MX2010009729A - Inhibidores de actividad de proteina tirosina quinasa. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de proteína tirosina quinasa; en particular la invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de proteína tirosina quinasa de receptores del factor de crecimiento, resultando en la inhibición de señalización del receptor, por ejemplo, la inhibición de señalización del receptor de VEGF: la invención también provee compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y condiciones proliferantes celulares y enfermedades, trastornos y condiciones oftálmicas.

Description

INHIBIDORES DE ACTIVIDAD DE PROTEÍNA TIROSINA QUINASA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. de serie 61/034,005, presentada el 5 de Marzo de 2008. Todas las enseñanzas de la solicitud antes referenciada se incorporan aquí para referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de proteína tirosina quinasa. En particular la invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de proteína tirosina quinasa de receptores del factor de crecimiento, resultando en la inhibición de señalización del receptor, por ejemplo, la inhibición de señalización del receptor de VEGF y señalización del receptor de HGF. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para la inhibición de señalización del receptor de VEGF y señalización del receptor de HGF.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las tirosina quinasas se pueden clasificar como receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, EGFR, PDGFR, FGFR y erbB2) o no receptor (por ejemplo c-src y bcr-abl) quinasas. Las tirosina quinasas tipo receptor se componen de aproximadamente 20 diferentes subfamilias. Las tirosina quinasas tipo no receptor se componen de numerosas familias. Estas tirosina quinasas tienen diversa actividad biológica. Los receptores de tirosina quinasas son enzimas grandes que extienden la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento, un dominio de transmembrana, y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar un residuo de tirosina específico en proteínas y por tanto para influenciar la proliferación celular. Actividad aberrante o inapropiada de proteína quinasa puede contribuir a dar origen a estados de enfermedad asociados con dicha actividad de quinasa aberrante.

Angiogénesis es un componente importante de ciertos procesos fisiológicos normales tales como embriogenésis y curación de heridas, pero angiogénesis aberrante contribuye con algunos trastornos patológicos y en particular a crecimiento tumoral. VEGF-A (factor A de crecimiento endotelial vascular) es un factor clave que promueve la neovascularización (angiogénesis) de tumores. VEGF induce proliferación de célula endotelial y migración por medio de señalización a través de dos receptores de alta afinidad, el receptor de tirosina quinasa tipo fms, Flt-1 , y el receptor que contiene dominio de inserto quinasa, KDR. Estas respuestas de señalización son dependientes críticamente en la dimerización del receptor y activación de actividad de tirosina quinasa del receptor intrínseco (RTK). La unión de VEGF como un homodímero enlazado a dísulfuro estimula la dimerización del receptor y activación del dominio de RTK. La actividad de quinasa autofosforila los residuos de tirosina del receptor citoplásmico, que entonces sirve como sitios de unión para moléculas involucradas en la propagación de una cascada de señalización. Aunque las múltiples trayectorias se enlazan para ser aclaradas para ambos receptores, la señalización de KDR se estudia más extensamente, con una respuesta mitogénica sugerida para involucrar proteína quinasas activadas con mitógeno ERK-1 y ERK-2.

La interrupción de la señalización del receptor de VEGF es un objetivo terapéutico muy atractivo en el cáncer, ya que la angiogénesis es un requisito previo para todo el crecimiento de tumores sólidos, y que el endotelio maduro se mantiene relativamente en reposo (con la excepción del sistema reproductivo femenino y en la cicatrización de heridas). Varios enfoques experimentales para la inhibición de la señalización de VEGF han sido examinados, incluyendo el uso de anticuerpos neutralizantes, los antagonistas de receptores, receptores solubles, constructos antisentido y estrategias dominantes-negativas.

A pesar del atractivo de la terapia anti-angiogénica mediante la inhibición del VEGF solamente, varias cuestiones pueden limitar este enfoque. Los niveles de expresión VEGF pueden ser elevados por numerosos estímulos diversos y quizás lo más importante, el estado de hípoxia de los tumores derivados de la inhibición de VEGFR, puede llevar a la inducción de factores que promueven la invasión tumoral y la metástasis por lo tanto, el potencial de socavar el impacto de los inhibidores de VEGF como terapias contra el cáncer.

El HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) y el receptor de HGF, c-met, están implicados en la capacidad de las células tumorales para minar la actividad de la inhibición del VEGF. HGF derivado de cualquiera de los fibroblastos del estroma que rodean las células tumorales o expresados desde el propio tumor se han sugerido para desempeñar un papel fundamental en angiogénesís tumoral, invasión y metástasis. Por ejemplo, el crecimiento de células cancerosas invasivas es drásticamente mejorado por las interacciones del tumor del estroma que afectan la ruta HGF/c-Met (receptor de HGF). HGF, que se identificó originalmente como un potente mitógeno para hepatocitos es principalmente secretado por las células del estroma y la HGF secretada puede promover la motílidad y la invasión de varias células cancerosas que expresan c-Met en una forma paracrina. La unión de HGF a c-Met lleva a la fosforilación del receptor y activación de la ruta de señalización de proteína quinasa activada por Ras/mitógeno (MAPK), mejorando así el comportamiento maligno de las células cancerosas. Por otra parte, la estimulación de la ruta HGF/c-met en sí misma puede conducir a la inducción de la expresión de VEGF, contribuyendo automáticamente directamente a la actividad angiogénica.

Por lo tanto, estrategias antitumorales anti-angiogénicas o enfoques que se dirigen a la señalización de VEGF/VEGFr o señalización de HGF/c-met puede representar terapias contra el cáncer mejoradas.

Las tirosina quinasas también contribuyen a la patología de las enfermedades oftalmológicas, enfermedades y condiciones, tales como la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y la retinopatía diabética (RD). La ceguera de dichas enfermedades se ha relacionado con anomalías en la neovascularización retinal. La formación de nuevos vasos sanguíneos es regulada por factores de crecimiento como el VEGF y HGF que activan receptores de tirosina quinasas que resultan en la apertura de vías de señalización que conducen al rompimiento de plasma en la mácula, causando pérdida de visión. Las quinasas son blancos atractivos de esta manera para el tratamiento de enfermedades oculares que involucran neovascularización.

Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar una estrategia para controlar la neovascularización de los ojos y desarrollar una estrategia para el tratamiento de enfermedades oculares.

A continuación se describen moléculas pequeñas que son potentes inhibidores de la actividad de proteína tirosina quinasa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos compuestos y métodos para el tratamiento de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de quinasa, por ejemplo una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de la proteína tirosina quinasa, por ejemplo una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de proteína tirosina quinasa de los receptores del factor de crecimiento, por ejemplo una enfermedad sensible a la inhibición de la señalización del receptor tipo tirosina quinasa, o por ejemplo, una enfermedad sensible a la inhibición de señalización del receptor de VEGF. En una modalidad la enfermedad es una enfermedad proliferante celular. En otra modalidad, la enfermedad es una enfermedad oftalmológica. Los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad de la quinasa, tal como actividad de la proteína tirosina quinasa, por ejemplo actividad de proteína tirosina quinasa de los receptores del factor de crecimiento, o por ejemplo la señalización del receptor tipo tirosina quinasa.

En un primer aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son útiles como inhibidores de quinasa: y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y sus complejos, y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos, donde D, M, Z, Ar y G son tal como se definen en este documento. Debido a que los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de quinasa son, por lo tanto, herramientas útiles de investigación para el estudio del papel de las quinasas en estados normal y de enfermedad. En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos que son útiles como inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y, por tanto, son herramientas útiles de investigación para el estudio de la función del VEGF en los estados normal y de enfermedad.

La referencia a "un compuesto de la fórmula (I)", (o equivalentemente, "un compuesto de acuerdo con el primer aspecto", o "un compuesto de la presente invención", y similares), en lo sucesivo se entenderá que incluye referencia a N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y sus complejos, y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros, enantiómeros y tautómeros de los mismos, a menos que se indique lo contrario.

En un segundo aspecto, la invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto según la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable, excipiente o diluyente. Por ejemplo, la invención proporciona composiciones que comprende un compuesto que es un inhibidor de la señalización del receptor de VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, excipiente o diluyente.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un método de inhibición de la actividad de quinasa, por ejemplo la proteína tirosina quinasa, por ejemplo la actividad de la tirosina quinasa de un receptor del factor de crecimiento, incluyendo el método el contacto de la quinasa con un compuesto de acuerdo con la presente invención, o con una composición según la presente invención. En algunas modalidades de este aspecto, la invención proporciona un método de inhibición de la señalización del receptor tipo tirosina quinasa, por ejemplo, la inhibición de la señalización del receptor de VEGF. La inhibición puede estar en una célula o un organismo multicelular. Si en una célula, el método de acuerdo a este aspecto de la invención comprende el contacto de la célula con un compuesto de acuerdo con la presente invención, o con una composición según la presente invención. Si en un organismo multicelular, el método de acuerdo con este aspecto de la invención comprende administrar al organismo un compuesto según la presente invención, o una composición según la presente invención. En algunas modalidades el organismo es un mamífero, por ejemplo un primate, por ejemplo, un ser humano.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona un método de inhibición de la angiogénesis, el método comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la presente invención, o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición según la presente invención.

En algunas modalidades de este aspecto, la angiogénesis que debe inhibirse está involucrada en el crecimiento del tumor. En algunas otras formas de modalidad de la angiogénesis que se inhibirá es la angiogénesis retinal. En algunas modalidades de este aspecto, el paciente es un mamífero, por ejemplo un primate, por ejemplo, un ser humano.

En un quinto aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de actividad de quinasa, por ejemplo una enfermedad sensible a la inhibición de actividad de proteína tírosina quinasa, por ejemplo una enfermedad sensible a la inhibición de actividad de proteína tírosina quinasa de los receptores del factor de crecimiento. En algunas modalidades de este aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de la señalización del receptor tipo tirosína quinasa, por ejemplo una enfermedad sensible a la inhibición de señalización del receptor de VEGF, el método comprendiendo la administración a un organismo en su necesidad de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la presente invención, o una composición según la presente invención. En algunas modalidades de este aspecto, el organismo es un mamífero, por ejemplo un primate, por ejemplo, un ser humano.

En un sexto aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad proliferante celular, el método comprendiendo la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la presente invención, o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades de este aspecto, la enfermedad de proliferación celular es el cáncer. En algunas modalidades, el paciente es un mamífero, por ejemplo un primate, por ejemplo, un ser humano.

En un séptimo aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno o enfermedad oftálmica, el método comprendiendo la administración a un paciente necesitado de ello de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la presente invención, o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición según la presente invención. En algunas modalidades de este aspecto, la enfermedad es causada por la angiogénesis coroidea. En algunas modalidades de este aspecto, el paciente es un mamífero, por ejemplo un primate, por ejemplo, un ser humano.

En un octavo aspecto, la invención provee la utilización de un compuesto según la presente invención a favor o en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de quinasa, por ejemplo, para inhibir la actividad de proteína tirosina quinasa, por ejemplo, para inhibir la actividad de proteína tirosina quinasa de receptores del factor de crecimiento. En algunas modalidades de este aspecto, la invención provee la utilización de un compuesto de acuerdo con la presente invención a favor o en la fabricación de un medicamento para inhibir la señalización del receptor tipo tirosina quinasa, por ejemplo, para inhibir la señalización del receptor de VEFG. En algunas modalidades de este aspecto, la invención provee la utilización de un compuesto según la presente invención a favor o en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de actividad de quinasa En algunas modalidades de este aspecto, la enfermedad es sensible a la inhibición de actividad de proteína tirosina quinasa, por ejemplo la inhibición de actividad de proteína tirosina quinasa de receptores del factor de crecimiento En algunas modalidades de este aspecto, la enfermedad es sensible a la inhibición de la señalización del receptor tipo tirosina quinasa, por ejemplo la señalización del receptor de VEGF. En algunas modalidades, la enfermedad es una enfermedad proliferante celular, por ejemplo cáncer. En algunas modalidades de este aspecto, la enfermedad es una enfermedad, trastorno o afección oftálmica. En algunas modalidades de este aspecto, la enfermedad, trastorno o afección oftálmica es causada por la angiogénesis coroidea. En algunas modalidades de este aspecto, la enfermedad es la degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética o edema de retina.

En un noveno aspecto, la invención provee la utilización de un compuesto según la presente invención, o una composición del mismo, para inhibir la actividad de quinasa, por ejemplo, para inhibir la actividad del receptor tipo tirosina quinasa, por ejemplo, para inhibir la actividad de proteina tirosina quinasa de receptores del factor de crecimiento. En algunas modalidades de este aspecto, la invención provee la utilización de un compuesto según la presente invención, o una composición del mismo, para inhibir la señalización del receptor tipo tirosina quinasa, por ejemplo, para inhibir la señalización del receptor de VEGF.

En un décimo aspecto, la invención provee la utilización de un compuesto según la presente invención, o una composición del mismo, para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de la quinasa, por ejemplo una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de proteina tirosina quinasa, por ejemplo una enfermedad sensible a la inhibición o la actividad de proteina tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento. En algunas modalidades de este aspecto, la invención provee la utilización de un compuesto según la presente invención, o una composición del mismo, para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de la señalización del receptor tipo tirosina quinasa, por ejemplo una enfermedad sensible a la inhibición de señalización del receptor de VEGF. En algunas modalidades de este aspecto, la enfermedad es una enfermedad proliferante celular, por ejemplo cáncer. En algunas modalidades de este aspecto, la enfermedad es una enfermedad, trastorno o condición oftálmica. En algunas modalidades de este aspecto, la enfermedad, trastorno o condición oftálmica es causada por angiogénesis coroidea.

Lo anterior se limita a resumir algunos aspectos de la invención y no se pretende que sean limitativos por naturaleza. Estos aspectos y otros aspectos y modalidades se describen más detalladamente a continuación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para inhibir la actividad de quinasa, por ejemplo, actividad de la proteina tirosina quinasa, por ejemplo, la actividad del receptor de la proteína quinasa, por ejemplo, el receptor KDR de VEGF. La invención también proporciona compuestos, composiciones y métodos para inhibir la angiogénesis, el tratamiento de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de quinasa, tratamiento de enfermedades de proliferación celular y las condiciones y el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones oftálmicas. La patente y la literatura científica referida aquí reflejan el conocimiento que está disponible para aquellos con conocimientos en la materia. Las patentes concedidas, solicitudes de patente publicadas y las referencias que se citan en este documento se incorporan por referencia a la misma medida que si cada una sea específica e individualmente indicada para incorporarse por referencia. En el caso de inconsistencias, la presente descripción prevalecerá.

A los efectos de la presente invención, las siguientes definiciones se utilizarán (a menos que expresamente se indique lo contrario): Para simplificar, radicales químicos se definen y se refirieren a lo largo de la descripción primariamente como radicales químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). No obstante, dichos términos también se utilizan para transmitir correspondientes radicales multivalentes en las circunstancias apropiadas estructurales claras para los expertos en la técnica. Por ejemplo, mientras un radical "alquilo" se refiere generalmente a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-), en determinadas circunstancias, un radical bivalente de enlace puede ser "alquilo", en cuyo caso los expertos en la técnica entenderán el alquilo como un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), que es equivalente al término "alquileno". Del mismo modo, en circunstancias en donde se requiere un radical divalente y se afirma como "arilo", los expertos en la técnica entenderán que el término "arilo" se refiere al radical correspondiente divalente, arileno. Todos los átomos se entiende que tienen su número normal de valencias para la formación del enlace (es decir, 4 para el carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4 o 6 para S, dependiendo del estado de oxidación del S). En ocasiones se puede definir un radical, por ejemplo, como (A)a-B-, donde a es 0 ó 1. En estos casos, cuando a es 0 el radical es B y cuando a es 1 el radical es A-B-.

Para simplificar, la referencia a un "Cn-Cm" heterociclilo o "Cn-Cm" heteroarilo significa un heterociclilo o heteroarilo que tiene de "n" a "m" átomos del anillo, donde "n" y "m" son números enteros. Así, por ejemplo, un C5-C6heterociclilo es un anillo de 5- o 6- miembros con al menos un heteroátomo, e incluye pirrolidinil (C5) y piperazinilo y piperidinilo (C6)¡ Ceheteroarilo incluye, por ejemplo, piridilo y pirimidilo.

El término "hidrocarbilo" se refiere a un alquilo, alquénilo, o alquinilo recto o ramificado cada uno como se define aquí. Un "Co" hidrocarbilo se utiliza para referirse a un enlace covalente. Por lo tanto, "C0-C3 hidrocarbilo" incluye un enlace covalente, metilo, etilo, etenilo, etinilo, propilo, propenilo, propinilo y ciclopropilo.

El término "alquilo" designa un grupo alifático de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, alternativamente 1 -8 átomos de carbono, y, alternativamente, 1 -6 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alquilo tienen de 2 a 12 átomos de carbono, alternativamente 2-8 átomos de carbono y alternativamente 2-6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, tere -butilo, pentilo, hexilo y similares. Un alquilo "C0" (como en "C0-C3alquilo") es un enlace covalente.

El término "alquenilo" tiene por objeto referirse a un grupo alifático de cadena recta o ramificada insaturada con uno o más enlaces dobles carbono-carbono, con 2 a 12 átomos de carbono, alternativamente 2-8 átomos de carbono, y alternativamente, 2-6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.

El término "alquinilo" tiene por objeto referirse a un grupo alifático de cadena recta o ramificada insaturada con uno o más enlaces triples carbono-carbono, con 2 a 12 átomos de carbono, alternativamente 2-8 átomos de carbono, y alternativamente, 2-6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

Los términos "alquileno", "alquenileno", o "alquinileno" como se usan aquí están destinados a significar un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, respectivamente, tal como se definen aquí antes, que se coloca entre y sirve para conectar dos grupos químicos. Ejemplos de grupos alquileno incluyen, sin limitación, metileno, etileno, propileno y butíleno. Ejemplos de grupos alquenileno incluyen, sin limitación, etenileno, propenileno, y butenileno. Ejemplos de grupos alquinileno incluyen, sin limitación, etinileno, propinileno, y butinileno.

El término "carbociclo" como se emplea aquí significa un radical cicloalquilo o arílo.

El término "cicloalquilo" designa un grupo hidrocarburo mono-, bi-, tri- o poli-cíclico, insaturado o parcialmente insaturado, saturado que tiene aproximadamente 3 a 15 átomos de carbono, de forma alternativa con 3 a 12 átomos de carbono, alternativamente 3 a 8 átomos de carbono, alternativamente 3 a 6 átomos de carbono, y alternativamente 5 o 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo se fusiona con un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitación, cíclopenten-2-enona, ciclopenten-2-enol, ciclohex-2-enona, cíclohex-2-enol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.

El término "heteroalquilo" tiene por objeto significar un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, en donde uno o más átomos de carbono en el grupo independiente se sustituyen por un heteroátomo seleccionado del grupo consistente en O, S, y N.

El término "arilo" intenta designar un radical aromático mono, bi, tri o policiclico, que tiene de uno a tres anillos aromáticos. En algunas modalidades el arilo es un radical C6-C14 aromático, como alternativa el grupo arilo es un grupo C6-C10, alternativamente un grupo arilo Ce. Ejemplos de grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo y fluorenilo.

Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" tienen por objeto referirse a un grupo formado por un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo. Si un grupo aralquilo se describe como "opcionalmente sustituido", pretende que cualquiera o ambos radicales de arilo y alquilo de forma independiente puede ser opcionalmente sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el grupo aralquilo es (CrC6)alc (C6-C10)arilo, incluyendo, sin limitación, bencilo, fenetilo y naftilmetilo. Para simplificar, cuando se escribe como "arilalquilo" este término, y los términos relacionados con este, se destina para indicar el orden de los grupos en un compuesto como "aril-alquilo". Del mismo modo, "alquil-arilo" tiene por objeto indicar el orden de los grupos en un compuesto como "alquil-arilo".

Los términos "heterociclilo", "heterocíclico" o " heterociclo" tienen por objeto referirse a un grupo que es una estructura mono-, bi-, o policiclica que tienen de 3 a cerca de 14 átomos, alternativamente 3 a 8 átomos, alternativamente 4 a 7 átomos, alternativamente 5 o 6 átomos en donde uno o más átomos, por ejemplo 1 o 2 átomos, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de N, O y S, el resto de los átomos que constituyen el anillo son átomos de carbono. La estructura de anillo puede ser saturada, no saturada o insaturada parcialmente. En algunas modalidades, el grupo heterociclico es no aromático, en cuyo caso el grupo también es conocido como un heterocicloalquilo. En una estructura bicíclica o policiclica, uno o más anillos pueden ser aromáticos; por ejemplo, un anillo de un heterociclo bicíclico o uno o dos anillos de un heterociclo triciclico pueden ser aromáticos, como en indano y 9,10-dihidro antraceno. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, sin limitación, epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, morfolino, tienilo, piridilo, 1 ,2,3 triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piperazino, piperidilo, piperidino, morfolinilo, homopiperazinilo, homopiperazino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, tetrahidropirrolilo y azepanilo. En algunas modalidades, el grupo heterociclico se fusiona con un grupo arilo, heteroarilo, o cicloalquilo. Ejemplos de tales heterociclos fusionados incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolina y dihidrobenzofurano. Específicamente excluidos del campo de este término son compuestos donde un átomo de O o S anular es adyacente a otro átomo de O o S.

En algunas modalidades, el grupo heterociclico es un grupo heteroarilo. Tal como se utiliza aquí, el término "heteroarilo" intenta designar un grupo mono-, bi-, tri o policíclico dotado de 5 a 14 átomos de anillo, como alternativa 5, 6, 9 o 10 átomos de anillo; que tienen, por ejemplo 6, 10, o 14 electrones pi compartidos en un arreglo cíclico, y que tienen, además de átomos de carbono, entre uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo formado por N, O y S. Por ejemplo, un grupo heteroarilo incluyen, sin limitación, pirimidinilo, piridinilo, bencimidazolilo, tienilo, benzotiazolilo, benzofuranilo e indolinilo. Otros ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo e isoxazolilo.

Los términos "arileno", "heteroarileno", o " heterociclileno" significan un arilo, heteroarilo, o un grupo heterociclilo, respectivamente, tal como se definen aquí antes, que se coloca entre y sirve para conectar otros dos grupos químicos.

Ejemplos de heterociclilos y heteroarilos incluyen, pero no limitado a, azepinilo, azetidinilo, acridinilo, azocinilo, bencidolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzofurilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, bencitriazolilo, bencitetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzopiranilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, coumarinilo, decahidroquinolinilo, 1 ,3-dioxolano, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro -4-oxo-quinazolinilo), furanilo, furopiridinilo (tal como fuor[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo o furo[2,3-b]p¡ridinilo), furilo, furazanilo, hexahidrodiazepinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxetanilo, 2-oxoazepinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolopiridilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidro-1 , 1 -dioxotienilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo), tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfoluil sulfona, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, triazinilazepinilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3- triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo), y xantenilo.

El término "azolilo" como sea emplea en este documento está destinado a significar un grupo heterocíclico de cinco miembros saturado o insaturado que contiene dos o más heteroátomos, como átomos de anillo, seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxigeno, en donde al menos uno de la heteroátomos es un átomo de nitrógeno. Ejemplos de grupos azolilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, y 1 ,3,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido.

Como se emplea en la presente, y a menos que se indique lo contrario, cuando una fracción (por ejemplo, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, etc.) se describe como "opcionalmente sustituido" se entiende que el grupo opcionalmente tiene de uno a cuatro, alternativamente de uno a tres, alternativamente uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente no hidrógeno. Sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, halo, hidroxi, oxo (por ejemplo, un anillo -CH-sustituido con oxo es -C(O)-) nitro, halohidrocarbilo, hidrocarbilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aminoalquilo, acilo, carboxi, hidroxialquilo, arenosulfonilo, alcanosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y grupos ureido.

Ejemplos de sustituyentes, que a su vez no son sustituidos adicionalmente (salvo que expresamente se indique lo contrario) son los siguientes: (a) halo, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, (b) CrC5alquilo o alquenilo o arilalquil ¡mino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, Cr C8alquilo, C-i-C8alquenilo, C C8alcoxi, CrCsalquiamino, d-C8alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, C2-C8acilo, C2-C8acilamino, CrCealquiltio, arilalquiltio, ariltio, Ci-C8alquilsulfinilo, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, d-C8alquilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, C0-C6/V-alquil carbamoilo, C2-C15/\/,/V-dialquilcarbamoilo, C3-C7 cicloalquilo, aroilo, ariloxi, arilalquil éter, arilo, arilo fusionado a un cicloalquilo o heterociclo u otro anillo arilo, C3-C7heterociclo, C5-C15heteroarilo o cualquiera de estos anillo fusionados o espiro-fuisonados a un cicloalquilo, heterociclilo, o arilo, en donde cada uno de los anteriores se sustituye opcionalmente con uno o más radicales enumerados en (a), anterior; y (c) (CR32R33)S-NR30R31 , en donde s es de 0 (caso en el cual el nitrógeno se une directamente al radical que se sustituye) a 6, R32 y R33 cada uno es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo o Ci-C4alquilo, y R30 y R31 cada uno es independientemente hidrógeno, ciano, oxo, hidroxilo, Ci-C8alquilo, Ci-C8heteroalquilo, d-C8alquenilo, carboxamido, CrC3alquil-carboxamido, carboxamido-Cr C3alquilo, amidino, C2-C8hidroxialquilo, CrC3alquilarilo, aril-Ci-C3alquilo, C C3alquilheteroarilo, heteroar¡l-Ci-C3alqu¡lo, CrCsalquilheterociclilo, heteroc¡cl¡l-Ci-C3alqu¡l CrCsalquilcicloalquilo, cicloalquil-C-i-C3alquilo, C2-C8alcoxi, C2-C8alcoxi-CrC4alquilo, Ci-C8alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aril-CrC3alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaril-C1-C3alcoxicarbonilo, C C8acilo, C0-C8alquil-carbonilo, aril-C0-C8alquil-carbonilo, heteroaril-Co-C8alquil-carbonilo, cicloalquil-C0-C8alquil-carbonilo, Co-C8alquil-NH-carbonilo, aril-Co-C8alquil-NH-carbonilo, heteroaril-Co-Csalquil-NH-carbonilo, cicloalquil-C0-C8alquil-NH-carbonilo, C0-C8alquil-O-carbonilo, aril-C0-C8alquil-O-carbonilo, heteroaril-C0-C8alquil-O-carbonilo, cicloalquil-C0-C8alquil-O-carbonilo, d-Csalquilsu!fonilo, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, C C8alquil-NH-sulfonilo, arilalquil-NH-sulfonilo, aril-NH-sulfonilo, heteroarilalquil-NH-sulfonilo, heteroaril-NH-sulfonil aroilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-C C3alquil-, cicloalquil-C C3alquil-, heterociclil-CrCaalquil-, heteroaril-C C3alquil-, o grupo protector, en donde cada uno de los anteriores se sustituye opcionalmente además con uno o más radicales enumerados en (a), anterior; o R30 y R31 tomados juntos con el N al cual se unen forman un heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de (a) anterior, un grupo protector, y (X30-Y31-), en donde dicho heterociclilo también puede estar en puente (formando un radical bicíclico con un puente metileno, etileno o propileno); en donde X se selecciona del grupo que consta de CrC8alquilo, C2-C8alquenilo-, C2-C8alquinilo-, -Co-C3alquil-C2-C8alquenil-Co-C3alquilo, C0-C3alquil-C2-C8alquinil-Co-C3alquilo, Co-C3alquil-0-C0-C3alquilo-, HO-C0-C3alquilo-, C0-C4alquil-N(R30)-Co-C3alquilo-, N(R30)(R31)-C0-C3alquilo-, N(R30)(R31)-C0-C3alquenil-, N(R30)(R3 )-C0-C3alquinil-, (N(R30)(R31))2-C=N-, Co-C3alqu¡l-S(O)o.2-Co-C3alquilo-, CF3-C0-C3alquilo-, CrCsheteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-Ci-C3alquilo-, cicloalquil-d-C3alquilo-, heterociclil-Ci-C3alquilo-, heteroar¡l-CrC3alquilo-, N(R30)(R31)-heterociclil-CrC3alquilo-, en donde el arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes de (a); y Y31 se selecciona del grupo que consta de un enlace directo, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -N(R30)-C(O)-, -C(0)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR3 )-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -0-C(0)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -0-C(S)-N(R31)-, -S(O)0.2-, -S02N(R31)-, -N(R31)-S02- y -N(R30)-SO2N(R31)-.

Un radical que se sustituye es aquel en donde uno o más (por ejemplo una hasta cuatro, de forma alternativa desde una hasta tres y alternativamente, uno o dos), hidrógenos se han sustituido de forma independiente con otro sustituyente químico. A modo de ejemplo no limitativo, fenilos sustituidos incluyen 2-flurofenilo, 3,4-diclorofenilo-, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-fluoro-3-propilfenilo. Como otro ejemplo no limitativo, n-octilos sustituidos incluyen 2,4-dimetil-5-etil-octilo y 3-ciclopentil-octilo.

Incluido dentro de esta definición son metilenos (-CH2-) sustituido con oxígeno para formar carbonilo -CO-.

Cuando hay dos sustituyentes opcionales unidos a átomos adyacentes de una estructura de anillo, como por ejemplo, un fenilo, tiofenilo o piridinilo, los sustituyentes, junto con los átomos a los que están unidos, opcionalmente forman un cicloalquilo o heterociclo de 5 o 6 miembros que tienen 1 , 2, ó 3 heteroátomos anulares.

En algunas modalidades, un grupo hidrocarbilo, heteroalquilo, heterocíclico y/o grupo arilo es no sustituido.

En algunas modalidades, un grupo hidrocarbilo, heteroalquilo, heterocíclico y/o un grupo arilo es sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente.

Ejemplos de sustituyentes en los grupos alquilo incluyen, pero no limitado a, hidroxilo, halógeno (por ejemplo, un sustituyente halógeno individual o sustituyentes halo múltiple, en este último caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que tiene Cl3), oxo, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, -ORa, -SRa, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -P(=0)2Re, -S(=O)2ORe, -P(=O)2ORe, -NRbRc, - NRbS(=0)2Re, -NRbP(=0)2Re, -S(=0)2NRbRc, -P(=0)2NRbRc, -C(=0)ORe, -C(=O)Ra, -C(=O)NR Rc, -OC(=0)Ra, -OC(=0)NRbRc, -NRbC(=O)ORe, - NRdC(=0)NRbRc, -NRdS(=0)2NRbRc, -NRdP(=0)2NRbRc, -NRbC(=0)Ra o - NRbP(=0)2Re, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo; Rb, Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo o arilo, o dichos Rb y R° juntos con el N al cual se unen forman opcionalmente un heterociclo; y Re es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo. En los sustituyentes ejemplares antes mencionados, grupos tales como alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo se pueden sustituir por sí mismos opcionalmente Ejemplos de sustituyentes en los grupos alquenilo y alquinilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo o alquilo sustituido, así como aquellos grupos recitados como ejemplos de los sustituyentes alquilo.

Ejemplos de los sustituyentes en los grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, nitro, ciano, alquilo o alquilo sustituido, así como los grupos recitados anteriormente como ejemplos de los sustituyentes alquilo Otros ejemplos de los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, sustituyentes espiro-unidos o cíclicos fusionados, por ejemplo, cicloalquilo espiro-unido, cicloalquenilo espiro-unido, heterociclo espiro-unido (excluyendo heteroarilo), cicloalquenilo fusionado, cicloalquilo fusionado, heterociclo fusionado, o arilo fusionado, donde los sustituyentes antes mencionados cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por sí mismos.

Ejemplos de sustituyentes en los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no limitados a, nitro, ciano, alquilo o alquilo sustituido, así como aquellos grupos recitados como ejemplos de los sustituyentes alquilo Otros ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no limitados a, sustituyentes cíclicos espiro-unido o fusionado, por ejemplo cicloalquilo espiro-unido, cicloalquenilo espiro-unido, heterociclo espiro-unido (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo fusionado, heterociclo fusionado, o arilo fusionado, donde el cicloalquilo mencionado antes, cicloalquenilo, sustituyentes heterociclo y arilo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos.

Ejemplos de sustituyentes en los grupos arilo incluyen, pero no limitados a, nitro, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, ciano, alquilo o alquilo sustituido, así como aquellos grupos recitados anteriormente como ejemplo de los sustituyentes alquilo. Otros ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no limitados a, grupos cíclicos fusionados, como cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo fusionado, heterociclo fusionado, o arilo fusionado, donde los sustituyentes antes mencionados cicloalquilo, cilcoalquenilo, heterociclo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos automáticamente. Aún otros ejemplos de los sustituyentes en los grupos arilo (fenilo, como un ejemplo no limitativo) incluyen, pero no limitados a, haloalquilo y aquellos grupos recitados como ejemplos de los sustituyentes alquilo.

Ejemplos de sustituyentes en los grupos heterocíclico incluyen, pero no limitados a, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, nitro, oxo (es decir, =0), ciano, alquilo, alquilo sustituido, así como aquellos grupos recitados como ejemplos de sustituyentes alquilo. Otros ejemplos de sustituyentes en los grupos heterocíclicos incluyen, pero no limitados a, sustituyentes cíclicos espiro-unidos o fusionados en cualquier punto o puntos disponibles de unión, por ejemplo cicloalquilo espiro-unido, cicloalquenilo espiro-unido, heterociclo espiro-unido (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo, heterociclo fusionado y arilo fusionado, donde los sustituyentes antes mencionados cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo pueden opcionalmente sustituirse por si mismos.

En algunas modalidades, un grupo heterocíclico es sustituido en el carbono, nitrógeno y/o azufre en una o más posiciones. Ejemplos de sustituyentes sobre el nitrógeno, pero no limitados a alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, o aralcoxicarbonilo. Ejemplos de sustituyentes sobre azufre incluyen, pero no limitado a, oxo y C1-6alquilo. En algunas modalidades, heteroátomos de nitrógeno y azufre independientemente pueden ser opcionalmente oxidados y heteroátomos de nitrógeno de forma independiente pueden ser opcionalmente cuaternizados.

En algunas modalidades, los sustituyentes en los grupos de anillo, como arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, incluyen halógeno, alcoxi y/o alquilo.

En algunas modalidades, los sustituyentes en los grupos alquilo son halógeno y/o hidroxi.

Un "halohidrocarbilo" como se emplea aquí es un radical hidrocarbilo, en donde uno a todos los hidrógenos han sido sustituidos con uno o más halo.

El término "halógeno" o "halo" como se emplea aquí se refiere a cloro, bromo, flúor, o yodo. Como aquí se emplea, el término "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo o arilcarbonilo. El término "acilamino" se refiere a un grupo amida unido en el átomo de nitrógeno (es decir, R-CO-NH-). El término "carbamoilo" se refiere a un grupo amida unido en el átomo de carbono carbonilo (es decir, NH2-CO-). El átomo de nitrógeno de un sustituyente acilamino o carbamoilo es, además, opcionalmente sustituido. El término "sulfonamido" se refiere a un sustituyente sulfonamido unido ya sea por el azufre o el átomo de nitrógeno El término "amino" está destinado a incluir NH2, alquilamino, dialquilamino (donde cada alquilo puede ser igual o diferente), arilamino, y grupos amino cíclicos. El término "ureido" como se emplea aquí se refiere a un radical ureido sustituido o no sustituido.

El término "radical" como se usa aquí significa un radical químico que comprende uno o más electrones no apareados.

Cuando sustituyentes opcionales son elegidos de "uno o varios" grupos se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen dentro de uno de los grupos especificados o a partir de la combinación de todos los grupos especificados.

Además, sustituyentes en radicales cíclicos (es decir, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo) incluyen radicales mono- 5- a 6-miembros y 9- a 14-miembros bi-cíclicos fusionados al radical cíclico de origen para formar un sistema de anillo fusionado bi- o tri-cíclico. Los sustituyentes en radicales cíclicos también incluyen radicales mono- 5- a 6-miembros y 9- a 14-miembros bi-cíclícos unidos al radical cíclico de origen por medio de un enlace covalente para formar un sistema de abi-anillo bi- o tricíclico. Por ejemplo, un fenilo opcionalmente sustituido incluye, pero no limitado a, los siguientes: Un radical "no sustituido" (por ejemplo, cicloalquilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, etc.) significa un radical tal como se define arriba que no tiene ningún tipo de sustituyentes opcionales.

Un anillo carbociclico de tres a ocho miembros parcialmente insaturado o insaturado es por ejemplo un anillo carbociclico saturado o insaturado, de cinco a seis miembros. Ejemplos de anillos carbociclcios de tres a ocho miembros saturado o insaturado incluyen fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.

Un grupo carboxílico y heterocíclico saturado o insaturado puede condensarse con otro grupo heterocíclico o saturado para formar un grupo bicíclico, por ejemplo un grupo carbociclico o heterocíclico, bicíclico de nueve a doce miembros, saturado o insaturado. Los grupos bicíclicos incluyen naftilo, quinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1 ,4-benzoxanilo, indanilo, indolilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo.

Cuando un grupo carbocíclico o heterocíclico es sustituido por dos grupos d-Cealquilo, los dos grupos alquilo se pueden combinar entre sí para formar una cadena de alquileno, por ejemplo, una cadena de C C3alquileno. Grupos carbociclicos o heterocíclicos que tienen esta estructura entrelazada incluyen biciclo[2.2.2]octanilo y norbornanilo.

Los términos "inhibidor de quinasa" y "inhibidor de actividad de quinasa", y similares, se utilizan para identificar un compuesto que es capaz de interactuar con una quinasa e inhibiendo su actividad enzimática.

El término "inhibición de actividad de quinasa enzimática" se utiliza para significar la reducción de la capacidad de una quinasa para transferir un grupo fosfato de una molécula donante, como el ATP, a una molécula especifica objetivo (sustrato). Por ejemplo, la inhibición de la actividad de quinasa puede ser al menos aproximadamente 10%. En algunas modalidades de la invención, esta reducción de actividad de quinasa es por lo menos aproximadamente 25%, alternativamente por lo menos aproximadamente 50%, alternativamente al menos aproximadamente 75%, y alternativamente por lo menos aproximadamente 90%. En otras modalidades, la actividad de quinasa se reduce en al menos el 95% y alternativamente por lo menos 99%. El valor IC50 es la concentración de inhibidor de quinasa que reduce la actividad de una quinasa a 50% de la enzima no inhibida.

Los términos "inhibidor de la señalización del receptor VEGF" se usan para identificar un compuesto que tiene una estructura tal como se define en este documento, que es capaz de interactuar con un receptor de VEGF e inhibir la actividad del receptor de VEGF. En algunas modalidades, la reducción de actividad es por lo menos aproximadamente 50%, alternativamente al menos aproximadamente 75%, y, alternativamente por lo menos aproximadamente 90%. En algunas modalidades, la actividad se reduce en al menos 95% y alternativamente por al menos 99%.

El término "cantidad efectiva de inhibición" se refiere a designar una dosis suficiente para producir la inhibición de la actividad de quinasa. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad de inhibición efectiva" variará dependiendo del compuesto, la quinasa, y similares. La cantidad efectiva de inhibición se puede determinar rutinariamente por aquellas personas con conocimientos comunes en la técnica. La quinasa puede estar en una célula, que a su vez puede estar en un organismo multicelular. El organismo multicelular puede ser, por ejemplo, una planta, un hongo o un animal, por ejemplo, un mamífero y por ejemplo un ser humano. El hongo puede estar infectando a una planta o un mamífero, por ejemplo, un ser humano, y por lo tanto podría estar situada en y/o en la planta o mamífero.

En un ejemplo de modalidad, tal inhibición es específica, es decir, el inhibidor de quinasa reduce la capacidad de una quinasa para transferir un grupo fosfato de una molécula donante, como el ATP, a una molécula objetivo específica (sustrato) a una concentración inferior a la concentración del inhibidor de lo que se requiere para producir otro efecto biológico no relacionado. Por ejemplo, la concentración del inhibidor requerida para la actividad inhibidora de quinasa es por lo menos dos veces menor, alternativamente por lo menos 5 veces menor, alternativamente por lo menos 10 veces menor, y, alternativamente por lo menos 20 veces menor que la concentración requerida para producir un efecto biológico sin relación.

Así, la invención proporciona un método para inhibir la actividad enzimática de quinasa, que incluye el contacto con la quinasa con una cantidad efectiva de inhibición de un compuesto o composición según la invención. En algunas modalidades, la quinasa se encuentra en un organismo. Así, la invención proporciona un método para inhibir la actividad enzimática quinasa en un organismo, que comprende la administración al organismo de una cantidad de inhibición efectiva de un compuesto o una composición según la invención. En algunas modalidades, el organismo es un mamífero, por ejemplo un mamífero domesticado. En algunas modalidades, el organismo es un ser humano.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se emplea aquí es una cantidad de un compuesto de la invención, que cuando se administra a un paciente, provoca el efecto terapéutico deseado. El efecto terapéutico depende de la enfermedad a tratar y los resultados deseados. Como tal, el efecto terapéutico puede ser tratamiento de un estado de enfermedad. Además, el efecto terapéutico puede ser inhibición de la actividad de quinasa. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará en función del compuesto, el estado de la enfermedad y su severidad, la edad del paciente a tratar, entre otros. La cantidad terapéuticamente efectiva se puede determinar rutinariamente por aquellas personas con conocimientos comunes en la técnica.

En algunas modalidades, el efecto terapéutico es la inhibición de angiogénesis. La frase "inhibición de angiogénesis" se utiliza para denotar una capacidad de un compuesto según la presente invención para retardar el crecimiento de los vasos sanguíneos, tales como vasos sanguíneos en contacto con el inhibidor en comparación con los vasos sanguíneos no contactados. En algunas modalidades, angiogénesis es la angiogénesis tumoral. La frase "angiogénesis tumoral" intenta designar la proliferación de vasos sanguíneos que penetran en contacto u otro tipo de contacto con tumor canceroso, tal como un tumor. En algunas modalidades, angiogénesis es la formación anormal de los vasos sanguíneos del ojo.

En un ejemplo de modalidad, la angiogénesis se retrasa al menos 25% en comparación con angiogénesis de los vasos sanguíneos no contactados, alternativamente al menos el 50%, alternativamente al menos el 75%, alternativamente al menos el 90%, alternativamente al menos el 95%, y, alternativamente, al menos el 99%. Por otra parte, se inhibe la angiogénesis en un 100% (es decir, los vasos sanguíneos no aumentan de tamaño o número). En algunas modalidades, la frase "inhibición de angiogénesis" incluye la regresión en el número o tamaño de vasos sanguíneos, en comparación con los vasos sanguíneos no contactados. Así, un compuesto según la invención que inhibe angiogénesis puede inducir retraso del crecimiento de los vasos sanguíneos, detención del crecimiento de los vasos sanguíneos, o inducir la regresión del crecimiento de los vasos sanguíneos.

Así, la invención proporciona un método para inhibir angiogénesis en un animal, que comprende la administración a un animal en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición de la invención. En algunas modalidades, el animal es un mamífero, por ejemplo un mamífero domesticado. En algunas modalidades, el animal es un ser humano.

En algunas modalidades, el efecto terapéutico es el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición oftálmica. La frase "tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición oftálmica" debe entenderse como la capacidad de un compuesto según la presente invención para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición exudativa y/o inflamatoria, oftálmica relacionado con alteración de la permeabilidad y/o integridad de los vasos retínales, un trastorno relacionado a la ruptura de microvasos retínales lleva a una hemorragia focal, una enfermedad de la parte posterior del ojo, una enfermedad de la retina, o una enfermedad de la parte frontal del ojo, u otra enfermedad, trastorno o condición oftálmica.

En algunas modalidades, la enfermedad, trastorno o condición oftálmica incluye pero no se limita a Degeneración Macular Relacionada con Edad (ARMD), degeneración macular exudativa (también conocida como "mojado" o degeneración macular neovascular relacionada con la edad (ARMD húmeda), edema macular, degeneración macular discoidal relacionada con la edad, edema macular cistoide, edema palpebral, edema de retina, retinopatía diabética, neurorretinopatia macular aguda, coriorretinopatia serosa central, coriorretinopatia, neovascularización coroidea, maculopatía neovascular, glaucoma neovascular, retinopatías obstructivas arterial y venosa (por ejemplo, oclusión venosa retinal u oclusión arterial retinal), oclusión de vena central de retina, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión venosa retinal ramificada, cambios del fondo hipertensivo, síndrome de isquemia ocular, microaneurismas arterial retinal, enfermedad de Coat, Telangiectasis parafoveal, oclusión de la vena hemi-retinal, papilloflebitis, obstrucción de arteria central de retina, oclusión de arteria retinal ramificada, enfermedad de la arteria carótida (CAD), angitis de ramificación congelada, retinopatía de células falciformes y otras hemoglobinopatías, estrias angioides, edema macular que ocurre como un resultado de etiologías, como la enfermedad (por ejemplo, edema macular diabético), lesiones oculares o cirugía ocular, isquemia retinal o degeneración producida por ejemplo por una lesión, trauma o tumores, uveítis, iritis, vasculitis retiniana, endoftalmitis, panoftalmitis, oftalmía metastásica, coroiditis, epitelitis de pigmento retinal, conjuntivitis, ciclitis, escleritis, epiescleritis, neuritis óptica, neuritis óptica retrobulbar, queratitis, blefaritis, desprendimiento de retina exudativo, úlcera corneal, úlcera conjuntival, queratitis numular crónica, queratitis Tigeson, úlceras progresiva de Mooren, una enfermedad ocular inflamatoria causada por una infección bacteriana o viral o por una operación oftálmica, una enfermedad ocular inflamatoria causada por una lesión física al ojo, y un síntoma causado por una enfermedad ocular inflamatoria incluyendo picor, erupción, edema y úlceras, eritema multiforme exudativo, eritema nudoso, eritema anular, esclerodema, dermatitis, edema angioneurótico, edema laríngeo, edema glótico, laringitis subglótica, bronquitis, rinitis, faringitis, sinusitis, laringitis u otitis media.

En algunas modalidades, la enfermedad, trastorno o condición oftálmica incluye pero no se limita a la degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema retinal, oclusión venosa retinal, glaucoma neovascular, retinopatía de la prematuridad, degeneración retinal pigmentaria, uveitis, neovascularización corneal o vitreorretinopatía proliferante.

En algunas modalidades, la enfermedad, trastorno o condición oftálmica es la degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética o edema de retina.

Así, la invención proporciona un método para el tratamiento de la enfermedad, trastorno o condición oftálmica en un animal, que incluye la administración a un animal en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de la invención. En algunas modalidades, el animal es un mamífero, por ejemplo un mamífero domesticado En algunas modalidades, el animal es un ser humano.

En algunas modalidades, el efecto terapéutico es la inhibición de la neovascularización retinal. La frase "inhibición de la neovascularización retinal" debe entenderse como la capacidad de un compuesto según la presente invención para retardar el crecimiento de los vasos sanguíneos del ojo, por ejemplo nuevos vasos sanguíneos procedentes de las venas de la retina, por ejemplo, para retardar el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos procedentes de las venas de la retina y que se extienden a lo largo de la superficie interior (vitreo) de la retina.

En un ejemplo de modalidad, neovascularización retinal se retrasa al menos un 25% en comparación con neovascularización retinal de los vasos sanguíneos no contactados, alternativamente al menos 50%, alternativamente al menos 75%, alternativamente al menos 90%, alternativamente al menos 95%, y, alternativamente, al menos 99%. Por otra parte, la neovascularización retinal es inhibida por 100% (es decir, los vasos sanguíneos no aumentan de tamaño o número). En algunas modalidades, la frase "inhibición de neovascularización retiniana" incluye regresión en el número o tamaño de los vasos sanguíneos, en comparación con los vasos sanguíneos no contactados. Así, un compuesto según la invención que inhibe la neovascularización retinal puede inducir el retardo del crecimiento de los vasos sanguíneos, detención del crecimiento de los vasos sanguíneos, o inducir la regresión del crecimiento de los vasos sanguíneos.

Así, la invención proporciona un método para inhibir la neovascularización de la retina en un animal, que comprende la administración a un animal en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición de la invención En algunas modalidades, el animal es un mamífero, por ejemplo, un mamífero domesticado En algunas modalidades, el animal es un ser humano.

En algunas modalidades, el efecto terapéutico es la inhibición de la proliferación celular. La frase "inhibición de la proliferación celular" se utiliza para denotar una capacidad de un compuesto según la presente invención para retardar el crecimiento de células en contacto con el inhibidor en comparación con las células no contactadas. Una evaluación de la proliferación celular se puede hacer contando las células contactadas y no contactadas utilizando un contador de células Coulter (Coulter, Miami, Fl.) o un hemocitómetro. Cuando las células están en un sólido crecimiento (por ejemplo, un tumor sólido o de órganos), como una evaluación de la proliferación celular se puede hacer al medir el crecimiento con pinzas o comparar el tamaño del crecimiento de las células en contacto con las células no contactadas.

En un ejemplo de modalidad, el crecimiento de las células en contacto con el inhibidor se retrasa al menos un 25% en comparación con el crecimiento de las células no contactadas, alternativamente al menos el 50%, alternativamente al menos el 75%, alternativamente al menos el 90%, alternativamente al menos el 95%, y alternativamente, al menos el 99%. Por otra parte, la proliferación celular se inhibe un 100% (es decir, las células contactadas no aumentan en número). En algunas modalidades, la frase "inhibición de la proliferación celular" incluye una reducción en el número o tamaño de células contactadas, en comparación con las células no contactadas. Asi , un compuesto según la invención que inhibe la proliferación celular en una célula contactada puede inducir a la célula en contacto para experimentar el retraso del crecimiento, para someterse a detención del crecimiento, para someterse a la muerte celular programada (es decir, apoptosis), o experimentar muerte celular necrótica.

En algunas modalidades, la célula en contacto es una célula neoplásica. El término "célula neoplásica" se utiliza para denotar una célula que muestra el crecimiento celular aberrante. En algunas modalidades, el crecimiento celular aberrante de una célula neoplásica aumenta el crecimiento celular. Una célula neoplásica puede ser una célula hiperplásica, una célula que muestra una falta de inhibición por contacto de crecimiento in vitro, una célula de tumor benigno que es incapaz de metástasis in vivo, o una célula cancerosa que es capaz de metástasis in vivo y que puede repetirse después de la eliminación intentada. El término "tumorigénesis" se utiliza para denotar la inducción de la proliferación celular que conduce al desarrollo de un crecimiento neoplásico.

En algunas modalidades, la célula contactada está en un animal. De este modo, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición de proliferación celular en un animal, que comprende la administración a un animal en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de la invención. En algunas modalidades, el animal es un mamífero, por ejemplo un mamífero domesticado. En algunas modalidades, el animal es un ser humano.

El término "enfermedad o condición de células proliferantes" tiene la intención de referirse a cualquier condición que se caracteriza por un crecimiento celular aberrante, tal como la proliferación celular aumentada anormalmente. Ejemplos de dichas enfermedades o condiciones proliferantes celulares tratables a la inhibición y tratamiento incluyen, pero no limitado a, cáncer. Algunos ejemplos de tipos particulares de cáncer incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de vejiga, leucemia de cáncer de próstata y cáncer renal. En algunas modalidades, la invención proporciona un método para inhibir la proliferación de células neoplásicas en un animal que comprende administrar a un animal que tenga al menos una célula neoplásica presente en su cuerpo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición del mismo.

El término "paciente" como se emplea en este documento para efectos de la presente invención incluye a los humanos y otros animales, por ejemplo mamíferos, y otros organismos. Así, los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son aplicables tanto a la terapia humana como aplicaciones veterinarias. En algunas modalidades el paciente es un mamífero, por ejemplo, un ser humano.

Los términos "tratar", "tratamiento", o similares, como se usa aquí cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un organismo, e incluye al menos uno de: (i) la prevención del estado de enfermedad de que se produzca, en particular, cuando tal animal está predispuesto al estado de enfermedad de estado pero que aún no se ha diagnosticado con ella; (ii) la inhibición del estado de enfermedad, es decir, detención parcial o total de su desarrollo; (iii) el alivio del estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas del estado de enfermedad, o aliviar un síntoma de la enfermedad, y (iv) la inversión o la regresión del estado de enfermedad, tal como la eliminación o curado de la enfermedad. En algunas modalidades de la presente invención el organismo es un animal, por ejemplo, un mamífero, por ejemplo un primate, por ejemplo, un humano. Como es sabido en la técnica, los ajustes para el suministro sistémico versus localizado, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, interacción de fármaco, severidad de la enfermedad, etc., puede ser necesario, y será averiguable con experimentación de rutina por aquellos con conocimientos comunes en la técnica. En algunas modalidades, los términos "tratar", "tratamiento", o similares, como se usan aquí cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un organismo e incluye al menos uno de (ii), (iii) y (iv) anteriores.

Administración para enfermedades, trastornos o afecciones no oftálmicas pueden ser por cualquier vía, incluyendo, sin limitación, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, ¡ntratraqueal o intrarrectal. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se administran por via intravenosa en una instalación hospitalaria. En algunas modalidades, la administración puede ser por via oral.

Ejemplos de vías de administración de enfermedades, trastornos y condiciones oftálmicas incluyen, pero no limitadas a, sistémica, periocular, retrobulbar, intracanalicular, inyección intravitral, tópica (por ejemplo, gotas para los ojos), inyección subconjuntival, subtenon, transcleral, intracameral, subretinal, electroporación, e implante de liberación sostenida. Otras vías de administración de otros sitios de inyección u otras formas de administración para situaciones oftálmicas se darán a conocer o contemplarán por un experto en la materia y están destinadas a estar dentro del alcance de la presente invención.

En algunas modalidades de la presente invención, vías de administración para enfermedades, enfermedades y condiciones oftálmicas incluyen la inyección tópica, subconjuntival, intravitreal, u otras vías oculares, sistémicamente, u otros métodos conocidos por un experto en la materia a un paciente después de la cirugía ocular.

En algunas otras modalidades de la presente invención, vías de administración de las enfermedades, enfermedades y condiciones oftálmicas incluyen topical, intravitreal, transcleral, periocular, conjuntival, subtenon, intracameral, subretinal, subconjuntival, retrobulbar o intracanalicular.

En algunas modalidades de la presente invención, vías de administración para enfermedades, enfermedades y condiciones oftálmicas incluyen la administración tópica (por ejemplo, gotas para los ojos), administración sistémica (por ejemplo, la inyección por vía oral o intravenosa), inyección subconjuntival, inyección periocular, inyección intravitreal, e implante quirúrgico.

En algunas modalidades de la presente invención, vías de administración para enfermedades, trastornos y condiciones oftálmicas incluyen la inyección intravitreal, inyección periocular, e implante de liberación sostenida.

En algunas modalidades de la presente invención, una inyección intraocular puede estar en el humor vitreo (intravitreal), debajo de la conjuntiva (subconjuntival), detrás del ojo (retrobulbar), en la esclerótica, en la cápsula de Tenon (sub-Tenon), o puede estar en forma de depósito.

Los compuestos de la presente invención forman sales que también se encuentran en el alcance de la presente invención. Referencia a un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), en lo sucesivo se entiende que incluye una referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario.

El término "sal(es)", como se emplea en este documento, denota sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto de la presente invención comprende un radical de base, tales como, pero sin limitación a una piridina o imidazol y un radical ácido tal como pero no limitado a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas (exhibiendo mínimo o no efectos toxicológicos no deseados), fisiológicamente aceptables) se prefieren, aunque otras sales también son útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que se pueden emplear durante la preparación. Las sales de los compuestos de la invención se pueden formar, por ejemplo, por reacción de un compuesto de la presente invención con una cantidad de ácido o base, como una cantidad equivalente, en un medio tal como una en la que precipitan las sales o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Los compuestos de la presente invención que contienen un radical de base, tales como, pero no limitados a una amina o un anillo piridina o imidazol, puede formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos (tales como aquellos formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, el ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartato, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonates, ciclopentanopropionates, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfates, heptanoatos, hexanoates, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, hidroxietanosulfonatos (por ejemplo, 2-hidroxietanosulfonatos), lactatos, maleatos, metanesulfonatos, naftalenosulfonatos (por ejemplo, 2-naftalenosulfonatos), nícotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por ejemplo, 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como aquellos formados con el ácido sulfúrico), sulfonatos, tartratos, tiocianatos, tales toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.

Los compuestos de la presente invención que contienen un radical ácido, tales como pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formar sales con una variedad de bases orgánicas e inorgánicas.

Ejemplos de sales básicas incluyen las sales de amonio, sales de metales alcalinos como el sodio, litio y sales de potasio, sales alcalinotérreas metálicas tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciciohexilaminas, hidrabaminas (formadas por N,N-bis(deshidroabietilo) etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N- metil-D- glicamidas, aminas t-butilo, y sales con aminoácidos como la arginina, lisina y similares. Grupos que contienen nitrógeno básico puede ser cuaternizado con agentes como los alquil haluros inferiores (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Tal como se utiliza aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" intenta designar a las sales que retienen la actividad deseada biológica de los compuestos identificados arriba y muestran mínimos o no efectos toxicológicos indeseados. Ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido poligalacturónico. Las demás sales incluyen sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos en la técnica, que precisamente incluyen la sal de amonio cuaternario de la fórmula --NR+Z-, donde R es hidrógeno, alquilo, o bencilo, y Z es un contraión, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro, --O -alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (como el benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinnamoato, mandeloato, benziloato, y difenilacetato).

Otro aspecto de la invención proporciona composiciones comprenden un compuesto según la presente invención. Por ejemplo, en algunas modalidades de la invención, una composición comprende un compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, complejo o profármaco de un compuesto de acuerdo a la presente invención presente en al menos aproximadamente 30% de exceso enantiomérico o diastereomérico En algunas modalidades de la invención, el compuesto, N-óxido, hidratos, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, complejos o profármaco está presente en al menos aproximadamente 50%, en por lo menos aproximadamente 80%, o incluso por lo menos aproximadamente 90% de exceso enantiomérico o diastereomérico. En algunas modalidades de la invención, el compuesto, N-óxido, hidrato, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, complejo o profármaco está presente en al menos aproximadamente 95%, alternativamente al menos aproximadamente 98% y, alternativamente al menos aproximadamente 99% de exceso de enantiomérico o diastereomérico En otras modalidades de la invención, un compuesto, el N-óxido, hidrato, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, complejo o profármaco está presente como una mezcla racémica sustancialmente.

Algunos compuestos de la invención pueden tener centros quirales y/o centros geométricos isoméricos (E- y Z-isómeros), y es de entenderse que la invención abarca todos los isómeros ópticos, enantioméricos, diastereoisoméricos y geométricos. La invención también comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en este documento. Cuando los compuestos de la invención incluyen centros quirales, la invención abarca los isómeros puros enantioméricamente y/o diasteroméricamente de estos compuestos, las mezclas enantioméricamente y/o diastereoméricamente enriquecidos de dichos compuestos, y las mezclas racémicas y escalémicas de dichos compuestos. Por ejemplo, una composición puede incluir una mezcla de enantiómeros o diastereómeros de un compuesto de fórmula (I) en por lo menos aproximadamente 30% de exceso diastereomérico o enantiomérico. En algunas modalidades de la invención, el compuesto está presente en por lo menos aproximadamente 50% de exceso enantiomérico o diastereomérico, en por lo menos aproximadamente 80% de exceso enantiomérico o diastereomérico, o incluso en por lo menos aproximadamente 90% de exceso enantiomérico o diastereomérico. En algunas modalidades de la invención, el compuesto está presente en al menos aproximadamente 95%, alternativamente en al menos aproximadamente 98% de exceso enantiomérico o diastereomérico, y alternativamente en por lo menos aproximadamente 99% de exceso enantiomérico o diastereomérico.

Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o la separación por cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se puede obtener ya sea a partir de precursores quirales/intermedias o de la racematos por cualquier método apropiado, incluyendo sin limitación, los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, la formación de la sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.

La presente invención también incluye profármacos de compuestos de la invención. El término "profármaco" está destinado a representar un compuesto unido covalentemente a un portador, profármaco el cual es capaz de liberar el ingrediente activo cuando el profármaco es administrado a un mamífero en cuestión. La liberación del ingrediente activo se produce in vivo. Profármacos pueden ser preparados por técnicas conocidas para un experto en la técnica. Estas técnicas en general modifican grupos funcionales apropiados en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados sin embargo regeneran grupos funcionales originales mediante la manipulación de rutina o in vivo. Profármacos de los compuestos de la invención incluyen compuestos en donde un hidroxi, amino, carboxílico o un grupo similar se ha modificado. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a los ésteres (por ejemplo, acetato, formiato, y derivados de benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi o amino en compuestos de la presente invención), amidas (por ejemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino, y similares), y lo similar.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados, por ejemplo, como están o como un profármaco, por ejemplo en forma de un éster hidrolizable in vivo o amida hidrolizable in vivo. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención que contienen carboxi o grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol de origen. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de d-Cealcoximetilo (por ejemplo, metoximetilo), ésteres CrCealcanoiloximetilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo), ésteres de ftalidilo, ésteres C3-Cecicloalcoxicarboniloxi-CrCealquilo (por ejemplo, 1 -ciclohexilcarboniloxietilo); ésteres de 1 ,3-dioxolen-2-onilmet¡lo (por ejemplo, 5-metil-1 ,3-d¡oxolen-2-on¡lmet¡lo; y ésteres CrC6alcox¡carboniloxiet¡lo (por ejemplo, 1 -metoxicarboniloxietilo) y se pueden formar en cualquier grupo carboxi apropiado en los compuestos de esta invención.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que como consecuencia de la hidrólisis in vivo de la descomposición del éster da el grupo hidroxilo de origen. Ejemplos de los éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos de formación de éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquil carbonato), dialquilcarbamoilo y N-(N,N-dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), N,N-dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno del anillo a través de un grupo metileno a la posición 3- o 4- del anillo benzoilo. Un valor adecuado para una amida in vivo hidrolizable de un compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un N-Cr Cealquilo o N,N-di-CrC6alquil amida como el N-metilo, N-etilo, N-propilo, ?,?-dimetilo, N-etilo-N- metilo, o ?,?-dietil amida.

Tras la administración a un sujeto, el profármaco sufre una conversión química por los procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de la presente invención, por ejemplo, una sal y/o solvato del mismo. Solvatos de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, hidratos.

A lo largo de la especificación, modalidades de uno o más sustituyentes químicos se identifican. También incluidas son combinaciones de diversas modalidades. Por ejemplo, la invención describe algunas modalidades de D en los compuestos y describe algunas modalidades del grupo G. Así, como ejemplo, también se contemplan dentro del alcance de la invención compuestos en los que ejemplos de D son como se describe y en donde ejemplos del grupo G son como se describe.

Compuestos De acuerdo a una modalidad, la invención proporciona compuestos de fórmula (I): D— M (1) incluyendo N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y sus complejos, y mezclas racémica y escalémica, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en el cual, D se selecciona del grupo que consiste de un sistema de anillo aromático, heteroaromático, cicloalquilo o heterocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 seleccionados de forma independiente R38; M es un radical opcionalmente sustituido fusionado heterocíclico; Z es -O-; Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, y G es un grupo B-L-T, en donde B es -N (R 3)- o -C(=S)-; L se selecciona del grupo que consiste en -C(=0)N(R13)-, -C(=O)C0-Cialquil-C(=O)N(R13)-, y -C(=0)-, en donde un grupo alquilo del grupo L antes mencionado está opcionalmente sustituido, y T se selecciona del grupo formado por -Co-C5alquilo, -C0. C5alquil-Q, -O-C0-C5alquil-Q, -O-C0-C5alqu¡lo, -C(=S)-N(R13)-C0-C5alquil-Q, -C0.C5alquil-S(O)2-Q, y -C(=S)-N(R13)-C0-C5alquilo, en donde cada C0. C5alquilo está opcionalmente sustituido; en donde cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, CrC6 alquilo opcionalmente sustituido, -Co-C6alquil-(heterociclo opcionalmente sustituido), -C2-C6alquenil=N-heterociclo-Cr C6alquilo opcionalmente sustituido, -CH=N-heterociclo opcionalmente sustituido, -(CH2),NR39(CH2)nR36, -C(0)(CH2)jNR39(CH2)nR36, (CH2)jNR39(CH2)¡[O(CH2)¡]x(CH2))R99, -(CH2)jNR39C(0)(CH2)jO(CH2)jOR3, -(CH2)jNR39(CH2)i(CH)(NH2)(COOH), -(CH2)jNR39CH(CH3)(CH2)jR99 y -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH; donde cada j es un número entero de forma independiente variando de 0 a 4, alternativamente 1 -2, n es un entero que varía de 0 a 6, x es un entero que va de 0-6, alternativamente 2-3, cada i es independiente 2 o 3, y los radicales -(CH2)n- de los grupos anteriores R38 están opcionalmente sustituidos con C C6alquilo; R36 es H o -(CH2)n3OR37; en donde n3 es un número entero que varia de 0 a 6; con la salvedad de que cuando R36 y R39 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no son ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R37 se selecciona independientemente entre H, C C6 alquilo, -(CH2)nO(CH2)aO-C C6alquilo, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nO-C1-C6alqu¡lo1 -(CH2)nCH(NH)(CH2)nCrC6alquilo, -(CH2)nO(CH2)aO-C3-C10cicloalquilo, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nO-C3-C10cicloalquilo y -(CH2)nCH(NH)(CH2)nC3-Ciocicloalquilo, donde cada n es un entero de forma independiente variando de 0 a 6 y a es un número entero que varía de 2 a 6, en donde los radicales alquilo y cicloalquilo de los anteriores grupos R37 son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente; R39 se selecciona del grupo formado por H, C C6 alquilo, -SO2-C C6alquilo, -C(0)-C C6 alquilo, -C(0)0-C C6alquilo, -C(0)-C C6alquil-NR3R3, -d-Cealquil-O-CrCealquilo, -CíOXCH^cMOÍChb^OC Cealquilo, -C(0)-Ci-C6alquil-OH, -C(O)-CF3 y -C(0)CH[CH(CrC6alquil)2]NR3R3 y un grupo de protección utilizado para proteger grupos amino secundario con la salvedad de que cuando R36 y R39 están ambas unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; R99 en cada ocurrencia es independientemente -H, -NH2 o- OR3; R2 en cada aparición se selecciona independientemente entre -H y halógeno; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H y R4; R4 es (C C6)alquilo; cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo formado por -H, -C(0)NR3R3 y C C6 alquilo; Q es un sistema de anillo de tres a diez miembros, opcionalmente sustituido con entre cero y cuatro de R20; y cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo formado por -H, halógeno, trihalometilo, -OR3, -S(O)0-2R3, -S(0)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(0)NR3R3, -(CH2)0-5(heteroanl), CrC6alquilo, -(CH2)nP(=0)(Cr C6alquil)2, en donde n es un número entero que varia de 0 a 6, y el heteroarilo y C C6 alquilo son opcionalmente sustituidos.

En algunas modalidades de los compuestos de acuerdo a la presente invención D es un sistema de anillos aromático o heteroaromático, cada uno de los cuales se sustituye con 1 o 2 grupos R38 seleccionados independientemente.

En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, D es un sistema de anillos heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales se sustituye con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, D es un sistema de anillo aromático de 6 miembros o heteroaromático de 6 miembros, cada uno de los que se sustituye con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, D es un sistema de anillo aromático de 6 miembros, sustituido con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, D es un sistema de anillo heteroaromático de 6 miembros, sustituido por 1 ó 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, D es un sistema de anillo heteroaromático de 5 miembros, sustituido por 1 ó 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

En algunas modalidades de la presente invención, D se selecciona del grupo formado por en donde los miembros de dicho grupo son sustituidos con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

En algunas modalidades de la presente invención, D se selecciona del grupo formado por en donde los miembros de dicho grupo son sustituidos con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, D es sustituido por un grupo R38.

En algunas modalidades de la presente invención, D es fenilo, piridilo, o imidazolilo o tetrahidropiridilo, cada uno de los cuales se sustituye con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, R38 es En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, D es fenilo, sustituido por un grupo R38.

En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, D es piridilo, sustituido por 1 ó 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, D es piridilo, sustituido con un R38.

En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, D es imidazolilo, sustituido con uno o dos R38.

En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, D es imidazolilo, sustituido por dos R38.

En algunas modalidades de la presente invención, D es tetrahidropiridilo sustituido con 1 grupo R38.

En algunas modalidades de la presente invención, cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste de C^Ce alquilo, -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH, (CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)¡]x(CH2)jR99, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 y -C0-C6alquilo-(heterociclo opcionalmente sustituido).

En algunas modalidades de la presente invención cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste de C C6 alquilo, -(CH2)jNR39(CH2)¡[0(CH2)i]x(CH2)jR99, y -(CH2)jNR39(CH2)nR36 En algunas modalidades de la presente invención, each R38 es independientemente -(CH2)jNR39(CH2)¡[0(CH2)¡]x(CH2)jR99 o (CH2)jNR39(CH2)nR36.

En algunas modalidades de la presente invención, R38 es -(CH2)jNR39(CH2)nR36, en donde ] es 1 y n es 2.

En algunas modalidades de la presente invención R38 es -(CH2)NR39(CH2)2OCH3.

En algunas modalidades de la presente invención, R38 es -(CH2))NR39(CH2)i[0(CH2)i]x(CH2)jR99.

En algunas modalidades de la presente invención, R38 es -(CH2)jNR39(CH2)l[0(CH2)i]x(CH2)jR99, en donde j es 1 , i es 2, y x es 2 o 3.

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con un -(CH2)jNR39(CH2)nR36, alternativamente un (CH2)jNR39(CH2)nR36, en donde j es 1 y n es 2.

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con un -(CH2)jNR39(CH2)¡[0(CH2)¡]x(CH2)jR99, alternativamente un -(CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)i]x(CH2)jOMe, en donde j es 1 , i es 2, y x es 2 o 3.

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con un (CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH).

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con un -C0-C6alquilo-(heterociclo opcionalmente sustituido), por ejemplo -C0-C6alquilo-(heterociclo sustituido con un oxo).

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con un -(CH2)jNR39(CH2)JCOOH.

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con un -(CH2)jNR39C(0)(CH2)¡0(CH2)¡OR3.

En algunas modalidades de la presente invención D es tetrahidropiridilo sustituido con un -CH=N-heterociclo opcionalmente sustituido.

En algunas modalidades de la presente invención D es tetrahidropiridilo sustituido con un -C(0)(CH2)jNR39(CH2)nR36.

En algunas modalidades de la presente invención D es imidazolilo sustituido con un C C6alquilo y un -(CH2)jNR39(CH2)rR36.

En algunas modalidades de la presente invención, D es fenilo sustituido con un -(CH2)jNR39(CH2)¡[0(CH2)¡]x(CH2)jR99 En algunas modalidades de la presente invención, R39 se selecciona del grupo que consta de H, -C(0)-CrC6 alquilo (por ejemplo, -C(O)-Me), -C(0)-0-CrC6 alquilo, -C(0)-C C6alquilo-NH2, -S02-Me, -C(0)(CH2)o-40(CH2)i.40CrC6alquilo y -C(O)CH[CH(Ci-C6alquilo)2]NR3R3.

En otra modalidad de la presente invención, R39 es seleccionado del grupo que consta de H, -C(0)- e, C(O)(CH2)O(CH2)20C1alquilo y -C(0)CH(CHMe2)NH2.

En algunas modalidades de la presente invención, R39 es H o - C(0)-Me.

En algunas modalidades de la presente invención, R39 es H. En algunas modalidades de la presente invención R36 es -OMe.

En algunas modalidades de la presente invención, R99 es - OMe.

En algunas modalidades de la presente invención, M es * representa el punto de unión a D, y † representa el punto de unión a la Z.

En algunas modalidades de la presente invención, Ar se selecciona del grupo formado por fenilo, pirazina, piridazina, pirimidina y piridina, en donde cada uno de dichos fenilo, pirazina, piridazina, pirimidina y piridina está opcionalmente sustituido por 0 a 4 grupos R2.

En algunas modalidades de la presente invención, Ar es fenilo, opcionalmente sustituido por 0 a 4 grupos R2, alternativamente con 1 o 2 grupos R2, alternativamente con 0, 1 o 2 halo.

En algunas modalidades de la presente invención, Ar es fenilo sustituido con un halo, por ejemplo, una F.

En algunas modalidades de la presente invención, G se selecciona del grupo formado por En algunas modalidades de la presente invención, G se selecciona del grupo formado por En algunas modalidades de la presente invención, G se selecciona del grupo formado por En algunas modalidades de la presente invención, Q se selecciona del grupo formado por fenilo, ciclopropilo, isoxazolilo, ciclohexilo, tiazolilo, tetrahidrofurano, pirazolilo, ciclobutilo y ciclopentilo, opcionalmente sustituido con entre cero y dos R20.

En algunas modalidades de la presente invención, Q es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos R20.

En algunas modalidades de la presente invención, Q es ciclopropilo.

En algunas modalidades de la presente invención Q es tetrahidrofurano.

En algunas modalidades de la presente invención, Q es pirazolilo opcionalmente sustituido con un R20.

En algunas modalidades de la presente invención, cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo formado por -P(=0)(Me)2, metilo, halo (por ejemplo, F), trihalometilo, metoxi, -C(0)NH2, heteroarilo, COOH, -S02NH2, -C(0)NH2, COOMe-, -C(0)N(H)(Me), -C(0)N(Me)2 y -SO2Me.

En algunas modalidades de la presente invención, Q se sustituye con un R20 seleccionado de -P(=0)(Me)2, metilo y metoxi.

En algunas modalidades de la presente invención, Q es fenilo sustituido con un -P(=0)(Me)2.

En algunas modalidades de la presente invención, Q es pirazolilo, isoxazolilo o tiazolilo sustituido con un metilo.

En algunas modalidades de la presente invención, D es fenilo, piridilo, imidazolilo o tetrahidropiridilo, cada uno de los cuales se sustituye con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente; M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 0 a 4 grupos R2, por ejemplo con entre cero y cuatro halo; y G se selecciona del grupo formado por 20 en donde Q es opcionalmente sustituido con de 0 a 4 R seleccionado de forma independiente.

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con (CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)¡]x(CH2)jR99, -C0-C6alquil-(heterociclo optionalmente sustituido con uno o dos oxo), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH, CH2)j(CH)(NH2)(COOH); M es Z es -O-, Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 0 a 4 grupos R2, por ejemplo, un F, y G es en donde Q es opcionalmente sustituido con 0 a 4 R-seleccionados de forma independiente.

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con -(CH2)iNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)¡[O(CH2)¡]x(CH2)jR99, -C0-C6alquilo-(heterociclo sustituido con oxo), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH o -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH); R" es OMe ¡ M es Z es -0-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 0 a 4 grupos R2, ejemplo, fenilo sustituido con un F, y G es donde R13 es H; y Q es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R20 seleccionado de forma independiente, en donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo formado por -P(=0)(Me)2, metilo, halo ( por ejemplo, F), trihalometilo, metoxi, -C(0)NH2, heteroarilo, -COOH, -S02HN2, -C(0)NH2, -COOMe, -C(0)N(H)(Me), -C(O)N(Me)2 y -S02Me o Q es pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo, o Q es ciclopropilo, ciclobutilo o tetrahidrofurano, o Q es isoxazolilo sustituido con metilo.

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con -(??^?^-???^)^ >36 (CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)¡]x(CH2)jR99, -C0-C6alquil-(heterociclo sustituido un oxo), (CH^NR^CH^COOH o -(CH2)jNR39(CH2)J(CH)(NH2)(COOH); R" es OMe; M es Z es -0-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, ejemplo, fenilo sustituido con una F, y G es donde R13 es H; y Q es ciclopropilo.

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con -C0-C6alquilo-(heterociclo opcionalmente sustituido); M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, ejemplo, fenilo sustituido con un F, y G es R13 R13 o o donde R1 J es H; y Q es ciclopropilo.

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con -C0-C6alquilo-(heterociclo opcionalmente sustituido con uno o dos oxo), por ejemplo -CH2-( eterociclilo de 5 o 6 miembros sustituido con 0, 1 o 2 oxo); M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, por ejemplo, fenilo sustituido con un F, y G es R13 R13 O o en donde R1JesH,y Q es ciclopropilo.

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R , por ejemplo, fenilo sustituido con un F, y G es R13 R13 0 o donde R13 es H; y Q es ciclopropilo.

En algunas modalidades de la presente invención, D es piridilo sustituido con -(CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)i])<(CH2)jR R" es OMe; M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, por ejemplo, fenilo sustituido con un F, y G es en donde R13 es H; y Q es ciclopropilo.

En algunas modalidades de la presente invención, D es imidazolilo sustituido con un C C6alquilo y un (CH2)jNR39(CH2)jR36; M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, ejemplo una F, y G es En donde Q se sustituye opcionalmente con de 0 a 4 R20 seleccionados independientemente.

En algunas modalidades de la presente invención, D es imidazolilo sustituido con un CrC6alquilo y un -(CH2)jNR39(CH2)nR36; M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R , por ejemplo, fenilo sustituido un F, y G es R13 R13 0 o 0 ) donde R13 es H, y 20 Q es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 4 R seleccionados de forma independiente, En algunas modalidades de la presente invención, D es ¡midazolilo sustituido con un C C6alquilo y un -(CH2)jNR39(CH2)nR36; M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, por ejemplo, fenilo sustituido con un F y G es R 13 R 13 O o 0 ; en donde R13 es H, y Q es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en -P(O)Me2, metilo, halo (por ejemplo, F), trihalometilo (por ejemplo trifluorometilo), metoxi, -C(O)NH2 y heteroarilo (por ejemplo, oxazoliio), o Q es ciclopropilo.

Los compuestos de fórmulas anteriores en general se pueden preparar de acuerdo a los siguientes esquemas. Tautomeros y solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de las fórmulas anteriores están también en el alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden estar en forma libre, de hidrato o forma de sal, y se pueden obtener por métodos ejemplificado por los siguientes esquemas de abajo.

Los siguientes ejemplos y preparaciones describen la manera y el proceso para hacer y usar la invención y son ilustrativos más que limitativos. Se debe entender que puede haber otras modalidades que entran en el espíritu y alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones que se adjuntan.

Compuestos de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a los descritos en los siguientes ejemplos. Compuestos se nombran con Chemdraw Ultra versión 10.0 o versión 8.0.3, que están disponibles a través Cambridgesoft.com, 100 Park Drive Cambridge, Cambridge, MA 02140, o se derivan del mismo.

Los datos presentados aquí demuestran los efectos inhibidores de los inhibidores de quinasa de la invención. Estos datos nos llevan a esperar razonablemente que los compuestos de la invención sean útiles no sólo para la inhibición de la actividad de la quinasa, la actividad de proteina tirosina quinasa, o modalidades de los mismos, tales como, señalización del receptor de VEGF, sino también como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferantes, como el cáncer y el crecimiento de tumores y enfermedades, enfermedades y condiciones oftalmológicas.

Esquemas de síntesis y procedimientos experimentales Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción o los ejemplos ilustrados a continuación utilizando los métodos conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica. Estos esquemas sirven para ejemplificar algunos procedimientos que se pueden utilizar para elaborar los compuestos de la invención. Un experto en la técnica reconocerá que otros procedimientos de síntesis general se pueden utilizar Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de componentes de inicio que están disponibles comercialmente. Cualquier tipo de sustituciones se pueden hacer a los componentes de inicio para obtener los compuestos de la invención de acuerdo a los procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la técnica.

EJEMPLOS PARTICULARES ESQUEMA 1 46 (2-(7-(4-amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b1piridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de tere-butilo (46) Etapa 1 . 5-(1 ,3-dioxan-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol (38) fShafiee A., N. Rastkary, M. Jorjani, M., Shafaqhi B., Arch. Pharm. Pharm Med Chem. 2002, 2, 69 -761 A una solución de 1- metil-1 H-imidazol-5-carbaldehido (2.9 g, 26.3 mmol) en tolueno (20 mi) se añade propano-1 ,3-diol (4.01 g, 52.7 mmol) y CSA (0.306 g, 1.317 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo con la eliminación azeotrópica del agua desarrollada durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a RT, se diluye con DCM y se lava con solución de NaHC03. Se secó luego sobre Na2S04, se filtra y se concentra. Purificación por cromatografía en columna (80% EtOAc en hexano a EtOAc) produce 38 (2.53 g, 57% de rendimiento) como un aceite amarillo que solidifica en reposo a un sólido amarillo.

EM (m/z): 169.2 (M+H).

Etapa 2. 5-(1 ,3-d¡oxano-2-il)-2-yodo-1 -metil-1 H-¡midazol (39) A una solución de 38 (295 g, 1.754 mmol) en TF seco (10 mi) a -78°C se añade n-BuLi (0.772 mi, 1.929 mmol, 2.5 M en solución hexanos) y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos. Yodo (445 mg, 1.754 mmol) en THF (2 mi) se añade gota a gota lentamente manteniendo la temperatura a -78°C y la mezcla de reacción se agita durante otros 30 minutos, y se templa por la adición de agua y se extrae entonces con EtOAc. La fase orgánica se, se lava con solución de tiosulfato de sodio, se separada, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. Purificación por cromatografía en columna (20% EtOAc/hexano) produce 39 (305 mg, 59% de rendimiento) como un sólido blanco.

EM (miz): 294.1 (M+H).

Etapa 3. 2-(5-(1 ,3-dioxan-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-7-clorotienof3,2-blpiridina (40) A una solución de 7-clorotieno [3,2-b]piridina (1 ) [Klemm, L.H.; Louris, J.N; Boisvert, W.¡ Higgins, C; Muchiri, D.R.; J. Heterocyclic Chem. , 22, 1985, 1249-1252] (11 .7 g, 69.0 mmol) en THF (300 mi) se añade, a -78°C, una solución de n-BuLi (30.46 mi, 76 mmol, 2.5 M en hexanos) y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos. Una solución de ZnCl2 (76.15 mi, 76 mmol, 1 .0 M en Et20) se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Pd(PPh3)4 (2.287 mg, 0.104 mmol) se añade junto con una solución de 39 (5.82 g, 19.79 mmol) en THF (20 mi) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo atmósfera de N2 gas por 4 horas. La reacción se enfria luego a RT, y se diluye con hidróxido de amonio y EtOAc. La fase orgánica se colecta, se seca sobre Na2SO4, filtra y se concentra. El material resultante se tritura con Et20 para producir el compuesto del título 40 (5.79 g, 87% de rendimiento) como un sólido blanco.

EM (m/z): 336.1 (M+H).

Etapa 4. 2-(5-(1 ,3-dioxan-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-blpiridina, (41 ) Una mezcla de 40 (5.9 g, 17.57 mmol), 2-fluoro-4-n¡trofenol (5.52 g, 35.1 mmol) y NaHC03 (1.346 g, 16.02 mmol) en Ph20 (7 mi) se calienta a 180°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a RT y se diluye con DCM, se filtra y se concentra. La purificación del residuo por cromatografía en columna (eluyente EtOAc) da 41 (2.5 g, 31 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

EM (m/z): 457.1 (M+H).

Etapa 5. 2-(5-(d¡metoximetil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tienof3,2-b1piridina (42) A una solución de 41 (2.5 g, 5.48 mmol) en MeOH (200 mi) se añade CSA (127 mg, 0.548 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas. Se enfría entonces a RT y se añade NaHC03 sólido. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a sequedad. El residuo sólido se disuelve en DCM, se lava con agua, se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra. El sólido resultante se tritura con Et2O para producir 42 (1.8 g, 74% de rendimiento) que se usa sin purificación adicional.

EM (m/z): 445.1 (M+H).

Etapa 6. 2-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tienor3,2-blpiridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-carbaldehido (43) A una solución de 42 (1.8 g, 4.05 mmol) en acetona (100 mi) y agua (100 mi) se añade HCI diluido (20 mi, 2 M, 40.0 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra entonces hasta secarse. El residuo sólido se disuelve en DCM, se lava con agua, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El sólido resultante se tritura con Et20 para producir 43 (1 3 g, 81 % de rendimiento), que utiliza sin purificación adicional.

EM (m/z): 399.2 (M+H).

Etapa 7. N-((2-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-metoxietanamina (44) A una suspensión de 43 (1.3 g, 3.26 mmol) en DCM seco (50 mi) a temperatura ambiente se añade 2-metoxietanamina (1.226 g, 16.32 mmol), ácido acético (0.98 g, 16.32 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (3.46 g, 16.32 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces se diluye con MCD adicional y se lava con solución saturada de NaHC03, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a sequedad para dar 44 (1 .5 g, 100% de rendimiento) como un aceite amarillo que se utiliza crudo en la próxima etapa sin purificación adicional.

EM (m/z): 458.2 (M+H).

Etapa 8. (2-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tienof3,2- blpiridin-2-il)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil(2-metox¡etil)carbamato de tere-butilo (45) A una solución de 44 (1.5 g, 3.28 mmol) en DCM (50 mi) a temperatura ambiente se añade Boc20 (1.073 mg, 4.92 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra a sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (eluyente EtOAc) para producir 45 (1.3 g, 71 % de rendimiento) como un sólido amarillo.

EM (m/z): 558.2 (M+H).

Etapa 9. (2-(7-(4-amino-2-fluorofenoxi)tienor3,2-blpiridin-2-¡l)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de tere -butilo (46) A una disolución de 45 (1 .1 g, 0.717 mmol) en eOH (30 mi) y agua (10 mi) se añade cloruro de amonio (211 mg, 3.95 mmol) y zinc (1.61 g, 17.76 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a RT luego se concentra a sequedad. El residuo se divide entre DCM y agua y la fase orgánica se recolecta, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a producir el compuesto del título 46 (1 .04 g, 100% de rendimiento), el cual se utiliza crudo en la próxima etapa sin purificación adicional.

EM (m/z): 528.1 (M+H).

ESQUEMA 9 126 (6-(7-(4-amino-2-fluorofenoxi)tienof3,2-b1pir¡din-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de tere-butilo (126) Etapa 1. N-((6-Bromopiridin-3-il)metil)-2-metoxietanamina (143) A una solución de 6-bromopiridina-3-carbaldehído (5 g, 26.9 mmol) en DCM (40 mi), se añade 2-metoxietilamina (2.80 mi, 32.3 mmol). Después de 10 minutos, triacetoxiborohidruro de sodio (7.98 g, 37.6 mmol) se añade a la mezcla y se agita a TA durante 17 horas. DCM (100 mi de agua (50 mi y NH4CI (50 mi) se añade a la mezcla de reacción. La fase orgánica se recolecta y la capa acuosa se extrae con DCM (3 x 100 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea de columna, eluyente 98/2 a 95/5 DCM/MeOH, para proporcionar el título 143 (2.958 g, 45% de rendimiento) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.31 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.69 (s, 2H), 3.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H).

EM (m/z): 245.1 (M+H).

Etapa 2. (6-bromopiridin-3-il)met¡l(2-metoxietil) carbamato de tere-butilo (144) A una solución de 143 (13.072 g, 53.3 mmol) en TF (40 mi) se añade dicarbonato de di-terc-butilo (14.86 mi, 64.0 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea de columna, eluyente hexano/EtOAc: 7/3, 6/4, 5/5, para proporcionar el compuesto del titulo 144 (16.196 g, 88% de rendimiento) como un aceite amarillo.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.26 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.64-7.58 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1 .41 -1.31 (m, 9H).

EM (m/z): 345.2 (M+H).

Etapa 3. (6-(7-clorotieno[3,2-blp¡ridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietiQcarbamato de tere-butilo (145) A una solución de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (1 ) (8.84 g, 52.1 mmol) en TF (100 ml) a -78°C se añade n-butil-litio (20.86 ml, 52.1 mmol). Después de 30 minutos, cloruro de zinc (52.1 ml, 52.1 mmol) (1 M en éter) se añade a -78X y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 1 hora, tetrakistrifenilfosfina paladio (1 .004 g, 0.869 mmol) y 144 (6 g, 17.38 mmol) en THF (25 ml) se añaden y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. Entonces se divide esto entre solución acuosa saturada NaHC03 y EtOAc. La capa orgánica se recolecta y la capa acuosa se extrae con EtOAc (3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea de columna, eluyentes hexano/EtOAc: 5/5, 3/7, 0/10, para proporcionar el compuesto 145 (5.41 g, 72% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.1 , 2.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.43-1.33 (m, 9H).

EM (m/z): 434.2 (M+H).

Etapa 4. (6-(7-(4-amino-2-fluorofenoxi)tienof3,2-blpir¡din-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil) carbamato de tere-butilo (126) A una solución de 4-amino-2-fluorofenol (1 .933 g, 15.21 mmol) en DMSO (30 mi) se añade terc-butóxido de potasio (2.017 g, 17.97 mmol). Después de 30 minutos, cloruro 145 (6 g, 13.83 mmol) se añade y la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 45 minutos. La mezcla se enfria y después se vierte en agua (250 mi) a 40-45X y se agita durante 30 minutos. El precipitado se recolecta por filtración, se lava con agua (2 x 30 mi) y se seca durante la noche. El sólido crudo se tritura con Et2O (50 mi) para 1 hora, para proporcionar el compuesto del titulo 126 (4.18 g, 58% de rendimiento) como un sólido marrón.

EM (m/z): 525.2 (M+H).

ESQUEMA 14 + g.Me Pd2(dba)3. xanlfos M _ "N°2 H Me Cs2C03, Dioxano 90°C, 3 horas 287 289: ejemplo 179 EJEMPLO 179 1 -(3-(Dimetilfosforil)fenil)-3-(3-fluoro^-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)- piridin-2-il)tienor3,2-b1p¡ridin-7-ilox¡)fenil)urea (289) Etapa 1. 1 -(dimetilfosforil)-3-nitrobenceno (286) A una solución de 1 -yodo-3-nitrobenceno (2.4 g, 9.6 mmol) en 1 ,4-dioxano seco (24 mi) en una botella de presión con nitrógeno a temperatura ambiente se añade óxido de dimetilfosfina [WO 2005/009348] ( 1.5 g, 19.2 mmol), Pd2(dba)3 (0.44 g, 0.48 mmol), Xantfos (0.56 g, 0.96 mmol) y carbonato de cesio (4.38 g, 13.5 mmol). La mezcla se desgasifica por borboteo de nitrógeno en la solución durante 10 minutos. La botella de presión se cierra y se calienta a 90°C durante 3 horas. El solvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica con Biotage (gradiente lineal 0-20%, metanol/acetato de etilo; columna 25 M) para producir el compuesto del título 286 como un sólido marrón (1.52 g, 7.63 mmol, 79%).

EM (m/z): 200.1 (M+H).

Etapa 2. 3-(dimetilfosforil)anilina (287) A una solución del compuesto 286 (1.5 g, 7.5 mmol) en metanol (62 mi) y agua (12 mi) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añade cloruro de amonio (0.604 g, 11.3 mmol) y hierro (1.68 g, 30.1 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 30 minutos luego se filtra a través de celita. La almohadilla celita se enjuaga con metanol. El filtrado y los lavados se combinan y se concentran y el residuo se purifica con Biotage (gradiente lineal 0-20%, metanol/diclorometano; columna de 25 M) para producir el compuesto 287 como un sólido amarillo (1.27 g, 7.51 mmol, cuantitativo).

EM (m/z): 170.1 (M+H).

Etapa 3. (6-(7-(4-(3-(3-(dimetilfosforil)fenil)ureido)-2-fluorofenoxi)tienof3,2-blpiridin-2-il)piridn-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de tere-butilo (288) A una solución del compuesto 126 (esquemas 6 o 9) (200 mg, 0.381 mmol) en tetrahidrofurano seco (8 mi) bajo nitrógeno a -20°C se añade cloroformiato de 4-nitrofenilo (115 mg, 0.572 mmol). La mezcla de reacción se agita a -20°C durante 2 horas. Una solución de 3-(dimetilfosforil)anilina 287 (97 mg, 0.57 mmol) y ?,?'-diisopropiletilamina (0.200 mi, 1.14 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (2 mi) y ?,?'-dimetilformamida seca (2 mi) se añaden a -20°C, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente lentamente, y la agitación se mantiene durante 16 horas adicionales. El solvente se elimina a presión reducida, el residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. Purificación a través de Biotage (gradiente lineal 0-20%, metanol/diclorometano; columna 25M) produce el compuesto 288 (230 mg, 0.32 mmol, 84%).

EM (m/z): 720.4 (M+H).

Etapa 4. 1-(3-(dimetilfosforil)fenil)-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)pir¡din-2-il)tieno[3,2-blpirid¡n-7-iloxi)fenil)urea (289) A una solución del compuesto 288 (¿30 mg, 0 32 mmol) en diclorometano (7 mi) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añade ácido trifluoroacético (2.5 mi, 32 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se elimina a presión reducida y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añade. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3X), las capas orgánicas combinadas se concentran. El residuo se purifica con Biotage (gradiente lineal 0-20%, metanol/diclorometano; columna de 25 M) para dar 289 como un compuesto de color blancuzco (75.3 mg, 0.122 mmol, 38.0%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.15 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.67-7.62 (m, 1 H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41 -7.33 (m, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.78 (s, 2H), 3.54-3.34 (2H, oculto bajo la señal de agua), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.2 Hz, 6H) EM (m/z): 620.4 (M+H).

EJEMPLO 180 1-(4-(Dimetilfosforinfenil)-3-(3-fluoro^-(2-(5-((2- metoxietilamino)met¡l)piridin-2-il)tienof3,2-b1piridin-7-iloxi)fenil)urea (290) El compuesto 290 se obtiene siguiendo los procedimientos descritos arriba para el compuesto 289 (Ejemplo 179). Caracterización del compuesto 290 y compuestos 295-300 se presentan en el cuadro 1 CUADRO 1 ESQUEMA 16 315: ejemplo 202 EJEMPLO 202 Etapa 1. (2-(7-(2-fluoro-4-(3-isopropilureido)fenoxi)tienof3,2-b1piridin-2-il)-1 -metil- H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de tere-butilo (314) La mezcla de reacción de anilina 46 (200 mg, 0.379 mmol) y 2-isocianatopropano (64.5 mg, 0.758 mmol) se calienta a 100X durante 15 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se carga directamente en Biotage (Silicycle, HR, columna 12g, 50-100% EA/hexano, a continuación MeOH/EA, 0-20%). Las fracciones recolectadas producen el producto deseado 314 (150 mg, 0.245 mmol, 64.6% de rendimiento) como un sólido blanco. EM: 613 (MH)+, señal muy débil.

Etapa 2. 1 -(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1 -metil- H-imidazol-2-il)tienof3,2-b1p¡ridin-7-iloxi)fen¡l)-3-isopropilurea (315) La solución de urea 314 (150 mg, 0.245 mmol) y TFA (1 mi, 12.98 mmol) en DCM (20 mi) se agita 4 horas a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se divide entre EtOAc/solución saturada aHC03. El sólido se recolecta por filtración y se combina con capa orgánica. La mezcla se concentra y el residuo se purifica a través de Biotage (EA/MeOH 0-40%, columna 12g Silicycle HR). Fracciones recogidas dan el producto deseado 315 (70 mg, 0.137 mmol, 55.8% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (dmso-d6) 5(ppm) 1 H:8.67(s, 1 H), 8.48(d, 1 H, J=5.5Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.65(dd, 1 H, J1 = 13.7Hz, J2=2.6Hz), 7.32(t, 1 H, J=9.0Hz), 7.07(m, 2H), 6.63(d, 1 H, J=5.5Hz), 6.13(d, 1 H, J=7.6Hz), 4.04(s, br, 2H), 3.08(s, 3H), 3.72(m, 1 H), 3.47(t, 2H, J=5.2Hz), 3.24(s, 3H), 2.94(m, 2H), 1.07(s, 3H, 1.05(s, 3H) (presumiblemente urna sal mono-TFA). EM: 513.4(MH)+.

ESQUEMA 17 Etapa 4. 4-(2-(5-(1 ,3-dioxano-2-il)tienof3,2-blpiridin-7-iloxi)-3- fluoroanilina (319) Etapa 1. 2-Bromo-5-(1 ,3-dioxan-2-il)pir¡dina (316) A una disolución de 6-bromopiridina-3-carbaldehido (25 g, 134 mmol) en tolueno (130 mi) se agregan 1 ,3-propanodiol (20.45 g, 269 mmol) y ácido 10-canforsulfónico (3.12 g, 13.44 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo, con eliminación azeotrópica del agua desarrollada, durante 50 minutos, se enfria a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se divide entre EtOAc (150 mi) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mi). La fase orgánica se recolecta y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 150 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 mi), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar un sólido marrón que se tritura con Et2O y hexano (10/200 mi), para proporcionar el intermedio 316 (27.7 g, 84% de rendimiento) como un sólido de color beige.

EM (m/z): 244.1 , 246.1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 4.15 (ddd, J = 11.8, 5.0, 1.2 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 2.028-1.95 (m, 1 H), 1 .46 (d quintuplete, J = 13.2, 1.2 Hz, 1 H).

Etapa 2. 2-(5-(1 ,3-dioxano-2-il)piridin-2-il)-7-clorotienof3.2-blpiridina (317) A una solución de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (1 ) (13.33 g, 79 mmol) en THF (204 mi) a -5°C/-10°C se añade n-BuLi (2.5 M en hexanos, 31.6 mi, 79 mmol) durante 50 minutos. Después de 30 minutos, una solución de cloruro de zinc en éter (1 M, 79 mi, 79 mmol) se añade a -5°C /-10°C durante 50 minutos y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, 2-bromo-5-(1 ,3-dioxan-2-il)piridina (316) ( 15.98 g, 65.5 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (2.27 g, 1 .964 mmol) en THF (28 mi) se añaden y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se concentra. El residuo se diluye con DCM (600 mi), H2O (500 mi) y NH4OH (100 mi), se agita a t a. durante 1 hora y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con DCM (2 x 100 mi); las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran. El residuo se tritura con MTBE (1 50 mi), para proporcionar el intermedio 317 (12.796 g, 59% de rendimiento) como un sólido de color beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.66-8.65 (m, 2H), 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 5.0, 0.6 Hz, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 4.19 (dd, J = 11 .6, 4.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 11 .4 Hz, 2H), 2.07-2.01 (m, 1 H), 1 .49 (d, J = 13.2 Hz, 1 H).

EM (miz): 333.1 (M+H).

Etapa 3. 2-(5-(1 ,3-dioxano-2-¡l)piridin-2-il)-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridina (318) A una suspensión de 317 (22.48 g, 67.5 mmol) en fenil éter (65 mi) se añade carbonato de sodio (14.32 g, 135 mmol) y 2-fluoro-4-nitrofenol ( 15.92 g, 101 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 180°C durante 2 horas, se enfría a 40°C, se diluye con DCM (300 mi), se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtra. El filtrado se recolecta y se concentra a un volumen mínimo; Et20 (200 mi) se agrega y la suspensión formada se agita durante 30 minutos. El material sólido se recolecta por filtración, para proporcionar el intermedio 318 (25.20 g, 55.6 mmol, 82% de rendimiento) como un sólido de color beige.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.63-8.62 (m, 2H), 8.48 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.21 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 4.19 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 2H), 3.98 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 1 H), 1.46 (d, J = 13.6 Hz, 1 H).

EM (m/z): 454.2 (M+H).

Etapa 4. 4-(2-(5-(1 .3-dioxan-2-il)piridin-2-il)tienof3.2-blpiridin-7-iloxi)-3-fluoroanilina (319) Método A A una suspensión de 318 (10 g, 22.05 mmol) en EtOH (216 mi) y agua (108 mi) se añade polvo de hierro (10.47 g, 187 mmol) y cloruro de amonio (1.015 g, 18.97 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos, se filtra en caliente y los sólidos se lavan con éter (200 mi). El filtrado y los lavados se combinan y concentran para dar el compuesto del título 319 (9.62 g, 99% de rendimiento) como un sólido de color beige. Este material se utiliza en la etapa siguiente (Esquema 18) sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.28 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = 5.4, 0.6 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.46 (ddd, J = 8.8, 2.8, 0.6 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 5.56 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 2H), 3.98 (td, J = 12.0, 2.5 Hz, 2H), 2.09-1.99 (m, 1 H), 1.49 (dt, J = 13.2, 1.3 Hz, 1 H).

EM (m/z): 424.1 (M+H).

, Método B A una solución de 4-amino-2-fluorofenol (7.42 g, 58.4 mmol) en DMSO (65 mi) se añade terc-butóxido de potasio (7.75 g, 69.0 mmol). Después de 30 minutos, el intermedio 317 (17.67 g, 53.1 mmol) se añade y la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 1 .5 horas, se enfría hasta la temperatura ambiente, se vierte en agua (300 mi) a 40-45°C y se agita durante 30 minutos. El sólido se recolecta por filtración, se lava con agua (2 x 30 mi) y se seca por 2 horas. Este material se tritura con éter (60 mi), para proporcionar el compuesto del título 319 (19.80 g, 88% de rendimiento) como un sólido marrón.

EM (m/z): 424.1 (M+H).

ESQUEMA 18 EJEMPLO 203 1 -(4-(2-(5-5,8,11 ,14-Tetraoxa-2-azapentadecilpiridin-2-il)tienof312- blpiridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-ciclopropilurea (323) Etapa 1 : 1 -(4-(2-(5-(1 ,3-dioxano-2-il)piridin-2-il)tieno[3,2- blpiridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-ciclopropilurea (320) Un matraz de 100 ml de fondo redondo se carga con 319 (0.55 g, 1 .3 mmol) y DIPEA (0.91 ml, 5.2 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 ml) para dar una solución incolora. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y después trifosgeno (0.154 g, 0.520 mmol) se añade. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0°C y entonces ciclopropilamina (1.8 mi, 26 mmol) se añade. Por último, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas luego se concentra. El residuo se divide entre agua y acetato de etilo, resultando en la formación de un sólido blanco y espeso. Este se aisla por filtración de aspiración, se enjuaga con agua y acetato de etilo, y se seca al vacío para dar el crudo 320 (0.65 g, 1 .2 mmol, 99% de rendimiento) que se utiliza sin purificación adicional.

EM: 507.2 (M+H).

Etapa 2: 1-Ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-formilpiridin-2-¡l)tieno[3,2-blpiridin-7-iloxi)fenil)urea (321 ) Una suspensión de 320 (0.65 g, 1.3 mmol) en 5:2:1 acetona/agua/TFA (100 mi) se calienta a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfría entonces y se concentra. El residuo sólido resultante se suspende en agua, se aisla por filtración con succión, se lava con acetato de etilo y se seca al vacío dando 321 (0.49 g, 1.1 mmol, 85% de rendimiento) que se utiliza sin purificación adicional en la próxima etapa.

EM: 449.0 (M+H).

Etapa 3. 2,5,8,11-Tetraoxatridecan-13-amina (322) Tetraetilen glicol monometil éter (10.0 mi, 47.5 mmol), ftalimida (7.20 g, 48.9 mmol) y trifenilfosfina (12.8 g, 48.8 mmol) se suspende en tetrahidrofurano seco (200 mi) para obtener una suspensión incolora. Azodicarboxilato de dietilo (8.0 mi, 50.5 mmol) se añade gota a gota con una jeringa, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego se añade etanol (50 mi), la mezcla se agita durante otros 30 minutos y luego se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en 1 :1 acetato de etilo/hexanos (100 mi), se agita a 0°C durante 2 horas, y el precipitado blanco resultante se elimina por filtración con succión. El filtrado se concentra (13.5 g, 40.0 mmol, 84% de rendimiento) y se utiliza en la etapa siguiente sin purificación adicional.

El producto crudo anterior se disuelve en etanol (100 mi) para dar una solución incolora. Hidrato de hidrazina (2.3 mi, 40 mmol) se añade y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Después se enfría, se añade HCI concentrado (10.0 mi), y la mezcla a refluye durante 1 hora más. Entonces se deja enfriar a temperatura ambiente, el precipitado blanco se elimina por filtración por succión, y el filtrado se concentra. El residuo se divide entre el agua y dietil éter. La fase acuosa se extrae con éter (fase orgánica, que contiene en su mayoría PPh3 por EM, se descarta), entonces se basifica con NaOH 3M (50 mi) a pH = 13. La fase acuosa se satura con cloruro de sodio y se extrae varias veces con diclorometano (-10 x 50 mi). El extracto orgánico se seca (MgS04) y se concentra para producir 322 (7.0 g, 33.8 mmol, 84% de rendimiento, 71 % en 2 etapas). Esto se usa sin purificación adicional en la etapa siguiente.

EM (m + 1 ) = 208.1 .

Etapa 4: 1 -(4-(2-(5-5,8, 11 , 14-Tetraoxa-2-azapentadecilpiridin-2-il)tienof3,2-blpiridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-ciclopropilurea (323) A una suspensión de carboxaldehido 321 (0.45 g, 1.0 mmol) y amina 322 (1 .4 g, 6.75 mmol) en diclorometano (75 mi) se añade ácido acético (0.12 mi, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora, y entonces triacetoxiborohidruro de sodio (0.64 g, 3.0 mmol) se añade y la mezcla resultante se agita durante 18 horas. La mezcla se divide entonces entre agua y diclorometano, se lava con NaOH 1 M y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y concentra a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC en fase reversa Gilson (35-75% MeOH/H2O, Aquasil CiB, 30 minutos) y liofilizado. El producto purificado (que contiene un poco de ácido fórmico de la HPLC) se divide entre diclorometano caliente y NaOH 1 M. La fase orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para dar el compuesto del título 323 (0.264 g, 0.413 mmol, el 41 .1 % de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 6(ppm) 1H: 8.80 (s, 1 H); 8.57 (s, 1 H); 8.51 (d, J=5.5, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 8.23 (d, J=8.0, 1 H)¡ 7.89 (dd, J=8.0, 1.5, 1 H); 7.73 (dd, J=1 3.5, 2.2, 1 H); 7.38 (t, J=9.0, 1 H)¡ 7.20 (d, J=8.2, 1 H); 6.67 (d, J=2.7, 1 H); 6.64 (d, J=5.5, 1 H); 3.78 (s, 2H); 3.56-45 (m, 12H); 3.41 (t, J=5.7, 2H); 3.21 (s, 3H); 2.66 (d, J=5.7, 2H); 2.58-2.51 (m, 1 H); 0.66-0.62 (m, 2H)¡ 0.44-0.41 (m, 2H).

LREM: 640.5 (M+H).

ESQUEMA 19 324: ejemplo 204 EJEMPLO 204 Acido (S)-2-amino-6-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureido)-2- fluorofenoxi)tienor3.2-b1p¡ridin-2-il)piridin-3-il)metilamino)hexanoico Í324J A una suspensión de 321 (0.26 g, 0.58 mmol) y N-Boc-lisina ( 1.1 g, 4.6 mmol) en diclorometano (75 ml) y se añade ácido acético (0.066 ml, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora, después se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0.37 g, 1.7 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 18 horas. La mezcla se divide entonces entre agua y diclormetano, y el sólido precipitado eliminado por filtración por succión a través de celita. El producto está principalmente en la torta de filtro de sólidos, de modo se solubiliza por lavado con 1 : 1 diclorometano/metanol. Esta solución se concentra y el residuo se purifica por HPLC en fase inversa Gilson (35-75% MeOH/H2O, Aquasil C18, 30 min) y se liofiliza para dar el producto BOC-protegido. Esto se disuelve en diclorometano (75 mi) y ácido trifluoroacético (3 mi), y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por HPLC en fase inversa Gilson (35-75% MeOH / H20, Aquasil C18, 30 min) y se liofiliza para dar el compuesto del título 324 (44 mg, 69% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) 6(ppm) 1H: 9.02 (s, 1 H); 8.66 (s, 1 H); 8.53 (d, J=5.3, 1 H); 8.35 (s, 1 H); 8.28 (d, J=8.4, 1 H)¡ 7.98 (d, J=6.3, 1 H); 7.72 (dd, J = 13.5, 2.3, 1 H); 7.37 (t, J=9.0, 1 H); 7.21 (d, J=10.0, 1 H); 6.89 (s, 1 H); 6.68 (d, J=5.3, 1 H); 4.00 (s, 2H); 2.75-2.70 (m, 2H)¡ 2.55-2.52 (m, 1 H); 2.45 (m, 1 H); 1.70-1.30 (m, 6H); 0.67-0.62 (m, 2H); 0.44-0.40 (m, 2H).

LREM: 579.5 (M+H).

Fe; NH4CI; eOH/H20 329 330 331 : ejemplo 205 EJEMPLO 205 1-Ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-(2- metoxietoxi)etilamino)metil)piridin-2-il) tieno[3,2-b]piridin-7- iloxi)fenil)urea Etapa 1 : 6-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-¡Dnicotinaldehído (325) Una suspensión de 318 (2.64 g, 5.82 mmol) en ácido acético acuoso 80% (42 mi) se calienta a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se diluye con agua. El precipitado resultante se recolecta por filtración con succión El sólido se transfiere a un matraz de fondo redondo, el agua restante se elimina por destilación azeotrópica con tolueno (4 veces), y el sólido seco con vacío produce 325 (1.76 g, 76%).

LREM: (M+H) 396.3 Etapa 2: 2-(2-metoxietoxi)etanamina (326) Dietilen glicol monometil éter (9.8 mi, 83 mmol), ftalimida (14.7 g, 100 mmol), y trifenilfosfina (26.2 g, 100 mmol) se suspende en tetrahidrofurano seco (200 mi) para obtener una suspensión incolora (ver esquema 18, etapa 3). Dietl azodicarboxilato (15.8 mi, 100 mmol) se añade gota a gota con una jeringa, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego se añade etanol (50 mi), la mezcla se agita durante otros 30 minutos y luego se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en acetato de etilo/hexanos 1 : 1 (100 mi), se agita a 0°C durante 2 horas, y el precipitado blanco resultante se elimina por filtración por succión. El filtrado se concentra y se utiliza en la etapa siguiente sin purificación adicional.

El producto crudo anterior se disuelve en etanol (200 mi) para dar una solución incolora. Se añade hidrato de hidrazina (5.1 mi, 104 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Se enfria entonces, se añade HCI concentrado (16 mi), y la mezcla se refluye por 1 hora más. Entonces se enfria a temperatura ambiente, el precipitado blanco se elimina por filtración con succión, y el filtrado se concentra. El residuo se divide entre agua y acetato de etilo La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (fase orgánica, que contiene en su mayoría PPhaO con EM, se desecha), entonces se basifica con NaOH 3M (50 mi) a pH = 13. La fase acuosa se satura con cloruro de sodio y se extrae varias veces con diclorometano (-10 x 50 mi). El extracto orgánico se seca (MgS04) y se concentra para producir 326 (6.6 g, 56 mmol, 67% de rendimiento en 2 etapas). Esto se usa sin purificación adicional en una reacción posterior.

EM (m + I) = 120.2.

Etapa 3: N-((6-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)piridin-3-¡l)metil)-2-(2-metoxietoxi)etanamina (327) Una suspensión de carbaldehido 325 (0.50 g, 1 .3 mmol), amina 326 (0.30 g, 2.5 mmol) y ácido acético (0.14 mi, 2.5 mmol) en diclorometano (20 mi) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0.80 g, 3.8 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Una cantidad adicional de triacetoxiborohidruro de sodio (1.0 g) se añade entonces y la agitación continúa durante 2 horas. La mezcla de reacción se reparte entre diclorometano y NaOH 1 N. La suspensión amarilla se elimina por filtración y se enjuaga con diclorometano y NaOH 1 N. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo orgánico se purifica con Biotage (gradiente lineal 0-20%, metanol/diclorometano; columna 100g Snap) para producir 327 (280 mg, 0.562 mmol, 44%) como un sólido amarillo.

LREM: (M+H): 499.4.

Etapa 4: (6-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b1piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-(2-metoxietoxi)etil)carbamato de tere-butilo (328) Al compuesto 327 (0.28 g, 0.56 mmol) en diclorometano (100 mi) a temperatura ambiente se añade (0.25 mi, 1.7 mmol), DMAP (0.017 g, 0.14 mmol) y Boc2O (0.26 g, 1.1 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después la mezcla se lava secuencialmente con agua, cloruro de amonio saturado, y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo) para producir el compuesto 328 (0.20 g, 60% de rendimiento).

LREM: (M+H): 599.5.

Etapa 5: (6-(7-(4-amino-2-fluorofenoxi)tienof3.2-b1piridin-2-il)pirid¡n-3-il)metil(2-(2-metoxietoxi)etil)carbamato de terc-butilo (329) Al compuesto nitro 328 (0.20 g, 0.33 mmol) en MeOH (75 ml) se añade polvo de hierro (0.37 g, 6.7 mmol) y cloruro de amonio (0.089 g, 1 .7 mmol) en agua (5 ml). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas, luego se enfria, filtra a través de celita y se concentra. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. El producto 329 (0.18 g, 95%) se utiliza crudo en la próxima etapa.

LREM: (M+H): 569.5.

Etapa 6: (6-(7-(4-(3-ciclopropilureido)-2-fluorofenoxi)tieno [3,2-b|piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-(2-metoxietox¡)etil)carbamato de terc-butilo (330) Se añade a amina 330 (0.17 g, 0.30 mmol) y DIPEA (0.16 ml, 0.12 g, 0.90 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a 0°C trifosgeno (0.035 g, 0.12 mmol) y la solución resultante se agita durante 1 hora a 0°C. Ciclopropilamina (0.26 g, 4.6 mmol) se añade y la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas, luego se concentra a presión reducida. El residuo se divide entre diclorometano y agua, la fase orgánica se lava con NH4CI(aC) saturado y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra, produciendo 330 crudo (0.15 g, 77% de rendimiento). LREM: (M+H): 652.6.

Etapa 7 1 -Ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-(2-metoxietoxi)etilamino)metil)piridin-2-¡l)tieno [3,2-blpiridin-7-iloxi)fenil)urea (331 ) El compuesto 330 (0.15 g, 0.23 mmol) se disuelve en diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (0.9 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por HPLC en fase reversa Gilson (40-80% MeOH/H20, Aquasil C 8, 30 minutos) y se liofiliza. El producto purificado (que contiene un poco de ácido fórmico de HPLC) se divide entre diclorometano caliente y NaOH 1 M. La fase orgánica se seca (MgS04), se filtra y se concentra para dar el compuesto del título 331 (0.110 g, 72% de rendimiento) (una sal mono-TFA a pesar del tratamiento con NaOH). 1H RMN (DMSO-de) 6(ppm) 1H: 8.84 (s, 1 H); 8.65 (d, J=1 .3, 1 H); 8.53 (d, J=5.5, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 8.30 (d, J=8.2, 1 H); 7.99 (dd, J=8 2, 2.0, 1 H); 7.73 (dd, J=13.7, 2.5, 1 H); 7.38 (t, J=9.0, 1 H); 7.22-7.18 (m, 1 H); 6.68-6.64 (m, 2H); 4.03 (s, 2H); 3.60-3.52 (m, 4H); 3.48-3.44 (m, 2H); 3.25 (s, 3H)¡ 2.92-2.88 (m, 2H); 2.55 (septeto, J=3.1 , 1 H); 0.69-0.62 (m, 2H); 0.44-0.40 (m, 2H).

LREM: (M+H): 552.5.

ESQUEMA 21 332: ejemplo 206 333: ejemplo 207 EJEMPLOS 206 y 207 Ácido 4-((6-(7-(4-(3-C¡clopropilureido)-2-fluorofenoxi)tienor3,2-b1piridin-2-il)piridin-3-il)metilamino)butanoico (332), y 1-ciclopropil-3-(3-fluoro-4- (2-(5-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)piridin-2-il)tienor3,2-b1piridin-7- iloxi)fenilurea (333) A una suspensión de carbaldehido 321 (0.20 g, 0.45 mmol) y ácido 4-aminobutítico (1.0 g, 9.7 mmol) en diclorometano (75 mi) y se añade ácido acético (0.051 mi, 0.89 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora, después se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0.38 g, 1.8 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 18 horas. La mezcla se divide entre agua y diclorometano, y el sólido precipitado se elimina por filtración con succión a través de celita. Análisis EM, indica que el producto ciclizado 333 está en el filtrado, mientras que el producto ácido 332 está en su mayor parte en la torta de filtro de sólidos. La fase orgánica a partir del filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice (10% MeOH/acetato de etilo) para proporcionar 333 purificado (35 mg, 15% de rendimiento). El producto en la torta de filtro de celita se solubiliza por lavado con 1 :1 diclorometano/metanol. Esta solución se concentra y el residuo se purifica por HPLC en fase inversa Gilson (35-75% MeOH/h^O, Aquasil Ci8, 30 minutos) y se liofiliza dar el ácido 332 (44 mg, 69% de rendimiento). Caracterización de compuestos 332 y 333 se provee a continuación.

Compuesto 332 (ejemplo 206): 1H RMN (DMSO-d6) ó(ppm) 1H: 9.23 (s, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 8.51 (d, J=5 4, 1 H); 8.36 (s, 1 H); 8.32 (s, 1 H); 8.24 (d, J=8.2, 1 H); 7.91 (dd, J=8.4, 2.0, 1 H); 7.74 (dd, J=13.7, 2.3, 1 H); 7.37 (t, J=9.0, 1 H); 7.22 (d, J=9.0, 1 H); 6.63 (d, J=5.3, 1 H); 3.79 (s, 2H)¡ 2.56 (t, J=5.1 , 2H); 2.47-2.43 (m, 1 H); 2.27 (t, J=7.2, 2H)¡ 1.65 (quintuplete, J=6.7, 2H); 0.66-0.61 (m, 2H); 0.44-0.40 (m, 2H).

LREM: (M+H) 536.4.

Compuesto 333 (ejemplo 207): 1H RMN (DMSO-d6) ó(ppm) 1H: 8.76 (s, 1 H); 8.52 (s, 1 H)¡ 8.52 (d, J=5.5, 1 H); 8.35 (s, 1 H); 8.26(d, J=8.2, 1 H); 7.79 (dd, J=8.2, 2.1 , 1 H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.5, 1 H); 7.38 (t, J=9.2, 1 H); 7.20 (d, J=8.4, 1 H); 6.65 (d, J=5.3, 1 H); 6.62 (s, 1 H); 4.46 (s, 2H); 3.30-3.20 (t, 2H, oscurecido por água pico?); 2.55 (quintuplete, J=3.3, 1 H); 2.31 (t, J=7.8, 2H); 1 .95 (quintuplete, J=7.6, 2H); 0.67-0.62 (m, 2H); 0.45-0.40 (m, LREM: (M+H) 518.4 ESQUEMA 22 335: ejemplo 209 EJEMPLOS 208 y 209 Etapa 1 : (S)-1 -ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((1 -metoxipropan- 2-ilam¡no)metil)-piridin-2-il)tieno[3,2-b1piridin-7-iloxi)fenil)urea (334) A una suspensión agitada de carbaldehído 321 (336 mg, 0.749 mmol), (S)-1 -metoxi-2-aminopropano (200 mg, 2.248 mmol) y ácido acético (68 mg, 1.124 mmol) en DCM (20 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añade NaBH(OAc)3 (418 mg, 1.873 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche y se templa con una solución de 1 0% de HCI. Las capas se separan, la capa acuosa se colecta, se lava dos veces con DCM y se basifica con NaOH 4N (pH 12) para formar una suspensión que se agita durante 30 minutos. El sólido se colecta mediante filtración, se enjuga con agua y se seca con aire y se purifica mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente 2% de hidróxido de amonio en MeOH/DCM: 10/90) para producir el compuesto del título 334 (182 mg, 0.35 mmol, 46% de rendimiento) como un sólido esponjoso amarillo.

H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 8.71 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.23-7.17 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.57 (bd, J = 2.7 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.27 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1 H), 2.81 -2.71 (m, 1 H), 2.59-2.51 (m, 1 H), 2.36-2.10 (m, 1 H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H).

EM (m/z): 522.4 (M+H).

Etapa 2j (S)-N-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureido)-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b1piridin-2-il)piridin-3-il)metil)-N-(1 -metoxipropan-2-¡Dacetamida (335) Una suspensión de urea 334 (66 mg, 0.127 mmol) en anhídrido acético (2 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se templa mediante la adición de metanol y agua, y se divide con AcOEt. Después de la separación, la capa orgánica se colecta, se lava con agua, NaOH 1 N (x4) agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. El sólido crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente 2% de hidróxido de amonio en MeOH/DCM: 05/90 a 10/90) para producir el compuesto del título 335 (46 mg, 0.08 mmol, 64% de rendimiento) como un sólido esponjoso blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : mezcla de rotámeros, 8.70 (s, 1 H), 8.58-8.48 (m, 2H), 8.34 y 8.30 (2s, 1 H), 8.27 y 8.19 (2d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.85-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.20 (bd, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.67-6.54 (m, 2H), 4.74-4.16 (m, 3H), 3.41 -3.22 (m, 2H), 3.15 y 3.13 (2s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1 H), 2.16 y 1.96 (2s, 3H), 1.09 y 1 .04 (2d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H).

EM (m/z): 564.4 (M+H).

ESQUEMA 23 EJEMPLO 210 N-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-intienor3,2- b]piridin-7-iloxi)fenil)ciclopropanocarboxamida (337) Etapa V. (6-(7-(4-(ciclopropanocarboxamido)-2-fluorofenox¡)tieno[3,2-blpiridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo(336) A una solución de anilina 126 (200 mg, 0.36 mmol) en DCM (10 mi) bajo nitrógeno a 0°C se añade DIPEA (127 µ?, 0.72 mmol) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (50 µ?, 0.54 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente lentamente y se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye en AcOEt, y se lava sucesivamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (x4), NaOH 1 N (x2), se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo crudo se co-precipita en un mínimo de AcOEt en hexanos. El sólido se colecta mediante filtración, se enjuaga con hexanos, se seca co aire y se seca bajo alto vacio para producir el compuesto del título A (rendimiento cuantitativo) como un sólido café pálido.

EM (m/z): 593.4 (M+H).

Etapa 2: N-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tienof3,2-b1piridin-7-iloxi)fenil)ciclopropanocarboxamida (337) A una solución de amida 336 (215 mg, mezcla cruda) en DCM (10 mi) se añade TFA (2 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra, se divide entre agua y AcOEt, y se basifica con solución de NaOH 1 N. Después de la separación de capas, la capa orgánica se colecta, se lava con NaOH 1 N (x2), agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (eluyente al 2% de hidróxido de amonio en MeOH/DCM: 05/95 a 15/95) para producir el compuesto del título 336 (87 mg, 0.177 mmol, 48% de rendimiento) como un sólido pegajoso salmón.

H RMN (400 MHz, D SO-d6) d (ppm): 10.57 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 1 .6 ??,, 1 H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.0, 1 H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.79 (quint., J = 6.2 ??,, 1 H), 0.90-0.80 (m, 4H), un NH se pierde.

EM (m/z): 493.4 (M+H).

ESQUEMA 24 THF 339 34 Ejemplo 211 341: Ejemplo 212 EJEMPLO 340 Y 341 (6-(7-(4-(3-ciclopropilureido)-2-fluorofenoxi)tienoí3,2-blpir¡din-2- ¡l)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato Í340) y (R)-2-amino-N-((6-(7- (4-(3-ciclopropilureido)-2-fluorofenoxi)tienor3,2-blpiridin-2-il)piridin-3- il)metin-N-(2-metoxietil)-3-metilbutanamida (341 ) Etapa 1 : (6-(7-(4-(3-cíclopropilureido)-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b1piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de tere-butilo (338) A amina 126 (0.24 g, 0.46 mmol) en tetrahidrofurano (60 mi) a 0°C se añade trifosgeno (0.054 g, 0.18 mmol) y la solución resultante se agita durante 1 hora a 0°C. Se añade consecutivamente DIPEA (0.40 mi, 0.30 g, 2.3 mmol) y ciclopropilamina (0.26 g, 4.6 mmol) y la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas, después se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre diclorometano y agua, la fase orgánica se colecta, se lava con NH4CI(ac) saturado, y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo a 5% de metanol/acetato de etilo), produciendo 338 (0.19 g, 67% de rendimiento).

EM (m/z) 608.4 (M+H).

Etapa 2j 1-ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tienof3,2-blpiridin-7-iloxi)fenil)urea (339) A 338 (0.19 g, 0.31 mmol) en diclorometano (40 mi) se añade TFA (3 mi). La solución se agita durante 6 horas, después se concentra. El residuo se divide entre 98:2 mezcla diclorometano/metanol y NaOH(ac) 1 M, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04l se filtra y se concentra. El aceite resultante se tritura con dietil éter y acetato de etilo proporciona 339 (0.13 g, 82% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1 H: 8.80 (s, 1 H); 8.57 (s, 1 H); 8.51 (d, J=5.5, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 8.23 (d, J=8.0, 1 H); 7.89 (dd, J=8.0, 1 .5, 1 H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.2, 1 H); 7.38 (t, J=9.0, 1 H); 7.20 (d, J=8.2, 1 H); 6.66-6.62 (m, 2H); 3.78 (s, 2H)¡ 3.41 (t, J=5.7, 2H); 3.24 (s, 3H); 2.65 (d, J=5.7, 2H); 2.57-2.51 (m, 1 H), 0.66-0.62 (m, 2H); 0.44-0.41 (m, 2H).

EM (m/z): 508.3 (M+H).

Etapa 3: (6-(7-(4-(3-ciclopropilureido)-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato (340) A una solución del compuesto 339 (220 mg, 0.433 mmol) y cloroformiato de metilo (50.2 µ?, 0.65 mmol) en THF (4 mi) se añade DIPEA (227 µ?, 1.30 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida, el residuo se tritura con MeOH y la suspensión sólida se colecta mediante filtración y se purifica vía Biotage (gradiente lineal 0-20% de metanol/diclorometano; columna Snap 25 g) para producir el compuesto 340 (123.1 mg, 0.218 mmol, 50.2% de rendimiento) como un sólido beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.70 (s, 1 H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.33 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.84-7.77 (m, 1 H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 1 H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H).

EM (m/z): 566.4 (M+H).

Etapa 4: (R)-2-amino-N-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureido)-2-fluorofenoxi)tienof3,2-blpir¡din-2-il)piridin-3-il)metil)-N-(2-metoxietil)-3-metilbutanamida (341 ) A una solución de 339 (48 mg, 0.095 mmol), N-Boc-valina (41 mg, 0.19 mmol), y DIPEA (0.083 mi, 0.47 mmol) en DMF (20 mi) se añade HATU (90 mg, 0.236 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, se lava con HCI 1 M y salmuera, se seca (MgS04), se filtra y se concentra para producir el producto BOC-protegido, crudo. Este material se disuelve en diclorometano (75 mi) y ácido trifluoroacético (3 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla después se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa (35-95% de MeOH/(H20, Aquasil Ci8, 30 minutos) y se liofiliza. El residuo (que contiene algo de ácido fórmico de HPLC) se divide entre diclorometano y NaOH 1 M. La fase orgánica se seca (MgS0 ) se filtra y se concentra para proporcionar 341 (18 mg, 50% de rendimiento) como una mezcla 7:3 de rotámeros por 1H RMN. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm) 1 H. 8.73 (s, 1 H); 8.57-8.51 (m, 2H); 8.36 (s, 0.3H); 8.32 (s, 0.7H); 8,29-8.24 (m, 1 H)¡ 7.84-7.71 (m, 2H); 7.38 (t, J=8.8, 1 H); 7.21 (d, J=8.3, 1 H); 6.66-6.64 (m, 1 H); 6.59 (s, 1 H)¡ 4.90 (d, J=17.6, 0.3H); 4.73 (d, J=15.6, 0.7H); 4.64 (d, J=17.1 , 0.3H); 4.53 (d, J=15.6, 0.7H); 3.73-3.39 (m, 5H); 3.25 (s, 2.2H); 3.22 (s, 1 .1 H); 2.58-2.52 (m, 1 H); 1 .80-1.70 (m, 1 H); 0.89-0.84 (m, 6H); 0.68-0.64 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H).

LREM: (M+H) 607.5.

ESQUEMA 25 EJEMPLO 213 Y 214 N1-(3-fluoro^-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tienof3,2- blpiridin-7-iloxi)fenil)-N3-(3-metilsulfonil)fenil)malonamida (345 y N -Í3- fluoro^-(2-(5-((N-(2-metoxietil)acetamida)metil)piridin-2-il)tienor3,2- blpiridin-7-iloxi)fenil)-N3-(3-metilsulfonil)fenil)malonamida (346) Etapa 1j 3-(4-(2-(5-(terc-butoxicarbonil(2- metoxieti0amino)meti0piridin-2-i0tienor3.2-b1piridin-7-iloxi)-3- fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de metilo (342) A una solución del compuesto 126 (480 mg, 0.915 mmol) y DIPEA (479 µ?, 2.74 mmol) en DCM (9 mi) a temperatura ambiente se añade cloruro de metilo (196 µ?, 1 .83 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añade y la fase acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran. El residuo se purifica vía Biotage (gradiente lineal 0-20% metanol/diclorometano; columna Snap 50 g) para producir el compuesto 342 (540 mg, 0.86 mmol, 94% de rendimiento) como un aceite amarillo.

EM (miz): 625.5 (M+H).

Etapa 2 ácido 3-(4-(2-(5-((terc-butoxicarbon¡l)amino)metil)pirid¡n-2-il)tieno[3,2-blpiridin-7-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (343) A una solución del compuesto 342 (540 mg, 0.864 mmol) en THF (12 mi) y agua (6 mi) se añade monohidrato de LiOH ((363 mg, 8.64 mmol). La mezcla se agita 48 horas a temperatura ambiente y THF se remueve bajo presión reducida. La mezcla se agita 48 horas a temperatura ambiente y THF se remueve bajo presión reducida. La solución acuosa se diluye con agua (10 mi) y se acidifica a pH 4 usando HCI 1 N. La suspensión se filtra y el precipitado se seca bajo alto vacio para producir el compuesto 343 (485 mg, 0.79 mmol, 92% de rendimiento) como un sólido beige.

EM (m/z): 61 1 .5 (M+H).

Etapa 3 y 4 N1-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tienof3,2-blpirid¡n-7-iloxQ (metilsulfonil)fenil)malonamida (345) A una solución del compuesto 343 (120 mg, 0.197 mmol), clorhidrato 3-metilsulfonilanilina (82 mg, 0.393 mmol) y DIPEA (172 µ?, 0.983 mmol) en DMF (4 mi) se añade ractivo BOP (261 mi, 0.59 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añade y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica vía Biotage (gradiente lineal 0-20%, metanol/diclorometano; columna Snap 25 g) para producir el compuesto 344 como sólido amarillo (no caracterizado) que se disuelva en DCM (10 mi) y se trata con TFA (4.5 mi, 59 mmol). La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se remueve bajo presión reducida, el residuo se diluye con acetato de etilo y la capa orgánica se extrae con NaOH 1 N. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentran. El residuo se purifica vía Biotage (gradiente lineal 0-30%, metanol/diclorometano; columna Snap 50 g) para producir el compuesto 345 (39 mg, 0.059 mmol, 29.9% de rendimiento) como un sólido beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 10.65 (s, 1 H), 10.61 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H).

EM (m/z): 664.5 (M+H).

Etapa 5 N1-(3-fluoro-4-(2-(5-((N-(2-metoxietil)acetamido)metil)piridin-2-il)tienol[3,2-b1piridin-7-iloxi)fen (metilsulfonil)fenil)malonamida (346) Una solución del compuesto 345 (18.5 mg, 0.028 mmol) en anhídrido acético (1.31 mi, 13.9 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 60 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se tritura con agua durante 3 horas. La suspensión sólida se filtra, el precipitado se enjuaga con agua y se seca bajo alto vacío para producir el compuesto 346 (6.4 mg, 9.07 µ?t???, 32.5%) como un sólido beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): mezcla rotámeros, 1 0.64 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 8.55-8.49 (m, 2H), 8.38-8.21 (m, 3H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.78 (td, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.71 -6.67 (m, 1 H), 4.71 y 4.59 (2s, 2H), 3.58-3.23 (m, 14H), 3.21 (s, 3H), 2.13 and 2.05 (2s, 3H).

EM (m/z): 706.5 (M+H).

ESQUEMA 26 no N-((2-(7-(4-(3-cicloprop¡lureido)-2-fluorofenoxi)tienof3,2-b1piridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-N-(2-metoxietil)metanosulfonamido (349) Etapa 1 : (2-(7-(4-(3-ciclopropilureido)-2-fluorofenoxi)tienof3.2-b1piridin-2-il)-1-metil- H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de tere-butilo (347) A una solución de la anilina 46 (400 mg, 0.758 mmol) se añade trifosgeno (1125 mg, 5 eq, 3.79 mmol) e ¡Pr2NEt (490 mg, 5 eq. 3.79 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añade ciclopropilamina (6103 mg, 141 eq. 107 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentra después se diluye con DCM y se lava con agua. La fase orgánica se colecta, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente 20% de MeOH en EtOAc) para producir el compuesto deseado 347 como un aceite amarillo (426 mg, 92% de rendimiento).

EM (m/z) = 61 1.4 (M+H) Etapa 2j 1 -ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1 -metil- H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b1piridin-7-iloxi)fenil urea (348) A una solución de 347 (426 mg, 0.698 mmol) en DCM (10 mi) se añade HCI en dioxano (0.7 mi, 4.01 eq., 2.80 mmol, 4M en dioxano) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluye con agua y NaHCO3 sólido se añade. La mezcla de reacción se extrae bien con EtOAc después la fase orgánica se colecta, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente: 25% de MeOH en EtOAc a 50% de MeOH en EtOAc) para producir el compuesto deseado 348 como un polvo amarillo (21 mg, 59% de rendimiento).

EM (m/z) = 51 1.4 (M+H).

Etapa 3j N-((2-(7-(4-(3-ciclopropilureido)-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-N-(2-metoxietil)metanosulfonamido (349) A una suspensión de la amina 348 (61 mg, 0.1 19 mmol) en DCM (5 mi) se añade cloruro de metanosulfonilo (20.53 mg, 1.5 eq., 0.179 mmol) e ¡Pr2NEt (46.3 mg, 3 eq., 0.358 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluye con EtOAc después se lava con solución NH4CI saturada, solución de NaHCO3 saturada y salmuera. La fase orgánica se colecta, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente al 25% de MeOH en EtOAc) para producir el compuesto deseado 349 como un sólido amarillo pálido (34 mg, 48%). 1H RMN (d6 DMSO) 8.27 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 5.48 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.95 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.24 (d, J = 5.48 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.12 (m, 3H), 0.23 (m, 2H), 0.00 (s, 2H).

ESQUEMA 27 353: Ejemplo 216 Etapa 1 : (2-(7-(4-(3-(2,4-difluorofenil)ureido)-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-¡l)metil(2-metoxietiQcarbamato de tere-butilo (350) A una solución de anilina 46 (500 mg, 0.948 mmol) en DCM ( 0 mi) se añade 2,4-difluoro-1 -isocianatobenceno (441 mg, 3 eq., 2.84 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentra y se purifica vía cromatografía de columna (eluyente 10% de MeOH en EtOAc) para producir 350 (600 mg, 93%) como un sólido blanco.

EM (m/z) = 683.7 (M+H) Etapa 2: 1 -(2.4-difluorofeni -3-(3-fluoro-4-(2-(5-(f2-metoxietilamino)metil)-1 -metil- H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b1pi iloxi)fenil)urea (351 ) A una solución de 350 (600 mg, 0.879 mmol) en DCM (15 mi) se añade HCI en dioxano (2 mi, 7.17 eq., 8 mmol, 4M en dioxano) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluye con agua y NaHCO3 sólido se añade. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc después la fase orgánica se colecta, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. La trituración del residuo con EtOAc produce el compuesto deseado 351 como un sólido blancuzco (314 mg, 61 % de rendimiento). 1H RMN (d6-DMSO): 10.90 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 5.48 Hz, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.28 -7.20 (m,3H), 7.04 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 5.28 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (m, 2H).

Etapa 3: 1 -(((2-(7-(4-(3-(2.4-difluorofenil)ureido)-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)-1 -metil-1 H-¡midazol-5-il)metil)(2-metoxietil)amino)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (352) A una solución del compuesto 351 (280 mg, 0.481 mmol) en DMF (10 mi) se añade ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (209 mg, 2 eq., 0.961 mmol), iPr2NEt (0.252 mi, 3 eq., 1 .442 mmol) y HATU (365 mg, 2 eq., 0.961 mmol) y la mezcla de reacción se agita toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con agua, solución saturada de NAHCO3 después salmuera. La fase orgánica se colecta, se seca sobre Na2SO4, se filtra después se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía de columna (eluyente 20% de MeOH en EtOAc) produce el compuesto deseado 352 como un sólido blancuzco (200 mg, 53% de rendimiento).

EM (m/z) = 782.7 (M+H).

Etapa 4: (S)-2-amino-N-((2-(7-(4-(3-(2,4-difluorofenil)ureido)-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-N-(2-metoxietiQ-3-metilbutanamida (353) A una suspensión del compuesto 352 (200 mg, 0.256 mmol) en DCM (10 mi) se añade HCI en dioxano (0.7 mi, 10.95 eq., 2.80 mmol, 4M en dioxano) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluye con agua y NaHCO3 se añade. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc después la fase orgánica se colecta, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. La purifica del residuo mediante cromatografía de columna (eluyente 30% de MeOH en EtOAc) produce el compuesto deseado 353 como un polvo amarillo pálido (155 mg, 89% de rendimiento). 1H RMN (Ó6-DMSO) 9.36 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.49 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.41 (t, J = 8.99 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 5.09 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.80 (s, 3.40 (m, 1H), 3.39-3.295 (m, 6H), 1.71 (m, 2H), 0.81 (m, 6H).

ESQUEMA 28 EJEMPLO 217 N1 -(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H-imidazol-2- il)tieno[3,2-b1piridin-7-iloxi)fenil)-N3-(2-fluorofenil)malonamida (355) Etapa 1j (2-(7-(2-fluoro-4-(3-(2-fluorofenílamino)-3-oxopropanamido)fenoxi)tieno[3,2-blp¡ridin-2-il)-1-met¡l-1 H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato (354) A la solución de anilina 46 (300 mg, 0.569 mmol), ácido 2 (224 mg, 1.137 mmol), y DIPEA (0.397 mi, 2.274 mmol) en DMF (15 mi) se añade HATU (540 mg, 1.422 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, después se divide entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se colecta, se lava con agua, NaOH 1 M, y salmuera, se seca (Na2S04) después se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante Biotage (eluyente 1 -30% de MeOH/EA, columna de siliciclo 12 g) para proporcionar 354 (230 mg, 0.325 mmol, 57.2 % de rendimiento) como un sólido beige.

TLC: Rf = 0.35 (eluyente 10% de MeOH/EtOAc).

Etapa 2: N1 -(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-blpiridin-7-iloxi)fenil)-N3-(2-fluorofenil)malonamida (355) A una solución de 354 (230 mg, 0.325 mmol) en DCM (3 mi) se añade TFA (0.5 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche después se concentra. El residuo se divide entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se colecta, se seca y se concentra. El residuo se purifica vía Biotage (0-50% de MeOH/EA; 10 g de columna SNAP) para producir el residuo rojizo que se purifica nuevamente mediante cromatografía de columna (eluyente MeOH/EA, 20-25%) para proporcionar un sólido amarillo que se tritura con éter para producir el compuesto del título 355 (80 mg, 0.132 mmol, 40.5% de rendimiento) como un sólido blancuzco.

HRMN (dmso) d(ppm) 1 H:10.53(s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 8.47(d, 1 H, J=5.5Hz), 7.95(m, 1 H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.46(t, 1 H, J=8.8Hz), 7.39(d, 1 H, J=10.9Hz), 7.15-7.09(m, 2H), 6.91 (s, 1 H), 6.65(d, 1 H, J=5.5Hz), 3!81 (s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.58(s, 2H), 3.35(t, 2H, J=5.6Hz), 3.20(s, 3H), 2.64(t, 2H, J=5.6Hz).

EM: 607.2 (MH)+.

EJEMPLO 218 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1 -metil-1H- imidazol-2-il)tienof3,2-b1piridin-7-iloxi)fenil)benzamida (357) Etapa 1 (2-(7-(2-fluoro-4-(2-fluorobenzamido)fenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)(2-metoxietil)carbamato de tere-butilo (356) A una solución de anilina 46 (300 mg, 0.569 mmol) en DCM 810 mi) a 0°C se añade DIPEA (0.199 mi, 1.137 mmol) y cloruro de 2-fluorobenzoilo (135 mg, 0.853 mmol) y la suspensión se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se colecta, se seca y se concentra. El residuo se purifica usando Biotage (eluyente EtOAc, columna HR de siliciclo de 25 g) para proveer el compuesto del titulo 356 (400 mg, 0.616 mmol, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco.

EM: 650 (MH)+.

Etapa 2: 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b1piridin-7-iloxi)fenil)benzamida (357) A una solución de 356 (400 mg, 0.616 mmol) y TFA (0.047 mi, 0.616 mmol) en DCM (15 mi) se añade toda la noche a temperatura ambiente después se concentra. El residuo se divide entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El producto se encuentra en ambas capas. Las capas se combinan y se concentran. El residuo se extrae con MeOH y sólido inorgánico se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se purifica usando Btotage (eluyente MeOH/EtOAc, 10-50%, columna de siliciclo de 25 g) para proveer un sólido que se tritura con una mezcla de EtOAc/éter para producir 358 (40 mg, 0.073 mmol, 1 1.82% de rendimiento) como un sólido blanco.

HRMN: (dmso) d (ppm) 1 H: 10.77(s, 1 H), 8.51(d, 1 H, J=5.5Hz), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.68-7.63(m, 1 H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.49(t, 1 H), J=8.8Hz), 7.36-7.30(m, 2H), 7.15(s, 1 H), 6.70(d, 1 H, J=5.5Hz), 4.13(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.51(t, 2H, J=5.3Hz), 3.26(s, 3H), 3.01 (m, 2H).

EM: 550 (MH)+ ESQUEMA 29 EJEMPLO 219 1-ciclopropil-3-(3-fluoro^ -(2-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)tieno[3,2- blpiridin-7-iloxi)fenil)urea (360) Etapa 1 : 4-((6-(7-(2-fluoro-4-nitrofenox¡)tienor3,2-blp¡ridin-2- il)pirid¡n-3-il)metil)morfolina (358) A una suspensión de carbaldehído 321 (0.5 g, 1.265 mmol) en DCM (12.65 mi) se añade morfolina (0.220 mi, 2.53 mmol) y ácido acético (0.145 mi, 2.53 mmol) y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente antes de que se añada borohidruro de triacetoxi de sodio (0.804 g, 3.79 mmol). La agitación se continúa toda la noche. La mezcla después se divide entre DCM y NaOH 1 N. Las fases se separan, la capa orgánica se colecta, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica vía Biotage (gradiente lineal 0-20%, MeOH/EtOAc; columna SNAP 10g) para producir el compuesto del titulo 358 (341 mg, 0.731 mmol, 57.8% de rendimiento) como un sólido beige.

EM: 467 (MH)+ Etapa 2: 3-fluoro-4-(2-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)tieno[3,2-blpiridin-7-iloxi)anilina (359) Una mezcla del compuesto nitro 358 (432 mg, 0.926 mmol), polvo de hierro (440 mg, 7.87 mmol), y cloruro de amonio (42.6 mg, 0.796 mmol) en una mezcla de agua (3.00 mi) y etanol (6 mi) se calienta a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción después se filtra mientras se calienta a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra y el residuo se purifica usando Biotage (eluyente: 0-20% de EtOAc/MeOH, columna SNAP 10 g) para producir la amina 359 (136 mg, 0.312 mmol, 33.6% de rendimiento) como un sólido blanco.

EM: 437 (MH)+.

Etapa 3: 1 -c¡clopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-(morfol¡nometil)piridin-2-il)tienof3,2-blpiridin-7-iloxi)fenil)urea (360) La solución de anilina 359 (136 mg, 0.312 mmol) y DIPEA (0.218 mi, 1.246 mmol) en THF (6 mi) se enfría a 0°C, y después trifosgeno (46.2 mg, 0.156 mmol) se añade y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0°C seguido por la adición de ciclopropilamina (89 mg, 1.558 mmol).

La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales después se concentra, se divide entre agua y acetato de etilo. Un sólido pegajoso se forma el cual se aisla mediante filtración por succión, se enjuaga con agua y acetato de etilo, y se seca in vacuo. Este material después se purifica usando Gilson (eluyente 20-95% de MeOH/H2O, 1 h) para proporcionar el compuesto del titulo 360 (30 mg, 0.058 mmol, 18.53% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H:HRMN 9.16 (s, br, 1 H), 8.16 (d, 1 H, J=1.6 Hz), 8.1 1 (d, 1 H, J=5.4Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J=8.2Hz), 7.46 (dd, 1 H, J1 =2.1 Hz, J2= 8.2Hz), 7.34 (dd, 1 H, J 1 =2.6Hz, J2=13.9Hz), 6.97-7.45(m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1 H), 6.23(d, 1 H, J=4.7Hz), 3.18(t, 4H), 3.14(s, 2H), 2.15-2.12(m, 1 H), 1 .98(m, 4H), 0.23-0.19(m, 2H), 0.02-0.005(m, 2H).

EM: 520.4 (MH)+.

ESQUEMA 30 368: Ejemplo 220 EJEMPLO 220 1 -(4-(2-(4-5,8,11 -trioxa-2-azadodec¡lfenil)tienor3,2-blpiridin-7-iloxi)-3- fluorofenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea (368) Etapa 1 : 4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tienof3,2-b1piridin-2- ¡Dbenzaldehído (362) Se disuelve yodotienopiridina 361 (US 2006/0287343) (2.10 g, 5.05 mmol), ácido 4-formilfenilborónico (1.51 g, 10.1 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.29 g, 0.25 mmol) se disuelve en dioxano seco (80 mi). Se disuelve fluoruro de cesio (0.92 g, 6.1 mmol) y bicarbonato de sodio (2.12 g, 25.2 mmol) en agua (5 mi cada uno) y se añade a la mezcla de reacción, que se desgasifica con una corriente de N2, después se calienta a reflujo durante 3 horas, se enfria y se concentra. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua, resultando en un precipitado delgado. Este se aisla por filtración por succión y se enjuaga con agua y acetato de etilo para producir 362 (1 .92 g, 96%).

LREM (M+H): 395.2 Etapa 2: N,N-(4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b1piridin-2-il)bencil)-2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanamina (364) Una suspensión de 362 (0.90 g, 2.3 mmol), amina 363 (0.93 g, 5.7 mmol) [amina 363 se ha sintetizado de acuerdo con los procedimientos usados para la síntesis de aminas (322 (esquema 18) y 326 (esquema 20))y ácido acético (0.26 mi, 4.6 mmol) en diclorometano (50 mi) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después triacetoxiborohidruro de sodio (1 .45 g, 6 85 mmol) se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Una cantidad adicional de triacetoxiborohidruro de sodio (1.5 g) después se añade, y la agitación continua durante 2 horas. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y HCI 1 N. La fase orgánica se desecha. La fase acuosa se basifica (pH= 13) con NaOH 3M, y se extrae con diclorometano. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para producir 364 (0.72 g, 58%) como un sólido amarillo.

LREM (M+H): 542.4.

Etapa 3: 4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)bencil(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)carbamato de tere-butilo (365) A una solución de 364 (0.72 g, 1.3 mmol) en diclorometano (100 mi) a temperatura ambiente se añade DMAP (0.041 g, 0.33 mmol) y Boc20 (0.58 g, 2.7 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas después la mezcla se lava consecutivamente con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente EtOAc después 1 % de MeOH en EtOAc) para producir el compuesto 365 (0.51 g, 60% de rendimiento).

LREM (M+H): 642.5 Etapa 4: 4-(7-(4-amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)bencil(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)carbamato de tere-butilo (366) A una solución de 365 (0.49 g, 0.76 mmol) en MeOH (100 mi) se añade polvo de hierro (0.43 g, 7.6 mmol) y cloruro de amonio (0.12 g, 2.3 mmol) en agua (5 mi). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas, después se enfría, se filtra a través de almohadilla celite y se concentra. El residuo se divide entre diclorometano y agua; la fase orgánica se colecta, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente 2% de MeOH en EtOAc) para proporcionar 366 (0.41 g, 88% de rendimiento).

LREM (M+H). 612.6 Etapa 5j 4-(7-(2-fluoro-4-(3-(5-metilisoxazol-3-il)ureido)fenoxi)tienof3,2-blpiridin-2-il)bencil(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)carbamato de tere-butilo (367) A una solución de 366 (0.15 g, 0.25 mmol) y DIPEA (0.1 1 mi, 0.080 g, 0.61 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0°C se añade trifosgeno (0.029 g, 0.098 mmol) y la solución resultante se agita durante 1 horas a 0°C. Se añade 3-amino-5-metilisoxazol (0.025 g, 0.25 mmol) se añade y la mezcla secalienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas, después se templa con 1 mi de agua y se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua; la fase orgánica se colecta, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 2% de MeOH en EtOAc) para proporcionar 367 (0.074 g, 4% de rendimiento).

Etapa 7: 1-(4-(2-(4, 5,8,1 1 -trioxa-2-azadodecilfenil)tienor3,2-blpiridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea (368) A una solución de 367 (0.074 g, 0.10 mmol) en diclorometano (50 mi) se añade ácido trifluoroacetico (1.0 mi). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente después se concentra y el residuo se divide entre diclorometano y NaHCO3saturado. La fase orgánica se colecta, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04l se filtra y se concentra. El residuo se purifica por HPLC de fase inversa Gilson (35-75 % de MeOH/H20, Aquasil Cíe, 30 min) y se liofiliza. El producto purificado (que contiene algo de ácido fórmico de HPLC) se divide entre diclorometano y NaOH 1 M). La fase orgánica se colecta, se seca (MgS04) se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto 368 (0.033 g, 0.052 mmol, 52% de rendimiento). 1 H: 9.71 (s, 1 H); 9.31 (s, 1 H); 8.48 (d, J=5.5, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.82-7.79 (m, 2H); 7.73 (dd, J=13.1 , 2.5, 1 H)7.46-7.41 (m, 3H)¡ 7.28-7.26 (m, 1 H); 6.60 (d, J=5.5, 1 H); 6.54 (d, J=0.8, 1 H); 3.75 (s, 2H); 3.51 -3.45 (m, 8H); 3.41 -3.35 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.63 (t, J=5.7, 2H); 2.35 (d, J=0.6, 3H).

LREM (M+H): 636.5 ESQUEMA 31 EJEMPLO 221 N-(4-(7-(2-fluoro-4-(3-(5-metilisoxazol-3-il)ureido)fenoxi)tienor3,2- blpiridin-2-il)bencil)-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)acetamida (371) Etapa 1 : N-(4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2- il)bencil)-N-(2-(2-(2-metox¡etoxi)etoxi)etil)acetamida (369) A una solución de 364 (0.50 g, 0.92 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mi) se añade anhídrido acético (1.0 mi, 1 1 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente después se concentra. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua; la fase orgánica se colecta, se lava con NaHCO3, salmuera, se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente EtOAc) que proporciona 369 (0.36 g, 67% de rendimiento).

LREM (M+H): 584.4 Etapa 2 N-(4-(7-(4-amino-2-fluorofenox¡)tieno[3,2-b1pir¡din-2-il)bencil)-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)acetamida (370) A una solución de 369 (0.36 g, 0.62 mmol) en MeOH (100 mi) se añade polvo de hierro (0.68 g, 12 mmol) y cloruro de amonio (0.13 g, 2.5 mmol) en agua (5 mi). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas, después se enfria a través de celite y se concentra. El residuo se divide entre diclorometano y agua; la fase orgánica se colecta, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente 2% de MeOH en EtOAc) para proporcionar 370 (0.35 g, 100% de rendimiento).

LREM (M+H): 554.4 Etapa 3 N-(4-(7-(2-fluoro-4-(3-(5-metilisoxazol-3-il)ureido)fenoxi)tienor3,2-b]piridin-2-il)bencil)-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)et¡l)acetamida (371 ) A una solución de 370 (0.14 g, 0.25 mmol) y DIPEA (0.11 mi, 0.080 g, 0.61 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0°C se añade trifosgeno (0.030 g, 0.10 mmol) y la solución resultante se agita durante 0.5 horas a 0°C. Se añade 3-amino-5-metilisoxazol (0.074 g, 0.76 mmol) y la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas, después se templa con 1 mi de agua y se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se colecta, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 se filtra y se concentra. El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (10% de MeOH en EtOAc), seguido por HPLC de fase inversa Gilson (35-65% de acetonitrilo/H20, Aquasil Cíe, 30 min) y liofilizado. El residuo (que contiene algo de ácido fórmico de HPLC) se divide entre diclorometano y NaOH 1 M. La fase orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para proporcionar 371 (65 mg, 38% de rendimiento) como una mezcla 2: 1 de rotámeros por 1H RMN. 1 H RMN (DMSO-d6) d (ppm) 1 H: 9.64 (s, 1 H); 9.19 (s, 1 H); 8.50-8.48 (m, 1 H); 8.04 (s, 0.4H); 8.01 (s, 0.6H); 7.89 (d, J=8.2, 0.4H); 7.82 (d, J=8.2, 0.6H); 7.72 (dd, J=12.9, 2.5, 1 H)¡ 7.45 (t, J=9.2, 1 H); 7.33 (d, J=8.4, 2H); 7.27-7.24 (m, 1 H); 6.61 -6.59 (m, 1 H); 6.54 (d, J=0.8, 1 H); 4.68 (s, 0.4H); 4.59 (s, 0.6H); 3.52-3.38 (m, 12H); 3.21 (s, 1.8H); 3.20 (s, 1.2H); 2.35 (d, J=0.4, 3H); 2.12 (s, 1 .8H); 2.00 (1.2 H).

LREM (M+H): 678.8.

ESQUEMA 32 EJEMPLO 222 3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b1piridin- 7-iloxi)fenilcarbamato de 2,2,2-trifluoroetilo (373) Etapa 1 metilcarbamato de 4-(2-(5-((terc-butoxicarbonil(2- metoxietil)amino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-blpiridin-7-iloxi)-3-fluorofeni de 2,2,2-trifluoroetilo (372) Se añade difosgeno (0.017 mi, 0.143 mmol) a una solución de anilina 126 (0.15 g, 0.286 mmol) en THF (2.86 mi) y la mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añade 2,2,2-trifluoroetanol (0.042 mi, 0.572 mmol) y una solución de DIPEA (0.100 mi, 0.572 mmol) en THF (2.86 mi). La mezcla de reacción se agita vigorosamente toda la noche, se diluye con DCM, se lava con solución de cloruro de amonio saturado, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (Biotage, columna 10 Snap, gradiente: 3% de 10 CV, 3% a 5% de 2CV, y 5% de 10 CV de MeOH en DCM) que produce 372 (0.1097 g, 0.169 mmol, 59.0 % de rendimiento) como un sólido pardo ligero, m/z: 651.4 (M+H)+.

Etapa 2j 3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metox¡etilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamato de 2,2,2-trifluoroetilo (373) A una suspensión de 372 (0.1097 g, 0.169 mmol) en DCM (1.0 mi) se añade TFA (1.0 mi, 12.98 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo se disuelve en DCM, se lava con solución de NaOh 1 N, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión para producir 373 (0.0543 g, 0.097 mmol, 57.3% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) 10.55 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.52 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.10Hz, 1 H), 7.63 (d, J=9Hz, 1 H), 7.52 (d, J=13.5Hz, 1 H), 7.39 (t, J=9.0Hz, 1H), 6.66 (d, J=6.7Hz, 1 H), 4.85 (q, J=9.0Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.41 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.66 (t, J=5.5Hz, 2H). m/z: (M+H)+ 551.4 ESQUEMA 33 A 376 : Ejemplo 223 EJEMPLO 223 N-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tienor3,2- b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamoil)ciclopropanosulfonam¡da (376) Etapa 1 : ciclopropilsulfonilcarbamato de etilo (374) A una solución de ciclopropanosulfonamida (Li, J et al., Synlett 2006, 5, 725-728) (800 mg, 6.60 mmol) en acetona (25 mi) se añade carbonato de potasio (2.738 g, 3 eq. 19.81 mmol) y cloroformiato de etilo ( 1 .075 g, 1 .5 eq, 9.90 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua y se hace ácido (pH 1 ) con HCI concentrado después se extrae con EtOAc. El extracto se colecta, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía de columna (eluyente 30% de EtOAc en hexanos) produce 374 como un aceite incoloro (800 mg, 63%). 1H RMN (DMSO, d.6) 1 1 .47 (s, 1 H), 4.10 (q, J = 10.27 Hz, 2H), 2.90 (m, 1 H), 1 .19 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1 .039 (m, 4H).

Etapa 2j (6-(7-(4-(3-(ciclopropilsulfonil)ureido)-2-fluorofenoxi)t¡enof3,2-blpiridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxiet¡l)carbamato de tere-butilo (375) A una solución de la amina 126 (500 mg, 0.953 mmol) en DME (4 mi) se añade el carbamato 374 (460 mg, 2.5 eq. 2.383 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 1 día. La mezcla se enfría a temperatura ambiente se diluye con EtOAc y agua y la fase orgánica se colecta, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía de columna (eluyente de EtOAc a 50% de acetona en EtOAc) produce 375 como un aceite pardo (130 mg, 55%).

EM (miz) = 672.5 (M+H) Etapa 3: N-(3-fluoro-4-(2-(5-(82-metoxiet¡lamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamoil)ciclopropanosulfonamido (376) A una solución de 375 (140 mg, 0.208 mmol) en DCM (5 mi) se añade HCI en dioxano (0.5 mi, 2 mmol, 9.6 eq. 4M en dioxano) y la mezcla de reacción se agita durante 4 horas. La mezcla se diluye con EtOAc, se hace básica con solución NaHC03 y se extrae con EtOAc/acetona. La fase orgánica se colecta y se desecha. La fase acuosa se concentra y el residuo se suspende en una mezcla de DCM y acetona. La fase de solución se colecta, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra para producir 376 como un sólido beige después de la trituración adicional con Et20 (rendimiento 8 mg al 7%). 1H RMN (DMSO-d6): 8.67 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.28, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 7.85 (m, 2H), 7.80 (s, 1 H), 7.22 (m, 2H), 6.59 (d, J = 5.28 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.76 (m, 1 H), 2.60 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).

LREM (ESI): (calculado) 571.64 (encontrado) 572.58 (MH)+.

Compuestos adicionales de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos en el cuadro 2.

CUADRO 2 ]H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.55 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.0 )m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 227 N 6.81 (m, 1H), 6.64 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(3-fluoro-4-(2-(5- 2H), 3.36 (t, J = 5.67 hz, 2H), ((2-metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H- 3.20 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.67 imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- Hz, 2H). iloxi)fenil)urea LREM(ESI): (calc.) 582.60 (encont.) 583.5 (MH)+ RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.96(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.47(d, 1H, J=5.5Hz), 7.85(s, 1 0 OMe 1H), 7.70(dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=13.3Hz), 7.38(t, 1H, J=9.0Hz), 7.33-7.31(m, 2H), N N 7.21-7.18(171, 1H), 6.91(s, 1H), 228 6.85-6.83(m, 2H), 6.63(d, 1H, J=5.3Hz), 3.87(s, 3H), 3.72(s, 1-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- 2H), 3.67(s, 3H), 3.36(t, 2H, metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H- J=5.6Hz), 3.19(s, 3H), 2.65(t, imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- 2H, J=5.5Hz). iloxi)fenil)-3-(4-metoxifenil)urea LREM(ESI): (calc.) 576.2 (encont.) 577.5 (MH)+ RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 229 H 1/>_ J 7.14 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.64 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.87 1-(3-bromofenil)-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.375 (t, metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H- J = 5.48 hz, 2H), 3.20 (s, 3H), imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- 2.69 (t, J = 5.48 Hz, 2H) iloxi)fenil)urea LREM(ESI): (calc.) 625.51 (encont.) 625.4/627.4(MH)+ Compuestos adicionales de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos en el cuadro 3 CUADRO 3 Compuestos adicionales de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos en el cuadro 4.

CUADRO 4 Compuestos adicionales de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos en el cuadro 5.

CUADRO 5 Compuestos adicionales de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos en el cuadro 5a.

CUADRO 5A Composiciones farmacéuticas En algunas modalidades, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la invención y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Composiciones de la invención se pueden formular por cualquier método bien conocido en la técnica y se pueden preparar para administración por cualquier ruta, que incluye, sin limitación, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica intranasal, ¡ntratraqueal, o ¡ntrarectal. En algunas modalidades, las composiciones de la invención se administran intravenosamente en un establecimiento de hospital. En algunas modalidades, la administración puede ser por la ruta oral.

Las características del portador, excipiente o diluyente dependerán de la ruta de administración. Como se usa aqui, el término "farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico que es compatible con un sistema biológico tal como célula, cultivo celular, tejido u organismo, y que no interfiere con la efectividad de la actividad biológica del o los ingredientes activos. De esta manera, las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener, además del inhibidor, diluyentes, sustancias de relleno, sales, estabilizadores, solubilizantes, u otros materiales bien conocidos en la técnica. La preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables se describe en, por ejemplo, Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18a edición, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa, 1990.

El compuesto activo se incluye en el portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para suministrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva sin causar serios efectos tóxicos en el paciente tratado. El intervalo de dosificación efectiva de un derivado farmacéuticamente aceptable se puede calcular basado en el peso del compuesto de origen a ser suministrado. Si el derivado exhibe actividad en si mismo, la dosificación efectiva puede se puede estimar como arriba usando el peso del derivado, o por otro medio conocido por aquellos de experiencia en la técnica.

Inhibición de señalización del receptor VEGF En algunas modalidades la invención provee un método para inhibir la señalización del receptor VEGF en una célula, que comprende poner en contacto una célula en la cual la inhibición de la señalización del receptor VEGF se desea con un inhibidor de la señalización del receptor VEGF de acuerdo con la invención. Debido a que los compuestos de la invención inhiben la señalización del receptor VEGF, estos son herramientas de investigación útiles para estudio in vitro de la función de la señalización del receptor VEGF en procedimientos biológicos.

En algunas modalidades, la inhibición de la señalización del receptor VEGF causa una inhibición de proliferación celular de células contactadas.

EJEMPLO DE ENSAYO Inhibición de actividad VEGF El siguiente protocolo se usa para ensayar los compuestos de invención.

EJEMPLO DE ENSAYO 1 Ensayo del receptor de tirosina quinasa in vitro (receptor VEGF KDR) Esta prueba mide la capacidad de los compuestos de inhibir la actividad enzimática de la actividad enzimática del receptor VEGF humano recombinante.

Un ADNc 1 .6-kb correspondiente al dominio catalítico de VEGFR2 (KDR) (Genbank número de acceso AF035121 aminoácido 806 a 1 356) se clona en el sitio Pst 1 del vector Gateway pDEST20 (Invitrogen) para la producción de una versión GST-etiquetada de esta enzima. Este constructo se usa para generar baculovirus recombinante usando el sistema Bac-toBacTM de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Invitrogen).

La proteína GST-VEGFR2806-1356 se expresa en células Sf9 (Spodoptera frugiperda) en infección con constructo de baculovirus recombinante. Brevemente, células sf9 crecen en suspensión y se mantienen en medio libre de suero (sf900 II suplementado con gentamicina) en una densidad celular de aproximadamente 2 X 106 células/ml se infectan con virus mencionados anteriormente en una multiplicidad de infección (MOI) de 0.1 durante 72 horas a 27°C con agitación a 120 rpm en un agitador rotatorio. Células infectadas se colectan mediante centrifugación a 398 g durante 15 minutos. Pellas celulares se congelan a -80°C hasta que la purificación se realiza.

Todas las etapas descritas en extracción celular y purificación se realizan a 4°C. Se congelan pellas celulares sf9 infectadas con GST-baculovirus recombinate VEGFR2806-1356 se descongelan y se resuspenden gentilmente en regulador de pH A (PBS pH 7.3 suplementado con 1 ng/ml de pepstatina, 2 g/ml de aprotinina y leupeptina, 50 µglm\ de PMSF, 50 µ9/??? de TLCK y 10 µ? de E64 y 0.5 mM de DTT) usando 3 mi de regulador de pH por gramo de células. La suspensión es homogenizada por Dounce y 1 % de Tritón X-100 se añade al homogenato después de lo cual este se centrifuga a 22500 g, 30 minutos, 4°C. El sobrenadante (extracto celular) se usa como material de inicio para la purificación de GST-VEGFR2806- 356.

El sobrenadante se carga en una columna GST-agarosa (Sigma) equilibrada con PBS pH 7.3. Siguiendo cuatro lavados de volumen columna (CV) con PBS pH 7.3 + 1 % de Tritón X-100 y 4 lavados CV con regulador de pH B (50 mM de Tris pH 8.0, 20% de glicerol y 100 mM de naCI), proteínas unidas se eluyen en etapas con 5 CV de regulador de pH suplementado con 5 mM de DTT y 15 mM de glutationa. Fracciones enriquecidas con GST-VEGFR2806-1356 de esta etapa de cromatografía se combina basada en trazas de UV es decir fracciones con O.D. 280 alta. Concentraciones de preparación de proteína GST-VEGFR2806-1356 final son aproximadamente 0.7 mg/ml con pureza de aproximadamente 70%. Muestras de proteína GST-VEGFR2806-1356 purufucadas ponen en alícuotas y se congelan a -80°C antes de usarse en ensayo enzimático.

La inhibición de VEGFR/KDR se mide en un ensayo DELFIATM (Perkin Elmer). El sustrato poli(Glu4, Tyr) se inmoviliza en placas de 96 pozos de poliestireno de unión alta negras. Las placas recubiertas se lavan y se almacenan a 4°C. Durante el ensayo, la enzima se pre-incuba con inhibidor y MgATP en hielo en placas de 96 pozos de polipropileno durante 4 minutos, y después se transfieren a las placas recubiertas. La reacción de quinasa consecutiva toma lugar a 30°C durante 10-30 minutos. Las concentraciones de ATP en el ensayo son 0.6 µp? para VEGFR/KDR (2Xel Km). La concentración de enzima es 5 nM. Después de la incubación, las reacciones de quinasa se templan con EDTA y las placas se lavan. El producto fosforilado se detecta mediante incubación con anti-fosfotirosina Europium-etiquetada MoAb. Después del lavado de las placas, la unión de MoAb se detecta por fluorescencia resuelta en tiempo en un lector Geminí SpectraMax (Molecular Devices). Compuestos se evalúan sobre el intervalo de concentraciones de y CI150's (concentración de compuestos que proporcionan 50% de inhibición de actividad enzimática) se determinan. Los resultados se muestran en el cuadro 6. En el cuadro, "a" indica actividad inhibidora en una concentración de menos de 250 nanomolar; "b" indica actividad inhibidora en una concentración > 500 but < 1000 nanomolar, y "d" indica actividad inhibidora > 1000 nanomolar.

EJEMPLO DE ENSAYO 2 Fosforilación de Erk dependiente de VEGF Células y factor de crecimiento: células HUVEC se purchased de Cambrex Bio Science Walkersville, Inc y se cultivan de acuerdo con las instrucciones del vendedor. La secuencia que codifica la longitud completa de VEGF165 se clona usando gateway Cloning Technology (Invitrogen) para células Sf9 de expresión de baculovirus. VEGF165 se purifica de medio condicionado usando un gradiente de elución de NaCI de una columna de heparina HiTrap (GE Healthcare Life Sciences) seguido por un gradiente elución de imidazol de una columna de quelación HiTrap (GE Healthcare Life Sciences), después regulador de pH almacenado en PBS suplementado con 0.1 % de BSA y filtro esterilizado.

Ensayos de célula, las células se siembran en 8000 células/pozo de una placa de 96 pozos y se hacen crecer durante 48 horas. Las células después se hacen crecer toda la noche en suero y medio libre de factor de crecimiento y se exponen durante 1.5 horas a diluciones de compuestos. Siguiendo una incubación de 15 minutos en el medio, células VEGF 65 (150 ng/ml) se lisan en regulador de pH de lisis enfriado con hielo (50 mM de HEPES, pH 7.4, 150 mM de NaC!, 1 .5 mM de MgCI2, 1 % de Tritón X-100, 10% de glicerol) que contiene 1 mM de clorhidrato de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonil fluoruro, 100 µp\ de ortovanadato de sodio, 1 mM de fluoruro de sodio, 10 ng/ml de leupeptina, 10 g/ml de aprotinina, 1 µg/ml de pepstatina y 50 µg/ml de clorhidrato de Na-p-tosil-L-lisina clorometil cetona y se procesa como Western blots para detectar anti-fosfo ERK1 /2 (T202/Y204) (Cell Signaling Technologies).

Análisis Western blot: Muestras de lisatos de pozos de tratamiento sencillo se separan en geles de 5-20% de SDS-PAGE y se realiza inmunotransferencia usando membranas de difluoruro de polivinilideno Immobilon (Amersham) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las manchas se lavan en solución salina regulada de pH Tris con 0.1 % de detergente Tween 20 (TBST) y se prueban para anticuerpos contra Thr202/Tyr204-ERK (Cell signaling technologies, Chemiluminescence detection (Amersham, ECL plus) se realiza de acuerdo con las instrucciones del fabricante usando densitómetro de Store (GE Healthcare; 800 MT, resolución 100 nM) para formación de imagen y análisis de densitometria. Los valores sobre el intervalo de disolución se usan para preparar curvas IC50 usando modelo de ajuste de parámetro 4. Estas curvas se calculan usando software GraFit 5.0. Los resultados se muestran en el cuadro 6. En el cuadro, "a" indica la actividad inhibidora en una concentración de menos de 250 nanomolar, "b" indica la actividad inhibidora en una concentración de > 250 pero < 500 nanomolar, "c" indica la actividad inhibidora en > 500 pero 1000 nanomolar, y "d" indica actividad inhibidora > 1000 nanomolar.

CUADRO 6 EJEMPLO DE ENSAYO 2 Modelo de enfermedad de tumor sólido in vivo Esta prueba mide la capacidad de compuesto de inhibir el crecimiento de tumor sólido.

Xenoinjertos tumorales se establecen en el flanco de ratones CD1 atimicos hembra (Charles River Inc.,) mediante inyección subcutánea de células 1 X106 U87, A431 o SKLMS/ratón. Una vez que se establece, tumores después se pasan de manera serial s e. en huéspedes de ratones desnudos. Fragmentos de tumor de estos animales huésped se usan en experimentos de evaluación de compuesto subsecuente. Para ratones desnudos hembra de experimentos de evaluación de compuesto. Para ratones desnudos hembra de experimentos de evaluación de compuesto que pesan aproximadamente 20 g se implantan s.c. mediante implantación quirúrgica con fragmentos de tumor de ~30 mg de tumores donadores. Cuando los tumores son aproximadamente 100 mm3 en tamaño (-7-10 días después del implante), los animales se eligen aleatoriamente y se separan en el tratamiento y grupos de control. Cada grupo contiene 6-8 ratones que portan tumor, cada uno de los cuales es etiquetado en la oreja y después individualmente a través del experimento.

Los ratones se pesan y las mediciones de tumor se toman por calibradores tres veces semanalmente iniciando el día 1. Estas mediciones de tumor se convierten a volumen de tumor por la fórmula bien conocida (L/W/4)3 4/3p. El experimento de termina cuando los tumores de control alcanzan un tamaño de aproximadamente 1500 mm3. En este modelo, el cambio en volumen de tumor medio para un grupo tratado con compuesto/ el cambio en volumen de tumor medio del grupo de control (no tratado o tratado con vehículo) x 100 (AT/AC) se sustrae de 100 para proporcionar el porcentaje de inhibición de crecimiento tumoral (% TGI) para cada compuesto de prueba. Además de volúmenes de tumor, el peso del cuerpo de animales se monitorea dos veces semanalmente por hasta 3 semanas.

EJEMPLO DE ENSAYO 3 Modelo de neovascularización coroidal in vivo (CNV) Esta prueba mide la capacidad de compuestos de inhibir la progresión CNV. CNV es la causa principal de pérdida de visión severa en pacientes que sufren de degeneración macular relacionada con la edad (AMD).

Ratas Brown-Norway (Japan Clea Co. , Ltd) se usa en estos estudios.

Las ratas se anestesian por inyección intraperitoneal de pentobarbital, y la pupila derecha se dilata con 0.5% de tropicamida y 0.5% de clorhidrato de fenilepinefrina. El ojo derecho recibe 6 quemaduras de láser entre los vasos retínales usando un sistema de suministro de lámpara de hendidura de Green láser Photocoagulator (Nidex Inc., Japón), y un portaobjetos de microscopio con Healon™ (AMO Inc) se usa como lentes de contacto. La energía del láser es 100 a 200 mW durante 0.1 segundos y el diámetro de la mancha es 100 µ??. En el tiempo del haz de láser, la producción de burbujas se observa, que es una indicación de ruptura de la membrana de Bruch que es importante para la generación de CNV.

Ratas se dividen en los grupos basados en su peso corporal que usa software SAS (Instituto SAS Japón R8.1 ) después de la irradiación de láser (Día 0). Después los animales se anestesian, y la pupila derecha se dilata (como se menciona anteriormente), el ojo derecho del animal recibe el compuesto o el vehículo por una inyección (10 µ?/ojo) en dosis de 30 nmol/ojo en el día 3. Los compuestos se disuelven o suspenden en CBS, PBS u otros vehículos adecuados antes de la inyección.

En el día 10, los animales se anestesian con éter, y se inyecta isocianato de fluoresceina (FITC)-dextrano de alto peso molecular (SIGMA, 2 x 106 PM) vía una vena de la cola (20 mg/rata). Aproximadamente 30 minutos después de la inyección de FITC-dextrano, los animales se asesinan sin dolor por éter o dióxido de carbono, y los ojos se remueven y se fijan con 10% de solución reguladora de pH neutra de formalína al 10%. Después de alrededor de fijación, soportes planos de RPE-coroide-esclera se obtienen al recuperar la córnea, lentes y retina de los globos oculares. Los soportes planos se montan en 50% de glicerol en un lado microscópico, y la porción quemada por láser se fotografía usando un microscopio fluorescente (Nikon Corporation, filtro de excitación: 465-495 nm, filtro de absorción: 515-555 nm). El área CNV se obtiene por la medición de área hiper-fluorescente observada en la fotografía que usan imagen Scion.

El área CNV promedio de 6 quemaduras se usa como un valor individual del área CNV, y el área de CNV promedio del grupo tratado con compuesto se compara con el del grupo tratado con vehículo. Los resultados con algunos compuestos de la presente invención se muestran en el cuadro 7 y se indican como % de inhibición de progresión CNV ("A" indica más de igual a 60% de inhibición, y "B" indica > 40% a < 60% de inhibición).

CUADRO 7

Claims (35)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I): D M (I) y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y sus complejos, y mezclas racémica y escalémica, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en el cual, D se selecciona del grupo que consiste de un sistema de anillo aromático, heteroaromático, cicloalquilo o heterociclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 seleccionados de forma independiente R38; M es un radical opcionalmente sustituido fusionado heterociclico; Z es -O-; Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, y G es un grupo B-L-T, en donde B es -N (R13)- o -C(=S)-; L se selecciona del grupo que consiste en -C(=0)N(R13)-, -C(=O)C0-C1alquil-C(=O)N(R13)-, y -C(=0)-, en donde un grupo alquilo del grupo L antes mencionado está opcionalmente sustituido, y T se selecciona del grupo formado por -Co.Csalquilo, -C0-C5alquil-Q, -O-C0-C5alquil-Q, -O-Co- C5alquilo, -C(=S)-N(R13)-C0-C5alquil-Q, -C0-C5alquil-S(O)2-Q, y -C(=S)-N(R13)- Co-C5alquilo, en donde cada Co-Csalquilo está opcionalmente sustituido; en donde cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, C C6 alquilo opcionalmente sustituido, -C0-C6alquil-(heterociclo opcionalmente sustituido), -C2-C6alquenil=N-heterociclo-CrC6alquilo opcionalmente sustituido, -CH=N-heterociclo opcionalmente sustituido, -(CH^NR^CH^R36, -C(0)(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)¡[O(CH2)1]x(CH2)iR99, -(CH2)jNR39C(0)(CH2)iO(CH2)jOR3, -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH), -(CH2)iNR39CH(CH3)(CH2)jR99 y -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH; donde cada j es un número entero de forma independiente variando de 0 a 4, n es un entero que varia de 0 a 6, x es un entero que va de 0-6, cada i es independiente 2 o 3, y los radicales (CH2)n-de los grupos anteriores R38 están opcionalmente sustituidos con Cr C6alquilo; R36 es H o -(CH2)n30R37; en donde n3 es un número entero que varia de 0 a 6; con la salvedad de que cuando R36 y R39 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no son ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R37 se selecciona independientemente entre H, C C6 alquilo, -(CH2)nO(CH2)aO-CrC6alquilo, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nO-Ci-C6alquilo, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nC1-C6alquilo, -(CH2)nO(CH2)aO-C3-C10cicloalqu¡lo, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nO-C3-C^cicloalquilo y -(CH2)nCH(NH)(CH2)nC3-C1ocicloalquilo, donde cada n es un entero de forma independiente variando de 0 a 6 y a es un número entero que varía de 2 a 6, en donde los radicales alquilo y cicloalquilo de los anteriores grupos R37 son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente; R39 se selecciona del grupo formado por H, C C6 alquilo, -S02-CrC6alquilo, -C(0)-CrC6 alquilo, -C(0)0-CrC6alquilo, -C(O)-CrC6alquil-NR3R3, -CrC6alquil-0-C C6alquilo, -C(O)(CH2)o-4O(CH2)1.40Ci-C6alquilo, -C(O)-C C6alquil-OH, -C(0)-CF3 y -C(0)CH[CH(C C6alquil)2]NR3R3 y un grupo de protección utilizado para proteger grupos amino secundario con la salvedad de que cuando R36 y R39 están ambas unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxigeno; R99 en cada ocurrencia es independientemente -H, -NH2 o- OR3; R2 en cada aparición se selecciona independientemente entre -H y halógeno; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H y R4; R4 es (Ci-C6)alquilo; cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo formado por -H, -C(0)NR3R3 y Ci-C6 alquilo; Q es un sistema de anillo de tres a diez miembros, opcionalmente sustituido con entre cero y cuatro de R20; y cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo formado por -H, halógeno, trihalometilo, -OR3, -S(O)0.2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -(CH2)o-5(heteroaril), CrC6alquilo, en donde n es un número entero que varia de 0 a 6, y el heteroarilo y d- C6 alquilo son opcionalmente sustituidos.

2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es un sistema de anillos aromático o heteroaromático, cada uno de los cuales se sustituye con 1 o 2 grupos R38 seleccionados independientemente.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es un sistema de anillos heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales se sustituye con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es un sistema de anillo aromático de 6 miembros o heteroaromático de 6 miembros, cada uno de los cuales se sustituye con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es un sistema de anillo aromático de 6 miembros, sustituido con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es un sistema de anillo heteroaromático de

6 miembros, sustituido por 1 ó 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es un sistema de anillo heteroaromático de 5 miembros, sustituido por 1 ó 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es fenilo, piridilo, imidazolilo o tetrahidropiridilo, cada uno de los cuales se sustituye con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste de d-C6 alquilo, -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH, (CH2)jNR39(CH2)nR36 y -C0-C6alquilo-(heterociclo opcionalmente sustituido).

10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R39 se selecciona del grupo formado por H, -C(0)-C C6 alquilo, -C(O)0-C -C6alquilo, -C(0)-CrC6alqu¡l-NH2, -S02-Me, -C(O)(CH2)0-4O(CH2)1-4OC1-C6alquilo y -C(O)CH[CH(C1-C6alquil)2]NR3R3

11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R36 es -OMe.

12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R99 es -OMe.

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque M es donde * representa el punto de unión a D, y † representa el punto de unión a la Z.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar se selecciona del grupo formado por fenilo, pirazina, piridazina, pirimidina y piridina, en donde cada uno de dichos fenilo, pirazina, piridazina, pirimidina y piridina está opcionalmente sustituido por 0 a 4 grupos R2.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G se selecciona del grupo formado por R13 R13 13 R 13 R 13 Q O o o O 0

16 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G se selecciona del grupo formado por

17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q se selecciona del grupo formado por fenilo, ciclopropilo, isoxazolilo, ciclohexilo, tiazolilo, tetrahidrofurano, pirazolilo, ciclobutilo y ciclopentüo, opcionalmente sustituido con entre cero y dos R20.

18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo formado por -P(=0)(Me)2, metilo, halo, trihalometilo, metoxi, - C(0)NH2, heteroarilo, COOH, -S02NH2, -C(0)NH2, COOMe-, -C(0)N(H)(Me), -C(0)N(Me)2 y -S02Me.

19 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es fenilo, piridilo, imidazolilo o tetrahidropiridilo, cada uno de los cuales se sustituye con 1 o 2 grupos R38 seleccionados de forma independiente; M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 0 a 4 halo; y G se selecciona del grupo formado por R13 R 13 R 13 R13 R13 Q o o o o en donde Q es opcionalmente sustituido con de 0 a 4 R20 seleccionados de forma independiente.

20 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es piridilo sustituido con (CH2)jNR39(CH2)nR35, -(CH2)jNR39(CH2)¡[0(CH2),]x(CH2)jR99, -C0-C6alquil-(heterociclo optionalmente sustituido con un oxo), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH, -(CH2)jNR39CH(CH3)(CH2)jR99 o -(CH2)iNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH); M es Z es -0-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido por un F, y G es R13 en donde Q es opcionalmente sustituido con 0 a 4 R seleccionados de forma independiente.

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque D es piridilo sustituido con -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)¡[0(CH2)¡]x(CH2)iR99, -C0-C6alquilo-(heterociclo sustituido con oxo), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH o -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH); R" es OMe ;M es Z es -0-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido por un F, y G es donde R13 es H; y Q es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R20 seleccionado de forma independiente, en donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo formado por -P(=0)(Me)2, metilo, halo (por ejemplo, F), trihalometilo, metoxi, -C(0)NH2, heteroarilo, -COOH, -S02HN2, -C(0)NH2, -COOMe, -C(0)N(H)(Me), -C(0)N(Me)2 y -S02Me o Q es pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo, o Q es ciclopropilo, ciclobutilo o tetrahidrofurano, o Q es isoxazolilo sustituido con metilo.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es imidazolilo sustituido con un C Cealquilo y un -(CH2)jNR39(CH2)jR36¡ M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un F, y G es en donde Q se sustituye opcionalmente con de 0 a 4 R seleccionados independientemente.

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es imidazolilo sustituido con un Ci-C6alquilo y un -(CH2)jNR39(CH2)nR36; M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un F, y G es donde R13 es H, y Q es fenilo opcionalmente sustituido con 0 a 4 R20 seleccionados de forma independiente.

24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es imidazolilo sustituido con un Ci-C6alquilo 36. y un -(CH2)jNRJ9(CH2)nRJO; es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un F y G es en donde R13 es H, y Q es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en -P(0)Me2, metilo, F, trifluorometilo, metoxi, -C(0)NH2 y oxazolilo, o Q es ciclopropilo.

25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es piridilo sustituido con (CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR"1 -C0-C6alquil-(heterociclo sustituido con un oxo), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH o -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH); R99 es OMe; M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un F, y G es donde R 3 es H; y Q es ciclopropilo.

26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es piridilo sustituido con -C0-C6alquilo-(heterociclo opcionalmente sustituido); M es Z es -O-; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un F, y G es R13 R13 donde R13 es H; y Q es ciclopropilo.

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es piridilo sustituido con -CH2-(heterociclilo de 5 o 6 miembros) en donde el heterociclilo de 5 o 6 miembros es sustituido con 0, 1 o 2 oxo); M es Z es -O-; Ar es fenilo sustituido con un F, y G es R13 R13 O o en donde R13 es H, y Q es ciclopropilo.

28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es piridilo sustituido con M es Z es -O-; Ar es fenilo sustituido con un F, y G es R13 R13 I i 0 o donde R13 es H; y Q es ciclopropilo.

29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es piridilo sustituido con -(CH2)jNR39(CH2)¡[0(CH2)¡]x(CH2)jR99; R99 es OMe; M es Z es -O-; Ar es fenilo sustituido con un F, y G es R13 R13 en donde R13 es H; y Q es ciclopropilo.

30.- Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.

31- Un método in vitro para inhibir la actividad de quinasa, el método comprendiendo el contacto de quinasa con un compuesto de con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una composición del mismo.

32. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una composición del mismo en la elaboración de un medicamento para inhibir angiogénesis en un paciente.

33. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una composición del mismo en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad sensible a la inhibición de actividad de quinasa en un paciente.

34. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una composición del mismo en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad proliferante celular en un paciente.

35. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una composición del mismo en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad, condición o trastorno oftálmico en un paciente.