MX2009002299A - Metodos y composiciones para incrementar la tolerancia del paciente durante metodos de formacion de imagenes del miocardio. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud describe métodos y composiciones para aumentar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes del miocardio que comprende la administración de una dosis de cafeína y unos o más agonistas del receptor de adenosina A2A a un mamífero que experimenta la formación de imágenes del miocardio.

Description

METODOS Y COMPOSICIONES PARA INCREMENTAR LA TOLERANCIA DEL PACIENTE DURANTE METODOS DE FORMACION DE IMAGENES DEL MIOCARDIO Campo de la Invención Esta invención se refiere a métodos y composiciones para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imagen del miocardio, que comprenden administrar una dosis de cafeína y uno o más agonistas del receptor de adenos i n a A2A a un mamífero que experimenta la formación de imágenes del miocardio. Antecedentes de la Invención La formación de imágenes del miocardio por perfusión (MPI, por sus siglas en inglés) es una técnica de diagnóstico útil para la detección y caracterización de la enfermedad de la arteria coronaria. La formación de imágenes por perfusión utiliza materiales tales como radionúclidos para identificar áreas de flujo sanguíneo insuficiente. En MPI, el flujo sanguíneo se mide en reposo, y el resultado se compara con el flujo sanguíneo medido durante el ejercicio en una cinta rodante (prueba de esfuerzo cardiaco), este esfuerzo es necesario para estimular el flujo sanguíneo. Desafortunadamente, muchos pacientes no pueden ejercitarse a los niveles necesarios para proporcionar suficiente flujo sanguíneo, debido a condiciones médicas tales como enfermedad vascular periférica, artritis, y similares.

Por lo tanto, los agentes farmacológicos que incrementan el CBF durante un período de tiempo corto son muy benéficos, particularmente uno que no causa vasodilatación periférica. Varios tipos diferentes de vasodilatadores son conocidos actualmente para el uso en la formación de imágenes por perfusión. El dipiridamol es un vasodilatador eficaz, pero los efectos secundarios tales como dolor y náusea limitan la utilidad del tratamiento con este compuesto. Otro vasodilatador actualmente comercializado es AdenoScan® de (Astellas Pharma US, Inc.) que es una formulación de una adenosina natural. La adenosina, un nucleósido natural, ejerce sus efectos biológicos interactuando recíprocamente con una familia de receptores de adenosina caracterizados como subtipos A,, A2A, A2B, y A3. Desafortunadamente, el uso de la adenosina es limitado debido a los efectos secundarios tales como sofoco, malestar de pecho, urgencia por respirar profundamente, dolor de cabeza, garganta, cuello, y quijada. Estos efectos adversos de la adenosina son debido a la activación de otros subtipos de receptores de adenosina además de A2A, que media el efecto vasodilatador de la adenosina. Además, el corto período útil de la adenosina hace necesario tratamientos múltiples durante el procedimiento, limitando adicionalmente su uso. Otros agonistas potentes y selectivos para el receptor de adenosina A2A son conocidos. Por ejemplo, MRE-0470 (Medco) es un agonista del receptor de adenosina A2A que es un derivado potente y selectivo de la adenosina. WRC-0470 (Medco) es un agonista de adenosina A2A utilizado como un adyuvante en la formación de imágenes. Estos compuestos, tienen una alta afinidad para el receptor de A2A, y, por lo tanto, una duración de acción larga, lo cual es indeseable en la formación de imágenes.

Así, todavía existe una necesidad de un método para producir la vasodilatación coronaria rápida y máxima en mamíferos sin causar la vasodilatación periférica correspondiente, que sería útil para la formación de imágenes del miocardio con agentes radionúclidos. Los compuestos preferidos serían selectivos para el receptor de adenosina A2A y tendrían una duración de acción corta (aunque una acción más larga que los compuestos tales como adenosina), evitando así la necesidad de dosificación múltiple. Breve Descripción de la Invención Los siguientes son aspectos de esta invención: Una composición farmacéutica que comprende 50 mg a 100 mg de cafeína, por lo menos 10 g de por lo menos un agonista del receptor de A2A parcial, y por lo menos un excipiente farmacéutico. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar una cantidad eficaz terapéuticamente de cafeína y por lo menos 10 ig de por lo menos un agonista del receptor de A2A parcial al mamífero en donde la cafeína se administra al mamífero antes o en combinación con por lo menos un agonista del receptor de A2A parcial. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y no más de aproximadamente 1000 pg de un agonista del receptor de A2A parcial al mamífero. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar al mamífero cafeína y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 µg. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde el receptor de A2A se administra en una sola dosis. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde el receptor de A2A parcial se administra por bolo intravenoso. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde el receptor de A2A parcial se administra en menos de aproximadamente 10 segundos. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde el receptor de A2A parcial se administra en una cantidad mayor de aproximadamente 10 pg. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 µ? en donde el receptor de A2A parcial se administra en una cantidad mayor de aproximadamente 100 ÍQ . Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 µg en donde el receptor de A2A parcial se administra en una cantidad no mayor de 600 Mg. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, que comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 µg en donde el receptor de A2A parcial se administra en una cantidad no mayor de 500 [ig Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, que comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde el receptor de A2A parcial se administra en una cantidad que va desde aproximadamente 100 a aproximadamente 500 pg. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde el receptor de A2A parcial se selecciona del grupo que consiste de CVT-3033, Regadenoson, y combinaciones de los mismos. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde el miocardio se examina para áreas de flujo sanguíneo insuficiente después de la administración del radionúclido y el agonista del receptor de A2A parcial. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde el miocardio se examina para áreas de flujo sanguíneo insuficiente después de la administración del radionúclido y el agonista del receptor de A2A parcial en donde la examinación del miocardio comienza dentro de aproximadamente 1 minuto a partir del momento en que el agonista del receptor de A2A parcial se administra. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 g en donde la administración del agonista del receptor de A2A parcial causa por lo menos un aumento de 2.5 veces en el flujo sanguíneo coronario. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde la administración del agonista del receptor de A2A parcial causa por lo menos un aumento de 2.5 veces del flujo sanguíneo coronario que se alcanza dentro de aproximadamente 1 minuto de la administración del agonista del receptor de A2A parcial.

Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 µg en donde el radionúclido y el agonista del receptor de A2A parcial se administran por separado. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde el radionúclido y el agonista del receptor de A2A parcial se administran simultáneamente. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde la administración del agonista del receptor de A2A parcial causa por lo menos un aumento de 2.5 veces del flujo sanguíneo coronario en menos de aproximadamente 5 minutos.

Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y un radionúclido y un agonista del receptor de A2A parcial en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde la administración del agonista del receptor de A2A parcial causa por lo menos un aumento de 2.5 veces del flujo sanguíneo coronario en menos de aproximadamente 3 minutos. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y Regadenoson en una cantidad que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en un solo bolo intravenoso. Un método para incrementar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión del esfuerzo del miocardio inducido por un vasodilatador de un mamífero, comprende administrar cafeína y Regadenoson en una cantidad que va desde aproximadamente 100 a aproximadamente 500 pg en un solo bolo intravenoso. En todos los métodos mencionados anteriormente, el mamífero es normalmente un humano. En todos los métodos mencionados anteriormente, la dosis se administra normalmente en un solo bolo intravenoso.

En todos los métodos mencionados anteriormente, por lo menos un radionúclido se administra antes, con o después de la administración del agonista del receptor de A2A para facilitar la formación de imágenes del miocardio. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 describe los gráficos de líneas que muestran el curso de tiempo del flujo sanguíneo coronario (CBF) después de la administración (dos veces) de regadenoson (5 pg/kg, i.v.) (la línea punteada indica aumento de 2 veces en CBF). Los valores son Promedio ± SEM. La figura 2 diagrama el curso de tiempo del flujo sanguíneo coronario (CBF), en ausencia y presencia de cafeína, después de la administración de Regadenoson (5 pg/kilogramo, i.v.). Los paneles A, B, C, y D representan el CBF en ausencia o presencia de cafeína en 1, 2, 4 y 10 mg/kg. Los valores son PROMEDIO ± SEM, # P <0.05, comparado con control. La figura 3 muestra las concentraciones de plasma de regadenoson (panel superior) y cafeína (panel inferior) después de la administración intravenosa. Los valores son PROMEDIO ± SEM. La figura 4 presenta las gráficas de línea que muestran cambios de porcentaje en el aumento máximo en CBF y en la duración del aumento de 2 veces en CBF causado por regadenoson (5 pg/kg, intravenosos). En la presencia de cafeína, los aumentos máximos en CBF causados por el regadenoson no fueron alterados perceptiblemente, sin embargo, las duraciones del aumento de 2 veces en CBF causadas por el regadenoson fueron reducidas de una manera dependiente de la dosis. Los valores son PROMEDIO ± SEM, #P<0.05, comparado con control.

La figura 5 presenta el resultado del cuestionario de tolerancia discutido en el ejemplo 2. Descripción de la Invención Los agonistas de A2A parciales potentes son útiles como adjuntos en la formación de imágenes cardiacas cuando son agregados ya sea antes de la dosificación con un agente de formación de imágenes o simultáneamente con un agente de formación de imágenes. Los agentes de formación de imágenes convenientes son 201Thallium o 99mTechnetium-Sestamib¡, 99mTeteboroxime, y 99m,e(lll). Las composiciones se pueden administrar de manera oral, intravenosa, a través de la epidermis o por cualquier otro medio conocido en la técnica para administrar agentes terapéuticos con la administración de bolo IV que sea preferida. Se han identificado agonistas A2A parciales nuevos y potentes que incrementan el CBF pero no incrementan perceptiblemente el flujo periférico de la sangre. Los agonistas de A2A parciales, y especialmente Regadenoson y CVT-3033 tienen un inicio rápido y una duración corta cuando son administrados. Un beneficio inesperado y nuevo identificado de estos compuestos nuevos es que son muy útiles cuando se administran en una cantidad muy pequeña en una sola inyección de bolo intravenoso. Los agonistas receptores de A2A pueden administrarse en cantidades tan pequeñas como 10 pg y tan altas como el 600 pg o más y todavía ser eficaces y pocos si algún efecto secundario. Una dosis intravenosa óptima incluirá de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 pg por lo menos de un agonista del receptor de A2A parcial. Esta cantidad es inesperadamente pequeña en comparación con la adenosina que es administrada normalmente de manera continua por IV en un índice de aproximadamente 140 pg/kg/min. A diferencia de la adenosina, la misma dosificación de agonistas receptores de A2A, parciales y en particular, Regadenoson y CVT-3033 pueden administrarse a un paciente humano sin importar el peso del paciente. Así, la administración de una sola cantidad uniforme de un agonista del receptor de A2A parcial por bolo intravenoso para la formación de imágenes del miocardio es dramáticamente más simple y menos propensa a errores que la administración de adenosina dependiente del tiempo y peso. Se ha descubierto sorprendentemente que la cafeína mejora la tolerancia del paciente a los agonistas receptores de A2A parciales administrados durante la formación de imágenes del miocardio. En particular, la tolerancia del paciente se mejora cuando la cafeína se administra a un paciente antes o con la administración del agonista del receptor de A2A parcial. La mejora de la tolerancia del paciente se muestra, por ejemplo, por una reducción en CBF y/o por reportes de los pacientes humanos que muestran que la administración de cafeína mejoró su tolerancia al agonista del receptor de A2A parcial Regadenoson. La cafeína puede administrarse a un mamífero y preferiblemente a un paciente humano antes de la administración de un agonista del receptor de A2A parcial. La administración anterior se refiere a la administración a un tiempo antes de la administración del agonista del receptor de A2A parcial que permita que una cantidad terapéuticamente eficaz de cafeína permanezca en la sangre del mamífero al momento de la administración del agonista del receptor de A2A parcial. Más preferiblemente, la administración anterior se refiere a la administración de cafeína no mayor de aproximadamente 120 minutos antes y aun más preferiblemente no mayor de 30 minutos antes de la administración del agonista del receptor de A2A parcial. Alternativamente, la cafeína puede administrarse al mismo tiempo que el agonista del receptor de A2A parcial. Para este propósito, la cafeína puede incorporarse en el agonista del receptor de A2A parcial que contiene la composición farmacéutica o puede administrarse como una composición farmacéutica separada. La cafeína será administrada a los mamíferos de acuerdo con los métodos y composiciones de esta invención en una cantidad eficaz terapéuticamente. La cantidad eficaz terapéuticamente será una cantidad de cafeína que sea suficiente para producir una mejora en la tolerancia de un mamífero a la administración de un agonista del receptor de A2A parcial. Generalmente, una cantidad eficaz terapéuticamente será una dosis de cafeína que va desde alrededor de 50 mg a aproximadamente 1000 mg. Más preferiblemente, la dosis de cafeína será de aproximadamente 100mg a aproximadamente 500 mg. Mayormente preferible, la dosis de cafeína será de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg. La cafeína puede administrarse al mamífero en un una dosificación farmacéutica líquida o sólida. Según lo discutido arriba, la cafeína puede administrarse con o de manera independiente del agonista del receptor de A2A parcial. Si la cafeína se administra con el agonista del receptor de A2A parcial, entonces se prefiere que la combinación sea administrada como solo bolo intravenoso. Sí la cafeína se administra independientemente, es decir, por separado del agonista del receptor de A2A parcial, entonces la cafeína puede administrarse de cualquier manera conocida que incluye por medio de una dosificación oral sólida - tableta - por medio de una infusión IV o bolo IV, o por medio de un líquido tal como un líquido adicionado con cafeína o por medio de un líquido tal como café o té que contiene cafeína natural. Las composiciones farmacéuticas incluyendo los compuestos de esta invención, y/o los derivados de los mismos, pueden formularse como soluciones o polvos liofilizados para la administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse por la adición de un diluyente conveniente u otro portador aceptable farmacéuticamente antes del uso. Si se utilizan en forma líquida las composiciones de esta invención se incorporan preferiblemente en una solución amortiguada, isotónica, acuosa. Los ejemplos de diluyentes convenientes son solución salina isotónica normal, dextrosa estándar al 5% en agua y solución de acetato de sodio o amonio amortiguada. Tales formulaciones líquidas son convenientes para la administración parenteral, pero pueden también utilizarse para la administración oral. Puede ser deseable agregar excipientes tales como polivinilpirrolidinona, gelatina, hidroxi celulosa, acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio, citrato de sodio o cualquier otro excipiente conocidos para uno experto en la técnica de las composiciones farmacéuticas incluyendo los compuestos de esta invención. Una primera clase de compuestos que son agonistas potentes y selectivos para el receptor de adenosina de A2A que son útiles en los métodos de esta invención son compuestos de 2-adenosina N-pirazol que tienen la fórmula: en donde R1 = CH2OH, -CONR5R6; R2 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de H, alquilo y arilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los sustituyentes de alquilo y arilo se substituyen opcionalmente con halo, CN, CF3, OR20 y N(R20)2 a condición de que cuando R2 no es hidrógeno entonces R4 es hidrógeno, y cuando R4 no es hidrógeno entonces R2 es hidrógeno; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, halo, N02, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2 20CON(R20)2, N(R 0)2NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCO N R20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20, y OCON(R20)2, - CONR7R8, alquenilo de 2 a 15 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 15 átomos de carbono, , heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, N02, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, N R20C( N R20) N H R23 , COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R , NR20SO2R22, S02N R20CO2R , OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20, y OCON(R20)2 y en donde los sustituyentes sustituidos opcionales de heteroarilo, arilo, y heterociclilo se substituyen opcionalmente con halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono- o di-alquilamino, alquilo o arilo o amida de heteroarilo, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2 OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN u OR20; R5 y R6 son cada uno seleccionados individualmente de H, y el alquilo de 1 a 15 átomos de carbono que se substituye opcionalmente con desde 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halo, N02, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R 0)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R 0)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, C02R20, CON(R20)2, CO N R20SO2R22, NR 0SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20, y OCON(R20)2 en donde cada sustituyente de heteroarilo, arilo, y heterociclilo substituido opcionalmente se sustituye opcionalmente con halo, N02, alquilo, CF3, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN, y OR20; R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo con 1 a 15 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 15 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 15 átomos de carbono, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halo, N02, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR2D, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N ( R20)2N R20CO R22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, NR20C(NR20)NHR23, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR 0SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20 y OCON(R20)2 y en donde cada sustituyente de heteroarilo, arilo y heterociclilo opcional sustituido es opcionalmente sustituido con halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono- o di-alquilamino, alquilo o arilo o heteroarilo amida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S02R22, SO2N(R20)2, CN, y OR20; R20 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo CON 1 A 15 átomos de carbono, alquenilo CON 2 A 15 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 15 átomos de carbono, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, mono- o di-alquilamino, alquilo o arilo o heteroarilo amida, CN, alquilo con 1 a seis átomos de carbono u oxígeno, CF3, arilo, y heteroarilo; y R22 se selecciona del grupo que consiste en alquilo con 1a a15 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 15 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 15 átomos de carbono, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, mono- o di-alquilamino, alquilo o arilo o heteroarilo amida, CN, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono u oxígeno, CF3, arilo, y heteroarilo. En un grupo relacionado de compuestos de esta invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo con 1 a 15 átomos de carbono, halo, CF3, CN, OR20, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, COR20, C02R2°, -CONR7R8, arilo y heteroarilo en donde los sustituyentes de alquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R 0)2, COR20, C02R20 ó CON(R20)2, y cada sustituto opcional de heteroarilo y arilo se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CF3 CN, y ó R20; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo de II y alquilo con 1 a 15 átomos de carbono incluyendo un sustituyente de arilo opcional y cada sustituyente de arilo opcional que se sustituya opcionalmente con halo o CF3; R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 15 átomos de carbono, arilo, y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, alquinilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, y cada sustituyeme opcional de heteroarilo y arilo se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CF3 CN, u OR20; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 15 átomos de carbono; R20 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo con 1a 4 átomos de carbono y arilo, en donde los sustituyentes de alquilo y arilo se sustituyen opcionalmente con un sustituyeme de alquilo; y R22 se selecciona del grupo que consiste en alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y arilo que son cada uno sustituidos opcionalmente con desde 1 a 3 grupos alquilo. En aun clase de compuestos relacionada, R es CH2OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de C02R20, -CONR7R8 y arilo donde el sustituyente de arilo se sustituye opcionalmente con desde 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consisten en halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono y arilo, donde los sustituyentes de alquilo y arilo se sustituyen opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN, OR20 y en donde cada sustituyente opcional de arilo se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CF3 CN, y OR20; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo con 1 a 8 átomos de carbono; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En aún otra clase de compuestos relacionada de esta invención , R1 = CH2OH; R3 se selecciona del grupo que consiste en C02R °, -CONR7R8, y arilo que se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y OR20; R7 se selecciona de hidrógeno, y alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; R8 es hidrógeno; y R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En esta modalidad preferida, R3 preferiblemente se selecciona de -C02Et y -CONHEt.

En aun otra clase de compuestos relacionada, R1 = -CONHEt, R3 se selecciona del grupo que consiste en C02R2°, -CONR7R8, y arilo y que el arilo es sustituido opcionalmente con desde 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, CF3 u OR20; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo con 1 a 8 átomos de carbono que se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, CF3, CN u OR20; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; y R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En esta modalidad preferida, R8 es preferiblemente hidrógeno, R7 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y R20 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos útiles específicos se seleccionan de Etil 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il} pirasol-4-carboxilato, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-clorofenil) p i razo I i I] p u r i n -9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]purin-9-il}-5-(h¡droximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-metilfenil)pirazolil]purin-9-il}-5-(hidroximetil) oxolano-3,4-diol, (1 -{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(h¡droximet¡l)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il} p¡razol-4-il)-N-metilcarboxamida, ácido 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il} pira sol -4-carboxílico, (1 -{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopnrin-2-il}pirazol-4-il)-N,N-dimetilcarboxamida, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopnrin-2-il}pirazol-4-il)-N-etilcarboxamida, 1 -{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximet¡l)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirasol-4-carboxamida, 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}p¡razol-4-il)-N-(ciclopentilmetil)carboxamida, (1 -{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-[(4-clorofenil)metil]carboxamida, Etil 2-[(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)carbonilamino]acetato, y mezclas de los mismos Una segunda clase de compuestos que son agonistas potentes y selectivos para el receptor de adenosina de A2A que son útiles en los métodos de esta invención son compuestos de 2-adenosina C-pirasol que tienen la fórmula siguiente: en donde R1 es según lo definido previamente; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo con 1 a 15 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 15 átomos de carbono, alquinilo con 2 a a15 átomos de carbono, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde los sustituyentes de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, N02, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N ( R20)2 N R20C O R22 , NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, N R20C ( N R20) N H R23 , COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR 0SO2R22, NR20SO2R22, S02N R20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(0)R °, C(0)OCH2OC(0)R20, y OCON(R20)2 y en donde cada sustituyente de heteroarilo, arilo, y heterociclilo opcional, se sustituye opcionalmente con halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono- o di-alquilamino, alquilo o arilo o heteroarilo amida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN, R3, R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 15 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 15 átomos de carbono, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, halo, N02, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2NR20COR22, NR20CO2R22, N R 0CO N ( R 0)2 , NR20C(NR 0)NHR23, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCO N R20SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20, y OCON(R20)2 en donde los sustituyentes de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halo, N02, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R 0)2, S02N R20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N ( R 0)2N R20CO R22 , NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, N R20C( N R20) N H R23, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, S02N R20CO2R22, OCONR 0SO2R22, OC(0)R20, C(0)OCH2OC(0)R20, y OCON(R20)2 Y en donde cada sustituyente de heteroarilo, arilo, y heterociclilo opcional es sustituido opcionalmente con halo, N02, alquilo, CF3, amino, mono o di-alquilamino, alquilo o arilo o heteroarilo amida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, C02R20, CON(R20)2, N R20C O N ( R20)2 , OC(0)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN, 20. u OR ; y R5, R6, R20, y R22 son también según lo definido previamente, a condición de que cuando R1 = CH2OH , R3' es H , R4' es H , el anillo de pirasol se une con C4' , y R2' no es H . Cuando se selecciona el compuesto tiene uno de las fórm ulas sig uientes: entonces se prefiere que R sea -CH2OH ; R2 se selecciona del grupo q ue consiste de hidrógeno, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de arilo , CF3, CN , y en donde cada sustituyente de arilo opcional se sustituye opcionalmente con halo , alquilo, CF3 o CN ; y R3 y R4 son cada uno seleccionados independientemente del g rupo que consiste de hidrógeno, metilo y más preferiblemente , R3 y R4 son cada uno hidrógeno. Cuando el compuesto de esta invención tiene las fórmulas siguientes: entonces se prefiere que R1 sea -CH2OH; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo con 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por fenilo. Más preferiblemente, R2 se selecciona de bencilo y pentilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, en donde los sustituyentes de alquilo y arilo, se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, arilo, CF3, CN, y en donde cada sustituyente de arilo opcional se sustituye opcionalmente con halo, alquilo, CF3 o CN; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente, R4 se selecciona de hidrógeno y metilo. Una clase más específica de compuestos se selecciona del grupo que consiste de (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1 -bencilpirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(1-pentilpirazol-4-il)purin-9il]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(1 -metí I p i razo l-4-i I ) pu ri n -9- i l]-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1 -(metiletil)pirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1 -(3-fenilpropil)pirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(4-t-butilbencil)pirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-pirazol-4-ilpurin-9-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-pent-4-enilpirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-decilpirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(ciclohexilmetil)pirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(2-feniletil)pirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(3-ciclohexilpropil)pirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(2-ciclohexiletil)pirazol-4-il]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol, y combinaciones de los mismos. Un agonista muy útil y potente y selectivo para el receptor de adenosina de A2A es Regadenoson ó (1 -{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida que tiene la fórmula: Otro compuesto preferido que es útil como agonista receptor de adenosina A2A parcial selectivo con una duración acción corta es un compuesto de la fórmula: CVT-3033 es particularmente útil como adyuvante en la formación de imágenes cardiológicas. Las primeras y segundas clases de compuestos identificados arriba se describen más detalladamente en las Patentes Norteamericanas No. 6,403,567 y 6,214,807, la especificación de cada uno de las cuales está incorporada en la presente por referencia. Las siguientes definiciones aplican a los términos de acuerdo a como son utilizados en la presente. "Halo" o "halógeno" -solo o en combinación significa todos los halógenos, es decir, cloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br), iodo (I). "oxidrilo" se refiere al grupo -OH. "tiol" o "mercapto" se refiere al grupo -SH. "alquilo" -solo o en combinación significa un radical derivado de alcano que contiene desde 1 a 20, preferiblemente 1 a 15, átomos de carbono (a menos que esté definido específicamente). Es un alquilo de cadena recta, alquilo ramificado o cicloalquilo.

Preferiblemente, grupos alquilo rectos o ramificados que contienen desde de 1-15, más preferiblemente de 1 a 8, aun más preferiblemente 1-6, todavía más preferiblemente de 1-4 y mayormente preferible de 1-2, de los átomos de carbono, tales como metil, etil, propil, isopropil, butilo, t-butil y similares. El término "alquilo inferior" se utiliza en la presente para describir los grupos alquilo de cadena recta descritos inmediatamente arriba. Preferiblemente, los grupos cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos de 3-8, más preferiblemente 3-6, miembros de anillo por anillo, tal como ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, adamantil y similares. El alquilo también incluye una cadena recta o grupo alquilo ramificado que contiene o es interrumpido por una porción del cicloalquilo. El grupo alquilo de cadena recta o ramificada se une en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. Los ejemplos de esto incluyen, pero no se limitan a, 4-(isopropil)-ciclohexiletil ó 2-metil-ciclopropilpentil. Un alquilo sustituido es un alquilo de cadena recta, alquilo ramificado, o grupo cicloalquilo definido previamente, sustituido independientemente con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilosulfinil, alquilosulfonil, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea sustituida opcionalmente con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di- sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilosulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o similares. "Alquenilo" -solo o en combinación significa un hidrocarburo recto, ramificado, o cíclico que contiene 2-20, preferiblemente 2-17, más preferiblemente 2-10, aun más preferiblemente 2-8, mayormente preferible 2-4, átomos de carbono y por lo menos un, preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1-2, mayormente preferible uno, doble enlace carbono a carbono. En el caso de un grupo cicloalquilo, la conjugación de más de un enlace doble de carbono a carbono no es como para conferir aromaticidad al anillo. Los enlaces dobles de carbono a carbono se pueden contener dentro de una porción del cicloalquilo, a excepción de ciclopropilo, o dentro de una porción de cadena recta o ramificada. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, ciclohexenilo, ciclohexenilalquilo y similares. Un alquenilo sustituido es el alquenilo de cadena recta, alquenilo ramificado o grupo cicloalquenilo definido previamente, sustituido independientemente con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilosulfinilo, alquilosulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o d i-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea sustituida opcionalmente con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilosulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, o similares unidos a cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. "Alquinilo" -solo o en combinación significa un hidrocarburo recto o ramificado que contiene 2-20, preferiblemente 2-17, más preferiblemente 2-10, aun más preferiblemente 2-8, mayormente preferible 2-4, átomos de carbono que contienen por lo menos uno, preferiblemente un, enlace triple de carbono a carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares. Un alquinilo sustituido se refiere al alquinilo de cadena recta o alquenilo ramificado definido previamente, sustituido independientemente con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilosulfinilo, alquilosulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea sustituida opcionalmente con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilosulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilocarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o similares unidos a cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. "Alquenilo alquilo" se refiere a un grupo -R-CR' = CR"' R"", donde R es un alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido, R', R'", R"" puede independientemente ser hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, hetarilo, o hetarilo sustituido de acuerdo con lo definido abajo. "Alquinilo alquilo" se refiere a grupos -RCDCR' donde R es un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, R' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, hetarilo, o hetarilo sustituido de acuerdo con lo definido abajo. "alcoxi" denota el grupo -OR, donde R es un alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, o cicloheteroalquilo sustituido de acuerdo con lo definido. "Alquiltio" denota el grupo -SR, donde R es un alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido de acuerdo con lo definido en la presente. "acilo" denota los grupos -C(0)R, donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido y similares de acuerdo con lo definido en la presente. " A r i I o x i " denota los grupos -OAr, donde Ar es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o grupo heteroarilo sustituido de acuerdo con lo definido en la presente. "Amino" denota el grupo NRR', donde R y R' pueden independientemente ser hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, o hetarilo sustituido de acuerdo con lo definido en la presente o acilo. "Amido" denota el grupo -C(0)NRR', donde R y R' pueden independientemente ser hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido de acuerdo con lo definido en la presente. "Carboxilo" denota el grupo -C(0)OR, donde R es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, y hetarilo R sustituido de acuerdo con lo definido en la presente. "Arilo" -solo o en combinación significa fenilo o naftilo opcionalmente carbocíclico fundido con un cicloalquilo de preferiblemente 5-7, más preferiblemente 5-6, miembros de anillo y/o sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilosulfinilo, alquilosulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea sustituida opcionalmente con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o similares. " a r i I o sustituido" se refiere al arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos funcionales, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, oxidrilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "Heterociclo" se refiere a un grupo carbocíclico saturado, no saturado, o aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, morfolino, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, naftpiridilo, quinoxalilo, quinolinilo, indolizinilo o benzo[b]tienil) y que tiene por lo menos un átomo de hetero, tal como N, O ó S, dentro del anillo, con el cual puede opcionalmente ser no sustituido o sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, oxidrilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "Heteroarilo" -solo o en combinación significa una estructura de anillo aromática monocíclica que contiene 5 ó 6 átomos del anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, aun más preferiblemente 1-2, heteroátomos seleccionados independientemente del grupo O, S, y N, y sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilosulfinilo, alquilosulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi , amino opcionalmente mono- o di- sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea sustituida opcionalmente con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-di-sustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o similares. Heteroarilo también se considera para incluir S o N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión de la estructura del anillo de heteroarilo de modo que un anillo aromático estable es conservado. Los ejemplos de los grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, furanilo, benzofurilo, indolilo y similares. Un heteroarilo sustituido contiene un sustituyente unido a un carbono o un nitrógeno disponible para producir un compuesto estable. "Heterociclilo" -solo o en combinación significa un grupo cicloalquilo no aromático que tiene desde 5 a 10 átomos en los cuales desde 1 a 3 átomos de carbono en el anillo son sustituidos por heteroátomos de O, S o N, y son opcionalmente benzo-fundidos o heteroarilo fundido de 5-6 miembros de anillo y/o se sustituyen opcionalmente como en el caso del cicloalquilo. Heterociclilo también se piensa para incluir S o N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. El punto de unión es en un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de grupos heterociclilo son tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo, dihidroindolilo, y similares. Un heterociclilo sustituido contiene un sustituyente de nitrógeno unido a un carbono o nitrógeno disponible para producir un compuesto estable. "Heteroarilo sustituido" se refiere a un heterociclo opcionalmente mono o poli sustituido con uno o más grupos funcionales, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, oxidrilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "Aralquilo" se refiere al grupo -R-Ar donde Ar es un grupo arilo y R es un grupo alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos arilo pueden opcionalmente ser no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, oxidrilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "Heteroalquilo" se refiere al grupo -R-Het donde Het es un grupo heterociclo y R es un grupo alquilo inferior. Los grupos heteroalquilo pueden opcionalmente ser no sustituidos o sustituidos con por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "Heteroarilalquilo" se refiere al grupo -R-HetAr donde HetAr es un grupo heteroarilo y R alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos heteroarilalquilo pueden opcionalmente ser no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico o policíclico bivalente que contiene 3 a 15 átomos de carbono. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que comprende uno o más sustituyentes con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "Cicloheteroalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo se sustituyen por un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S o P). "Cicloheteroalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloheteroalquilo como definido en la presente que contenga uno o más sustituyentes, tales como halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, oxidrilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "cicloalquilo alquilo" denota el grupo -R-cicloalquilo donde el cicloalquilo es un grupo cicloalquilo y R es un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos cicloalquilo pueden opcionalmente ser no sustituidos o sustituidos con por ejemplo halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, oxidrilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares. "Cicloheteroalquilo alquilo" denota el grupo -R-cicloheteroalquilo donde R es un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos Cicloheteroalquilo pueden opcionalmente ser no sustituidos o sustituidos con por ejemplo halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, amino, amido, carboxilo, acetileno, oxidrilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.

La primera clase de compuestos identificados arriba puede prepararse conforme a los esquemas de reacción 1-4, Los compuestos que tienen la fórmula general IV pueden prepararse de acuerdo con lo mostrado en el esquema de reacción 1.

Esquema de Reacción 1.

El compuesto I puede prepararse reaccionando el compuesto 1 con 1 ,3-dicarbonil sustituido apropiadamente en una mezcla de AcOH y MeOH en 80°C (Holzer y colaboradores, J. Heterocycl. Chem. (1993) 30, 865). El compuesto II, que puede ser obtenido reaccionando el compuesto I con 2.2-dimetoxipropano en presencia de un ácido, puede oxidarse al ácido carboxílico III, basado en compuestos estructuralmente similares usando permanganato de potasio o clorocromato de piridinio (M. Hudlicky, (1990) Oxidations in Organic Chemestry, ACS Monographs, American Chemical Society, Washington D.C.). Reacción de una amina primaria o secundaria que tiene la fórmula HNR6R7, y el compuesto III utilizando DCC (M. Fujino y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martínez y colaboradores, J. Med. Chem. (1988) 28, 1874) o PyBrop (J. Caste y colaboradores, Tetrahedron , (1991), 32, 1967), las condiciones acopladas pueden permitir el compuesto IV. Esquema de Reacción 2.

El compuesto V puede preparase según lo mostrado en el Esquema de Reacción 2. El derivado 4 Tri TBDMS puede obtenerse tratando el compuesto 2 con TBDMSCI e imidazol en DMF seguido por la hidrólisis de estiléster usando NaOH. La reacción de una amina primaria o secundaria con la fórmula HNR6R7, y el compuesto 4 usando DCC (M. Fujino y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martínez y colaboradores, J. Med. Chem. (1988) 28, 1874) o PyBrop (J. Caste y colaboradores, Tetrahedron, (1991), 1967) las condiciones de acoplamiento pueden producir el compuesto V. Esquema de Reacción 3 Una síntesis específica del compuesto 11 se ilustra en el esquema 3. El guanosina comercialmente disponible 5 se convirtió a triacetato 6 como se describe previamente (M. J.

Robins y B. Uznanski, Can. J, Chem. (1981), 59, 2601-2607). El compuesto 7, preparado siguiendo el procedimiento de la literatura de Cerster y colaboradores (J. F. Cerster, A. F. Lewis, y R.K. Robins, Org. Synthesis, 242-243), se convirtió al compuesto 9 en dos etapas según lo descrito previamente (V. Nair y colaboradores, J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057). El compuesto 1 se obtuvo reaccionando el hidrato de hidracina con el compuesto 9 en etanol a 80°C. La condensación del compuesto 1 con etoxicarbonilmalondialdehido en una mezcla de AcOH y MeOH a 80°C produjo el compuesto 10. El calentamiento del compuesto 10 en exceso de metilamina rindió el compuesto 11. La síntesis de 1 ,3-dialdehido VII se describe en el esquema de reacción 4. Esquema de Reacción 4 VI VII La reacción de 3,3-dietoxipropionato ó 3,3-dietoxipropionitrilo o 1 , 1 -dietoxi-2-nitroetano VI(R3 = C02R,CN o N02) con el formato de etilo o metilo en presencia de NaH puede rendir dialdehido VII (Y. Yamamoto y colaboradores, J. Org. Chem. (1989) 54, 4734).

La segunda clase del compuesto descrito arriba puede prepararse conforme a los esquemas 5-9. Según lo mostrado en el esquema de reacción 5, los compuestos que tienen la fórmula general VIII: Esquema de Reacción 5 se preparados por el acoplamiento mediante paladio del compuesto 12 con halo-pirazoles representados por la fórmula IX (síntesis mostrada en el esquema de reacción 8) en presencia o ausencia de las sales de cobre (K. Kato y colaboradores J. Org, Chem. 1997, 62, 6833-6841; Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis, Tsuji, John Wiley and Sons, 1995) seguido por la desprotección con TBAF o NH4F (Markiewicz y colaboradores Tetrahedron Ltt. (1988), 29, 1561). La preparación del compuesto 12 se describió previamente (K. Kato y colaboradores J. Org Chem. 1997, 62, 6833-6841) y está conforme al esquema de reacción 11. Los compuestos con la fórmula general XIV pueden prepararse según lo mostrado en el esquema de reacción 6. Esquema de Reacción 6 El compuesto XI, que puede obtenerse reaccionando VII con 2 ,2-dimetoxipropano en presencia de un ácido, puede oxidarse en el ácido carboxilico XII, basado en compuestos estructuralmente similares, usando el permanganato de potasio o clorocromato de piridino etc. Jones y colaboradores, J. Am.Chem. Soc.(1949), 71, 3994.; Hudlicky, Oxidations in organic chemistry, American Chemical Society , Washington D. C, 1990). Reacción de una amina primaria o secundaria de la fórmula NHR5R6, y el compuesto XII que usa DCC (Fujino y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martínez y colaboradores, J. Med Chem. (1988), 28, 1967) or PyBrop (J. Caste y colaboradores Tetrahedron, (1991), 32, 1967) las condiciones de acoplamiento, pueden rendir el compuesto XIII. La desprotección del compuesto XIII puede realizarse por calentamiento con 80% ac. de ácido acético (T. W. Green and P. G. M. Wuts, (1991), Protective Groups in Organic Synthesis, A, Wiley- Interscience publication), o con HCI anhidro (4N) para obtener el compuesto de la fórmula general XIII. Alternativamente, los compuestos con la fórmula general VIII pueden también prepararse por el acoplamiento tipo Suzuki según lo mostrado en el esquema de reacción 7. Esquema de Reacción 7 2-lodoadenos¡na 16 puede prepararse en cuatro etapas de guanosina 25 siguiendo los procedimientos de la literatura (M. J. Robins y colaboradores, Can. J. Chem. (1981), 59, 2601-2607; J. F. Cerster y colaboradores, Org. Synthesis, — 242-243; V. Nair y colaboradores, J, Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057). El acoplamiento Suzuki mediante paladio de 16 con ácidos pirazol-boronico apropiadamente sustituidos en presencia de una base puede proporcionar los compuestos finales de la fórmula general VIII (A. Suzuki, Acc. Chem. Res) (1982), 15, 178). Si es necesario, los hidroxilos 2', 3', 5' en 6 pueden protegerse como éteres TBDMS antes del acoplamiento Suzuki. Los compuestos con la fórmula general IX pueden estar comercialmente disponibles o preparados después de las etapas mostradas en el esquema de reacción 8. Esquema de Reacción 8 La condensación de los compuestos 1,3-diqueto de la fórmula XV con hidracina en un solvente apropiado puede proporcionar pirazoles con la fórmula general XVI (R.H.Wiley y colaboradores, OrgSynthsis, Col I . Vol IV (1963), 351. Estos pirazoles pueden ser N-alquilados con los varios haluros de alquilo para proporcionar los compuestos de la fórmula XVII que en la yodinación deriva en 4-iodo con la fórmula general IX (R. Huttel y colaboradores Justus Liebigs Ann.Chem.(] 955), 593, 200). 5-iodopirazoles con la fórmula general XXI pueden prepararse después de las etapas conforme al esquema de reacción 9. Esquema de Reacción 9 La condensación de los compuestos 1,3-diqueto de la fórmula XVIII con hidracina en un solvente apropiado puede proporcionar pirazoles con la fórmula general XIX. Estos pirazoles pueden ser N-alquilados con varios haluros de alquilo para proporcionar los compuestos de la fórmula XX. La abstracción de 5-H con una base fuerte seguida por el enfriamiento rápido con ¡odina puede proporcionar los derivados 5-iodo de la fórmula general XXI (F. Effenberger y colaboradores, J. Org. Chem. (1984), 49, 4687). 4- ó 5- iodopirazoles pueden transformarse en ácidos borónicos correspondientes según lo mostrado en el esquema de reacción 10. Esquema de Reacción 10 La transmetalación con n-buLi seguido por el tratamiento con trimetilborato puede proporcionar compuestos con la fórmula general XXII que en la hidrólisis puede proporcionar ácidos borónicos con la fórmula general XXIII (F. C. Fischer y colaboradores, RECUEIL (1965), 84, 439). Según lo mostrado en el esquema de reacción 11 abajo, 2-staniladenosina 12 se preparó en tres etapas del comercialmente disponible ribosido 6-cloropurina siguiendo el procedimiento de la literatura (K. Kato y colaboradores, J. Org. Chem. (1997), 62, 6833-6841 ). Esquema de Reacción 11 El derivado tri TBDMS se obtuvo tratando 18 con TBDMSCI e imidazol en DMF. La litiación con LTMP seguida por el enfriamiento rápido con tri-n-butiltin cloruro proporcionó exclusivamente el derivado 2-estanilo 20. La amonolisis en 2-propanol proporcionó 2-estaniladenosina 12. El acoplamiento de Stilo de 12 con 1 -bencil-4-iodopirazol en presencia de Pd(PPh3)4 y Cul resultó en 21 (K. Kato y colaboradores, J. Org. Chem. (1997), 62, 6833-6841). La desprotección de los grupos sililos en los hidroxilos 2', 3' y 5' con 0.5 M de fluoruro de amonio en metanol proporcionó 22 en una buena producción. \ Los métodos utilizados para preparar los compuestos de esta invención no se limitan a los descritos arriba. Los métodos adicionales pueden encontrarse en las siguientes fuentes y están incluidos por referencia (J. March, Advanced Organic Chemistiy; Reaction Mechanisms and Studies (1992), A Wiley Interscience Publications; and J. Tsuji, Palladium reagents and catalysts-Innovations in organic synthesis, John Wiley and Sons, 1995). Si el compuesto final de esta invención contiene un grupo básico, puede prepararse una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido de los compuestos están preparadas de una manera estándar en un solvente conveniente del compuesto madre y de un exceso de ácido, tal como hidroclórico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico, o metano sulfónico. La forma de sal hidroclórica es especialmente útil. Si el compuesto final contiene un grupo acídico, las sales catiónicas pueden prepararse. El compuesto madre se trata normalmente con un exceso de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato o alcoxido, que contiene el catión apropiado. Los cationes tales como Na + , K+, Ca+ y NH4+ son ejemplos de los cationes presentes en las sales farmacéuticamente aceptables. Ciertos compuestos forman sales internas o zwitterions que pueden también ser aceptables.

La invención se ha descrito completamente ahora, será evidente a un experto en la técnica que muchos cambios y modificaciones pueden hacerse en la misma sin salirse del espíritu o alcance de la invención. EJEMPLO 1 Los efectos de la cafeína (1 a 10 mg/kg) en la vasodílatación coronaria y cambios en hemodinámica de Regadenoson (5 ug/kg, IV) se determinaron en perros conscientes. La dosis dependiente de cafeína atenuó la duración de la vasodílatación coronaria, pero no aumento el pico en la hiperemia coronaria inducida por Regadenoson. La cafeína (4 y 10 mg/kg) redujo significativamente los efectos de Regadenoson en el índice promedio de la presión arterial y cardíaca. Los resultados sugieren que el consumo de cafeína inmediatamente antes de la tensión farmacológica que se prueba con un agonista del receptor de adenosina A2A puede abreviar la duración de la vasodílatación coronaria causada por el fármaco. Lista de abreviación: CBF: flujo sanguíneo coronario MAP: medio de presión arterial HR: ritmo cardíaco LVSP: presión sistólica ventricular izquierda MÉTODOS Dieciséis perros mestizos machos crónicamente equipados que pesaban desde 22-30 kilogramos fueron utilizados en el estudio. El protocolo animal fue aprobado por I nstitutional Animal Care y Use Committe of New York Medical College y se conforma con la Guía para el Cuidado y Uso del Animal de Laboratorio por los Institutos Nacionales de Estados Unidos de la Salud. Procedimientos Quirúrgicos Los perros se sedaron con acepromazina (0.3 mg/kg, IM) y anestesiados con sodio pentobarbital (25 mg/kg, IV). Después de la intubación, los perros fueron ventilados artificialmente con aire ambiente. Se hizo una toracotomía en el quinto espacio intercostal usando técnicas estériles. Un catéter Tygon (Cardiovascular Instruments, Wakefield, MA) se insertó en la aorta torácica descendente y otra se insertó en el atrio izquierdo. En 9 perros, un transductor de flujo de ultrasonido (Transonic Systems, Ithaca, NY) se colocó alrededor de la arteria coronaria circunflejo izquierdo. Un extensómetro de estado sólido (P6.5, Konisberg Instruments, Pasadena, CA) se colocó en el ventrículo izquierdo a través del ápice. El pecho se cerró en capas. Los catéteres y alambres se canalizaron subcutáneamente y externalizaron a través de la piel en la parte posterior del cuello del perro. Los perros se dejaron recuperar de la cirugía antes de que los experimentos se realizaran, y entrenaron para caer en una mesa. Flujo Sanguíneo Coronario y Mediciones Hemodinámicas La presión arterial fásica se midió conectando el catéter aórtico con un transductor extensómetro (P23 ID, LDS Test and Measu rement, Valley View, OH). Las presiones ventriculares izquierdas se midieron por el extensómetro de presión sólida. CBF (niL/min) se midió desde un transductor de flujo de ultrasonido usando un flujómetro transónico (T206, Transonic Systems, Ithaca, NY). Dos índices se utilizaron para describir la vasodilatación coronaria inducida por Regadenoson: 1) el aumento máximo en CBF y 2) la duración del aumento de 2-veces en CBF (el período de tiempo que CBF se elevó en un nivel >_ 2-veces la línea base CBF). Todos los datos de flujo y presión fueron adquiridos y analizados usando un Ponemah System (Versión 3.30 ó 4.20, LDS Test and Measu rement, Valley View, OH). MAP y HR se calcularon de la presión arterial fásica, y LV dP/dt ax se calculó de la presión sistólica ventricular izquierda. Protocolos Experimentales En el día de un experimento, un perro fue colocado en una tabla, donde se quedo quieto durante el experimento. Un catéter se insertó en una vena periférica en la pierna y unido a una línea de infusión para administrar fármacos sin molestar al perro. El experimento se inició después de que MAP, HR y CBF se estabilizaron . Efectos de Cafeína Sola en MAP y HR, y la Determinación de las Concentraciones de Cafeína en Plasma (Parte I): Tres experimentos se realizaron en cada perro en el grupo. En cada experimento, un perro recibió una inyección IV (aproximadamente 1 a 3 minutos) de cafeína en una dosis de 2, 4 ó 10 mg/kg. Cada perro recibió hasta 3 dosis de cafeína (en diferentes días) de una manera aleatoria. MAP y HR se registraron continuamente durante 120 minutos y 3 mi de la sangre se tomo del catéter aórtico en 2.5, 5, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos seguidos de la administración de cafeínas, por las mediciones de las concentraciones de cafeína en plasma. Efectos de Cafeína en la Vasodilatación Coronaria Inducida por Regadenoson y los Cambios en Hemodinámica (Parte II): Cada perro recibió una inyección IV de 5 Mg/kg de Regadenoson. Cuarenta y cinco minutos después, 1 mg/kg de cafeína (IV) se administró. Aproximadamente 45 minutos después de la inyección de cafeína, una segunda inyección de Regadenoson se proporcionó. LVSP, LV dP/dtMax, MAP, HR y CBF se registraron continuamente. Las muestras de sangre se tomaron del catéter atrial izquierdo en 1 , 3, 5, 15, 30, 45 y 60 minutos después de las inyecciones de Regadenoson. En días posteriores, el muestreo del protocolo y sangre se repitió en los mismos perros con diferentes dosis de cafeína (2, 4 ó 10 mg/kg) . En 4 perros, dos dosis de Regadenoson (5 pg/kg, IV) se proporcionaron 90 minutos aparte (sin el muestreo de sangre) para determinar si hay taquifilaxia de vasodilatación coronaria inducida por Regadenoson.

Fármacos El Regadenoson fue surtido por CV Therapeutics, Inc. como una solución común estéril (Lote # 803604, 0.08 mg/ml), que se hizo usando 15% de Propilenglicol (pH 7) y se diluyó en salino normal antes de la inyección. La cafeína fue comprada de Sigma-Aldrich (St. Louis, MES), y disuelta en salino normal (10 mg/ml).

Análisis Estadístico El significado estadístico de una diferencia entre el valor de un parámetro en la línea base y en el punto del tiempo indicado después de que la administración del fármaco se determinó usando Una Forma de Medidas Repetidas ANOVA seguida por la Prueba Tukey. El significado estadístico de una diferencia entre las respuestas a Regadenoson en ausencia y presencia de cafeína se determinó usando Dos Formas de Medidas Repetidas ANOVA seguidas por la prueba Tukey. Los resultados con p < 0.05 se consideraron significativas. Un paquete de software basado en la computadora (SigmaStat 2.03) se utilizó para el análisis estadístico. Todos los datos se presentaron como Promedio ± SEM.

RESULTADOS Efectos de la Cafeína Sola en MAP y HR, y Concentraciones de Cafeína en Plasma Una inyección IV de cafeína en 2 mg/kg no causó ningún cambio significativo en MAP y HR. En 4 mg/kg de cafeína causó un aumento significativo en MAP por ~12 mm Hg en 2.5 y 5 min después de la inyección, sin un cambio significativo en HR. 10 mg/kg de cafeína causó un aumento insignificante en MAP (5 a 9 mm Hg en 2.5, 5 y 15 min, p>0.05), pero disminuyó HR por 16 a 24 golpes/min de 30 a 120 minutos después de la inyección. Las concentraciones de cafeína en plasma permanecieron dentro de un intervalo relativamente angosto de 30 a 120 min seguidos de una inyección de cafeína (Tabla 1). De acuerdo con estos resultados, se concluyó que 45 minutos después de la administración de cafeína fueron óptimos para determinar los efectos de cafeína en cambios inducidos por Regadenoson en CBF y hemodinámica.

Tabla 1 Efectos de la Cafeína (IV) en MAP y HR, y Concentraciones de Cafeína en Plasma en Perros Concientes Línea Base 2.5 min 5 min 15 min 30 min 60 min 90 min 120 min MAP (mm Hg) 2 mg/kg 107±4 1 10±5 108±3 106±4 104±4 1 12±5 1 1 1±7 109±6 mg/kg 97±3 1Ü9±6* 108±6* 99±4 103¿4 104±2 108¿4* 104±4 10 mg kg 99±4 109±5 107±3 105±4 101±3 107±4 104±6 102±2 HR (golpes/min) 2 mg kg 95±6 95±5 91±5 85±6 81^7 90±9 87=5 88±6 4 mg/kg 100±8 104±5 102±4 88±6 90±7 85±7* 90±7 86±5 10 mg/kg 103±5 100±4 101±4 93±5 87±5* 83i2* 80±5* 80±4* Niveles de Cafeína (µ?) 2 mg/kg 1 ±0.98 15±0.29 12±0.19 UiO. lO 9.9=0.1 1 9.1±0.1 1 8.7±0.1 8 4 mg/kg 35±0.93 28±1.28 22±0.89 20±0.74 17± 1.07 17±0.64 16±0.98 10 mg/kg 76±3.00 67±2.19 52±1.37 47±2.14 45±1.22 41± l .78 37±1.78 MAP: Promedio de presión arterial HR: Frecuencia Cardiaca Promedio ± SEM. n = 5 (n - 6 para niveles de cafeína) Líneas base son valores antes de la inyección de cafeína * < Efectos de la cafeína en Vasodilatación Coronario inducido por Regadenoson: Grupo de Tiempo de Control: En 4 perros, una inyección IV de Regadenoson (5 µg/kg) causó un aumento significativo en CBF. El CBF máximo aumentó de un valor de línea base 37 ± a 178 ± 17 ml/min, y la duración de aumento de 2-veces en CBF fue de 401 ± 45 seg. Una segunda inyección de Regadenoson resultó en una vasodilatación coronaria idéntica 90 minutos después (figura 1). El CBF máximo aumentó de un valor de línea base de 35 ± a 176 ± 6 ml/min, y la duración de aumento de 2-veces en CBF fue de 395 ± 43 seg. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la línea base de CBFs, en CBFs máximo o en la duración de aumento de 2-veces en CBF causado por las dos inyecciones de Regadenoson (la figura 1 ) . Efectos de Cafeína en la Vasodilatación Coronaria Inducida por Regadenoson: En ausencia de cafeína, una inyección IV de Regadenoson (5 µg/kg) aumentó CBF de un valor de línea base de 34 ± 2 a un pico de 191 ± 7 ml/min, y la duración de aumento de 2-veces en CBF causado por Regadenoson fue de 515 ± 71 seg (n = 8). Los valores de la línea base de CBFs no fue significativamente diferente antes y después del tratamiento de cafeína (45 minutos después de la administración de 1, 2, 4, y 10 mg/kg) (figura 2, Tiempo 0). En presencia de cafeína en 1, 2, 4 y 10 mg/kg, el aumento máximo en CBF causado por Regadenoson no se redujo significativamente del control (en ausencia de cafeína). Los aumentos máximos en CBF inducido por Regadenoson se cambiaron por únicamente 2 ± 3, -0.7 ± 3, -16 ± 5 y -13 el ± 8%, respectivamente, en presencia de cafeína en 1, 2, 4 y 10 mg/kg (todos p > 0.05, figura 2). En contraste, las duraciones del aumento de 2-veces en CBF causadas por Regadenoson se redujeron significativamente en todas las dosificaciones de cafeína probadas. Las reducciones de la duración de aumento de 2-veces en CBF fueron 17 ± 4, 48 ± 8, 62 ± 5 y 82 ± 5% de mg/kg del control, respectivamente, en presencia de cafeína en 1, 2, 4 y 10 (todos p < 0.05) (figuras 4). Sin embargo, el CBF aumentado por Regadenoson permaneció en >_ 2-veces los niveles de la línea base durante > 3 minutos en presencia de cafeína de 1, 2 y 4 mg/kg (figura 2). Concentraciones de Plasma de Regadenoson y de Cafeína: En ausencia de cafeína, una inyección IV de Regadenoson (5 pg/kg) causó un aumento de corta duración en la concentración de Regadenoson en plasma, que alcanzó un pico en ~1 minuto y disminuyó rápidamente. Los perfiles farmacocinéticos de Regadenoson no fueron cambiados por la cafeína en 1, 2, 4 ó 10 mg/kg (figura 3). Las concentraciones de cafeína en plasma fueron 5 ± 0.2, 10 ± 0.6, 18 ± 0.8 y 52 ± 1.8 µ?, respectivamente, en 45 min siguiendo la administración de cafeína en 1, 2, 4 y 10 mg/kg e inmediatamente antes de la segunda inyección de Regadenoson (Tiempo 0 en el panel inferior en la figura 21). Las concentraciones de cafeína en plasma permanecieron en los niveles relativamente constantes desde el momento de la pre-inyección (tiempo 0) a 30 min siguiendo la segunda inyección de Regadenoson (figura 3, el panel inferior). Efectos de Cafeína en Cambios Inducidos por Regadenoson en Hemodinámica La tabla 2 muestra los valores de MAP y HR en diferentes puntos de tiempo después de la administración de Regadenoson en ausencia o presencia de cafeína en 1, 2, 4 y 10 mg/kg (Las respuestas pico no están incluidas). La cafeína en 1, 2, 4 ó 10 mg/kg no alteraron la hemodinámica significativamente en los 45 min siguientes a la administración de cafeína según lo mostrado en la tabla 2 (los valores de la línea base para control y cafeína en 1 , 2, 4 y 10 mg/kg).

Tabla 2 Efectos de la Cafeína en los Cambios Inducidos por Regadenoson (5 pg/kg, IV) en MAP y HR en Pe Baseline 0.5 min 1 min 2 min 3 min 4 min 5 min 10 min MAP (mm Hg) Control 104=3 97±2 93=3* 92=4* 92±3* 94±3* 96=3* 97=4 Cafeína 1 (mg/kg) 109±5 105±3 100=4 102=4 101±5 105=4 104±3 104=4 Control 97±3 89±5 89±5 91=5 91=3 93±4 90±3 91±2 Cafeína 2 (mg/kg) 1 10=6† 106±7† 102±7† 104=7† 106=5† 105±7† 103=6† 106±5† Control ! 10±3 107±6 95±5* 99±4* 98±4* 100±2 100±2 100=2 Cafeína 4 (mg/kg) 1 12=3 109±5† 107=5† 107=4† 109=3† 1 12±3t 1 1 1=5† 109±3† Control 99±3 93±3 86=4* 89=4* 89=4* 92±4 92±4 95±4 Cafeína 10 (mg/kg) 106±3 l 16=7† 1 15±4† 1 12±5† 1 1 1=4† 1 12±6t 1 1 1±4† 1 10±4† HR (bpm) Control 84±6 138=10* 144= 13* 142±9* 131±9* 125±8* 121±8* 100±7 Cafeína 1 (mg/kg) 74±5 126±7* 135±9* 131±12* 1 19=9* 1 10±4*† 106±7*t 89±7 Control 83±7 160= 13* 145±7* 150=4* 137=5* 127±4* 129±6* 104±5 Cafeína 2 (mg/kg) 75±5 12 1±I0*† 125=10*† I 22±5*f 1 10±3*† 106±4*† 97=3† 84=5† Control 89±7 166± 18* 163=8* 158±6* 141=4* 13 1=6* 128±7* 1 13=5 Cafeína 2 (mg/kg) 81±9 126±12*† 1 14±1 1 *† 106±12*† 102=7† 94±8† 94±7† 85±8† Control 76±4 149=15* 144±7* 148±5* 135±4* 130=5* 127=6* 105±4 Cafeína 10 (mg/kg) 78±6 1 15=12*† 102=6*† 106±1 1 *† 96±7t 94=8† 93±5† 88±7† MAP: presión arterial promedio. HR: presión arterial. Promedio +SEM, n = 6 (Cafeína 1 mg/kg n= 7, Cafeína 2 mg/kg: nO 5 para MAP). Las líneas base son valores antes de la inyección de regadenoson. Las líneas base par la cafeína en 1 ,2,4 y 10 mg/kg fueron los valores en 45 min de <0.05, comparado con la línea base. † p<0.05, comparado con control Nota: En presencia de 2 mg/kg de cafeína, los valores de MAP en el todos os puntos de tiempo fueron significativamente más altos que el control, sin seguidos de la inyección IV de regadenoson no fueron sustancialmente diferentes de los de control.

Una inyección IV de Regadenoson (5 pg/kg) causó una disminución suave en MAP. El Regadenoson disminuyó MAP (pico) por 15 ± 2% de un valor de línea base 102 ± 2 mm Hg en ausencia de cafeína (n = 9). En presencia de cafeína en 1 y 2 mg/kg, la disminución pico en MAP causada por Regadenoson fue sin cambios (13 ± 2% contra 13 ± 1% de la línea base, respectivamente). Sin embargo, en presencia de 4 mg/kg de cafeína, Regadenoson disminuyó el pico MAP por únicamente 2 ± 5% de la línea base. En presencia de 10 mg/kg de cafeína, Regadenoson aumentó MAP, pero insignificantemente, por 9 ± 6% de línea base. Una inyección IV de Regadenoson (5 g/kg) causó un aumento en HR que duró de 8 a 9 minutos. Regadenoson aumentó HR (pico) por 114 ± 14% desde un valor de línea base 80 ± 4 golpes/min (n = 9). La cafeína en 1 mg/kg no alteró marcadamente la taquicardia inducida por Regadenoson. El pico HR aumentó en 124 ± 12% de línea base. La cafeína en 2, 4 ó 10 mg/kg atenuó significativamente la taquicardia inducida por Regadenoson de una manera dosis-dependiente. El pico HRs aumentó por 109 ± 21%, 79 ± 20%, y 74 ± 16% desde la línea base, respectivamente (todo p < 0.05, comparado al control). Regadenoson disminuyó LVSP (pico) por ± 9 1% desde un valor de línea base 139 ± 5 mm Hg (n = 8). En presencia de cafeína en 1 y 2 mg/kg, Regadenoson aún disminuyó significativamente LVSP por 9 ± 3% y 6 ± 2% de la línea base, respectivamente. En presencia de 4 mg/kg de cafeína, Regadenoson no causó disminución significativa en LVSP (1 ± 5% disminuyó del control, p > 0.05), mientras que en presencia de 10 mg/kg cafeína, Regadenoson LVSP significativamente aumento (11 +7% de aumento del control). Una inyección IV de 5 g/kg de Regadenoson causó un aumento en LV dP/dtMax- Regadenoson aumento LV dP/dtMax (pico) por 65 ± 7% desde un valor de línea base de 3240 ± 196 mm Hg/s. Los efectos de cafeína en el aumento inducido por Regadenoson en LV dP/dtMax fueron inconsistentes. El aumento en LV dP/dtMax causado por Regadenoson fue ligeramente mayor en presencia de 1 mg/kg de cafeína. En presencia de cafeína en 2 y 4 mg/kg, el aumento inducido por Regadenoson en LV dP/dtMax fue ligeramente más pequeño. El aumento inducido por Regadenoson en LV dP/dtMax no fue alterado en presencia de 10 mg/kg cafeína. Ambos la magnitud de aumento en CBF y la duración de la vasodilatación coronaria son importantes para el diagnóstico exacto en la formación de imágenes al miocardio por perfusión. Los hallazgos más importantes del estudio es que la cafeína atenúa la duración de la vasodilatación coronaria, pero no el aumento del pico en CBF en respuesta al Regadenoson. Así, la duración de una vasodilatación coronaria mediada por el receptor A2A es más sensible que el pico CBF al antagonismo por la cafeína.

La cafeína es un antagonista no específico y no selectivo de todos los subtipos receptores de adenosina. Las afinidades (Ki) de la cafeína para la adenosina humana A2A, 2B y los receptores A3 son 12, 2,4, 13 y 80 pm, respectivamente (Fredholm y colaboradores (1999). Pharmacol Rev, 51:83-133). Un número de estudios han mostrado que la cafeína puede atenuar la vasodilatación coronaria inducida por la adenosina (Smits y colaboradores (1990) Clin Pharmacol Ther, 48:410-8; Kubo y colaboradores, (2004) J Nucí Med, 45:730-8; Lapeyre y colaboradores (2004) J Nucí Cardiol/, 11 :506-11 ), por dipiridamol (Smils y colaboradores (1991) J Nucí Med, 32:1538-41; Kubo y colaboradores (2004) J Nucí Med, 45:730-8; Lapeyre y colaboradores, (2004) J Nucí Cardiol, 11:506-11) por un receptor agonista A2A, ATL-146e (Riou y colaboradores (2002) J Am Coll Cardiol, 40:1687-94) en humanos y perros. Así, la acción de cafeína puede resultar en la formación de imágenes del miocardio por perfusión negativa falsa en estudios usando estos agentes de tensión (Smits y colaboradores (1991) J Nucí Med, 32:1538-41). Sin embargo, un informe indicó que la cafeína no alteró la hiperemia coronaria inducida por la adenosina medida por la reserva de flujo fraccionario en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria (Aqel y colaboradores (2004) Am J Cardiol, 93:343-6). Los actuales resultados revelan por primera vez que la cafeína atenúan la hiperemia coronaria inducida por Regadenoson en un patrón único: la cafeína atenúa selectivamente la duración de la vasodilatación coronaria inducida por Regadenoson de una manera dosis-dependiente, pero no altera marcadamente el aumento máximo en CBF. La cafeína en dosis de 1 a 10 mg/kg no reduce las concentraciones pico de Regadenoson de plasma, o cambia el perfil farmacocinético de Regadenoson. Las afinidades que diferencian del receptor A2A y de los perfiles farmacocinéticos de Regadenoson y cafeína pueden explicar el patrón único de la atenuación de la hiperemia coronaria causada por Regadenoson en presencia de cafeína. Inmediatamente después de la inyección, las moléculas de Regadenoson podrían unir la mayoría de los receptores A2A en la circulación coronaria, de tal modo causando un aumento máximo similar en CBF en presencia de todas las dosis de cafeína. Poco después de la inyección, las concentraciones de Regadenoson de plasma disminuyeron rápidamente pero las concentraciones de cafeína en plasma permanecieron relativamente constantes. Por lo tanto, como las moléculas de cafeína ocupan más receptores A2A, el aumento en CBF después del pico responde a Regadenoson que disminuiría más rápidamente en presencia de cafeína, de tal modo que acorta la duración de la vasodilatación coronaria causada por Regadenoson. Aunque estos resultados muestran que la cafeína causó una atenuación dosis-dependiente de la duración de la vasodilatación coronaría inducida por Regadenoson en perros conscientes, el CBF aumentado por Regadenoson permaneció en >_ 2-ves los niveles de la línea base por > 3 minutos en presencia de cafeína en 1 , 2 y 4 mg/kg (equivalentes al consumo de 1 a 2 tazas de café). Más recientemente, se ha descrito que una taza de 8-oz de café tomada 1 h antes de la administración de la adenosina no enmascaró la presencia o severidad de un defecto reversible estudiado por la emisión de la tomografía computada de solo-fotón (Zoghbi y colaboradores (2006) J Coll Cordiol, 47:2296-302). La desensibilización del receptor A2A se ha descrito en modelos experimentales basados en células (Anand-Srivastava y colaboradores (1989) Mol Cell Endocrínol, 62:273-9, Ramkumar y colaboradores (1991) Mol Pharmacol, 40:639-47). Sin embargo, un estudio relacionado muestra que tres dosis sucesivas de 1.0 g/kg de Regadenoson (5 a 10 minutos aparte) causaron aumentos picos similares en CBF en los perros conscientes (Trochu y colaboradores (2003) J Cardiovasc Pharmacol, 41:132-9). Además, en el presente estudio, los experimentos de tiempo de control se realizaron en cuatro perros conscientes para determinar si hay taquifilaxia de la vasodilatación coronaria inducida por Regadenoson. Los resultados mostraron que no hubo diferencias significativas en los aumentos máximos en CBF o en la duración del aumento de 2-veces en CBF inducido por dos inyecciones de Regadenoson (figura 1). Así, la hiperemia coronaria atenuada inducida por Regadenoson en presencia de cafeína es muy probablemente debido al antagonismo competitivo de los receptores A2A por la cafeína. El presente estudio también mostró que la inyección IV de Regadenoson causó disminuciones suaves en MAP (tabla 2) y LVSP, y aumentos modestos en HR (tabla 2) y LV dP/dtMax en perros conscientes. Los cambios inducidos por Regadenoson en MAP y HR en el presente estudio fueron consistentes con estudios relacionados. (Trochu y colaboradores (2003) J Cardiovasc Pharmacol 41:132-9, Zhao y colaboradores (2003) J Pharmacol Exp Ther, 307:182-9) que han indicado que la disminución suave de MAP inducido por Regadenoson es debido a la dilatación de recipientes periféricos. Esto fue evidenciado por la reducción de la resistencia periférica total (TPR) y la dilatación de recipientes en el cuerpo inferior por Regadenoson (Zhao y colaboradores (2003) J Pharmacol Exp Ther, 307: 182-9). La cafeína se ha mostrado para atenuar el aumento inducido por dipiridamol en la presión sanguínea en humanos en una manera dosis-dependiente (Smits y colaboradores (1991) Clin Pharmacol Ther, 50:529-37). El presente estudio confirmó adícíonalmente que la cafeína causó una atenuación de dosis dependiente de la hipotensión inducida por Regadenoson, un agonista del receptor A2A adenosina de novedad en perros conscientes. Fue descrito que la adenosina podría incrementar la actividad nerviosa simpática en humanos, de tal modo que causa taquicardia (Biaggioni y colaboradores (1991), 83:1668-75). Los presentes resultados mostraron que una inyección IV de Regadenoson causó una taquicardia significativa en perros conscientes, y son consistentes con estudios relacionados (Trochu y colaboradores (2003) J Cardiovasc Pharmacol, 41: Zhao y colaboradores (2003) J Pharmacol Exp Ther, 307:182-9). Más importantemente, un estudio reciente indicó que la taquicardia inducida por Regadenoson en ratas despiertas es mediada directamente por simpatoexcitación (Dhalla y colaboradores (2006) J Pharmacol Exp Ther, 316:695-702), en el cual la taquicardia inducida por Regadenoson se suprimió por hexametonio (un bloqueador gangliónico). El presente estudio mostró que la cafeína atenuó la taquicardia inducida por Regadenoson de una manera dosis-dependiente en perros conscientes. Sin embargo, el mecanismo (s) para la reducción por cafeína de taquicardia inducida por Regadenoson permanece determinada. En resumen el resultado del ejemplo de arriba indica que las dosis de cafeína de 1 a 10 mg/kg IV (1) no alteró la línea base de CBF y hemodinámica en 45 minutos, cuando las concentraciones de cafeína en plasma fueron tan altas como 52 ± 2 µ?t?; (2) no redujo significativamente los aumentos pico inducidos por Regadenoson en CBF; (3) causó una disminución dosis-dependiente en la duración de la vasodilatación coronaria inducida por Regadenoson; y (4) vasoconstricción leve de la hipotensión y taquicardia sinusal inducida por Regadenoson. EJEMPLO 2 El objetivo principal fue evaluar el efecto de una dosis oral de 200 mg de cafeína en el aumento inducido por regadenoson en el flujo sanguíneo del miocardio (MBF), medido aproximadamente 2 horas después de la ingestión de cafeína. Los objetivos secundarios incluyeron lo siguiente: - Evaluar la respuesta del ritmo cardíaco inducido por regadenoson (HR) con y sin cafeína previa Evaluar la relación entre el aumento inducido por regadenoson en cambios en MBF y HR, y si se alteró por la cafeína oral - Evaluar la respuesta de la presión arterial inducida por regadenoson (BP) con y sin cafeína previa - Determinar la seguridad y tolerancia del regadenoson con y sin cafeína previa - Determinar si el efecto de la cafeína previa en la respuesta de MBF a regadenoson difiere entre los voluntarios hombres y mujeres: Metodología: Éste fue un estudio cruzado a doble ciego, aleatorio de regadenoson en sujetos normales con y sin cafeína. Las exploraciones del tomógrafo de emisión de positrones de tensión y reposo (PET) se realizaron después de la administración de regadenoson (una sola dosis intravenosa de 400 pg (IV), administrada durante 10 segundos, seguido de un flujo de salino de 5 mi) y después de la dosificación con 200 mg de cafeína o placebo en cada estudio de 2 días. 150 de agua se utilizó como el radionúclido en las exploraciones PET. Hubo un período de lavado de 1-4 días entre los días de la dosificación. Las muestras de sangre y las medidas de seguridad fueron recogidas hasta 120 minutos después del estudio de administración del fármaco. Número de Sujetos (Planeados y Analizados): El estudio se diseño para alistar 52 sujetos (26 en cada secuencia cruzada) para que 40 sujetes terminen el estudio con datos de evaluación. Hubo 45 sujetos alistados y seleccionados al azar y 43 sujetos dosificados con regadenoson de los cuales 41 sujetos terminaron el estudio, 40 sujetos se evaluaron por eficacia, y 2 sujetas terminaron prematuramente. Criterios Principales y Diagnóstico por Inclusión: Hombres o mujeres adultas sanas (>_ 18 años de edad) quienes proporcionaron consentimiento informado escrito, y quienes no fueron fumadores y bebedores regulares de café (por lo menos una taza por día) se consideraron para incluirlos en el estudio. Los sujetos alistados no tuvieron que tener hallazgos físicos relevantes clínicamente o hallazgos por electrocardiograma (ECG) en la línea base. También se les requirió abstenerse de ingerir cafeína u otras metiloxantinas durante 24 horas antes de que cada día del estudio, y abstener de todo alimento y bebidas excepto agua desde 4 horas antes de las valoraciones hasta que la muestra de sangre final fuera tomada (5 minutos después de la exploración PET de tensión). Los sujetos mujeres potencialmente en edad fértil debieron tener un examen de embarazo de línea base negativo y haber utilizado un método aceptable de control de natalidad durante 3 meses antes de la admisión y a través de 1 semana que sigue al estudio.

Los sujetos no se eligieron para la inscripción en el estudio si tenían cualquier enfermedad que requiriera tratamiento en curso. Aquellos con una historia de abuso de alcohol o adicción a los fármacos, o una historia de enfermedad de pulmón broncoconstrictiva y broncospástica conocida o sospechada, o una alergia conocida de teofilina o aminofilina no fueron listados. Prueba de Producto, Dosis y Modo de Administración, Número de Lote: El fármaco de estudio abierto fue provisto como solución común estéril en matraces de uso sencillo cada uno conteniendo 5 mi de regadenoson (0.08 mg/ml). Regadenoson, 400 µg, se administró como bolo rápido, a través de un catéter iv durante aproximadamente 10 segundos, seguidos inmediatamente por un flujo de salino de 5 mi. Regadenoson (fármaco de estudio) tenía el siguiente número de lote CVT: 803604. Duración del tratamiento: En cada uno de los estudios de 2 días, los sujetos recibieron una sola dosis de regadenoson, administrada intravenosamente como un bolo rápido (10 segundos) de 5 mi, seguido por un flujo salino de 5 mi. Hubo un período de lavado de 1 a 14 días entre las dosis. Terapia, Dosis y Modo de Referencia de Administración, Número de Lote: La cafeína, 200 mg po, o cápsula del placebo se administraron aproximadamente 105 minutos antes del regadenoson. El número de seguimiento de CVT para las cápsulas de cafeína fue 1341 (Pierna 3). Estas cápsulas contuvieron las tabletas de cafeína de Bristol-Myers Squibb (NoDoz®) con el número de lote 405542. El número de seguimiento CVT para las cápsulas de placebo fue 1341 (Pierna 2). Criterios para la Evaluación: Eficacia: La medida de eficacia principal fue el registro de la reserva de flujo coronario (CFR), que es la relación de la tensión MBF después de la dosis de regadenoson en MBF en reposo. La cafeína en plasma, teofilina, y las concentraciones de regadenoson se midieron, y se utilizaron en análisis exploratorios. Seguridad : Las medidas de seguridad incluyeron los acontecimientos adversos (AEs), acontecimientos adversos serios, signos vitales (HR y BP), ECG, medicaciones concomitantes, y un cuestionario de tolerancia. Todos los datos disponibles de los sujetos que quienes recibieron la dosis sola de regadenoson debieron incluirse en los resúmenes estadísticos. El análisis principal de eficacia fue para probar si la cafeína reduce el CFR después de la administración de regadenoson por al menos 10%, usando un análisis de variación (ANOVA) con los términos por secuencia, secuencia dentro del sujeto, período, y tratamiento. Los límites de los intervalos de confianza de 95% y 90% (CIs) por la diferencia de los valores promedio del tratamiento (cafeína-placebo; escala de registro) fueron exponenciados para obtener CIs por las relaciones de los valores promedio de escala original. Si el límite inferior de este último 90% Cl excedió de 0.9, podría indicar 95% de confianza que la administración anterior de cafeína reduce CFR por lo menos 10%. Los datos fueron también analizados usando una prueba de suma de rangos Wilcoxon. El efecto de cafeína se comparo en sujetos masculinos y femeninos. Los análisis farmacodinámicos exploratorios incluyeron el efecto de cafeína en HR y BP y en relación entre MBF y HR/BP, así como la correlación entre CFR y las concentraciones de cafeína en plasma. El AEs que ocurre o que empeora después de la administración de regadenoson deberá resumirse por severidad, relación para el estudio del fármaco, y estado previo de la cafeína. Los signos vitales (HR, BP diastólica y sistólico, y presión arterial promedio calculado) fueron resumidos en los puntos de tiempo individuales y se calcularon los valores de los cambios de la línea base; los Cls por la diferencia en los valores promedio (cafeína-placebo) se determinaron. Se exploraron las relaciones entre la cafeína y las concentraciones de plasma en teofilina y HR y BP. Los intervalos y cambios ECG de valores de línea base en los intervalos de ECG se presentaron, como sucesos de las anormalidades de ritmo o conducción. El uso concomitante de la medicación deberá ser resumido. Las respuestas del cuestionario de la tolerancia deberán analizarse usando la prueba de suma de rangos Wilcoxen (pregunta "Cómo se siente?") y la prueba exacta Cochran-Mantel-Haenszel (pregunta Día 2 únicamente preguntar "Cómo se comparó esta prueba con la primera prueba?"). Resultados de Eficacia: El registro CRF ± SE para el grupo del placebo (n = 40) fue 1.03 ± 0.06 y el registro CFR para el grupo de cafeína (n = 40) fue 0.95 ± 0.06. El CFR (tensión/reposo) para el grupo del placebo fue 2.97 ± 0.16 y para el grupo de cafeína fue 2.75 ± 0.16. Mientras que no hubo cambio en CFR detectado en este estudio, el estudio no elimina ni estableció una interacción significativa entre el regadenoson y la cafeína en el registro CFR. Los límites exponenciados superior e inferior de los intervalos de confianza 95 y 90% para el registro CFR (cafeína contra la diferencia del placebo) son 1.08 y 0.78 y 1.06 y 0.80, respectivamente. Ya que este límite inferior es menos de 0.9, pero el límite superior es >1, este estudio no puede establecer o descartar una interacción. Sin embargo, hay 95% de confianza que en el cambio en CFR no es >20%. No hubo interacción significativa de cafeína con regadenoson en CFR por sexo. Resultados de Seguridad: AEs ocurrió en cualquier momento en las siguientes clases por porcentaje de sujetos: trastornos cardiacos 25/43 (58%), trastornos respiratorios, torácicos y mediastínica 25/43 (58%), trastornos del sistema nerviosos 18/43 (42%), trastornos vasculares 13/43 (30%), trastornos del tejido conectivo y musculoesquelético 12/43 (28%), trastornos generales y condiciones del sitio de administración 11/43 (26%), trastornos gastrointestinales 2/43 (5%), y trastornos de oído y laberinto 1/43 (2%). Lo más frecuente que ocurre con Aes fue dispnoea 24/43 (56%), palpitaciones 21/43 (49%), flujo 13/43 (30%), dolor de cabeza 12/43 (28%), sensación de pesadez 12/27 (28%), y paraestesia 8/43 (19%). Cuarenta por ciento (17/43) de los sujetos tuvieron por lo menos un AE con una severidad máxima de suave, 49% (21/43) moderada, y 9% (4/43) severa. Noventa y cinco por ciento de los sujetos (41/43) tuvieron por lo menos un AE que se consideraron probablemente relacionados y 2% (1/43) de pacientes que tuvieron por lo menos un AE que se consideró posiblemente con el tratamiento de regadenoson. La severidad del dolor de cabeza inducida por Regadenoson disminuyó con cafeína (p = 0.012). No hubo muertes o SAEs reportados . La cafeína atenuó el aumento de HR causadas por el regadenoson (p < 0,001). No hubo efecto de cafeína en presiones arteriales sistólicas o diastólicas en presencia de regadenoson. Después de la dosis de regadenoson, un sujete parece haber desarrollado el primer grado de bloqueo AV, y un sujete parece tener prolongación QTc (> 500 milisegundos y cambio de > 60 milisegundos) según lo determinado por el análisis ECG que no fue reportado como AEs. De acuerdo al cuestionario de tolerancia, los sujetos se sintieron más cómodos durante la prueba con cafeína (p < 0.001), y se sintieron mejor después de la prueba de cafeína que después de la prueba de placebo (p < 0.001). Figura 5 Mientras que no hubo cambio en CFR detectado en este estudio, el estudio no elimina ni establece una interacción significativa entre el regadenoson y la cafeína en el registro CFR. Los límites inferior y superior exponenciados de los intervalos de confianza 95 y 90% para el registro CFR (cafeína contra la diferencia de placebo) son 1.08 y 0.78 y 1.06 y 0.80, respectivamente. Ya que este límite inferior es menor de 0.9, pero el límite superior es >1, este estudio no puede establecer o eliminar una interacción. Sin embargo, hay confianza de 95% que el cambio en CFR no es > 20%. No hubo interacción significativa de cafeína con el regadenoson en CFR por sexo. No hubo diferencia en la incidencia total de AEs entre el placebo y grupos de cafeína; sin embargo, la cafeína atenuó la severidad de Aes. La severidad del dolor de cabeza inducido por Regadenoson disminuyó con cafeína.

Claims (35)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica que comprende por lo menos 50 mg de cafeína, por lo menos 10 g de por lo menos un agonista del receptor A2A parcial, y por lo menos un excipiente farmacéutico .

2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad del receptor A2A parcial tiene un intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 600

3. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad de cafeína tiene un intervalo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg.

4. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad de cafeína tiene un intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg.

5. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad de cafeína tiene un intervalo de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg.

6. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agonista del receptor A2A parcial se selecciona del grupo que consiste de CVT-3033, Regadenoson, y combinaciones de los mismos.

7. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agonista del receptor A2A parcial es Regadenoson.

8. Composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg de cafeína, de aproximadamente 10 a aproximadamente 600 g de Regadenoson, y por lo menos un excipiente farmacéutico.

9. Método para aumentar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión de tensión del miocardio inducida por vasodilatador de un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cafeína y por lo menos 10 pg de por lo menos un agonista del receptor A2A parcial al mamífero.

10. Método de conformidad con la reivindicación 9, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de cafeína se administra antes de la administración de por lo menos un agonista del receptor A2A parcial.

11. Método de conformidad con la reivindicación 10, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de cafeína se administra no más de 120 minutos antes de la administración de por lo menos un agonista del receptor A2A parcial.

12. Método de conformidad con la reivindicación 10, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de cafeína se administra no más de 30 minutos antes de la administración de por lo menos un agonista del receptor A2A parcial.

13. Método de conformidad con la reivindicación 9, en donde la cantidad eficaz terapéuticamente 9, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de cafeína se administra en combinación con la administración de por lo menos un agonista del receptor A2A parcial.

14. Método de conformidad con la reivindicación 9, en donde la cantidad eficaz terapéuticamente en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de cafeína y de por lo menos un agonista del receptor A2A parcial se administra como una composición farmacéutica sola.

15. Método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el agonista del receptor A2A parcial se administra en una cantidad que tiene un intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 600 µg.

16. Método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el agonista del receptor A2A parcial se administra en una sola dosis.

17. Método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el agonista del receptor A2A parcial se administra por bolo iv.

18. Método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el agonista del receptor A2A parcial se administra en menos de aproximadamente 10 segundos.

19. Método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el agonista del receptor A2A parcial se administra en una cantidad mayor de aproximadamente 100 2µg.

20. Método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el agonista del receptor A2A parcial se administra en una cantidad no mayor de 500 pg.

21. Método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el agonista del receptor A2A parcial se administra en una cantidad que tiene un intervalo de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 500 pg.

22. Método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el agonista del receptor A2A parcial se selecciona del grupo que consiste en CVT-3033, Regadenoson, y combinaciones de los mismos.

23. Método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el agonista del receptor A2A parcial es Regadenoson.

24. Método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el mamífero es humano.

25. Método para aumentar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión de tensión del miocardio inducido por un vasodilatador de un humano, que comprende administrar de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg de cafeína, un radionúclido y un agonista del receptor A2A parcial en una cantidad que tiene un intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 600 pg en donde el miocardio se examina por áreas de flujo de sangre insuficiente después de la administración del radionúclido y del agonista del receptor A2A parcial.

26. Método de conformidad con la reivindicación 25, en donde la examinación del miocardio comienza en aproximadamente 1 minuto desde el momento que el agonista del receptor A2A parcial se administra.

27. Método de conformidad con la reivindicación 25, en donde la administración del agonista del receptor A2A parcial causa por lo menos un aumento de 2.5 veces el flujo sanguíneo coronario.

28. Método de conformidad con la reivindicación 27, en donde el aumento de 2.5 veces el flujo sanguíneo coronario se alcanza por lo menos en aproximadamente 1 minuto desde la administración del agonista del receptor A2A parcial.

29. Método de conformidad con la reivindicación 25, en donde el radionúclido y el agonista del receptor A2A parcial se administran por separado.

30. Método de conformidad con la reivindicación 25, en donde el radionúclido y el agonista del receptor A2A parcial se administran simultáneamente.

31. Método de conformidad con la reivindicación 25, en donde la cafeína y el agonista del receptor A2A parcial se administran por separado.

32. Método de conformidad con la reivindicación 31, en donde la cafeína se administra no más de 120 minutos antes de la administración del agonista del receptor A2A parcial.

33. Un método para aumentar la tolerancia del paciente durante la formación de imágenes por perfusión de tensión del miocardio inducida por vasodilatador de un humano, que comprende administrar de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg de cafeína y de aproximadamente 10 a aproximadamente 600 de Regadenoson al humano en un solo bolo iv.

34. Método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el Regadenoson se administra en una cantidad que tiene un intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 pg.

35. Método de conformidad con la reivindicación 33, en donde la cafeína se administra en una cantidad que tiene un intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg.