación tópica.

En ciertas modalidades de los métodos, la administración de las formulaciones antifúngicas tópicas de la invención también resultan en una concentración en suero promedio de terbinafina en el sujeto de menos de 10.0 ng/ml, 5.0 ng/ml, 4.0 ng/ml, 3.0 ng/ml, 2.0 ng/ml, 1.0 ng/ml, 0.5 ng/ml ó 0.2 ng/ml.

En algunas modalidades del método, la formulación tópica comprende aproximadamente 3.0 mg de terbinafina. La formulación tópica puede administrarse, por ejemplo, dos veces al día. En ciertas modalidades, la formulación tópica se administra durante al menos tres semanas.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para administrar una formulación tópica que comprende terbinafina, un lípido y un tensoactivo, en donde el método comprende administrar la formulación tópica al tejido de la uña dos veces al día durante por lo menos una, dos o tres semanas .

En algunas modalidades del método, la formulación tópica comprende aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 mg, de preferencia 1.0 a aproximadamente 5.0 mg de terbinafina. Por ejemplo, la formulación tópica puede comprender aproximadamente 3.0 mg de terbinafina.

En algunas modalidades del método, la terbinafina en la formulación tópica está en forma de sal.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una infección fúngica del tejido de la uña en un sujeto que comprende administrar una composición farmacéutica al tejido infectado de la uña del sujeto para dirigir una concentración promedio de terbinafina por gramo del tejido de la uña de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 mg/g, aproximadamente 0.2 a aproximadamente 12.5 mg/g, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10.0 mg/g, aproximadamente 1.0 a aproximadamente 7.5 mg/g ó aproximadamente 2.0 a aproximadamente 5.0 mg/g. la concentración promedio puede determinarse una, dos o tres semanas después de detener la administración de la composición farmacéutica. La administración también resulta en una concentración en suero promedio de terbinafina en el sujeto de menos de 10 ng/mL, 5.0 ng/ml, 4.0 ng/ml, 3.0 ng/ml, 2.0 ng/ml, 1.0 ng/ml, 0.5 ng/ml ó 0.2 ng/ml. La composición farmacéutica comprende terbinafina, un lípido y un tensoactivo .

En algunas modalidades del método, la formulación tópica comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg del antifúngico. En algunas modalidades del método, la formulación tópica comprende aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 18 mg, ó aproximadamente 20 mg del antifúngico. La formulación típica puede administrarse, por ejemplo, una vez o dos veces al día. En ciertas modalidades, la formulación tópica se administra durante por lo menos tres semanas.

En algunas modalidades del método, el lípido en la composición farmacéutica es fosfolípido.

En ciertas modalidades del método, el antifúngico en la composición farmacéutica está en forma de sal. En ciertas modalidades, una cierta porción del antifúngico en la composición farmacéutica está en forma de sal.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una infección fúngica del tejido de la uña en un sujeto que comprende administrar una composición farmacéutica al te ido de la uña infectada del sujeto dos veces al día durante por lo menos tres semanas, en donde la composición farmacéutica comprende un antifúngico, un lípido y un tensoactivo .

En algunas modalidades del método, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg del antifúngico. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3 , aproximadamente 4 , aproximadamente 5 , aproximadamente 6 , aproximadamente 7 , aproximadamente 8 , aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, ó aproximadamente 20 mg del antifúngico.

En ciertas modalidades del método, el lípido en la composición farmacéutica es un fosfolípido.

En algunas modalidades del método, la terbinafina en la composición farmacéutica está en forma de sal.

Se proporciona además en la presente un régimen para el tratamiento de onicomicosis en un sujeto que comprende la administración de una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende un antifúngico como se describe en la presente, por ejemplo, terbinafina, un lípido, de preferencia un fosfolípido, y un tensoactivo, de preferencia un tensoactivo no iónico, a una uña infectada y/o a la piel que rodea la uña infectada. La formulación va a administrarse durante un periodo de tiempo, de preferencia abarcando dos o más semanas, incluyendo tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce semanas o más. En una modalidad, la formulación va a administrarse durante un periodo de diez a doce semanas. La formulación va a administrarse durante un periodo de tiempo que resulta en un índice de cura micológica, de preferencia mayor de aproximadamente 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ó 99% en la uña infectada en el sujeto. Alternativamente, la formulación se administra durante un periodo de tiempo para evitar la reincidencia de infección fúngica.

Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" cuando se utiliza con referencia a las formulaciones de la invención indica que una formulación no resulta en un nivel inaceptable de irritación en el sujeto a quien se administra la formulación. De preferencia, tal nivel será suficientemente bajo para proporcionar una formulación adecuada para aprobación por las autoridades reguladoras.

Como se utiliza en la presente, una "cantidad suficiente" , "cantidad efectiva para" o una "cantidad suficiente para" lograr un resultado particular se refiere a una cantidad de terbinafina o una sal de la misma que es efectiva para producir un efecto deseado, el cual es opcionalmente un efecto terapéutico (es decir, mediante administración de una cantidad terapéuticamente efectiva) . Alternativamente establecida, una cantidad "terapéuticamente efectiva" es una cantidad que proporciona algún alivio, mitigación y/o disminución en por lo menos un síntoma clínico. Los síntomas clínicos asociados con el trastorno que puede tratarse mediante los métodos de la invención son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Además, aquellos expertos en la técnica apreciarán que los efectos terapéuticos no necesitan ser completos o curativos, siempre y cuando se proporcione algún beneficio al sujeto. Por ejemplo, una "cantidad suficiente" o "una cantidad suficiente para" puede ser una cantidad que es efectiva para tratar onicomicosis , puede definirse como una cura micológica.

Las modalidades de la invención son útiles en preparaciones para la aplicación, administración y/o transporte de un antifúngico, especialmente para propósitos medicinales o biológicos, en y a través de barreras y limitaciones, tal como la piel o uña de un sujeto mamífero (por ejemplo, humanos) . Como un resultado, las formulaciones antifúngicas tópicas pueden alcanzar el sitio de infección, por ejemplo, la base de la uña, en una cantidad suficiente y en forma física adecuada para tratar onicomicosis.

En ciertas modalidades, las formulaciones antifúngicas provistas en la presente forman de preferencia vesículas u otros agregados superficiales extendidos (ESAs) , en donde las preparaciones vesiculares tienen una capacidad mejorada de permeación a través de las barreras semipermeables, tal como la piel y/o las uñas. Aunque no va a limitarse a ningún mecanismo de acción, las formulaciones antifúngicas preferidas son capaces de formar vesículas caracterizadas por su deformabilidad y/o adaptabilidad. La deformabilidad y/o adaptabilidad de las vesículas permite a las vesículas penetrar los poros de la piel y/o las uñas y suministrar el antifúngico al sitio de infección en una cantidad suficiente para tratar la infección. La adaptabilidad y deformabilidad de las vesículas puede determinarse por la capacidad de las vesículas para penetrar una barrera con poros que tienen un diámetro promedio de poro de por lo menos 50% más pequeña que el diámetro promedio de la vesícula antes de la penetración. De este modo, en ciertas modalidades, la formulación comprende vesículas deformables capaces de penetrar una barrera con poros que tiene un diámetro de poro promedio de por lo menos 50% más pequeño que el diámetro promedio de la vesícula antes de la penetración. En algunas modalidades, los poros son poros de piel humana o poros de piel animal. En algunas modalidades, el diámetro promedio del poro es de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 100 mieras, aproximadamente 30 a aproximadamente 70 mieras, ó aproximadamente 40 a aproximadamente 60 mieras.

La deformabilidad puede evaluarse utilizando el siguiente método: 1) medir el flujo (ja) del agregado o suspensión ESA a través de una membrana semi-permeable (por ejemplo, gravimétricamente) para diferentes presiones de trans-barrera para conducción de transporte (??) ; 2) calcular la dependencia de presión de la penetrabilidad P de la barrera para la suspensión dividiendo cada valor de flujo medido mediante el valor de presión correspondiente ?(??) = ja(Ap)/Ap; 3) monitorear la relación del diámetro de vesícula final y de partida 2 rves (??) /2rves,o (por ejemplo mediante dispersión de luz dinámica), en donde 2 rve3( p) es el diámetro de vesícula después del paso de barrera semipermeable conducido por ?? y 2 rve3,o es el diámetro de vesícula de partida, y si es necesario hacer correcciones para los efectos de flujo; y 4) alinear ambos conjuntos de datos ?(??) vs. rves (??) /rves,o para determinar el rango co-existente para adaptabilidad y estabilidad agregada elevada.

En ciertas modalidades, el índice de cura micológica es mayor de aproximadamente 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 99% en sujetos humanos después de aproximadamente 14 semanas, 12 semanas, 10 semanas, 8 semanas, 6 semanas, 4 semanas o 2 semanas de tratamiento .

En ciertas modalidades, el índice de cura clínica es mayor de aproximadamente 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 99% en sujetos humanos después de aproximadamente 48 semanas, 24 semanas, 12 semanas, 10 semanas, 8 semanas, 6 semanas, 4 semanas o 2 semanas de tratamiento.

La cantidad del antifúngico administrado por administración a un sujeto en un área afectada por onicomicosis de acuerdo con ciertas modalidades de los métodos de la invención puede ser de aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 20.0 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10.0 mg, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5.0 mg, aproximadamente 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 4.0 mg, 5.0 mg, 6.0 mg, 7.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 11.0 mg, 12.0 mg, 13.0 mg, 14.0 mg, 15.0 mg, 16.0 mg, 17.0 mg, 18.0 mg, 19.0 mg o 20.0 mg. Tal cantidad puede incrementarse arriba de 20.0 mg (por ejemplo, a 30, 40. 50, 75 ó 100 mg) si se desea en cualquier paciente particular durante un tiempo apropiado. Como se utiliza en la presente con respecto a los valores numéricos, el término "aproximadamente" significa una proporción que rodea un valor numérico particular el cual incluye aquel el cual podría esperarse que resulte a partir de un error humano normal al hacer una medición. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el término "aproximadamente" cuando se utiliza junto con un valor numérico particular significa ±1%, ±2%, ±3%, ±4%, ±5% o ±10% del valor numérico. Las formulaciones antifúngicas de la invención pueden administrarse aproximadamente una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cada dos días, cada tres días o una vez a la semana.

En ciertas modalidades para la administración de las formulaciones antifúngicas tópicas provistas en la presente, la dosis diaria total del antifúngico administrado de las formulaciones antifúngicas provistas en la presente, la dosis diaria total del antifúngico administrado a un sitio específico infectado con onicomicosis puede ser de aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, o de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg. En modalidades específicas, la dosis diaria del antifúngico administrado a un sitio de infección es aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 9 mg, o aproximadamente 12 mg. En ciertas modalidades, la dosis diaria total del antifúngico administrado a un suj eto es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg. En modalidades específicas, la dosis diaria del antifúngico administrado a un sujeto es aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 21 mg, o aproximadamente 24 mg.

En ciertas modalidades, las formulaciones antifúngicas tópicas descritas en la presente resultan en cura micológica en sujetos humanos cuando otras formulaciones tópicas de antimicóticos (por ejemplo terbinafina o itraconazol) han fracasado para tratar exitosamente la infección de acuerdo con el índice de cura micológica. En ciertas modalidades, las formulaciones antifúngicas tópicas descritas en la presente demuestran un índice de cura micológica mayor de 90% en dedos del pie de seres humanos 14 semanas después de la aplicación inicial de la formulación tópica a la uña infectada y/o la piel circundante. En ciertas modalidades, las formulaciones antifúngicas tópicas descritas en la presente resultan en un índice o índices más elevados de cura micológica que las formulaciones antifúngicas tópicas actualmente disponibles. Las formulaciones antifúngicas tópicas preferidas de la invención logran un crecimiento limpio de la uña comparable a la terbinafina oral. Las formulaciones antifúngicas tópicas preferidas de la invención logran una cura micológica más elevada que la terbinafina oral. Las formulaciones antifúngicas tópicas preferidas de la invención logran índices de tratamiento tan efectivos como la terbinafina oral.

En ciertas modalidades, las formulaciones antifúngicas tópicas descritas en la presente se utilizan para suministrar un antifúngico no invasivamente y predominantemente al sitio de infección mediante administración tópica. Las formulaciones antifúngicas tópicas descritas en la presente pueden administrarse en lugar de antimicóticos orales, o pueden administrarse en combinación con antimicóticos orales. Las formulaciones antifúngicas descritas en la presente deben resultar en una concentración relativamente elevada del antifúngico en la uña y/o la base de la uña en comparación con la concentración sistémica del antifúngico .

Las formulaciones antifúngicas descritas en la presente pueden ser más seguras que las formulaciones de terbinafine sistémicas, orales. Debido a que las formulaciones antifúngicas de la invención se aplican únicamente al sitio de la infección, el riesgo de efectos secundarios asociados con por ejemplo, terbinafine oral, se reduce, efectos gastrointestinales (por ejemplo, sensaciones de saciedad, pérdida de apetito, dispepsia, náusea, dolor abdominal, diarrea), reacciones cutáneas (por ejemplo, salpullido, urticaria) , reacciones músculo-esqueléticas (artralgia o mialgia) o malestar o cansancio. Otros riesgos reducidos por las formulaciones antifúngicas descritas en la presente incluyen enzimas hepáticas elevadas y/o falla hepática .

En una modalidad, la invención abarca un método para evitar onicomicosis , particularmente recurrencia de onicomicosis, que comprende administrar tópicamente a un sujeto una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antifúngico descrito en la presente, por ejemplo, terbinafine, un lípido, y un tensoactivo. Las formulaciones antifúngicas descritas en la presente pueden resultar en un índice bajo de recurrencia de onicomicosis en un paciente. Más específicamente, las formulaciones antifúngicas descritas en la presente pueden tener un índice más bajo de recurrencia de onicomicosis que los tratamientos actualmente disponibles (por ejemplo, Lamisil™ Cream, Lamisil™ Lotion, Lamisil™ Gel o Lamisil oral) después de 2 semanas, 6 semanas, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas después de la última administración. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Generalmente, la nomenclatura utilizada en la presente y los procedimientos de laboratorio en la química orgánica, química medicinal, y farmacología descrita en la presente son aquellos bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente generalmente tienen el mismo significado como el comúnmente comprendido por alguien de experiencia en la técnica a la cual esta descripción pertenece.

El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado, en donde el alquilo puede sustituirse opcionalraente con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente. El término "alquilo" también abarca tanto alquilo lineal como ramificado, a menos que se especifique de otra manera. En ciertas modalidades, el alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado, lineal que tiene 1 a 20 (C1-2o) , 1 a 15 (Ci-is) , 1 a 12 (Ci-i2) , 1 a 10 (CL-H,) , o 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente saturado, ramificado de 3 a 20 (C3.2o) , 3 a 15 (C3-i5) , 3 a 12 (C3-i2) , 3 a 10 (C3-io) , o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, grupos alquilo Ci-6 y ramificados C3-6 se refieren también como "alquilo inferior". Ejemplos de grupos alquilo incluyen, aunque no se limitan a metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isoméricas) , n-propilo, isopropilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas) , n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas) , y hexilo (incluyendo todas las formas isoméricas) . Por ejemplo, alquilo de Ci-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado, lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado, ramificado de 3 a 6 átomos de carbono .

El término "arilo" se refiere a un grupo monocíclico y/o un grupo aromático monovalente multicíclico que contiene por lo menos un anillo hidrocarburo aromático.

En ciertas modalidades, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-2o) de 6 a 15 (C6-i5) , o de 6 a 10 (C6-io) átomos en el anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, aunque no se limitan a fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo, y terfenilo. El arilo también se refiere a anillos en el carbono bicíclico o tricíclico, en donde uno de los anillos es aromático y los otros los cuales pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo) . En ciertas modalidades, el arilo puede también sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente.

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático multicíclico que contiene por lo menos un anillo aromático, en donde por lo menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos 0, uno o dos átomos S y/o uno a cuatro átomos N, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga por lo menos un átomo de carbono. El heteroarilo puede unirse a la estructura principal de cualquier heteroátomo o átomo de carbono, el cual resulta en la creación de un compuesto estable. En ciertas modalidades, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, aunque no se limitan a, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tidiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo biciclicos incluyen, aunque no se limitan a indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroquinolinilo . Ejemplos de grupos heteroarilo triciclicos incluyen, aunque no se limitan a carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xantenilo. En ciertas modalidades, el heteroarilo puede opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente .

El término "alquenoilo" como se utiliza en la presente se refiere a -C (O) -alquenilo . El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, el cual contiene uno o más, en una modalidad, uno a cinco, uniones dobles de carbono-carbono . El alquenilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente. El término "alquenilo" también abarca radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans" , o alternativamente, configuraciones "Z" y "E" , como se aprecia por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" abarca tanto alquenilo lineal como ramificado, a menos que se especifique de otra manera. Por ejemplo, el alquenilo de C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquenilo es un radical hidrocarburo monovalente de 2 a 30 (C2-30) , 2 a 24 (C2-2J , 2 a 20 (C2-2o) , 2 a 15 (C2-i5) , 2 a 12 (C2-12) , 2 a 10 (C2-io) , o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 30 (C3-30) , 3 a 24 (C3-24), 3 a 20 (C3-2o) , 3 a 15 (C3-iS) , 3 a 12 (C3-12) , 3 a 10 (C3-10) , o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, aunque no se limitan a, etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo y 4 -metilbutenilo . En ciertas modalidades, el alquenoilo es un mono-alquenoilo, el cual contiene una doble unión carbono-carbono . En ciertas modalidades, el alquenoilo es di-alquenoilo, el cual contiene dos dobles uniones carbono-carbono . En ciertas modalidades, el alquenoilo es poli-alquenoilo, el cual contiene más de dos dobles uniones carbono-carbono .

El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico y/o sistema de anillo multicíclico que contiene por lo menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos en el anillo no aromático son heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N; y los átomos en el anillo restante son átomos de carbono. En ciertas modalidades, el grupo heterociclilo o heterocílico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 átomos en el anillo. En ciertas modalidades, el heterociclilo es un sistema en el anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, el cual puede incluir un sistema de anillo combinado o conectado, y en el cual los átomos de nitrógeno o azufre pueden oxidarse opcionalmente , los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente cuaternizarse , y algunos anillos pueden ser parcial o completamente saturados o aromáticos . El heterocíclico puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono el cual resulta en la creación de un compuesto estable. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos incluyen, aunque no se limitan a acridinilo, azepinilo, bencimidazolilo, benzindolilo , benzoisoxazolilo, benzisoxazinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrothienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, P-carbolinilo, carbazolilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, coumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzisotiazinilo, dihidrobenzisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, dioxolanilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo , dihidropirazolilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo , isobenzotetrahidrofuranilo , isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxadiazolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo , fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 4 -piperidonilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilo , pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrazolilo, tiádiazolopirimidinilo, tiadiazolilo, tiamorfolinilo, . tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, y 1 , 3 , 5- tritianilo . En ciertas modalidades, el heterocíclico puede también sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente.

El término "halógeno" , "haluro" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.

El término "opcionalmente sustituido" se pretende que signifique que un grupo, incluyendo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo, puede sustituirse con uno o más sustituyentes Q, en una modalidad, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, en donde cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste de ciano, halo, oxo, nitro, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-6 cicloalquilo de C3-7, arilo de Ce-i4, aralquilo de C7-x4, heteroarilo, heterociclilo, -C(0)Re, -C(0)0Re, -C(0)NRfR9, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -0C(0)Re, -OC(0)ORe, -0C(0)NRfRg, -OC ( =NRe) NRfR9 , -OS(0)Re, -OS(0)2Re, -OS(0)NRfR9, -OS (O) 2NRfRg, -NRfR9 , -NReC (0) Rf , -NReC(0)0Rf, -NReC (0) NRfR9, -NReC (=NRh) NRfR9, -NReS(0)Rf, -NReS(0)2Rf, -NReS (0) NRfR9, -NReS (O) 2NRfR9, -SRe, -S(0)Re, -S(0)2Re, y -S(0)2NRfR3, en donde cada Re, Rf, R9, y Rh es independiente hidrógeno alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-e, cicloalquilo de C3-7, arilo de C6-i4, aralquilo de C7-i4, heteroarilo, o heterociclo ,- o Rf y R9 junto con el átomo N al cual se unen forman hetrociclilo .

El término "ópticamente activo" y "enantioméricamente activo" se refiere a una recolección de moléculas las cuales tiene un exceso enantiomérico de no menos de aproximadamente 50%, no menos de aproximadamente 70% o no menos de aproximadamente 80%, no menos de aproximadamente 90%, no menos de aproximadamente 91%, no menos de aproximadamente 92%, no menos de aproximadamente 93%, no menos de aproximadamente 94%, no menos de aproximadamente 95%, no menos de aproximadamente 96%, no menos de aproximadamente 97%, no menos de aproximadamente 98%, no menos de aproximadamente 99%, no menos de aproximadamente 99.5%, o no menos de aproximadamente 99.8%.

Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos R y S se utilizan para indican la configuración absoluta de la molécula alrededor de su o sus centros quirales. ( +) y (-) se utilizan para indicar la rotación óptica del compuesto, es decir, la dirección en la cual un plano de luz polarizada gira por el compuesto ópticamente activo. El prefijo (-) indica que el compuesto gira hacia la izquierda, es decir, el compuesto hace girar al plano de luz polarizada a la izquierda o en contra las manecillas del reloj . El prefijo (+) indica que el compuesto gira hacia la derecha, es decir, el compuesto gira al plano de luz polarizado a la derecha o en el sentido de las manecillas del reloj. Sin embargo, el signo de rotación óptica, ( +) y (-), no se relaciona con la configuración absoluta de la molécula R y S.

El término "solvato" se refiere a un compuesto provisto en la presente o una sal del mismo, el cual además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del solvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes . En caso en donde el solvente es agua, el solvato es hidrato.

Las formulaciones antifúngicas provistas en la presente, comprenden un antifúngico, un lípido, de preferencia un fosfolípido, un tensoactivo, de preferencia un tensoactivo no iónico, y una solución acuosa, que tiene un pique varía de 3.5 a 9.0, de preferencia de 4 a 7.5. Las formulaciones antifúngicas provistas en la presente pueden contener un antifúngico, o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del antifúngico. Las formulaciones antifúngicas pueden contener opcionalmente tampones, antioxidantes, conservadores, microbicidas , antimicrobianos y/o espesantes. En ciertas modalidades, una cierta porción del antifúngico en la composición farmacéutica está en forma de sal.

Aunque no debe limitarse por cualquier mecanismo de acción, las formulaciones de terbinafine de la invención de preferencia forman vesículas u otros agregados de superficie extendida (ESAs) , en donde las preparaciones vesiculares han mejorado la capacidad de permeacion a través de las barreras semipermeables, tal como piel y/o uñas. Las vesículas o agregados de superficie extendida de la presente invención están comprendidos de terbinafine, un lípido, y uno o más agentes desestabilizantes de membrana, tal como tensoactivos . 4.1. ANTIFÚNGICOS Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente comprenden uno o más antifúngicos . Los antifúngicos incluyen aunque no se limitan a terbinafine, derivados de terbinafine y análosos, alilaminas o análosos estructuralmente relacionados, triazoles y/o imidazoles, liranaftato y tolnaftato, grisefulvina, y mezclas y/o combinaciones de losm ismos . 4.1.1. TERBINAFINA Terbinafine pertenece a la clase de antimicóticos de alilamina. La estructura de terbinafine se muestra en la fórmula I posteriormente: Terbinafine puede utilizarse como el antifúngico en las formulaciones descritas en la presente en su forma de base libre o sal. En una modalidad específica, terbinafine se utiliza como una sal clorhidrato (HC1) , en la presente referida como terbinafina-HCl . El término "terbinafine" como se utiliza en la presente incluye la forma de base libre de este compuesto así como sales de adición de ácido terapéuticamente aceptables de los mismos. Las formas de sal adecuadas incluyen cloro, bromo, yodo, acetato y fumarato, aunque en principio puede utilizarse cualquier anión farmacéuticamente aceptable.

Las formulaciones farmacéuticas que contiene terbinafine provistas en la presente permiten la administración tópica de terbinafine, y comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de terbinafine y por lo menos un lípido y por lo menos un tensoactivo, en donde la formulación comprende 0.25-25.0% de terbinafine en términos de peso seco del "lípido total" que se define como la suma total de pesos secos de todos los lípidos incluidos, tensoactivos , excipientes lipofílieos y el fármaco. Las formulaciones farmacéuticas que contienen terbinafine provisto en la presente pueden también comprender 0.25 a 30%) de terbinafine en peso o aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% en peso. En modalidades específicas, las formulaciones farmacéuticas que contienen terbinafina provista en la presente pueden comprender de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.0%, aproximadamente 1.0% a aproximadamente 1.5%, aproximadamente 1.5% a aproximadamente 2.0%, aproximadamente 2.0% a aproximadamente 2.5%, aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3.0%, aproximadamente 3.0%, a aproximadamente 4.0%, aproximadamente 5.0% a aproximadamente 6.0%, aproximadamente 6.0% a aproximadamente 7.0%, aproximadamente 7.0% a aproximadamente 8.0%), aproximadamente 8.0% a aproximadamente 9.0%, aproximadamente 9.0% a aproximadamente 10% de terbinafina, de aproximadamente 10% a aproximadamente 12%, aproximadamente 12% a aproximadamente 14%, aproximadamente 14% a aproximadamente 16%, aproximadamente 16% a aproximadamente 18%, aproximadamente 18% a aproximadamente 20%, aproximadamente 22% a aproximadamente 24%, aproximadamente 26%, a aproximadamente 28%, aproximadamente 28% a aproximadamente 30% de terbinafina en peso. En una modalidad, las formulaciones farmacéuticas que contienen terbinafina comprenden aproximadamente 1.5% de terbinafina en peso.

Las formulaciones farmacéuticas que contiene terbinafina en la presente contienen terbinafina en una cantidad que varía de aproximadamente 0.25 mg/g a aproximadamente 200 mg/g. En ciertas modalidades, la cantidad de terbinafina puede variar de aproximadamente 0 .25 mg/g a aproximadamente 200 mg/g, de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 175 mg/g, de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 150 mg/g. de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 100 mg/g, de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 75 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 50 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 25 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 20 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 10 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 5 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 4 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 3 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 2 mg/g, y de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 1.5 mg/g.

Las formulaciones farmacéuticas que contienen terbinafina provista en la presente también comprenden típicamente un medio líquido polar. Las formulaciones de terbinafina de la invención se administran típicamente en un medio acuoso. Las formulaciones de terbinafina de la presente invención pueden estar en la forma de una solución, suspensión, gel, gel fluido, emulsión, gel en emulsión, crema, loción, ungüento, aerosol, solución que forma película, laca o un parche empapado con la formulación. 4.1.2. DERIVADOS y ANÁLOGOS DE TERBINAFINA El antifúngico de las formulaciones farmacéuticas provistas en la presente pueden también comprender aliaminas, incluyendo, derivados de terbinafina y análogos. En algunas modalidades el derivado o análogo de terbinafina es un compuesto de la fórmula IA, IA en donde (a) R1 representa un grupo de la fórmula y R2 representa hidrógeno o alquilo inferior, o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula por lo que en las fórmulas lia a Ili, R7 y R8 representan independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, o —C(=0)—R15, en donde R15 representa H, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es un éster) , o amino (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es carbamoilo) ; R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, X representa oxigeno, azufre, imino, alquilimino inferior o un radical de la fórmula — (CH2)r—, p es 1, 2 ó 3, r es 1, 2 ó 3, s es 3 , 4 ó 5 , t es 2 , 3 ó 4 , y v es 3 , 4 , 5 ó 6 ; R3 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y R4 representa alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-8-alquilo de (Ci-S) ; y R6 representa un grupo de la fórmula Illa Illb en donde R representa hidrógeno, alquilo de (C1-6) , opcionalmente un alquilo sustituido con a-hdiroxi; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo o tienilo, R12, R13 y R14 representa, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y representa un radical de cicloalquilideno de C5.8 opcionalmente conteniendo una doble unión; o (b) R1 representa un grupo de la fórmula lia a Ilg como se define bajo (a) , R2 representa hidrogeno o alquilo inferior, R3 y R4 juntos forman un grupo — (CH2)U— en donde u es un número entero de 1 a 8 , y R5 y R6 tienen los significados dados bajo (a) .

Cualquier radical alquilo inferior o alcoxi inferior tiene de preferencia 1 a 4 átomos de carbono, especialmente 2 o 1 átomos de carbono. A menos que se establezca de otra manera, las porciones alquilo de preferencia tienen 1 a 12 átomos de carbono, especialmente 2 a 8 átomos de carbono, particularmente 2 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente 3 a 5 átomos de carbono y si cruza 1 a 4 particularmente 1 6 2 átomos de carbono. Cualquier radical alquenilo o alquinilo tiene de preferencia 3 a 6 átomos de carbono, especialmente 3 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, alilo, propenilo o propinilo. Tales grupos alilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Un radical cicloalquilideno preferido es ciclohexilideno . El término cicloalquilo se entiende como que incluye grupos policiclo tales como bornilo o adamantilo aunque es de preferencia ciclohexilo o ciclopentilo .

En modalidades específicas, R7 y R8 son idénticos y son ambos hidrógeno. En modalidades especificas, R9 es hidrógeno o halógeno. En modalidades específicas, Ilb y lie la unión al átomo de carbono al cual R2 y R3 están unidos se une meta para X y para al nitrógeno en el anillo, respectivamente. En las modalidades específicas, X es azufre, imino o alquilamino inferior. R1 es de preferencia un radical de la fórmula Ilb, lie o lid, o especialmente lia. R2 es de preferencia hidrógeno, R3 es de preferencia hidrógeno y R4 es, en modalidades específicas, alquilo. En modalidades específicas, R5 es hidrógeno. R1 es de preferencia un radical de la fórmula Ilb, lie lid, o especialmente lia. R2 es de preferencia hidrógeno, R3 es de preferencia hidrógeno y R4 es, en modalidades específicas, alquilo. En modalidades específicas, R5 es hidrógeno.

En modalidades específicas, R7 y R8 son idénticos y son ambos hidrógeno. En modalidades especificas, R9 es hidrógeno o halógeno. En modalidades específicas, Ilb y lie la unión al átomo de carbono al cual R2 y R3 están unidos se une meta para X y para al nitrógeno en el anillo, respectivamente. En las modalidades específicas, X es azufre, imino o alquilamino inferior. R1 es de preferencia un radical de la fórmula Ilb, lie o lid, o especialmente lia. R2 es de preferencia hidrógeno, R3 es de preferencia hidrógeno y R4 es, en modalidades específicas, alquilo. En modalidades específicas, R5 es hidrógeno. R1 es de preferencia un radical de la fórmula Ilb, lie o lid, o especialmente lia. R2 es de preferencia hidrógeno, R3 es de preferencia hidrógeno y R4 es, en modalidades específicas, alquilo. En modalidades específicas, R5 es hidrógeno.

En modalidades específicas, los valores de p, r, s, t, u y v se eligen para producir un anillo de siete, de preferencia cinco o seis miembros.

La doble unión entre R6 y el átomo de nitrógeno tiene de preferencia la trans-configuración. El halógeno representa flúor, cloro o bromo, de preferencia cloro o bromo .

En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula IA es como se define en la Patente Norteamericana No. 4,755,534, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

En una modalidad específica el compuesto de la fórmula IA es : la cual se conoce también como terbinafina. En una modalidad específica, el compuesto fórmula IA es: la cual se conoce también como naftifina.

En una modalidad específica, el compuesto de la fórmula IA es: la cual se describe en Ryder et at. 1992, Current Topics in Medical Mycology. Vol . 4, pp. 158-188.

En ciertas modalidades, los análogos de terbinafina se describen por la Publicación de Patente Norteamericana No. 2007/0244336 la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En ciertas modalidades, las sales de terbinafina se describen por la Publicación de Patente Norteamericana No. 2006/0004230, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En ciertas modalidades, derivados de alilamina antifúngicos se describen por la Publicación de Patente Norteamericana No. 2005/0032904, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. 4.1.2. ALILA INAS o ANÁLOGOS ESTRUCTURALMENTE RELACIONADOS Las alilaminas o un análogo estructuralmente relacionado que son adecuados para uso en las formulaciones antifúngicas tópicas provistas en la presente incluyen, aunque se limitan a amorolfme, butenafme y naftifina.

En una modalidad, la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado en las formulaciones antifúngicas tópicas provistas en la presente es amorolfme que tiene la estructura de: En aún otra modalidad, la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado en las formulaciones antifúngicas tópicas provistas en la presente es naftifina que tiene la estructura de: En otra modalidad, la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado en las formulaciones antifúngicas tópicas provistas en la presente es butenafme que tiene la estructura de: La aliamina o el análogos estructuralmente relacionado puede utilizarse en las formulaciones provistas en la presente en su base libre, o su solvato, hidrato o forma de sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad específica, la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado se utilizan como una sal clorhidrato (HC1) . El término "aliamina o análogo estructuralmente relacionado" como se utiliza en la presente incluye la forma de base libre del compuesto así como solvato, hidrato o forma de sal farmacéuticamente aceptable. Las formas de sal adecuada incluyen, aunque no se limitan a cloruro, bromuro, yoduro, acetato y fumarato.

Las formulaciones farmacéuticas provistas en la presente para la administración tópica de la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado, comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado y por lo menos un lípido y por lo menos un tensoactivo, en donde la formulación comprende 0.25-25.0% de la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado, y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado y por lo menos un lípido y por lo menos un tensoactivo, en donde la formulación comprende 0.25-25.0% de la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado en términos de peso seco de "lípido total" que se define como la suma total de pesos secos de todos los lípidos incluidos, tensoactivos , excipientes lipofílieos y la aliamina. Las formulaciones provistas en la presente pueden también comprender 0.25 a 30% en peso o aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% en peso de la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado. En modalidades específicas, las formulaciones tópicas pueden comprender de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 1.5%, de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 4% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 6%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 7%, de aproximadamente 7% a aproximadamente 8%, de aproximadamente 8% a aproximadamente 9%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 12%, de aproximadamente 12% a aproximadamente 14%, de aproximadamente 14% a aproximadamente 16%, de aproximadamente 16% a aproximadamente 18%, de aproximadamente 18% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 22% a aproximadamente 24%, de aproximadamente 26% a aproximadamente 28%, o de aproximadamente 28% a aproximadamente 30% en peso de la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado.

Las formulaciones farmacéuticas provistas en la presente contienen la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado en una cantidad que varía de aproximadamente 0.25 mg/g a aproximadamente 200 mg/g. En ciertas modalidades, la cantidad de la aliamina o el análogo estructuralmente relacionado en las formulaciones farmacéuticas puede variar de aproximadamente 0, .25 mg/g a aproximadamente 200 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 175 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 150 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 100 mg/g, de aproximadamente 0. .5 mg/g a aproximadamente 75 mg/g, de aproximadamente 0. .5 mg/g a aproximadamente 50 mg/g, de aproximadamente 0. .5 mg/g a aproximadamente 25 mg/g, de aproximadamente 0. .5 mg/g a aproximadamente 20 mg/g, de aproximadamente 0, .5 mg/g a aproximadamente 10 mg/g, de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 5 mg/g, de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 4 mg/g, de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 3 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 2 mg/g, ó de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 1.5 mg/g.

En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas provistas en la presente también comprenden un medio líquido polar. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas provistas en la presente se administran en un medio acuoso. Las formulaciones tópicas provistas en la presente pueden estar en la forma de una solución, suspensión, gel, gel fluido, emulsión, gel en emulsión, crema, loción, ungüento, aerosol, solución que forma la película, laca o parche impregnado con la formulación. 4.1.3. TRIAZOLES Y/0 I IDAZOLES En ciertas modalidades, las formulaciones antifúngicas descritas en la presente incluyen triazoles y, o imidazoles, por ejemplo, que tienen la estrucutra de la Fórmula I : o un enantiómero sencillo, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma, o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: R es alquilo de Ci-i2, acilo de Ci-i2, o heteroarilo de -Cg-14 arilo; X es halo; Y es N o CH; y Z es CH2 u 0.

Los grupos, R, X, Y, y Z en la Fórmula I se definen además en la presente. Todas las combinaciones de las modalidades provistas en la presente para tales grupos están dentro del alcance de esta descripción.

En ciertas modalidades, R es alquilo de Ci-i2. En ciertas modalidades, R es isopropilo.

En ciertas modalidades, R es acilo de Ci-i2. En ciertas modalidades, R es acetilo. En ciertas modalidades, R es heteroarilo-C6-i4 arilo. En ciertas modalidades, R es 1-sec-butil-lH-1, 2 , 4-triazol-5 (4H) -one-4-ilo, 1- (2-hidroxipentan-3 - il) -lfí-1 , 2 , 4 -triazol-5 (4Jí) -one-4 - ilo, o 1- ( (2S, 3J?) -2-hidroxipentan-3-ilo) -1H-1, 2, 4-triazol-5 (4H) -one-4-ilo.

En ciertas modalidades, cada X es independientemente flúor o cloro. En ciertas modalidades, X es flúor. En ciertas modalidades, X es cloro.

En ciertas modalidades, Y es N. En ciertas modalidades, Y es CH.

En ciertas modalidades, Z es CH2. En ciertas modalidades, Z es 0.

En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula I, en donde R es isopropilo, acetilo, 1-sec-butil-ltf-l, 2, 4-triazol-5 (4H) -one-4-ilo, 1- (2-hidroxipentan-3-ilo) -1H-1, 2 , -triazol-5 (4H) -one-4-ilo, o 1-( (2S, 3R) -2-hidroxipentan-3-ilo) -1H-1, 2, 4-triazol-5 (4H) -one-4-ilo; cada X es independientemente flúor o cloro; Y es N o CH; y Z es CH2 u 0.

En una modalidad, el compuesto de la Fórmula I es itraconazol que tiene la estructura de: o un enantiómero sencillo o una mezcla de diastereómeros de los mismos, o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I es ketoconazol que tiene la estructura: o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I es posaconazol que tiene la estructura de: o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I es terconazol que tiene la estructura de: o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I es SCH-50002 que tiene la estructura de: o un enantiómero sencillo o una mezcla de diastereómeros de la misma; o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I es saperconazol que tiene la estructura de: o un enantiómero sencillo o una mezcla de diastereómeros de la misma; o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En aún otra modalidad, el antifúngico triazol y/o imidazol es fluconazol, que tiene la estructura de: o un enantiómero sencillo o una mezcla de diastereómeros de la misma; ó un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En aún otra modalidad, el antifúngico triazol y/o imidazol es voriconazol, que tiene la estructura de: o un enantiómero sencillo o una mezcla de diastereómeros de la misma; ó un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Los antifúngicos triazol y/o imidazol como se proporciona en la presente pueden utilizarse en las formulaciones provistas en la presente como un enantiómero sencillo, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de los mismos; o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad específica, antifúngicos triazol y/o imidazol se utilizan en sus formas de base libre. El término "un antifúngico triazol y/o imidazol " como se utiliza en la presente incluye la forma de base del compuesto, incluyendo enantiómeros sencillos, mezclas de enantiómeros, y mezclas de diastereómeros del compuesto; así como solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de 1 compuesto, incluyendo sus enantiómeros , mezclas de enantiómeros y mezclas de diastereómeros .

Las formulaciones farmacéuticas provistas en la presente permiten la administración tópica de antifúngicos triazol y/o imidazol, por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, saperconazol, SCH-50002, terconazol, miconazol, o voriconazol, y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antifúngico trizol o imidazol provistas en la presente, y por lo menos un lipido y por lo menos un tensoactivo, en donde la formulación comprende 0.25-25% del antifúngico en términos de peso seco de "lipido total" que se define como la suma total de pesos secos de todos los lípidos incluidos, tensoactivos , excipientes lipofílieos y el antifúngico. Las formulaciones provistas en la presente pueden comprender también 0.25 a 30% en peso o aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% en peso del antifúngico. En modalidades específicas, las formulaciones antifúngicas tópicas pueden comprender de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 1.5%, de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 4% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 5%> a aproximadamente 6%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 7%, de aproximadamente 7% a aproximadamente 8%, de aproximadamente 8%> a aproximadamente 9%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 12%, de aproximadamente 12% a aproximadamente 14%, de aproximadamente 14% a aproximadamente 16%, de aproximadamente 16% a aproximadamente 18%, de aproximadamente 18% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 22% a aproximadamente 24%, de aproximadamente 26% a aproximadamente 28%, ó de aproximadamente 28% a aproximadamente 30% en peso del antifúngico triazol y/o imidazol.

Las formulaciones farmacéuticas provistas en la presente contienen el antifúngico triazol y/o imidazol en una cantidad que varía de aproximadamente 0.25 mg/g a aproximadamente 200 mg/g. En ciertas modalidades, la cantidad del antifúngico triazol o imidazol in las formulaciones farmacéuticas pueden variar de aproximadamente 0.25 mg/g a aproximadamente 200 mg/g, de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 175 mg/g, de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 150 mg/g, de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 100 mg/g, de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 75 mg/g, de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 50 mg/g, de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 25 mg/g, de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 20 mg/g, de aproximadamente 0..5 mg/g a aproximadamente 10 mg/g, de aproximadamente 0 , .5 mg/g a aproximadamente 5 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 4 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 3 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 2 mg/g, ó de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 1.5 mg/g.

En ciertas modalidades, las formulaciones antifúngicas provistas en la presente también comprenden un medio líquido polar. En ciertas modalidades, las formulaciones antifúngicas provistas en la presente se administran en un medio acuoso. Las formulaciones antifúngicas provistas en la presente pueden estar en la forma de una solución, suspensión, gel, gel fluido, emulsión, gel en emulsión, crema, loción, ungüento, aerosol, solución que forma película, laca o un parche con la formulación.

Los antifúngicos provistos en la presente se pretenden para abarcar todos los posibles estereoisómeros , incluyendo enantiómeros y diastereómeros y mezclas de los mismos, a menos que se especifique una estereoquímica particular. En caso en donde los antifúngicos provistos en la presente contienen un grupo alquenilo o alquenileno, el antifúngico puede existir como un isómero cis (Z) o trans (E) o como una mezcla de isómeros geométricos cis/trans (o Z/E) . En caso en donde los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, el antifungico puede existir como un tautómero sencillo o una mezcla de tautómeros . Esto puede tomar la forma de un tautomerismo de protones en el antifúngico que contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima; o tautomerismo de valencia así llamado en el antifúngico que contiene una porción aromática. Se entiende que un antifúngico sencillo pueda exhibir más de un tipo de isomerismo.

Los antifúngicos provistos en la presente pueden ser enantioméricamente puros, tal como un enantiómero sencillo o un diastereómero sencillo, o pueden ser mezclas estereoisoméricas , tales como una mezcla de enantiómeros , una mezcla racémica, o una mezcla diastereomérica . Como tal, alguien de experiencia en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que experimentan epimerización in vivo, para la administración del compuesto en su forma (S) . Técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis a partir de un precursor ópticamente puro, síntesis asimétrica a partir de materiales de partida aquirales, o resolución de una mezcla enantiomérica por ejemplo, cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sal diastereomérica o derivación en aductos diastereoméricos seguida por separación.

Cuando los antifúngicos provistos en la presente contienen una porción acídica o básica, pueden también proporcionarse como sales farmacéuticamente aceptables [Véase, Berge et al, J. Pharw. Sci . 1977, 66, 1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, y Use," Stahl y Wermuth, Ed.; Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002). Ácidos adecuados para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no se limitan a ácido acético, ácido 2 , 2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adxpico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, acido benzoico, ácido 5-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+) -canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+) - (15) -canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, acido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexansulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+) -L-láctico, ácido (±) -DL-láctico, acido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido ( - ) -L-málico, ácido malónico, ácido (±) -DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1, 5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoixo, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárido, ácido saliciclico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido . (+) -L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecilénico y ácido valerico.

Bases adecuadas para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque o se limitan a bases inorgánicas, tal como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas como primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, alifáticas y aromáticas, incluyendo L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2- (dietilamino) -etanol , etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropiloamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, lH-imidazol, L-lisina, morfolina, 4- (2-hidroxietil) -morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1- (2-hidroxietilo) -pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil) -1, 3-propandiol, y trometaraina. 4.1.4. LIRANAFTATO Y TOLNAFTATO El liranaftato es un antifúngico que tiene la estructura de: tolaftato es un antifúngico que tiene estructura de: El liranaftato o tolnaftato puede utilizarse en las El liranaftato es un antifúngico que tiene la estructura de: formulaciones en las formulaciones provistas en la presente en su forma libre, o su solvato, hidrato o forma de sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad específica, el liranaftato o tolnaftato se utiliza en su forma libre. El término "liranaftato" como se utiliza en la presente incluye la forma libre del compuesto así como un solvato, hidrato o forma de sal farmacéuticamente aceptable. El término "tolnaftato" como se utiliza en la presente incluye la forma libre de los compuestos así como un solvato, hidrato o forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Las formulaciones farmacéuticas provistas en la presente permiten la administración tópica del liranaftato o tolnaftato, y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de liranaftato. o tolnaftato y por lo menos un lipido y por lo menos un tensoactivo, en donde la formulación comprende 0.25-25% de liranftato o tolnaftato en términos de peso seco del "lipido total" que se define como la suma total de pesos secos de todos los lípidos incluidos, tensoactivos , excipientes lipofílieos y liranaftato o tolnaftato. Las formulaciones provistas en la presente pueden comprender también 0.25 a 30% en peso o aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% en peso de liranaftato o tolnaftato. En modalidades específicas, las formulaciones tópicas pueden comprender de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 0.5%), de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 1.5%, de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 4% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 6%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 7%, de aproximadamente 7% a aproximadamente 8%, de aproximadamente 8% a aproximadamente 9%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 12%, de aproximadamente 12% a aproximadamente 14%, de aproximadamente 14% a aproximadamente 16%, de aproximadamente 16% a aproximadamente 18%, de aproximadamente 18% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 22% a aproximadamente 24%, de aproximadamente 26% a aproximadamente 28%, o de aproximadamente 28% a aproximadamente 30% en peso de liranaftato o tolnaftato.

Las formulaciones farmacéuticas provistas en la presente contienen liranaftato o tolnaftato en una cantidad que varía de aproximadamente 0.25 mg/g a aproximadamente 200 mg/g. En ciertas modalidades, la cantidad de liranaftato o tolnaftato en las formulaciones farmacéuticas puede variar de aproximadamente 0. 25 mg/g a aproximadamente 200 mg/g, de aproximadamente 0. , 5 mg/g a aproximadamente 175 mg/g, de aproximadamente 0. .5 mg/g a aproximadamente 150 mg/g, de aproximadamente 0. .5 mg/g a aproximadamente 100 mg/g, de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 75 mg/g, de aproximadamente 0, .5 mg/g a aproximadamente 50 mg/g, de aproximadamente. 0, .5 mg/g a aproximadamente 25 mg/g, de aproximadamente 0. .5 mg/g á aproximadamente 20 mg/g, de aproximadamente 0. .5 mg/g a aproximadamente 10 mg/g, de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 5 mg/g, de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 4 mg/g, de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 3 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 2 mg/g, ó de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 1.5 mg/g.

En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas provistas en la presente también comprenden un medio líquido polar. En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas provistas en la presente se administran en un medio acuoso. Las formulaciones tópicas provistas en la presente pueden estar en la forma de una solución, suspensión, gel, gel fluido, emulsión, gel en emulsión, crema, loción, ungüento, aerosol, solución que forma película, laca o un parche impregnado con la formulación. 4.1.5. GRISEFULVINA La griseofulvina es un antifúngico que tiene estructura de: La griseofulvina puede utilizarse en las formulaciones provistas en la presente en su forma libre, o su solvato, hidrato o forma de sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad específica, la griseofulvina se utiliza en su forma libre. El término "griseofulvina" como se utiliza en la presente, incluye la forma libre de los compuestos así como un solvato, hidrato, o forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Las formulaciones farmacéuticas provistas en la presente permiten la administración de griseofulvina, y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de griseofulvina y por lo menos un lípido y por lo menos un tensoactivo, en donde la formulación comprende 0.25-25% de griseofulvina en términos de peso seco de "lípido total" que se define como la suma total de pesos secos de todos los lípidos incluidos, tensoactivos , excipientes lipofílieos y griseofulvina. Las formulaciones provistas en la presente pueden comprender también 0.25 a 30% en peso o aproximadamente 0.5%) a aproximadamente 10% en peso de griseofulvina. En modalidades específicas, las formulaciones de griseofulvina tópica pueden comprender de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 1.5%, de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 2.5%), de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 4% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 6%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 7%, de aproximadamente 7% a aproximadamente 8%, de aproximadamente 8% a aproximadamente 9%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 12%, de aproximadamente 12% a aproximadamente 14%, de aproximadamente 14% a aproximadamente 16%, de aproximadamente 16% a aproximadamente 18%, de aproximadamente 18% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 22% a aproximadamente 24%, de aproximadamente 26% a aproximadamente 28%) , ó de aproximadamente 28% a aproximadamente 30% en peso de griseofulvina .

Las formulaciones farmacéuticas provistas en la presente contienen griseofulvina en una cantidad que varía de aproximadamente 0.25 mg/g a aproximadamente 200 mg/g. En ciertas modalidades, la cantidad de griseofulvina in las formulaciones farmacéuticas puede variar de aproximadamente 0.25 mg/g a aproximadamente 200 mg/g, de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 175 mg/g, de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 150 mg/g, de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 100 mg/g, de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 75 mg/g, de aproximadamente 0 , .5 mg/g a aproximadamente 50 mg/g, de aproximadamente 0. .5 mg/g a aproximadamente 25 mg/g, de aproximadamente 0. , 5 mg/g a aproximadamente 20 mg/g, de aproximadamente 0 , .5 mg/g a aproximadamente 10 mg/g, de aproximadamente 0. .5 mg/g a aproximadamente 5 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 4 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 3 mg/g, de aproximadamente 0. 5 mg/g a aproximadamente 2 mg/g, ó de aproximadamente 0 .5 mg/g a aproximadamente 1.5 mg/g.

En ciertas modalidades, las formulaciones de griseofulvina provistas en la presente también comprenden un medio líquido polar. En ciertas, modalidades, las formulaciones de griseofulvina provistas en la presente se administran en un medio acuoso. Las formulaciones de griseofulvina provistas en la presente pueden estar en la forma de una solución, suspensión, gel, gel fluido, emulsión, gel en emulsión, crema, loción, ungüento, aerosol, solución que forma película, laca o un parche impregnado con la formulación. 4.2. LÍPIDO En el sentido de esta invención, un "lípido" es cualquier sustancia, la cual tiene propiedades como o similares a aquellas de una grasa. En general, tiene un grupo apolar extendido (la "cadena" X) y generalmente también una parte hidrofílica polar, soluble en agua, el grupo "principal" (Y) y tiene la fórmula básica II.

X-Yn (II) en donde n es igual a o mayor de cero. Los lípidos con n=0 se refieren como lípidos apolares y los lípidos con n=l se refieren como lípidos polares. En este sentido, todas las sustancias anfifílicas, incluyendo aunque sin limitarse a glicéridos, glicerofosfolípidos , glicerofosfinlípidos , glicerofosfonolípidos , sulfolípidos , esfingolípidos , isoprenoidlípidos , esteroides o esteróles y lípidos que contienen carbohidratos pueden generalmente referirse como lípidos, y están incluidos como tales en esta invención. Una lista de lípidos relevantes y definiciones relacionadas con lípidos se proporciona en la EP 0 475 160 Al (véase, por ejemplo p. 4,1. 8 to p. 6,1. 3) y Patente Norteamericana No. 6,165,500 (véase, por ejemplo, col. 6,1. 10 to col. ,1. 58), las cuales se incorporan a continuación para referencia.

Un fosfolípido es, for example, un compuesto de la fórmula III: R^CHz-CH^-C^H-O-PHOa-O-R4 ( I I I ) en donde R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno, OH o un grupo alquilo de C1-C3, y típicamente son independientemente, una cadena alif tica, más a menudo derivada de un ácido graso o un alcohol graso. R3 generalmente es un hidrógeno. El grupo OH del fosfato es una forma radical de hidroxilo o un anión hidroxilo (es decir, hidróxido) , dependiente del grado de la ionización de grupo. Además, R4 puede ser un protón o un grupo alquilo de cadena corta, sustituido por un grupo alquilamonio de cadena corta triple, tal como un grupo trimetilamonio, o un grupo alquilamonio de triple cadena corta, tal como un grupo trimetilamonio, o un grupo alquilo de cadena corta sustituido con amino, tal como un grupo 2 -trimetilamonio etilo (colinilo) o un grupo alquilo corto de 2-dimetilamonio .

Un esfingofosfolípido es, por ejemplo, un compuesto de la fórmula IIIB: R1—Esfingosina—O—PH02—O—R4 (IIIB) en donde R1 es un ácido graso unido mediante una unión amida al nitrógeno de la esfingosina y R4 tiene los significados dados bajo la fórmula III.

Un lípido de preferencia es una sustancias de las fórmulas III o IIIB, en donde R1 y/o R2 son acilo o alquilo, n-hidroxiacilo o n-hdiroxialquilo, aunque pueden ser ramificados, con uno o más grupos metilo unidos en casi cualquier punto de la cadena; usualmente, el grupo metilo está cera del extremo de la cadena (iso o anteiso) . Los radicales R1 y R2 pueden además ya sea ser saturados o insatuados (mono, di o poli insaturados) . R3 es hidrógeno y R4 es 2 -trimetilamonio etilo (el último corresponde a un grupo principal de fosfatidil colina) , 2 -dimetilamonio etilo, 2-metilamonio etilo ó 2-aminoetilo (que corresponde al grupo principal fosfatidiletanolamina) . R4 puede también ser un protón (dando ácido fosfatídico) , una serina (dando fosfatidilserina) , un glicerol (dando fosfatidilglicerol) , un inositol (dando fosfatidilinositol) , o un grupo alquilamina (dando fosfatidiletanolamina en caso de una etilamina) , si uno elige utilizar un glicerofosfolípido de origen natural. De otra manera, cualquier otro fosfato éster apropiadamente polar, de manera que formará una bicapa lípida, puede t H H (Jl o Ul O P> 1 1 acídicas y hasta 10% en peso de reí. En formulaciones de pH neutro. o Los lípidos básicos preferidos en el context o de esta invención no se cargan y forman bicapas, bien hidratadas, estables; fosfatidilcolinas y esfingomielinas son los representantes más prominentes de tales lípidos. Cualquiera de aquellos puede tener cadenas como se listan en la Tabla 1, formando bicapas de fase fluida, en las cuales las cadenas lípidas están en estado desordenado, que se prefiere.

Diferentes lípidos, negativamente cargados, es decir, aniónicos pueden también incorporarse en bicapas lípidas vesiculares para modificar la carga de fármacos (catiónica) en o liberada desde los agregados de lípidos resultantes. Ejemplos atractivos de tales lípidos cargados son fosfatidilgliceroles , fosfatidilinositoles y algo menos preferidos, ácido fosfatidíco (y su alquiléster) o fosfatidilserina. Se comprenderá por cualquier experto en la técnica que es menos elogiable hacer vesículas justo a partir de los lípidos cargados, que para utilizarlos en una combinación con un o componentes de bicapa electro-neutras. En caso de utilizar lípidos cargados, el cuidado de la composición de tampón y/o pH deben seleccionarse para asegurar el grado deseado de ionización de grupo principal de lípidos y/o el grado deseado de interacción electrostática entre el fármaco opuestamente cargado y las moléculas de lípidos. Además, como con lípidos neutros, los componentes de lípidos de bicapa cargada pueden en principio tener cualquiera de las cadenas listadas en la Tabla 1. Se prefieren evidentemente cadenas que forman bicapas de lípidos de fase fluida, sin embargo, tanto debido a la adaptabilidad de la vesícula para incrementar el papel de fluidez de cadena grasa cada vez mayor como debido a la mejor capacidad de lípidos en la fase fluida para mezclarse entre sí, y con fármacos.

La cadena derivada de ácido graso o alcohol graso de un lípido se selecciona típicamente entre los tipos de cadena alif tica básica dados en las siguientes tablas: Tabla 2: Los residuos de cadena grasa lineales, saturados, básicos (más) preferidos Designación abreviada Nombre Sistemático Nombre Trivial 12:0 Dodecanoico La rico 13:0 Tridecanoico 14:0 Tetradecanoico Mirístico 15:0 Pentadecanoico 16:0 Hexadecanoico Palmítico 17:0 Heptadecanoico Margárico 18:0 Octadecanoico Steárico 19:0 Nonadecanoico 20:0 Eicosanoico Araquídico 21 :0 Heneicosanoico 22:0 Docosanoico Behénico 23:0 Tricosanoico 24:0 Tetracosanoico Lignocérico Tabla 3: Los residuos de cadena grasa monoenóicos (más) preferidos Designación abreviada Nombre sistemático Nombre trivial 9-14:1 / 14:l(n-5) cis-9-Tetradecenoico Miritoleico 7-16:1 / 16:l(n-9) ci s-7-Hex adecenoico 9-16:1 / 16:l(n-7) cis-9-Hexadecenoico Palmitoleico 9-18:1 / 18:l(n-9) cis-9-Octadecenoico Oleico 11-18:1 / 18:l(n-7) cis-11-Octadecenoico cis-Vaccénico 11-20:1 / 20:1 (n-9) cis- 11 -Eicosenoico Gondoico 14-20:1 /20:l(n-6) cis-14-Eicosaenoico 13-22:1 /22:l(n-9) cis- 13 -Docosenoico Erúcico 15-24:1 / 24:1 (n-9) cis- 15-Tetracosenoico Nervónico 3t- 18: 1 trans-3-Hexadecenoico 9t-18:l trans-9-Octadecenoico Elaídico llt-18:l trans- 11-Octadecenoico Vaccénico Tabla 4: Los residuos de cadena grasa dienóicos y polienóicos (más) preferidos Designación abreviada Nombre sistemático Nombre trivial 10,13c-16:2/16:2(n-3) 10-cis, 13 -cis-Hexadecadienoico 7,10c-16:2/16:3(n-6) 7-cis,10-cis -Hexadecadienoico 7,10,13c-16:3/ 16:3(n-3) 7- cis, 10-cis, 13-cis-Hexadecatrienoico 12,15c-18:2/ 18:2(n-3) 12-cis, 15-cis-Octadecadienoico a-Linoleico 10, 12t- 18:2 / 18:2(n-6) trans- 10, trans- 12-Octadecadienoico 9,12c-18:2/ 18:2(n-6) 9-cis, 12-cis-Octadecadienoico ?-Linoleico 9,12,15c-18:3/ 18:3(n-3) 9-cis, 12-cis, 15-cis-Octadecatrienoico a-Linolénico 6,9,12c-18:3 / 18:3(n-6) 6-cis,9-cis,12-cis-Octadecatrienoico ?-Linolénico 9c,llc,13t-18:3 9-cis, 11 -trans, 13-trans-Octadecatrienoico a-Eleosteárico 8t,10t, 12c- 18:3 8- trans, 10-trans, 12-cis-Octadecatrienoico Caléndico 6,9, 12, 15c- 18:4/ 18:4(n-3) 6,9, 12, 15-Octadecatetraenoico Estearidónico 3,6,9,12c-18:4/18:4(n-6) 3,6,9,12-Octadecatetraenoico 3,6,9,12,15c-18:5/ 18:5(n-3) 3 ,6,9, 12, 15-Octadecapentaenoico 14,17c-20:2/20:2(n-3) 14-cis, 17-cis- Eicosadienoico ll,14c-20:2/20:2(n-6) 1 l-cis,14-cis-Eicosadienoico ll,14,17c-20:3 /20:3(n-3) 8-cis, 11 -cis, 14-cis-Eicosatrienoico Dihomo-a-linolénico 8,ll,14c-20:3/20:3(n-6) 8-cis, 11 -cis, 14-cis-Eicosatrienoico Dihomo-y-lmolénico 5,8,1 lc-20:320:3(n-9) 5,8,11 all-cis-Eicosatrienoico 'Mead's' 5,8,1 l,14c-20:4/ 20:4(n-6) 5,8, 11 ; 14-all-cis-Eicosatetraenoico Araquidónico 8,ll,14,17c-20:4/20:4(n-3) 8, 11 , 14, 17-all-cis-Eicosatetraenoico 5,8,11, 14,17c-20:5 5,8,11,14,17-all-cis-Eicosapentaenoico o 20:5(n-3) 13,16c-22:2 13 , 16-Docosadienoico 13,16,19c-22:3 /22:3(n-3) 13,16, 19-Docosatrienoico 10,13,16c-22:3 /22:3(n-6) 10,13,16-Docosatrienoico 7,10,13,16c-22:4/22:4(n-6) 7, 10, 13 , 16-Docosatetraenoico Adrénico 4,7,10,13,16c-22:5 4,7, 10,13,16-Docosapentaenoico o 22:5(n-6) 4,7,10,13,16,19c-22:5 4,7,10,13,16,19-Docosahexaenoico o 22:6(n-3) Otras combinaciones o posiciones de doble unión son positivas también.

Residuos grasos adecuados pueden además ser ramificados, por ejemplo, pueden contener un grupo metilo en una posición iso o anteiso de la cadena de ácido graso, o incluso más cerca de la mitad de la cadena, como en ácido 10-. -Metiloctadecanoico o cadena tuberculostearica . Relativamente importantes entre los ácidos grasos ramificados son también isoprenoides , muchos de los cuales se derivan de 3 , 7, 11, 15-tetrametilhexadec-trans-2-en-l-ol, la porción de alcohol alifático de clorofila. Los ejemplos incluyen ácido 5 , 9, 13 , 17-tetrametiloctadecanoico y especialmente ácidos 3, 7, 11, 15-tetrametilhexadecanoico (fitánico) y 2,6,10,14-tetrametilpentadecanoico (pristánico) . Una buena fuente de ácido 4 , 8 , 12-trimetiltridecanoico son organismos marinos. Son también posibles la combinación de dobles uniones y cadenas laterales en el residuo ácido.

Alternativamente, los residuos grasos adecuados pueden portar uno o pocos grupos oxi o cíclicos, especialmente a la mitad o hacia el final de una cadena. Los más prominentes entre los últimos ácidos grasos alicíclicos, son aquellos que comprenden un anillo ciclopropano (y algunas veces ciclopropeno) , aunque los anillos ciclohexilo y cicloheptilo pueden también encontrarse y podrían ser útiles para propósitos de esta invención. Los ácidos grasos 2-(D)-Hidroxi fatty son más comunes que los ácidos grasos alicíclicos, y son también constituyentes importantes de esfingolípidos . También de gran interés son ácidos 15-hidroxi-hexadecanoico y 17-hidroxi-octadecanoico y pueden ser ácido 9-hidroxi-octadeca- trans-10 , trans- 12 -dienoico (dimorfecólico) y 13-hidroxi-octadeca-cis-9, trans-ll-dienoico (coriólico) . Posiblemente, el ácido graso hidroxilo más prominente en el uso farmacéutico actual es ácido ricinoleico, acido (D- ( - ) 12-hidroxi-octadec-cis-9-enoico, el cual comprende hasta 90% de ácido de ricino, el cual es también a menudo utilizado en forma hidrogenada. Los ácidos grasos de epoxi, metoxi y furnaoides son de sólo interés práctico limitado en el contexto de esta invención.

Generalmente hablando, la insaturación, ramificación u otra clase de derivación de ácido graso es más compatible con la intención de la presente invención del sitio de tal modificación que está a la mitad o parte terminal de una cadena de ácido graso. Los ácidos grasos insaturados cis son también más preferibles que ácidos grasos insaturados trans y los radicales grasos con menos dobles uniones se prefieren sobre aquellos con múltiples dobles uniones, debido a la sensibilidad de oxidación de los últimos. Además, lós lípidos de cadena simétrica son generalmente mejor adaptados que los lípidos de cadena asimétrica .

Un lípido preferido de la fórmula III es, por ejemplo, una fosfatidilcolina natural, la cual se utiliza para denominarse lecitina. Puede obtenerse a partir de huevo (rica en radicales palmítico, Ci6:o» Y oleico, Ci8:i aunque también comprende esteárico, Ci8:o palmitoleico, Ci6:i, linolenico, ??8:2, y araquidónico, C20.4, ) , soya (rica en cadenas insaturadas Ci8, aunque también contiene algún radical palmítico entre algunos otros) , coco (rico en cadenas saturadas) , oliva (rica en cadenas monoinsaturadas) , azafrán (cártamo) y girasoles (rico en ácido n-6 linoleico) , linaza (rica en ácido n-3 linolenico) , de grasa de ballena (rica en cadenas monoinsaturadas n-3) , de primavera o prímula (ricas en cadenas n-3) . Fpsfatidil etanolaminas naturales, preferidas (utilizadas para ser denominadas cefalinas) frecuentemente se originan de huevo o soyas . Las esfingomielinas preferidas de origen biológico se preparan típicamente de huevos o tejido cerebral. Las fosfatidilserinas también se originan típicamente de material cerebral mientras que el fosfatidilglicerol se extrae de preferencia de bacterias, tales como E. Coli, o incluso se preparan a modo de tarsnfosfatidilación, utilizando fosfolipasa D, iniciando con una fosfatidilcolina natural. Los fosfatidilinositoles preferiblemente utilizados se aislan de fosfolípidos de soya comerciales o extractos de hígado de bovino. El ácido fosfatídico preferido se extrae ya sea de cualquiera de las fuentes mencionadas o se prepara utilizando fosfolipasa D a partir de una fosfatidilcolina adecuada.

Además, fosfatidilcolinas sintéticas (R4 en la fórmula III corresponde a 2-trimetilamonio etilo) , y R1 y R2 son cadenas alifáticas, como se define en el párrafo anterior con 12 a 30 átomos de carbono, de preferencia con 14 a 22 átomos de carbono, e incluso más preferido con 16 a 20 átomos de carbón, bajo la condición de que las cadenas deben elegirse como para asegurar que los ESA resultantes comprendan bicapas de lípidos fluidos. Esto significa típicamente el uso de cadenas saturadas relativamente cortas e insaturadas relativamente más largas. Las esfingomielinas sintéticas (R4 en la fórmula IIIB corresponden a 2-trimetilamonio etilo) , y R1 es una cadena alifática, como se define en el párrafo anterior, con 10 a 20 átomos de carbono, de preferencia con 10 a 14 átomos de carbono por cadena completamente saturada y con 16-20 átomos de carbono por cadena insaturada.

Fosfatidiletanolaminas sintéticas (R4 es 2-aminoetilo) , ácidos fosfatídicos sintéticos (R4 es protón) o su éster (R4 corresponde, por ejemplo a un alquilo de cadena corta, tal como metilo o etilo) , fosfatidil serinas sintéticas (R4 es L o D-serina) , o fosfatidilo (poli) alcoholes sintéticos, tal como fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol (R4 es L o D-glicerol) se prefieren como lípidos, en donde, R1 y R2 son residuos grasos de tipo y longitud idénticos o moderadamente diferentes, especialmente tal como se da en las tablas correspondientes dadas anteriormente en el texto. Además, R1 puede representar alquenilo y R2 grupos hidroxialquilo idénticos, tal como tetradecilhidroxi o hexadecilhidroxi , por ejemplo, en ditetradecilo o dihexadecilfosfatidilcolina o etanolamina, R1 puede representar alquenilo y R2 hidroxiacilo, tal como un plasmalógeno (R4 trimetilamonio etilo) , o R1 puede ser acilo, tal como laurilo, miristoilo o palmitoilo y R2 puede representar hidroxi como, por ejemplo, en lisofosfatidilcolinas naturales o sintéticas o lisofosfatidilgliceroles o lisofosfatidiletanolaminas , tal como 1-miristoil o 1-palmitoilisofosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina; frecuentemente, R3 representa hidrógeno .

Un lípido de la fórmula IIIB es también un lípido adecuado dentro del sentido de esta invención. En la fórmula IIIB, n=l, R1 es un grupo alquenilo, R2 es un grupo acilamido, R3 es hidrógeno y R4 representa 2-trimetilamonioetilo (grupo colina) . Tal lípido es conocido bajo el nombre de esfingomielina .

Lípidos adecuados además son un análogo de lisofosfatidilcolina, tal como 1-lauroil-l, 3-dihidroxipropan-3-fosforilcolina, un monoglicérido, tal como monooleina o monomiristina, una cerebrosida, ceramida polihexósida, sulfátido, esfingoplasmalógeno, una gangliosida o una glicérido, el cual no contiene un grupo fosforilo o fósfono o fosfino libre o esterificado en la posición 3. Un ejemplo de tal glicérido es diacilglicérido o l-alquenil-l-hidroxi-2 -acilglicérido con un grupo acilo o alquenilo, en donde el grupo 3-hidroxi se eterifica por uno de los grupos carbohidrato designados, por ejemplo, por un grupo galactosilo tal como monogalactosilglicerina .

Los l pidos con propiedades¦ de grupo principales o de cadena deseables pueden también formarse mediante medios bioquímicos, por ejemplo, por medio de fosfolipasas (tal como fosfolilpasa Al, A2 , B, C y en particular D) , desaturasas, elongasas, aciltransferasas , etc., a partir de precursores naturales o sintéticos.

Además, un lípido adecuado es cualquier lípido, el cual está contenido en membranas biológicas y puede extraerse con la ayuda de solventes orgánicos apolares, tal como cloroformo. Aparte de los lipidos ya mencionados, tales lipidos también incluyen, por ejemplo, esteroides, tal como estradiol o esteróles, tal como colesterol, beta-sitosterol , desmosterol, 7 -ceto-colesterol o beta-colestanol , vitaminas solubles en grasa, tal como retinoides, vitaminas tal como vitamina Al o A2 , vitamina E, vitamina K, tal como vitamina Kl o K2 o vitamina DI o D3 , etc.

Los componentes amfifilicos menos solubles comprenden o de preferencia comprenden un lípido sintético, tal como miristoleilo, palmitoleoilo, petroselinilo, petroselaidilo, oleoilo, elaidilo, cis- o trans-vacenoilo, linolilo, linolenilo, linolaidilo, octadecatetraenoilo, gondoilo, eicosaenoilo, eicosadienoilo, eicosatrienoilo, araquidoilo, cis o trans-docosaenoilo, docosadienoilo, docosatrienoilo, docosatetraenoilo, lauroilo, tridecanoilo, miristoilo, pentadecanoilo, palmitoilo, heptadecanoilo, estearoilo o nonadecanoilo, glicerofosfolípido o derivados correspondientes con cadenas ramificadas o un derivado dialquilo o esfingosina correspondiente, glicolípido u otro diacilo o lípido dialquilo.

El o los components amfifilicos más solubles se derivan más frecuentemente de los componentes menos solubles listados anteriormente y, para incrementar la solubilidad, sustituirse y/o componerse y/o asociarse con un sustituyente de butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo o undecanoiloo varios sustituyentes seleccionados, mutuamente independientes, o con un diferente material para mejorar la solubilidad.

Un lípido adecuado adicional es un derivado diacil-o dialquil-glicerofosfoeta- nolamina azo polietoxileno, a didecanoilfosfatidilcolina o a diacilfosfooligomaltobionamida .

En ciertas modalidades, la cantidad de lípido en la formulación es de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 2% a aproximadamente 10%, aproximadamente 1% a aproximadamente 4%, aproximadamente 4% a aproximadamente 7% ó aproximadamente 7%> a aproximadamente 10%) en peso. En una modalidad específica, el lípido es un fosfolípido. En otra modalidad específica, el fosfolípido es una fosfatidilcolina . En una modalidad, las formulaciones tópicas de la invención contienen uno o más antifúngicos (por ejemplo, terbinafine) , fosfatidilcolina y un tensoactivo, en donde la formulación contiene 1-10% en peso de fosfatidilcolina . 4.3. TENSOACTIVO El término "tensoactivo" tiene su significado usual. Una lista de tensoactivos relevantes y definiciones relacionadas con el tensoactivo se proporcionan en EP 0 475 160 Al (véase, por ejemplo, p. 6,1. 5 to p.14.1.17) y la Patente Norteamericana No. 6,165,500 (véase, por ejemplo, col .7 , 1. 60 a col. 19,1. 64) las cuales se incorporan por consiguiente para referencia, en un tensoactivo apropiado o Manuales farmacéuticos tal como Handbook of Industrial Surfactants o la Farmacopea Norteamericana, Farm. Eu. En algunas modalidades de la invención, los tensoactivos son aquellos descritos en las Tablas 1-18 de la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2002/0012680 Al, publicada el 31 de enero del 2002, la descripción de la cual se incorpora por consiguiente para referencia en su totalidad. La siguiente lista por lo tanto sólo ofrece una selección, la cual de ninguna manera es completa o exclusiva, de varias clases de tensoactivos que son particularmente comunes o útiles junto con la presente solicitud de patente. Los tensoactivos preferidos que se utilizan de acuerdo con la invención incluyen aquellos con un HLB mayor de 12. La lista incluye ácidos grasos de cadena larga ionizados o alcoholes grasos de cadena larga, sales de amonio grasos de cadena larga, tal como sales de alquilo o alquenoil-trimetilo, dimetilo y metilamonio, sales de alquilo o alquenoil-sulfato, dimetilaminóxidos de cadena grasa larga, tal como alquilo o alquenoil-dimetil-aminóxidos, cadena grasa larga, por ejemplo, alcanoilo, dimetil-aminóxidos y especialmente dodecil dimetil-aminóxido, cadena grasa larga, por ejemplo, alquil-N-metilglucamidas y alcanoil-N-metilglucamidas , tal como MEGA- 8, MEGA- 9 y MEGA-10 , N, N-dimetilglicinas de cadena N-larga, por ejemplo, N-alquil-N, -dimetilglicinas , 3-(dimetilamonio graso de cadena larga) -alcano-sulfonatos , por ejemplo 3- (aciidimetilamonio) -alcansulfonatos, derivados de cadena grasa larga de sales sulfosuccinato, tal como sales bis (2-etilalquil) sulfosuccinato, sulfobetaínas de cadena grasa larga, por ejemplo, acil-sulfobetaínas , betaínas de cadena grasa larga, tal como EMPIGEN BB o Z ITTERGENT-3-16, -3-14, -3-12, -3-10, o -3-8, o polietilen-glicol-acilfenil éteres, especialmente nonaetilen-glicol-octil- fenil éter, éteres de cadena grasa larga de polietileno, especialmente polietilen-acil éters, tal como nonaetilen-decil éter, nonaetilen-dodecil éter u octaetilen-dodecil éter, polietileneglicol-isoacil éteres, tal como octaetileneglicol-isotridecil éter, ésteres de cadena grasa larga de polietileneglicol-sorbitán, por ejemplo polietileneglicol-sorbitán-acilésteres y especialmente polioxietilen-monolaurato (por ejemplo polisorbato 20 ó Tween 20) , polioxietilen-sorbitán-monooleato (por ejemplo polisorbato 80 ó Tween 80) , polioxietilen-sorbitán-monolauroleilato, polioxietilen -sorbítán-monopetroselinato, polioxietilen sorbitán— monoelaidato, polioxietilen -sorbitán-miristoleilato, polioxietilen -sorbitán-palmitoleinilato, polioxietilen-sorbitán-p- etroselinilato, éteres de cadena grasa larga de polihidroxietileno, por ejemplo polihidroxietilen-acil éteres, tal como polihidroxietilen-lauril éteres, polihidroxietilen-miristoil éteres, polihidroxietilen-cetilst- earilo, polihidroxietilen-palmitil éteres, polihidroxietilene-oleoil éteres, polihidroxietilen-palmitoleoil éteres, polihidroxietilen-lino- leilo, polihidroxietilen-4 , ó 6, ó 8, ó 10, ó 12-laurilo, miristoilo, palmitoilo, palmitoleilo, oleoilo o linoeiléteres (serie Brij ) , o en los ésteres correspondientes, polihidroxietilen-laurato, -miristato, -palmitato, -estearato u -oleato, especialmente polihidroxietilen-8-estearato (Mirj 45) y polihidroxietilen-8-oleato, aceite de ricino polietoxilado 40 (Cremophor EL) , cadena grasa larga de mono sorbitán, por ejemplo alquilato (series Arlacel ó Span) , especialmente como sorbitán-monolaurato (Arlacel 20, Span 20) , cadena grasa larga, por ejemplo acil-N-metilglucamidas , alcanoil-N-metilglucamidas , especialmente decanoil-N-metilglucamida, dodecanoil-N-metilglucamida, sulfatos de cadena grasa larga, por ejemplo alquil-sulfatos , sales de alquil sulfato, tal como lauril-sulfato (SDS) , oleoil-sulfato; tioglucósidos de cadena grasa larga, tal como alquiltioglucósidos y especialmente heptilo-, octilo- y nonil-beta-D-tioglucopiranosida; derivados de cadena grasa larga de diversos carbrohidratos , tal como pentosas, hexosas y disacáridos, especialmente alquil-glucósidos y i maltósidas, tal como hexilo-, heptilo-, octilo-, nonilo- y decil-beta-D-glucopiranósida o D-maltopiranosida; además una sal, especialmente una sal sódica de colato, desoxicolato, glicocolato, glicodesoxicolato, taurodesoxicolato, taurocolato, una sal de ácido graso, especialmente oleato, elaidato, linoleato, laurato, ó miristato, más frecuentemente en forma de sodio, lisofosfolípidos , ácido n-octadecilen-glicerofosfatídico, octadecilen-fosforilglicerol , octadecilen-fosforilserina, ácidos glicerol-fosfatídicos de cadena grasa n-larga, tal como ácidos n-acil-glicero-fosfatidicos , especialmente ácidos lauril glicero-fosfatidicos , ácido oleoil-glicero-fosfatídico, fosforilglicerol de cadena grasa n-larga, tal como n-acil-fosforilglicerol , especialmente laurilo-, miristoilo-, oleoilo- o palmitoeloil-fosforilglicerol , fosforilserina de cadena grasa n-larga, tal como n-acil-fosforilserina, especialmente laurilo-, miristoilo-, oleoilo- o palmitoeloil-fosforilserina, ácido n-tetradecil-glicero-fosfatídico, n-tetradecil-fosforilglicerol , n-tetradecil-fosforilserina, lisofosfolípidos de elaidoilo-, vacenilo correspondientes, fosfolípidos de cadena corta correspondientes, así como toda la superficie activa y de este modo polipéptidos para desestabilizar la membrana. Las cadenas de tensoactivos se eligen típicamente para estar en un estado fluido o por lo menos ser compatibles con el mantenimiento del estado de cadena fluida en agregados portadores.

La Tabla 5 lista tensoactivos preferidos de acuerdo con la invención.

H (Jl O (Jl O (Jl Tabla 5 Tensoactivos no iónicos preferidos para su uso en combinación con antifúngicos Cadena grasa Nombre(s) Longitud: No. De dobles uniones Brij, Myrj, Marcas Tween Macrogol Nonex Trl 9n seleccionadas C24 Behen(o)ilo C22 Eruca(o)ilo C22: 1-13cis Araquin(o)ilo C20 Gadolen(o)ilo C20: 1 -11 cis Araquidon(o)ilo C20:4-5,8,1 1 , 14cis Ole(o)ilo Simul os C18: 1-9cis Tween 80 Brij 98 m TritonXlOO** Estear(o)ilo C18 Tween 60 Linol(o)ilo C18:2-9,12cis Linole(n/o)ilo C18:3-9,12,15cis Palmitole(o)ilo C18: 1-9cis Palmit(o)ilo C16 Tween 40 Mirist(o)ilo C14 Laur(o)ilo C12 Tween 20 Brij 35 Capr(o)ilo C10 s? o un ?? Reí. Rango de concentración LIS (M M) 5/1 - 1/1 5/1 - 1/1 5/1 - 1/1 4/1 - 3/2 NN: No está disponible en el mercado, aunque en principio apropiado ??Tritón no es un oleato, aunque un derivado de octilfenoxi-POE Myrj-45: Stearoyl-E08; Myrj-49: Stearoyl-EO20 (no en el mercado ); Myrj-59 Stearoyl-EO100; Myrj-52: Stearoyl-EO40; Simulsol-2599 = Macrogol-10-oleato Brij-98: Oleoyl-EO20 Brij-35: Lauryl-E023 En ciertas modalidades, el tensoactivo es un tensoactivo no iónico. El tensoactivo puede presentarse en la formulación en aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 1% a aproximadamente 4%, aproximadamente 4% a aproximadamente 7% ó aproximadamente 7% a aproximadamente 10% en peso. En ciertas modalidades, el tensoactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste de: polioxietilensorbitán ( tensoactivos de polisorbato) , estearatos de polihidroxietileno o polihidroxietilen lauriléteres (tensoactivos Brij ) . En una modalidad específica, el tensoactivo es un polioxietilen-sorbitán-monooleato (por ejemplo, polisorbato 80 o Tween 80) . 4.4. FORMULACIONES Las formulaciones antifúngicas de la invención pueden contener 1 a 10% en peso, 1 a 15% en peso, 1 a 20% en peso, o l a 30% en peso de antifúngicos . Las formulaciones antifúngicas tópicas de la invención pueden contener 1 a 10% en peso, 1 a 15% en peso, 1 a 20% en peso, ó 1 a 30% de lípido en peso. Las formulaciones antifúngicas de la invención pueden contener 1 a 10% en peso, 1 a 15%en peso, 1 a 20% en peso, 1 a 30% en peso, 1 a 40% en peso o l a 50% en peso del tensoactivo.

Las formulaciones antifúngicas de la invención pueden tener una proporción de relaciones de lípidos a tensoactivos . Las relaciones pueden expresarse en términos de términos molares (mol de lípido/mol de tensoactivo) . La relación molar del lípido al tensoactivo en las formulaciones antifúngicas de la invención puede ser de aproximadamente 1 : 2 a aproximadamente 10:1. En ciertas modalidades, la relación es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 3:1, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 4:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 5:1 ó de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1. En modalidades específicas, la relación de lípidos a tensoactivos es aproximadamente 1.0:1.0, aproximadamente 1.25:1.0, aproximadamente 1.5/1.0, aproximadamente 1.75/1.0, aproximadamente 2.0/1.0, aproximadamente 2.5/1.0, aproximadamente 3.0/1.0 ó aproximadamente 4.0/1.0.

Las formulaciones antifúngicas de la invención pueden tener relaciones variables del antifúngico al lípido. Las relaciones pueden expresarse en términos de relaciones molares (mol de antifúngico/mol de lípido) . La relación molar del antifúngico al lípido en las formulaciones antifúngicas tópicas de la invención puede ser de aproximadamente 0.2:1 a aproximadamente 2:1. En ciertas modalidades, la relación es de aproximadamente 0.2:1 a aproximadamente 0.7:1, de aproximadamente 0.7:1 a aproximadamente 1.2:1, de aproximadamente 1.2:1 a aproximadamente 1.7:1 o de aproximadamente 1.7:1 a aproximadamente 2:1.

Las formulaciones antifúngicas de la invención pueden también tener cantidades variables de la cantidad total de los siguientes tres componentes: antifúngico, lípido y tensoactivo combinados (TA) . La cantidad TA puede establecerse en términos de por ciento en peso de la composición total. En una modalidad, la TA es de aproximadamente 1% a aproximadamente 40%, aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, aproximadamente 7.5% a aproximadamente 15%, aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 10% a aproximadamente 20% ó aproximadamente 20% a aproximadamente 30%. En modalidades específicas la TA es 8%, 9%, 10%, 15% ó 20%.

Rangos seleccionados para cantidades de lípidos totales, relaciones de lípidos/tensoactivos (mol/mol) y relaciones de antifúngicos/tensoactivos (mol/mol) para formulaciones antifúngicas tópicas de la invención se describen en la Tabla 6 posteriormente: TA (antifúngico, lípido y Lípido/Tensoactivo (mol/mol) Antifúngico/Lípido (mol/mol) tensoactivo) (%) 5 a 10 1.0 a 1.25 0.20 a 0.75 5 a 10 1.0 a 1.25 0.75 a 1.25 5 a 10 1.0 a l .25 1.25 a 2.00 5 a 10 1.25 a 1.75 0.20 a 0.75 5 a 10 1.25 a 1.75 0.75 a 1 .25 5 a 10 1.25 a 1.75 1.25 a 2.00 5 a 10 1.75 a 2.25 0.20 a 0.75 5 a 10 1.75 a 2.25 0.75 a 1.25 5 a 10 1.75 a 2.25 1.25 a 2.00 5 a 10 2.25 a 3.00 0.20 a 0.75 5 a 10 2.25 a 3.00 0.75 a 1.25 5 a 10 2.25 a 3.00 1.25 a 2.00 5 a 10 2.25 a 3.00 2.00 a 2.25 5 a 10 3.00 a 4.00 0.20 a 0.75 5 a 10 3.00 a 4.00 0.75 a 1.25 5 a 10 3.00 a 4.00 1.25 a 2.00 5 a 10 3.00 a 4.00 2.00 a 2.25 10 a 20 1.0 1.25 0.20 a 0.75 10 a 20 1.0 a 1.25 0.75 a 1.25 10 a 20 1.0 a 1.25 1.25 a 2.00 10 a 20 1.25 a 1.75 0.20 a 0.75 10 a 20 1.25 a 1.75 0.75 a 1 .25 10 a 20 1.25 a 1.75 1.25 a 2.00 10 a 20 1.75 a 2.25 0.20 a 0.75 10 a 20 1.75 a 2.25 0.75 a 1.25 10 a 20 1.75 a 2.25 1.25 a 2.00 10 a 20 2.25 a 3.00 0.20 a 0.75 10 a 20 2.25 a 3.00 0.75 a 1.25 .10 a 20 2.25 a 3.00 1.25 a 2.00 10 20 2.25 a 3.00 2.00 a 2.50 10 a 20 3.00 a 4.00 0.20 a 0.75 10 a 20 3.00 a 4.00 0.75 a 1.25 10 a 20 3.00 a 4.00 1.25 a 2.00 10 a 20 3.00 a 4.00 2.00 a 2.50 Las formulaciones antifúngicas de la invención pueden contener opcionalraente uno o más de los siguientes ingredientes: co- solventes , ligandos quelatos, tampones, antioxidantes, conservadores, microbicidas , emolientes, humectantes, lubricantes y espesantes. Cantidades preferidas de componentes opcionales se describen en la Tabla 7.

Las formulaciones antifúngicas de la invención pueden incluir un tampón para ajustar el pH de la solución acuosa a una proporción de pH 3.5 a pH 9, pH 4 a pH7.5 o pH 4 a pH 6.5. Ejemplos de tampones incluyen, aunque no se limitan a, tampones de acetato, tampones de lactato, tampones de fosfato y tampones de propionato.

Las formulaciones antifúngicas de la invención se formulan típicamente en medio acuoso. Las formulaciones pueden formularse con o sin co- solventes, tal como alcoholes inferiores .

Un "microbicida" o agente "antimicrobiano" se agrega comúnmente para reducir el conteo bacterial en formulaciones farmacéuticas. Algunos ejemplos de microbicidas son alcoholes de cadena corta, incluyendo alcohol etílico e isopropílico, clorbutanol, alcohol bencílico, alcohol clorobencílico, alcohol diclorobencílico, hexaclorofeno ; compuestos fenólicos, tal como cresol, 4 -cloro-m-cresol , p-cloro-m-xilenol , diclorofeno, hexaclorofeno, yodopovidona parabenos, especialmente alquil-parabenos , tal como metil-, etil-, propyl-, o butilparabeno, bencilparabeno; ácidos tales como ácido sórbico, ácido benzoico y sus sales; compuestos de amonio cuaternario, tal como sales de alconio, por ejemplo, un bromuro, sales de benzalconio, tal como cloruro o bromuro, sales de cetrimonio, por ejemplo, un bromuro, sales de fenoalquecinio, tal como bromuro de fenododecinio, cloruro de cetilpiridinio y otras sales; además, compuestos de mercurio, tales como acetato, borato o nitrato de fenilmercurio, tiomersal, clorhexidina o su gluconato, o cualesquiera compuestos antibióticamente activos de origen biológico, o cualquier mezcla adecuada de los mismos.

Ejemplos de "antioxidantes" son hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) y di-ter-butilfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX, etc.), butilhidroquinona terciaria (TBHQ) , galato de propilo (PG) , 1- 0-hexil-2 , 3 , 5 -trimetilhydroquinona (HTHQ) ; aminas aromáticas (difenilamina, p-alquiltio-o-anisidina, derivados de etilendiamina, carbazol, tetrahidroindenoindol ) ; fenoles y ácidos fenólicos (guayacol, hidroquinona, vainilla, ácidos gálicos y sus esteres, ácido protocatecuico, ácido quínico, ácido siríngico, ácido elágico, ácido salicilico, ácido nordihidroguayarético (NDGA) , eugenol) ; tocoferóles (incluyendo tocoferoles (alfa, beta, gama, delta) , y sus derivados, tal como acilato de tocoferilo (por ejemplo, acetato, laurato, miristato, palmitato, oleato, linoleato, etc., o cualquier otro lipoato de tocoferilo adecuado), tocoferil-POE-succinato; trolox y análogos de amida y tioarboxamida correspondientes; ácido ascórbico y sus sales, isoascorbato, ácidos (2 ó 3 ó 6 ) -o-alquilascórbicos , ascorbil esteres (por ejemplo, 6-o-lauroilo, miristoilo, palmitoilo, oleoilo o ácido linoleoil-L-ascórbico, etc.). También útiles son los compuestos preferiblemente oxidados, tal como bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiourea; agentes quelantes, tal como EDTA, GDTA, desferral; sistemas de defensa endógenos diversos, tal como transíerrina, lactoferrina, ferritina, cearuloplasmina, haptoglobion, heamopexina, albúmina, glucosa, ubiquinol-10) ; antioxidantes enzimáticos, tal como superóxido dismutasa y complejos metálicos con una actividad similar, incluyendo catalasa, glutatión peroxidasa, y moléculas menos complejas, tal como beta-caroteno, bilirrubina, acido úrico; flavonoides (flavonas, flavonoles, flavononas, flavanonales , chacones, antocianinas) , N-acetilcisteina, mesna, glutatión, derivados de tiohistidina, triazoles; taninas, ácido cinámico, ácidos hidroxicinamáticos y sus ésteres (ácidos comáricos y ésteres; ácido cafeico y sus ésteres, ácido ferúlico, ácido (iso) -clorogénico, ácido sinápico) ; extractos de especias (por ejemplo, clavo, canela, . salvia, romero, mace, orégano, pimienta inglesa, nuez moscada), ácido carnósico, carnosol, ácido carsólico, ácido rosmarínico, rosmaridifenol , ácido gentxsico, ácido ferúlico; extractos de harina de avena, tal como avenatramida 1 y 2 ; tioéteres, ditioéteres, sulfóxidos, disulfuros de tetraalquiltiuram; ácido fítico, derivados esteroides (por ejemplo, U74006F) ; metabolitos de triptófano (por ejemplo, 3-hidroxiquinurenina, ácido · 3-hidroxiantranílico) , y organocalcogenidas .

Se utilizan "Espesores" para incrementar la viscosidad de las formulaciones farmacéuticas y pueden seleccionarse a partir de polímeros hidrofílicos farmacéuticamente aceptables, tal como derivados de celulosa parcialmente eterificados, que comprenden carboximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxipropilmetilo o metilcelulosa; polímeros hidrofílicos completamente sintéticos que comprenden poliacrilatos , polimetacrilatos , poli (hidroxietilo) , poli (hidroxipropilo) , poli (hidroxipropilmetil) metacrilato, poliacrilonitrilo, metalil-sulfonato, polietilenos , polioxietilenos , polietilenglicoles , polietilenglicol-láctido, polietilenglicol-diacrilato, polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, poli (propilmetacrilamida) , poli (propilenfumarato-co-etilenglicol) , poloxámeros, poliaspartamida, poli (propilmetacrilamida) , poli (propilenfumarato-co-etilenglicol) , poloxámeros, poliaspartamida, (hidracina reticulada) ácido hialurónico, silicón, gomas naturales que comprenden aligantos, carragenina, goma guar, gelatina, tragacanto pectina (amidada) , xantano, quitosán, colágeno, agarosa; mezclas y derivados adicionales o copolímeros de los mismos y/u otros polímeros farmacéutica o por lo menos biológicamente aceptables .

Las formulaciones antifúngicas de la presente invención pueden comprender también un medio líquido polar. Las formulaciones antifúngicas tópicas de la invención pueden administrarse en un medio acuoso. Las formulaciones antifúngicas de la presente invención pueden estar en la forma de una solución, suspensión, emulsión, crema, loción, ungüentos, gel, aerosol, solución que forma película ó laca.

En una modalidad, la invención se relaciona específicamente con el uso de un antifúngico, un fosfolípido y un tensoactivo no iónico para la preparación de una composición farmacéutica para tratar onicomicosis . En este contexto, la invención se relaciona con una formulación o composición farmacéutica que comprende un antifúngico para el tratamiento de onicomicosis en donde la formulación o composición farmacéutica se formula par suministro tópico La Tabla 7 lista excipientes preferidos para la formulación. tv) s? O a? Tabla 7 Excipientes preferidos para su uso en combinaciones con un antifúngico Primario M Secundario (Ligando quelato) *Como porcentaje de la cantidad de Lípido Total EGTA: Ácido Etilenoglicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacético EDTA: Ácido Etilendioxi-cuetüen-dinitrilo-tetraacético 4.4 FORMULACIONES VESICULARES Mientras no se limita a ningún mecanismo de acción o cualquier teoría, las formulaciones de la invención pueden formar vesículas o ESAs caracterizadas por su adaptabilidad, deformabilidad o penetrabilidad.

El término vesícula o "adaptabilidad" agregada que "gobiernan la curvatura de superficie tolerable" se definen como la capacidad de una vesícula o agregado dado para cambiar sus propiedades fácilmente, tales como forma, la proporción de alargamiento y superficie a proporción de volumen. Las vesículas de esta invención pueden caracterizarse por su capacidad para ajustar la forma y propiedades del agregado a la tensión anisotrópica causada por el cruce del poro. La adaptabilidad suficiente implica que una vesícula o un agregado pueden sostener las fuerzas o tensión unidireccionales tales como una causada por presión, sin f agmentación extensa, que define un agregado "estable." Si un agregado pasa a través de una barrera que cumple esta condición, la "adaptabilidad" de las condiciones y (forma) "deformabilidad" más "permeabilidad" son esencialmente equivalentes. Una "barrera" en el contexto de esta invención es (como en, por ejemplo, EP 0 475 160 y WO 98/17255) un cuerpo con a través de-extender los poros estrechos, tales poros estrechos que tienen un radio que es por lo menos 25% más pequeño que el radio del ESAs (considerado como esférico) ante ESAs dicho penetran a través de los tales poros .

El término "estrecho" usado en relación con un poro implica que el radio del poro es significativa y típicamente por lo menos 25%, más pequeño que el radio de la entidad probada con respecto a su capacidad del cruce del poro. La diferencia necesaria típicamente debe ser mayor para los poros más estrechos. Usando de límite 25% es por consiguiente bastante conveniente para > 150 nm de diámetro considerando que el requerimiento de diferencia >100% es más apropiado para los sistemas más pequeños, por ejemplo, con <50 diámetro nm. Para los diámetros alrededor de 20 nm, diferencia del diámetro agregado de por lo menos 200% se requiere a menudo.

El término "semipermeable" usado en relación con una barrera implica que una solución puede cruzar las aberturas de la transbarrera considerando que una suspensión de agregados no-adaptables (bastante amplitud por la definición anterior de poros "estrechos" para aplicar) no puede. Las vesículas del lípidó convencionales (liposomas) hechas de cualquier fosfatidilcolina común en la fase lamelar de gel o resto de cualquier fosfatidilcolina colesterol biológico mezcla de l/l mol/mol o de otra manera comparablemente las gotas de aceite grandes, todos teniendo el diámetro relativo especificado, son tres ejemplos para tales agregados no-adaptables.

El término medios "estables" que los agregados probados no cambian su diámetro espontáneamente o bajo la tensión mecánica relacionada de transporte (por ejemplo, durante el paso a través de una barrera semipermeable) inaceptablemente, qué significa solo a un grado farmacéuticamente aceptable. Un cambio de 20-40% es considerado normalmente aceptable; la división por mitad o doblado de diámetro agregado es incierto y un cambio mayor en el diámetro es típicamente inaceptable. Alternativa y muy convenientemente, el cambio en diámetro agregado resulta del cruce del poro bajo presión se usa para evaluar la estabilidad del sistema; el mismo criterio entonces se aplica en cuanto a los poros "estrechos", mutatis mutandis. Para obtener el valor correcto del cambio de diámetro agregado, una corrección para efectos de flujo/vórtice puede ser necesaria. Estos procedimientos se describen en mayor detalle en las publicaciones del solicitante en et.al., Biochim. Biophys. Acta 2002; 1564:21-30.

El pasaje sin destrucción de agregados ultradeformable, lípido mixto a través de los poros estrechos en una barrera semi-permeable entonces se diagnóstica de alta adaptabilidad agregada. Si el radio del poro es dos veces más pequeño que el radio agregado promedio, el agregado debe cambiar su forma y proporción de la superficie a volumen por lo menos 100% para pasar sin la fragmentación a través de la barrera. Un cambio fácil y reversible en forma del agregado implica inevitablemente alta deformabilidad agregada y requiere la adaptación de proporción de superficie a volumen grande. Un cambio en la proporción de la superficie a volumen se implica: a) compresibilidad de volumen alta, por ejemplo en el caso de gotas compactas que contienen el material diferente e inmiscible con, el fluido suspendiendo; b) alta permeabilidad de membrana agregada, por ejemplo en el caso de las vesículas que son libres para intercambiar el fluido entre volumen de la vesícula interno y exterior. 4.5 MÉTODOS DE ADMINISTRACIÓN Otro aspecto de la invención proporciona métodos para administrar una composición farmacéutica que comprende un antifúngico, lípido y tensoactivo. Generalmente, la composición farmacéutica se administra al tejido de la uña. Por ejemplo, en algunas modalidades, se administra tópicamente al tejido de la uña.

Como se usa aquí, el término "tejido de uña", se usa para describir cualquier tejido que es un componente de la "unidad de la uña". La unidad de la uña está comprendida de la matriz, la lámina ungueal, lecho ungueal, cutícula, lúnula e hiponiquio. La matriz es donde las células se multiplican y queratinizan antes de incorporarse en la lámina de la uña. Este tejido inicia aproximadamente de 5 mm próximo al pliegue de la uña y cubre toda el área llamada "lúnula" o "media luna." La matriz se protege de infección por la cutícula, un pliegue de proximal de estrato córneo modificado en la lámina de la uña.

En una modalidad, la formulación tópica se administra al tejido de la uña y/o rodea la piel de un sujeto humano que resulta en una concentración media de antifúngico por el gramo de tejido de la uña sobre por lo menos 1.5 mg/g, 2.0 mg/g, 2.1 mg/g, 2.2 mg/g, 2.3 mg/g, 2.4 mg/g, 2.5 mg/g, 2.6 mg/g, 2.7 mg/g, 2.8 mg/g, 2.9 mg/g y 3.0 mg/g. En otra modalidad la formulación tópica se administra al tejido de la uña de un sujeto humano que resulta en una concentración media de antifúngico por gramo de tejido de la uña de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 mg/g, aproximadamente 0.2 a aproximadamente 12.5 mg/g, en otra modalidad, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10.0 mg/g, aproximadamente 1.0 a aproximadamente 7.5 mg/g o aproximadamente 2.0 a aproximadamente 5.0 mg/g. La concentración media puede determinarse uno, dos o tres semanas después de cesar la administración de la formulación tópica. La invención también proporciona un método para tratar una infección fúngica del tejido de la uña de un sujeto humano que comprende administrar una formulación tópica al tejido de la uña infectado y/o la piel que rodea del sujeto humano que resulta en una concentración media de antifúngico por gramo del tejido de la uña de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 mg/g, aproximadamente 0.2 a aproximadamente 12.5 mg/g, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10.0 mg/g, aproximadamente 1.0 a aproximadamente 7.5 mg/g o aproximadamente 2.0 a aproximadamente 5.0 mg/g. La concentración media puede determinarse una, dos o tres semanas después de cesar la administración de la composición farmacéutica.

En ciertas modalidades de los métodos, la administración de las formulaciones antifúngicas tópicas de la invención también produce una concentración de suero media de antifúngico en el sujeto humano de menos de 10.0 ng/ml, 5.0 ng/ml, 4.0 ng/ml, 3.0 ng/ml, 2.0 ng/ml, 1.0 ng/ml, 0.5 ng/ml o 0.2 ng/ml en ciertas modalidades de los métodos.

En algunas modalidades de los métodos, la formulación tópica comprende aproximadamente 1.0 a aproximadamente 5.0 mg del antifúngico. En una modalidad específica del método, la composición farmacéutica comprende 3.0 mg del antifúngico. La formulación tópica puede administrarse, por ejemplo, dos veces diariamente. En ciertas modalidades, la composición puede administrarse también, una vez cada dos días, una vez diariamente, tres veces por día o cuatro veces por día. En ciertas modalidades, la formulación tópica se administra durante por lo menos tres semanas. En otras modalidades, la formulación tópica se administra durante 3 a 48 semanas, 3 a 36 semanas o de 3 a 24 semanas, 3 a 12 semanas o 3 a 6 semanas.

En una modalidad específica de los métodos, la formulación tópica se administra durante 12 semanas para tratar una infección fúngica de las uñas, seguido de una evaluación para determinar si se ha logrado una curación micológica. Si se logra una curación micológica, se suspende la administración adicional de la formulación tópica. Si no se obtiene una curación micológica, la formulación tópica se administra de nuevo durante otro periodo de 12 semanas, seguido de una segunda evaluación para determinar si el régimen ha logrado una curación. El ciclo puede repetirse hasta que el régimen obtenga una curación micológica. En ciertas modalidades, las formulaciones se adaptan para producir un índice de curación micológica mayor que 90%.

En otra modalidad, se administra una formulación tópica que comprende un antifúngico, un lípido y un tensoactivo al tejido de las uñas y/o rodear la piel diariamente durante por lo menos una, dos o tres semanas. La invención también proporciona un método para tratar una infección fúngica del tejido de las uñas en un sujeto humano que comprende administrar una formulación tópica al tejido infectado de la uña y rodear la piel del sujeto humano dos veces al día durante por lo menos una, dos o tres semanas, en donde la formulación tópica comprende un antifúngico, un lípido y un tensoactivo.

En ciertas modalidades de los métodos, la formulación tópica también puede administrarse una vez cada dos días, a diario, tres veces al día o cuatro veces al día. En modalidades específicas, la formulación tópica se administra durante 3 a 48 semanas, 3 a 36 semanas, 3 a 24 semanas, 3 a 12 semanas o 3 a 6 semanas.

En algunas modalidades de los métodos, la formulación tópica comprende de alrededor de 1.0 a alrededor de 5.0 mg de antifúngico. Por ejemplo, la formulación tópica puede comprender alrededor de 3.0 mg de antifúngico.

En una modalidad particular, la infección fúngica tratada comprende onicomicosis .

En algunas modalidades de los métodos descritos en la presente, la formulación tópica se administra durante un periodo mayor que 12 semanas. Por ejemplo, en algunas modalidades, la formulación tópica se administra durante por lo menos 24 semanas, durante por lo menos 36 semanas o durante por lo menos 48 semanas.

En algunas modalidades de los métodos, se emplea un régimen de tratamiento cíclico. Tales regímenes emplean ciclos de tratamiento que incluyen la administración de la formulación tópica durante un periodo, seguido de un periodo en donde no se administra la formulación y, de ser necesario, se repite esta secuencia, es decir, el ciclo. Los ciclos de tratamiento pueden incluir, por ejemplo, administrar la formulación tópica de manera consecutiva durante un periodo de 12 semanas, por ejemplo, utilizando una administración de dos veces al día, seguido de un periodo en donde no se administra la formulación, seguido de otro periodo donde la formulación se administra de nuevo de manera consecutiva durante otras 12 semanas .

Ciertas modalidades de los métodos incluyen regímenes de tratamiento, en donde la formulación tópica se administra para tratar una infección fúngica de las uñas durante un periodo, seguido de una evaluación del sujeto para determinar si la administración ha logrado una curación micológica en el sujeto. Si se logra una curación micológica, se suspende la administración adicional de la formulación tópica. Si no se logra una curación micológica, entonces la formulación tópica se administra de nuevo durante un segundo periodo de administración, seguido de una segunda evaluación para determinar si el régimen ha logrado una curación. El ciclo puede repetirse hasta que el régimen logre una curación micológica.

En ciertas modalidades, la invención se relaciona con el uso de los métodos de administración descritos en la presente para tratar poblaciones específicas de pacientes. En algunas modalidades, una población de pacientes que padece una infección fúngica crónica de las uñas puede tratarse con los métodos de administración descritos en la presente. En una modalidad específica, una población de pacientes que padecen reinfección persistente puede tratarse utilizando los métodos descritos en la presente. Por ejemplo, la formulación tópica puede administrarse a tal población durante el primer periodo de administración, (por ejemplo, un primer periodo de 12 semanas) y luego de nuevo durante un segundo periodo de administración subsiguiente (por ejemplo, un periodo adicional de 12 semanas) para impedir la reinfección del tejido de las uñas.

En otras modalidades, los métodos de administración descritos en la presente pueden utilizarse de manera profiláctica para impedir la reinfección del tejido de las uñas en una población de pacientes que padecen infecciones fúngicas crónicas de las uñas . 4.5 EQUIPOS La invención incluye además un paquete o equipo farmacéutico que contiene uno o más recipientes llenos de una formulación antifúngica de la invención para el tratamiento o prevención de una infección fúngica en un sujeto humano. La invención proporciona equipos que pueden utilizarse en los métodos descritos en la presente.

En una modalidad, un equipo comprende uno o más recipientes que comprenden una formulación antifúngica de la invención. El equipo puede comprender además instrucciones para administrar las formulaciones antifúngicas de la invención para el tratamiento o prevención de infecciones cutáneas y/o de las uñas, así como efectos secundarios e información sobre la dosificación. De manera opcional, tal recipiente o recipientes pueden asociarse con un aviso en la forma prescrita de un organismo gubernamental que regule la fabricación, utilización o venta para la administración en humanos . 5. EJEMPLOS 5.1 Ejemplo 1: Formulaciones Antifúngicas Las formulaciones antifúngicas para la aplicación tópica pueden prepararse por el siguiente procedimiento: 1. Producción de fase orgánica, que contiene todos los excipientes lipofílicos Se produce la fase orgánica ponderando el lípido, el de tensoactivoe, clorhidrato antifúngico y algunos excipientes lipofílicos adicionales en los contenedores adecuados seguidos por la mezcla de estos componentes en fase anópticamente isotrópica que aparece como una solución clara. Durante la mezcla, la fase orgánica se calentará, pero la temperatura no debe sobrepasar 45 °C. 2. Producción de fase acuosa La fase acuosa se prepara ponderando los componentes no lipofílicos y agua, que sirve como solvente, en los contenedores adecuados y luego la mezcla de estos componentes en una solución clara. Durante la mezcla, la temperatura se elevará a 40°C. 3. Producción de un intermediario concentrado por combinación de ambas fases La fase orgánica isotrópica y la fase acuosa clara se combinan bajo agitación en un recipiente adecuado. Antes y durante la combinación de la temperatura de ambas fases deben mantenerse entre 35°C y 45°C. El intermedio resultante se homogeniza mecánicamente a 40 °C. Antes de la homogenizacion inicial, la presión en el recipiente de producción se reduce a - 0.08 MPa. El tamaño del portador promedio deseado se alcanza típicamente después de 10 minutos de homogenizacion.

Tres parámetros del proceso deben controlarse cuidadosamente durante la producción del intermedio concentrado: la temperatura, velocidad de circulación homogeneizadora, y el tiempo de proceso en general. 4. Producción del producto acabado final mezclando el intermedio concentrado con tampón de dilución.

El intermediario concentrado se diluyó con el tampón de dilución en la concentración final prevista. La mezcla se agitó cuidadosamente en el recipiente de mezcla a 20°C en la homogeneidad.

La Tabla 8 describe la cantidad de tensoactivo, lípido y uno o varios antifúngicos (por ejemplo, terbinafina) en las formulaciones antifúngicas preferidas de la invención. La cantidad de uno o más hongos, lípidos, lípidos y tensoactivos combinados se describen en términos del porcentaje total en la formulación. Una de las formulaciones de la terbinafina se describe a continuación, se probó la eficacia in vivo.

NJ t ? LTI O ?? o TABLA 8: Formulaciones Antifúngicas Preferidas de la Invención Tabla 8A: Esta tabla lista las cantidades relativas de cada uno de los ponentes de Formulaciones Antifúngicas Preferidas de la Invención Tensoactivo Antifúngico Lípido mg/g mg/g Tampón Ligando (i- (1 a 10% (1 a 10% en pH 4- Anti microbianos Antioxidantes Emoliente (0- Quelator (0- 50mg/g) en peso) peso) 7.5) (0-lOmg g) g g) 50 mg/g Otro (0-50mg/g) 25mg/g) 1 10 47.944 42.056 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 2 15 53.750 31.250 4 5.250 0.700 30.000 15.000 3.000 3 30 90.561 79.439 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 4 10 47.944 42.056 5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 5 5 50.607 44.393 5 5.250 0.700 0.000 10.000 3.000 6 30 90.561 79.439 5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 7 7.5 49.276 43.224 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 8 15 53.750 31.250 6.5 5.250 0.200 30.000 0.000 3.000 9 30 90.561 79.439 6.5 5.250 0.200 30.000 20.000 3.000 10 10 41 .351 48.649 4 5.250 0.200 30.000 30.000 3.000 11 15 47.882 37.118 4 5.250 0.200 0.000 30.000 3.000 12 30 95.764 74.236 4 5.250 0.200 30.000 30.000 3.000 13 10 65.676 24.324 5 5.250 0.200 0.000 25.000 3.000 14 15 62.027 22.973 5 5.250 0.200 0.000 30.000 3.000 15 30 124.054 45.946 5 5.250 0.200 15.000 30.000 3.000 16 5 62.687 32.313 6.5 5.250 0.200 15.000 0.000 3.000 17 15 41 .853 43.147 6.5 5.250 0.200 30.000 30.000 3.000 18 30 95.764 74.236 6.5 5.250 0.200 0.000 30.000 3.000 19 15 47.882 37.118 6.5 5.250 0.200 0.000 0.000 3.000 20 10 45.000 45.000 6.5 5.250 0.200 0.000 0.000 3.000 21 10 31.935 58.065 5 5.250 0.200 30.000 15.000 3.000 22 15 42.500 42.500 6.5 5.250 0.200 30.000 0.000 3.000 23 10 38.276 51.724 4 5.250 0.200 0.000 30.000 3.000 24 15 42.500 42.500 4 5.250 0.200 0.000 15.000 3.000 25 30 85.000 85.000 4 5.250 0.200 30.000 30.000 3.000 26 10 38.276 51.724 5 5.250 0.200 30.000 0.000 3.000 27 15 36.429 48.571 5 5.250 0.200 30.000 30.000 3.000 28 30 72.299 97.701 5 5.250 0.200 30.000 15.000 3.000 29 7.5 46.250 46.250 6.5 5.250 0.700 0.000 20.000 3.000 30 15 38.804 46.196 6.5 5.250 0.700 15.000 30.000 3.000 31 30 36.667 33.333 6.5 5.250 0.700 30.000 10.000 3.000 32 10 66.667 23.333 4 5.250 0.200 0.000 0.000 3.000 33 12.5 45.833 41.667 4 5.250 0.200 30.000 0.000 3.000 34 30 31.957 38.043 4 5.250 0.200 0.000 30.000 3 000 35 10 47.143 42.857 5 5.250 0.200 30.000 25.000 3.000 36 15 96.905 88.095 5 5.250 0.200 30.000 20.000 3.000 37 30 31.957 38.043 5 5.250 0.200 0.000 30.000 3.000 38 10 35.455 54.545 6.5 5.250 0.700 30.000 0.000 3.000 39 15 84.457 100.543 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 40 30 89.048 80.952 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 41 10 41.087 48.913 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 42 15 45.280 39.720 4 5.250 0.700 0.000 0.000 3.000 43 30 107.500 62.500 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 44 5 77.243 67.757 4 5.250 0.700 0.000 15.000 3.000 45 15 45.280 39.720 5 5.250 0.700 0.000 20.000 3.000 46 30 90.561 79.439 5 5.250 0.700 0.000 30.000 3.000 47 10 47.944 42.056 5 5.250 0.700 0.000 10.000 3.000 48 5 50.607 44.393 5.5 5.250 0.700 30.000 0.000 3.000 49 30 107.500 62.500 5.5 5.250 0.700 30.000 0.000 3.000 50 10 47.944 42.056 5.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 51 15 46.364 38.636 4 5.250 0.200 30.000 25.000 3.000 52 15 46.364 38.636 4 5.250 0.200 0.000 20.000 3.000 53 10 46.098 43.902 5 5.250 0.200 15.000 30.000 3.000 54 15 43.537 41.463 5 5.250 0.200 30.000 0.000 3.000 55 10 45.000 45.000 5 5.250 0.200 0.000 30.000 3.000 56 10 59.492 30.508 6.5 5.250 0.200 30.000 30.000 3.000 57 15 39.054 45.946 6.5 5.250 0.200 0.000 0.000 3.000 58 30 35.854 34.146 6.5 5.250 0.200 30.000 0.000 3.000 59 10 50.000 40.000 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 60 10 38.571 51.429 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 61 7.5 41.954 50.546 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 62 10 42.632 47.368 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 63 10 46.098 43.902 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 64 10 39.721 50.279 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 65 5 44.198 50.802 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 66 2.5 46.453 51.047 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 H H o O s? 67 5 51.221 43.779 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 68 2.5 54.167 43.333 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 69 10 66.440 23.560 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 70 10 66.440 23.560 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 71 10 66.440 23.560 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 72 10 40.000 50.000 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 73 10 40.000 50.000 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 74 10 40.000 50.000 5.5 0.000 0.700 30.000 30.000 3.000 75 10 40.000 50.000 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 76 10 40.000 50.000 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 77 10 40.000 50.000 6.5 5 250 0.700 30.000 30.000 3.000 78 10 66.440 23.560 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 79 10 66.440 23.560 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 80 10 40.000 50.000 5.5 0.000 0.700 30.000 30.000 3.000 81 10 40.000 50.000 5.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 82 10 44.444 55.556 5.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 83 10 66.440 23.560 5.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 84 10 54.000 36.000 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 85 10 50.000 40.000 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 86 12.5 48.61 1 38.889 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 87 15 46.575 38.425 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 88 15 46.575 38.425 4 5.250 0.700 30.000 30 000 3.000 89 15 46.575 38.425 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 90 10 50.000 40.000 4.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 91 30 94.444 75.556 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 92 15 46.712 38.288 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 93 12 48.889 39.11 1 4 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 94 10 39.721 50.279 6.5 5 250 0.700 30.000 30.000 3.000 95 10 90.000 0.000 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 96 15 46.575 38.425 4 0.000 0.700 0.000 0.000 3.000 97 15 46.575 38.425 4 0.000 0.700 0.000 0.000 3.000 98 15 54.643 30.357 4 5.250 0.700 0.000 0.000 3.000 99 10 39.72 50.279 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 100 10 90.00 6.5 5.250 0.700 30.000 30.000 3.000 101 15 46.57 38.425 4 0.700 3.000 102 15 46.75 38.425 4 0.700 3.000 103 15 54.64 30.357 4 0.700 3.000 o ? o 104 6.1 46.575 38.425 6.5 5.250 0.700 0.000 30.000 3.000 105 6.1 64.516 35.484 6.5 5.250 0.700 0.000 30.000 3.000 106 6.1 66.440 23.560 6.5 5.250 0.700 0.000 30.000 3.000 107 10 46.575 38.425 6.5 5.250 0.700 0.000 30.000 3.000 108 10 64.516 35.484 6.5 5.250 0.700 0.000 30.000 3.000 109 10 66.440 23.560 6.5 5.250 0.700 0.000 30.000 3.000 Tabla 8B: La tabla lista los componentes específicos de las fórmulas listadas anteriormente.

[ H o en H O O [ H O I-1 ?— 1 O s? o Ejemplo de Formulación 1 Formulación 1 comprende antifúngico (10 mg/g) , espingomielina (cerebro) (47.944 mg/g) como un lípido, Tween 80 (42.056mg/g) como un tensoactivo, tampón lactante (pH 4), alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (.0500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 2 La Formulación 2 comprende antifúngico (15 mg/g) , espingomielina (cerebro) (53.750 mg/g) como un lípido, Tween 80 (31.250 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) lactante, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (15.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 3 La Formulación 3 comprende antifúngico (30 mg/g) , espingomielina (cerebro) (90.561 mg/g) como un lípido, Tween 80 (79.439 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) lactante, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 4 La Formulación 4 comprende antifúngico (10 mg/g) , espingomielina (cerebro) (47.944 mg/g) como un lípido, T een 80 (42.056 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) lactante, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 5 La Formulación 5 comprende antifúngico (5 mg/g) , espingomielin lauroilo (50.607 mg/g) como un lípido, Brij 98 (44.393 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (10.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 6 La Formulación 6 comprende antifúngico (30 mg/g), espingomielin lauroilo (90.561 mg/g) como un lípido, Brij 98 (79.439 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 7 LA Formulación 7 comprende antifúngico (7.5 mg/g), espingomielin lauroilo (49.276 mg/g) como un lípido, Brij 98 (79.439 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 8 La Formulación 8 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina y fosfatidil glicerol (53.750 mg/g) como un lípido, Brij 98 (31.250 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, HTHQ (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 9 La Formulación 9 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil colina y fosfatidil glicerol (90.561 mg/g) como un lípido, Brij 98 (79.439 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , HTHQ (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 10 La Formulación 10 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina y fosfatidil glicerol (41.351mg/g) como un lípido, Brij 98 (48.649 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, HTHQ (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 11 La Formulación 11 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina y fosfatidil glicerol (47.882 mg/g) como un lípido, Brij 98 (37.118 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, HTHQ (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 12 La Formulación 12 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil colina y fosfatidil glicerol (95.764 mg/g) como un lípido, Brij 98 (74.236 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , HTHQ (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 13 La Formulación 13 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina y fosfatidilinositol (66.676 mg/g) como un lípido, Span 20 (24.324 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (25.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 14 La Formulación 14 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina y fosfatidilinositol (62.027 mg/g) como un lípido, Span 20 (22.973 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, HTHQ (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 15 La Formulación 15 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil colina y fosfatidilinositol (124.054 mg/g) como un lípido, Span 20 (45.946 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, HTHQ (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 15 La Formulación 16 comprende antifúngico (5 mg/g) , fosfatidil colina y fosfatidilinositol (62.687 mg/g) como un lípido, Span 20 (32.313 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, HTHQ (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 17 La Formulación 17 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina y ácido fosfatídico (41.853 mg/g) como un lípido, Tween 80 (43.147 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 18 La Formulación 18 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil colina y ácido fosfatídico (95.764 mg/g) como un lípido, Tween 80 (74.236 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 19 La Formulación 19 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina y ácido fosfatídico (47.882 mg/g) como un lípido, Tween 80 (37.118 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, y EDTA (3.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 20 La Formulación 20 comprende antifúngico (10mg/g) , fosfatidil colina y ácido fosfatídico (45.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (45.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, y EDTA (3.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 21 La Formulación 21 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (31.935 mg/g) como un lípido, cremofor (58.065 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) lactante, timerosal (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (15.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 22 La Formulación 22 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (42.500 mg/g) como un lípido, cremofor (42.500 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) lactato, timerosal (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 23 La Formulación 23 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (38.276 mg/g) como un lípido, cremofor (51.724 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) lactante, timerosal (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 24 La Formulación 24 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (42.500 mg/g) como un lípido, cremofor (42.500 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) lactante, timerosal (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (15.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 25 La Formulación 25 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil colina (85.000 mg/g) como un lípido, cremofor (85.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) lactante, timerosal (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 26 La Formulación 26 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (38.276 mg/g) como un lípido, cremofor (51.276 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) lactante, timerosal (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) como un antioxidante, y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 27 La Formulación 27 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (36.429 mg/g) como un lípido, cremofor (48.571 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) lactante, timerosal (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHA (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 28 La Formulación 28 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil colina (72.299 mg/g) como un lípido, cremofor (97.701 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) lactante, timerosal (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (15.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 29 La Formulación 29 comprende antifúngico (7.5 mg/g), fosfatidil etanolamina (46.250 mg/g) como un lípido, Tween 80 (46.250 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, timerosal (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (20.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 30 La Formulación 30 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil etanolamina (38.804 mg/g) como un lípido, Tween 80 (46.196 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, timerosal (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como un antioxidante, glicerol (15.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 31 La Formulación 31 comprende antifúngico (30mg/g) , fosfatidil etanolamina (36.667 mg/g) como un lípido, Tween 80 (33.333 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, timerosal (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 32 La Formulación 32 comprende antifúngico (10mg/g) , fosfatidil glicerol (23.333 mg/g) como un lípido, Brij 98 (66.667 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) · como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 33 La< Formulación 33 comprende antifúngico (12.5 mg/g) , fosfatidil glicerol (45.833 mg/g) como un lípido, Brij 98 (41.667 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 m£r/_j) Y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 34 La Formulación 34 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil glicerol (31.957 mg/g) como un lípido, Brij 98 (38.043 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 35 La Formulación 35 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil glicerol (47.143 mg/g) como un lípido, Brij 98 (42.857 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (25.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 36 La Formulación 36 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil glicerol (96.905 mg/g) como un lípido, Brij 98 (88.095 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g) r EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelacion, y etanol (20.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 37 La Formulación 37 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil glicerol (31.957 mg/g) como un lípido, Brij 98 (38.043) como un tensoactivo, tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelacion, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 38 Formulación 38 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil etanolamina (35.455 mg/g) como un lípido, cremofor (54.545 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelacion.

Ejemplo de Formulación 39 La Formulación 39 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil etanolamina (84.457 mg/g) como un lípido, cremofor (100.543 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 40 La Formulación 40 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil etanolamina (89.048 mg/g) como un lípido, cremofor (80.952 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 41 La Formulación 41 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil glicerol (41.087 mg/g) como un lípido, Tween 80 (48.913 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 42 La Formulación 42 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil glicerol (45.280 mg/g) como un lípido, Tween 80 (39.720 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 43 La Formulación 43 comprende antifúngico (30 mg/g), fosfatidil glicerol (107.500 mg/g) como un lípido, Tween 80 (62.500 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 44 La Formulación 44 comprende antifúngico (5 mg/g) , fosfatidil glicerol (77.243 mg/g) como un lípido, Tween 80 (67.757 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelacion, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 45 La Formulación 45 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil glicerol (45.280 mg/g) como un lípido, Tween 80 (39.720 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de 'quelacion, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 46 La Formulación 46 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil glicerol (90.561 mg/g) como un lípido, Tween 80 (79.439 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH-5) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelacion, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 47 La Formulación 47 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil glicerol (47.944 mg/g) como un lípido, Tween 80 (42.056 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelacion, y etanol (10.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 48 La Formulación 48 comprende antifúngico (5 mg/g) , fosfatidil serina (50.607 mg/g) como un lípido, Brij 98 (44.393 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5.5) fosfato, thimerasol (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelacion.

Ejemplo de Formulación 49 La Formulación 49 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil serina (107.500 mg/g) como un lípido, Brij 98 (62.500 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5.5) fosfato, timerasol (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelacion.

Ejemplo de Formulación 50 La Formulación 50 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil serina (47.944 mg/g) como un lípido, Brij 98 (42.056 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5.5) fosfato, timerasol (5.250 mg/g) como un agente antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 51 La Formulación 51 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil glicerol (46.364 mg/g) como un lípido, Brij 98 (38.636 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (25.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 52 La Formulación 52 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil glicerol (46.364 mg/g) como un lípido, Brij 98 (38.636 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (20.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 53 La Formulación 53 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil glicerol (46.098 mg/g) como un lípido, Brij 98 (43.902 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (15.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 54 La Formulación 54 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil glicerol (43.537 mg/g) como un lípido, Brij 98 (41.463 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 55 La Formulación 55 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil glicerol (45.000 mg/g) como un lípido, Brij 98 (45.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 56 La Formulación 56 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil glicerol (59.492 mg/g) como un lípido, Brij 98 (30.508 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de guelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 57 La Formulación 57 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil glicerol (39.054 mg/g) como un lípido, Brij 98 (45.946 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 58 La Formulación 58 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil glicerol (35.854 mg/g) como un lípido, Brij 98 (34.146 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) como un antioxidante, glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 59 La Formulación 59 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (50.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (40.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 60 La Formulación 60 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (38.571 mg/g) como un lípido, Tween 80 (51.429 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 61 La Formulación 61 comprende antifúngico (7.5 mg/g), fosfatidil colina (41.954 mg/g) como fosfolípido, Tween 80 (50.546 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 62 La Formulación 62 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (42.632 mg/g) como un lípido, Tween 80 (47.368 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 63 La Formulación 63 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (46.098 mg/g) como un lípido, Tween 80 (43.902 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 64 La Formulación 64 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (39.721 mg/g) como un lípido, Tween 80 (50.279 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 65 La Formulación 65 comprende antifúngico (5 mg/g) , fosfatidil colina (44.198 mg/g) como un lípido, Tween 80 (50.802 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 66 La Formulación 66 comprende antifúngico (2.5 mg/g), fosfatidil colina (46.453 mg/g) como un lípido, Tween 80 (51.047 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 67 La Formulación 67 comprende antifúngico (5 mg/g) , fosfatidil colina (51.221 mg/g) como un lípido, Tween 80 (43.779 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 68 La Formulación 68 comprende antifúngico (2.5 mg/g), fosfatidil colina (54.167 mg/g) como un lípido, Tween 80 (43.333 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 69 La Formulación 69 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (66.440 mg/g) como un lípido, Brij 98 (23.560 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g). Ejemplo de Formulación 69 es una emulsión.

Ejemplo de Formulación 70 La Formulación 70 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (66.440 mg/g) como un lípido, Brij 98 (23.560 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) . Ejemplo de Formulación 70 es una suspensión.

Ejemplo de Formulación 71 La Formulación 71 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (66.440 mg/g) como un lípido, Brij 98 (23.560 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 72 La Formulación 72 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (40.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (50.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g) , EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g). Ejemplo de Formulación 72 es una emulsión.

Ejemplo de Formulación 73 La Formulación 73 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (40.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (50.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g). Ejemplo de Formulación 73 es una suspensión.

Ejemplo de Formulación 74 La Formulación 74 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (40.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (50.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5.5) acetato, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 75 La Formulación 75 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (40.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (50.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, parabeno (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 76 La Formulación 76 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (40.000 mg/g) como un lípido, Brij 98 (50.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, cloruro de benzalconio (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 77 La Formulación 77 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (40.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (50.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, parabeno (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 78 La Formulación 78 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (66.440 mg/g) como un lípido, Brij 98 (23.560 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, cloruro de benzalconio (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 79 La Formulación 79 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (66.440 mg/g) como un lípido, Brij 98 (23.560 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 80 La Formulación 80 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (40.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (50.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5.5) acetato, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 81 La Formulación 81 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (40.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (50.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 82 La Formulación 82 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (44.444 mg/g) como un lípido, Tween 80 (55.556 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 83 La Formulación 83 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (66.440 mg/g) como un lípido, Tween 80 (23.560 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 rag/g) .

Ejemplo de Formulación 84 La Formulación 84 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (54.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (36.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 85 La Formulación 85 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (50.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (40.000 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 86 La Formulación 86 comprende antifúngico (12.5 mg/g), fosfatidil colina (48.611 mg/g) como un lípido, Tween 80 (38.889 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 87 La Formulación 87 comprende antifúngico (15 mg/g), fosfatidil colina (46.575 mg/g) como un lípido, Tween 80 (38.425 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g). Ejemplo de Formulación 87 es una emulsión.

Ejemplo de Formulación 88 La Formulación 88 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (46.575 mg/g) como un lípido, Tween 80 (38.425 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHA (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000.mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g). Ejemplo de Formulación 88 es suspensión.

Ejemplo de Formulación 89 La Formulación 89 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (46.575 mg/g) como un lípido, Tween 80 (38.425 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) Ejemplo de Formulación 90 La Formulación 90 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (50.000 mg/g) como un lípido, Tween 80 (40.000 mg/g) como un tensoactivo, acétate (pH 4.5) tampón, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 91 La Formulación 91 comprende antifúngico (30 mg/g) , fosfatidil colina (94.444 mg/g) como un lípido, Tween 80 (75.556 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 92 La Formulación 92 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (46.712 mg/g) como un lípido, Tween 80 (38.288 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 93 La Formulación 93 comprende antifúngico (12 mg/g) , fosfatidil colina (48.889 mg/g) como un llpido, Tween 80 (39.111 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 94 La Formulación 94 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (39.721 mg/g) como un lípido, Tween 80 (50.279 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.25 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 95 La Formulación 95 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (90.000 mg/g) como un lípido, tampón fosfato (pH 6.5), alcohol bencílico como un antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g).

Ejemplo de Formulación 96 La Formulación 96 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (46.575 mg/g) como un lípido, Tween 80 (38.425 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) fosfato, BHT (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200mg/g) como antioxidantes, y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación. Ejemplo de Formulación 96 es una emulsión.

Ejemplo de Formulación 97 La Formulación 97 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (46.575 mg/g) como un lípido, Tween 80 (38.425 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) fosfato, BHT (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200mg/g) como antioxidantes, y EDTA (3.000 mg/g). Ejemplo de Formulación 97 es una suspensión.

Ejemplo de Formulación 98 La Formulación 98 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (54.643 mg/g) como un lípido, Tween 80 (30.357 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) fosfato, BHA (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200mg/g) como antioxidantes, y EDTA (3.000 mg/g) como un agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 99 La Formulación 99 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (39.72 mg/g) como un lípido, Tween 80 (50.279 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.25 mg/g) como un antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g) como emoliente, EDTA (3.000 mg/g) como el agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 100 La Formulación 100 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (90.00 mg/g) como un lípido, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico as antimicrobial, BHT (0.200 m_j/<_í) Y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30.000 mg/g) como emoliente, EDTA (3.000 mg/g) como el agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) .

Ejemplo de Formulación 101 La Formulación 101 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (46.57 mg/g) como un lípido, T een 80 (38.425 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) fosfato, BHT (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200mg/g) como antioxidantes, y EDTA (3.000 mg/g) como el agente de quelación. La Formulación 101 se formula como una emulsión.

Ejemplo de Formulación 102 La Formulación 102 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (46.57 mg/g) como un lípido, Tween 80 (38.425 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) fosfato, BHT (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200mg/g) como antioxidantes, y EDTA (3.000 mg/g) como el agente de quelación. Formulación 102 como una suspensión.

Ejemplo de Formulación 103 La Formulación 103 comprende antifúngico (15 mg/g) , fosfatidil colina (54.64 mg/g) como un lípido, Tween 80 (30.357 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 4) fosfato, BHA (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200mg/g) como antioxidantes, EDTA (3.000 mg/g) como el agente de quelación.

Ejemplo de Formulación 104 La Formulación 104 comprende antifúngico (6.1 mg/g) , fosfatidil colina (46.58 mg/g) como un lipido, Tween 80 (38.43 mg/g) como un tensoactivo, alcohol bencílico (5.25 mg/g) como un antimicrobial , tampón (pH 6.5) fosfato, EDTA (3.000 mg/g) como el agente de quelación, etanol (30.000 mg/g), y opcionalmente BHA (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200 mg/g) como antioxidantes.

Ejemplo de Formulación 105 La Formulación 105 comprende antifúngico (6.1 mg/g), fosfatidil colina (64.52 mg/g) como un lipido, Tween 80 (35.484 mg/g) como un tensoactivo, alcohol bencílico (5.25 mg/g) como un antimicrobial, tampón (pH 6.5) fosfato, EDTA (3.000 mg/g) como el agente de quelación, etanol (30.000 m r/_j) y opcionalmente BHA (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200 mg/g) como antioxidantes.

Ejemplo de Formulación 106 La Formulación 106 comprende antifúngico (6.1 m_j/<?) - fosfatidil colina (66.44 mg/g) como un lipido, Tween 80 (23.56 mg/g) como un tensoactivo, alcohol bencílico (5.25 mg/g) como un antimicrobial , tampón (pH 6.5) fosfato, EDTA (3.000 mg/g) como el agente de quelación, etanol (30.000 m9/<_f) > Y opcionalmente BHA (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200 mg/g) como antioxidantes.

Ejemplo de Formulación 107 La Formulación 107 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (46.58 mg/g) como un lípido, Tween 80 (38.43 mg/g) como un tensoactivo, alcohol bencílico (5.25 mg/g) como un antimicrobial, tampón (pH 6.5) fosfato, EDTA (3.000 mg/g) como el agente de quelación, etanol (30.000 mg/g), y opcionalmente BHA (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200 mg/g) como antioxidantes.

Ejemplo de Formulación 108 La Formulación 105 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (64.52 mg/g) como un lípido, Tween 80 (35.484 mg/g) como un tensoactivo, alcohol bencílico (5.25 mg/g) como un antimicrobial, tampón (pH 6.5) fosfato, EDTA (3.000 mg/g) como el agente de quelación, etanol (30.000 mg/g) / y opcionalmente BHA (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200 mg/g) como antioxidantes.

Ejemplo de Formulación 109 La Formulación 109 comprende antifúngico (10 mg/g) , fosfatidil colina (66.44 mg/g) como un lípido, Tween 80 (23.56 mg/g) como un tensoactivo, alcohol bencílico (5.25 mg/g) como un antimicrobial , tampón (pH 6.5) fosfato, EDTA (3.000 mg/g) como él agente de quelación, etanol (30.000 mg/g), y opcionalmente BHA (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200 mg/g) como antioxidantes.

El Ejemplo de las Formulaciones 1 a 109 también pueden opcionalmente incluir espesores tales como pectina, goma de xantano, gel HPMC, metilcelulosa o carbopol. Las Formulaciones del Ejemplo 1 a 103 pueden contener antifúngicos , sales de antifúngicos , o derivados o análogos de terbinanfme .

El Ejemplo de las Formulaciones 1 a 109 pueden prepararse utilizando cualquier antifúngico descrito aquí, por ejemplo, terbinafina, sales de terbinafina, o derivados o análogos de terbinafina.

Ejemplo 2: In-vivo Studio de eficacia y farmacocinéticos de formulación antifúngicas La eficacia y farmacocinéticos de las Formulaciones Antifúngicas tópicas que contienen terbinafina se estudiaron para el tratamiento de onicomicosis . El primer propósito del estudio fue para determinar la relación de cura micológica después de 12 semanas de tratamiento con las formulaciones de terbinafina descritas aquí. Las Formulaciones de terbinafina se administraron a cada sujeto en dos áreas objeto, tal que 3.0 mg de terbinafina se suministró a cada área objeto dos veces al día (b.i.d.) durante 12 semanas de la aplicación. Después de 12 semanas de aplicación continua los pacientes discontinuaron el tratamiento. El área objeto se definió como un área de 20 era2 en, y alrededor de cada uña del pie infectada. Dos semanas después del tratamiento de descontinuación (semana 14 del estudio) , los especímenes de la uña se examinaron microscópicamente, seguidos por el cultivo micológico y la evaluación 5.1.1. Medidas para la evaluar la proporción de cura micológica La proporción de cura micológica se definió por muestras de microscopía negativa de hidróxido de potasio (KOH) y cultivo negativo por dermatofitos .

Las muestras micológicas se tomaron de los pacientes. Un laboratorio central se utilizó para procesar las muestras micológicas. Los pacientes pueden tener una visita de examen de detección adicional si la microscopía de KOH es positiva y el cultivo es negativo para los dermatofitos de modo que pueden recultivarse . Si el resultado del cultivo de repetición es positivo por los dermatofitos , el paciente puede registrarse siempre y cuando este dentro de aproximadamente 3 semanas de la visita de examen de detección.

Colección de Espécimen Al recolectar cortes de la uña para análisis, una cubierta de colección de Mycotrans se colocó bajo la uña. La uña objeto se cortó utilizando el cortaúñas hasta donde fue posible. Desde el borde libre de la uña de pie objeto sin causar incomodidad excesiva del paciente. Los residuos subungular descarapelados de bajo del borde recortado de la uña se colectó raspando. El lecho de la uña hiperceratótica y el residuo subungular se incluyó en la muestra. Las muestras también se colectaron de cualquier decoloración, partes distróficas o quebradas de la uña del pie larga objeto.

Una microscopía de la base húmeda KOH y un cultivo micológico por dermatofitos de espécimen de la uña del pie objeto se realizó en las muestras micológicas . Las muestras de los especímenes clínicos se colocaron en placas en agar selectivo por hongo patogénico, Merck, Darmstadt, Germany (producto no.: 1.10415.0001) para aislar e identificar las siguientes especies: T. rubrum, T. inter-digitate, T. tonsurans, y other pathogenic dermatophytes , así como C. albicans, y S. brevicaulis . Las placas se incubaron a 28 °C de una a cuatro semanas, examinadas semanalmente y las colonias sospechosas se examinaron microscópicamente y /o se probaron bioquímicamente por identificación.

La proporción del tratamiento micológico se determinó por 81 uñas del pie, 14 semanas después del inicio de los tratamientos con las Formulaciones de terbinafina, y dos semanas después el tratamiento se completó. De las 81 uñas del pie infectas, 73 demostraron cura micológica completa, mientras 8 no. Un resumen de los datos se muestra en la Tabla 9. concentraciones del tejido de la uña Los farmacocinéticos de las Formulaciones de terbinafina tópica también se estudiaron. El propósito de este estudio fue determinar la concentración de terbinafina en el suero y en el tejido de la uña objeto para los sujetos quienes se administraron formulaciones de terbinafina tópica Las muestras de sangre (2.7 mi) para la determinación de las concentraciones de terbinafina en el suero se tomaron antes de la primera aplicación (0 hora) y 0.5, 1, 2, 4, 8, y 12 horas después de la administración de una dosis de 6.0 mg de terbinafina tópica. La muestra de 12 horas siguiendo la primera administración se tomó antes de la segunda administración diaria de la Formulación de terbinafina tópica.

Las muestras de suero para la terbinafina se analizaron por LC-MSMS. El estándar interno utilizado fue naftifina. Las muestras se prepararon agregando 50 µ? de suero a 50 µ? de metanol y 300 µ? de la solución estándar interna (50 (ig/L naftifina en solución 9:1 acetonitrilo/metanol) . La solución se dejó permanecer durante 5 minutos, y luego se sometió a centrifugación. Después de la centrifugación 50 µ? de sobrenadante se agrego a 450 µ? de la solución de fase móvil.

Se midieron las concentraciones de suero en el 1 día y semana 12 del estudio. Para todos los individuos en cada momento del punto de prueba se mostraron las muestras de suero para contener menos de 1 ng/ml terbinafina en el estado de reposo y para todos los niveles.

La concentración de terbinafina en las uñas objeto se probaron con las Formulaciones de terbinafina tópica de la invención también se determinaron. Los recortes de la uña colectada se sometieron a hidrólisis alcalina, seguida por la extracción con hexano .

Todas las muestras se diluyeron a 1:100. La concentración de terbinafina entonces se determinó por LC-MSMS . Las muestras de la uña que se colectaron pro este estudio mostraron un valor medio de 3.4 mg/g del tejido de la uña (STD 2.9) en la emana 14 del estudio, el cual fue dos semanas después del cese de la administración de la formulación de terbinafina tópica. El valor medio para los datos colectados en este momento fue de 2.3 mg/g del tejido de la uña y el medio geométrico fue 2.4 mg/g de tejido de la uña 5.1.3 Evaluación de la Cura Clínica Se definió la cura clínica por el crecimiento normal de las uñas del pie de al menos 2 mm después de 24 semanas utilizando los métodos normales conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Tavakkol, et. al. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. 2006; 4: 1-13). Para la evaluación de la proporción de cura clínica, la longitud de las uñas del margen próximo visible de la uña se midió y evaluó tanto como muchos mm del crecimiento de la uña es normal. En el caso de una crecimiento de uña normal de 2 mm (en la semana 24) del margen próximo la uña se consideró estar curado.

Conclusión Estos resultados demostraron que las Formulaciones Antifúngicas descritas aquí, comprenden uno o más antifúngicos (e.g., terbinafina) , un lípido y un tensoactivo, fueron efectivos al tratar onicomicosis en un humano cuando se administró tópicamente en la placa de la uña y la pies alrededor. Las formulaciones antifúngicas fueron capaces de proporcionar efectivamente más de 90% de la proporción de la cura micológica en un humano que sufre de onicomicosis. Las formulaciones antifúngicas proporcionaron un tratamiento efectivo para el onicomicosis donde las formulaciones tópicas de los antifúngicos ha demostrado ser efectivo en la curación exitosa de la infección de la uña

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar una infección fúngica en un sujeto humano que comprende administrar tópicamente a un sujeto una formulación farmacéutica que comprende terbinafina, un lípido y un tensoactivo. 2. El método de la reivindicación 1, en donde la infección fúngica es onicomicosis. 3. El método de la reivindicación 1, en donde la formulación farmacéutica es una crema, loción, ungüento, gel, solución, aspersor, laca o película que forma una solución. 4. El método de la reivindicación 1, en donde la terbinafina está en forma de sal. 5. El método de la reivindicación 1, en donde la terbinafina está en forma de base libre. 6. El método de la reivindicación 4, en donde la terbinafina está en HC1 forma de sal. 7. El método de la reivindicación 1, en donde la formulación contiene 0.5-10.0% en peso de terbinafina. 8. El método de la reivindicación 7, en donde la formulación contiene 1.5% en peso de terbinafina. 9. El método de la reivindicación 1, en donde el lípido es un fosfolípido. 10. El método de la reivindicación 9, en donde la proporción de fosfolípido a tensoactivo es 1/1 a 5/1 p/p. 11. El método de la reivindicación 9, en donde la formulación contiene 2.0-10.0% en peso de fosfolípido. 12. El método de la reivindicación 1, en donde la formulación contiene 1.0-5.0% en peso de tensoactivo. 13. El método de la reivindicación 9, en donde el fosfolípido es fosfatidilcolina . 14. El método de la reivindicación 1, en donde el tensoactivo es un tensoactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste de: polioxietileno sorbitanos, polihidroxietileno 1 estearatos o polihidroxietileno lauriléteres . 15. El método de la reivindicación 14, en donde el tensoactivo es polisorbato 80 (Tween 80) . 16. El método de la reivindicación 2, en donde la formulación se aplica tanto a la uña del sujeto y/o la piel que la rodea. 17. El método de la reivindicación 2, en donde ala dosis diaria total administrada a un sitio de infección está entre 1.0 y 12.0 mg. 18. Un método para el suministro de terbinafina la uña en una cantidad efectiva para tratar onicomicosis que comprende administrar tópicamente a un sujeto una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de terbinafina, un lípido y un tensoactivo. 19. El método de la reivindicación 18, en donde la formulación farmacéutica es una crema, loción, ungüento, gel, solución, aspersor, laca o película que forma una solución. 20. El método de la reivindicación 18, en donde la terbinafina está en forma de sal . 21. El método de la reivindicación 18, en donde la terbinafina está en forma de base libre. 22. El método de la reivindicación 19, en donde la terbinafina está en Forma de sal HCl . 23. El método de la reivindicación 18, en donde la formulación contiene 0.5-5.0% en peso de terbinafina. 24. El método de la reivindicación 23, en donde la formulación contiene 1.5% en peso de terbinafina. 25. El método de la reivindicación 18, en donde el lípido es un fosfolípido. 26. El método de la reivindicación 25, en donde la proporción de fosfolípido a tensoactivo es 1/1 a 5/1 p/p. 27. El método de la reivindicación 25, en donde la formulación contiene 2-10% en peso de fosfolípido. 28. El método de la reivindicación 25, en donde el fosfolípido es fosfatidilcolina . 29. El método de la reivindicación 18, en donde la formulación contiene 1-5% en peso de tensoactivo. 30. El método de la reivindicaciónS , en donde el tensoactivo es a tensoactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste de: polioxi etileno sorbitanos, polihidroxi etileno estearatos o polihidroxi etileno lauriléteres . 31. El método de la reivindicación 30, en donde el tensoactivo es polisorbato 80 (Tween 80) . 32. El método de la reivindicación 18, en donde la formulación se aplica tanto a la uña del sujeto y/o la piel que la rodea. 33. El método de la reivindicación 18, en donde la dosis diaria total administrada a un sitio de infección está entre 1.0 y 12.0 mg. 34. El método de la reivindicación 1 o reivindicación 18, en donde la formulación tiene capacidad de permeacion mejorada en el sitio de la infección. 35. Una formulación de terbinafina que comprende terbinafina, un lípido y un tensoactivo, en una solución acuosa, en donde la formulación es adecuada para el suministro tópico. 36. La formulación de la reivindicación 35, en donde la formulación además comprende un espesor. 37. La formulación de la reivindicación 35, en donde la formulación además comprende un antioxidante. 38. Una formulación de la reivindicación 35, en donde la formulación además comprende un agente antimicrobial . 39. La formulación de la reivindicación 35, en donde la formulación contiene terbinafina in forma de sal. 40. La formulación de la reivindicación 35, en donde la formulación contiene 0.5 a 10.0% en peso de terbinafina . 41. La formulación de la reivindicación 35, en donde la solución acuosa tiene un pH que varía de 4.0 a 7.5. 42. La formulación de la reivindicación 35, en donde el lípido es un fosfolípido. 43. La formulación de la reivindicación 42, en donde la proporción de fosfolípido a tensoactivo es 1/1 a 5/1 P/P- 44. La formulación de la reivindicación 42, en donde la formulación contiene 2.0-10.0% en peso de fosfolípido. 45. La formulación de la reivindicación 35, en donde el fosfolípido es fosfatidilcolina . 46. La formulación de la reivindicación 35, en donde la formulación contiene 1.0-5.0% en peso de tensoactivo . 47. La formulación de la reivindicación 35, en donde el tensoactivo es a tensoactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste de: polioxi etileno sorbitanos, polihidroxi etileno estearatos o polihidroxi etileno lauriléteres . 48. La formulación de la reivindicación 47, en donde el tensoactivo es polisorbato 80 (Tween 80) . 49. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g) , espingomielina (cerebro) (47.944 mg/g) , Tween 80 (42.056 mg/g), tampón (pH 4) lactante, alcohol bencílico (5.250 mg/g), 50. BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 50. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), espingomielina (cerebro) (53.750 mg/g), Tween 80 (31.250 mg/g), tampón (pH 4) lactante, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (15.000 mg/g). 51. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), espingomielina (cerebro) (90.561 mg/g), Tween 80 (79.439 mg/g), tampón (pH 4) lactante, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 52. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), espingomielina (cerebro) (47.944 mg/g), Tween 80 (42.056 mg/g), tampón (pH 5) lactante, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 53. Una formulación comprende terbinafina (5 mg/g), espingomielin lauroilo (50.607 mg/g), Brij 98 (44.393 mg/g), tampón ( H 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g). EDTA (3.000 mg/g), y etanol (10.000 mg/g). 54. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), espingomielin lauroilo (90.561 mg/g), Brij 98 (79.439 mg/g), tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 55. Una formulación comprende terbinafina (7.5 mg/g), espingomielin lauroilo (49.276 mg/g), Brij 98 (79.439 mg/g), tampón (pH 6.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g)y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 56. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina y fosfatidil glicerol (53.750 mg/g), Brij 98 (31.250 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g). 57. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil colina y fosfatidil glicerol (90.561 mg/g), Brij 98 (79.439 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), HTHQ (.0200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 58. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina y fosfatidil glicerol (41.351 mg/g) , Brij 98 (48.649 mg/g), tampón (pH 4) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), espesor de pectina, glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 59. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina y fosfatidil glicerol (47.882 mg/g), Brij 98 (37.118 mg/g), tampón (pH 4) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), glicerol, EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 60. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g) , fosfatidil colina y fosfatidil glicerol (95.764 mg/g), Brij 98 (74.236 mg/g), tampón (pH 4) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 61. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina y fosfatidilinositol (66.676 mg/g), Span 20 (24.324 mg/g), tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (25.000 mg/g). 62. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina y fosfatidilinositol (62.027 mg/g), Span 20 (22.973 mg/g), tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g). EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 63. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil colina y fosfatidilinositol (124.054 mg/g), Span 20 (45.946 mg/g), tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 64. Una formulación comprende terbinafina (5 mg/g), fosfatidil colina y fosfatidilinositol (62.687 mg/g), Span 20 (32.313 mg/g), tampón (pH 6.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), HTHQ (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) . 65. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina y ácido fosfatídico (41.853 mg/g), Tween 80 (43.147 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 66. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil colina y ácido fosfatídico 95.764 mg/g), Tween 80 (74.236 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 67. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina y ácido fosfatídico (47.882 mg/g), Tween 80 (37.118 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) . 68. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina y ácido fosfatídico (45.000 mg/g), Tween 80 (45.000 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) . 69. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (31.935 mg/g), cremofor (58.065 mg/g), tampón (pH 5) lactante, timerosal (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (15.000 mg/g). 70. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina (42.500 mg/g ), cremofor (42.500 mg/g ), tampón (pH 6.5) lactato, timerosal (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g). 71. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (38.276 mg/g), cremofor (51.724 mg/g), tampón (pH 4) lactante, timerosal (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 72. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina (42.500 mg/g), cremofor (42.500 mg/g ), tampón (pH 4) lactante, timerosal (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (15.000 mg/g). 73. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil colina (85.000 mg/g), cremofor (85.000 mg/g), tampón (pH 4) lactante, timerosal (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 74. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (38.276 mg/g), cremofor (51.276 mg/g), tampón (pH 5) lactante, timerosal (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g). 75. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina (36.429 mg/g), cremofor (48.571 mg/g), tampón (pH 5) lactante, timerosal (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 76. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil colina (72.299 mg/g), cremofor (97.701 mg/g), tampón (pH 5) lactante, timerosal (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (15.000 mg/g). 77. Una formulación comprende terbinafina (7.5 mg/g), fosfatidil etanolamina (46.250 mg/g), Tween 80 (46.250 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, timerosal (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (20.000 mg/g). 78. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil etanolamina (38.804 mg/g), Tween 80 (46.196 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, timerosal (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0'.500 mg/g), glicerol (15.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 79. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil etanolamina (36.667 mg/g), Tween 80 (33.333 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, timerosal (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 80. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g)„ fosfatidil glicerol (23.333 mg/g), Brij 98 (66.667 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g). 81. Una formulación comprende terbinafina (12.5 mg/g) fosfatidil glicerol (45.833 mg/g), Brij 98 (41.667 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) . 82. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil glicerol (31.957 mg/g), Brij 98 (38.043 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 83. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil glicerol (47.143 mg/g), Brij 98 (42.857 mg/g), tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (25.000 mg/g). 84. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil glicerol (96.905 mg/g), Brij 98 (88.095 mg/g), tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (20.000 mg/g). 85. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil glicerol (31.957 mg/g), Brij 98 (38.043), tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 86. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil etanolamina (35.455 mg/g), cremofor (54.545 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g). 87. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil etanolamina (84.457 mg/g), cremofor (100.543 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 88. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil etanolamina (89.048 mg/g), cremofor (80.952 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 89. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil glicerol (41.087 mg/g), Tween 80 (48.913 mg/g), tampón (pH 4) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), ??? (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 m-j/g)' glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 90. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil glicerol (45.280 mg/g), Tween 80 (39.720 mg/g), tampón (pH 4) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g). 91. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil glicerol (107.500 mg/g), Tween 80 (62.500 mg/g), tampón (pH 4) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 92. Una formulación comprende terbinafina (5 mg/g), fosfatidil glicerol (77.243 mg/g), Tween 80 (67.757 mg/g), tampón (pH 4) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 93. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil glicerol (45.280 mg/g), Tween 80 (39.720 mg/g), tampón (pH 5) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 94. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g) , fosfatidil glicerol (90.561 mg/g) , Tween 80 (79.439 mg/g) , tampón ( H 5) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 95. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil glicerol (47.944 mg/g), Tween 80 (42.056 mg/g), tampón (pH 5) propionato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (10.000 mg/g). 96. Una formulación comprende terbinafina (5 mg/g), fosfatidil serina (50.607 mg/g) como un lípido, Brij 98 (44.393 mg/g), tampón (pH 5.5) fosfato, timerasol (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) , glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g). 97. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil serina (107.500 mg/g) como un lípido, Brij 98 (62.500 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 5.5) fosfato, timerasol (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) . 98. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil serina (47.944 mg/g) como un lípido, Brij 98 (42.056 mg/g), tampón (pH 5.5) fosfato, timerasol (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 99. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil glicerol (46.364 mg/g), Brij 98 (38.636 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (25.000 mg/g). 100. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil glicerol (46.364 mg/g), Brij 98 (38.636 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (20.000 mg/g). 101. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil glicerol (46.098 mg/g), Brij 98 (43.902 mg/g), tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), glicerol (15.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 102. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil glicerol (43.537 mg/g), Brij 98 (41.463 mg/g), tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) . 103. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil glicerol (45.000 mg/g), Brij 98 (45.000 mg/g), tampón (pH 5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 104. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g) / fosfatidil glicerol (59.492 mg/g), Brij 98 (30.508 mg/g), tampón (pH 6.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 105. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil glicerol (39.054 mg/g), Brij 98 (45.946 mg/g), tampón (pH 6.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g). 106. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil glicerol (35.854 mg/g), Brij 98 (34.146 mg/g), tampón (pH 6.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), y EDTA (3.000 mg/g) . 107. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (50.000 mg/g), Tween 80 (40.000 mg/g), fosfate (pH 6.5), alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 108. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (38.571 mg/g), Tween 80 (51.429 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 109. Una formulación comprende terbinafina (7.5 mg/g), fosfatidil colina (41.954 mg/g) , Tween 80 (50.546 mg/g) , tampón ( H 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g)' glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 110. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (42.632 mg/g), Tween 80 (47.368 mg/ ) tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 111. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (46.098 mg/g), Tween 80 (43.902 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g)/ glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 112. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (39.721 mg/g), Tween 80 (50.279 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 113. Una formulación comprende terbinafina (5 mg/g), fosfatidil colina (44.198 mg/g), Tween 80 (50.802 mg/g) , tampón ( H 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 114. Una formulación comprende terbinafina (2.5 mg/g), fosfatidil colina (46.453 mg/g), Tween 80 (51.047 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 m /g) glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 115. Una formulación comprende terbinafina (5 mg/g), fosfatidil colina (51.221 mg/g) como fosfolípido, Tween 80 (43.779 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g)- Y etanol (30.000 mg/g). 116. Una formulación comprende terbinafina (2.5 mg/g), fosfatidil colina (54.167 mg/g) como fosfolípido, Tween 80 (43.333 mg/g) como un tensoactivo, tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 117. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (66.440 mg/g), Brij 98 (23.560 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) y formulada como una emulsión. 118. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (66.440 mg/g), Brij 98 (23.560 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g)- glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) y formulada como una suspensión. 119. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (66.440 mg/g), Brij 98 (23.560 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 120. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) y formuladas como una emulsión. 121. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) y formulada como una suspensión. 122. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), tampón (pH 5.5) acetato, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 123. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, parabeno (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 124. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (40.000 mg/g), Brij 98 (50.000 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, cloruro de benzalconio (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 125. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, parabeno (5.250 mg/g) como un antimicrobial, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 126. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g) , fosfatidil colina (66.440 mg/g) , Brij 98 (23.560 mg/g) , tampón ( H 6.5) fosfato, cloruro de benzalconio (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 127. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (66.440 mg/g), Brij 98 (23.560 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 128. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g) , fosfatidil colina (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), tampón (pH 5.5) acetato, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 129. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (40.000 mg/g), Tween 80 (50.000 mg/g), tampón (pH 5.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g) como un antimicrobial , BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 130. Una formulación comprende fosfatidil colina (44.444 mg/g) como fosfolípido, Tween 80 (55.556 mg/g), tampón (pH 5.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 131. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (66.440 mg/g), Tween 80 (23.560 mg/g), tampón (pH 5.5) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 132. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (54.000 mg/g), Tween 80 (36.000 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 133. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (50.000 mg/g), Tween 80 (40.000 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 134. Una formulación comprende terbinafina (12.5 mg/g), fosfatidil colina (48.611 mg/g), Tween 80 (38.889 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 135. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina (46.575 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) y formuladas como una emulsión. 136. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina (46.575 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHA (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) y formulada como una suspensión. 137. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina (46.575 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 138. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (50.000 mg/g), Tween 80 (40.000 mg/g), acétate (pH 4.5) tampón, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 139. Una formulación comprende terbinafina (30 mg/g), fosfatidil colina (94.444 mg/g), Tween 80 (75.556 mg/g), tampón (pH 4) acetato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 140. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g) , fosfatidil colina (46.712 mg/g), Tween 80 (38.288 mg/g) , acétate (pH 4), alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 141. Una formulación comprende terbinafina (12 mg/g), fosfatidil colina (48.889 mg/g), Tween 80 (39.111 mg/g), acétate (pH 4), alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g). 142. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (39.721 mg/g), Tween 80 (50.279 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.25 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 143. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (90.000 mg/g), tampón fosfato (pH 6.5), alcohol bencílico, BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g) f y etanol (30.000 mg/g). 144. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g) , fosfatidil colina (46.575 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), tampón (pH 4) fosfato, BHT (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200), y EDTA (3.000 mg/g) y formuladas como una emulsión. 145. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina (46.575 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), tampón (pH 4) fosfato, BHT (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200), y EDTA (3.000 mg/g) y formulada como una suspensión. 146. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina (54.643 mg/g), Tween 80 (30.357 mg/g), tampón (pH 4) fosfato, BHA (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200), y EDTA (3.000 mg/g). 147. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (39.72 mg/g), Tween 80 (50.279 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g), glicerol (30.000 mg/g), EDTA (3.000 mg/g), y etanol (30.000 mg/g) . 148. Una formulación comprende terbinafina (10 mg/g), fosfatidil colina (90.00 mg/g), tampón (pH 6.5) fosfato, alcohol bencílico (5.250 mg/g), BHT (0.200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.500 mg/g) , glicerol (30.000 mg/g) , EDTA (3.000 mg/g) como el agente de quelación, y etanol (30.000 mg/g) . 149. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina (46.57 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), tampón (pH 4) fosfato, BHT (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200mg/g), y EDTA (3.000 mg/g); formuladas como una emulsión. 150. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina (46.57 mg/g), Tween 80 (38.425 mg/g), tampón (pH 4) fosfato, BHT (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200mg/g), y EDTA (3.000 mg/g); formulada como una suspensión. 151. Una formulación comprende terbinafina (15 mg/g), fosfatidil colina (54.64 mg/g), Tween 80 (30.357 mg/g), tampón (pH 4) fosfato, BHA (0.500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0.200) como antioxidantes, y EDTA (3.000 mg/g) . 152. Un equipo comprende la Formulación de cualquiera de las reivindicaciones 49 a 151 en un contenedor, e instrucciones para el uso de la misma en el tratamiento de infección fúngica. 153. Una formulación farmacéutica que comprende terbinafina, un lípido y un tensoactivo, en donde la formulación se formula para el tratamiento de una infección fúngica en la uña y la piel. 154. Un método para administrar terbinafina al tejido de la uña de un humano que comprende administrar tópicamente una formulación a la uña y/o piel que rodea de un sujeto, en donde la formulación comprende terbinafina, un lipido y un tensoactivo, y en donde los resultados de la administración en una concentración media de terbinafina por gramo del tejido de al menos aproximadamente 2.5 mg/g; en donde la concentración media se determina al menos dos semanas después de la administración de la Formulación; y en donde la administración resulta en una concentración de suero media de terbinafina en el sujeto humano de menos de 10 ng/mL . 155. Un método para administrar terbinafina al tejido de la uña de un humano que comprende administrar tópicamente una formulación a la uña y/o piel que rodea de un sujeto, en donde la formulación comprende terbinafina, un lipido y un tensoactivo, y en donde los resultados de la administración en una concentración media de terbinafina por gramo del tejido dé al menos aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15.0 mg/g; en donde la concentración media se determina al menos dos semanas después de la administración de la Formulación; y en donde la administración resulta en una concentración de suero media de terbinafina en el sujeto humano de menos de 10 ng/mL. 156. El método de la reivindicación 154 y 155, en donde la administración resulta en una concentración de suero media de terbinafina en el sujeto humano de menos de 5 ng/mL. 157. El método de la reivindicación 154 y 155, en donde la administración resulta en una concentración de suero media de terbinafina en el sujeto humano de menos de 1 ng/mL. 158. El método de la reivindicación 154 y 155, en donde la formulación comprende aproximadamente 3.0 mg of terbinafina . 159. El método de la reivindicación 158, en donde la formulación se administra dos veces diariamente 160. El método de la reivindicación 159, en donde la formulación se administra al menos dos semanas durante al menos dos semanas . 161. El método de la reivindicación 154 y 155, en donde el lípido en la formulación es un fosfolípido. 162. El método de la reivindicación 154 y 155, en donde la terbinafina en la formulación está en la forma de sal . 163. Un método para tratar una infección fúngica de la uña en un sujeto humano que comprende administrar tópicamente una formulación que comprende terbinafina, un lípido, y un tensoactivo, una uña infectada y/o que rodea la piel dos veces diariamente durante al menos tres semanas . 164. El método de la reivindicación 163, en donde la formulación comprende de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 5.0 mg de terbinafina. 165. El método de la reivindicación 164, en donde la formulación comprende aproximadamente 3.0 mg of terbinafina. 166. El método de la reivindicación 165, en donde el lipido en la formulación es un fosfolípido. 167. El método de la reivindicación66 , en donde la terbinafina en la formulación está en forma de sal. 168. Un método para tratar una infección fúngica en la uña de un sujeto humano que comprende administrar tópicamente una formulación a la uña infectada y/o que rodea la piel, en donde los resultados de la administración en una concentración media de terbinafina por gramo del tejido de la uña de aproximadamente 2.5 mg/g, en donde la concentración media se determina dos semanas después de la administración de la Formulación; y en donde la administración resulta en una concentración de suero media de terbinafina en el sujeto humano de menos de 10 ng/mL; y en donde la formulación comprende terbinafina, un lipido, y un tensoactivo. 169. El método de la reivindicación 154 y 155, en donde la administración resulta en una concentración de suero media de terbinafina en el su eto humano de menos de 5 ng/mL. 170. El método de la reivindicación 154 y 155, en donde la administración resulta en una concentración de suero media de terbinafina en el sujeto humano de menos de 1 ng/mL. 171. El método de la reivindicación 168, 169 ó 170 en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 3.0 mg de terbinafina. 172. El método de la reivindicación 171, en donde la composición farmacéutica se administra dos veces diariamente . 173. El método de la reivindicación 172, en donde la composición farmacéutica se administra durante al menos tres semanas. 174. El método de la reivindicación 173, en donde el lipido en la composición farmacéutica es un fosfolípido. 175. El método de la reivindicación 174, en donde la terbinafina en la composición farmacéutica está en forma de sal. 176. Un método para tratar una infección fúngica del tejido de la uña en un sujeto humano que comprende administrar una formulación en la uña infectada del sujeto humano dos veces diariamente durante al menos tres semanas, en donde la formulación comprende terbinafina, un lipido, y un tensoactivo; siguiendo al menos tres semanas de la administración al sujeto es evaluaron por curación mitológica para determinar si se requirió el tratamiento. 177. El método de la reivindicación 176, en donde la formulación comprende de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 5.0 mg of terbinafina. 178. El método de la reivindicación 177, en donde la formulación comprende aproximadamente 3.0 mg of terbinafina. 179. El método de la reivindicación 178, en donde el lípido en la formulación es un fosfolípido. 181. Un método para tratar una infección fúngica en un sujeto humano que comprende administrar tópicamente a un sujeto una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, un lípido y un tensoactivo; en donde el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente fórmula estructural I en donde (a) R1 representa un grupo de la fórmula lid He Ilf y R2 representa hidrógeno o alquilo inferior, o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula por lo que en las fórmulas lia a Ili, R7 y R8 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, o —C(=0)—R15, en donde R15 representa H, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es un éster) , o amino (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es carbamoilo) ; R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, X representa oxígeno, azufre, imino, alquilimino inferior o un radical de la fórmula — (CH2)r—/ p es 1, 2 ó 3, r es 1, 2 ó 3, s es 3 , 4 ó 5 , t es 2 , 3 ó 4 , y V es 3 , 4 , 5 ó 6 ; R3 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y R4 representa alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-8-alquilo de (Ci-6) ; y R6 representa un grupo de la fórmula Illa Illb en donde R representa hidrógeno, alquilo de (Ci-6) , opcionalmente un alquilo sustituido con a-hdiroxi; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo o tienilo, R12, R13 y R14 representa, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y representa un radical de cicloalquilideno de C5 - 8 opcionalmente conteniendo una doble unión; o (b) R1 representa un grupo de la fórmula lia a Ilg como se define bajo (a) , R2 representa hidrogeno o alquilo inferior, R3 y R4 juntos forman un grupo — (CH2)U—, en donde u es un número entero de 1 a 8 , y R5 y R6 tienen los significados dados bajo (a) . 182. Un método para la entrega de un compuesto de la fórmula I a la uña en una cantidad efectiva para tratar onicomicosis que comprende administrar tópicamente a un sujeto una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I, un llpido y un tensoactivo; en donde el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente fórmula estructural I en donde (a) R1 representa un grupo de la fórmula lid He Hf ng y R2 representa hidrógeno o alquilo inferior, o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula por lo que en las fórmulas lia a Ili, R7 y R8 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, o —C(=0)—R15, en donde R15 representa H, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es un éster) , o amino (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es carbamoilo) ; R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, X representa oxígeno, azufre, imino, alquilimino inferior o un radical de la fórmula — (CH2)r— p es 1, 2 ó 3, r es 1, 2 ó 3, s es 3, 4 ó 5, t es 2 , 3 ó 4 , y v es 3, 4, 5 ó 6; R3 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y R4 representa alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-8-alquilo de (Ci-6) y Rs representa un grupo de la fórmula Illa Illb opcionalmente un alquilo sustituido con -hdiroxi; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo o tienilo, R12, R13 y R14 representa, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y representa un radical de cicloalquilideno de C5-B opcionalmente conteniendo una doble unión o (b) R1 representa un grupo de la fórmula lia a Ilg como se define bajo (a) , R2 representa hidrogeno o alquilo inferior, R3 y R4 juntos forman un grupo — (CH2)U—/ en donde u es un número entero de 1 a 8, y R5 y R6 tienen los significados dados bajo (a) . 183. Una formulación que comprende un compuesto de la fórmula I, un lípido y un tensoactivo, en una solución acuosa, en donde la formulación es adecuada para la entrega tópica; en donde el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente fórmula estructural en donde (a) R1 representa un grupo de la fórmula ng y R2 representa hidrógeno o alquilo inferior, o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula por lo que en las fórmulas lia a Ili, R7 y R8 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, o —C (=0)—R15 , en donde R15 representa H, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es un éster) , o amino (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es carbamoilo) ; R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, X representa oxígeno, azufre, imino, alquilimino inferior o un radical de la fórmula — (CH2)r—/ p es 1, 2 ó 3, r es 1, 2 6 3, s es 3, 4 ó 5, t es 2, 3 ó 4, y V es 3, 4, 5 Ó 6 ; R3 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y R4 representa alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-8-alquilo de (Ci-6) ; y R6 representa un grupo de la fórmula en donde R11 representa hidrógeno, alquilo de (Ci-6) , onalmente un alquilo sustituido con oc-hdiroxi; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,. fenilo, fenalquilo o tienilo, R12, R13 y R14 representa, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y representa un radical de cicloalquilideno de C5.8 opcionalmente conteniendo una doble unión; o (b) R1 representa un grupo de la fórmula lia a Ilg como se define bajo (a) , R2 representa hidrogeno o alquilo inferior, R3 y R4 juntos forman un grupo — (CH2)U—, en donde u es un número entero de 1 a 8, y R5 y R6 tienen los significados dados bajo (a) . 184. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, un lípido y un tensoactivo, en donde la formulación se formula para el tratamiento de una infección fúngica en las uñas y la piel; en donde el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente fórmula estructural I en donde (a) R1 representa un grupo de la fórmula y R2 representa hidrógeno o alquilo inferior, o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula por lo que en las fórmulas lia a lli, R7 y R8 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, o —C (=0)—R15 , en donde R15 representa H, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es un éster) , o amino (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es carbamoilo) ; R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, X representa oxígeno, azufre, imino, alquilimino inferior o un radical de la fórmula — (CH2)r— p es 1, 2 ó 3, r es 1, 2 ó 3, s es 3, 4 ó 5, t es 2, 3 ó 4, y v es 3 , 4 , 5 ó 6 ; R3 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y R4 representa alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-8-alquilo de (Ci-6) ; y representa un grupo de la fórmula Illa Illb en donde R11 representa hidrógeno, alquilo de (Ci-6) , opcionalmente un alquilo sustituido con a-hdiroxi; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo o tienilo, R12, R13 y R14 representa, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y representa un radical de cicloalquilideno de C5-B opcionalmente conteniendo una doble unión; o (b) R1 representa un grupo de la fórmula lia a Ilg como se define bajo (a) , R2 representa hidrogeno o alquilo inferior, R3 y R4 juntos forman un grupo — (CH2)U—, en donde u es un número entero de 1 a 8, y R5 y R6 tienen los significados dados bajo (a) . 185. Un método de administrar un compuesto de la fórmula I al tejido de la uña de un humano que comprende administrar tópicamente una formulación a la uña y/o la piel circundante de un sujeto humano, en donde la formulación comprende el compuesto de la fórmula I, un lípido y un tensoactivo, y en donde la administración resulta en una concentración promedio del compuesto de la fórmula I por gramo de tej ido de la uña de por lo menos aproximadamente 2.5 mg/g; en donde la concentración promedio se determinó al menos dos semanas después de detener la administración de la formulación; y en donde la administración resulta en una concentración en suero promedio del compuesto de la fórmula I en el sujeto humano de menos de 10 ng/mL; en donde el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente fórmula estructural en donde (a) R1 representa un grupo de la fórmula Hg y R2 representa hidrógeno o alquilo inferior, o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula por lo que en las fórmulas lia a Ili, R7 y R8 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, o —C(=0)—R15, en donde R15 representa H, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es un éster) , o amino (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es carbamoilo) ; R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, X representa oxígeno, azufre, imino, alquilimino inferior o un radical de la fórmula — (CH2)r—/ p es 1, 2 ó 3, r es 1 , 2 ó 3, s es 3 , 4 ó 5, t es 2 , 3 ó 4, y v es 3 , 4, 5 ó 6; R3 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y R4 representa alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3.8-alquilo de (Ci-6) ; y R6 representa un grupo de la fórmula Illa Illb en donde R representa hidrógeno, alquilo de (Ci-6) , opcionalmente un alquilo sustituido con a-hdiroxi; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo o tienilo, R12, R13 y R14 representa, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y representa un radical de cicloalquilideno de C5.8 opcionalmente conteniendo una doble unión; o (b) R1 representa un grupo de la fórmula lia a Ilg como se define bajo (a) , R2 representa hidrogeno o alquilo inferior, R3 y R4 juntos forman un grupo — (CH2)U—, en donde u es un número entero de 1 a 8, y R5 y R6 tienen los significados dados bajo (a) . 186. Un método de administrar un compuesto de la fórmula I al tej ido de la uña de un humano que comprende administrar tópicamente una formulación a la uña y/o la piel circundante de un sujeto humano, en donde la formulación comprende el compuesto de la fórmula I, un lípido y un tensoactivo, y en donde la administración resulta en una concentración promedio del compuesto de la fórmula I por gramo de tejido de la uña de por lo menos aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15.0 mg/g; en donde la concentración promedio se determinó al menos dos semanas después de detener la administración de la formulación; y en donde la administración resulta en una concentración en suero promedio del compuesto de la fórmula I en el sujeto humano de menos de 10 ng/mL; en donde el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente fórmula estructural I en donde (a) R representa un grupo de la fórmula lid He Ilf y R2 representa hidrógeno o alquilo inferior, o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula Ilh Ili por lo que en las fórmulas lia a Ili, R7 y R8 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, o —C (=0)—R15 , en donde R15 representa H, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es un éster) , o amino (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es carbamoilo) ; R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, X representa oxígeno, azufre, imino, alquilimino inferior o un radical de la fórmula — (CH2)r—/ p es 1, 2 ó 3, r es 1, 2 ó 3, s es 3, 4 ó 5, t es 2 , 3 ó 4 , y v es 3 , 4 , 5 ó 6 ; R3 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y R4 representa alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-8-alquilo de (Ci-6) ; y R6 representa un grupo de la fórmula Illa Illb en donde R11 representa hidrógeno, alquilo de (Ci-6) , opcionalmente un alquilo sustituido con a-hdiroxi; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo o tienilo, R12, R13 y R14 representa, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y representa un radical de cicloalquilideno de C5.8 opcionalmente conteniendo una doble unión; o (b) R1 representa un grupo de la fórmula lia a Ilg como se define bajo (a) , R2 representa hidrogeno o alquilo inferior, R3 y R4 juntos forman un grupo — (CH2)U—/ en donde u es un número entero de 1 a 8, y R5 y Rs tienen los significados dados bajo (a) . 187. Un método de tratar una infección fúngica de la uña en un sujeto humano que comprende administrar tópicamente una formulación comprende un compuesto de la fórmula I, un lípido, y un tensoactivo, a una uña infectada y/o piel circundante dos veces al día durante por lo menos tres semanas; en donde en donde el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente fórmula estructural Ilh Ili por lo que en las fórmulas lia a Ili, R7 y R8 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, o —C(=0)—R15, en donde R15 representa H, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es un éster) , o amino (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es carbamoilo) ; R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, X representa oxígeno, azufre, imino, alquilimino inferior o un radical de la fórmula — (CH2)r— p es 1, 2 ó 3, r es 1, 2 ó 3, s es 3, 4 ó 5, t es 2 , 3 ó 4 , y v es 3 , 4 , 5 ó 6 ; R3 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y R4 representa alquilo de Ci-e o cicloalquilo de C3-8-alquilo de (Ci-6) ; y R6 representa un grupo de la fórmula Illa Illb en donde R11 representa hidrógeno, alquilo de (Ci-6) opcionalmente un alquilo sustituido con a-hdiroxi; alquenilo alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo fenalquilo o tienilo, R12, R13 y R14 representa, independientemente hidrógeno o alquilo inferior, y representa un radical de cicloalquilideno de C5-8 opcionalmente conteniendo una doble unión; o (b) R1 representa un grupo de la fórmula lia a Ilg como se define bajo (a) , R2 representa hidrogeno o alquilo inferior, R3 y R4 juntos forman un grupo — (CH2)U—/ en donde u es un número entero de 1 a 8, y R5 y R6 tienen los significados dados bajo (a) . 188. Un método de tratar una infección fúngica de la uña en un sujeto humano que comprende administrar tópicamente una formulación a la uña infectada y/o piel circundante, en donde la administración resulta en una concentración promedio de un compuesto de la fórmula I por gramo de tejido de la uña de aproximadamente 2.5 mg/g, en donde la concentración promedio se determinó dos semanas después de detener la administración de la formulación; y en donde la administración resulta en una concentración en suero promedio del compuesto de la fórmula I en el sujeto de menos de 10 ng/mL; y en donde la formulación comprende el compuesto de la fórmula I, un lípido, y un tensoactivo; y donde el compuesto de la fórmula I tiene siguiente fórmula estructural I en donde (a) R1 representa un grupo de la fórmula lid He Ilf y R2 representa hidrógeno o alquilo inferior, o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula por lo que en las fórmulas lia a Ili, R7 y R8 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, o —C(=0)—R15, en donde R15 representa H, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es un éster) , o amino (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es carbamoilo) ; R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, X representa oxígeno, azufre, imino, alquilimino inferior o un radical de la fórmula — (CH2)r—, p es 1, 2 ó 3, r es 1, 2 ó 3, s es 3, 4 ó 5, t es 2 , 3 ó 4 , y V es 3 , 4 , 5 ó 6 ; R3 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y R4 representa alquilo de Ci_6 o cicloalquilo de C3-8-alquilo de (d-6) ; y R6 representa un grupo de la fórmula Illa Illb en donde R11 representa hidrógeno, alquilo de (Ci-6) , opcionalmente un alquilo sustituido con a-hdiroxi; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo o tienilo, R12, R13 y R14 representa, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y representa un radical de cicloalquilideno de C5-8 opcionalmente conteniendo una doble unión; o (b) R1 representa un grupo de la fórmula lia a Ilg como se define bajo (a) , R2 representa hidrogeno o alquilo inferior, R3 y R4 juntos forman un grupo — (CH2)U—, en donde u es un número entero de 1 a 8 , y R5 y R6 tienen los significados dados bajo (a) . 189. Un método de tratar una infección fúngica del tejido de la uña en un sujeto humano que comprende administrar una formulación a la uña infectada del sujeto humano dos veces al día durante por lo menos tres semanas, en donde la formulación comprende un compuesto de la fórmula I, un lípido, y un tensoactivo; en donde el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente fórmula estructural I en donde (a) R1 representa un grupo de la fórmula lid He Ilf y R2 representa hidrógeno o alquilo inferior, o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula por lo que en las fórmulas lia a Ili, R7 y R8 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, o —C(=0)—R15, en donde R15 representa H, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es un éster) , o amino (de manera que R15 junto con el grupo carbonilo es carbamoilo) ; R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, X representa oxígeno, azufre, imino, alquilimino inferior o un radical de la fórmula — (CH2)r—, p es 1, 2 ó 3, r es 1, 2 ó 3, s es 3 , 4 ó 5 , t es 2, 3 ó 4, y v es 3 , 4 , 5 Ó 6 ; R3 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y R4 representa alquilo de Ci_6 o cicloalquilo de C3-8-alquilo de (Ci-6) ; y R representa un grupo de la fórmula Illa Illb en donde R representa hidrógeno, alquilo de (Ci-6) , opcionalmente un alquilo sustituido con a-hdiroxi; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, fenalquilo o tienilo, R12, R13 y R14 representa, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y representa un radical de cicloalquilideno de C5-a opcionalmente conteniendo una doble unión; o (b) R1 representa un grupo de la fórmula lia a Ilg como se define bajo (a) , R2 representa hidrogeno o alquilo inferior, R3 y R4 juntos forman un grupo — (CH2)U—/ en donde u es un número entero de 1 a 8 , y R5 y R6 tienen los significados dados bajo (a) .