MX2010013109A - Nuevos derivados de heteroaril-carboxamida. - Google Patents
Nuevos derivados de heteroaril-carboxamida.Info
- Publication number
- MX2010013109A MX2010013109A MX2010013109A MX2010013109A MX2010013109A MX 2010013109 A MX2010013109 A MX 2010013109A MX 2010013109 A MX2010013109 A MX 2010013109A MX 2010013109 A MX2010013109 A MX 2010013109A MX 2010013109 A MX2010013109 A MX 2010013109A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- optionally substituted
- methyl
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 23
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 102000004499 CCR3 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010017316 CCR3 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 3
- -1 cyclic radical Chemical class 0.000 claims description 184
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- JLPTZHRXSWALAB-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCC1N1CCCC1 JLPTZHRXSWALAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004405 heteroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008896 Opium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001027 opium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CMYZSPVNMZJMRZ-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylpiperazin-2-one Chemical compound CC(C)C1NCCNC1=O CMYZSPVNMZJMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000002604 chemokine receptor CCR2 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003067 chemokine receptor CCR5 antagonist Substances 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 102000004497 CCR2 Receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010017312 CCR2 Receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000004274 CCR5 Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010017088 CCR5 Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 6
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMFAAIVNNSITSV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrol-3-ide Chemical compound C1=CNC=[C-]1 XMFAAIVNNSITSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000005753 chloropyridines Chemical class 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- AKQZEFRALAUBFS-UHFFFAOYSA-N ilamine Natural products COC(C)C(O)(C(=O)OCC1=CCN2CCCC12)C(C)(C)O AKQZEFRALAUBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- CGHYQZASLKERLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminopyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound NC1=NC=C(B(O)O)C=N1 CGHYQZASLKERLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=C(B(O)O)C=N1 YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-boronoethylsulfanyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CSCCB(O)O)C(O)=O GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetrafluoro-1,3-benzodioxin-6-amine Chemical group O1C(F)(F)OC(F)(F)C2=CC(N)=CC=C21 ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- AFZMKBLOQNTBOT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloropyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CC(Cl)=C1Cl AFZMKBLOQNTBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFTNODPTRQFQJT-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical class C=1C=C2NN=NC2=NC=1CC1=CC=CC=C1 MFTNODPTRQFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGOUKZPSCTVYLX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=NC=NN1 QGOUKZPSCTVYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028292 Aladin Human genes 0.000 description 1
- 101710065039 Aladin Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000132092 Aster Species 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032064 Chronic Limb-Threatening Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 101150079116 MT-CO1 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KUHVVLFCTMTYGR-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F KUHVVLFCTMTYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKYLWACZPRYOR-UHFFFAOYSA-N [S].OS(O)(=O)=O Chemical compound [S].OS(O)(=O)=O CZKYLWACZPRYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QNRMTGGDHLBXQZ-UHFFFAOYSA-N buta-1,2-diene Chemical group CC=C=C QNRMTGGDHLBXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ASDRZZPTJLDISZ-UHFFFAOYSA-N chlorine;pyridine Chemical class [Cl].C1=CC=NC=C1 ASDRZZPTJLDISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006456 halo alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005016 hydroxyalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QRLHANNSPRAJFN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=C1Cl QRLHANNSPRAJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKGLSFWLCZROX-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-2-methoxy-4-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(Cl)N=C1OC VUKGLSFWLCZROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- YJGJRZLOUWQWIA-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide;pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1.NC(=O)N1CCCCC1 YJGJRZLOUWQWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M potassium hydrosulfide Chemical compound [SH-].[K+] ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZLMOYBGBWNEY-UHFFFAOYSA-M potassium;carbonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].[K+].OC(O)=O PQZLMOYBGBWNEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 101150086745 pre gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical class SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
La invención se refiere a nuevos derivados de heteroaril-carboxamida de la fórmula (I), (ver fórmula I) en la que (ver fórmula), m, X, Y, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones, así como sus sales fisiológicamente aceptables. Estos compuestos son antagonistas del receptor CCR-2, del receptor CCR-5 y/o del receptor CCR-3 y pueden utilizarse como medicamentos.
Description
NUEVOS DERIVADOS DE HETEROARIL-CARBOXAMIDA
Descripción de la Invención
invención se refiere a nuevos deriva 1-carboxamida de la fórmula (I) ,
(I) en la que
X-Y es N^CÍNR^R11) , C(NR6R7)=N/ CR8=N,
CR12, N(R5)-C(0), CR8=N(0), N=N,
tuido, heteroarilo opcionalmente sustitu ociclilo opcionalmente sustituido,
con la condición de que el fenilo opcio tuido no tenga un sustituyente nitro;
R es hidrógeno, alquilo Cx-6, alquinilo C2-e, a loalquilo Ci_6, ciano o halógeno;
R3 es fenilo o heteroarilo, que es un tico monocíclico de seis átomos del anillo, en o dos átomos del anillo son átomos de nitróg átomos del anillo son átomos de carbono, y el heteroarilo están sustituidos por uno, dos ituyentes elegidos con independencia entre e do por alquilo Ci_8, haloalquilo Ci_6, alco lcoxi Ci-6, halógeno y ciano;
R4 cuando está unido a un átomo de carbono de on independencia hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalqu
ociclil-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, xi, formilo, acilo, (alcoxi Ci-6) -carbonilo, car mono- o di-sustituido por (alquil Ci_6) -ca ltio Ci-6, alquilsulfinilo 0?_6 o alquilsulfonil opcionalmente sustituido por uno o dos susti dos con independencia entre el grupo formado por heteroalquilo, cicloalquilo C3-7 opcionalmente su erociclilo opcionalmente sustituido;
cuando está unido a un átomo de nitrógeno del a independencia hidrógeno, alquilo Ci_6/ haloalqu oalquilo, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-e, hidroxia hidroxialquinilo C3_6, (alcoxi Ci-6) -alqueni xi Ci-6) -alquinilo C3.6, cicloalquilo C3.7 opcio ituido o (cicloalquil C3_7) -alquilo Ci_6 opcio ituido, heterociclilo opcionalmente sustit rociclil-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido;
R6, R10 son con independencia hidrógeno, alqu oílo Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, cicloalquilo C3_7 lo Ci-6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alq nalmente sustituido o heterociclil-alquil nalmente sustituido;
R7, R11 son con independencia hidrógeno, alqu alquilo C3_7, haloalquilo Ci_6, alcanoílo oalquilo;
R8 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alqui alquilo C3_7, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-e, cicl opcionalmente sustituido, (cicloalquil C3_7) -alq nalmente sustituido, alcoxi Ci-6, alquilti lcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6/ cicloalcox roalquilo, heteroalcoxi , halógeno, ciano, nalmente sustituido, heteroarilo opcio ituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,
onalmente sustituido;
R12 es hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquil roalquilo, cicloalquilo C3_7 opcion ituido, (cicloalquil C3-7) -alquilo onalmente sustituido, fenilo opcion ituido, heteroarilo opcionalment e sustit rociclilo opc Íonalmente sustituido;
R13 es hidrógeno, alquilo Ci_6, hetero alquilo C3_7 opcionalmente sustituido, heter nalmente sustituido, arilo opcionalmente susti oarilo opcionalmente sustituido;
R14 es hidrógeno, alquilo C1-6 o heteroalquilo ; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al q s forman un anillo heterociclilo opcio ituido;
o los tautomeros o profármacos o sales farmacéut
no contenga un átomo de nitrógeno, directamente a un heteroátomo; y
con la condición de que se excluyan la [4-isobut opil-fenil) -piridazin-3 -il] - (3-isopropilpiperazi ona y (3-bencil-piperazin-l-il) - [4-isobut opil-fenil) -piridazin-3 - il] -metanona.
Además, la invención se refiere a un proceso ción de los compuestos anteriores, a prepa céuticas que contienen tales compuestos, al uso estos para la fabricación de prepa céuticas .
Los compuestos de la fórmula (I) son antagoni tor CCR2 (receptor de quimioquina 2/receptor de otáctica monocítica 1) y también del recept ptor de quimioquina 5) y/o del receptor CCR-3 ( uimioquina 3) . Las quimioquinas son un grup
ovilidad celular y un incremento de la expresió ínas de adhesión.
Se considera que las quimioquinas proinfla vienen en el desarrollo de la aterosclerosis tantes enfermedades que tienen com matorios, por ejemplo la artritis reumatoide, sclerosis múltiple, el rechazo de trasplante y l eperfusión isquémica, con efectos prominentes esp efropatía y enfermedades vasculares periféri idera la proteína quimiotáctica monocítica 1 ipal quimioquina que media en los procesos infla stas enfermedades a través del receptor CCR2 citos y de algunos linfocitos T. Además se deba 1/CCR2 interviene en el progreso del síndrome me a estadios más severos en caso de enfermed idad y diabetes.
tados de los estudios y de las experiencias re el desarrollo de una nueva medicina del CCR2 p ación pueden facilitar un desarrollo de seguimie atamiento de la aterosclerosis . Existe un gran a mación de modelos animales de ratones "ko" de en trasfondos de wt o apoE-/- o LDL-R-/- que ind ecanismo CP-1/CCR2 es esencial para el reclutam itos/macró gos y también para la hiperplasia ormación y estabilidad de las lesiones ateroscle s, muchos artículos describen la intervenc ismo MCP-1 / CCR2 en lesiones posteriores del iversos procesos inflamatorios, incluidos los S vasculares .
La presente invención proporciona los nuevos co fórmula (I) que son antagonistas del receptor C a actividad antagonista también contra el CCR
geno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
El término "halógeno" o "halo" significa flúor, e yodo, siendo preferidos el cloro y el flúor.
El término "alquilo Ci-$" , solo o en combinac grupos, significa un radical alquilo monoval a lineal o ramificada, que tiene de uno a seis á no . Este término se ilustra además con los radic metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-but lo, t-butilo. Son más preferidos el alquilo C llO C1- 3 .
El término "hidroxi -alquilo C!_6" significa alq ituido por uno o más grupos hidroxi, con prefere rupo hidroxi .
El término "halo-alquilo Ci_6" significa alqu ituido por uno o más átomos de halógeno ig rentes . Los ejemplos son: 1- fluormetilo, 1-clor
s de carbono, saturado, divalente, de cadena 1 icada, por ejemplo el metileno, metiletileno .
El término "cicloalquilo 03.7" , solo o en combina grupos, significa radical hidrocarburo mon alente saturado, que tiene de tres a siete á ?? en el anillo, p.ej. el ciclopropilo, cicl hexilo .
El término "alcoxi Ci-6" , solo o en combinación c s, significa el grupo R'-O-, en el que R' es un
El término " (alcoxi C1-s) -carbonilo" significa C(0)-, en el que Ral es alcoxi Ci_6/ ya definido an
El término "halo-alcoxi Cx_6" , solo o en combina grupos, significa alcoxi Ci_6 sustituido por un referencia de uno a tres halógenos.
El término "alquinilo C2-e" , solo o en combina grupos, significa un radical hidrocarburo de l o ramificada, que contiene un triple enlace no y tiene de dos a seis átomos de carbono. Este ustra con términos del tipo etinilo, 2-propinilo.
El término hidroxi -alquinilo C3-6" o " (alcox nilo C3_6" significa alquinilo C3-6 sustituido p con preferencia uno o dos grupos hidroxi grupos respectivamente.
El término "acilo" o "alcanoílo Ci-6" significa que R es alquilo Ci-6# halo-alquilo Ci_6, cicloal cicloalquil C3-7) -alquilo Ci_6.
El término "heteroalquilo" significa alqui ituido por uno o más sust ituyentes elegi endencia entre el grupo formado por nitro, , alcoxi Ci_6, formilo, acilo, carboxilo, alquil
ticos monocíclicos de cuatro a ocho átomos del s que de uno a tres átomos del anillo son hete dos con independencia entre N, 0 y S(0)n (en el mero entero de 0 a 2) , los demás átomos del an particular, el término "hterociclilo" incluye, limita a: tetrahidrofuranilo , tetrahidrop idino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino pirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, mo rfolino, tiomorfolino- 1-óxido, tiomorfolino- 1 , 1-, l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiranil) , pirr zolinilo, N-metanosulfonil-piperidin-4 - ilo ados derivados. Los "heterociclilos" espec ridos son el piperazinilo, el pirrolidinil idinilo .
El término "heteroarilo" significa un radical a íclico, de 5 ó 6 átomos del anillo, que tiene
lilo, tetrahidroquinolinilo, isoqu midazolilo, bencisoxazolilo o benzotienilo, imid ridinilo, imidazo [2 , 1 -b] tiazolilo y sus deriva oarilos especialmente preferidos son el pir idinilo, triazolilo, pirazolilo y pirazinilo.
El término "cicloalquilo C3_7 opcionalmente sus fica cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido veces por sustituyentes elegidos con independenc grupo formado por alquilo Ci_6, halo-alqui oalquilo, alquenilo C2-s, alquinilo C2-6/ nilo C3_6/ hidroxi -alquinilo C3_6/ (alcoxi Ci_6) -a (aicoxi Ci_6) -alquinilo C3_e, hidroxi, alcoxi Ci- i Ci-6/ heteroalcoxi , cicloalquilo C3_7/ (cicloal quilo Ci_6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino stituido por alquilo Ci-6, carboxi, formilo, xi Ci_6) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo
do por alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci_6, hetero nilo C2-6i alquinilo C2-6/ hidroxi-alquenilo C2-e, nilo C3.6, (alcoxi Ci_6) -alquenilo C3_6/ {alcox nilo C3-6, hidroxi, alcoxi Ci_6/ halo-alco oalcoxi, cicloalquilo C3.7, (cicloalquil C3.7) -al lógeno, ciano, nitro, amino, amino mono- o di -su alquilo Ci_6, carboxi , formilo, acilo, (alcox nilo, carbamoílo, formilo, acilo, (alcoxi nilo, carbamoílo, aminocarbonilo mono- o di -su alquilo i_6, alquiltio Ci_6, alquilsulfini ilsulfonilo Ci_6 y acilamino.
El término "feniloxi opcionalmente sustituido" s rupo R8a-0-, en el que R8a es "fenilo opcio ituido" , ya definido antes.
El término "feniltio opcionalmente sustituido" s rupo R8a'-S-, en el que R8a' es "fenilo opcio
El término "heterociclilo opcionalmente sus fica un heterociclilo opcionalmente sustituido veces por sustituyentes elegidos con independenc grupo formado por alquilo Ci-6 , halo-alqui ealquilo, alquenilo 2-6, alquinilo C2-s, nilo C3-6/ hidroxi -alquinilo C3.6/ (alcoxi C;L_6) -a (alcoxi Ci_6 ) -alquinilo C3.6 , hidroxi, alcoxi Ci_ i Ci-6, heteroalcoxi , cicloalquilo C3_7 / (cicloal quilo Ci-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino stituido por alquilo Ci_6 , carboxi, formilo, xi Ci_6 ) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo stituido por alquilo 1-Q/ alquiltio Ci_6, alquils alquilsulfonilo Ci_6 y acilamino.
El término "heterociclil-alquilo Ci_6 opcio ituido" significa el grupo R8 e- R8bf- , en el que respectivamente, "heterociclilo opcio
quilo Ci-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino stituido por alquilo Ci_6, carboxi, formilo, xi Ci_6) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo stituido por alquilo Ci_6, alquiltio Ci_6, alquils alquilsulfonilo Ci_6 y acilamino.
El término "heteroariloxi opcionalmente sus fica R8B-0-, en el que R8b es "heteroarilo opcio tuido" , ya definido antes.
El término "heteroarilt io opcionalmente sus fica R8b'-S-, en el que R8b' es "heteroarilo opcio tuido" ya definido antes.
El término "heteroaril -alcoxi Ci_6 opcio tuido" significa el grupo R8BA_R8BB_/ en ?? que respectivamente, "heteroarilo opcionalmente sus coxi Ci_6" ya definidos antes.
El término "heteroaril-alquilo Ci_6 opcio
íficamente en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar on de ácido farmacéuticamente aceptables. Son s sales farmacéuticamente aceptables las sales estos de la fórmula (I) con ácidos ino lógicamente compatibles, tales como el ídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúr sulfuroso, el ácido fosfórico; o con ácidos or como el ácido metanosul ónico, el ác nosulfónico, el ácido acético, el ácido láct trifluoracético, el ácido cítrico, el ácido f ido maleico, el ácido tartárico, el ácido succín salicílico. El término "sales farmacéut ables" indica este tipo de sales.
"Opcional" u "opcionalmente" significa ecimiento o circunstancia que se describe a cont
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" signi íente que es útil para la fabricación de la com céutica y en general es seguro, no tóxico ni mo do biológico ni en ningún otro sentido e inclu ientes que son aceptables para el uso veteri én a los destinados al uso farmacéutico hum piente f rmacéuticamente aceptable" tal como s a descripción y reivindicaciones incluye un exc én más de un excipiente.
Los compuestos que tienen la misma fórmula m difieren en la naturaleza o en la secuencia de e átomos o en el ordenamiento de sus átomos en el enominan "isómeros" . Los isómeros que difiere amiento de sus átomos en el espacio se reoisómeros" . Los estereoisómeros que no son ulares uno de otro se denominan iastereómero
ira (es decir, los isómeros serán (+) ctivamente) . Un compuesto quiral puede existir nantiómero individual o en forma de mezcla iómeros. Un mezcla que contenga partes iguales iómeros se llama "mezcla racémica" .
Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer u ros asimétricos. A menos que se indique otra ripción o la denominación de un compuesto parti escripción y las reivindicaciones se pretende que o a los enantiómeros individuales como a las icas o del tipo que sean, de los mismos, así eros individuales y sus mezclas. Los métodos rminación de la estereoquímica y para la separ estereoisómeros son bien conocidos en la técnic iscusión en el capítulo 4 del manual "Advanced istry" , 4a edición, J. March, editorial John W
X-Y es N=C (NR10Rl:L) , C(NR6R7)=N/ CR8=N, C CR12, N(R5)-C(0), CR8=N(0) o N=N;
R1 es alquilo Ci_6/ cicloalquilo C3.7, alqueni inilo C2-6/ cicloalquilo C3_7 opcionalmente sus oalquil C3.7) -alquilo Ci_6 opcionalmente sus i Ci-6 haloalcoxi Ci_6, haloalquilo Ci_6/ cicloalc oalquilo, heteroalcoxi , halógeno, fenilo opcio ituido, heteroarilo opcionalmente sustitu rociclilo opcionalmente sustituido,
con la condición de que el fenilo opcio ituido no tenga un sustituyente nitro;
R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, hal halógeno;
R es fenilo o heteroarilo, que es un radical íclico de seis átomos del anillo, en el que uno o d nillo son átomos de nitrógeno, los demás átomos d
eno, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, cicloal nalmente sustituido, (cicloalquil C3-7) -alqui nalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente su ociclilo opcionalmente sustituido, fenil-alqu nalmente sustituido, heteroaril-alquilo Ci_6 opci tuido, heterociclil-alquilo Ci_6 opcionalmente su , carboxi, formilo, acilo, (alcoxi Ci_6) -c moílo, amino mono- o di-sustituido por (alqu nilo, alquiltio Ci_6/ alquilsulfinilo Ci-6 o alquil amino opcionalmente sustituido por uno o dos sust dos con independencia entre el grupo formado por alq oalquilo, cicloalquilo C3-7 opcionalmente susti ociclilo opcionalmente sustituido;
cuando está unido a un átomo de nitrógeno del anill endencia hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquil oalquilo, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-e, hidroxialque
tico mono- cíclico de cuatro a ocho átomos del anillo, en o dos átomos del anillo son átomos de nitrog miembros son átomos de carbono;
R5 es alquilo Ci_6í cicloalquilo C3.7/ haloalqui oalquilo;
R6, R10 son con independencia hidrógeno, alqu oílo Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, cicloalquilo C3_7 ÍIO Ci-6 opcionalmente sustituido, heteroaril -alq nalmente sustituido o heterociclil-alqui nalmente sustituido;
R7, R11 son con independencia hidrógeno, alqu alquilo. C3_7/ haloalquilo Ci-6/ alcanoílo roalquilo ;
R8 es hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci_6, cicloal alquenilo C2-ef alquinilo C2-6, cicloalqui
oalquilo, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sus oalquil C3_7) -alquilo Ci-6 opcionalmente sus o opcionalmente sustituido, heteroarilo opció tuido o heterociclilo opcionalmente sustituido; tautómeros o profármacos o sales farmacéut ables de los mismos;
con la condición de que tenga
un átomo de nitrógeno, que no esté unido direct upo carbonilo ni a un heteroátomo; y
no contenga un átomo de nitrógeno,
directamente a un heteroátomo; y
con la condición de que se excluyan la [4-isobut
R7)=N, CR8=N o C(0)-NR9, con preferencia X-Y es , C(C1)=N/ C(0)-NH, C(piridinil) =N, C(triaz ( (CH2)2OH) )=N, C(NH2-pirimidinil) =N, C( razinil)=N, C (C (0) H (piridinil) ) =N o C(0)-N(CH r preferencia C(NH2)=N, C (NH2-pirimid razinil)=N, CH=N/ C { triazolil) =N, C(C1)=N o C(0) erencia especial X-Y es C(NH2)=N, C (NH2-pirimid razinil)=N, C (triazolil ) =N o C(0)-NH.
ii) En los compuestos de la fórmula (I) , R10 y referencia hidrógeno, cuando X-Y es N=C(NR10R11) . iii) En los compuestos de la fórmula (I) , R6 erencia hidrógeno, alcanoílo Ci_6, fenil-alqu onalmente sustituido o alquilsulfonilo Ci-6 ógeno, alcanoílo Ci_6/ amino-alquilo Ci_6- o ilo Ci-6~ / cuando X-Y es C (NR R )=N. Con mayor pre y R7 son hidrógeno o hidrógeno y hidro
e R13 y R14 tienen los significados definidos an preferencia, R8 es hidrógeno, halógeno o alcoxi con preferencia especial cloro, píridi 4] triazol-l-ilo, 2-amino-pirimidin-5-ilo o pi cuando X-Y es CR8=N.
v) En los compuestos de la fórmula (I) , R5 rencia alquilo Ci_6 y R5 es con mayor preferencia o X-Y es N(R5) -C(0) .
vi) En los compuestos de la fórmula (I) , R8 rencia hidrógeno, cuando X-Y es CR8=N(0) .
\
vi i) En los compuestos de la fórmula (I) ,
preferencia piperidin- 1 - ilo o [1 , 4] diazepan-l-i preferencia piperidin- 1- ilo .
viii) En los compuestos de la fórmula (I) , m
lidin-l-ilo, 2 -hidroximetil-pirrolidin-l-ilo xi-piperidin-l-ilo .
x) En los compuestos de 1 la fórmula (I) , lidin-l-ilo, 2-hidroximetil-pirrolidin-l-ilo xi-piperidin-l-ilo .
xi) En los compuestos de la fórmula (I) ,
con preferencia 4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il ximetil-pirrolidin-l-il) - piperidin-l-ilo o 4-' ] bipiperidinil- 1 ' -ilo.
xii) En los compuestos de la fórmula (I) , R1 es halógeno o fenilo opcionalmente sustitui rencia alquilo Ci-6, en especial metilo, estos de la fórmula (I) , R es con preferencia h ógeno, en especial hidrógeno.
azinilo opcionalmente sustituido, con mayor pre s hidrógeno, metilo, hidroxietilo, 1-carboxilat o-piperidin-4-ilo, piridin-3-ilo, 1-carboxilato o-piperazin-4-ilo, piperidin-4-ilo o piperazi preferencia especial R13 es piridin-3-ilo . estos de la fórmula (I) , R14 es con pre geno .
xv) Un compuesto preferido de la invención esto de la fórmula (I), que es:
[3-metil-5- ( 3 -trifluormetil-fenil ) -piridin-2-il] - lidin- 1 - il -piperidin- 1- il ) -metanona,
[6-cloro-3-metil-5- ( 3 -trifluormetil - fenil ) -pirid (4 -pirrolidin-1 -il -piperidin-1-il) -metanona,
[4- ( (S) -2 -hidroximetil-pirrolidin- 1- il ) -piperidi til-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] -meta
[6-hidroxi-3-metil-5- (3 -trifluormetil-fenil) -pir
mera 5-cloro-6- (4-pirrolidin-l-il-piper nil) -3- (3-trif luormetil-fenil) -lH-piridin-2 -ona ;
[3-metil-6- [1,2,4] triazol- l-il-5- ( 3 -trif luormetil ) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona ,
[6- (2-hidroxi-etilamino) -3-metil-5- (3-trif luormetil-feni in-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona,
[5- (2 -f luor-5-trif luormetil-fenil) -3 -met il -pirid (4 -pirrolidin-1 - il -piperidin-1 - il ) -metanona,
[3-metil-6- (1H- [1, 2, 3] triazol-4-il) -5- (3-trif luormetil- f in-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona,
[5- (2-metoxi-5-trif luormetil-fenil) - 3 -met il -piri (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona,
[6- (2-amino-pirimidin-5-il) -3-metil-5- (3 -trif luormetil- f in-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona,
[6-hidroximetil -3 -metil -5- ( 3 -trif luormetil - f enil )
en la que
X-Y es N=C( R10R ) , C(NR6R7)=N, CR8=N, C(0)-NR9, N(R5)-C(0)
R1 es alquilo Ci-6/ halógeno o fenilo opcio ituido,
con la condición de que el fenilo opcio ituido no tenga un sustituyente nitro;
R2 es hidrógeno o halógeno;
R3 es fenilo sustituido por uno, dos
R6, R10 son con independencia hidrogeno, alcano lsulfonilo Ci_6 o fenil-alquilo Ci_6 opcionalmente sustitui
R7, R son con independencia hidrógeno, alcanoí oalquilo;
R8 es hidrógeno, mercapto, alquinilo C2_6, alc oalquilo, heteroalcoxi , halógeno, ciano, piridinilo opci tuido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, nalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente S inilo opcionalmente sustituido, (alcoxi Ci_6) -carbonilo, 13R14;
R9 es hidrógeno o alquilo Ci-6;
R13 es hidrógeno, alquilo C¼_6, hidroxietilo, p idinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opc tuido;
R14 es hidrógeno;
o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al q
da son productos comerciales, o compuestos que pueden los métodos que se describen a continuación, o por itos en las referencias que se citan en el texto, po itos en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la téc
Las s íntesis de los compuestos de la fórmula iben los esquemas de reacción 1 a 9 .
Esquema de reacción 1
\
(En el esquema de reacción 1, , R1 , R2 , 7, R8 y m
tienen los significados definidos anteriormente. Ra es a es con independencia hidrógeno o alquilo Ci_6/ o los dos un grupo alquileno Ci_6. R11 es alquilo Ci-6, haloalq alquilo C3_7, heteroalquilo, el heteroalquilo lleva opci upo protector, que puede eliminarse después, arilo, het -alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido o heteroaril-al nalmente sustituido. R111 es alquilo Ci_6 y X es ha uormetilsulfoniloxi .
Los ésteres de halo-piridina 1 son productos co estos conocidos o compuestos que pueden obtenerse por m idos de la técnica. La reacción de Suzuki, la reacción c ácidos aril- o heteroaril-borónicos 2 en presenc
a) . Por oxidación de los ésteres de aril-piridina 3 cloro-perbenzoico con preferencia en diclorometano, a te te o con un aducto de peróxido de hidrógeno-urea y uoracético en diclorometano o acetonitrilo, entre ratura ambiente se obtienen los N-óxidos 4 (paso miento de los N-óxidos 4 con oxicloruro de fósforo con p 50°C y 100°C se obtienen los ásteres de cloro-piridina a condición de R8 y/o R2 sean hidrógeno (paso c) . Los e piridina 5 y 6 pueden saponificarse, p*ej. por tratam xido de litio o potasio, en un disolvente hidrofurano, etanol, 2-etoxi-etanol o mezclas de los mis valo de temperaturas comprendido entre temperatura a para obtener los ácidos 7 y 8 (paso d) . Los aril-pirid pueden condensarse seguidamente con las aminas (III) p ril-piridina-amidas 9 y 10 i) por transformación de ina-ácidos 7 y 8 en los correspondientes cloruros de á
ilamina, en ?,?-dimetilformamida, con preferencia ent ratura ambiente (paso e) . Las aril-arnino-piridim-amidas erse a partir de las aril-cloro-piridina-amidas 9 por re mina primaria o secundaria en atmósfera inerte, por e o nitrógeno, en presencia de un catalizador de pal ío el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3) aladio(II) (Pd(COOCH3) 2) / un ligando de fosfina nilfosfina, rac-2,2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftale ) o (R) - (-) -1- [ (S) -2- (diciclohexilfosfino) ferrocenil] et fosfina y una base del tipo CS2CO3 o KOtert-Bu, en un tipo tolueno, etanol o agua o mezclas de los mi reneia en un intervalo de temperaturas comprendido entre ratura de reflujo de los disolventes (paso f) . Las a ina-amidas 15 (R6, R7 iguales a hidrógeno) , obtenidas a -piridina-amidas similares 11 (R6 y/o R7 iguales a ctor idóneo; en lo relativo a grupos protectores y su u
ilformamida a una temperatura en torno a 50°C y miento con una solución de fluoruro de tetrabutila hidrofurano, a reflujo, para descomponer las bis-sul cialmente formadas en las mono-sulfonamidas 11 (paso ión de las aril-cloro-piridina-amidas 9 y 10 con un o o potásico en el alcohol correspondiente como disolvent vente del tipo tetrahidrofurano con preferencia a r nen las aril-alcoxi-piridina-amidas 12 y 18 (pasos miento de las aril-metoxi-piridina-amidas 12 con trib en diclorometano, con preferencia entre 0°C y t nte, se obtienen las aril-hidroxi-piridina-amidas 16 (pa ión de Suzuki descrita para la transformación de los é piridina 1 puede utilizarse para convertir las a ina-amidas 9 y 10 en las aril-piridina-amidas 14 (paso ión de las aril-cloro-piridina-amidas 9 con oaromáticos que tengan un átomo de hidrógeno ácido, por
s que R8 o R2 son CN (paso k) . Por reacción de las a ina-amidas 9 con azida sódica en un disolvente del ilforraamida, con preferencia a reflujo, se obtienen las inas 19 (paso 1) . Por reacción de las aril-cloro-piridin n sulfuro de alquilo o sulfuro de hidrógeno, en un disol ?,?-dimetilformamida, con preferencia a terrperaturas ent rnperatura de reflujo, se obtienen las mercapto-piridinas
(En el esquema de reacción 2 ,
, R , R , ienen los significados definidos anteriormente. R11 es al lquilo Ci-6, cicloalquilo C3.7/ heteroarilo opci tuido, fenil-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido o he io QL-6 opcionalmente sustituido o heteroalquilo, el hete opcionalmente un grupo protector, que puede elimi rioridad. Rb es fenil-metilo) .
La condensación de los aril-cloro-piridina-ácidos 7 idina oportunamente protegida, p. ej . empleando HATU ito en los pasos e, del esquema de reacción 1, permite o -piridina-piperidina-amidas 21 (paso a) . Por tratamien -piridina-piperidina-amidas 21 con un alcoholato idóneo ito en el paso g, del esquema de reacción 1, se obt ±-piridina-piperidina-amidas 22 (paso b) . Despué
solventes se obtienen mezclas de piridina-piperidina-am uiladas o ariladas 24 y 25 (paso d) . Por eliminación ctor acetal de las piridina-piperidina-amidas 24 Ciones ácidas, del modo descrito en Protective Groups i esis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 3a edición, 1999 science, se obtienen las cetonas 26 y 27 (paso e) . Por tora con aminas primarias o secundarias idóneas se convi as 26 y 27 en las aril-alcoxi- iridina-amidas 28 y aril-s 29 en condiciones descritas en el paso a del esquema de so f) .
Esquema de reacción 3
\
(En el esquema de reacción 3, , R1, R2,
R11 y m tienen los significados definidos anteri es alquilo Ci-6, haloalquilo i. , (cicloalqui oarilo opcionalmente sustituido, fenil-alqu nalmente sustituido o heteroaril -alquilo nalmente sustituido heteroalquilo, el heter opcionalmente un grupo protector, que puede el riormente) .
Los ácidos dicloropiridina-carboxílicos 41 pueden est . empleando yodómetaño, carbonato potásico, ilformamida, con preferencia a temperatura ambiente) se reaccionar con metóxido sódico, en dicloromet rencia entre 0°C y temperatura ambiente, obteniéndose el oxi-nicotinato de metilo 42 (pasos a, b) . Por reacción
s 44 con tribromuro de boro en diclorometano, con pr 0°C y temperatura ambiente, se obtienen las hidroxi-s 45 (paso f) ; por un tratamiento similar de los é i-biarilo 43 y posterior re-esterificación (p.ej. ol, ácido sulfúrico, a reflujo) se obtienen los ásteres ) . Las hidroxi-piridina-amidas 45 pueden convertirse uormetanosulfonatos 46 (anhídrido trifluormetanosulfón iisopropilamina, en un disolvente del tipo diclorome rencia en un intervalo de temperaturas entre -50°C y te nte, paso g) . Por tratamiento de los trifluormetanosulf minas primarias o secundarias, en las condiciones descri f, del esquema de reacción 1, se obtienen las aril-amino-s 47 (paso h) . Por alqailación de los ésterés de hidrox n un haluro de alquilo idóneo, en presencia de una base nato de cesio o potasio, en un disolvente del tipo ace imetilformamida o tetrahidrofurano, se obtienen los é
raturas entre t.amb. y la temperatura de reflujo zolo-piridinas 52 (paso 1) .
Esquema de reacción 4
70 47
de la posición orto con respecto al grupo éster ratan con metilato sódico en un disolvente d hidrofurano, con preferencia en torno a tem nte [Hutchison, A. Y.; Jun, L.K.; aynard, G. ; ; Liu, N. ; Guo, Q . ; Guo, Z . ; Hrnciar, P., en: s nacional PCT (2004), WO 2004/043925A2] (paso ión de Suzuki descrita en el paso a) del es ión 1 se transforman los cloro-metoxi-p xilatos 62 en los ésteres de metoxi-bi-arilo Por tratamiento de los ésteres de metoxi-bi-aril oruro de fósforo y N, N-dimetilformamida, con pre temperatura en torno a 80°C, se obtienen los és -bi-arilo 64 [Hutchison, A. Y. ; Jun, L.K.; Mayn rd, B.L.; Liu, N. ; Guo, Q.; Guo, Z . ; Hrnciar, itud internacional PCT (2004) , WO 2004/043925A Los ésteres de cloro-bi -arilo 64. pueden someter
oruro de fósforo con preferencia entre 50 °C y ne los ésteres de cloro-piridina 68 (paso f ) . -ésteres 67 o los ésteres de cloro-piridina 6 ificarse y condensarse con aminas (III) d ito en los pasos d y e, del esquema de reac s g, h) para formar las N-óxido-amidas 69 o la ina-amidas 70. Por tratamiento de las cloro-p s 70 con aminas primarias o secundarias ciones descritas en el paso f, del esquema de obtienen las aril-amino-piridina-amidas 47 (pas Esquema de reacción 5
(En el esquema de reacción 5,
, R1, R2, ienen los
significados definidos anteriormente, Ra es alqu halógeno o trifluormetilsulfoniloxi . )
Los diazo-beta-ceto-ésteres 81 son compuestos c e pueden obtenerse por métodos ya conocidos ca, véase Guillaume, M. ; Janousek, . ,- Viene, ts, C; Declercq, J.-P.; Tinant, B.; Journal of istry 6_9(3), 253-6, 1994. Los diazo-beta-ceto-és ionan con ésteres del ácido (trifenil - fosfañi ico idóneos, en disolventes de tipo éter, noacetatos de trialquilo, en presencia de una trietilamina y opcionalmente cloruro de litio lvente del tipo acetonitrilo, con prefere
nte se elimina el éter y se hidroliza el grupo f ; por una re-esterificación posterior empleand rico o clorhídrico en un alcohol apropiado se steres de hidroxi -piridazina 84 (paso c) . Los és xi -piridazina 84 pueden convertirse e spondientes ásteres de cloro-piridazina 85 por oxicloruro de fósforo, con preferencia .entre 50 ratura de reflujo o en los correspondientes és uormetanosulfoniloxi-piridazina 85 por tratamie rido trifluormetanosulfónico y N-etildiisopropi ilamina, en un disolvente del tipo dicloromet rencia en un intervalo de temperaturas entre -50 d) . Por reacción de Suzuki descrita en el pas ma de reacción 1 se transforman los esteres d azina 85 o los ásteres de trifluormetanosulf azina 85 en los ásteres de aril-piridazina 87 (
del modo descrito en los pasos d y e, del es ión 1, (pasos g, h) , para obtener las amidas azina 89.
Esquema de reacción 6
\
(En el esquema de reacción 6, Ri R 2 R
N
m tienen los significados definidos anteriormente.
eterociclilo, que es un radical no aromático mon uatro a ocho átomos del anillo, en el que un á o es un átomo de nitrógeno, los demás átomos de átomos de carbono; uno de estos átomos de carbó rupo carbonilo, el átomo de carbono no est tamente al átomo de nitrógeno .
es heterociclilo, que es un rad tico monocíclico de cuatro a ocho átomos del an e dos miembros son átomos de nitrógeno, los demá
nilo C2.6/ alquinilo C2-e, hidroxialquenil xialquinilo C3_6, (alcoxi Ci_6) -alquenilo C3_6, (al quinilo C3.6, cicloalquilo C3_7 opcionalmente sus oalquil C3_7) -alquilo Ci_6 opcionalmente sus -alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, het lo Ci-6 opcionalmente sustituido, heter nalmente sustituido o heterociclil-alquil nalmente sustituido.)
Las aminas secundarias (III) (esquema de r on compuestos conocidos, que pueden obtene dos ya conocidos de la técnica o por ritos en los ejemplos o bien pueden ob . por aminación reductora de las cetonas as secundarias 102 o por aminación reduc as secundarias 104 con cetonas 105, eando t r iace toxiborhidruro
ional o con cloruro de hidrógeno alco niéndose las aminas secundarias (III) (p ácidos biari 1 - carboxí 1 icos (II) ensarse entonces con las aminas secundaria por transformación de los ácidos oxílicos (II) en los correspondientes clor o, con preferencia por reacción con clo ilo y una cantidad catalíticamente sufici dimet i 1 formami da y empleando opcion orometano como co - di solvente y po entración y reacción de los cloruros de ác as secundarias (III) , en un disolvente d orometano o , - dimet i 1 formamida , en prese base del tipo t rie t i 1 amina , con preferenci y temperatura ambiente; o ii) por rea piadas de condensación de amida, p.ej. em
ió ulterior de la síntesis.
Esquema de reacción 7
onalmente sustituido o heteroalquilo roalquilo lleva opc ionalmente un grupo pro uede eliminarse posteriormente.)
Por tratamiento de los N-óxidos 111 (véase tr en el esquema de reacción 1) con an luoracético en un disolvente del tipo ace o y en presencia de una base del tipo colid ntervalo de temperaturas entre 50°C y la temp eflujo del disolvente, se obtienen las pirido o a) . Por saponificación, . ej . empleando hi co en tetrahidrofurano , se obtienen los áci O b) , que se condensan con aminas secundaria formar las amidas 114 (tautómeros de los com por un gran número de reacciones de forma a, con preferencia empleando la di-imidazo ona como reactivo activador de ácido, en una
(En el esquema de reacción 8, , R1, R2, R3 n los
significados definidos anteriormente. Rvl11 es nalmente sustituido.)
tuidas en presencia de yoduro de cobre (I) y a o, en un disolvente del tipo DMF / H20, en ., formándose las bencil-triazolo-piridinas 12 Por eliminación de los grupos bencilo opció tuidos, p.ej. por tratamiento con ácido trifluo referencia a reflujo se obtienen las triazolo-p otegidas 124 (paso d) .
Esquema de reacción 9
133
tienen los significados definidos anteriormente.)
Por carbonilación de los cloruros 9 p.ej. emplea izador el dicloruro de ( 1 , 1 ' -bis-difenilf ceno) paladio (II) (complejo 1:1 con CH2C12) , vente del tipo MeOH/EtOAc y en presencia de una trietilamina en un intervalo de temperaturas de y una presión de CO de 50 a 100 bares se obt i -carbonil -piridinas 131 (paso a) . Las metoxi-C inas 131 pueden saponificarse para formar las inas 132, p.ej. empleando hidróxido de liti lvente del tipo THF / MeOH (paso b) . Las inas 132 pueden convertirse en las correspo s 133 por reacciones estándar de formación de
. empleando el hexafluorfosfato de 0- (7-azabenzo ) -1, 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio (HATU) , trietilamina,
. la introducción y eliminación de grupos protect Tal como se ha descrito antes, los compuesto la (I) son antagonistas del receptor CCR2 , y p en algo de actividad antagonista contra el CC . Por consiguiente, estos compuestos impiden la m rias poblaciones de leucocitos mediante el bloqu ulación del CCR2. Pueden utilizarse, pues, miento y/o prevención de enfermedades inflamato icas, tales como la enfermedad oclusiva de féricas, isquemia crítica de extremidades, pacie aterosclerótica vulnerable, angina inestabl íaco congestivo, hipertrofia ventricular iz n de reperfusión isquémica, apoplejía, cardiom nosis, artritis reumatoide, nefropatía di rmedad de intestino irritable, enfermedad de erosis múltiple, dolor neuropático, aterotromb
itos anteriormente para el uso como su éuticamente activas, en especial como su éuticamente activas para el tratamiento y/o pr nfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en pa sustancias terapéuticamente activas para el tra profilaxis de enfermedades oclusivas de féricas, isquemia crítica de extremidades, paci aterosclerótica vulnerable, angina inestable íaco congestivo, hipertrofia de ventrículo iz n por reperfusión isquémica, apoplejía, cardiom nosis, artritis reumatoide, nefropatía di rmedad del intestino irritable, enfermedad de rosis múltiple, dolor neuropático, aterotr duras/úlceras en diabetes/CLI , alergia y asma.
La invención se refiere también al uso de los co ritos antes para la fabricación de medi
medad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neur trombosis, quemaduras/úlceras en diabetes/CLI , a Los medicamentos contienen un compuesto descrit
La invención se refiere también a un proceso estos intermedios para la obtención de los compu rmula (I) así como un proceso para la obtenció estos intermedios .
La actividad antagonista del receptor CC iegan los compuestos de la presente invenció trarse en los ensayos siguientes.
Ensayos de fijación del receptor
Los ensayos de fijación se realizan con membr as CHOK1-CCR2B-A5 (Euroscreen) que sobreexpresan le el CCR2B humano.
Se preparan las membranas por homogeneización as en 10 mM Tris de pH 7.4, 1 m EDTA,
anas de CCR2 y se incuban a temperatura ambiente a. Para el control inespecífico se añade 57.7
Systems o preparado en Roche) . Se recogen las m lacas de GF/B (filtro de fibra de vidrio; Perki quilibran con 0.3% polietilenimina, 0.2% BSA, aire y se determina la fijación mediante recuent to del tipo Topcounter (NXT Packard) . Se de ión específica como la fijación total menos la specífica y se sitúa de forma típica en un 90-9 ión total. Se indica la actividad antagonis ntración de inhibidor requerida para conseg ición del 50 % (IC50) de la fijación específica.
Ensayo de movilización del calcio
Se cultivan las células CHOK1-CCR2B-A5 (de Eur sobreexpresan de modo estable al receptor de qui o 2, isoforma B, en el medio nutriente H
so de colorante y se lavan las células con ta o DMEM. Se preparan las placas de 384 hoyos estos con tampón de ensayo DMEM / 0.5% DMS diversas concentraciones de los compuestos a almente se ensaya la actividad agonista y ant os compuestos .
Se añaden estos compuestos a las placas de e ace el seguimiento de su actividad agonista e luorescencia durante 80 segundos en un aparat itación a 488 nm; emisión a 510-570 nm M ees) . Después de 20-30 min de incubación a 3 en 20 nM de MCP-1 (R&D ; Roche) y se rescencia durante 80 segundos. Los increme io intracelular se registran como fluor ma después de la exposición al agonista m rescencia basal antes de la exposición. Aum
Ejemplo IC50 (µ?) Ej emplo IC50 (µ?)
1 0.018 2 0.023
3 0.004 5 0.021
6 0.13 7 0.016
8 0.065 9 0.0064
10 0.078 11 0.071
13 0.058 14 0.012
15 0.25 16 0.0042
17 0.0087
19 0.064 20 0.004
21 0.0032 22 0.018
23 0.041 24 0.0048
25 0.0023 26 0.067
27 0.041 28 0.25
30 0.054 31 0.025
32 0.023 33 0.016
50 0.018 51 0.0055
53 0.015
54 0.12 55 0.13
56 0.013 57 0.21
58 0.19 59 0.49
60 0.29 61 0.32
62 0.069 63 0.032
64 0.3 65 0.0076
66 0.2 67 0.059
Los compuestos de la fórmula (I) y/o su céuticamente aceptables pueden utilizars camentos, p.ej. en forma de preparaciones farma la administración enteral, parenteral o tópica istrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cáps
estos descritos de la fórmula I y/o su céuticamente aceptables, opcionalmente en com otras sustancias terapéuticamente valiosas, a u dministración galénica junto con materiales os o líquidos, idóneos, no tóxicos, éuticamente compatibles, y, si se desea, antes farmacéuticos habituales.
Los materiales soporte idóneos no son solame íales soporte inorgánicos, sino también los ma te orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizar íales soporte para tabletas, tabletas recu as y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el al y sus derivados, el talco, el ácido esteáric . Los materiales soporte idóneos para las cáp ina blanda son, por ejemplo, los aceites vegeta , las grasas y los polioles semisólidos y líqui
idrogenados , las ceras, las grasas y los íquidos y líquidos. Los materiales soporte idón reparaciones tópicas son los glicéridos, los gl intéticos y sintéticos, los aceites hidrogena líquidas, las parafinas líquidas, los alcohole dos, los esteróles, los polietilenglicoles ados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consi estabilizantes, conservantes, humectan sionantes usuales, los agentes que mejo istencia, el aroma, las sales para variar la tica, las sustancias tampón, los solubilizant rantes y los agentes enmascarantes así c oxidantes .
La dosificación de los compuestos de la fór e variar dentro de amplios límites dependient
niente de 1 a 500 mg, con preferencia de 1 a 10 mpuesto de la fórmula (I) .
Los siguientes ejemplos sirven para ilust nte invención con mayor detalle. Sin embargo, o se pretende limitar con ellos el alcance de la
Ej emplos
Abreviaturas
AcOH = ácido acético, BOC = t-butiloxicarbonilo 1-litio, CDI = 1 , 1-carbonildiimidazol , C rometano, DCE = 1 , 2 -dicloroetano, DIBALH = hi -butilaluminio , DCC = N, ' -diciclohexilcarbodiim N-dimetilacetamida , DMAP = 4-dimetilaminopiridin imetilformamida, EDCI = clorhidrato de l ilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, EtOAc = ace , EtOH = etanol, Et20 = éter de dietilo, ilamina, eq. = equivalentes, HATU = hexafluorfosfa
Observaciones generales
Todas las reacciones se realizan en atmósfera de Compuesto intermedio 1
ácido 3-metil-l-oxi-5- (3 -trifluormetil-fenil) -p boxílico
A) 3-metil-5- (3 -trifluormetil -fenil ) -piridina-2 xilato de metilo
A una solución desgasificada de 8.35 g (36.3 mm mo-3 -metil -piridina-2 -carboxilato de metilo [W , Y.-S.; Poirier, M. ; Organic Letters 3.(5), ] en 180 mi de dioxano se le añaden 13.79 g (72.6 cido 3 -( trifluormetil ) fenil -borónico y 11.54 g s) de carbonato sódico (disuelto en 55 mi de n con agitación 1.33 g (1.89 mmoles) de dicl ' -bis-difenilfosfino) -ferroceno) paladio (II) ( con CH2C12) , se agita la mezcla reaccionante
xílico
A una solución de 1.00 g (3.4 mmoles) de 3 -met uormetil-fenil) -piridina-2 -carboxilato de metil THF/MeOH (1:1) se le añaden 8.47 mi (8.5 mmoles ión de hidróxido de litio (1 molar en agua) y ezcla reaccionante a t.amb. Después de 20 ho ran los disolventes y se vierte el residuo sob rado, se ajusta el pH a 1-2 con HC1 1N y se e a reaccionante dos veces con EtOAc; se lavan l icas con agua, se secan con sulfato magnés an y se concentran. Se purifica el resi istalización en CH2Cl2/heptano/ obteniéndose 0.94 compuesto epigrafiado en forma de sólido incolo 0 (M-H") .
C) ácido 3-metil-l-oxi-5- (3 -trifluormetil ina-2-carboxílico
Compuestos intermedios 2 y 3
6-cloro-3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridi xilato de metilo (compuesto intermedio 2) y 4- -5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridina-2 -carboxilat o (compuesto intermedio 3)
Se añaden con agitación 3.48 g (11.2 mmoles) -l-oxi-5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridina-2 -carb etilo [obtenido a partir del 3 -metil-5- (3 -triflu ) -piridina-2 -carboxilato de metilo (compuesto in por reacción con ácido 3 -cloro-perbenzoico ar al procedimiento descrito para la obtene esto intermedio 1C] a 20.4 mi = 34.25 g (223.3 icloruro de fósforo y se calienta la mezcla reac °C. Pasadas 2 horas, se enfría a t.amb. y se vier triturado. Se neutraliza cuidadosamente esta carbonato sódico sólido y se extrae dos veces co
Compuesto intermedio 4
N- { 5 -metil-6 - [ (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-rbonil] -3 - [3 - (trifluormetil ) fenil] piridin-2 - il } -lsulfonil) metanosulfonamida
Se trata una solución de 0.22 g (0.5 mmoles) -3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2 - il] lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 7) DMF con 0.43 mi = 0.309 g (3.1 mmoles) de Et3N 05 mmoles) de DMAP. A la solución agitada se l goteo 0.08 mi = 0.12 g (1.0 mmoles) de clo osulfonilo y a continuación se calienta la ionante a 50°C. Pasadas 5 horas, se vierte sob rado y se extrae dos veces con EtOAc; se lavan l icas con agua, se secan con sulfato magnés an y se concentran. Se purifica el resi tografía de columna flash (CH2Cl2/ eOH de 1:0
g (58.6 mmoles) de carbonato potásico. Se añ con agitación 12.16 mi = 27.7 g (195.4 mm etano y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. ras . Después se vierte sobre hielo triturado y s veces con EtOAc ; se lavan las fases orgánicas c ecan con sulfato magnésico, se filtran y se con iéndose 8.47 g (99%) del compuesto epigrafiado lido ligeramente amarillo. EM = 219.0 (M+, 2C1) . B) 6-cloro-2-metoxi-4-metil-nicotinato de metilo A una solución de 6.50 g (29.5 mmoles) de 2,6-di 1 -nicotinato de metilo en 75 mi de CH2C12 se le 6.56 mi (35,4 mmoles) de una solución de metóxid molar en MeOH) . Pasadas 16 horas, se calienta l cionante a t.amb. y se agita de nuevo a esta tet te 16 horas y después se vierte sobre hielo tr ces se ajusta el pH a 4-5 con ácido acético
i-4-metil-nicotinato de metilo en 250 mi de DM n 10.13 g (53.3 mmoles) de ácido 3 -trifluormeti ico y después 50.0 mi de una solución de ico tribásico (2 M en agua) . Finalmente se añade mmoles) de tetrakis- (trifenilfosfina) -paladi nuación se calienta la mezcla reaccionante as 5 horas se enfría a t . amb . , se vierte sob rado y se extrae dos veces con CH2C12; se lavan l icas con agua, se secan con sulfato magnés an y se concentran. Se purifica el resi tografía de columna flash (heptano/EtOAc de 1:0 iéndose 8.54 g (98%) del compuesto epigrafiado eite ligeramente amarillo. EM = 326.1 (MH+) .
D) ácido 2-hidroxi-4-metil-6- (3 -trifluormetil ínico y ácido 4 -metil -2 -oxo-6 - (3 -trifluormetil ihidro-piridina-3 -carboxílico (tautómeros)
E) 2-hidroxi-4-metil-6- (3 -trifluormetil-fenil ) -inato de metilo y 4 -metil -2 -oxo-6 - (3-triflu ) -1, 2 -dihidro-piridina-3 -carboxilato de
meros
Se trata una solución de 0.30 g (1.0 mmoles) d roxi-4-metil-6- (3-trifluormetil-fenil) -nicotínic il-2-oxo-6- (3-trifluormetil-fenil) -1, 2 -dihidro-p boxílico en 15 mi de eOH con 0.06 mi = 0.01 s) de H2S04 (98%) y se calienta la mezcla reacci jo. Pasadas 4 horas se enfría a t.amb., se vier triturado y se extrae dos veces con CH2C12; se l orgánicas con agua, se secan con sulfato magné an y se concentran. Se purifica el resi tografía de columna flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 iéndose 0.24 g (77%) del compuesto epigrafiado lido blanco mate. E = 312.0 (MH+) .
e dos veces con CH2C12; se lavan las fases orgán , se secan con sulfato magnésico, se filtra ntran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (heptano/EtOAc de 4:1 a 0:1), obteniénd 33%) del compuesto epigrafiado en forma de amente amarillo; [EM = 326.1 (MH+) ] y 0.42 g (65 i -4 -metil -6 - (3-trifluormetil-fenil) -nicotinato d rma de aceite ligeramente amarillo. EM = 326.1 (
G) ácido 1, 4-dimetil-2-oxo-6- (3-trifluormetil ihidro-piridina-3 -carboxílico
A una solución de 0.60 g (1.8 mmoles) de 1,4 -di - (3 -trifluormetil-fenil ) -1 , 2-dihidro-piridina-3 - xilato de metilo en 4.0 mi de THF/MeOH (1:1 n 11.0 mi (11.0 mmoles) de una solución de hidr (1 molar en agua) y se calienta la mezcla reac °C. Pasadas 7 horas se evaporan los disolvent
A) 4- ( (S) -2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -pipe boxilato de tert-butilo
Se trata una solución de 10.0 g (50.2 mmoles) d idina- 1-carboxilato de tert-butilo y 6.00 mi = mmoles) de (S) - ( - ) -pirrolidin-2-il-metanol en OH con 100.0 mi de 1 , 2 -dicloroetano y después 0.2 mmoles) de un complejo de borano-piridina (8 és se añaden a esta solución 7.46 mi = 7.84 s) de ácido acético. Después de agitar a t.amb. oras, se vierte la mezcla reaccionante sobr rado; se ajusta el pH a 9-10 con una solu nato sódico y se extrae la mezcla dos veces co eúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, gS04, se filtran y se concentran. Se purifica el romatografía de columna flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 iéndose 10.4 g (73%) del compuesto epigrafiado
e la mezcla reaccionante sobre hielo tritura e tres veces con EtOAc; se lavan las fases orgán se secan con sulfato magnésico, se filtra ntran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 a 95:5), obteniéndos ) del compuesto epigrafiado en forma de aceite a 389.3 (MH+) .
C) benzoato de (S) -l-piperidin-4-il-pirro ilo
A una solución de 2.78 g (7.2 mmoles) de 4 iloximetil -pirrolidin- 1-il ) -piperidina- 1 -carbox
-butilo en 80 mi de CH2C12 se le añaden por goteo FA (al 90% en agua) . Pasadas 16 horas se vierte l ionante sobre hielo triturado; se ajusta el p una solución de carbonato sódico y se extrae l veces con CH2C12; se lavan las fases orgánicas c
5-cloro-3- (3 - rifluormetil-fenil) -piridina-2 -car tilo (compuesto intermedio 9)
A una solución desgasificada de 10.48 g (50,9 mm icloro-piridina-2-carboxilato de metilo [obte similar al procedimiento descrito para la obten esto intermedio 5A a partir del ácido 3,5- ina- 2 -carboxílico e yodometano, carbonato potá en 400 mi de dimetoxietano se le añaden 14.49 s) del ácido 3 - ( trifluormetil) fenil-borónico y .6 mmoles) de carbonato de cesio. Se añaden con a g (1.50 mmoles) de [ (t-Bu) 2P (OH) ] 2PdCl2 (POPd) y zcla reaccionante a reflujo durante 7 horas. Se ., se vierte sobre hielo triturado y se extrae d EtOAc; se lavan las fases orgánicas con agua, sulfato magnésico, se filtran y se concent fica el residuo por cromatografía de column
Compuesto intermedio 10
trifluor-metanosulfonato de 4-metil-3- (4-pirro iperidina-1-carbonil) -6- (3 -trifluormetil-fenil) -p
A) ácido 2-metoxi-4-metil-6- (3 -trifluormetil ínico
A una solución de 0.325 g (1.00 mmoles) de 2 -m 1-6- (3 -trifluormetil-fenil) -nicotinato de
uesto intermedio 5C) en 20 mi de THF/MeOH (1:1 en por goteo 2.50 mi (2.50 mmoles) de una sol óxido de litio (1 molar en agua) y se calienta l cionante a reflujo. Pasadas 8 horas, se vier o triturado, se acidifica con HC1/H20 (1N) hasta xtrae dos veces con EtOAc se lavan las fases o agua, se secan con sulfato magnésico, se filtr entran. Se purifica el residuo por cromatogr
g (0.71 mmoles) de cloruro de oxalilo y se a a reaccionante durante 0.5 horas. Se elimi ventes por evaporación con alto vacío, se disue l residuo en 10 mi de CH2C12 y se le añaden con a mi = 0.26 g (2.57 mmoles) de Et3N y después se l g (0.64 mmoles) de 4 -pirrolidin-l-il-piperid la mezcla reaccionante a t.amb. Pasadas 16 h e sobre hielo triturado y se extrae dos veces co avan las fases orgánicas con agua, se secan con sico, se filtran y se concentran. Se purifica el cromatografía de columna flash (CH2Cl2/ eOH de obteniéndose 0.278 g (97%) del compuesto epigra de sólido amorfo amarillo. E = 448.1 (MH+) .
C) [2-hidroxi-4 -metil-6- (3-trifluormetil-fenil) in-3-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta -3- (4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -6- (
agua, se secan con sulfato magnésico, se filtr ntran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (CH2Cl2/MeOH de 98:2 a 4:1), obteniéndos del compuesto epigrafiado en forma de amente amarillo. EM = 434.3 (MH+) .
D) trifluor-metanosulfonato de 4 -met lidin-1- il -piperidina- 1-carbonil ) -6- (3 -trifluorm ) -piridin-2 -ilo
Se añaden a t.amb. 0.34 mi = 0.256 g (2.0 mmole iisopropilamina a una solución de 0.43 g (1.0 mm droxi-4-metil-6- (3-trifluormetil-fenil) -piridin- rrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona; 4-met lidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -6- (3-trifluorm ) - lH-piridin-2 -ona (tautómeros) en 10 mi de CH n por goteo y con agitación 0.24 mi = 0.42 s) de anhídrido trifluormetanosulfónico
Compuesto intermedio 11
3 , 6 -dicloro- 5- (3-trifluormetil-fenil) -piridina-2 xilato de metilo
A) 3 -cloro-l-oxi-5- (3 -trifluormetil-fenil) -pir xilato de metilo
Se trata a t.amb. una suspensión de 1.997 g (6.3 3-cloro-5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridina-2 -car etilo (compuesto intermedio 7) en 50 mi de eCN 3.3 mmoles) de aducto de peróxido de hidrógeno gita la mezcla reaccionante durante 1 hora. Se se le añaden por goteo por debajo de 3°C 1.79 m 12.6 mmoles) de anhídrido trifluoracético ( 9 enta la mezcla reaccionante a t.amb., se agita d S , se vierte sobre hielo triturado y se extrae d
CH2C12 se lavan las fases orgánicas con agua, sulfato magnésico, se filtran y se concent
ina-2-carboxilato de metilo con oxicloruro de f , obteniéndose el compuesto epigrafiado
ipal) en forma de sólido ligeramente amarill (MH+, 2C1) ; y el 3 , 4-dicloro-5- (3-trifluormetil ina-2 -carboxilato de metilo (isómero menor) en e incoloro. EM = 350.1 (MH+, 2C1) .
Compuesto intermedio 12
[3-metil-5- (3 -trifluormetil-fenil) -6- tilsilaniletinil-piridin-2 - il] - (4-pirrolidin-l-i idin-l-il) -metanona
Se suspenden 0.90 g (1.99 mmoles) de [6-clbro-3- ifluormetil-fenil) -piridin- 2 - il] - (4 -pirrolidin- 1 idin-1-il) -metanona (ejemplo 3), 0.042 g (0.06 loruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) y 0. 21 s) de yoduro de cobre (I) en 2.0 mi de trietilar n 2.14 mi = 1.50 g (15.0 mmole
Compuesto intermedio 13
[6- [1- (4-metoxi-bencil) -1H- [1 , 2 , 3 ] triazol -4 - il] --trifluormetil-fenil) -piridin-2 -il] - (4-pirrolidin idin-l-il) -metanona
Se trata una solución de 0.30 g (0.68 mmoles) ÍI-3 -metil-5- ( 3 -trifluormetil- fenil ) -piridin- 2 - il ] lidin- 1- il -piperidin- 1- il ) -metanona (ejemplo 24) .71 mmoles) de l-azidometil-4 -metoxi -benceno en 3 con 0.013 g (0.066 mmoles) de (+) -L-ascorbato 9 g (0.68 mmoles) de yoduro de cobre (I) en 1.0 m agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante liminan los disolventes por evaporación con alt iluye el residuo con H20/NH4OH (25%) y se extrae d CH2C12; se lavan las fases orgánicas con agua, sulfato magnésico, se filtran y se concent fica el residuo por cromatografía de column
oro-3 -metil-5- (3 -trifluormetil -fenil ) -piridin-2- lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) loxi-etilamina, [rae] -2,2' -bis (difenilfosfin tilo, acetato de paladio (II) y carbonato de no a reflujo, obteniéndose el compuesto epigra de aceite amarillo. EM = 567.4 (MH+) .
Compuesto intermedio 15
ácido 6-hidroxi-3-metil-5- (3 -trifluormetil ina-2 -carboxílico; ácido 3-metil-6-o luormetil-fenil) -1, 6 -dihidro-piridina-2 -carboxíli torneros)
A) 3 -metil -1 -oxi -5 - (3 -trifluormetil-fenil) -pir xilato de metilo
Se disuelven a 20°C 260 g (881 mmoles) del 3-met luormetil- fenil ) -piridina-2 -carboxilato de uesto intermedio 1A) en 5 1 de diclorometano . S
. durante 45 min^ (ensayo de peróxido: negativo) . lución anaranjada turbia dos veces con 6 1 de con Na2S04 y se filtra. Se lava la torta del filt dielorómetano . Se concentra el líquido f ndose un aceite. Se añade 1 1 de 2-metoxi- no, con lo cual se inicia la cristalización. S uspensión durante una noche a -10°C. Pasadas 1 se filtra la suspensión y se lava con 2-metoxi- no frío. Se seca la torta del filtro a presión /10 mbares) , obteniéndose 222,7 g (81%) del c afiado en forma de cristales incoloros. EM .
B) 6-hidroxi-3-metil-5- (3 -trifluormetil-fenil ) - ina-2 -carboxilato de metilo; 3-metil-6-o: uormetil-fenil) -1, 6-dihidro-piridina-2-carboxila o (tautómeros)
una suspensión. Se agita la suspensión a t.amb.
En el evaporador rotatorio (rotavapor) se elim disolvente y se agita la suspensión a t.amb. d
Se filtran los cristales, se lavan con acetato secan a presión reducida (50°C/10 mbares) , obte g (90%) del compuesto epigrafiado en forma amente amarillo. EM = 312.0 (MH+) .
C) ácido 6-hidroxi-3-metil-5- (3 -trifluormetil ina-2 -carboxílico ; ácido 3 -metil -6 -0 luormetil-fenil) -1 , 6 -dihidro-piridina-2 -carboxíli torneros)
Se suspenden 18 g (57,8 mmoles) de 6 -hidroxi - 3 -rifluormetil-fenil) -piridina-2-carboxilato de met 1-6-OXO-5- ( 3 -trifluormetil - fenil ) -1, 6 -dihidro-pir oxilato de metilo (tautómeros) en 144 mi de en 34.7 mi (69.4 mmoles) de una solución acuosa
Ejemplo 1
[3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirrolidi din-l-il) -metanona
A una solución de 0.42 g (1.5 írmeles) del ácido 3-m orrnetil-fenil) -piridim-2-carbcKÍlico (compuesto intermedio EMF se le añaden 0.60 g (1.6 mroles) de hexafluorfosfto ntriazol-l-ilJ-N^ ^N'^^ (HATO) y 0.62 mi roles) de EtJST; después de 30 min se añaden 0.24 g (1.6 nmo idin-1-il-pipsridina. 1 hora después se vierte la mezcla re hielo triturado y se extrae tres veces con EtQAc; se lavan cas con agua, se secan con sulfato magnésico, se fil tran. Se purifica el residuo por cremategrafía de col
pe modo similar al procedimiento descrito ipio 1, se hace reaccionar el ácido 3-metil- rif luormetil - fenil ) -piridina-2- carboxílico puesto intermedio 1) con 4-pirrolid ridina, obteniéndose el compuesto epigraf a de sólido ligeramente amarillo. EM = 434.3
Ejemplo 3
[ 6 - cloro- 3 -metil - 5 - ( 3 - trif luormetil - fenil ) -p ] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito plo 1 se hace reaccionar el ácido 6-cloro-3- rif luormetil-fenil) -piridina- 2 - carboxí1 ico [
- (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito en el e hace reaccionar el cido -cloro-3 -me luormetil- fenil) -piridina-2-carboxílico [obten ir del 4-cloro-3-metil-5- (3-trifluormeti dina-2-carboxilato de metilo (compuesto intermedi ificación de modo similar al procedimiento desc ompuesto intermedio IB] con 4-pirrolidin-l-il-pi niéndose el compuesto epigrafiado en forma d loro. EM = 452.1 (MH+, 1C1) .
Ejemplo 5
idin-4-il-pirrolidin-2-ilmetilo (compuesto in obteniéndose el benzoato de (S) -1- { 1- [3 -met uormetil - fenil) -piridina-2 -carbonil] -piperidin-4 -lidin-2- ilmetilo, que después se sap iéndose el compuesto epigrafiado en forma de amente amarillo. EM = 448.1 (MH+) .
Ejemplo 6
[6- (4 -metoxi-bencilamino) -3-metil-5- ( 3 -trifluorm ) -piridin-2 - il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona
, se enfría a t.amb., se vierte sobre hielo tri xtrae dos veces con EtOAc; se lavan las fases o agua, se secan con sulfato magnésico, se filtr ntran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 a 9:1), obteniéndos ) del compuesto epigrafiado en forma de ramente amarillo. EM = 553.3 (MH+) .
Ejemplo 7
[6 -amino-3 -metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -pirid (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
A una solución de 1.48 g (2.7 mmoles) de [6-(4 ilamino) -3-metil-5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridi
iéndose 1.04 g (90%) del compuesto epigrafiado puma ligeramente amarilla. EM = 433.3 (MH+) .
Ejemplo 8
[6 -metoxi-3 -metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piri (4 -pirrolidin- 1- il-piperidin-1- il ) -metanona
Se trata una solución de 0.55 g (1.2 mmo loro - 3 -me t i 1 - 5 - ( 3 - t r i f luorme t i 1 - f eni 1 ) -piri ( -pirrol idin- 1 - i 1 -piper idin- 1 - i 1 ) -metanona mplo 3) en 10 mi de MeOH con 2.25 mi es) de una solución de metóxido sódico (5. MeOH) y se calienta la mezcla reaccion ujo. Pasadas 18 horas, se vierte sobre
(4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona; 5- rrolidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -3- (3-triflu ) - lH-piridin-2 -ona (tautómeros)
Se enfría a 0 ° C una solución de 0.20 es) de [ 6 -me toxi - 3 -me t i 1 - 5 - ( 3 - t r i f luo l ) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperid metanona (ejemplo 8) en 10 mi de CH2C12/ en por goteo 0.89 mi (0.9 mmoles) de una s ribromuro de boro (1 molar en CH2C1 ) y des enta la mezcla reaccionante a t . amb . Pasad s se añaden 1.0 mi de MeOH y 30 min más t te sobre hielo triturado, se neutrali
nil) -3- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2 - il] -ace
Ejemplo 11
N- [5-metil-6- (4 -pirrolidin- 1- il-piperidina- 1 -car trifluormetil-fenil) -piridin-2 -il] -acetamida
trata una solución de 0.22 g (0.5 mmoles)
ntran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 a 3:2), obteniéndos de la N- [5-metil-6- (4-pirrolidin-l-il-piper nil) -3- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2 - il] -ace rma de sólido ligeramente amarillo [EM = 475.2 g (37%) de la N-acetil-N- [5-metil-6- (4-pirrolid idina-l-carbonil) -3- (3-trifluormetil-fenil) -piri cetamida en forma de sólido amarillo. EM = 517.2 Ejemplo 12
N- [5-metil-6- (4 -pirrolidin- 1- il-piperidina- l-car trifluormetil - fenil ) -piridin-2 -il] -metanosulfona
o
cto en bruto por cromatografía de column l2/MeOH de 98:2 a 4:1), obteniéndose 0.069 g ( esto epigrafiado en forma de sólido amorfo amar .3 (MH+) .
Ejemplo 13
1 , 4-dimetil-3- (4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-ca trifluormetil -fenil ) -lH-piridin-2 -ona
Se trata a t.amb. una solución de 0.16 g (0.5 ácido 1 , 4 -dimetil -2 -oxo-6 - ( 3 -trifluormetil - fen ro-piridina-3 -carboxílico (compuesto intermedio e CH2C12 con dos gotas de DMF después se le aña
., se secan con sulfato magnésico, se filtr entran. Se purifica el residuo por cromatog mna flash (CH2Cl2/MeOH de 98:2 a 95:5), obte g (85%) del compuesto epigrafiado en f do ligeramente amarillo. EM = 448.2 (MH+) .
Ejemplo 14
[ 3 - cloro- 5 - ( 3 - trif luormet il - fenil ) -piridin-2 irrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrit ???? 1 se hace reaccionar el cido 3-clo luormetil- fenil ) -piridina- 2 - carboxílico [obt
olidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito en el e hace reaccionar el ácido 3 , 5 -bis- (3 -trifl 1) -piridina-2-carboxílico [obtenido a partir del rifluormetil-fenil) -piridina-2-carboxilato de puesto intermedio 8) por saponificación de modo rocedimiento descrito para el compuesto interm
4-pirrolidin-l-il-piperidina, obteniéndose el rafiado en forma de aceite ligeramente amaril 3 (MH+) .
nción del compuesto intermedio
cionar la [6-cloro-3-metil-5- (3-triflu l) -piridin-2 - il] - ( 4 -pirrolidin- 1 - il -piperid metanona (ejemplo 3) con el ácido piridi nico, obteniéndose el compuesto epigraf \a de aceite incoloro. EM = 495.3 { MH+ ) .
Ejemplo 17
[ 3 -met i l-6-pirimidin-5-il-5- (3- tri f luorme ti l) -piridin-2 - il] - ( 4 -pirrolidin- 1 - i 1 -piperid metanona
De modo similar al procedimiento descrito
luorme t i 1 - feni 1 ) - piridin- 3 - i 1 ] - ( 4 -pirrolid iperidin- 1 - il ) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito para la obt esto del ejemplo 6 se hace reaccionar el trifluor-metan
4-metil-3- (4-pirrolidin-1-i1-piperidina-1-carbó uormetil-fenil) -piridin-2-ilo (compuesto intermedio -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, acetato de pa etoxi-bencilamina, obteniéndose el compuesto epigrafiad eite amarillo. EM = 553.4 .
Ejemplo 19
[2-amino-4-metil-6- (3-trifluometil-fenil) -piridin-3-il
plo 18) con ácido trifluoracético, obtenién esto epigrafiado en forma de sólido lig llo. EM = 433.5 (MH+) .
Ejemplo 20
[6- (3 -cloro- [1,2,4] triazol - 1 - il ) -3-metil-5- (3-uormetil - fenil ) -piridin-2 - il] - (4 -pirrolidin-1 - il idin-l-il) -metanona
e trata a t.amb. una solución bien agitada d mmolés) de 3 -cloro- 1H- [1 , 2 , 4] triazol en 1.0 m pirrolidin-2 -ona con 0.058 g (1.32 mmoles) de
del compuesto epigrafiado en forma de aceite a 519.3 (MH+, 1C1) .
Ejemplo 21
[3 , 6 -dicloro- 5- ( 3 -trifluormetil -fenil ) -piridin-2- lidin-1 - il -piperidin- 1 - il ) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto del ejemplo 1 se hace reaccionar el ácido 3,6-dicl uormetil-fenil) -piridina-2-carboxílico [obtenido a partir ro-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridina-2-carboxilato de uesto intermedio 11) por saponificación de modo si dimiento descrito para el compuesto intermedio IB] lidin-l-il-piperidina, obteniéndose el compuesto epigr
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto del ejemplo 8 se hace reacc dicloro-5- ( 3 -trifluormetil - fenil ) -piridin-2 - il] - ( lidin-l-il-piperidin- 1- il) -metanona (ejemplo 2 ido sódico en metanol a 50 °C, obteniéndose el c afiado en forma de aceite ligeramente amarill (MH+, 1C1) .
Ejemplo 23
[3-cloro-6-hidroxi-5- (3-trifluormetil-fenil) -pir (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona; 5- rrolidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -3- (3-triflu ) -lH-piridin-2-ona (tautómeros)
(4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
Se trata a t . amb . una solución de 0.65 es) de [3-metil-5- ( 3 - trif luormet i 1 - fe et ilsilanilet inil -piridin- 2 - il] - (4-pirroli iperidin- 1 - i 1 ) -me tanona (compuesto interm 12 mi de EtOH/THF (5:1) con 0.35 g (2.53 arbonato potásico. Pasadas 4 horas se vi ía reaccionante sobre hielo triturado, se pH a 3-4 con ácido clorhídrico (2 molar ae la mezcla tres veces con CH2C12; se la
-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito nción del compuesto del ejemplo 20 se hace reac ujo la [6-cloro-3-metil-5- (3 -trifluormeti din-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta mplo 3) con 1H- [1 , 2., 4] triazol e hidruro sódic l-pirrolidin-2 -ona, obteniéndose el compuesto ep orma de sólido incoloro. EM = 485.3 (MH+) .
Ejemplo 26
[6- (2-amino-etilamino) -3-metil-5- (3-trifluormeti 1) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona
plo 3) con etano-1 , 2 -diamina, [ra ifenilfosfino) - 1 , 1 ' -binaftilo, acetato de paladi nato de cesio en tolueno, obteniéndose el c afiado en forma de sólido ligeramente amarill (MH+) .
Ejemplo 27
[6- (2-hidroxi-etilamino) -3-metil-5- ( 3 -trifluorme ) -piridin-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona
Se trata a t.amb. una solución de 0.14 g (0.25 a [6- ( 2 -benciloxi-etilamino) -3-metil-5- (3-triflu
an y se concentran. Se purifica el resi tografía de columna flash (CH2Cl2/MeOH de 1:0 iéndose 0.091 g (77%) del compuesto epigrafiado lido amorfo amarillo. EM = 477.3 (MH+) .
Ejemplo 28
[5- (3 , 4-dicloro-fenil) -3-metil-piridin-2-il] - (4-lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hacen reacc omo-3-metil-piridin-2-il) - (4 -pirrolidin- 1- il -pip -metanona (obtenida a partir del 5-bromo-
Ejemplo 29
[3-metil-5- (2-trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - lidin- 1- il -piperidin- 1- il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc omo-3-metil-piridin-2-il) - (4-pirrolidin-l-il-pip ) -metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 2-triflu -borónico, dicloruro de ( 1 , 1 ' -bis-difenilf ceno) paladio (II) (complejo 1:1 con CH2C12) y e o en dioxano/agua, obteniéndose el compuesto epi orma de sólido amorfo de color blanco mate. EM
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc omo-3 -metil-piridin-2 - il ) - {4 -pirrolidin- 1- il -pip ) -metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 2- uormetil - fenil -borónico, dicloruro de (1 ilfosfino) -ferroceno) paladio (II) (complejo 2) y carbonato sódico en dioxano/agua, obtenié esto epigrafiado en forma de sólido amorfo amente marrón. EM = 452.2 (MH+, 1C1) .
Ejemplo 31
[5- (2-fluor-5-trifluormetil-fenil) -3 -metil -pirid (4 -pirrolidin- 1-il-piperidin-l- il ) -metanona
I
- 108 -
3 (MH+) .
Ejemplo 32
[3-metil-6-(lH- [1,2,3] triazol - 4 - il ) -5- (3-luormetil - fenil ) -piridin- 2 - il] - ( 4 -pirrol idi ridin-l-il) -metanona
Se agitan a reflujo durante 23 horas 0.30 es) de [6- [1- ( 4 -metoxi -bencil ) -lH-[l,2,3]tr 3-metil-5- ( 3 - trif luormet il - fenil ) -piridin-2-plidin-l - il-pip.eridin-1 - il) -metanona (c rmedio 13) en 3.2 mi de ácido tri f luoracét te la mezcla reaccionante sobre hielo tritu ta el pH a 8-9 con una solución acuosa de
-2-il] - ( 4 -pirrolidin- 1 - il -pipericlin- 1 - il )
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc romo- 3 -metil-piridin-2 - il ) - (4-pirrolidin-l-il-pip ) -metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 2-luormetil-fenil-borónico, dicloruro de ( ilfosfino) -ferroceno) aladio (II) (complejo 2) y carbonato sódico en dioxano/agua, obtenié esto epigrafiado en forma de sólido amorfo marr 1 (MH+) .
) -metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 4-luormetil-fenil -borónico , dicloruro de (1 nilfosfino) - ferroceno) paladio (II) (compl CH2C12) y carbonato sódico en dioxa niéndose el compuesto epigrafiado en f do amorfo marrón. EM = 436.4 " ( H* ) .
Ejemplo 35
[5- ( 4 -metoxi - 3 - trif luormetil - fenil ) -3-metil-din-2-il] - ( 4 -pirrolidin- 1 - il -piperidin- 1 - il )
De modo similar al procedimiento descrito nción del compuesto intermedio 1A se hace re
] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc romo-3-metil-piridin-2-il) - (4 -pirrolidin-l-il-pip ) -metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 2 luormetil-fenil-borónico, dicloruro de ( nilfosfino) - ferroceno) paladio (II) (complejo i2) y carbonato sódico en dioxano/agua, obtenié uesto epigrafiado en forma de sólido amorfo marr 4 (MH+) .
Ejemplo 37
[5- (3 -fluor-5- trifluormetil-fenil) -3-metil-pirid
-metanona (ver ejemplo 28) con el ácido 3- uormetil-fenil-borónico, dicloruro de (1 ilfosfino) - ferroceno) aladio (II) (complejo
2) y carbonato sódico en dioxano/agua, obtenié esto epigrafiado en forma de sólido amorfo marr (MH+) .
Ejemplo 38
[6-hidroxi-3-metil-5- (3 -trifluormetil- fenil) -pir (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona; 5-t rrolidin-1-il-piperidina-l-carbonil) -3- (3-triflu ) -lH-piridin-2-ona (tautómeros)
Condensación: se suspenden 2.5 g (8.4 mmoles)
.amb. (IPC por HPLC) se añaden 0.586 mi de trie mmoles) . Después de 2 h a t.amb. se añaden 2 Se elimina el acetonitrilo en el rotavapor, fo solución amarilla que después se convierte nsión incolora. Se agita la suspensión a t.amb. a 0°C durante 1 h. Se filtra la suspensión. Se del filtro con agua fría y se seca a presión /10 mbares) , obteniéndose 3.02 g del c afiado en bruto en forma de polvo incoloro.
Digestión: se suspenden 15.78 g del compuesto epigr en 158 mi de agua. Se calienta la suspensión a 100 °C d se enfría lentamente a t.amb. durante una noche. ando la suspensión a 0-5°C durante 1 h y se filtra. S del filtro con agua fría y se seca a presión reducida s) , obteniéndose 13.76 g (72%) del compuesto epigrafiado ivo incoloro. EM = 434.4 (MH*") .
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc oro- 3 -metil - 5 - (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2- lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) 2-aminopirimidin-5-il-borónico/ dicloruro de (1 ilfosfino) - ferroceno) paladio (II) (complejo 2) y carbonato sódico en dioxano/agua a iéndose el compuesto epigrafiado en forma de n oscuro. EM = 511.4 (MH+) .
Ejemplo 40
[6' -amino-5-metil-3 - (3-trifluormetil-fenil) -' ] bipiridinil-6 - il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin- ona
Ejemplo 41
[ 6 ' -hidroxi -5-metil-3-(3-trifluormetil-fen ' ]bipiridinil-6-il] - (4-pirrolidin-l-il-pip ) -me t anona
De modo similar al procedimiento descrit obtención del compuesto intermedio 5C S cionar la [ 6 - cloro- 3 -met i 1 - 5 - ( 3 - t i f luo l) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperi metanona (ejemplo 3) con el 5- (4 ametil - [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -piridin-2 niéndose el compuesto epigrafiado en fo
Ejemplo 43
amida del ácido 5-metil-6- (4-pirrolidin-l-il-pip bonil) -3- ( 3 -trifluormetil -fenil ) -piridina-2 -carb
Se calienta a 150 °C durante 16 horas una suspens da de 0.30 g (0.66 mmoles) de [6-cloro-3 -met uormetil-fenil) -piridin- 2 - il] - (4 -pirrolidin-l-il idin-l-il) -metanona (ejemplo 3) y 0.098 g (2.0 ianuro sódico en 5.0 mi de 1-metil -pirrolidi és de enfriar a t.amb., se vierte la mezcla reac hielo triturado / una solución de NaCl (sat. e trae tres veces con CH2C12; se lavan las fases o agua, se secan con sulfato magnésico, se filtr
Ejemplo 44
[6- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -3-metil-5- (3-triflu ) -piridin-2 - il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 5C se hace reacc oro-3 -metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) 2-metoxipirimidin-5-il-borónico, obteniénd esto epigrafiado en forma de sólido amorfo amente marrón. EM = 526.2 (MH+) .
oro-3 -metil - 5- ( 3 -trifluormetil - fenil ) -piridin-2- lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) una mezcla 1:1 de MeOH/EtOAc se le añaden 0.70 s) de dicloruro de (1 , 1 ' -bis-difenilf ceno) paladio (II) (complejo 1:1 con CH2C12) y 5 g (38.7 mmoles) de Et3N. Se agita esta ionante en un autoclave y en una atmósfera de arbono a 130°C/70 bares durante 30 horas. Des ntra, se disuelve el residuo en H20/EtOAc y s veces con EtOAc; se lavan las fases orgánicas c ecan con sulfato magnésico, se filtran y se con urifica el residuo por cromatografía de colum l2/MeOH de 1:0 a 4:1), obteniéndose 4.61 g (6 esto epigrafiado en forma de espuma ligeramente 476.2 (MH+) .
Ejemplo 46
e EtOH se le añaden en tres porciones 0.093 s) de borhidruro de litio. Se agita la ionante a t . amb . durante 48 horas, se vierte sob rado, se reduce el pH a 2-3 con ácido clorhídr y se neutraliza la mezcla con NaHC03 sólido. S veces con CH2C12; se lavan las fases orgánicas c ecan con sulfato magnésico, se filtran y se con urifica el residuo por cromatografía de colum l2/MeOH de 1:0 a 9:1), obteniéndose 0.097 g ( esto epigrafiado en forma de sólido lig llo. EM -= 448.1 (MH+) .
Ejemplo 47
ácido 5-metil-6- (4-pirrolidin-l-il-piper nil) -3- (3 -trifluormetil-fenil) -piridina-2 -carbox
O
disolventes y se disuelve el residuo en H20/CH aliza con ácido clorhídrico y NaHC03 sólido, y s
o
o veces con una mezcla 3:1 de CH2Cl2/2 -propanol ; fases orgánicas con sulfato magnésico, se filtr ntran, obteniéndose 0.188 g (62%) del c afiado en forma de sólido blanco mate. EM = 462. Ejemplo 48
[3-metil-6- (lH-pirazol-4-il) -5- ( 3 -trifluormetil- in-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta
De modo similar al procedimiento descrito
in-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc oro-3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2 - il ) -IH-pira ruro de ( 1 , 1 ' -bis-difenilfosfino) -ferroceno) pala lejo 1:1 con CH2C12) y carbonato sódico en dioxan , obteniéndose el compuesto epigrafiado en f o incoloro. E = 484.2 (MH+) .
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto intermedio 5C se hace reaccionar la [6-cloro-3-me uormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidi ona (ejemplo 3) con l-metil-4- (4,4, 5, 5-te 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol, obteniéndose el afiado en forma de sólido incoloro. EM = 498.2 (MH) .
Ejemplo 51
[3 -metil-6-pirazin-2-il-5- (3 -trifluormetil-fenil) in-2-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta
A una solución desgasificada de 0.20 g (0.44 mmoles) de il-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-
esto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 496.2 Ejemplo 52
[6- (2-hidroxi-pirimidin-5-il) -3-metil-5- (3- uormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il idin-l-il) -metanona
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto intermedio 10C se hace reaccionar la [6- (2-metoxi--3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirro peridin-l-il) -metanona (ejemplo 44) con tribromuro de rometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 1A se hace reacc oro-3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridin-2- lidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona (ejemplo 3) -dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -1 -metil - lH-pir iéndose el compuesto epigrafiado en forma de n oscuro. EM = 498.2 ( H+) .
Ejemplo 54
[6- (2, 4 -Dihidroxi -pirimidin-5 -il) -3 -metil - 5 - (3- uormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il idin-l-il) -metanona
mente se calienta la mezcla reaccionante a 80°C. Pasadas fría a t . amb. , se vierte sobre hielo triturado y se e con EtOAc; se lavan las fases orgánicas con agua, se to magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica e cromatografía de columna flash (GH2Cl2/MeOH de 1:0 iándose 0.035 g (15%) del compuesto epigrafiado en o blanco mate. EM = 528.2 (MPT) .
Ejemplo 55
(2-hidroxi-etil) -amida del ácido 5-metil-6- (4-pirroli idina-l-carbonil) -3- (3-trifluormetil-fenil) -piridina-2-XÍIÍCO
xílico
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto del ejemplo 1 se hace reaccionar el ácido 5-me lidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -3- (3-trifluormetil-fen ina-2-carboxílico (ejemplo 47) con 3-aminopiridina, Et F, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma ámente amarillo. EM = 538.2 (MH ) .
Ejemplo 57
4- { [5-metil-6- (4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-carbon l)
I
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto del ejemplo 1 se hace reacc 5-metil-6- (4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-carb ifluormetil - fenil ) -piridina-2 -carboxílico (ejem -amino-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo, en DMF, obteniéndose el compuesto epigrafiado lido ligeramente amarillo. EM = 644.3 (MH+) .
Ejemplo 58
metilamida del ácido 5-metil-6- (4-pirrolid idina-l-carbonil) -3- (3-trifluormetil-fenil) -piri xílico
trifluormetil-fenil) -piridina-2-carbonil] -pipera xilato de tert-butilo
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto del ejemplo 1 se hace reaccionar el ácido 5-m lidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -3- (3-trifluormetil-feni ina-2-carboxílico (ejemplo 47) con piperazina-l-carbo butilo, Et3 y HATU en DMF, obteniéndose el compuesto e rma de sólido ligeramente amarillo. EM = 630.3 (MH) .
Ejemplo 60
piperidin-4 - ilamida del ácido 5-metil-6- (4-pirro
-6- (4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-carbonil) -3- ( uormetil-fenil) -piridina-2 -carbonil] -piperazina- xilato de tert-butilo (ejemplo 59) en 10 mi de I mi (1.56 mmoles) de HC1 en dioxano (4 molar) y mezcla reaccionante a t.amb. Pasadas 18 ho ntra, se vierte sobre hielo triturado, se ajusta con una solución de carbonato sódico y se e 1a dos veces con CH2C12; se lavan las fases orgán , se secan con sulfato magnésico, se filtra entran. Se purifica el residuo por cromatogr na flash (CH2C12/ MeOH de 95:5 a 4:1), obteniéndo 75%) del compuesto epigrafiado en forma de ramente amarillo. EM = 544.3 (MH+) .
Ejemplo 61
[5-metil-6 - (4 -pirrolidin-l-il -piperidina- 1-carbó rifluormetil-fenil) -piridin-2-il] -piperazin- 1 - il -
xilato de tert-butilo (ejemplo 59) con HCl/di ol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en o ligeramente amarillo. EM = 530.2 (MH+) .
Ejemplo 62
[3-metil-6- (piridin-3-iloxi) -5- { -trifluormetil -din-2-il] - (4 -pirrolidin- 1- il-piperidin- 1- il ) -meta
De modo similar al procedimiento descrito elón del compuesto del ejemplo 20 se hace reac ujo la [6-cloro-3 -metil-5- (3-trifluormetil din-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta mplo 3) con piridin-3-ol e hidruro sódico en
De modo similar al procedimiento descrito para la obte esto del ejemplo 13 se hace reaccionar el ácido 1,3-dimet trifluormetil-fenil) -1, 6-dihidro-piridina-2-carboxílico modo siguiente: i) reacción de 6-hidroxi-3-me uormetil-fenil) -piridina-2-carboxilato de metilo; 3-metil ifluormetil-fenil) -1, 6-dihidro-piridina-2-carboxilato d ómeros, compuesto intermedio 15B) con yoduro de metilo, sio en DMF de modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto intermedio 5F; ii) saponificación il-6-oxo-5- (3-trifluormetil-fenil) -l,6-dihidro-piridina-2 xilato de metilo así formado con hidróxido de litio en TH similar al procedimiento descrito para la obtención del medio 5G] con cloruro de oxalilo/DMF en (?2012 y miento con 4-pirrolidin-l-il-piperidina, obteniéndose el afiado en forma de sólido incoloro. E = 448.2 (MH) .
Ejemplo 64
trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - (4 -pirrolidin idin-l-il) -metanona (ejemplo 3) en 10,0 mi de D n 0.18 g (2.50 mmoles) de hidrogenosulfuro potás nta la mezcla a 110°C. Pasadas 2 horas, se ., se vierte sobre hielo triturado, se ajusta el n AcOH (2 molar en H20) y se extrae la mezcla d CH2C12; se lavan las fases orgánicas con agua, sulfato magnésico, se filtran y se concent ica el residuo por cromatografía de column l2/ MeOH de 98:2 a 95:5), obteniéndose 0.198 g ( esto epigrafiado en forma de sólido blanco mat (MH+) .
Ejemplo 65
[6-metil-8- (3-trifluormetil-fenil) -tetrazolo [1, 5 idin-5-il] - (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -me
e sobre hielo triturado y se extrae dos veces co avan las fases orgánicas con agua, se secan con sico, se filtran y se concentran. Se purifica el cromatografía de columna flash (CH2Cl2/MeOH de , obteniéndose 0.095 g (47%) del compuesto epigra de aceite incoloro. EM = 459.4 (MH+) .
Ejemplo 66
[6- (2-hidroxi-etoxi) -3-metil-5- (3-trifluormetil- in-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta
De modo similar al procedimiento descrito ción del compuesto del ejemplo 27 se trata
ificación del 6- (2 -benciloxi-etoxi) -3-met uormetil- fenil ) -piridina-2 -carboxilato de met do con hidróxido de litio en THF/MeOH de modo si dimiento descrito para la obtención del c medio 5G; iii) reacción del ácido 6- (2-benciloxi il-5- (3-trifluormetil-fenil) -piridina-2 -carboxíl do con cloruro de oxalilo/DMF en CH2C12 y p miento con 4-pirrolidin-l-il-piperidina de modo rocedimiento descrito para la obtención del compu lo 13] con hidrógeno, Pd-C, en MeOH/HCl, obtenié esto epigrafiado en forma de aceite incoloro. E .
Ejemplo 67
[5- (2-fluor-5-trifluormetil-f nil) -3 -metil - 1-oxi in-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -meta
i O
l ácido 2-fluor-5-trifluormetil-fenil-borónico, d 1 , 1 ' -bis-difenilfosfino) -ferroceno) aladio (II) ( con CH2C12) y carbonato sódico en dioxano/agua ar al procedimiento descrito para la obtene esto intermedio 1A; ii) oxidación del 5-(2- uormetil-fenil) -3-metil-piridina-2-carboxilato d formado con ácido 3 -cloro-perbenzoico en diclorom similar al procedimiento descrito para la obten esto intermedio 1C; iii) saponificación del 5-(2- uormetil-fenil) -3-metil-l-oxi-piridina-2-carboxil o así formado con hidróxido de litio en THF/MeOH ar al procedimiento descrito para la obtenc esto intermedio 5G] con 4-pirrolidin-l-il-pip y HATU en DMF, obteniéndose el compuesto epigra de sólido amorfo de color ligeramente amari11 ( H+) .
polivinilpirrolidona K30 12.5 mg 15.0 almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 estearato magnésico 1.5 mg 4.5
(peso del núcleo) 120.0 mg 350. película de recubrimiento:
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con cristalina y se granula la mezcla con una sol inilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con lato sódico y estearato magnésico y se comprime par OS de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los nú olución / suspensión acuosa de la película recién mencion
Ejemplo B
E j em 1 o C
Las soluciones inyectables pueden te osición siguiente:
ompuesto de la fórmula (I) 3.0 mg olietilenglicol 400 150.0 mg cido acético, cantidad suficiente para pH 5.0 gua para soluciones inyectables hasta 1.
Se disuelve el ingrediente activo en una pol i e t i 1 engl i co 1 400 y agua para inye parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ico. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por la cantidad restante de agua. Se fil ción, se envasa en viales empleando un piado y se esteriliza.
E j emp lo D
peso del contenido de la cápsula 165 . 0 m cápsula de gelatina
Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundid ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelati amaño adecuado. Se tratan las cápsulas de gelatina bl ido con arreglo a los procedimientos usuales .
Ej emplo E
Se pueden fabricar de manera convencional bols ngan los ingredientes siguientes :
anula con una mezcla de polivinilpirrolidona en a el granulado con estearato magnésico y los izantes y se envasa en bolsitas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, o conocido por la solicitante para llevar a la itada invención, es el que resulta claro de la ripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque X-Y es N=C(NR10R1:L) , C(NR6R7)=N, CR8=N, =CR12, N(R5)-C(0), CR8=N(0), N=N, ituido, heteroarilo opcionalmente sustitu ociclilo opcionalmente sustituido, con la condición de que el fenilo opcio ituido no tenga un sustituyente nitro; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6/ alquinilo C2-6, alc alquilo Ci_6, ciano o halógeno; R3 es fenilo o heteroarilo, que es un radical a cíclico de seis átomos del anillo, en el que u os del anillo son átomos de nitrógeno, los demá anillo son átomos de carbono, y el fenil roarilo están sustituidos por uno, dos ituyentes elegidos con independencia entre e ado por alquilo Ci_8, haloalquilo Ci- i aleo. alcoxi Ci_6, halógeno y ciano; R4 cuando está unido a un átomo de carbono del a independencia hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalqu ociclil-alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido, xi, formilo, acilo, (alcoxi Ci-e) -carbonilo, car mono- o di -sustituido por (alquil Ci_6) -ca ltio Ci_6, alquilsulf inilo Ci_6 o alquilsulfonil opcionalmente sustituido por uno o dos susti dos con independencia entre el 'grupo formado por heteroalquilo# cicloalquilo C3_7 opcionalmente su erociclilo opcionalmente sustituido; cuando está unido a un átomo de nitrógeno del a independencia hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalqui oalquilo, alquenilo C2- , alquinilo C2-6/ hidroxia hidroxialquinilo C3_6/ (alcoxi C!_6) -alqueni xi Ci-6) -alquinilo C3_6, cicloalquilo C3.7 opcio tuido o (cicloalquil C3_7) -alquilo Ci-6 opcio ituido, heterociclilo opcionalmente sustit ociclil-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido; oalquilo; R6, -R10 son con independencia hidrógeno, alqui oílo C1.6f alquilsulfonilo Ci-6/ cicloalquilo C3_7/ lo Ci-6 opcionalmente sustituido, heteroaril -alq nalmente sustituido o heterociclil-alquil nalmente sustituido; R7, R11 son con independencia hidrógeno, alqui alquilo C3.7, haloalquilo Ci-6/ alcanoílo oalquilo; R8 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alqui alquilo C3_7/ alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, cicl opcionalmente sustituido, (cicloalquil C3-7) -alq nalmente sustituido, alcoxi Ci-6, alquilti lcoxi CI-6Í haloalquilo Ci_6, cicloalcox oalquilo, heteroalcoxi , halógeno, ciano, nalmente sustituido, heteroarilo opcio oaril-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquil oalquilo, cicloalquilo C3_7 opcionalmente sus oalquil C3.7) -alquilo C!_6 opcionalmente sus o opcionalmente sustituido, heteroarilo opcio tuido o heterociclilo opcionalmente sustituido; R13 es hidrógeno, alquilo Ci_6, hetero alquilo C3.7 opcionalmente sustituido, heter nalmente sustituido, arilo opcionalmente susti oarilo opcionalmente sustituido; R14 es hidrógeno, alquilo Ci-6 o heteroalquilo ; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al q s forman un anillo heterociclilo opcio tuido; o los tautómeros o profármacos o sales farmaceut ables de los mismos; con la condición de que se excluyan la [4-isobut opil-fenil) -piridazin-3 - il] - (3 - isopropilpiperazi ona y (3 -bencil-piperazin-l-il) - [4 -isobut opil-fenil) -piridazin-3 - il] -metanona; en los que, a menos que se indique otra cosa, el término "heterociclilo" significa radic ticos monocíclicos de cuatro a siete átomos del os que de uno a tres átomos del anillo son hete idos con independencia entre N, 0 y S(0)n (en el úmero entero de 0 a '2) , los demás átomos del an el término "heteroarilo" significa un radical a cíclico, de 5 ó 6 átomos del anillo, que tiene heteroátomos del anillo, elegidos con indep e N, O y S, los demás átomos del anillo son C; el término wcicloalquilo C3-7 opcionalmente sus xi Ci_6) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo stituido por alquilo Ci_6/ alquiltio Ci_6, alquils alquilsulfonilo Ci_6 y acilamino; el término "fenilo opcionalmente sustituido" s enilo opcionalmente sustituido de una a tres v tuyentes elegidos con independencia entre e do por alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci-6, hetero nilo C2-6/ alquinilo C2-s, hidroxi -alquenilo C2-6, nilo C3_6/ (alcoxi Ci_6) -alquenilo C3-6/ (alcox nilo C3_6/ hidroxi, alcoxi Ci-6, halo-alco oalcoxi, cicloalquilo C3_7/ (cicloalquil C3.7) -al lógeno, ciano, nitro, amino, amino mono- o di -su alquilo Ci-6/ carboxi, formilo, acilo, (alcox nilo, carbamoílo, formilo, acilo, (alcoxi nilo, carbamoílo, aminocarbonilo mono- o di -su alquilo Ci-6/ alquiltio Ci-6, alquilsulfini quilo Ci_6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino stituido por alquilo Ci_6/ carboxi, formilo, xi Cx_6) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo stituido por alquilo Ci_6, alquiltio Ci_6/ alquils alquilsulfonilo Ci_6 y acilamino; el término "heteroarilo opcionalmente sus fica un heteroarilo opcionalmente sustituido d veces por sustituyentes elegidos con independenc grupo formado por alquilo Ci_6/ halo-alqui oalquilo, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-e, nilo C3_6, hidroxi -alquinilo C3_6/ (alcoxi Ci_6) -a (alcoxi Ci_6) -alquinilo C3-6/ hidroxi, alcoxi Ci_ i Ci_6/ heteroalcoxi , cicloalquilo C3-7, (cicloal quilo Ci_6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino stituido por alquilo Cx-e, carboxi, formilo, xi Ci_6) -carbonilo, carbamoílo, aminocarbonilo tuido una o varias veces por sustituyentes eleg endencia entre el grupo formado por nitro, , alcoxi Ci-6/ formilo, acilo, carboxi, alquilt lsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-S, carbamoílo, mono- o di-sustituido por alquilo Ci_6; el término "acilo" o "alcanoílo Ci-6" significa 1 que R es alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, cicloalq icloalquil C3-7) -alquilo Ci_6. 2. Compuestos de conformidad con la reivindic terizados porque X-Y es C(NR6R7)=N7 CR8=N o C(0) 3. Compuestos de conformidad con la reivindica aracterizados porque X-Y es C(NH2)=N, CH=N, -NH, C(piridinil) =N, C (triazolil ) =N, C(NH((CH2) -pirimidinil) =N, C (CH2OH) =N, C (piraz )NH(piridinil) ) =N o C(0)-N(CH3) . 4. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 5 , caracterizados porque es piperidin- 1- ilo . 7. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 6 , caracterizados porque m es 8. Compuestos de conformidad con cualquiera indicaciones de 1 a 7, caracterizados porqu rociclilo o heteroalquilo opcionalmente sustituid . Compuestos de conformidad con cualquiera indicaciones de 1 a 7, caracterizados porqu xialquilo Ci-6, pirrolidin-l-ilo opcionalmente su eridin-l-ilo opcionalmente sustituido. 10. Compuestos de conformidad con cualquiera indicaciones de 1 a 9, caracterizados porqu ridin-l-ilo o pirrolidin-l-ilo, los piperidin- ximetil-pirrolidin-l-il) -piperidin-l-ilo o 4-] bipiperidinil - 1 ' -i lo . 13. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 12, caracterizados porqu lo Ci-6, halógeno o. fenilo opcionalmente sustitu drógeno o halógeno. 14. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 13, caracterizados porqu lo Ci-e y R2 es hidrógeno. 15. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 14, caracterizados porqu o y R2 es hidrógeno. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 15, caracterizados porqu o o piridilo, los fenilo y piridilo están opcio tuidos por uno o dos sustituyentes elegi nalmente sustituido y R es hidrógeno. 19. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones de 1 a 18, caracterizados porque geno, metilo, hidroxietilo, 1-carboxilato de t idin-4-ilo, piridin-3-ilo, 1-carboxilato de t azin-4-ilo, piperidin-4 - ilo o piperazin-4 - ilo geno . 20. Compuestos de conformidad con la reivindic terizados porque los compuestos son: [3-metil-5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridin-2-il] - lidin-l- il-piperidin-1- il ) -metanona, [6-cloro-3 -metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -pirid (4 -pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona, [4- { (S) -2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piperidi til-5- (3 -trifluormetil-fenil) -piridin-2 - il] -meta [6-hidroxi-3-metil-5- (3-trifluormetil-fenil) -pir 5 -cloro-6- (4 -pirrolidin- 1-il-piperidina- 1-carboni ifluormetil-fenil) - lH-piridin-2 -ona; [3-metil-6- [1,2,4] triazol-l-il-5- ( 3 -trifluormetil ) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona , [6- ( 2 -hidroxi-etilamino) -3-metil-5- (3 -trifluorme ) -piridin-2-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona , [5- (2-fluor-5-trifluormetil-fenil) -3 -metil-pirid (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona, [3-metil-6- (1H- [1,2,3] triazol -4 - il ) -5- (3 -trifluo ) -piridin-2 -il] - {4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-i ona , [5- (2-metoxi-5-trifluormetil-fenil) -3 -metil -piri (4 -pirrolidin- 1-il-piperidin- 1- il ) -metanona, [6- (2-amino-pirimidin-5-il) -3-metil-5- (3-trifluo 1, 5-dimetil-6- (4 -pirrolidin- 1 - il -piperidina- 1-ca trifluormetil-fenil) -lH-piridin-2 -ona 21. Proceso para la obtención de compuestos la (I) (i) caracterizado porque comprende la etapa d ionar los compuestos de la fórmula (II) (ll) con compuestos de la fórmula (III) 22. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque upuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicacio cipiente farmacéuticamente aceptable. 23. Compuestos de conformidad con cualquiera ndicaciones 1-20, caracterizados porque son para el ncias terapéuticamente activas. 24. Compuestos de conformidad con cualquiera dicaciones 1-20, caracterizados porque para el uso como éuticamente activas destinadas al tratamiento y/o la pro medades que pueden tratarse con un antagonista de receptor onista de receptor CCR-3 o un antagonista de receptor OCR-5 25. Uso de los compuestos de conformidad con cualquie ndicaciones 1-20 para la fabricación de medicamentos des miento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades q rse con un antagonista de receptor CCR-2, un antagonista d o un antagonista de receptor CCR-5.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08158499 | 2008-06-18 | ||
PCT/EP2009/056994 WO2009153182A1 (en) | 2008-06-18 | 2009-06-08 | Novel heteroaryl carboxamide derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2010013109A true MX2010013109A (es) | 2010-12-20 |
Family
ID=40887105
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2010013109A MX2010013109A (es) | 2008-06-18 | 2009-06-08 | Nuevos derivados de heteroaril-carboxamida. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8227613B2 (es) |
EP (1) | EP2297137A1 (es) |
JP (1) | JP5432249B2 (es) |
KR (1) | KR101357966B1 (es) |
CN (1) | CN102066359B (es) |
AR (1) | AR072149A1 (es) |
AU (1) | AU2009259496A1 (es) |
CA (1) | CA2725657A1 (es) |
IL (1) | IL208837A0 (es) |
MX (1) | MX2010013109A (es) |
TW (1) | TW201000465A (es) |
WO (1) | WO2009153182A1 (es) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5603770B2 (ja) * | 2007-05-31 | 2014-10-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ccr2受容体拮抗薬およびその使用 |
BRPI0923051B1 (pt) | 2008-12-19 | 2022-07-19 | Centrexion Therapeutics Corporation | Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas do receptor de ccr2 para o tratamento de inflamação, asma e copd, seu uso, formulação e combinação farmacêutica que os compreende |
PT2513093E (pt) | 2009-12-17 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim Int | Novos antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações |
JP5646736B2 (ja) | 2010-05-12 | 2014-12-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ccr2受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用 |
EP2569298B1 (en) | 2010-05-12 | 2015-11-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
JP5647339B2 (ja) | 2010-05-17 | 2014-12-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ccr2アンタゴニスト及びこれらの使用 |
US9018212B2 (en) | 2010-05-25 | 2015-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists |
JP5721242B2 (ja) | 2010-06-01 | 2015-05-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ccr2アンタゴニスト |
WO2013010839A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel and selective ccr2 antagonists |
PL3317270T3 (pl) | 2015-07-02 | 2020-11-16 | Centrexion Therapeutics Corporation | Cytrynian (4-((3r,4r)-3-metoksytetrahydropiran-4-yloamino)piperydyn-1-ylo)(5-metylo-6-(((2r,6s)-6-(p-tolilo)tetrahydro-2h-piran-2-ylo)metylamino)pirymidyn-4-ylo)metanonu |
EP3456716A4 (en) | 2016-05-09 | 2019-11-06 | Nippon Soda Co., Ltd. | CYCLIC AMINE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT |
US20200163336A1 (en) * | 2017-08-22 | 2020-05-28 | Nippon Soda Co., Ltd. | Cyclic amine compound and pest control agent |
WO2023028489A1 (en) * | 2021-08-24 | 2023-03-02 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treating proteotoxicity-associated diseases |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2538950A1 (de) | 1975-09-02 | 1977-03-03 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2,6- dichlor-nicotinsaeuren |
GB8530602D0 (en) * | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
AR036366A1 (es) * | 2001-08-29 | 2004-09-01 | Schering Corp | Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit |
ATE552253T1 (de) * | 2002-11-08 | 2012-04-15 | Novartis Int Pharm Ltd | 3-substituierte-6-aryl- pyridin derivate als liganden für c5a-rezeptoren |
US7576089B2 (en) * | 2003-12-18 | 2009-08-18 | Incyte Corporation | 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors |
KR20080087833A (ko) * | 2005-12-21 | 2008-10-01 | 쉐링 코포레이션 | 히스타민 h3 길항제로서 유용한 페녹시피페리딘 및 이의유사체 |
EP2059515A2 (en) * | 2006-04-12 | 2009-05-20 | Pfizer Limited | Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors |
MX2009005252A (es) * | 2006-11-17 | 2009-05-28 | Abbott Lab | Aminopirrolidinas como antagonistas del receptor de quimiocina. |
-
2009
- 2009-06-08 WO PCT/EP2009/056994 patent/WO2009153182A1/en active Application Filing
- 2009-06-08 KR KR1020107028324A patent/KR101357966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-06-08 CN CN200980122518XA patent/CN102066359B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-08 JP JP2011513986A patent/JP5432249B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-08 MX MX2010013109A patent/MX2010013109A/es active IP Right Grant
- 2009-06-08 EP EP09765762A patent/EP2297137A1/en not_active Withdrawn
- 2009-06-08 CA CA2725657A patent/CA2725657A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-08 AU AU2009259496A patent/AU2009259496A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-15 US US12/484,552 patent/US8227613B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-16 TW TW098120148A patent/TW201000465A/zh unknown
- 2009-06-16 AR ARP090102167A patent/AR072149A1/es unknown
-
2010
- 2010-10-20 IL IL208837A patent/IL208837A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011524400A (ja) | 2011-09-01 |
AU2009259496A1 (en) | 2009-12-23 |
US20090318467A1 (en) | 2009-12-24 |
CA2725657A1 (en) | 2009-12-23 |
EP2297137A1 (en) | 2011-03-23 |
JP5432249B2 (ja) | 2014-03-05 |
KR20110010785A (ko) | 2011-02-07 |
AR072149A1 (es) | 2010-08-11 |
IL208837A0 (en) | 2011-01-31 |
WO2009153182A1 (en) | 2009-12-23 |
CN102066359A (zh) | 2011-05-18 |
KR101357966B1 (ko) | 2014-02-03 |
TW201000465A (en) | 2010-01-01 |
US8227613B2 (en) | 2012-07-24 |
CN102066359B (zh) | 2013-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MX2010013109A (es) | Nuevos derivados de heteroaril-carboxamida. | |
AU2008276055B2 (en) | Pyridone GPR119 G protein-coupled receptor agonists | |
AU2007276433B2 (en) | Amino-piperidine derivatives as CETP inhibitors | |
DK2091918T3 (en) | Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors | |
AU2011283684B2 (en) | AMPK-activating heterocyclic compounds and methods for using the same | |
AU2015317741B2 (en) | MK2 inhibitors and uses thereof | |
JP2010540584A (ja) | Ccr受容体アンタゴニストとしてのn−複素環ビアリールカルボキサミド類 | |
AU2007235577B2 (en) | Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine H4 receptor | |
KR20130130729A (ko) | 피리딘 유도체 및 의약 | |
MXPA05006567A (es) | Derivados de benzazepina para el tratamiento de trastornos neurologicos. | |
IL170129A (en) | Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, process for their production and use thereof in the manufacture of medicaments | |
NZ547517A (en) | Novel pyridine and pyrimidine derivatives for hepatocyte growth and tumour inihibition | |
EP2958910A1 (en) | Pyrimidine compounds useful in the treatment of diseases mediated by ikke and/or tbk1 mechanisms | |
CA2799779A1 (en) | Piperidinyl-substituted lactams as gpr119 modulators | |
AU2012318874A1 (en) | 1,3-substituted azetidine PDE10 inhibitors | |
WO2010077992A1 (en) | Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors | |
CA2722028C (en) | 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compound | |
KR20070113225A (ko) | 히스타민 h3 수용체에 대해 친화성을 갖는 융합된 티아졸유도체 | |
CA3080123C (en) | Btk inhibitor compounds | |
KR20220075232A (ko) | N-(1h-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물 및 활성 성분으로 이를 포함하는 약학 조성물 | |
MXPA06009655A (es) | Derivado piridina y derivado pirimidina novedosos (1) | |
AU2012247654A1 (en) | Pyrazolidin-3-one derivatives | |
AU2013213705A1 (en) | Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prostaglandin D2 mediated diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |