MX2010010261A - Derivados polisustituidos de 2-heteroaril-6-fenil-imidazo [1,2-a] piridinas, su preparacion y su aplicación en terapeutica. - Google Patents

Derivados polisustituidos de 2-heteroaril-6-fenil-imidazo [1,2-a] piridinas, su preparacion y su aplicación en terapeutica.

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MX2010010261A
MX2010010261A MX2010010261A MX2010010261A MX2010010261A MX 2010010261 A MX2010010261 A MX 2010010261A MX 2010010261 A MX2010010261 A MX 2010010261A MX 2010010261 A MX2010010261 A MX 2010010261A MX 2010010261 A MX2010010261 A MX 2010010261A
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Nathalie Rakotoarisoa
Patrick Lardenois
Yannick Evanno
David Machnik
Danielle De Peretti
Antonio Almario Garcia
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Sanofi Aventis
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Abstract

Se describen compuestos de la Fórmula (I); en donde R1 es un grupo heteroarilo o heterocíclico, opcionalmente substituido para uno o una pluralidad de átomos o grupos; X es de 1 a 4 substituyentes, idénticos o diferentes uno del otro y seleccionados de halógeno, alquilo de (C1-C10), haloalquilo de (C1-C10), alcoxi de (C1-C10), NRaRb, ciano, o nitro, el alquilo de (C1-C10) capaz de ser opcionalmente substituido para uno o una pluralidad de grupos seleccionados de halógeno, alcoxi de (C1-C10), halógeno-alcoxi de (C1-C10), NRaRb, o hidroxilo; R, en las posiciones 3, 5, 7, u 8 de Fimidazo[1,2-a]piridina, es de 1 a 4 substituyentes, idénticos o diferentes uno del otro y seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo de (C1-C10), haloalquilo de (C1-C10), o alcoxi de (C1-C10); R2 y R3, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente substituido para un grupo Rf, o un grupo arilo opcionalmente substituido; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente substituido para un grupo Rf, o un grupo arilo opcionalmente substituido como una base o sal teniendo un ácido agregado. La invención se utiliza en terapia y en métodos de síntesis.

Description

DERIVADOS POLISUSTITUIDOS DE 2-HETEROARIL-6-FENIL- IMIDAZO M.2-alPIRIDINAS. SU PREPARACION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados polisustituidos de 2-heteroaril-6-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridina, a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican los receptores nucleares Nurr-1 también denominados NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1, y HZF3.
La presente invención tiene por objetivo los compuestos de fórmula (I): (I) en la que: RT representa: un grupo heteroarilo o heterocíclico, pudiendo estar opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo (C^-C^o), halo-alquilo (?-,-?-,?), alcoxi (C^C^), halo-alcoxi (d-do), tioalquilo (CrC10), -S(0)-alquilo (C1-C10), -S(O)2-alquil0 (Ci-C10), hidroxilo, oxo, ciano, nitro, hidroxi-alquileno (CrC10), NRaRb-alquileno (Cr C10), alcoxi (Ci-C10)-alquileno (Ci-Ci0)-ox¡, NRaRb, CONRaRb, S02NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO- alquilo (Ci-C10), NRcC(0)ORe, NRcS02Re, arilalquileno (C1-C10), arilo o heteroarilo monocíclico, estando el arilo o el heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo (d-do), halo-alquilo (Cn-C10), alcoxi (Ci-C10), halo-alcoxi (C^-C^o), NRaRb, hidroxilo, oxo, nitro, ciano o OCO-alquilo (C1-C10) y R1 está unido a la imidazo[1 ,2-a]piridina por un carbono aromático; X representa 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, elegidos entre un hidrógeno, un halógeno, alquilo (C-1-C10), alcoxi (d-do), NRaRb, nitro, ciano, pudiendo estar el grupo alquilo (C-i-C10) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un halógeno, alcoxi (d-do), halo-alcoxi (d-Cio), NRaRb o hidroxilo; R representa en la posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1,2-a]piridina de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, elegidos entre un hidrógeno, un halógeno, alquilo (Ci-C10), halo-alquilo (d-C10), alcoxi (d-Cio); R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(d-Cio), sustituido opcionalmente con un grupo Rf; un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(d-do), haloalquilo(d-do). alcoxi(C1-C10), haloalcoxi(Ci-C10), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; R2 y X pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 a 7 átomos de carbono; R4 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alqu¡lo(d-C 0), sustituido opcionalmente con un grupo Rf; un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno', un grupo alquilo(d-C10), haloalquilo(Ci-C10), alcoxi(Ci-C10), haloalcoxi(d-do). NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo (d-doXCO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCOalquilo(Ci-C10), NRcC(0)ORe o arilo, estando el arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(d-do). haloalquiloíd-Cio), alcoxi(d-C10), haloalcoxi(d-do), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C10), arilalquileno (d-C10) o arilo; o Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperacina, homopiperacina, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(Ci-Ci0), arilo o ar¡lalqu¡leno(d-C10); Re y Rd representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (d-C10), arilalquileno (Ci-C 0), arilo; o Re y Rd forman juntos un grupo alquileno(C2-C5); Re representa un grupo alquilo (d-C 0), arilalquileno (d-Cio), arilo; o Re y Re forman juntos un grupo alquileno(C2-C5); Rf representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi(d-Cio), haloalcoxi(Ci-C10), hidroxilo, ciano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCOalquilo(d-do), NRcCOORe, S02NRaRb, NRcS02Re, ar¡lalquileno(d-C10), arilo, estando el arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(d-C10), haloalquilo(Ci-Cio), alcoxi(d-do), haloalcoxi(d-Ci0), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano o OCOalquiÍo(d-C10); en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, Asimismo como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de !a invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un solvente. Dichos hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención, se entiende por: - un grupo Cx-Ct: un grupo que comprende entre x y t átomos de carbono; un átomo de halógeno: un flúor, un cloro, un bromo o un yodo; - un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido con un grupo alquilo saturado lineal, ramificado o cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropilo, ciclopropilmetilo etc.; un grupo alquileno: un grupo alquilo divalente - un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; - un grupo haloalquilo: un grupo alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno idénticos o diferentes. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3. un grupo haloalcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente y está sustituido con uno o varios átomos de halógeno idénticos o diferentes. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos OCF3, OCHF2, un grupo tioalquilo: un radical S-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo arilo: un grupo aromático mono o bicíclico que contiene de 6 a 10 átomos. Como ejemplos de grupos arilo, se pueden citar los grupos fenilo y naftilo; un grupo heteroarilo: un grupo aromático mono o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos entre ellos 1 a 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S. Como ejemplos de grupos heteroarilos, se pueden citar: pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, piracina, piridacina, triacina, tieno-tiofeno, furo-furano, tieno-furano, furo-pirrol, tieno-pirrol, pirrolo-pirrol, pirrolo- isoxazol, furo-isoxazol, tieno-isoxazol, isoxazolo-isoxazol, pirrolo- oxazol, furo-oxazol, tieno-oxazol, oxazolo-isoxazol, oxazolo- oxazol, pirrolo-isotiazol, furo-isotiazol, tieno-isotiazol, isotiazolo- isoxazol, isotiazolo-oxazol, isotiazolo-isotiazol, pirrolo-tiazol, furo- tiazol, tieno-tiazol, tiazolo-oxazol, tiazolo-isoxazol, tiazolo- isotiazol, tiazolo-tiazol, pirrolo-pirazol, furo-pirazol, tieno-pirazol, pirazolo-isoxazol, pirazolo-oxazol, pirazolo-isotiazol, pirazolo- tiazol, pirazolo-pirazol, pirrolo-imidazol, furo-imidazol, tieno-imidazol, imidazo-isoxazol, imidazo-oxazol, imidazo-isotiazol, imidazo-tiazol, imidazo-pirazol, imidazo-imidazol, pirrolo-oxadiazol, furo-oxadiazol, tieno-oxadiazol, pirazolo-oxadiazol, imidazo-oxadiazol, furo-tiadiazol, tieno-tiadiazol, pirrolo-tiadiazol, imidazo-tiadiazol, pirazolo-tiadiazol, tieno-triazol, pirrolo-triazol, furo-triazol, oxazolo-triazol, isoxazolo-triazol, tiazolo-triazol, isotiazolo-triazol, pirazolo-triazol , imidazo-triazol, ¡ndol, isoindol, bencimidazol, indazol, indolicina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno, pirrolopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, triazolopiridina, tetrazolopiridina, pirrolopirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, triazolopirimidina, pirrolopiracina, imidazopiracina, pirazolopiracina, triazolopiracina, pirrolopiridacina, imidazopiridacina, pirazolopiridacina, triazolopiridacina, pirrolotriacina, imidazotriacina, pirazolotriacina, furopiridina, furopirimidina, furopiracina, furopiridacina, furotriacina, oxazolopiridina, oxazolopirimidina, oxazolopiracina, oxazolopiridacina, isoxazolopiridina, isoxazolopirimidina, isoxazolopiracina, isoxazolopiridacina, oxadiazolopiridina, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, tienopiridina, tienopirimidina, tienopiracina, tienopiridacina, tienotriacina, tiazolopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopiracina, tiazolopiridacina, isotiazolopiridina, isotiazolopirimidina, isotiazolopiracina, isotiazolopiridacina, tiadiazolopiridina, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, benzotriazol, quinoleina, isoquinoleina, cinolina, ftalacina, quinoxalina, quinazolina, naftiridina, benzotriacina, piridopirimidina, piridopiracina, piridopiridacina, piridotriacina, pirimidopirimidina, pirimidopiracina, pirimidopiridacina, piracinopiracina, piracinopiridacina, piridacinopiridacina. un grupo heterocíclico: un grupo bicíclico de 9 a 10 átomos que contiene de 1 a 4 heteroatomos elegidos entre N, O y S, en el que un ciclo es aromático y el otro ciclo está saturado o parcialmente saturado, conteniendo cada uno de los ciclos 2 heteroátomos como máximo. Como ejemplos de grupos bicíclicos, se pueden citar: benzodioxol, benzoxatiol, benzopirano, benzotiopirano, benzoxacina, benzotiacina, benzodioxina, benzotioxina, dioxolo-piridina, oxatiolo-piridina, pirano-piridina, tiopirano-piridina, oxacino-piridina, tiacino-piridina, dioxino-piridina, tioxino-piridina, dioxolo-pirimidina, oxatiolo-pirimidina, pirano-pirimidina, tiopirano-pirimidina, oxacino-pirimidina, tiacino-pirimidina, dioxino-pirimidina, tioxino-pirimidina, dioxolo-piracina, oxatiolo-piracina, pirano-piracina, tiopirano-piracina, oxacino-piracina, tiacino-piracina, dioxino-piracina, tioxino-piracina, dioxolo-piridacina, oxatiolo-piridacina, pirano-piridacina, tiopirano-piridacina, oxacino-piridacina, tiacino-piridacina, dioxino-piridacina, tioxino- piridacina, indol, isoindol, bencimidazol, indazol, indolicina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno pirrolopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, pirrolopirimidina, ¡midazopirimidina, pirazolopirimid'ina, pirrolopiracina, imidazopiracina, pirazolopiracina, pirrolopiridacina, imidazopiridacina, pirazolopiridacina, furopiridina, furopirimidina, furopiracina, furopiridacina, oxazolopiridina, oxazolopirimidina, oxazolopiracina, oxazolopiridacina, isoxazolopiridina, isoxazolopirimidina, isoxazolopiracina, isoxazolopiridacina, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, tienopiridina, tienopirimidina, tienopiracina, tienopiridacina, tiazolopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopiracina, tiazolopiridacina, isotiazolopiridina, ¡sotiazolopirimidina, isotiazolopiracina, isotiazolópiridacina, benzotiazol, benzoisotiazol, quinoleína, isoquinoleína, cinolina, ftalacina, quinoxalina, quinazolina, naftiridina, piridopirimidina, pir'idopiracina, piridopiridacina, pirimidopirimidina, pirimidopiracina, pirimidopiridacina, piracinopiracina, piracinopiridacina, piridacinopiridacina, estando uno de los ciclos de estos grupos bicíclicos bajo forma saturada o parcialmente saturada, por ejemplo dihidrobenzofurano, tetrahidroquinoleína, dihidrobenzoxazol, benzodioxol. - un carbono aromático: un carbono que está incluido en un ciclo aromático los átomos de azufre y de nitrógeno pudiendo estar en estado oxidado (N-óxido, sulfóxido, sulfona) Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: Ri representa un grupo isoxazolilo, piridinilo, tiazolilo, quinoleinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoleinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolo[2,3-¿]piridini!o, pirimidinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, isoquinoleinilo, pirazolilo; estos grupos pudiendo estar opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente entre sí entre halógeno, alquilo(Ci-C 0), oxo, NRaRb; alcox'd-Cio), arilo, CONRaRb; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (d-C-io); los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: Ri representa un grupo isoxazolilo, piridinilo, tiazolilo, quinoleinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoleinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolo[2,3-£>]piridinilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, isoquinoleinilo, pirazolilo; estos grupos pudiendo estar opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente entre sí entre halógeno , metilo , oxo, N RaRb; metoxi , etoxi , fenilo, isopentilo , CONHC(CH3)3; Ra y Rb representan , independientemente uno de otro , un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; los demás sustituyentes siendo tales y como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I ) objeto de la invención , un tercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: X representa 1 o 2 átomos de hidrógeno o de halógeno; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I ) objeto de la invención , un cuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: X representa 1 o 2 átomos de hidrógeno o de flúor; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I ) objeto de la invención, un quinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa en posición 3, 5, 7 u 8 del im idazo[1 ,2-a]piridina un átomo de hidrógeno, o un grupo alqu¡lo(C-i -Ci 0); los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención, un sexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa en posición 3, 5, 7 u 8 del imidazo[1 ,2-a]piridina un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula ( I ) objeto de la invenció n , un séptimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R2 y R3 representan, independientemente uno del otro , un átomo de hidrógeno o un gru po alquilo(Ci-C10); los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula ( I ) objeto de la invención , un octavo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R2 y R3 representan, i ndependiente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I ) objeto de la invención, un noveno grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R4 representa un átomo de hidrógeno o un g rupo alquilo(C-i - Cío), opcionalmente sustituido con un grupo Rf; Rf representa un grupo alcoxi (C^C^); los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un décimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo elegido entre los grupos metilo, butilo, metoxi-etilo; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimoprimer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R3 R2 1-el grupo R4~° está en posición 2, 3 o 4 del fenilo al que está unido; siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimosegundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: Ri representa un grupo isoxazolilo, piridinilo, tiazolilo, quinoleinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, indolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoleinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolo[2,3-£>]pir¡dinilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, isoquinoleinilo, pirazolilo; estos grupos pudiendo estar opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente entre sí entre halógeno, alquilo(Ci-C10), oxo, NRaRb; alcoxi(C -C10), arilo, CONRaRb; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C10); X representa 1 o 2 átomos de hidrógeno o de halógeno; R representa en posición 3, 5, 7 u 8 del imidazo[1 ,2-a]piridina un átomo de hidrógeno, o un grupo alqu¡lo(C-i-C10); R2 y 3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^-Clo); R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C10), opcionalmente sustituido con un grupo Rf; Rf representa un grupo alcoxi (C-i-C 0); en forma de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimotercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa un grupo isoxazolilo, piridinilo, tiazolilo, quinoleinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, indolilo, 1 ,2,3,4- tetrahidroquinoleinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, isoquinoleinilo, pirazolilo; estos grupos pudiendo estar opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente entre sí entre halógeno, metilo, oxo, NRaRb; etoxi, fenilo, isopentilo, CONHC(CH3)3, metoxi; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; X representa 1 o 2 átomos de hidrógeno o de flúor; R representa en posición 3, 5, 7 u 8 del imidazo[1 ,2-a]piridina un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo; R2 y R3 representan, independiente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo elegido entre los grupos metilo, butilo, metoxi-etilo; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimocuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R1 representa un grupo isoxazolilo, piridinilo, tiazolilo, quinoleinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoleinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolo[2,3-to]piridin¡lo, pirimidinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, isoquinoleinilo, pirazolilo; estos grupos pudiendo estar opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente entre sí entre halógeno, oxo, NRaRb; arilo, CONRaRb; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C10); X representa 1 o 2 átomos de hidrógeno o de halógeno; R representa en posición 3, 5, 7 u 8 del imidazo[1 ,2-a]piridina un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(Ci -C-? 0); R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^-CI 0); R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C10), opcionalmente sustituido con un grupo Rf; Rf representa un grupo alcoxi (Ci-C 0); el grupo R4-° estando en posición 2, 3 ó 4 del fenilo al que está unido; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimoquinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R! representa un grupo isoxazolilo, piridinilo, tiazolilo, quinoleinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, indolilo, 1,2,3,4- tetrahidroquinoleinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolo[2,3-¿>]piridinilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, ¡ndazolilo, benzisoxazolilo, isoquinoleinilo, pirazolilo; estos grupos pudiendo estar opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente entre sí entre halógeno, metilo, oxo, NRaRb; etoxi, fenilo, isopentilo, CONHC(CH3)3, metoxi; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; X representa 1 o 2 átomos de hidrógeno o de flúor; R representa en posición 3, 5, 7 u 8 del imidazo[1 ,2-a]piridina un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo; 2 y 3 representan, independiente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo elegido entre los grupos metilo, butilo, metoxi-etilo; R3 R2 y- el grupo R4-° estando en posición 2, 3 o 4 del fenilo al que está unido; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimosexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R-, representa un grupo isoxazolilo, piridinilo, tiazolilo, quinoleinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoleinilo, behzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pudiendo estar estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente entre sí entre halógeno , o), oxo , N RaRb, arilo; X representa un hidrógeno, R representa un hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-Ci 0); R2 y R3 representan , i ndependientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hid rógeno, un grupo alquilo (Ci -C-i o), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C Ci o); Rf representa un grupo alcoxi en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I ) objeto de la invención , se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: • {3-[2-(5-metilisoxazol-4-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol ; • [3-[2-(piridin-4-il)imidazo[1 ,2-a]pi ridin-6- il]fenil]metanol y su hid rocloruro; • Hidrocloruro (2: 1 ) de 6-(3-íerc-butoximetilfenil)-2- (piridin-3-il)¡midazo[1 ,2-a]piridina; • [3-[2-(tiazol-4-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol • [3-[2-(quinolein-3-i l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil]metanol y su hid rocloruro; • {3-[2-( 1 ,3-benzodioxol-5-il )im¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]fenil} metanol y su hidrocloruro; • [3-]2-(pirid¡n-3-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-[( 1 H-indol-5-il )¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol y su hidrocloruro; • 6-[6-(3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-3 ,4-dihidro-1 H-quinolei n-2-ona y su hidrocloruro; • 2-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-(3-f ere-bu toximetilf en i l )imidazo[1 ,2-a]piridina; • 6-[6-(3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-3H- benzoxazol-2-ona y su hidrocloruro; • Hidrocloruro (1 : 1 ) de [2-(2-furan-3-ilimidazo[1 ,2 a]piridin-6-il )fenil]metanol; • {3-[2-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazo[1 ,2- a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {3-[2-(5-clorotien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il] feniljmetanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(6-dimetilaminopiridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6 il]fenil}metanol y su hidrocloruro ; • {3-[2-(1 H-indol-4-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(6-aminopiridi n-3-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]feni metanol y su hidrocloru ro; • {3-[2-( 1 /-/-indol-3-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} metano! y su hidrocloruro; • {3-[2-(2-aminopiridin-3-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(1 H-pirrolo[2 ,3-b]piridin-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fenil}metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(3-fenilisoxazol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol ; • [3-[2-(benzofuran-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-i l]fenil]metanol ; • [3-[2-(benzofuran-3-il)limidazo[1 ,2-a]piridin-6-il )fenil]metanol ; • [4-[2-(benzofuran-3-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil]metanol ; • [3-[2-(piridin-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol ; • [4-[2-(piridin-2-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil]metanol ; • [3-[2-(tien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol ; • 2-(benzofuran-2-il)-6-[3-(2- metoxietoximetil)fenil]imidazo[1 ,2-a]piridina; • 6-[3-(2-metoxietoximetil)fenil]-2-(tien-2-il)imidazo[1 ,2- a]piridina y su oxalato; • [3-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il )fenil]metanol ; • Hidrocloruro ( 1 : 1 ) de [3-(3-metil-2-tien-2-il-imidazo[1 ,2 a]piridin-6-il)fen¡l]metanol ; • {3-[2-( 1 H-indol-3-il )-3-metilimidazo[1 ,2-a]pi ridin-6-il]fenil}metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(1 H-indol-6-il )im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fen¡l}metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(2-etoxip¡rimidin-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fenil}metanol y su hidrocloruro; • [2-(2-quinolein-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(2-cloro-piridi n-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol y su hidrocloruro; • [3-(2-benzotiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]metanol y su hidrocloruro; • [3-(2-benzo[b]tiofen-2-ilimidazo[1 ,2-a]pirid in-6- il )fenil]metanol y su hidrocloruro; • [3-(2-benzo[b]tiofen-5-ilimidazo[1 ,2-a]pirid in-6- il)fenil]metanol y su hidrocloruro; • 3-(2-benzo[b]tiofen-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il )fenil]metanol y su hidrocloruro; • {2-[2-( 1 H-i ndol-6-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6- ¡l]fenil}metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(2 ,3-dihidrobenzofuran-5-il)imidazo[1 ,2-a]pirid in 6-il]fenil}metanol y su hid rocloruro; ß {2-[2-(1H-¡ndol-5-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fen¡l}metanol y su hidrocloruro; • [3-(2-benzofuran-5-¡l¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol; • {3-[2-(3-clorotien-2-il)im¡dazo[1,2-a]p¡ridin-6-il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(5-met¡lisoxazol-3-¡l)im'idazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]fenil}metanol; • 2-{3-[2-(1 H-indol-6-il)imidazo[1,2-a]pir¡din-6-il]fenil}propan-2-ol; • 2-[3-(3-met¡l-2-tien-2-ilim¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)fenil]propan-2-ol; • 2-[3-(2-tien-3-¡limidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il)fenil]propan-2-ol; • 2-[3-(2-pir¡din-2-il¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l)fenil]propan-2-ol; • 2-{3-[2-(5-clorotien-2-il)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6- ¡l]fenil}propan-2-ol; • 2-[3-(2-benzofuran-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]propan-2-ol; • 2-[3-(2-tien-2-il¡midazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)fenil]propan-2- ol; • 2-[3-(2-benzofuran-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- ¡l)fenil]propan-2-ol; • 2-[3-(2-benzotiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-¡l)fenil]propan-2-ol; • 2-[3-(2-benzo[b]tienil-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol; • 2-{3-[2-(1-metil-1 H-bencim¡dazol-2-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol; • 2-{3-[2-(2,3-d¡hidrobenzofuran-5-il)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]fenil}propan-2-ol; • 2-[3-(2-Furan-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fen¡l]propan-2-ol; • 2-[3-(2-benzofuran-5-ilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol; • 2-[3-(2-benzo[b]tienil-5-ilimidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il)fenil]propan-2-ol; • 2-[3-(2-tiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan- 2-ol; • {2-fluoro-6-[2-(1H-'mdazol-3-il)¡midazo[1 ,2-a]pir¡din-6- il]fenil}metanol y su hidrocloruro; 2-{3-[2-(1H-indazol-3-il)¡midazo[1,2-a]piridin-6- il]fenil}propan-2-ol y su hidrocloruro; • {2,6-difluoro-3-[2-(1H-indazo!-3-¡l)imidazo[1 ,2-a]pir¡din- 6-il]fenil}metanol y su hidrocloruro; • [2-fluoro-6-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]metanol; • [2-fluoro-6-(2-piridin-2-ilimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)fenil]metanol; • [2-fluoro-6-(2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]p¡r¡din-6-il)fenil]metanol; • [2-(2-benzot¡azol-2-il-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-6-fluorofenil]metanol; • [2-(2-benzo[¿»]tiofen-2-¡lim¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)-6-fluorofen¡l]metanol; • {2-[2-(2,3-d¡hidrobenzofuran-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol¡ <» [2-(2-benzofuran-5-il-¡midazo[1 ,2-a]p¡r¡din-6-il)-6-fluorofenil]metanol; • [2-(2-benzo[í>]tien¡l-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-6-fluorofenil]metanol; • [2-fluoro-6-(2-t¡azol-2-¡Mm¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-6- il)fenil]metanol; • [2,6-difluoro-3-(3-metil-2-tien-2-ilimidazo[1,2-a]piridin- 6-il)fenil]metanol; • [2,6-difluoro-3-(2-t¡en-3-ilimidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6- il)fenil]metanol; • [2,6-d¡fluoro-3-(2-piridin-2-¡limidazo[1,2-a]piridin-6- ¡l)fenil]metanol; • {3-[2-(5-clorotien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6- difluorofeniljmetanol; • [3-(2-benzofuran-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l)-2,6-difluorofenil]metanol; • [2,6-difluoro-3-(2-tien-2-¡l¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l)fen¡l]metanol; • [3-(2-benzofuran-3-¡limidazo[1 ,2-a]piridin-6-i!)-2,6-d¡fluorofenil]metanol; ß [3-(2-benzotiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il)-2,6-difluorofenil] metan ol¡ • [2,6-difluoro-3-(2-tiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)fenil]metanol; • 6-(3-metoximetilfenil)-2-(1-metil-1H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridina y su hidrocloruro; • 2-(7H-indol-6-il)-6-(3-metox¡metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridina y su hidrocloruro; • 2-{3-[2-(5-metilisoxazol-3-¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}propan-2-ol; • [2-fluoro-6-(3-metil-2-ti8n¡l-2-il¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]metanol; • {2-[2-(5-clorotiofén-2-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]-6- fluorofenil}metanol; • [2-(2-benzofuran-2-ilimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-¡l)-6- fluorofenil]metanol; • [2-(2-benzofuran-3-¡limidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-¡l)-6- fluorofenil]metanol; • {2-fluoro-6-[2-(1-met¡l-1 --bencimidazol-2-il)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]fen¡l}metanol; • [2-fluoro-6-(2-furan-2-ilimidazo[1 ,2-a]pir¡d'm-6-il)fenil]metanol; • [3-(2-benzo[b]t¡enil-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2,6-difluorofenil]metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(1 -met¡l-· H-bencimidazol-2-¡l)im¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6-il]fen¡l}metanol; « {3-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-¡l)-imidazo[1 ,2-a]piridin 6-¡l]-2,6-difluorofen¡l}metanol; • [2,6-difluoro-3-(2-furan-2-il¡midazo[1,2-a]pirid¡n-6-il)fen¡l]metanol; • [3-(2-benzofuran-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2,6-difluorofenil]metanol; • [3-(2-benzo[í>]tienyl-5-ilimidazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-6-¡l)-2,6-difluorofenil]metanol; • 2-(íH-indol-6-il)-6-[3-[2- (metoxietil)oximetil]fenil]imidazo[1 ,2-a]piridina; • 2-[3-(2-benzo[af]isoxazol-3-¡limidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fen¡l]propan-2-ol; • [2-(2-benzo[c/]isoxazol-3-il¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-6 fluorofenil]metanol; • 2-{3-[2-(1H-¡ndol-5-M)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}propan-2-ol; <» 2-{3-[2-(1 H-indol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol; • 2-{3-[2-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol; • 2-{3-[2-(4-metiltien-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol; • 2-{3-[2-(1-metil-1H-indol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol; • 2-[3-(2-quinolin-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol; • 2-[3-(2-isoquinolin-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol; • 2-{3-[2-(2,6-difluoropiridin-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}-propan-2-ol; • 2-(3-{2-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}fenil)propan-2-ol; • 2-[3-(2-quinolin-3-il-imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]propan-2-ol; • {2-fluoro-6-[2-(1 H-indol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2- a]piridin-6-il]fenil}metanol • {2-fluoro-6-[2-(3-fluoropiridin-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin- 6-il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(4-met¡ltien-2-il)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fen¡l}metanol; • [2-fluoro-6-(2-p¡r¡midin-5-¡limidazo[ ,2-a]p¡ridin-6-il)fenil]metanol; • {2-fluoro-6-[2-(1H-indol-4-il)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(1H-indol-6-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(4-metiltien-3-¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(1-met¡l-1H-¡ndol-5-il)¡m¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]fenil}metanol; ß [2-fluoro-6-(2-quinolin-5-ilimidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il)fenil]metanol; • [2-fluoro-6-(2-isoquinolin-5-ilimidazo[1 ,2-a]p¡r¡din-6- ¡l)fen¡l]metanol; • {2-[2-(2,6-difluoropir¡din-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]- 6-fluorofenil}metanol; • (2-fluoro-6-{2-[1 -(3-metilbutil)-1 H-p'irazol-4- il]imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il}phenyl)metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(1 H-indol-5-¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(6-metoxip¡r¡din-3-il)imidazo[1 ,2- a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(4-metiltien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin- 6-il]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(1 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol; • {2,6-d¡fluoro-3-[2-(2-metoxip¡ridin-3-il)¡midazo[1 ,2- a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(4-metilt¡en-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin- 6-il]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(1-metil-1H-¡ndol-5-il)im¡dazo[1,2- a]piridin-6-¡l]fenil}metanol; • [2,6-difluoro-3-(2-quinolin-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]metanol; • [2,6-d¡fluoro-3-(2-isoqu¡nolin-5-il¡midazo[1 ,2-a]piridin- 6-il)fenil]metanol; • {3-[2-(2,6-difluoropirid¡n-4-¡l)im¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]- 2,6-difluorofenil}metanol; • (2,6-d¡fluoro-3-{2-[1 -(3-metilbutil)-1 H-pirazol-4- il]¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l}fen¡l)metanol; • /V-terc-but¡l-5-[6-(2,4-difluoro-3- h¡droximetilfenil)im¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-2-¡l]nicot¡nam¡da; De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con el método descrito en el esquema 1 .
Esquema 1 Se pueden preparar los compuestos de la invención de acuerdo con el esquema 1 (vía A) por una reacción de acoplamiento , catalizada por un metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de la fórmula general ( IV), en la que R y R1 se definen como anteriormente e Y representa un átomo de halógeno o un derivado de boro, y un derivado de la fórmula general (VI I ) en la que R2 , R3, R4 y X se definen como anteriormente, Z representa un derivado de boro o de estaño si Y representa un átomo de halógeno o un halógeno si Y representa un derivado de boro, para obtener los compuestos de la fórmula general ( I ), por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por A. Gueiffier en Helv. Chim. Acta 2001 , 84. 361 0-361 5.
Alternativamente, se pueden preparar los compuestos de la invención de acuerdo con el esquema 1 (ruta B ) mediante una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre una 2-cloroimidazopiridina de la fórmula general (IX), en la que R, R2, R3, R4 y X se definen como anteriormente y un derivado de la fórmula general (X) , en la que R 1 se define como anteriormente y W representa un derivado de boro o de estaño, para obtener los compuestos de la fórmula general (I ), por ejemplo , de acuerdo con el método descrito por S . Buchwaid en J .A.C.S. 2005, 1 27 , 4685.
De acuerdo con el esquema 1 (ruta C), los derivados de fórmula genera (XI ), en la que R, R2; R3 y X se definen como anteriormente y PG representa un grupo protector de función hidroxilo, tal como se describe por ejemplo en T. Greene en « Protective Groups in Organic Synthesis » (Wiley Interscience) pueden someterse a una reacción de acoplamiento , catalizada por un metal tal como paladio , con un derivado de fórmula general (X), en la que R1 se define como anteriormente y W representa un derivado de boro o de estaño , para obtener los compuestos de fórmula general (XI I ), por ejemplo de acuerdo con el método descrito por S. Buchwaid en J.A.C.S . 2005, 1 27. 4685. Finalmente, los compuestos de fórmula general (XI I ) pueden someterse a una reacción de desprotección , tal como describe por ejemplo T. Greene en « Protective Groups in Organic Synthesis » (Wiley Interscience) , o mediante cualquier otro método conocido por el experto en la materia para obtener los compuestos de fórmula general (I ).
Alternativamente, se pueden preparar los compuestos de la invención siguiendo el esquema 1 (ruta D) por una reacción de condensación entre una aminopiridina de fórmula general (XI I I), en la que R2 , R3, R4 y X se definen como anteriormente, no siendo R4 un átomo de hidrógeno y una halógenocetona de fórmula general (VI ), en la que R y R1 se definen como anteriormente para obtener los copmuestos de fórmula general (I ) para los que R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina .
Cuando R4 representa un átomo de hidrógeno, los compuestos de fórmula general (XI I ) pueden transformarse de acuerdo con el esquema 1 (ruta E) en derivados de fórmula general (XIV), en la que R2, R3 y X se definen tal como anteriormente y PG representa un grupo protector de función hidroxilo, tal como describe por ejemplo T. Greene en « Protective Groups ¡n Organic Synthesis » (Wiley Interscience) , por ejemplo un grupo terbutildimetilsililo, o por cualquier método conocido por el experto en la materia. Los compuestos de fórmula general (XIV) pueden condensarse con una halógenocetona de fórmula general (VI ), en la que R y R1 se definen como anteriormente, para obtener los compuestos de fórmula general (XI I ), para los que R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina. Finalmente, los compuestos de fórmula general (XI I ) pueden someterse a una reacción de desprotección , tal como describe por ejemplo T. Greene en «Protective Groups in Organic Synthesis» (Wiley Interscience) , o mediante cualquier otro método conocido por el experto en la materia para obtener los compuestos de fórmula general ( I ).
De acuerdo con la invención , se pueden preparar los intermedios del os compuestos de la fórmula general ( I ) de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema 2.
(Vb ; R' = GP) (Xllla , R6 = R4, R' = H) (IX ; R6 = R4) (XI ; R6 = GP) (Xlllb , R6 = R4, R' = GP) (XIV , R6 = GP, R' = H) Esq uema 2 De acuerdo con el esquema 2, los compuestos de fórmula general (IV) pueden obtenerse por condensación entre una aminopiridina de fórmula general (I I ), en la que R se define como anteriormente e Y representa un átomo de halógeno o un derivado de boro, y una halógenocetona de fórmula general (I I I ), en la que R1 se define como anteriormente, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos por L. Cai en J. Med. Chem. 2007, 50, 4746, para obtener los compuestos de fórmula general ( IV), para los que R está en posición 5 , 7 u 8 del núcleo imidazopiridina.
Alternativamente, de acuerdo con el esquema 2 (ruta b), se pueden preparar los compuestos de fórmula general (IV) por condensación entre una aminopiridina de fórmula general (V), en la que Y representa un átomo de halógeno o un derivado de boro, y una halógenocetona de fórmula general (VI), en la que R y R1 se definen como anteriormente para obtener los compuestos de fórmula general ( IV) para los que R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina.
De acuerdo con el esquema 2 (ruta c), los compuestos de fórmula general (Xl l la), (XI I l b) o (XIV) pueden obtenerse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como paladio, entre una ami nopiridina de fórmula general (Va) o (Vb) protegida por un grupo protector R' en la que Y representa un átomo de halógeno o un derivados de boro y un derivado de fórmula general (VI I ), en la que R2, R3 y X se definen como anteriormente, R6 representa R4 (compuestos Xl l la y Xl l lb) o un grupo protector de la función hidroxilo PG (compuestos XIV) y Z representa un derivado de boro o de estaño si Y representa un halógeno o un halógeno si Y representa un derivado de boro.
De acuerdo con el esquema 2 (ruta d), los compuestos de fórmula general (VI I I ) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula general (I I ), por ejemplo de acuerdo con el método descrito por C. Townsend en Syn. Commun. 1 997, 27, 1 763-1 765.
Los compuestos de fórmula general (IX) o (XI) en la que R, R2, R3 y X se definen como anteriormente y R6 representa un grupo R4 (compuestos IX) o un grupo protector PG (compuestos XI), pueden obtenerse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como paladio, entre una imidazopiridina de fórmula general (VIII), en la que R se define como anteriormente e Y representa un átomo de halógeno o un derivado de boro, y un derivado de fórmula general (VII), en la que R2, R3 y X se definen como anteriormente, R6 representa un grupo R4 o un grupo protector PG y Z representa un derivado de boro o de estaño si Y representa un átomo de halógeno o un halógeno si Y representa un derivado de boro, por ejemplo de acuerdo con el método descrito por A. Gueiffier en Helv. Chim. Acta 2001, 84- 3610-3615.
De una forma general, los intermedios citados pueden ser sometidos, si se desea y si es necesario, a todas las reacciones de protección/desprotección conocidas por los expertos en la técnica antes y/o después de todas las reacciones descritas en los esquemas anteriores.
Los productos de fórmula (I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, a cualquiera de las reacciones conocidas por el experto en la técnica, en cualquier orden, para ser transformados en otros productos de fórmula (I), Como ejemplos de reacciones, se pueden citar: las reacciones de esterificación o de amidificación de la función ácido, reacciones de carbamoilación, reacciones de hidrólisis de la función éster, reacciones de transformación de la función hidroxilo en función alcoxi , reacciones de acoplamiento catalizadas por un metal de transición, reacciones de protección de las funciones reactivas, reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden contener las funciones reactivas protegidas, reacciones de salificación por un ácido mi neral u orgánico o por u na base para obtener la sal correspondiente, reacciones de desdoblamiento de las formas racémicas en enantiómeros, estando dichos productos de fórmula (I ) Asimismo obtenidos, llegado el caso , en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoi someras.
En los esquemas 1 y 2, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, se encuentran disponibles en el mercado o descritos en la bibliografía, o bien se pueden preparar de acuerdo con los métodos que se describen en la misma, o q ue son conocidos por el experto en la técnica .
La invención , de acuerdo con otro de sus aspectos, tiene igualmente por objetivo los compuestos de fórmulas (VI I I-1 ), ( IX-1 ), (IX-2 ), (XI-1 ), (XI-2), (XI-3), (Xl-4), (XI 11-1 ), (XI I I-2), (XIV-1 ), (XIV-2) y (XIV-3). Estos compuestos son útiles como i ntermedios de síntesis de los compuestos de la fórm ula (I ).
El compuesto de la fórmula (VI I I-1 ) se puede preparar, por ejemplo , de acuerdo con el método descrito en el ejemplo N° 3. En una primera etapa, se puede efectuar una condensación entre una aminopiridina sustituida con un derivado de boro tal como , por ejemplo, la 5-(4,4, 5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina y el 2-bromoacetato de etilo. En una segunda etapa, se somete el compuesto a una reacción de ciclación y de cloración en presencia de un agente clorante tal como el oxicloruro de fósforo, que lleva al compuesto (VI I I-1 ) .
El compuesto de fórmula (IX-1 ) puede prepararse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal, tal como paladio, entre la 6-bromo-2cloroimida[1 ,2-a]piridina y el ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico, tal como se describe en el ejemplo N°2.
El compuesto de fórmula (IX-2) puede prepararse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal, tal como paladio, entre el compuesto de fórmula (VIII-1) y 2-(3-bromofenil)propan-2-ol , tal como se describe en el ejemplo N°7 El compuesto de fórmula (XI-1) puede prepararse por acción del terc-butilclorodimetilsilano sobre el compuesto de fórmula (IX-1) en presencia de una base tal como imidazol y en un solvente tal como tetrahidrofurano, tal como se describe en el ejemplo N°4.
El compuesto de fórmula (XI-2) puede prepararse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal, tal como paladio, entre (2-bromobenciloxi)rerc-butildimetilsilano y el compuesto de fórmula (VIII-1), tal como se describe en el ejemplo N° 3.
El compuesto de fórmula (XI-3) puede prepararse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal, tal como paladio, entre (2-bromo-6-fluorobenciloxi)ferc-butildimetilsilano y el compuesto de fórmula (VIII-1), tal como se describe en el ejemplo N° 13.
El compuesto de fórmula (XI-4) puede prepararse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal, tal como paladio, entre (3-bromo-2,6-fluorobenciloxi)ferc-butildimetilsilano y el compuesto de fórmula (VIII-1), tal como se describe en el ejemplo N° 14.
El compuesto de fórmula (XIII-1) puede prepararse por una reacción de acoplamiento catalizada por un metal, tal como paladio, entre la 5-bromo-2-aminopiridina y un derivado de ácido borónico, por ejemplo el ácido 3-(hidroximetill)fenilborónico, tal como se describe en el ejemplo N°6.
El compuesto de fórmula (XIII-2) puede prepararse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal, tal como paladio, entre la 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2,-dioxoborolan-2-il)piridin-2-ilamina y 2-(3-bromofenil)propan-2-ol, tal como se describe en el ejemplo N°8.
El compuesto de fórmula (XIV-1) puede prepararse por acción de (íerc-1 -butilclorodimetil)silano sobre el compuesto de fórmula (XIII-1) en un solvente, por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como imidazol, tal como se describe en el ejemplo N°6.
El compuesto de fórmula (XIV-2) puede prepararse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal, tal como paladio, entre la 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2,-dioxoborolan-2-il)piridin-2-ilamina y 3-(terc-butildimetilsililoximetil)-2,4-difluorobromobenceno, tal como se describe en el ejemplo N°10.
El compuesto de fórmula (XIV-3) puede prepararse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal, tal como paladio, entre la 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2,-dioxoborolan-2-il)piridin-2-ilamina y 2-(terc-butildimetilsililoximetil)-3-fluorobromobenceno, tal como se describe en el ejemplo N°9.
Los compuestos de fórmulas (VI I I-I ), (IX-1), (XI-1), (XI-2), (Xlll-1) y (XIV-1) se han preparado en forma de polvo o de aceite, en forma de base o de sal. La tabla 1 reúne algunos datos fisicoquímicos de estos intermedios.
Tabla 1 4.55 (d, 2H); 5.2 (t, 1H); 6.05 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); 7.2 (XIII-1) (d, 1H); de 7.3 a 7.55 (m, 3H); 7.7 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); M + H = 201 1.45 (s, 6H); 5.0 (s, 1H); 6.0 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); de (XIII-2) 7.3 a 7.4 (m, 3H); 7.65 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.25 (s, 1H). M + H = 229 (XIV-1) 0.09 (s, 6H); 0.91 (s, 9H); 4.75 (s, 2H); 6.02 (m, 2H); 6.52 (dd, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.66 (dd, 1H); 8.21 (d, 1H). M + H = 315; PF = 82 - 84 °C (XIV-2) 0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.7 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); de 7.35 a 7.45 (m, 2H); 8.0 (s, 1H). M + H = 351 (XIV-3) 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.5 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); de 7.05 a 7.15 (m, 2H); de 7.3 a 7.4 (m, 1H); de 7.45 a 7.5 (m, 1H); 8.0 (d, 1H). M + H= 333 Los siguientes ejemplos describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo con la invención. Estos ejemplos no son limitantes y sólo son para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los que se dan en la tabla que sigue, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo con la invención.
La nomenclatura de los compuestos ha sido establecida a partir del programa informático Autonom.
Ejemplo 1: Hidrocloruro (2:1) de 6-(3-íerc-butoximetilfeni!)-2-(piridin-3-il)imidazo[1 ,2-a] piridina (compuesto 3 de la tabla) 1.1 /V-[5-(3-ferc-butoximetilfenil)piridin-2-il]acetamida Bajo una corriente de argón, 1.0 g de A/-(5-bromopiridin-2-il)acetamida, 967 mg de ácido 3-(rerc-butoximetil)fenilborónico y 269 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio se colocan en un matraz que contiene 30 mi de dimetoxieano y 15 mi de una solución 2M de carbonato de sodio previamente desgasificado. Se calienta a 90°C durante 15 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y diclorometano, la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el filtrado se concentra a presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. El sólido obtenido se tritura con éter dietílico, se recoge por filtración, después se seca. Se obtienen 1.0 g de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm):ó 1.4 (s, 9H); 2.3 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); de 7.4 a 7.55 (m, 3H); 7.6 (s, 1H); 8.05 (m, 1H); de 8.2 a 8.4 (m, 2H); 8.55 (m, 1H). M + H = 299. 1.2 5-(3-fere-butoximetilfe ni l)piridin-2-i lamina 559 mg de hidróxido de sodio en 2 mi de etanol y 2 mi de agua se colocan en un matraz que contiene 695 mg de N-[5-(3-terc- butoximetilfenil)piridin-2-il]acetamida. Se le añade 1 mi de agua y 1 mi de etanol y se calienta la mezcla a reflujo del solvente durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y diclorometano, después la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el resto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se obtienen 487 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm):<5 1.25 (s, 9H); 4.45 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.45 (d, 1H);.7.5 (s, 1H); 7.7 (m, 1H); 8.25 (s, 1H). M + H = 257. 1.3 6-(3-ferc-butoximetilfenil)-2-piridin-3-ilimidazo[1 ,2-Jpiridina Se colocan en un matraz 487 mg de 5-(3-íerc-butoximetilfenil)piridin-2-ilamina (obtenido de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 1.2), 380 mg de 2-bromo-1-piridin-3-iletanona en 15 mi de n-propanol. Se añaden 223 g de hidrógenocarbonato de sodio. Se calienta a 80°C durante 24 horas, se deja enfriar a temperatura ambiental y se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se purifica el resto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se obtienen 128 mg de compuesto.
M + H = 358. 1.4 Hidrocloruro (2:1) de 6-(3-ferc-butoximetilfenil)-2- (piridin-3-il)imidazo[1 ,2-a] piridina 121 mg de 6-(3-rerc-butoximetilfen¡l)-2-pirid¡n-3-ilim¡dazo[1 ,2-a]pir¡dina se ponen en suspensión en 5 mi de diclorometano; se añaden gota a gota y con agitación, 7.48 mi de una solución 0.1N de ácido clorhídrico en 2-propanol y se agita a temperatura ambiental durante 7 horas. La mezcla se concentra a presión reducida. Se tritura el sólido obtenido con éter dietílico y se recoge por filtración y se seca en estufa a presión reducida a 40 °C. El sólido se disuelve a continuación a temperatura ambiental en un mínimo de isopropanol, después se vuelve a precipitar con ayuda de éter isopropílico. El precipitado formado (después de 3h en el frigorífico) se recoge por filtración, se lava con pentano, a continuación se seca en estufa a presión reducida a 50°C. Se obtienen 60 mg de compuesto.
PF = 220 - 222 °C. Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm):<5 1.3 (s, 9H); 4.5 (s, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); de 7.65 a 7.75 (m, 2H); de 7.85 a 8.0 (m, 2H); 8.05 (d, 1H); de 8.75 a 8.90 (m, 3H); 9.15 (s, 1H); 9.4 (s, 1H). M+H = 358.
Ejemplo 2: Hidrocloruro (2:1) de [3-(2-quinolein-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol (compuesto 5 de la tabla) 2.1 6-bromo-3H-im¡dazo[1,2-a]piridin-2-ona 3.0 g de 5-bromopiridin-2-ilamina en 5.8 mi de 2-bromoacetato de etilo se colocan en un matraz y se agitan a temperatura ambiental durante 48 h. Se forma un precipitado que se recoge mediante filtración, se lava con éter dietílico y se seca en estufa a presión reducida. El sólido se recoge a continuación con 50 mi de etanol y se le añaden 2.1 8 g de hidrógenocarbonato de sodio . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo del solvente durante 5 h, se enfría a temperatura ambiental y desp ués se concentra a presión reducida. El resto obtenido se recoge entre diclorometano y agua y la fase orgánica se separa , se seca y se concentra a presión reducida . Se obtienen 1 ,46 g de compuesto, que se utiliza tal cual en las etapas siguientes.
M + H = 21 4. 2.2 6-bromo-2-cloroi midazo[1 ,2-a]pi ridi na Una mezcla de 1 .4 g de 6-bromo-3H-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ona en 5 mi de POCI3 se calienta a 1 05°C durante 2 horas, a continuación se enfría a temperatura ambiental y se concéntra a presión reducida. Se recoge el residuo entre diclorometano y agua y se le añade una solución acuosa al 30 % de N H4OH hasta pH básico. A continuación se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. A continuación se purifica el resid uo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol . Se obtienen 760 mg de compuesto.
Espectro RMN 1 H (DM SO-d6, d en ppm) : ¿ 7.35 (d , 1 H); 7.55 (m , 2H); 8.3 (s, 1 H ). M + H = 232. 2.3 [3-(2-cl oroimidazo[1 ,2-a]pi ridin-6-il)fen¡l]metanol En un matraz, se colocan 760 mg de 6-bromo-2- cloroimidazo[1 ,2-a]piridina en 25 mi de tolueno y 8 mi de etanol y se desgasifica con argón durante 1 0 min . Después de añadir 230 mg de tetraquis(trifenilfosfina)palad¡o, se agita 5 min a temperatura ambiental, a continuación se añaden 650 mg de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico y 8 mi de una solución 2M de carbonato de sodio. Se calienta la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 h, después se enfría a temperatura ambiental y se concentra a presión reducida. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El aceite obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 550 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm):¿ 4.6 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); de 7.35 a 7.75 (m, 6H); 8.1 (s, 1H); 8.85 (s, 1H). M+H = 259. 2.4 [3-[2-(quinolein-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol En un reactor helicoidal, se colocan 550 mg de [3-(2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol, 550 mg de ácido 3-quinoleineborónico, 20 mg de acetato de paladio, 70 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1 ,1 '-bifenil y 900 mg de K3P0 en 8 mi de tolueno anhidro. El reactor se cierra y se calienta a 115°C durante 16 h. Después de enfriarla, la mezcla de reacción se filtra por celite y se lava con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se lava con una solución saturada de NaCI, después se separa, se seca y se concentra a presión reducida. Se purifica el resto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se obtienen 90 mg de compuesto.
M + H = 351. 2.5 Hidrocloruro (2:1) de [3-[2-(quinolein-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol Una solución de 90 mg de [3-[(2-quinolein-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol en diclorometano y metanol se pasa sobre vidrio fritado, a continuación se añaden al filtrado 5,2 mi de una solución 0,1N de ácido clorhídrico en isopropanol. Se forma un precipitado que se recoge por filtración y se lava con éter dietílico. El sólido se disuelve a continuación a temperatura ambiental con el mínimo de metanol y después se recoge con éter dietílico. El precipitado se recoge por filtración y se seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 66 mg de compuesto.
PF = 279 - 281 °C. Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 4.65 (s, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); 8.0 (m, 1H); 8.1 (m, 1H); 8.2 (m, 2H); 8.95 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 9.2 (s, 1H); 9.6 (s, 1H). M + H = 445.
Ejemplo 3: Hidrocloruro (1:1) de [2-[2-(furan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol (compuesto 12 de la tabla) 3.1 Hidrobromuro de [2-imino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-piridin-1-il]acetato de etilo Se ponen en un matraz 5.0 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina en 7.6 mi de 2-bromoacetato de etilo y la mezcla se agita a temperatura ambiental durante 20 h. Se forma un precipitado que se recoge por filtración, se lava con éter dietí lico y con etanol y se seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 8,78 g de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm):¿ 1.3 (m, 15H); de 4.1 a 4.25 (m, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.1 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 9.0 (s, 1H). M + H = 388. 3.2 2-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina En un matraz se colocan 8.78 g del compuesto obtenido de acuerdo con el protocolo descrito en 3.1 en 20 mi de POCI3. La mezcla de reacción se calienta a 105°C durante 16h, se enfría a temperatura ambiental y se concentra bajo presión reducida. El resto se recoge entre diclorometano y agua a 0°C y se añade una solución acuosa al 30% de NH OH hasta pH básico. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 4.3 g de compuesto.
PF = 115 - 120°C. Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm):ó 1.35 (m, 12H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.85 (s, 1H). M + H = 279. 3.3 (2-bromobenciloxi) íerc-butildimetilsilano Se ponen en un matraz 2.0 mg de (2-bromofenil)metanol y se disuelven en 100 mi de tetrahidrofurano. Se añaden 1.1 g de 1 H-imidazol y después 2.1 g de cloruro de íerc-butildimetilsilano y se deja en agitación a temperatura ambiental durante 48 horas. La mezcla de reacción se hidroliza con agua y la fase orgánica, extraída con acetato de etilo, se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 2.66 g de compuesto.
Espectro RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.6 (s, 2H); 6.95 (m, 1H); 7.2 (m, 1H); de 7.35 a 7.45 (m, 2H). M + H = 302. 3.4 6-[2-[(íerc-butildimetilsilanil)oximetil]fenil-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina 450 mg de (2-bromobenciloxi)ferc-butildimetilsilano, 500 mg de 2-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina y 1.46 g de carbonato de cesio se disuelven en 8 mi de tetrahidrofurano y 1 mi de agua. Se desgasifica con argón durante 10 min, se añaden 110 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y se calienta a reflujo del solvente durante 16 horas. Después de enfriarse, se hidroliza la mezcla de reacción con agua y la fase orgánica, extraída con diclorometano, se separa, se seca y se concentra a presión reducida. El aceite obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 260 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (CDCI3, ¿en ppm): 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.5 (s, 2H); de 7.15 a 7.55 (m, 7H); 8.15 (s, 1H). M+H = 373. 3.5 6-[2-[(ferc-but¡ldimetilsi!anil)oximetil]fenil]-2-(furan-3- il)imidazo[1,2-a]piridina 3 mg de acetato de paladio, 11 mg de 2-(diciclohexil)fosfino- 2',6'-d¡metox¡-1,1'-bifenil, 270 mg de K3P04, 110 mg de ácido 3-furaneborónico y algunas gotas de etanol se colocan en un reactor que contiene una mezcla de 240 mg de 6-[2-[(ferc-butildimetilsilanil)oximetil]fenil]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina en 2 mi de tolueno previamente desgasificado con corriente de argón. El reactor se cierra y se calienta a 115°C durante 16 h. Después de enfriarse, se filtra la mezcla sobre celite, se lava con diclorometano y después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se obtienen 258 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (CDCI3, ¿en ppm): 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.55 (s, 2H); 6.75 (m, 1H); de 7.1 a 7.6 (m, 8H); 7.95 (s, 1H); 8.15 (s, 1H). M + H = 405. 3.6 [2-[2-(Furan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil]metanoi Se colocan en un matraz 250 mg de 6-[2-[(ferc-butildimetilsilaniloxi)metil]fenil]-2-(furan-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridina en 6 mi de tetrahidrofurano y se le añaden 320 mg de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiental durante 48 h y se concentra a presión reducida. Se purifica el resto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se obtienen 156 mg de compuesto.
M + H = 291. 3.7 Hidrolcoruro (1:1) de [2-(2-(furan-3-il)¡midazo[1 ,2- a]piridin-6-il)fenil]metanol 156 mg de [2-(2-furan-3-il¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol se ponen en suspensión en diclorometano; se le añaden, gota a gota, 5,4 mi de una solución de ácido clorhídrico 0,1 N en isopropanol y se agita a temperatura ambiental. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El sólido residual se recoge con éter dietílico, el precipitado se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca en estufa a presión reducida.
PF = 205 - 208 °C. Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): ó 4.45 (s, 2H); 7.1 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.5 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); de 7.9 a 8.0 (m, 3H); 8.45 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.95 (s, 1H). M + H = 327.
Ejemplo 4: Hidrocloruro (1:1) de {3-[2-(1 W-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol (compuesto N°33 de la tabla) 4.1 Hidrobromuro de (5-bromo-2-im¡no-1 H-piridin-1- il)acetato de etilo Procediendo como en el ejemplo 3.1 y a partir de 5,0 g de 5- bromopiridin-2-ilamina y de 9,6 mi de 2-bromoacetato de etilo, se obtienen 9,56 g de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm):<5 1.3 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 5.15 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 8.1 (d, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); M + H = 341. 4.2 6-bromo-2-cloroimidazo[1,2-a]pirid¡na Procediendo como en el ejemplo 3.2, partiendo de 9.5 g de hidrobromuro de (5-bromo-2-imino-1 /-/-piridin-1 -M)acetato de etilo y de 30 mi de POCI3, se obtienen 6.7 g de 6-bromo-2-cloroimidazo[1 ,2-ajpiridina. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 5,97 g de compuesto. PF = 155-159 °C. Espectro RMN 1H (CDCI3, ¿en ppm): 7.35 (d, 1H); de 7.45 a 7.6 (m, 2H); 8.3 (s, 1H); + H = 232. 4.3 6-[3-[(#erc-but¡ldimetilsilanilox¡)metil]fenil]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina Se colocan en un matraz 5.7 g de [3-(2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol obtenido de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 2.3 en 220 mi de tetrahidrofurano, a continuación se añaden 1.95 g de 1 H-imidazol y 3.65 g de cloruro de íerc-butildimetilsilano y se deja agitando a temperatura ambiental durante 48 horas. A continuación se hidroliza la mezcla de reacción con 150 mi de agua y la fase orgánica, extraída con acetato de etilo, se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El sólido residual se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 6.1 g de compuesto.
Espectro RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 0.10 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 4.79 (s, 2H); 7.37 (d, 1H); de 7.55 a 7.67 (m, 5H); 8.05 (s, 1H); 8.84 (t, 1H). PF = 120-123°C. M + H = 373. 4.4 6-[3-[(íerc-butildimetilsilan¡loxi)metil]fenil]-2-(1H- indol-6-il)imidazo[ ,2-a]piridina Se colocan en un reactor 200 mg de 6-[3-[(rerc-butildimetilsilaniloxi)metil]fenil]-2-cloroim¡dazo[1 ,2-a]piridina en 2 mi de tolueno y se desgasifica con corriente de argón durante 10 min, a continuación se añaden 3 mg de acetato de paladio, 11 mg de 2-(diciclohexil)fosfino-2',6'-dimetoxi-1 ,1 '-bifenilo, 110 mg de ácido 6-indolborónico, 230 mg de K3P04 y algunas gotas de etanol. El reactor se cierra y se calienta a 115°C durante 16 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el resto obtenido se purifica a continuación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 180 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (CDCI3, ó en ppm): 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.7 (s, 2H); 6.4 (m, 1H); 7.1 (m, 1H); de 7.2 a 7.35 (m, 4H); 7.4 (s, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.8 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.15 (s, 1H) 8.35 (m, 1H) 11.5 (s, 1H); M + H = 454. 4.5 {3-[2-(1H-indol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metano! 210 mg de fluoruro de tetrabutilamonio se introducen en un matraz que contiene 180 mg de 6-[3-[(ferc-butildimetilsilaniloxi)metil]fenil]-2-(1H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridina en 4 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiental durante 48 h y se concentra a presión reducida. Se purifica el resto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se obtienen 117 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMS0-d6, d en ppm):<5 4.65 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 6.5 (m, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.5 (t, 1H); de 7.6 a 7.75 (m, 6H); 8.1 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 11.2 (s, 1H). M + H = 340. 4.6 Hidrocloruro (1:1) de {3-[2-(1 H-indol-6-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]feml}metanol 110 mg de {3-[2-(1 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fenil}metanol se ponen en suspensión en diclorometano y metanol; se le añaden, gota a gota, 3.2 mi de una solución de ácido clorhídrico 0.1 N en isopropanol. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El sólido residual se recoge con éter dietílico, el precipitado se recoge por filtración y se seca en estufa a presión reducida.
PF = 251 - 254 °C. Espectro RMN 1H (DMSO-d6, ? en ppm): 4.65 (s, 2H); 6.55 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.75 (m, 2H); 8.0 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.7 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 11.6 (s, 1H). M + H = 376.
Ejemplo 5: [3-[2-(benzofuran-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin- 6-il]fenil]metanol (compuesto 23 de la tabla) 5.1 2-(benzof uran-3-il)-6-bromoimidazo[1 ,2-a]piridina En un tubo de vidrio se disuelven 250 mg de 1 -(benzofuran-3-il)-2-bromoetanona, 181 mg de 5-bromopiridin-2-ilamina y 105 mg de hidrógenocarbonato de sodio en 15 mi de n-propanol. El tubo se cierra y se calienta a 80°C durante 20 h. Después de enfriarse, se añaden 20 mi de agua y la mezcla de reacción se agita 1 hora a temperatura ambiental. Se forma un precipitado que se recoge mediante filtración, se lava con agua y después con éter diisopropílico y se seca en desecador a presión reducida. Se obtienen 250 mg de compuesto.
PF=151-153°C. RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): de 7.31 a 7.43 (m, 3H); de 7.53 a 7.68 (m, 2H); 8.15 (m, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.87 (m, 1H). M + H = 314. 5.2 [3- (2-(benzofuran-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol 100 mg de 2-(benzofuran-3-il)-6-bromoimidazo[1 ,2-a]piridina, 73 mg de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico y 11 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio se colocan en un tubo de microondas. Se le añaden 2 mi de acetonitrilo, 2 mi de tolueno y 1.5 mi de una solución 2N de carbonato de sodio. Se pone el tubo en un aparato de microondas y se irradia a 150 °C durante 15 min. La fase orgánica se separa, se seca y después se concentra bajo presión reducida. El resto aceitoso se recoge con 3 mi de diclorometano y se tritura durante 1 hora. El precipitado se recoge por filtración, se lava con éter diisopropílico y se seca en desecador bajo presión reducida. Se obtienen 44 mg de compuesto.
PF=150-152°C. RMN 1H (DMSO-d6, ? en ppm): 4.6 (d, 2H); 5.25 (t, 1H); de 7.25 a 7.75 (m, 9H); 8.2 (m, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.9 (t, 1H). M + H = 341.
Ejemplo 6: Hidrocloruro (1:1) de [3-(3-metil-2-tien-2-il- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol (compuesto 31 de la tabla) 6.1 [3-(6-Aminopiridin-3-il)fenil]metanol 2.0 g de tetraquis(trifenilforfina)paladio y 75 mi de una solución 2M de carbonato de sodio se añaden a un matraz que contiene una solución de 5.0 g de 5-bromopirid¡n-2-ilamina y 5.7 g de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico en 140 mi de tolueno, y 70 mi de etanol previamente desgasificado. Se calienta a 80°C, durante 16h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se obtienen 4,99 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 4.55 (d, 2H); 5.2 (t, 1H); 6.05 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); de 7.3 a 7.55 (m, 3H); 7.7 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); M + H = 201. 6.2 5-[3-(ferc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]piridin-2-ilamina Se ponen en un matraz 4.99 mg de 3(6-amonipiridin-3-¡l)fenil]metanol y se disuelven en 240 mi de tetrahidrofurano. Se añaden 2.2 g de 1 /-/-imidazol y después 4.51 g de cloruro de terc-butildimetilsilano y se deja en agitación a temperatura ambiental durante 48 horas. La mezcla de reacción se hidroliza con agua y la fase orgánica, extraída con acetato de etilo, se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 7.0 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 0.09 (s, 6H); 0.91 (s, 9H); 4.75 (s, 2H); 6.02 (m, 2H); 6.52 (dd, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.66 (dd, 1H); 8.21 (d, 1H). M + H = 315; PF = 82 - 84 °C. 6.3 6-[3-(ferc-but¡ldimetilsilaniloximetil)fenil]-3-metil-2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridina En un tubo de vidrio se disuelven 280 mg de 5-[3-(íerc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]piridin-2-ilamina, 390 mg de 2-bromo-1-tiofen-2-ilpropan-1-ona y 190 mg de hidrógenocarbonato de sodio en 5 mi de etanol. El tubo se cierra y se calienta a 100°C durante 20 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 260 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (CDCI3, ó en ppm): 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 2.6 (s, 3H); 4.7 (s, 2H); 7 (m, 1H); de 7.2 a 7.6 (m, 8H); 7.45 (s, 1H); 7.9 (s, 1H); M + H = 435. 6.4 [3-(3-metil-2-tien-2-il-imidazo[1,2-a]pir¡din-6- il)fenil]metanol 310 mg de fluoruro de tetrabutilamonio se introducen en un matraz que contiene 260 mg de 6-[3-(.erc- butildimetilsilaniloximetil)fenil]-3-metil-2-tien-2-ilimidazo[1 ,2- a]piridina en 6 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiental durante 48 h y se concentra a presión reducida. Se purifica el resto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se obtienen 140 mg de compuesto. M + H = 321 6.5 Hidrocloruro (1:1) de [3-(3-metil-2-tien-2-il-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol 140 mg de [3-(3-metil-2-tien-2-il-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol se ponen en suspensión en diclorometano y metanol; se le añaden, gota a gota, 3.2 mi de una solución de ácido clorhídrico 0.1 N en isopropanol. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El sólido residual se recoge con éter dietílico, el precipitado se recoge por filtración y se seca en estufa a presión reducida. Se obtienen 150 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm):<5 2.85 (s, 3H); 4.75 (s, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.9 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.95 (s, 1H); M + H = 321; PF = 279 - 283 °C.
Ejemplo 7: 2-{3-[2-(1 H-indol-6-il)i midazo[1 ,2-a] pi rid in-6-il]fenil}propan-2-ol (compuesto 47 de la tabla) 7.1 2-(3-bromofenil)propan-2-ol Bajo corriente de argón, se colocan en un matraz 6.5 g de 3- bromoacetofenona y se disuelven en 544 mi de éter dietílico y 272 mi de tetrahidrofurano. Se enfría a 0°C en un baño de hielo y se le añaden gota a gota 100 mi de una solución 1 M de bromuro de metilmagnesio en éter dibutílico. Se agita la mezcla a 0°C durante 1h y se añaden 400 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 10.0 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.45 (s, 6H); 5.15 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.65 (s, 1H). 7.2 2-[3-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-fenil]propan-2-ol Se colocan en un matraz 85.5 mi de tetrahidrofurano y 9.5 mi de agua, se desgasifica con argón durante 10 min y se añaden sucesivamente 5.8 g del compuesto obtenido en 7.1, 4.48 g de 2-cloro-6-(4,4,5,5,-tetrametil-1 ,2,3-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina obtenido en 3.2, 20.35 g de carbonato de cesio y 0.85 g de de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dihloropaladio. Se agita la mezcla 2 horas a reflujo de tetrahidrofurano. Después de enfriarse a temperatura ambiental, los solventes se evaporan a presión reducida. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava 2 veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo. Se tritura el sólido obtenido con éter diidopropílico, se recoge por filtración, después se seca en estufa a presión reducida. Se obtienen 2,31 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.5 (s, 6H); 5.1 (s, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); de 7.6 a 7.7 (m, 2H); 7.8 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.85 (s, 1H). 7.3 2-{3-[2-(1H-indol-6-¡l)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol 4 mg de acetato de paladio, 14 mg de 2-(diciclohex¡l)fosf¡no-2',6'-dimetox¡-1 , 1 '-bifenilo, 175 mg de ácido indol-6-borónico, 355 mg de K3P04 y algunas gotas de etanol se colocan en un reactor que contiene una mezcla de 250 mg del compuesto obtenido en la etapa 7.2 en 3.1 mi de tolueno anhidro previamente desgasificado en corriente de argón. El reactor se cierra y se calienta a 115°C durante 16 horas. Después de enfriarse, se filtra la mezcla de reacción sobre celite y después se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 210 mg de compuesto. PF=203-204°C.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.55 (s, 6H); 5.1 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); de 7.4 a 7.75 (m, 8H); 7.85 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 11.2 (s, 1H).
Ejemplo 8 2-[3-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol (compuesto 49 de la tabla) 8.1 2-[3-(6-Aminopiridin-3-il)fenil]propan-2-ol Bajo corriente de argón, se colocan en un matraz 9.0 g del compuesto obtenido en la etapa 7.1, 11.05 g de 5-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina, 83.7 mi de una solución 2M de carbonato de sodio y 1.70 g de tetrakis(trifenilfósfina)paladio que se disuelven en 523 mi de N,N- dimetilformamida. La mezcla se calienta 1h30 a 80°C. Después de enfriamiento a temperatura ambiental, se añade al medio de reacción 1 I de acetato de etilo, que se filtra sobre celite. La fase orgánica se separa, se lava 3 veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. El sólido obtenido se tritura en éter diidopropílico, se recoge por filtración y se seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 2.35 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.45 (s, 6H); 5.0 (s, 1H); 6.0 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); de 7.3 a 7.4 (m, 3H); 7.65 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.25 (s, 1H). 8.2 2-[3-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol (compuesto 49 de la tabla) 58 mg (0.7 mmol) de bicarbonato de sodio se pesan en un tubo de microondas. Se le añaden 57 mg (0.25 mmol) del compuesto obtenido en 8.1 en solución en 2 mi de propan-1-ol, a continuación 92 mg (0.375 mmol) de 2-bromo-1 -(tienil-3-il)etanona en solución en 1 mi de propan-1-ol. El tubo se sella, después se agita a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiental, se le añaden 200 mg de propanotiol sobre sílice (Biotage Si-Tiol) y la mezcla se agita 6h a temperatura ambiental, después se filtra. El residuo se lava 2 veces con 2 mi de propan-1-ol, a continuación el filtrado se evapora y se purifica por cromatografía. Se obtienen 34.2 mg de compuesto.
RMN 1H (DMS0-d6, d en ppm): 1.5 (s, 6H); 5.1 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); de 7.5 a 7,55 (m, 2H); de 7.6 a 7.7 (m, 4H); 7.8 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 8.9 (s, 1H).M + H = 335.
Ejemplo 9: [2-(2-benzotiazol-2-il¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-6-fluorofenil]metanol (compuesto 69 de la tabla) 9.1 (2-bromo-6-fluorofenil)metanol 20.0 g (0098 mol) de 2-bromo-6-fluorobenzaldehído se disuelven en 500 mi de metanol y se enfrían en un baño de hielo; a continuación se le añade en porciones 3.72 g (0.098 mmol) de borohidruro de sodio. La mezcla se agita en frío 1 hora y luego se evapora el solvente a presión reducida. El resto se recoge entre diclorometano y agua, la fase orgánica se separa, se seca y se concentra a presión reducida. El resto se cristaliza en n-pentano. Se obtienen 18.1 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 2.15 (t, 1H); 4.95 (d, 2H); de 7.05 a 7.3 (m, 2H); 7.45 (d, 1H). 9.2 (2-bromo-6-fluorobenciloxi)íerc-butildimet¡ls¡lano En un matraz de 500 mi, se disuelven 15.7g (0.076 mol) del compuesto obtenido anteriormente en 230 mi de THF y se añaden 7.8 g (0.115 mol) de imidazol, a continuación 13.8 g (0.092 mol) de cloruro de ferc-butildimetilsilano y se agita la mezcla de reacción durante 16 horas. A continuación se evapora el solvente a presión reducida, se recoge el residuo entre agua y éter dietílico, se decanta, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporación del solvente, se recogen 25 g de aceite.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.7 (s, 2H); de 6.8 a 7.05 (m, 2H); 7.25 (d, 1H). 9.3 5-[2-(rerc-buti¡dimetilsilaniloximetil)-3-fluorofenil]piridin-2-ilamina 6.4 g del compuesto obtenido en 9.2, 4.40 g de 5-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina, 30 mi de una solución 2M de carbonato de sodio y 816 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio se disuelven en 80 mi de A/,A/-dimetilformamida y se colocan en una matraz bajo corriente de argón. La mezcla se calienta 2h a 80°C. Después de enfriamiento a temperatura ambiental, se evaporan los solventes a presión reducida y se recoge en resto entre agua y acetato de etilo y se elimina un insoluble por filtración sobre celite. La fase orgánica se decanta, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El compuesto se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. Se obtienen 4.58 g de aceite.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.5 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1 H); de 7.05 a 7.15 (m, 2H); de 7.3 a 7.4 (m, 1H); de 7.45 a 7.5 (m, 1H); 8.0 (d, 1H). M + H= 333. 9.4 2-{6-[2-(rerc-butildimetilsilaniloximetil)-3-fluorofenil]imidazo[1 ,2-a]pi ridin-2-il}benzotiazol 58 mg (0.7 mmol) de bicarbonato de sodio se pesan en un tubo de microondas. Se le añaden 83 mg (0.25 mmol) del compuesto obtenido en 9.3 en solución en 2 mi de propan-1-ol, a continuación 0.375 mmol de 1 -(benztiazol-2-il)-2-bromoetanona en solución en 1 mi de propan-1-ol. El tubo se sella, después se agita a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiental, se le añaden 200 mg de propanotiol sobre sílice (Biotage Si-Tiol) y la mezcla se agita 6h a temperatura ambiental, después se filtra y el filtrado se evapora a presión reducida. El compuesto se utiliza tal cual para la etapa siguiente. 9.5 [2-(2-benzotiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6-fluorofenil]metanol El compuesto bruto obtenido en 9.4 se disuelve en 5 mi de THF que contiene 0.5 mmol de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado. La mezcla se agita 16h a temperatura ambiental y el solvente se evapora bajo presión reducida. El compuesto se purifica por cromatografía. Se obtienen 37.5 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 4.45 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); de 7.25 a 7.35 (m, 2H); de 7.45 a 7.5 (m, 2H); de 7.5 a 7.6 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.7 (s, 1H); 8.75 (s, 1H). M + H = 376.
Ejemplo 10: [2,6-difluoro-3-(3-metil-2-tien-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol (compuesto 75 de la tabla) 10.1 (3-bromo-2,6-difluorofenil)metanol 20 g de 3-bromo-2,6-difluorobenzaldehído se disuelven en 450 mi de metanol y se enfrían en un baño de hielo; a continuación se le añade en porciones 3.42 g de borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiental durante 1 hora y luego se evapora el solvente a presión reducida. El resto se recoge entre diclorometano y agua, la fase orgánica se separa, se seca y se concentra a presión reducida. El resto se cristaliza en n-pentano. Se obtienen 14.6 g de compuesto.
Espectro RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 2.0 (s, 1H); 4.9 (s, 2H); de 6.85 a 7.0 (m, 1H); de 7.5 a 7.65 (m, 1H). 10.2 (3-bromo-2,6-difluorobenc¡loxi)ferc-butildimetilsilano 11.15 g del compuesto obtenido en 10.1 se disuelven en 150 mi de THF, se añaden 5.1 g de imidazol, a continuación 9.04 g de cloruro de rerc-butildimetilsilano y se agita la mezcla a temperatura ambiental durante 24 horas. A continuación se evapora el solvente, se recoge el residuo con agua y éter dietílico, se decanta, se lava la fase orgánica con agua y sé seca sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente a presión reducida. Se obtienen 17.5 g de aceite.
Espectro RMN 1H (CDCI3, d en ppm):0,0 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 4.65 (s, 2H); de 6.65 a 6.7 (m, 1H); de 7.3 a 7.4 (m, 1H). 10.3 5-[3-(íerc-butildimetilsilaniloximetil)-2,4-difluorofenil]piridin-2-ilamina 6.7 g del compuesto obtenido en 10.2, 4.40 g de 5-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina, 30 mi de una solución 2M de carbonato de sodio y 816 mg de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio se disuelven en 80 mi de ?/, -dimetilformamida y se colocan en una matraz bajo corriente de argón. La mezcla se calienta 2h a 80°C. Después de enfriamiento a temperatura ambiental, se evaporan los solventes a presión reducida y se recoge en resto entre agua y acetato de etilo y se elimina un insoluble por filtración sobre celite. La fase orgánica se decanta, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El compuesto se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. Se obtienen 4.25 g de sólido blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.4 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); de 7.35 a 7.45 (m, 2H); 8.0 (s, 1H). M + H = 351. 10.4 6-[3-(íerc-butild¡metMs¡lan¡loximetil)-2,4-dif luorofenil]-3-metil-2-tien-2-ilimidazo[1,2-a]piridina Se pesan 58.8 mg (0.7 mmoles) de bicarbonato de sodio en un tubo de microondas. Se le añaden 83 mg (0.25 mmol) del compuesto obtenido en 10.3 en solución en 2 mi de propan-1-ol, a continuación 0.375 mmol de 2-bromo-1 -(tien-2-il)propan-1 -ona en solución en 1 mi de propan-1-ol. El tubo se sella, después se irradia durante 10 min a 180°C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiental, se le añaden 200 mg de propanotiol sobre sílice (Biotage Si-Tiol) y la mezcla se agita 6h a temperatura ambiental, después se filtra. El residuo se lava 2 veces con 2 mi de propan-1-ol, a continuación el filtrado se evapora. El compuesto se utiliza tal cual para la etapa siguiente. 10.5 [2,6-difluoro-3-[3-metil-2-(tien-2-il)imidazo[1 ,2- a]pirid¡n-6-il]fenil]metanol El compuesto bruto obtenido en 10.4 se disuelve en 5 mi de THF que contiene 0.5 mmol de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado. La mezcla se agita 16h a temperatura ambiental y el solvente se evapora bajo presión reducida. El compuesto se purifica por cromatografía. Se obtienen 21.2 mg de compuesto.
RMNB 1H (DMSO-d6, d en ppm): 2.75 (s, 3H); 4.6 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.6 (d, 1H); de 7.65 a 7.75 (m, 2H); 8.45 (s, 1H). M + H = 357.
Ejemplo 11: 2-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-ilimidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il)fen¡l]propan-2-ol (compuesto 100 de la tabla) 1.1 [1-(3-bromofenil)-1-(metil)et¡l]oxitrimetilsilano Se colocan en un matraz 3.4 g del compuesto preparado de acuerdo con 7.1 en 80 mi de diclorometano a 0°C. Se añaden 5.6 mi de trietilamina y 4.5 mi de cloruro de trimetilsilanilo. La mezcla se agita 1 hora a 0°C y 20 h a temperatura ambiental. Se añaden 50 mi de agua y la mezcla se extrae con 30 mi de diclorometano. La fase orgánica se lava con 20 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 2.5 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 0 (s, 9H); 1.45 (s, 6H); 7.15 a 7.25 (m, 3H); 7.45 (m, 1H). 11.2 5-[3-[1-metil-1-(trimetilsilaniloxi)etil]fenil]pir¡din-2- ¡lamina 0.74 g de compuesto obtenido en 11.1 se colocan en 10 mi de tetrahidrofurano y 2 mi de agua se desgasifican en corriente de argón durante 10 min. Se añaden 0.6 g de 5-(4,4,5,5-tetrameti!-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridim-2-ilamina, 180 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y 1.8 g de carbonato de cesio y se calienta a 80 °C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 560 mg de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, ¿en ppm): 0 (s, 9H); 1.5 (s, 6H); 4.35 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.25 (m, 3H); 7.5 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 8.2 (s, 1H). M + H = 302. 11.3 W-metoxi-W-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida Se colocan en un matraz 1.0 g de ácido benzo[/]isoxazol-3-carboxílico, 0.7 g de hidrocloruro de ?,?-dimetilhidroxilamina , 2.3 g de hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida) y 1 mi de piridina en 40 mi de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla a temperatura ambiental durante 20 horas. El resto se concentra y se recoge en 40 mi de acetato de etilo y 20 mi de agua. La fase orgánica se lava con 20 mi de una solución de hidróxido de sodio, 20 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 1.1 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, ¿en ppm): 3.4 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); de 7.25 a 7.55 (m, 3H); 7.95 (d, 1H). M + H = 207. 11.41-(benzo[d]isoxazol-3-il)etanona Se colocan en un matraz 1.1 g del compuesto obtenido en 11.3 en 50 mi de tetrahidrofurano a 0°C y bajo argón. Se añaden gota a gota 5 mi de bromuro de metilmagnesio (3M en éter etílico). La mezcla se agita dos horas a 0°C y 20 h a temperatura ambiental. Se enfría a 0°C y se añaden 25 mi de agua y 10 mi de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con 30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 40 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 0.6 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, ó en ppm): 2.8 (s, 3H); 7.45 (m, 1H); 7.65 (m, 2H); 8.25 (d, 1H). M + H = 162. 11.51-(benzo[d]isoxazol-3-il)-2-bromoetanona Se colocan en un matraz 1.7 g de bromuro de cobre en 75 mi de acetato de etilo y se calienta a reflujo. Se añaden 0.6 g del compuesto obtenido en 11.4. Se agita la mezcla 4 horas a reflujo. Se filtra sobre papel, a continuación se vierte sobre 100 mi de una solución al 20% de tiosulfato de sodio. La mezcla se extrae con 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 40 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 0.7 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, ¿en ppm): 4.75 (s, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.65 (m, 2H); 8.25 (d, 1H). 11.6 2-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]propan-2-ol Se colocan en un matraz 0.22 g del compuesto obtenido en 11.2 y 0.17 g del compuesto obtenido en 11.5 en 7 mi de etanol. Se añaden 61 mg de hidrógenocarbonato de sodio y se calienta a reflujo durante 20h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 210 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.55 (s, 6H); 5.15 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.75 (m, 2H); 7.85 (m, 3H); 8.55 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.05 (s, 1H).
Ejemplo 12: Método de preparación de los compuestos 102 a 111 12.1 0.495 mmol de acetato de paladio y 0.99 mmol de S-Fos se pean en un matraz de 100 mi purgado con argón. Se le añaden 55 mi de tolueno desgasificado y se agita la mezcla en un baño de ultrasonidos hasta la completa solución. 12.2. 0.3 mmol de ácido heteroarilborónico se pesan en un tubo de reacción, se le añaden sucesivamente 0.36 mmol de fosfato de potasio finamente pulverizado y secado, 0.5 mi de etanol anhidro desgasificado, 0.18 mmol del compuesto obtenido en 7.2 en solución en 2 mi de tolueno, a continuación el tubo se purga con argón. Se añaden a continuación 1 mi de la solución preparada en 12.1. El tubo se cierra y se agita 16h a 75°C. Se añaden 0.5 mi de solución preparada en 12.2.1 y se prolonga en calentamiento durante 10h. La solución enfriada se diluye con 5 mi de acetato de etilo y se le añaden 100 mg de sílice-propanotiol (Biotage Si-tiol) y la mezcla se agita 4h a temperatura ambiental. El sólido se separa por filtración y se lava con 2x2 mi de THF. El filtrado se evapora a sequedad y el compuesto se somete a purificación por cromatografía.
Ejemplo 13: Preparación de los compuestos 112 a 125 13.1 6-[2-(ferc-butildimetilsilaniloximetil)-3-fluorofen¡l]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina Se desgasifican en corriente de argón 100 mi de una mezcla 85/15 de THF y de agua, a continuación se añaden 5.3 g del compuesto preparado en 9.2, 6,07 g de 2-cloro-6-(4,4,5,5,-tetrametil- ,2,3-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina obtenido tal como en 4.2, 18.6 g de carbonato de cesio y 466 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio. Se agita la mezcla 2 horas en un baño termostatizado a 80°C. Después de enfriarse a temperatura ambiental, los solventes se evaporan a presión reducida. Se recoge el residuo entre agua y éter dietílico. Se elimina un sólido por filtración. La fase orgánica se lava 2 veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se tritura el sólido obtenido con pentano, se recoge por filtración, después se seca en estufa a presión reducida. Se obtienen 4,74 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.5 (s, 2H); de 7.05 a 7.1 (m, 2H); de 7.25 a 7.3 (m, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 8.3 (s, 1H). M + H = 391. 13.2 Método de preparación de los compuestos 112 a 125 13.2.1 0.3 mmol de ácido heteroarilborónico se pesan en un tubo de reacción, se le añaden sucesivamente 0.36 mmol de fosfato de potasio finamente pulverizado y secado, 0.5 mi de etanolanhidro desgasificado, 0.18 mmol del compuesto obtenido en 13.1 en solución en 2 mi de tolueno, a continuación el tubo se purga con argón. Se añaden a continuación 1 mi de la solución preparada en 12.1. El tubo se cierra y se agita 16h a 75°C. Se añaden 0.5 mi de solución preparada en 12.2.1 y se prolonga en calentamiento durante 10h. La solución enfriada se diluye con 5 mi de acetato de etilo y se le añaden 100 mg de sílice-propanotiol (Biotage Si-tiol) y la mezcla se agita 4h a temperatura ambiental. El sólido se separa por filtración y se lava con 2x2 mi de THF. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 13.2.2 En un tubo de reacción, se mezcla el compuesto obtenido en 13.2.1, 0.36 mmol de fluoruro de cesio en solución en 3 mi de metanol y 21 µ? de ácido acético. La solución se agita 16 horas a temperatura ambiental, los solvente se evaporan a continuación. El residuo se purifica por HPLC eluyendo con una mezcla de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 14: Preparación de los compuestos 126 a 137 14.1 6-[3-(ferc-butildimetilsiIaniloximetil)-2,4-d¡f luorofeni!]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina Se desgasifican en corriente de argón 100 mi de una mezcla 85/15 de THF y de agua, a continuación se añaden 5.3 g del compuesto preparado en 10.2, 6.07 g de 2-cloro-6-(4, 4,5,5, -tetrametil-1 ,2,3-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina obtenido tal como en 4.2, 18.6 g de carbonato de cesio y 466 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio. Se agita la mezcla 2 horas en un baño termostatizado a 80°C. Después de enfriarse a temperatura ambiental, los solventes se evaporan a presión reducida. Se recoge el residuo entre agua y éter dietílico. Se elimina un sólido por filtración. La fase orgánica se lava 2 veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol. Se tritura el sólido obtenido con pentano, se recoge por filtración, después se seca en estufa a presión reducida. Se obtienen 4.74 g de compuesto.
R N 1H (D SO-d6, d en ppm): 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.7 (s, 2H); 7.15 (t, 1H); 7.4 (d, 1H); de 7.5 a 7.6 (m, 2H); 8.0 (s, 1H); 8.65 (s, 1 H ). M + H = 409. 14.2 Preparación de los compuestos 1 26 a 1 37 14.2.1 Procediendo como se describe en 1 3.2.1 , y partiendo de 0.3 mmol de ácido heteroarilborónico y de 0.18 mmol del compuesto preparado en 1 4.1 se obtiene el compuesto bruto utilizado tal cual en la etapa siguiente. 14.2.2 Procediendo como se describe en 1 3.2.2 , y partiendo del compuesto obtenido en 1 4.2.1 , se obtiene el compuesto esperado que se purifica por H PLC eluyendo con una mezcla de acetonitrilo/agua.
La tabla 2 a continuación ilustra las estructuras químicas de fórmula general (I ); la tabla 3 a continuación ilustra las características fisicoquímicas de algunos ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención. En estas tablas: - la columna « Pos. » informa sobre la posición de sustitución del R3 R2 y- grupo R4~° sobre el núcleo fenilo; - en la columna « Sal/base » , « - » representa un compuesto en forma de base libre , mientras que « HCI » u « oxalato » representa respectivamente un compuesto en forma de hidrocloruro o de oxalato y la relación entre paréntesis es la relación (ácido. base).
- En la tabla 3, la columna « PF » informa sobre los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (°C) o, cuando los productos se han aislado en forma de sólido amorfo o aceite, están caracterizados por su masa [M + H]; - « Ph » significa fenilo; « Cl » significa cloro; « F » significa flúor; « Me » significa metilo ; « MeO » significa metoxi ; « ( F2CH )0 » significa difluorometoxi; « í-Bu » significa ferc-butilo; - en la columna R, la cifra delante del sustituyente muestra la posición de sustitución del grupo R sobre el n úcleo fenilo; - en la columna X, la cifra delante del sustituyente muestra la posición de sustitución del grupo X sobre el núcleo i midazo[1 ,2- ajpi ridina; n .d . significa no determinado.
Tabla 2 5 Tabla 3 Los compuestos de acuerdo con la Invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto modulador sobre N OT.
Eval uación de la actividad in vitro sobre cél ulas N2A La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención ha sido evaluada sobre una l ínea celular (N2A) que expresa de manera endógena el receptor de ratón Nurrl y que ha sido transfectada de manera estable con el elemento de respuesta que une al NOT (NBRE) acoplado con el gen informador luciferasa. Las EC50 están comprendidas entre 0,01 y 1 0 µ? . Los ensayos se han realizado de acuerdo con el modo de operación descrito más adelante.
La estirpe celular Neuro-2A proviene de un proveedor comercial estándar (ATCC). El clon Neuro-2A se ha obtenido a parti r de un tumor espontáneo proveniente de una cepa de ratón A albi no por R.J Klebe et al. Esta estirpe Neuro-2A se transfecta a continuación de manera estable con 8NBRE-luciferasa . Se cultivan las células N2A-8N BRE hasta la confl uencia en frascos de cultivo de 75 cm2 que contienen DM EM enriquecido con 1 0% de suero fetal de ternero , 4.5 g/l de glucosa y 0.4 mg/ml de geneticina. Después de una semana de cultivo, las células se recuperan mediante tripsina al 0.25% durante 30 segundos, se vuelven a poner en suspensió n en DMEM sin rojo de fenol , que contiene 4.5 g/L de glucosa , 1 0% de suero deslipidado Hyclone y se depositan en placas blancas de 96 pocilios con fondo transparente. Se depositan las células a razón de 60.000 por pocilio en 75 µ? durante 24 horas antes de la adición de los productos. Se aplican los productos en 25 µ? y se incuban 24 horas adicionales. El d ía de la medida, se añade a cad a pocilio un volumen equivalente ( 100 µ?) de Steadylite, y después se esperan 30 minutos para obtener una lisis completa de las células y la producción máxima de señal . Las placas se miden en un contador de luminiscencia para microplacas después de haber sido selladas con una pel ícula adhesiva. Los productos se preparan en forma de solución madre a 1 0"2 M y se diluyen en 1 00% de DMSO. Cada concentración de producto se diluye previamente en medio de cultivo antes de la incubación con las células, conteniendo Asi mismo 0.625% final de DMSO.
Por ejemplo , los compuestos n° 6, 7, 24, 50, 68, 79 y 86 han mostrado una EC50 de respectivamente 0.9; 1 .6; 52; 202 20 5 y 71 nM . Parece que los compuestos de acuerdo con la invención tienen un efecto modulador de NOT.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar por tanto para la preparación de medicamentos para su apl icación en terapéutica en el tratamiento o en la prevención de enfermedades que implican a los receptores NOT.
Asimismo, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención tiene por objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula ( I ), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable .
Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica , principalmente en el tratamiento y la prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, tauopatías (por ejemplo, parálisis progresiva supranuclear, demencia frontotemporal , degeneración corticobasal, enfermedad de Pick); traumatismos cerebrales como isquemia y traumatismos craneales y epilepsia; enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de déficit de atención con hiperactividad ; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, como esclerosis en placa, encefalitis, mielitis y encefalomielitis y otras enfermedades inflamatorias, como patologías vasculares, aterosclerosis, inflamaciones de l as articulaciones, artrosis, artritis reumatoide; osteoartritis, enfermedad de Crohn , colitis ulcerosa; enfermedades inflamatorias alérgicas, tales como asma, enfermedades autoinmunes como diabetes tipo 1 , lu pus, esclerodermias, Síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Addison y otras enfermedades inmunomediadas; osteoporosis; los cánceres .
Estos compuestos también se podrían utilizar como tratamiento asociado en los i njertos y/o trasplantes de células mad res.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden , como principio activo, un compuesto de acuerdo con la invención . Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto , Asimismo como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
Dichos excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral , sublingual , subcutánea , intramuscular, intravenosa, tópica, local , intratraqueal , intranasal, transdérmica o rectal , el principio activo de fórmula (I ) anterior, o su sal , puede administrarse en forma unitaria de administración , mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal , intratraqueal, intraocular, intranasal , por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica , subcutánea , intramuscular o intravenosa, las form as de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica , se pueden utilizar los compuestos de acuerdo con la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
Como ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de compri mido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto de acuerdo con la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 1 5.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; no estando dichas dosificaciones fuera del alcance de la invención . De acuerdo con la práctica habitual , la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico de acuerdo con el modo de administración , el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, de acuerdo con otro de sus aspectos , se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención , o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de fórmula (I): en la que: Ri representa: un grupo heteroarilo o heterocíclico, pudiendo estar opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo (C-^-C^o), halo-alquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), halo-alcoxi (d-C10), tioalquilo (Ci-C10), -S(0)-alquilo (CT-CÍO), -S(0)2-alquilo (Ci-C10), hidroxilo, oxo, ciano, nitro, hidroxi-alquileno (Ci-C10), NRaRb-alquileno (C - C10), alcoxi (Ci-Ci0)-alquileno (Ci-C10)-oxi, NRaRb, CONRaRb, S02NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO- alquilo (Ci-C 0), NRcC(0)ORe, NRcS02Re, arilalquileno (C1-C10), arilo o heteroarilo monocíclico, estando el arilo o el heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo halo-alquilo (CT-CTO), alcoxi (C1-C10), halo-alcoxi (C,-Ci0), NRaRb, hidroxilo, oxo, nitro, ciano o OCO-alquilo (d-C10) y R1 está unido a la imidazo[1 ,2-a]piridina por un carbono aromático; X representa 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, elegidos entre un hidrógeno, un halógeno, alquilo (Ci-Ci0), alcoxi (C1-C10), NRaRb, nitro, ciano, pudiendo estar el grupo alquilo (Ci-C10) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un halógeno, alcoxi (d-Cio), halo-alcoxi (C1-C10), NRaRb o hidroxilo; R representa en la posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1,2-a]piridina de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, elegidos entre un hidrógeno, un halógeno, alquilo (Ci-C10), halo-alquilo (C-i-do), alcoxi (C-i-C10); R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-Ci0), sustituido opcionalmente con un grupo Rf; un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(Ci-Ci0), haloalquilo(Ci-C 0), alcoxi(Ci-C 0), haloalcoxKd-C-io), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; R2 y X pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 a 7 átomos de carbono; R4 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C10), sustituido opcionalmente con un grupo Rf; un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C-i-C10), haloalquilo(C-i-Cio), alcoxi(C-i-C-io), haloalcoxiiC!-do), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquil (Ci-C10)(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCOalquiloíCT-Cio), NRcC(0)ORe o arilo, estando el arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C-i-Cio), haloalquiloiC!-Cio), alcoxi(Ci-Ci0), haloalcoxi(Ci-C-io), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C10), arilalquileno (C1-C10) o arilo; o Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperacina, homopiperacina, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilón-do), arilo o arilalquileno(Ci-C10); Re y Rd representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (d-do). arilalquileno (C1-C10), arilo; o Re y Rd forman juntos un grupo alquileno(C2-C5); Re representa un grupo alquilo (C-1-C10), arilalquileno (C1-C10), arilo; o Re y Re forman juntos un grupo alquileno(C2-C5); Rf representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C Cio), halo-alcoxi (d-do), hidroxilo, ciano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-alquilo (CrC10), NRcCOORe, S02NRaRb, NRcS02Re, arilalquileno (d-do)- arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo (d-do), halo-alquilo (Ci-C10), alcoxi (CT-CIO), halo-alcoxi (d-Cio), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano o OCO-alquilo (d-do); en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
2. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizados por que Ri representa un grupo isoxazolilo, piridinilo, tiazolilo, quinoleinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, i n d o I i I o , 1,2,3,4-tetrahidroquinoleinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolo[2 ,3-£>]pi ridinilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, isoquinoleinilo, pirazolilo; estos grupos pudiendo estar opcionalmente sustituidos con uno 0 varios átomos o grupos elegidos independientemente entre sí entre halógeno, alquilo(d-C 0), oxo, NRaRb; alcox d-do), arilo, CONRaRb; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (d-C10);
3. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque: X representa 1 o 2 átomos de hidrógeno o de halógeno.
4. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R representa en posición 3, 5, 7 u 8 del imidazo[1 ,2-a]piridina un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(d-C10);
5. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R2 y 3 representan, independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (d-CToíalkyle.
6. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C-i-C10), opcionalmente sustituido con un grupo Rf; Rf representa un grupo alcoxi(Ci-C 0).
7. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R3 R2 el grupo R4-° está en posición 2, 3 o 4 del fenilo al que está unido.
8. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: representa un grupo isoxazolilo, piridinilo, tiazolilo, quinoleinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoleinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolo[2,3-?]piridinilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, indazoMlo, benzisoxazolilo, isoquinoleinilo, pirazolilo; estos grupos pudiendo estar opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente entre sí entre halógeno, alquilo(Ci-Ci0), oxo, NRaRb; alcox C!-Cio), arilo, CONRaRb; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (CT-CIO); X representa 1 o 2 átomos de hidrógeno o de halógeno; R representa en posición 3, 5, 7 u 8 del imidazo[1 ,2-a]piridina un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(Ci-Cio); R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^-CI 0); R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C 0), opcionalmente sustituido con un grupo Rf; Rf representa un grupo alcoxi (Ci-C10); en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
9. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: Ri representa un grupo isoxazolilo, piridinilo, tiazolilo, quinoleinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, indolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoleinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolo[2,3-£»]p¡ridinilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, isoquinoleinilo, pirazolilo; estos grupos pudiendo estar opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente entre sí entre halógeno, alquilón-Cío), oxo, NRaRb; alcoxi(Ci-C10), arilo, CONRaRb; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C10); X representa 1 o 2 átomos de hidrógeno o de halógeno; R representa en posición 3, 5, 7 u 8 del imidazo[1 ,2-a]piridina un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(Ci-Ci0); R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C10); R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C -C10), opcionalmente sustituido con un grupo Rf; Rf representa un grupo alcoxi (C1-C10); estando el grupo R4_0 en posición 2, 3 o 4 del fenilo al que está unido; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
10. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados por que R1 representa un grupo isoxazolilo, piridinilo, tiazolilo, quinoleinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoleinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pudiendo estar estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente entre sí entre halógeno, o), oxo, NRaRb, arilo; X representa un hidrógeno, R representa un hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C 0); R2 y R3 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C-i-C10), estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo Rf; Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (d-C10); Rf representa un grupo alcoxi (C-i-C 0); en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
11. Compuestos: • {3-[2-(5-metilisoxazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol; • [3-[2-(piridin-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- ¡l]fenil]metanol y su hidrocloruro; • Hidrocloruro (2:1) de 6-(3-ferc-butoximetilfenil)-2- (piridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridina; • [3-[2-(tiazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol » [3-[2-(quinolein-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil]metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(1 ,3-benzodioxol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil} metanol y su hidrocloruro; « [3-]2-(piridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- ¡l]fenil]metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-[( 1 H-indol-5-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol y su hidrocloruro ; • 6-[6-(3-hidroximetilfenil)¡midazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-3,4-d¡h¡dro-1 /-/-quinolein-2-ona y su hidrocloruro; • 2-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-(3-ferc-butoximetilfenil )imidazo[1 ,2-a]piridina; • 6-[6-(3-hidroximetilfenil)lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-3H-benzoxazol-2-ona y su hidrocloruro; • Hidrocloruro ( 1 : 1 ) de [2-(2-furan-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol; • {3-[2-(5-bromo-2 ,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazo[1 ,2- a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {3-[2-(5-clorotien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il] fenil}metanol y su hidrocloruro ; • {3-[2-(6-dimetilaminopiridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]pi ridin-6- il]fenil}metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-( 1 H-indol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(6-aminopiridi n-3-il )imidazo[ ,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol y su hidrocloruro ; {3-[2-( 1 H-indol-3-il )imidazo[1 ,2-a]pi ridin-6-il]fenil} metanol y su hidrocloruro ; • {3-[2-(2-aminopiridi n-3-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol y su hidrocloruro ; • {3-[2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin 6-¡l]fen¡l}metanol y su hid rocloruro; • {3-[2-(3-fenilisoxazol-5-¡l )imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • [3-[2-(benzofuran-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fenil]metanol; • [3-[2-(benzofuran-3-il)limidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol; • [4-[2-(benzofuran-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fenil]metanol ; • [3-[2-(piridin-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fenil]metanol ; • [4-[2-(piridin-2-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol ; • [3-[2-(tien-2-il)imidazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-6-il]fenil]metanol ; • 2-(benzofuran-2-il )-6-[3-(2- metoxietoximetil)fenil]im¡dazo[1 ,2-a]piridina; • 6-[3-(2-metoxietoximetil)fen¡l]-2-(t¡en-2-il)¡midazo[1 ,2 ajpi ridina y su oxalato; • [3-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridi n-6-¡l )fenil]metanol ; • [3-(3-metil-2-tien-2-¡l-imidazo[1 ,2-a]pi r¡din-6- il)fenil]metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-( 1 H-indol-3-il )-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-( 1 H-indol-6-M )im¡dazo[1 ,2-a]piridi n-6-il]fen¡l}metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(2-etoxipirimidin-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridi n-6-il]fenil}metanol y su hidrocloruro; o [2-(2-quinolein-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(2-cloro-pi ridin-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol y su hidrocloruro; • [3-(2-benzotiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol y su hidrocloruro; • [3-(2-benzo[b]tiofen-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol y su hidrocloruro; • [3-(2-benzo[b]tiofen-5-ilimidazo[1 ,2-a]pi ridin-6-il)fenil]metanol y su hidrocloruro; • 3-(2-benzo[b]tiofen-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]metanol y su hidrocloruro; • {2-[2-( 1 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol y su hidrocloruro; • {3-[2-(2 ,3-dihidrobenzofuran-5-il)imidazo[1 ,2-a]pi ridin- 6-il]fenil}metanol y su hid rocloruro; • {2-[2-( 1 H-indol-5-il )imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol y su hidrocloruro; • [3-(2-benzofuran-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il )fenil]metanol; • {3-[2-(3-clorotien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-i l]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(5-met¡lisoxazol-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol ; • 2-{3-[2-(1 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol ; • 2-[3-(3-metil-2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6-¡l )fen¡l]propan-2-ol ; • 2-[3-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol ; • 2-[3-(2-pir¡d¡n-2-ilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fen¡l]propan-2-ol ; • 2-{3-[2-(5-clorotien-2-il )im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}propan-2-ol ; • 2-[3-(2-benzofuran-2-il¡midazo[1 ,2-a]piridin-6- ¡l)fen¡l]propan-2-ol ; • 2-[3-(2-tien-2-il¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fen¡l]propan-2- ol; • 2-[3-(2-benzofuran-3-il¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6- ¡l)fenil]propan-2-ol ; • 2-[3-(2-benzotiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il )fenil]propan-2-ol ; • 2-[3-(2-benzo[/3]tienil-2-ilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]propan-2-ol ; • 2-{3-[2-( 1 -met¡l-1 H-benc¡m¡dazol-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol ; • 2-{3-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il )imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]fenil}propan-2-ol ; • 2-[3-(2-Furan-2-il¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol ; • 2-[3-(2-benzofuran-5-il¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l)fenil]propan-2-ol ; • 2-[3-(2-benzo[b]tienil-5-ilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l)fenil]propan-2-ol ; • 2-[3-(2-tiazol-2-ilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol ; • {2-fluoro-6-[2-(1 H-i ndazol-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- ¡l]fen¡l}metanol y su hidrocloruro; • 2-{3-[2-(1 H-indazol-3-il )imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6- il]fenil}propan-2-ol y su hidrocloruro; • {2 ,6-difluoro-3-[2-( 1 H-¡ndazol-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridi n- 6-¡l]fenil}metanol y su hid rocloruro; • [2-fluoro-6-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]metanol ; « [2-fluoro-6-(2-piridi n-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]metanol ; • [2-fluoro-6-(2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]metanol ; • [2-(2-benzotiazol-2-il-¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-6-fluorofen i I] metano!; « [2-(2-benzo[b]t¡ofen-2-ilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il )-6-fluorofen¡l]metanol; • {2-[2-(2 ,3-dih¡drobenzofuran-5-il )imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]-6-fluorofen¡l}metanol ; • [2-(2-benzofuran-5-il-im¡dazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-6-il)-6-fluorofenil]metanol; • [2-(2-benzo[ 5]tienil-5-'il¡midazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il)-6-fluorofenil]metanol ; • [2-fluoro-6-(2-tiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il )fenil]metanol ; • [2,6-difl uoro-3-(3-metil-2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il )fenil]metanol ; • [2 ,6-difluoro-3-(2-t¡en-3-¡lim¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6- il)fen¡l]metanol ; • [2,6-difluoro-3-(2-pi ridin-2-il'imidazo[1 ,2-a]piridin-6- ¡l )fenil]metanol; • {3-[2-(5-clorotien-2-il)imidazo[1 ,2-a]pir¡di n-6-¡l]-2 ,6- difluorofen¡l}metanol; • [3-(2-benzofuran-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2,6- difluorofenil]metanol; • [2,6-difluoro-3-(2-tien-2-¡limidazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]metanol; • [3-(2-benzofuran-3-¡limidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2,6-difluorofenil]metanol; • [3-(2-benzotiazol-2-ilim¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)-2,6-difluorofenil]metanol; • [2,6-difluoro-3-(2-t¡azol-2-¡l¡midazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)fenil]metanol; • 6-(3-metox¡metilfenil)-2-(1 -metil-1 H-indol-6-il)¡m¡dazo[1 ,2-a]pir¡dina y su hidrocloruro; • 2-(íH-¡ndol-6-¡l)-6-(3-metox'imetilfen¡l)imidazo[1 ,2-a]pirid¡na y su hidrocloruro; • 2-{3-[2-(5-metilisoxazol-3-il)imidazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-6-il]fenil}propan-2-ol; • [2-fluoro-6-(3-metil-2-t¡enil-2-ilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol; • {2-[2-(5-clorot¡ofén-2-il)¡midazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]-6-fluorofenil}metanol; • [2-(2-benzofuran-2-¡l¡midazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il)-6-fluorofenil]metanol; • [2-(2-benzofuran-3-il¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-6- fluorofen'il]metanol; • {2-fluoro-6-[2-(1-metil-1 H-bencimidazol-2- ¡l)im¡dazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-6-il]fen¡l}metanol; • [2-fluoro-6-(2-furan-2-ilimidazo[1 ,2-a]pi ridin-6- il)fenil]metanol; [3-(2-benzo[b]tienil-2-¡limidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il)-2,6-difluorofeniljmetanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(1 -met¡l-7H-bencimidazol-2-il)imidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6-il]fenM}metanol; • {3-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-¡midazo[1 ,2-a]piridin 6-¡l]-2,6-d¡fluorofen¡l}metanol; • [2,6-difluoro-3-(2-furan-2-¡Mmidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol; • [3-(2-benzofuran-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2,6-difluorofenil]metanol; • [3-(2-benzo[b]tienyl-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2,6-difluorofenil]metanol; 2-(7H-mdol-6-il)-6-[3-[2- (metoxietil)oximet¡l]fen¡l]imidazo[1 ,2-a]pirid¡na; ß 2-[3-(2-benzo[cf]isoxazol-3-ilimidazo[1 ,2-a]pir¡din-6- ¡l)fenil]propan-2-ol; • [2-(2-benzo[cf]isoxazol-3-il¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-6 fluorofenil]metanol; 2-{3-[2-(1/-/-indol-5-il)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}propan-2-ol; • 2-{3-[2-(1/-/-indol-4-il)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6- il]fenil}propan-2-ol; • 2-{3-[2-(2-metoxipiridin-3-il)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}propan-2-ol ; • 2-{3-[2-(4-metiltien-3-il)i m¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]fenil}propan-2-ol ; • 2-{3-[2-( 1 -met¡l-1 /-/-indol-5-il)imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-¡l]fenil}propan-2-ol ; • 2-[3-(2-quinolin-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol ; • 2-[3-(2-¡soquinolin-5-ilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol ; • 2-{3-[2-(2,6-difluoropir¡din-4-il )¡midazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]fen¡l}-propan-2-ol ; 2-(3-{2-[1 -(3-metilbutil)-1 H-pirazol-4-¡l]imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-¡l}fenil)propan-2-ol ; • 2-[3-(2-qu¡nolin-3-il-imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-¡l)fen¡l]propan-2-ol; • {2-fluoro-6-[2-(1 H-i ndol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol ; • {2-fluoro-6-[2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2- a]pirid¡n-6-il]fenil}metanol • {2-fluoro-6-[2-(3-fluoropiridin-4-il)¡m¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n- 6-il]fenil}metanol ; • {2-fluoro-6-[2-(4-metiltien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol; • [2-fluoro-6-(2-pirimidin-5-ilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6- il)fenil]metanol; • {2-fluoro-6-[2-(1 H-indol-4-il)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(1 /-/-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-6-il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(4-metiltien-3-il)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fen¡l}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(1-metil-1H-indol-5-il)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • [2-fluoro-6-(2-quinolin-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol; • [2-fluoro-6-(2-isoquinolin-5-ilinn¡dazo[1 ,2-a]piridin-6- il)fenil]metanol; • {2-[2-(2,6-difluoropiridin-4-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]- 6-fluorofenil}metanol; • (2-fluoro-6-{2-[1-(3-metilbutil)-1H-p¡razo!-4- il]imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-¡l}phenyl)metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(1 H-indol-5-il)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6- il]fenil}metanol; • {2,6-d¡fluoro-3-[2-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2- a]pirid¡n-6-il]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(4-metiltien-2-il)imidazo[1,2-a]piridin- 6-¡l]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(1 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6- il]fenil}metanol; • {2,6-d¡fluoro-3-[2-(2-metoxip¡r¡din-3-il)im¡dazo[1 ,2- a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(4-metiltien-3-il)¡midazo[1 ,2-a]piridin- .6-¡l]fen¡l}metanol; {2,6-d¡f!uoro-3-[2-(1-metil-1H-indol-5-¡l)imidazo[1 ,2- a]piridin-6-il]fenil}metanol; • [2,6-difluoro-3-(2-qu¡nolin-5-ilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6- ¡l)fen¡l]metanol; • [2,6-difluoro-3-(2-isoquinolin-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin- 6-il)fenil]metanol; • {3-[2-(2,6-difluoropir¡din-4-¡l)imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]- 2,6-d¡fluorofenil}metanol; • (2,6-difluoro-3-{2-[1 -(3-metilbutil)-1 /-/-pirazol-4- il]imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il}fen¡l)metanol; A/-íe/-cí-but¡l-5-[6-(2,4-difluoro-3- hidrox¡metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]nicotinam¡da.
12. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , o u na sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto , Asimismo como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades neurodegenerativas.
1 5. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de traumatismos cerebrales y de la epilepsia.
16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades psiquiátricas.
1 7. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades inflamatorias.
1 8. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la osteoporosis y los cánceres.
19. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la enfermedad de Parkinson , enfermedad de Alzheimer, las tauopatías, la esclerosis en placa.
20. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la esquizofrenia , depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención y de hiperactividad .
21 . Método de síntesis de los compuestos de fórmula (I ) de acuerdo con la reivindicación 1 , por reacción de compuestos de fórmula (XI ) en la que R, X, R3 y R2 son tal como se definen en la reivindicación 1 y GP es un grupo de protección de la función hidroxilo, con R1 -W con R1 siendo tal como se define en la reivindicación 1 y W es un derivado de boro o de estaño , a continuación el producto obtenido se desprotege .
22. Método de síntesis de los compuestos de fórmula (I ) de acuerdo con la reivindicación 1 , por reacción de compuestos de fórmula (IX). en la que R, X, R3, R4 y R2 son tal como se definen en la reivindicación 1 con R1-W con R1 siendo tal como se define en la reivindicación 1 y W es un derivado de boro o de estaño.
23. Método de síntesis de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, por reacción de compuestos de fórmula (VIII). en la que R es tal como se definen en la reivindicación 1 e Y es un derivado de boro, con un compuesto de la fórmula (VII) en la que R6 representa R4 y R2, R3, R4 y X son tal como se definen en la reivindicación 1 y Z es un halógeno.
24. Método de síntesis de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, por reacción de compuestos de fórmula (XIII). en la que R2 R3, R4 y X son tal como se definen en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula (VI ), R1 , R son tal como se definen en la reivindicación 1 y Hal es un halógeno.
25. Método de síntesis de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , por reacción de compuestos de fórmula (XIV). en la que R2 , R3, R4 y X son tal como se definen en la reivindicación 1 y GP es un grupo de protección de la función hidroxilo, con un compuesto de fórmula (VI ), R1 , R son tal como se definen en la reivindicación 1 y Hal es un halógeno, a continuación el producto obtenido se desprotege.
26. Compuestos intermedios
27. Método de síntesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25 en el que los compuestos de fórmulas generales (VIII), (IX), (XI), (XIII) y (XIV) son los compuestos de fórmulas generales (VIII-1), (IX-1), (IX-2), (XI-1), (XI-2), (XI-3), (XI-4), (XIII-1), (XIII-2), (XIV-1), (XIV-2) y (XIV-3).
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