MX2009002235A - Formulaciones de dosis oral, solidas, de liberacion controlada que comprenden nisoldipina. - Google Patents

Formulaciones de dosis oral, solidas, de liberacion controlada que comprenden nisoldipina.

Info

Publication number
MX2009002235A
MX2009002235A MX2009002235A MX2009002235A MX2009002235A MX 2009002235 A MX2009002235 A MX 2009002235A MX 2009002235 A MX2009002235 A MX 2009002235A MX 2009002235 A MX2009002235 A MX 2009002235A MX 2009002235 A MX2009002235 A MX 2009002235A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
calcium channel
channel blocker
formulation
nisoldipine
core
Prior art date
Application number
MX2009002235A
Other languages
English (en)
Inventor
Guy Vergnault
Pascal Grenier
Alain Nhamias
Original Assignee
Jagotec Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38686769&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2009002235(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Jagotec Ag filed Critical Jagotec Ag
Publication of MX2009002235A publication Critical patent/MX2009002235A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Se proporcionan formulaciones de dosis oral de liberación controlada que contienen bloqueadores de canal de calcio y métodos de uso de las mismas para el tratamiento de una vez al día de trastornos cardiovasculares, tal como hipertensión, angina y arritmia cardiaca. El agente activo es preferentemente un bloqueador de canal de calcio de dihidropiridina, tal como nisoldipina. La formulación proporciona un incremento en la biosdisponibilidad del bloqueador de canal de calcio en comparación a la biodisponibilidad del bloqueador de canal de calcio en otras formulaciones de distribución de fármaco conocidas en la técnica. En una modalidad, la formulación proporciona un incremento en la biodisponibilidad del bloqueador de canal de calcio, nisoldipina, en comparación a la misma dosis de nisoldipina en la versión de núcleo con revestimiento del fármaco (SULARMR). La formulación puede estar la forma de una tableta de tres capas que contiene una capa central o de núcleo y una o más capas de barrera.

Description

FORMULACIONES DE DOSIS ORAL , SOLIDAS, DE LIBERACION CONTROLADA QUE COMPRENDEN NISOLDIPINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones de liberación controlada que contienen un bloqueador de canal de calcio y a métodos de uso de las mismas. De manera más particular, el método y composiciones se refieren a una forma de dosis oral que contienen nisoldipina como un tratamiento de una vez al día para hipertensión y otros trastornos cardiovasculares. Antecedentes de la Invención Los bloqueadores del canal de calcio son un grupo heterogéneo de fármacos que impiden o desaceleran la entrada de calcio en células al regular los canales celulares de calcio. (Remington, The Science and Practice of pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company, Eaton, Pa . , p. 963 (1995)). La regulación de la entrada de calcio en las células del sistema cardiovascular es de importancia suprema para el funcionamiento apropiado de este sistema. Las células del músculo listo cardiaco y vascular tienen canales de calcio localizados dentro de la membrana celular. El influjo de calcio a través de estos canales inicia un proceso de acoplamiento electromecánico que conduce finalmente a contracción muscular. La capacidad para regular la entrada de calcio en las células del músculo liso cardiaco y vascular es REF. : 200613 un planteamiento terapéutico poderoso en el tratamiento de angina e hipertensión. Igualmente, el bloqueo del influjo de calcio en tejidos cardiacos y sistemas de conducción puede proporcionar un planteamiento útil para controlar ciertos tipos de arritmias. El bloqueador de canal de calcio de dihidropiridina , nisoldipina, es una sustancia cristalina amarilla, que es prácticamente insoluble en agua, pero soluble en etanol . El núcleo con revestimiento de nisoldipina (comercializado como SULARMR por Sciele Pharma, Inc.) es una formulación de acción prolongada del fármaco, adecuada para la administración una vez al día en el tratamiento de pacientes con hipertensión. SULARMR es una formulación de liberación controlada aprobada por la FDA del bloqueador de canal de calcio, nisoldipina, que emplea tecnología de núcleo con revestimiento, y se ha comercializado para el tratamiento de hipertensión desde 1995. Las tabletas SULARMR consisten de un revestimiento externo y un núcleo interno. Tanto el revestimiento como el núcleo contienen nisoldipina; el revestimiento como una formulación de liberación lenta y el núcleo como una formulación de liberación inmediata o rápida. En ensayos clínicos en pacientes con hipertensión moderada a suave, SULARMR ha mostrado eficiencia y tolerabilidad similar a aquélla de otros antagonistas de calcio, y eficacia antihipertensiva equivalente a aquélla de agentes de varias clases diferentes de fármacos incluyendo beta-bloqueadores , diuréticos de tiazida e inhibidores de ACE . SULARMR demuestra farmacocinética proporcionada a la dosis y tiene una vida media en plasma de aproximadamente 7-12 horas con una Tmax media de aproximadamente 6-12 horas. La biodisponibilidad absoluta de nisoldipina a partir de SULARMR es aproximadamente 5 %. Diferente de los beta-bloqueadores y de los diuréticos de tiazida, los antagonistas de calcio (incluyendo núcleo con revestimiento de nisoldipina) no se asocian con efectos metabólicos adversos clínicamente significativos en el perfil de lípidos de suero o control glicémico. El núcleo con revestimiento de nisoldipina mantiene concentraciones consistentes en plasma del fármaco y efectos antihipertensores a todo lo largo del intervalo de dosis de 24 horas, atenuando de este modo los incrementos intermitentes de reflejo en la actividad simpatética. Además, el alto grado de vasoselectividad de la nisoldipina reduce al mínimo efectos inotrópicos negativos que se pueden observar con agentes menos selectivos tal como nifedipina (Plosker, DL y Faulds, D. Drugs, 52(2), 232-53 (1996)). Aunque se ha mostrado que la tecnología de núcleo con revestimiento es segura para la distribución de bloqueadores de canal de calcio, los estudios han mostrado que hay efectos ligeramente más adversos con los sistemas de núcleo con revestimiento en comparación a otros sistemas de distribución de fármacos, especialmente con respecto al fármaco, nifedipina (Defina et al. Ann Pharmacother . 31(7-8):819-822 (1997)). La tecnología de núcleo de revestimiento también requiere el uso de equipo especializado que puede ser costoso . Existe la necesidad de formulaciones de liberación controlada que proporcionen una menor dosis del fármaco, que puede disminuir el costo de fabricación y puede eliminar o disminuir efectos secundarios indeseados, y que se pueda fabricar usando equipo convencional. Por lo tanto, es un objeto de la invención proporcionar formulaciones de liberación controlada y métodos para elaborar y usar las mismas que proporcionan perfiles de liberación, farmacocinéticos , alternativos que pueden eliminar o disminuir efectos secundarios indeseados y que son más fáciles y baratas de fabricar. Adicionalmente , es un objeto de la invención proporcionar una formulación de liberación controlada de un bloqueador de canal de calcio, tal como nisoldipina, que es efectiva en el tratamiento de trastornos cardiovasculares, especialmente, hipertensión, y que proporciona ventajas con respecto a formulaciones conocidas tal como SULARMR. Adicionalmente, es un objeto de la invención proporcionar una formulación de liberación controlada de un bloqueador de canal de calcio, donde la cantidad del fármaco es eficaz, aún reducida, en comparación a formulaciones conocidas tal como SULARMR. Es aún otro objeto de la invención proporcionar una formulación de liberación controlada de un bloqueador de canal de calcio, donde la biodisponibilidad del fármaco se incrementa en comparación a la biodisponibilidad del fármaco a formulaciones conocidas tal como SULARMR. Breve Descripción de la Invención Se proporcionan formulaciones de dosis oral, de liberación controlada que contienen bloqueadores de canal de calcio, y métodos de uso de las mismas, para el tratamiento de una vez al día de trastornos cardiovasculares, tal como hipertensión, angina y arritmia cardiaca. El agente activo es preferentemente un bloqueador de canal de calcio de dihidropiridina , tal como nisoldipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina , y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad preferida, el bloqueador de canal de calcio de hidropiridina es nisoldipina, o análogos, derivados o polimorfos del misma. La formulación se puede administrar en cualquier forma de dosis oral sólida tal como una tableta o cápsula de núcleo sólido. En una modalidad, la formulación de liberación controlada es una tableta que contiene una capa central o de núcleo que contiene un bloqueador de canal de calcio de hidropiridina , tal como nisoldipina, y al menos una capa de barrera por arriba o por abajo de la capa central que contiene uno o más materiales erosionables , hinchables y/o formables en gel, poliméricos. La concentración de uno o más polímeros es de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % en peso de la capa de barrera, de manera preferente de aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 % en peso de la barrera. En una modalidad preferida, la tableta es una tableta de tres capas que contiene una capa central o de núcleo, y dos capas de barrera, una por arriba de la capa central y una por abajo. Las capas de barrera pueden ser las mismas o diferentes en composiciones y en espesor. Las capas de núcleo y/o de barrera pueden contener uno o más aditivos, excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. La capa central o de núcleo puede contener uno o más materiales poliméricos que modulan (es decir, desaceleran y/o aceleran) la liberación del bloqueador de canal de calcio. La concentración del material polimérico es de aproximadamente 1 % a aproximadamente 90 % en peso por peso del núcleo, de manera preferente de aproximadamente 10 % a aproximadamente 45 % en peso del núcleo. La capa central y/o las capas de barrera también pueden contener uno o más adyuvantes, que, en combinación con los materiales poliméricos, modulan adicionalmente la liberación del bloqueador de canal de calcio. La concentración de los adyuvantes es de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % en peso de las composiciones, de manera preferente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso de la composición. La formulación se puede revestir con uno o más revestimientos de liberación modificada, que modulan adicionalmente la liberación del agente activo de la capa central o de núcleo. Los revestimientos adecuados incluyen revestimientos de enmascaramiento de sabor, revestimientos entéricos, revestimientos de liberación sostenida o extendida, y revestimientos de liberación retrasada. Las formas de dosis también se pueden revestir por razones estéticas tal como para impartir un color a la forma de dosis o para aplicar un acabado superficial a la forma de dosis. La formulación proporciona un incremento en la biodisponibilidad del bloqueador de canal de calcio en comparación a la biodisponibilidad del bloqueador de canal de calcio en otras formulaciones de distribución de fármaco conocidas en la técnica. En una modalidad preferida, la formulación proporciona un incremento en la biodisponibilidad del bloqueador de canal de calcio, nisoldipina, en comparación a la misma dosis de nisoldipina en la versión de núcleo con revestimiento del fármaco (SULARMR). En una modalidad, la composición contiene uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio. En una modalidad, la composición proporciona una Tmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 3.85 a aproximadamente 15 horas y una AUCúitimo (es decir, la AUC medida a 72 horas después de la administración) del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 38 hr*ng/ml a aproximadamente 87 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 40 mg. En otra modalidad, la composición proporciona una Tmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 3.85 a aproximadamente 15 horas y una Cmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 6.5 ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 40 mg . Las formulaciones de liberación controlada descritas en la presente pueden contener una dosis reducida del bloqueador de canal de calcio, pero un perfil farmacocinético similar en comparación a otras formulaciones de bloqueadores de canal de calcio, conocida y usada en la técnica. En una modalidad preferida, la formulación de liberación controlada contiene una dosis reducida de nisoldipina, pero un perfil farmacocinético similar, en comparación a SULARMR. En una modalidad, una tableta de tres capas que contiene 40 mg de nisoldipina (Formulación A) , exhibió un incremento de aproximadamente 16 % en la AUCúitimo en comparación a SULARMR de 40 mg . Esto sugiere que la dosis de nisoldipina en la tableta de tres capas se puede reducir por aproximadamente 16 % (es decir, a 34 mg) y aún proporcionar una cantidad efectiva del fármaco. Por consiguiente, las concentraciones de dosis de 10 mg, 20 mg, 30 mg y 40 mg de SULAR se pueden reemplazar con concentraciones reducidas, bioequivalentes de dosis (por ejemplo, 8.5 mg, 17 mg, 25.5 mg, y 34 mg) de las composiciones definidas en la presente. Esto puede dar por resultado en menores costos de fabricación debido a las menores dosis requeridas para obtener el efecto terapéutico deseado. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica de la concentración media de nisoldipina versus tiempo (en horas) para tres formulaciones de prueba (tratamientos A, B, y C) y el producto de referencia SULARMR (tratamiento D) bajo condiciones de ayuno . La Figura 2 es una gráfica de la concentración media de nisoldipina (ng/mL) versus tiempo (en horas) para administración de la formulación de prueba 16-E (34 mg de nisoldipina SULAR GEOMATRIX, Tratamiento E) y el Producto de Referencia (40 mg de nisoldipina, SULAR, Tratamiento F) , bajo condiciones de ayuno. La Figura 3 es una gráfica de la concentración media de nisoldipina (ng/mL) versus tiempo (en horas) para administración de la formulación de prueba (8.5 mg de nisoldipina SULAR GEOMATRIX, Tratamiento G) y el Producto de Referencia (10 mg de nisoldipina, SULAR, Tratamiento H) . Descripción Detallada de la Invención I. Definiciones "Revestimiento de enmascaramiento de sabor", como se usa en la presente, se refiere a un revestimiento dependiente de pH que es insoluble en la boca pero se disuelve en el pH ácido del estómago. "Revestimiento de liberación extendida", como se usa en la presente, se refiere a una sustancia independiente del pH que actuará como una barrera para controlar la difusión del fármaco desde su complejo de núcleo en los grupos gastrointestinales. "Revestimiento entérico", como se usa en la presente, se refiere a un material de revestimiento que permanece sustancialmente intacto en el ambiente ácido del estómago, pero que se disuelve en el ambiente neutral de los intestinos . "Revestimiento de liberación retrasada", como se usa en la presente, se refiere a un revestimiento de pendiente de pH que es insoluble en el pH ácido del estómago y el pH dentro del intestino delgado medio a superior, pero se disuelve dentro del intestino delgado inferior o intestino delgado superior.
"Cmax", como se usa en la presente, se refiere a la concentración pico en plasma sanguíneo. A menos que se señale de otro modo, Cmax se refiere a la concentración pico del bloqueador de canal de calcio en plasma sanguíneo. "Tmax", como se usa en la presente, se refiere al tiempo a la concentración pico en plasma sanguíneo. A menos que se señale de otro modo, Tmax se refiere al tiempo a la concentración pico del bloqueador de canal de calcio en plasma sanguíneo . "?2", como se usa en la presente, se refiere a la constante de velocidad de eliminación. "Ti/2", como se usa en la presente, se refiere a la vida media terminal. "AUCúitimo" como se usa en la presente, se refiere al área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero al tiempo de la última concentración cuantificable . A menos que se indique de otro modo, la AUCúitimo reportada en la presente representa la AUC medida a 72 horas después de la dosis . "AUCinf", como se usa en la presente, se refiere al área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo cero extrapolado a infinito. "Biodisponibilidad" , como se usa en la presente, se refiere a la velocidad y grado de captación del ingrediente activo o agente activo de un producto de fármaco.
"Bioequivalencia" , como se usa en la presente, se refiere a la liberación equivalente de la misma sustancia de fármaco desde dos o más productos de fármaco, o formulaciones. Esto conduce a una velocidad equivalente y a un grado equivalente de absorción de estas formulaciones. Como se usa en la presente, un "análogo" de un compuesto químico es un compuesto que, a manera de ejemplo, se asemeja a otro en estructura pero no es necesariamente un isómero (por ejemplo, 5-fluorouracilo es un análogo de timina) . Como se usa en la presente, un "derivado" de un compuesto se refiere a un compuesto químico que se puede producir de otro compuesto de estructura similar en uno o más pasos. Los derivados comprenden en general la adición y/o modificación de uno o más grupos funcionales en el compuesto de origen. Como se usa en la presente, "elementos de liberación controlada" se refiere a materiales que modulan la liberación del agente activo desde la formulación. Los elementos de liberación controlada se pueden colocar en el núcleo y/o las capas de barrera. Los elementos de liberación controlada pueden ser materiales orgánicos o inorgánicos, que se presentan de manera natural o sintéticos que incluyen, pero no se limitan a, materiales poliméricos, triglicéridos , derivados de triglicéridos, ácidos grasos y sales de ácidos grasos, talco, moléculas orgánicas pequeñas y sales de las mismas, talco, ácido bórico, y sílice coloidal. Como se usa en la presente, "tableta de 40 mg de nisoldipina de núcleo con revestimiento" para propósitos de comparación de farmacocinética y dosis se refiere a la versión del fármaco comercializada como SULARMR, que contiene 8 mg de nisoldipina en el núcleo y 32 mg de nisoldipina en el revestimiento . II. Composiciones Se describen formulaciones de liberación controlada que contienen bloqueadores de canal de calcio, y métodos de uso de las mismas, para el tratamiento de una vez al día de trastornos cardiovasculares, tal como hipertensión, angina y arritmia cardiaca. En una modalidad, la formulación es una tableta de múltiples capas que contiene una capa central o de núcleo que contiene un bloqueador de canal de calcio de dihidropiridina y al menos una capa de barrera por arriba y/o por abajo de la capa central que contiene uno o más materiales erosionables , hinchables y/o formables en gel, poliméricos. Se han descrito formulaciones similares en las patentes de los Estados Unidos números 5,626,874; 5,422,123; y 6,027,748 de Conté et al. A. Capa Central o de Núcleo 1. Bloqueador de Canal de Calcio La capa central o de núcleo de la tableta contiene un bloqueador de canal de calcio. En una modalidad, el bloqueador de canal de calcio es un bloqueador de canal de calcio de dihidropiridina . Los bloqueadores adecuados de canal de calcio de dihidropiridina incluyen, pero no se limitan a, nisoldipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina , y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. En una modalidad preferida, el bloqueador de canal de calcio es nisoldipina, o un derivado, análogo, o polimorfo del mismo. Los derivados de nisoldipina, tal como m-nisoldipina , se describe en Wang et al., J. Chrom. B, 835, 71-76 (2006)). La concentración del bloqueador de canal de calcio en general es de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 90 % en peso de la tableta, de manera preferente de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 20 % en peso de la tableta, de manera más preferente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso de la tableta. De manera alternativa, la concentración del bloqueador de canal de calcio es en general de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 90 % en peso del núcleo, de manera preferente de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 20 % del núcleo, de manera más preferente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % del núcleo. Los bloqueadores de canal de calcio pueden ser quirales o aquirales. Pueden existir moléculas quirales como un enantiómero individual, una mezcla de enantiómeros o diastereómeros o una mezcla racémica. Como se usa en la presente, el término "estereoisómeros" se refiere a compuestos constituidos de los mismos átomos que tienen el mismo orden de enlace pero que tienen diferentes arreglos tridimensionales de átomos que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se llaman configuraciones. Como se usa en la presente, el término " enant iómeros " se refiere a dos estereoisómeros que no son imágenes sobrepuestas en el espejo entre si. Como se usa en la presente, el término "isómero óptico" es equivalente al término "enantiómero" . Como se usa en la presente, el término "diastereómero" se refiere a dos estereoisómeros que no son imágenes en el espejo y no son sobrepuestas. Los términos "racemato", "mezcla racémica", o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros . El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual se unen cuatro grupos diferentes. La elección de la columna quiral apropiada, eluyente apropiado y condiciones apropiadas necesarias para efectuar la separación del par de enantiómeros es bien conocida por un experto en la técnica usando técnicas normales (ver, por ejemplo, Jacques, J. et al., "Enantiomers , Racemates, and Resolutions " , John Wiley y Sons, Inc. 1981) . Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos listados anteriormente, en donde el compuesto de origen se modifica al hacer la sal de adición de ácido base del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tal como aminas; y las sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tal como ácidos carboxilicos . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Estas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tal como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético , glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico , fumárico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, e isetiónico. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos se pueden sintetizar a partir del compuesto de origen, que contiene una porción básica o ácida, por métodos químicos convencionales. En general, estas sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos tal como éter dietílico, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitri lo . Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704; y "Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, Eds . , Wiley-VCH, Weinheim, 2002. Como se usa en general en la presente "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosis que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo. 2. Elementos de Liberación Controlada La capa central o de núcleo también puede contener un material entérico para retrasar la liberación de uno o más agentes activos hasta que la formulación alcance la ventana de absorción. Los materiales entéricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ftalato de acetato de celulosa, alginatos, resinas acrilicas solubles en álcali, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa , copolimeros de metacrilato-ácido metacrilico, ftalato de acetato de polivinilo, copolimeros de estirol-ácido maleico, y similares, y combinaciones de los mismos. En una modalidad, el material entérico es ftalato de acetato de celulosa. La concentración del material entérico es de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 % en peso, de manera preferente de aproximadamente 1 a 15 %, de manera más preferente de aproximadamente 5 a 10 % en peso de la composición . Además del bloqueador de canal de calcio, la capa central o de núcleo de la tableta también puede contener uno o más materiales poliméricos que modulan (es decir, desaceleran y/o aceleran) la liberación del bloqueador de canal de calcio. Los materiales poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetil-almidón, almidón y derivados del mismo, polímeros de ácido acrílico y metacrílico y copolimeros, poliésteres, polianhídridos , copolimeros de polimetilviniléter/anhídrido, copolimeros de metacrilato de potasio-divinilbenceno, polivinilalcoholes , glucano, escleroglucano , mannano, betaciclodextrinas y derivados de ciclodextrina que contienen cadenas lineales y/o ramificadas poliméricas. En una modalidad, la capa central o de núcleo contiene hidroxipropilmetilcelulosa. La concentración de los materiales poliméricos es de aproximadamente 1 % a aproximadamente 90 % en peso del núcleo, de manera preferente de aproximadamente 10 % a aproximadamente 45 % en peso del núcleo. Estos polímeros están comercialmente disponibles, y se caracterizan por diferentes características físico-químicas tal como solubilidad y formación en gel. Por ejemplo, la capacidad de erosión, de formación de gel y la capacidad para hincharse de la hidroxipropilmetilcelulosa pueden variar en base al peso molecular del polímero y al grado de sustitución. Por lo tanto, un experto en la técnica será capaz de seleccionar de entre polímeros con la misma estructura molecular pero que difieren en el peso molecular y/o en la viscosidad, en base al perfil deseado de liberación del agente activo. En una modalidad, la capa central o de núcleo contiene MethocelMR K4M, una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido de metoxi de 19-24 %, un contenido de hidroxipropoxilo de 7-12 %, y una viscosidad aparente, como se mide por rotación, de 2308-3755 mPa (Colorcon, West Point, PA) . En otra modalidad, la capa central o de núcleo contiene MethocelMR K100LV, una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido de metoxi de 19-24 %, un contenido de de hidroxipropoxilo de 7-12 %, y una viscosidad aparente, como se mide por rotación, de 78-117 mPa (Colorcon, West Point, PA) . 3. Otros Agentes Activos El bloqueador de canal de calcio se puede combinar con uno o más agentes activos adicionales. Los agentes activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, otros fármacos anti-hipertensivos tal como inhibidores de ACE, inhibidores de receptor de angiotensina , beta-bloqueadores , y otros bloqueadores de canal de calcio. B. Capas de Barrera Las capas de barrera sirven para impedir, durante una cantidad predeterminada de tiempo, la liberación del fármaco contenido en la capa central o de núcleo. La tableta puede contener una o más capas de barrera. Cuando están presentes dos capas de barrera, las capas de barrera pueden tener la misma composición o diferentes composiciones y/o el mismo espesor o diferentes espesores. En una modalidad, las capas de barrera contienen uno o más polímeros hinchables, erosionables y/o formables en gel. En una modalidad, el polímero hinchable, erosionable y/o gelable es hidroxipropilmetilcelulosa . El peso molecular promedio en peso de la hidroxipropilmetilcelulosa es de aproximadamente 1000 a aproximadamente 4,000,000, de manera más preferente de aproximadamente 2000 a aproximadamente 2,000,000. En una modalidad, las capas de barrera contienen MethocelMR E5, una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido de metoxi de 28-30 %, un contenido de hidroxipropoxilo de 7-12 %, y una viscosidad aparente, como se mide por rotación, de 4.2-6.1 mPa (Colorcon, West Point, PA) .
En otra modalidad, las capas de barrera contienen MethocelMR E50, una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido de viscosidad de 28-30 %, un contenido de hidroxipropoxilo de 7-12 %, y una viscosidad aparente, como se mide por rotación, de 39-59 mPa (Colorcon, West Point, PA) . En aún otra modalidad, una capa de barrera contiene MethocelMR E5 y la segunda capa de barrera contiene MethocelMR E50. Otros polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros de carboxivinilo ; alcoholes polivinílieos ; glucanos, escleroglucanos ; mannanos; xantanos; ácido algínico y sus derivados; polianhídridos ; poliaminoácidos ; copolímeros de metilviniléteres/anhidrido maleico; carboximetilcelulosa y sus derivados; etilcelulosa ; metilcelulosa ; y otros polímeros celulósicos. Los polímeros están presentes en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % en peso de la capa de barrera, de manera preferente de aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 % en peso de la capa de barrera. C. Otros Agentes Modificadores de la Liberación La capa de núcleo y/o las capas de barrera también pueden contener uno o más adyuvantes, que en combinación con los materiales poliméricos permiten la modulación adicional de la liberación del agente activo en base al perfil deseado de liberación del agente activo. Los adyuvantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de glicerilo, derivados de triglicérido, glicéridos semi-sintéticos , aceite de ricino hidrogenad, palmitoestearato de glicerilo, alcohol cetilico, polivinilpirrolidona, glicerol, etilcelulosa , metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, otras sustancias naturales o sintéticas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, y combinaciones de los mismos. Oros adyuvantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, benzoato de sodio, ácido bórico, polioxietilenglicoles y sílice coloidal. La concentración de los adyuvantes es de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % en peso de las composiciones, de manera preferente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso de la composición. D. Aditivos, Excipientes y Portadores Se pueden preparar formulaciones usando un portador farmacéuticamente aceptable compuesto de materiales que se consideran seguros y efectivos y se pueden administrar a un individuo sin provocar efectos secundarios biológicos indeseables o interacciones indeseadas. El portador es todos los componentes presentes en la formulación farmacéutica diferente del ingrediente o ingredientes activos. Como se usa en general en la presente "portador" incluye, pero no se limita a, plastificantes , diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes tensoactivos , agentes modificadores de pH, anti-adherentes , desintegradores, agentes de relleno, pigmentos, colorantes, agentes estabilizadores, agentes saborizantes , deslizantes, y combinaciones de los mismos. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino hidrogenado, alcohol cetilico, alcohol cetoestearilico, ácidos grasos, glicéridos y triglicéridos y derivados de los mismos, y polioxietilenglicoles y derivados de los mismos. Los diluyentes, también referidos como "agentes de relleno", típicamente son necesarios para incrementar el volumen de una forma de dosis sólida de modo que se proporciona un tamaño práctico para compresión de tabletas o formación de cuentas o gránulos. Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dihidrato de fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, cloruro de sodio, almidón seco, almidones hidrolizados, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio, óxido de titanio, silicato de magnesio y aluminio y azúcar en polvo. La cantidad de sustancia activa liberada en la primera fase de administración se puede programar al regular la superficie expuesta y el componente que constituye la matriz de la capa (a), en base a la solubilidad. Se usan aglutinantes para impartir cualidades cohesivas a una formulación de dosis sólida, y de esta manera asegurar que una tableta o cuenta o gránulo permanezca intacto después de la formación de las formas de dosis. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol , ceras, gomas naturales y sintéticas tal como goma de acacia, tragacanto, alginato sódico, celulosa, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , etilcelulosa , y vcegum, y polímeros sintéticos tal como ácido acrílico y copolímeros de ácido metacrilieos , copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, ácido poliacrí lico/ácido polimetacrí lico y polivinilpirrolidona. Se usan lubricantes para facilitar la elaboración de las tabletas. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, behenato de glicerol, polietilenglicol, talco, y aceite mineral. Se usan desintegrantes para facilitar la desintegración o "disolución" de las formas de dosis después de la administración, e incluyen en general, pero no se limitan a, almidón, almidón-glicolato de sodio, carboximetil-almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado, arcillas, celulosa, alginina, gomas o polímeros reticulados, tal como PVP reticulado (Polyplasdone XL de GAF Chemical Corp) .
Se usan estabilizadores para inhibir o retardar reacciones de descomposición del fármaco que incluyen, a manera de ejemplo, reacciones oxidativas. Los agentes tensoactivos pueden ser agentes activos en la superficie aniónicos, catiónicos, anfotéricos o no iónicos. Los agentes tensoactivos aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquéllos que contienen iones de carboxilato, sulfonato y sulfato. Los ejemplos de agentes tensoactivos aniónicos incluyen sodio, potasio, amonio de sulfonatos de alquilo de cadena larga y sulfonato de alquil-arilo tal como dodecilbenceno-sulfonato sódico; sulfosuccinatos de dialquilo sódicos, tal como dodecilbenceno-sulfonato sódico; sulfosuccinatos de dialquilo sódicos, tal como bis- ( 2-etiltioxil ) -sulfosuccinato sódico; y sulfatos de alquilo tal como laurilsulfato de sodio. Los agentes tensoactivos catiónicos incluyen, pero no se limitan a, compuestos de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de cetrimonio, cloruro de estearil-dimetilbencil-amonio, polioxietileno y amina de coco. Los ejemplos de agentes tensoactivos no iónicos incluyen monoestearato de etilenglicol , miristato de propilenglicol , monoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, poligliceril-4-oleato, acilato de sorbitan, acilato de sacarosa, laurato de PEG-150, monolaurato de PEG-400, monolaurato de polioxietileno, polisorbatos , polioxietileno- octilfeniléter, PEG-1000-cetil-éter , polioxietileno-tridecil-éter, polipropilenglicol-butil-éter , PoloxamerMR 401, estearoil-monoisopropanolamida , y amida de cebo hidrogenado de polioxietileno . Los ejemplos de agentes tensoactivos anfotéricos incluyen N-dodecil-beta-alanina sódica, N-lauril-beta-iminodipropionato sódico, miristoanfoacetato, lauril-betaina y lauril-sulfobetaina . Si se desea, las tabletas también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tal como agentes humectantes o emulsionantes, tintes, agentes amortiguadores de pH, o conservadores. E. Revestimientos de Liberación Modificada Las composiciones descritas anteriormente, en la forma de una forma de dosis sólida, se pueden revestir con uno o más revestimientos de liberación modificada, que modulan adicionalmente la liberación del agente activo de la capa central o de núcleo. Los revestimientos adecuados incluyen, pero no se limitan a, revestimientos que son solubles en, o permeables a, el medio ácido del estómago (es decir, revestimientos de enmascaramiento de sabor y revestimientos de liberación inmediata); revestimientos que son insolubles en el medio ácido del estómago pero son solubles en el ambiente neutral del intestino delgado (es decir, revestimientos entéricos) ; revestimientos que son insolubles en el estómago y el ambiente moderado del intestino delgado superior, pero se disuelven en el intestino delgado inferior o intestino grueso superior (es decir, revestimientos de liberación retrasada); y combinaciones de los mismos. Las formas de dosis también se pueden revestir por razones estéticas para impartir un color a la forma de dosis o para aplicar un acabado superficial a la forma de dosis. 1. Revestimientos de Liberación Inmediata Se forman revestimientos de liberación inmediata de un polímero que se disuelve dentro de la cavidad oral en el contacto con saliva o que son insolubles en el pH neutral de la cavidad oral y que se disuelven en el pH bajo del estómago. Los revestimientos que se disuelven en la boca pueden tener propiedades tal como mucoadhesión, para prolongar el contacto de las partículas con las superficies de la cavidad bucal, sublingual u otra oral para mejorar la captación del fármaco. Se conocen muchos polímeros mucoadhesivos y típicamente se caracterizan por una alta densidad de grupos carboxí lieos . Ver, por ejemplo, patente de los Estados Unidos número 6,235,313, y patente de los Estados Unidos número 5,955,096 de Mathiowitz et al. Los revestimientos que se disuelven en el estómago se usan típicamente para proporcionar propiedades tal como enmascaramiento de sabor. El polímero catiónico EudragitMR E 100 (Rohm Pharma) tiene grupos amino. Sus películas son por lo tanto insolubles en el medio neutral de la saliva, pero se disuelven por formación de sal en el ambiente ácido del estómago. Estos revestimientos de película con un espesor de aproximadamente 10 micrómetros pueden impedir que el medicamento con un sabor amargo desagradable se disuelva en la boca en la ingestión o durante la deglución. La película protectora se disuelve rápidamente bajo las condiciones ácidas en el estómago permitiendo que se libere el ingrediente activo. La composición de revestimiento puede incluir aditivos convencionales, tal como plastificantes , pigmentos, colorantes, agentes estabilizadores, deslizantes, etc. 2. Revestimientos de Liberación Sostenida o Extendida Es posible la liberación sostenida o extendida del fármaco con el uso de un revestimiento de barrera de difusión en las partículas complejas de fármaco-resina. Los materiales adecuados de revestimiento incluyen, pero no se limitan a, copolímeros adecuados bajo el nombre comercial EudragitMR (Rohm Pharma), tal como poli ( etilacrilato-metilmetacrilato-trietilamonioetil-metacrilato-cloruro) (EudragitMR RS y EudragitMR RL) y poli (etilacrilato-metilmetacrilato) (EudragitMR NE) . Las dispersiones acuosas de estos polímeros están disponibles bajo las marcas comerciales EudragitMR RS 30 D, EudragitMR RL 30 D y EudragitMR NE 30 D. Estos copolímeros se pueden usar solos, en mezcla entre sí, y en mezcla con plastificantes (por ejemplo, citrato de trietilo) , pigmentos, y otras sustancias para alterar las características del revestimiento. En general, los componentes principales del revestimiento deben ser insolubles en, y permeables a, agua. Sin embargo, puede ser deseable incorporar una sustancia soluble en agua, tal como metilcelulosa , para alterar la permeabilidad del revestimiento . Los materiales de revestimiento se pueden aplicar como una suspensión en un fluido acuoso. La composición de revestimiento puede incluir aditivos convencionales, tal como plastificantes, pigmentos, colorantes, agentes estabilizadores, deslizantes, etc. Normalmente está presente un plastificante para reducir la fragilidad del revestimiento, y representará en general aproximadamente 10 % en peso a 50 % en peso con relación al peso seco del polímero. Los ejemplos de plastif icantes típicos son, pero no se limitan a, polietilenglicol , propilenglicol , triacetina, ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietil-acetilo, aceite de ricino y monoglicéridos acetilados. Se puede usar un agente estabilizador para estabilizar partículas en la dispersión. Los agentes estabilizadores típicos son emulsionadores no iónicos tal como ásteres de sorbitano, polisorbatos y polivinilpirrolidona . Se recomiendan deslizantes para reducir los efectos de pegajosidad durante la formación de la película y el secado, y representarán en general aproximadamente 25 % en peso a 100 % en peso del peso de polímero en la solución de revestimiento. Un deslizante efectivo es talco. También se pueden usar otros deslizantes tal como estearato de magnesio y monoestearatos de glicerol. También se pueden usar pigmentos tal como dióxido de titanio. También se pueden adicionar, a la composición de revestimiento, cantidades pequeñas de un agente anti-espumación, tal como una silicona (por ejemplo, simeticona). 3. Revestimientos Entéricos Se pueden preparar formas de dosis con revestimiento entérico como se describe en las referencias tal como " Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman et al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington - The science and practice of pharmacy", 20th ed . , Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, y "Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems", 6th Edition, Ansel et al., (Media, PA: Williams and Wilkins, 1995) . Los ejemplos de materiales adecuados de revestimiento incluyen, pero no se limitan a, polímeros de celulosa, tal como ftalato de acetato de celulosa, hidroxipropilcelulosa , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; ftalato de acetato de polivinilo, polímeros y copolímeros de ácido acrílico, y resinas metacrílicas que están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial EudragitMR (Rohm Pharma) . Adicionalmente, el material de revestimiento puede contener portadores convencionales tal como plastificantes , pigmentos, colorantes, deslizantes, agentes de estabilización, y agentes tensoactivos . III. Métodos de Manufactura Las composiciones descritas en la presente se pueden preparar usando técnicas bien conocidas. Se pueden preparar tabletas de múltiples capas por moldeo por compresión. En el moldeo por compresión, el núcleo y una o más capas de barrera se preparan de manera separada y luego se comprimen usando una prensa de formación de tabletas de múltiples capas. De manera alternativa, el núcleo se puede preparar de manera separada con las capas de barrera adicionadas como una mezcla, y la composición se comprime para formar una tableta. La forma geométrica de las formas de dosis descritas en la presente puede variar dependiendo del tipo de perfil de liberación que se desee. En su forma más simple, la forma de dosis puede consistir de un núcleo monolítico. De manera alternativa, el núcleo puede consistir de una o más capas que contienen una o más sustancias farmacéuticamente activas en cada capa. Las formas de dosis de este tipo se han descrito en las patentes de los Estados Unidos números 5,626,874, 5,422,123, y 6,027,748 de Conté et al. De manera alternativa, una o más capas pueden no contener agentes activos. Cada capa puede contener los mismos o diferentes materiales y excipientes de control de liberación. En otra modalidad, la forma de dosis puede ser un sistema de múltiples partículas. Cada partícula puede contener la misma o diferente sustancia farmacéuticamente activa y los mismos o diferentes materiales de control de liberación y otros adyuvantes. En una forma de dosis preferida, el núcleo es de múltiples capas, por ejemplo que tiene dos o tres capas, una o más de las cuales contiene una sustancia farmacéuticamente activa y las otras capas no contienen sustancia farmacéuticamente activa. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosis comprende un núcleo que consiste de las tres capas en donde una capa interior contiene una sustancia farmacéuticamente activa y las dos capas exteriores no contienen una sustancia farmacéuticamente activa. Las formulaciones se pueden revestir con un revestimiento de película que sobrecubre al menos parcialmente el núcleo usando técnicas bien conocidas. Los revestimientos se pueden aplicar como un sólido o como una suspensión acuosa o una solución orgánica. Las técnicas adecuadas para aplicar el revestimiento incluyen, pero no se limitan a, revestimiento por aspersión, revestimiento en bandeja, revestimiento en lecho fluido y revestimiento por compresión. Capa Central o de Núcleo Se mezclan el fármaco y el agente tensoactivo en un mezclador de alto corte durante uno a cinco minutos, preferentemente dos minutos. Se pueden adicionar al mezclador los excipientes tal como monohidrato de lactosa, povidona, copolimero de ácido metacrilico, e hipromelosa tipo 2208, y se mezclan durante cinco a quince minutos, preferentemente diez minutos. La solución aglutinante se puede preparar al disolver un agente aglutinante tal como povidona en agua purificada y adicionar un agente tensoactivo tal como laurilsulfato de sodio. La solución aglutinante se adiciona al mezclador de alto corte y se mezcla de forma breve, por ejemplo, de uno a cinco minutos, preferentemente durante aproximadamente dos minutos. La granulación resultante se puede amasar y transferir a un secador de lecho fluido y se seca. Después del secado, se muele la granulación. Después de la molienda, toda o parte de la granulación se puede colocar en un mezclador de difusión y se puede adicionar un excipiente tal como dióxido de silicio coloidal y se mezcla, por ejemplo, durante veinte minutos. Opcionalmente , se puede pre-mezclar un excipiente tal como estearato de magnesio de forma manual con 5 % de la mezcla y luego se adiciona a la mezcla de granulación y se mezcla, por ejemplo, durante diez minutos . Capas de Barrera Se adicionan excipientes tal como monohidrato de lactosa, behenato de glicerilo, óxido férrico (amarillo) , povidona, hipromelosa tipo 2910 (Methocel E4M) , y opcionalmente ftalato de hipromelosa, a un mezclador de alto corte y se mezcla, por ejemplo, durante cinco a quince minutos, preferentemente seis minutos. Se adiciona agua purificada a la mezcla en el paso 1 y se amasa, por ejemplo, durante aproximadamente dos minutos. La granulación se puede transferir a un secador de lecho fluido y se seca, por ejemplo hasta que se obtiene una LOD por abajo de 2.5 %. Después del secado, la granulación se puede moler en un molino oscilatorio. Después de la molienda, la mitad de la granulación se coloca en un mezclador de difusión. Se adiciona dióxido de silicio coloidal al mezclador seguido por el resto de la granulación. La mezcla se mezcla, por ejemplo, durante veinte minutos. Se prepara el aglutinante como antes y se adiciona a la capa de barrera. Formación de Tableta La capa central y las capas de barrera se cargaron en una prensa de tabletas de múltiples capas HATA y se prensaron para formar las tabletas de tres capas. Revestimiento de Película Los revestimientos de película se aplican a la tableta usando técnicas normales. En el caso de un revestimiento entérico, se siguen las instrucciones del fabricante.
IV. Métodos de Administración Las composiciones se pueden administrar para tratar una variedad de trastornos cardiovasculares, tal como hipertensión, angina y arritmia cardiaca. Aunque los pacientes preferidos son humanos, típicamente también se puede tratar cualquier mamífero incluyendo animales domésticos tal como perros y gatos. Las composiciones se administran en general de forma oral en la forma de una tableta. La composición se puede administrar en una dosis individual, una dosis a escala, o se administra a una dosis elevada que entonces se disminuye a una menor dosis después de que se ha logrado una concentración particular en la sangre en circulación del compuesto. Un experto en la técnica será capaz de elegir protocolos de administración y determinar regímenes apropiados de dosificación en base a la biodisponibilidad y vida media del compuesto que se va a administrar. Las dosis apropiadas de los bloqueadores de canal de calcio se pueden determinar por un experto en la técnica usando experimentación de rutina y técnicas normales que utilizan dosis actualmente aprobadas. En la técnica se conoce la variabilidad intra-paciente dependiendo de la severidad de los síntomas y las dosis se ajustan comúnmente para exigir un efecto terapéutico particular en un paciente particular. Para muchos de los compuestos descritos, se han establecido intervalos apropiados de dosis para aumentar al máximo las concentraciones en circulación del compuesto y para reducir al mínimo los efectos secundarios. En general, el bloqueador de canal de calcio se administra a una dosis de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal del paciente, de manera preferente 0.01 mg a 10 mg/kg, de manera más preferente de 0.1 a 1.0 mg/kg. Las dosis diarias preferidas de un bloqueador de canal de calcio son aproximadamente 1-100 mg, preferentemente de 2.5 mg a 50 mg . La dosis diaria preferida de nisoldipina es aproximadamente de 5 mg a 50 mg . A. Parámetros Farmacocinéticos Las composiciones descritas en la presente proporcionan un biodisponibilidad incrementada (como se mide por área bajo la curva de concentración en plasma de fármaco-tiempo (AUC) ) en comparación a la misma dosis de bloqueador de canal de calcio en una formulación de referencia que contiene un núcleo de liberación lenta y un revestimiento de liberación inmediata (núcleo con revestimiento) . En una modalidad preferida, las composiciones proporcionan un incremento en la biodisponibilidad de nisoldipina en comparación a la misma dosis del fármaco en SULARMR. En otra modalidad, las composiciones contienen una dosis reducida de nisoldipina, pero exhiben un perfil farmacocinético similar como SULARMR. Por ejemplo, una tableta de tres capas que contienen 40 mg de nisoldipina (Formulación A) exhibió un incremento de aproximadamente 16 % en la AUCúltirao en comparación a SULARMR 40 mg . Esto sugiere que la dosis de nisoldipina en la tableta de tres capas se puede reducir por aproximadamente 16 % (es decir, a 34 mg) y aún proporcionar una cantidad efectiva del fármaco. Por consiguiente, las concentraciones de dosis de 10 mg, 20 mg, 30 mg, y 40 mg de SULARMR se pueden reemplazar con concentraciones reducidas, bioequivalentes de dosis (por ejemplo, 8.5 mg, 17 mg, 25.5 mg, y 34 mg) de las composiciones definidas en la presente. Esto puede dar por resultado menores costos de fabricación debido a que se requieren menores dosis para obtener el efecto terapéutico deseado. En otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una Tmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 3.85 a aproximadamente 15 horas y una AUCúitimo del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 38 hr*ng/ml a aproximadamente 87 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 40 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una Tmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 3.85 a aproximadamente 15 horas y una Cmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 6.5 ng/mL bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 40 mg. En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que comprende una AUCinf del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 41.8 hr*ng/ml a aproximadamente 103.8 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno, de manera preferente de aproximadamente 38 hr*ng/ml a aproximadamente 87 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 40 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que comprende una Cmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 0.23 a aproximadamente 7.35 ng/mL bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 34 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una Tmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 4 a aproximadamente 14.5, de manera preferente de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 horas bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 34 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una AUCinf del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 27 hr*ng/ml a aproximadamente 102 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno, de manera preferente de aproximadamente 28 hr*ng/ml a aproximadamente 97.5 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 34 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una Cmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 0.17 a aproximadamente 5.5 ng/mL bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 25.5 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una AUCinf del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 21 hr*ng/ml a aproximadamente 76.5 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno, de manera preferente de aproximadamente 20 hr*ng/ml a aproximadamente 73 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 25.5 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una Cmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 0.11 a aproximadamente 3.66 ng/mL bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 17 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una AUCinf del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 14 hr*ng/ml a aproximadamente 51 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno, preferentemente de aproximadamente 13 hr*ng/ml a aproximadamente 48 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 17 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una Cmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 0.014 a aproximadamente 1.7 ng/mL bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 8.5 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una Tmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 12.7, de manera preferente de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 horas bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 8.5 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una AUCinf del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 4.3 hr*ng/ml a aproximadamente 23.25 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno, de manera preferente de aproximadamente 4.1 hr*ng/ml a aproximadamente 22.4 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 8.5 mg . En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una Cmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 5 a aproximadamente 13 ng/ml bajo condiciones de alimentación cuando la dosis de bloqueador de canal de calcio es menos de 40 mg. En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 3.7 a aproximadamente 8.6, bajo condiciones de alimentación cuando la dosis de bloqueador de canal de calcio es menos de 40 mg. En aún otra modalidad, las composiciones descritas en la presente contienen uno o más elementos de liberación controlada en una cantidad efectiva para proporcionar una liberación controlada del bloqueador de canal de calcio, la composición que proporciona una AUCinf del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 31 hr*ng/ml a aproximadamente 66 hr*ng/ml bajo condiciones de ayuno, de manera preferente de aproximadamente 31 hr*ng/ml a aproximadamente 62.5 hr*ng/ml bajo condiciones de alimentación cuando la dosis del bloqueador de canal de calcio es menos de 40 mg. La presente invención se entenderá adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Ej emplos Ejemplo 1.- Tabletas de Tres Capas que Contienen 40 mg de Nisoldipina Se prepararon tres diferentes formulaciones, cada una de las cuales contuvo 40 mg de Nisoldipina. Las formulaciones se identifican como Formulación A, Formulación B, y Formulación C y se describen en las Tablas 1-3. La Formulación C se revistió con un revestimiento entérico (5 % de ganancia de peso) que contiene una combinación de EudragitMR S100 (copolimero de ácido metacrilico tipo B) y EudragitMR L100 (copolimero de ácido metacrilico tipo A) . Las formulaciones A y B se revistieron con un revestimiento de sello OPADRYMR II disponible de Colorcon, West Point, PA. Tabla 1.- Composición de Formulación A Primera capa Segunda capa % en peso Núcleo Total Ingrediente de barrera de barrera (de la (mg/tab) (mg) (mg/tab) (mg/tab) tableta) Nisoldipina 40.00 40.00 7.1 Monohidrato de 76.5 32.35 57.375 166.23 29.5 lactosa, NF Óxido férrico, NF 0.20 0.15 0.35 0.1 (amarillo) Hipromelosa, USP, tipo 2208 53.65 53.65 9.5 (Methocel^ K4M) Laurilsulfato 50.00 50.00 8.9 sódico, NF Copolimero de ácido 21.40 21.40 3.8 metacrilico, Tipo B, NF (S) Ftalato de 26.5 19.875 46.38 8.2 hipromelosa, NF Behenato de 36.8 27.6 64.40 11.4 glicerilo, NF Povidona, USP 7.00 10.70 5.25 22.95 4.1 (29/32) Primera capa Segunda capa % en peso Núcleo Total Ingrediente de barrera de barrera (de la (mg/tab) (mg) (mg/tab) (mg/tab) tableta) Hipromelosa, USP, tipo 2910 37.5 37.50 6.7 (Methocel^ E5) Hipromelosa, USP, tipo 2910 50.0 50.0 8.9 (Methocel^ E50LV) Estearato de magnesio, NF 2.00 3.80 1.5 7.30 1.3 (vegetal) Dióxido de silicio coloidal, 1.00 1.10 0.75 2.85 0.5 NF Totales 200 213 150 563 100 % Tabla 2.- Composición de Formulación B Ingrediente Primera Núcleo Segunda Total % en capa de (mg/tab) capa de (mg) peso (de barrera barrera la (mg/tab) (mg/tab) tableta) Nisoldipina 40.00 40.00 7.10 Monohidrato de 76.50 32.35 57.375 166.23 29.52 lactosa, NF Óxido férrico, 0.20 0.15 0.35 0.06 NF (amarillo) Hipromelosa, 53.65 53.65 9.53 USP, tipo 2208 ( ethocel^ K4M) Ingrediente Primera Núcleo Segunda Total % en capa de (mg/tab) capa de (mg) peso (de barrera barrera la (mg/tab) (mg/tab) tableta) Hipromelosa, 76.50 57.375 133.88 23.78 USP, tipo 2910 (Methocelm E4 ) Laurilsulfato 50.00 50.00 8.88 sódico, NF Copolimero de 21.40 21.40 3.80 ácido metacrilico, Tipo B, NF (S) Behenato de 36.80 27.60 64.40 11.44 glicerilo, NF Povidona, USP 7.00 10.70 5.25 22.95 4.08 (29/32) Estearato de 2.00 3.80 1.50 7.30 1.30 magnesio, NF (vegetal) Dióxido de 1.00 1.10 0.75 2.85 0.51 silicio coloidal, NF Totales 200.00 213.00 150.00 563.00 100 % Tabla 3. - Composición de Formulación C Primera Segunda Revestimiento % en peso capa de Núcleo capa de Total Ingrediente de película (de la barrera (mg/tab) barrera (mg) (mg/tab) tableta) (mg/tab) (mg/tab) Nisoldipina 40.00 40.00 6.14 Monohidrato de 76.5 32.35 57.375 166.23 25.53 lactosa, NF Óxido férrico, 0.20 0.15 0.35 0.05 NF (amarillo) Hipromelosa, USP, tipo 2208 53.65 53.65 8.24 (Methocel^ K4M) Laurilsulfato 50.00 50.00 7.68 sódico, NF Copolimero de ácido 21.40 25.45 46.85 7.20 metacrilico, Tipo B, NF (S) Ftalato de 26.5 19.875 46.38 7.12 hipromelosa, NF Behenato de 36.8 27.6 64.40 9.89 glicerilo, NF Povidona, USP 7.00 10.70 5.25 22.95 3.53 (29/32) Hipromelosa, USP, tipo 2910 37.5 37.50 5.76 (Methocel^ E5) Primera Segunda Revestimiento % en peso capa de Núcleo capa de Total Ingrediente de película (de la barrera (mg/tab) barrera (mg) (mg/tab) tableta) (mg/tab) (mg/tab) Hipromelosa, USP, tipo 2910 50.0 50.00 7.68 (Methocel^ E50LV) Estearato de magnesio, 2.00 3.80 1.5 7.30 1.12 NF (vegetal) Dióxido de silicio 1.00 1.10 0.75 2.85 0.44 coloidal, NF Copolimero de ácido 25.49 25.49 3.92 metacrilico, Tipo A, NF Citrato de trietilo, 35.86 35.86 5.51 USP Hidróxido 1.21 1.21 0.19 de potasio, NF Totales 200.00 213.00 150.00 88.00 651.00 100 % Las formulaciones descritas anteriormente prepararon como sigue: Capa Central o de Núcleo 1. Se mezcla nisoldipina y laurilsulfato de sodio en un mezclador de alto corte durante dos minutos. Se adicionan al mezclador monohidrato de lactosa, povidona, copolimero de ácido metacrílico (tipo B) , e hipromelosa tipo 2208 (Methocel K4M) y se mezclan durante diez minutos. 2. La solución aglutinante se preparó al disolver povidona en agua purificada y al adicionar laurilsulfato de sodio. La mezcla se mezcló en un tanque adecuado y se dejó descansar hasta que se completó la despumación. 3. La solución aglutinante se adicionó al mezclador de alto corte que contiene la mezcla del paso 1 y se mezcló brevemente durante dos minutos. La granulación resultante se amasó y transfirió a un secador de lecho fluido y se secó hasta que se obtuvo una LOD por abajo de 2.5 %. Después del secado, la granulación se molió con un molino oscilatorio. 4. Después de la molienda, la mitad de la granulación se colocó en un mezclador de difusión. Se adicionó dióxido de silicio coloidal al mezclador seguido por el resto de la granulación. La mezcla se mezcló durante veinte minutos. 5. Se premezcló manualmente el estearato de magnesio con 5 % de la mezcla del paso 4. La premezcla se adicionó a la granulación en el mezclador Bohle y se mezcló durante diez minutos.
Capas de Barrera 1. Se adicionaron monohidrato de lactosa, behenato de glicerilo, óxido férrico (amarillo) , povidona, hipromelosa tipo 2910 (Methocel E4M) , y opcionalmente ftalato de hipromelosa a un mezclador de alto corte y se mezclaron durante seis minutos. 2. Se adicionó agua purificada a la mezcla en el paso 1 y se amasó durante aproximadamente dos minutos. 3. La granulación se transfirió a un secador de lecho fluido y se secó hasta que se obtuvo una LOD por debajo de 2.5 %. Después del secado, la granulación se molió en un molino oscilatorio. 4. Después de la molienda, se colocó la mitad de la granulación en un mezclador de difusión. Se adicionó dióxido de silicio coloidal al mezclador seguido por el resto de la granulación. La mezcla se mezcló durante veinte minutos. 5. Se premezcló manualmente el estearato de magnesio con 5 % de la mezcla del paso . La premezcla se adicionó a la granulación en un mezclador de difusión y se mezcló durante diez minutos. Formulación de Tabletas La capa central y las capas de barrera se cargaron en una prensa de tabletas de múltiples capas HATA y se prensaron para formar las tabletas de tres capas.
Revestimiento de Película Los revestimientos de película se aplican a un objetivo de 5 % de ganancia en peso en una tableta de 563 mg . Se obtuvieron composiciones de revestimiento de película OpadryMR II de Colorcon, West Point, Pennsylvania . Se usaron cuatro diferentes composiciones de revestimiento: 49B97383 Beige, 49B97382 Beige, 49B92439 Amarillo, y 49B97379 Beige. Todas las composiciones de revestimiento de película contienen polidextrosa FCC, HPMC 2910/hipromelosa 3cP, HPMC 2910/hipromelosa 6cP, dióxido de titanio, HPMC 2910/hipromelosa 15cP, macrogol/PEG, óxido de hierro amarillo, y cera de carnauba. Las composiciones varían en la presencia o ausencia de negro de óxido de hierro, rojo de óxido de hierro, y amarillo #5 FD&C/laca de Tartrazina-aluminio . Las tabletas se revistieron como se instruyó por el fabricante. Revestimiento Entérico (Formulación C) 1. Se disolvió hidróxido de potasio en agua purificada con agitación para formar una solución 1N. 2. Se adicionó lentamente copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit S100) a un vórtice de agua purificada y se mezcló hasta disolver. 3. La solución de hidróxido de potasio 1N del paso 1 se adicionó a la solución del paso 2 y la mezcla se agitó suavemente . 4. Se adicionó citrato de trietilo a la solución del paso 3 y se agitó hasta que fue homogénea la mezcla. 5. Se repitieron los pasos 1-4 usando copolimero de ácido metacrilico tipo A (Eudragit L100) para formar una mezcla homogénea. 6. La solución del paso 4 se adicionó a un recipiente de mezclado y se agitó lentamente. La solución del paso 5 se adicionó al recipiente y la mezcla se agitó durante el periodo requerido de tiempo. 7. Las tabletas de la Formulación C se revistieron con la capa de revestimiento usando un revestidor de bandeja Glatt . Ejemplo 2.- Estudio de Biodisponibilidad Relativa de Tabletas de Liberación Extendida de 40 mg de Nisoldipina Bajo Condiciones de Ayuno Los parámetros farmacocinéticos de las formulaciones A-C descritas en el Ejemplo 1 se compararon con aquéllos de una formulación de referencia (Formulación D) . La formulación de referencia fue SULARMR Nisoldipina de Liberación Extendida (40 mg) . SULARMR es una formulación de núcleo con revestimiento que consiste de un núcleo que contiene Nisoldipina, revestido con un revestimiento de liberación inmediata que también contiene Nisoldipina. Los componentes de SULARMR, y sus concentraciones, se dan en la Tabla 4. El objetivo de este estudio aleatorizado, de etiqueta conocida, de dosis individual fue comparar, bajo condiciones de ayuno, la velocidad de absorción y la biodisponibilidad oral de una formulación de prueba de tabletas de liberación extendida de 40 mg de nisoldipina, descritas en el Ejemplo 1 a una dosis oral equivalente del producto de referencia comercialmente disponible, tabletas de liberación extendida de 40 mg SULARMR, cuando se administra a sujetos sanos.
Tabla 4.- Composición de SULAR (Formulación D) Ingrediente Revestimiento Núcleo Revestimiento Total % en peso (mg/tab) (mg/tab) de película (mg/tab) (de la (mg/tab) tableta) Nisoldipina 32.0 8.0 40.00 12.27 Crospo idona, NF 5.0 5.0 1.53 Monohidrato de 87.5 4.0 91.5 28.07 lactosa, NF Estearato de 1.0 0.2 1.2 0.37 magnesio, NF Almidón de maíz, 10.0 10.0 3.07 NF Celulosa 17.2 17.2 5.28 microcristalina, NF Povidona, USP 1.8 1.8 0.55 Laurilsulfato de 0.8 0.8 0.25 sodio, NF Ingrediente Revestimiento Núcleo Revestimiento Total % en peso (mg/tab) (mg/tab) de película (mg/tab) (de la (mg/tab) tableta) Hidroxipropil- 84.5 84.5 25.92 celulosa, viscosidad media, NF Hidroxipropil- 63.0 63.0 19.33 celulosa, viscosidad baja, NF Hipromelosa, USP 6.6 6.6 2.02 Óxido férrico, NF 0.11 0.11 0.03 (rojo) Óxido férrico, NF 0.99 0.99 0.30 (amarillo) Macrogol, NF 2.2 2.2 0.67 Dióxido de 1.1 1.1 0.34 titanio, USP Totales 268.0 47.0 11.0 326.00 100.00 Treinta y dos adultos sanos participaron en la comparación de las tres formulaciones de tabletas de nisoldipina de 40 mg descritas en el Ejemplo 1 versus SULARMR. 31 sujetos completaron el estudio. Los sujetos recibieron el tratamiento asignado durante el primer periodo y recibieron el tratamiento alterno durante los periodos subsiguientes de acuerdo al esquema de aleatori zación . Se separaron los días de dosificación por un periodo de eliminación de al menos 7 días. Un igual número de sujetos se asignó al azar a cada posible secuencia de tratamientos. La administración del fármaco consistió de una dosis oral de las formulaciones descritas en el Ejemplo 1 y SULARMR bajo condiciones de ayuno. Se extrajeron muestras sanguíneas antes de la dosificación (pre-dosis) a 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 7.5, 9, 10.5, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 28, 30, 36, y 48 horas post-dosis . Se analizaron las muestras de plasma usando un procedimiento LC-MS-MS validado con un límite inferior de cuantificación de 0.0150 ng/mL para nisoldipina. Se almacenaron los datos en el sistema Watson LIMS (Thermo Electron Corporation Versión 6.4.0.02). Los datos de todos los sujetos que terminaron el estudio se incluyeron en el análisis estadística y f a rma co c i n é t i c o . Los datos de concen t r a c i ón - t i empo se transfirie on desde Watson directamente a WinNonlin (Enterprise Versión 4.0, Pharsight, Cary, NC) usando la opción Custom Query Builder para análisis. Se analizaron los datos por métodos no compa r t ime n t ado s en WinNonlin. Los datos de conc e n t r a c i ón - t i empo que fueron BLQ (<0.0150 ng/mL) se trataron como cero (0.00 ng/mL) en la estadística descriptiva y resumen de datos. En el análisis f a rma co c i né t i co , las concentraciones de BLQ se trataron como cero desde tiempo cero hasta el tiempo en el cual se observó la primera concentración cuantif icable; las concentraciones de BLQ incrustadas y/o terminales se trataron como "ausentes". Se usaron los datos de concentración de precisión completa para todos los análisis f a rma coc i né t i co s y estadísticos. Los siguientes parámetros f a rma c oc i né t i co s se calcularon para cada sujeto y periodo: concentración pico en plasma (Cmax) , tiempo a concentración pico (Tmax) , constante de velocidad de eliminación (?2) , vida media terminal (??/2) , área bajo la curva de con cen t r a c i ón - t i empo desde el tiempo cero al tiempo de la última concentración cua n t i f i cab 1 e (AUCúitimo) , y área bajo la curva de concentración en p 1 a sma - 1 i empo desde el tiempo cero extrapolado a infinito (AUCinf) , y se muestran en la Tabla 5. La Formulación A se eligió para prueba adicional. En la Tabla 6 se muestra una comparación de los parámetros f a rma co c i né t i co s para la Formulación A y la formulación de referencia (Formulación D) . La Tabla 7 muestra el análisis estadístico de los parámetros f a rma co c i n é t i co s no t ansformados de nisoldipina después de la Formulación A y el producto de referencia (Formulación D) .
El análisis de varianza (ANOVA) y los dos procedimientos de prueba t unilateral de Schuirmann en el nivel de significancia de 5 % se aplicaron a los parámetros de exposición f a rma co c i n é t i ca transformados por logaritmo, Cmax, AUCúitimo, y AUCinf. Se calculó el intervalo de confianza de 90 % para la diferencia entre las medias del producto de prueba y el producto de referencia. Se declaró bioequivalencia si los intervalos superior e inferior de confianza de los parámetros transformados por logaritmo estuvieron dentro de 80 %-125 %. La Figura 1 muestra la concentración media de nisoldipina versus tiempo (en horas) para tres formulaciones de prueba (tratamientos A, B, y C) y el producto de referencia SULARMR (tratamiento D) bajo condiciones de ayuno. La formulación de referencia exhibió una concentración media máxima de nisoldipina en aproximadamente 6 horas. En contraste, las Formulaciones A y B exhibieron una concentración media máxima de nisoldipina en aproximadamente 12 horas, en tanto que la Formulación C exhibió una concentración media máxima de nisoldipina en sólo más de 24 horas.
Tabla 5.- Parámetros Farmacocinéticos de Nisoldipina Después de la Administración Oral Parámetro Tratamiento A: Tratamiento B: Tratamiento C: Tratamiento d: Formulación A de prueba Formulación B de prueba Formulación C de prueba Producto de referencia n Media SD CV% n Media SD cv% n Media SD cv% n Media SD CV% (hr) 31 9.42 5.57 59.16 31 16.44 9.49 57.71 31 20.57 9.47 46.05 32 8.12 7.34 90.47 ? (hr) 31 0.03 0.18 556.78 31 3.31 4.03 122.00 31 0.00 0.00 NC 32 0.13 0.71 565.69 31 4.03 2.51 62.22 31 2.83 1.13 39.96 31 2.75 1.47 53.54 32 3.49 1.52 43.42 (ng/mL) 31 62.61 24.53 39.18 31 48.92 24.65 50.39 31 51.86 30.68 59.16 32 53.46 23.26 43.51 (hr*ng/mL) AUC^ 29 72.84 30.97 42.52 26 61.28 34.27 55.93 25 56.11 36.51 65.07 30 68.21 43.33 63.52 (hr*ng/mL) AUC¾*^^ 29 12.17 11.27 92.55 26 12.64 13.45 106.43 25 11.94 14.26 119.38 30 14.00 15.84 113.11 ( ) ? (hr-1) 29 0.0600 0.0247 41.06 26 0.0691 0.0337 48.78 25 0.0739 0.0299 40.53 30 0.0580 0.0238 41.02 Tu; (hr) 29 14.23 8.83 62.01 26 12.92 8.89 68.83 25 12.78 11.20 87.63 30 17.57 18.77 106.82 TllltMO (hr) 31 48.07 0.26 0.54 31 48.04 0.06 0.12 31 47.09 3.84 8.16 32 48.03 0.08 0.17 31 0.470 0.370 78.77 31 0.491 0.441 89.67 31 0.532 0.533 100.15 32 0.441 0.408 92.39 (ng/mL) MRT (hr) 29 25.40 12.19 47.98 26 28.45 13.68 48.08 25 27.89 16.00 57.37 30 28.61 24.66 86.18 Tabla 6. - Parámetros Farmacocinéticos de Nisoldipina Después de la Administración Oral Parámetro Tratamiento A: Tratamiento D: Formulación #1 de prueba Producto de referencia n Media SD CV % n Media SD CV % T„ux (hr) 31 9.42 5.57 59.16 32 8.12 7.34 90.47 Ti», (hr) 31 0.03 0.18 556.78 32 0.13 0.71 565.69 QTHX 31 4.03 2.51 62.22 32 3.49 1.52 43.42 (ng/mL) 31 62.61 24.53 39.18 32 53.46 23.26 43.51 (hr*ng/mL) AUCurf 29 72.84 30.97 42.52 30 68.21 43.33 63.52 (hr*ng/mL) AUCtl<trdip 29 12.17 11.27 92.55 30 14.00 15.84 113.11 ( %) ? (hr-1) 29 0.0600 0.0247 41.06 30 0.0580 0.0238 41.02 i/ (hr) 29 14.23 8.83 62.01 30 17.57 18.77 106.82 TúitMü (hr) 31 48.07 0.26 0.54 32 48.03 0.08 0.17 ilt UTP 31 0.470 0.370 78.77 32 0.441 0.408 92.39 (ng/mL) MRT (hr) 29 25.40 12.19 47.98 30 28.61 24.66 86.18 Tabla 7.- Análisis Estadístico de los Parámetros Farmacocinéticos no Transformados de Nisoldipina Después de la Formulación A y el Producto de Referencia Tabla 8. - Análisis Estadístico de los parámetros de exposición sistémica transformados por logaritmo de nisoldipina después de la Formulación #1 de prueba y Producto de referencia Variatte mecfaLS3 Medageomét í F¾a n(%F Q90W Potencia dependente Prueba Ref Prueba Ftef (Prueba' f su? CV% Ftef) h(C™) 12424 1.1624 3.4639 3.1975 108.33 90.47 129.72 0.6537 44.97 4.0571 3.8763 57.8035 482441 119.81 100.89 14229 0.6894 4268 h(AUCrt) 4.1247 3.9602 61.8507 524682 117.88 90.92 15285 0.4087 54.05 a Media de Mínimos Cuadrados para la Formulación #1 de Prueba (Prueba) y Producto de Referencia (Ref) b Media Geométrica Basada en Media LS de Valores de Parámetro Transformados por Logaritmo c Relación ( %) = Media Geométrica ( Prueba ) /Media Geométrica (Ref) d Intervalo de Confianza de 90 % Nota: Análisis estadístico basado en n = 31 para Cmax, AUCúitimo y n = 21 para AUCinf Ejemplo 3.- Estudio de Biodisponibilidad Relativa de Tabletas de Liberación Extendida de 40 mg de Nisoldipina Bajo Condiciones de Alimentación El objetivo de este estudio fue comparar el efecto del alimento de la Formulación A descrita en el ejemplo versus el efecto del alimento de la formulación de mercado SULARMR. Para determinar el efecto del alimento para la Formulación A y SULARMR, los datos farmacocinéticos para estas dos formulaciones del Ejemplo 2 bajo condiciones de prueba se usaron como una referencia. Los mismos 32 sujetos del Ejemplo 2 se enrolaron en el estudio de efecto de alimento. Veintiséis (26) sujetos completaron el estudio. En el primer periodo, los sujetos recibieron el tratamiento asignado y recibieron el tratamiento alterno durante el periodo subsiguiente de acuerdo al esquema de aleatori zación . Los días de dosificación se separaron por un periodo de eliminación de al menos 7 días. Un número igual de sujetos se asignaron al azar a cada posible secuencia de tratamientos. Se tomaron muestras sanguíneas y se analizaron como se describe en el Ejemplo 2. La Tabla 9 muestra los datos farmacocinét icos para la Formulación A (Tratamiento E) y la formulación de referencia (SULARMR, 40 mg de liberación extendida) bajo condiciones de alimentación. La Tabla 10 muestra el análisis de los parámetros farmacocinét icos no transformados de nisoldipina después de la formulación A de prueba (Tratamiento E) y producto de referencia (Tratamiento F) bajo condiciones de alimentación. La Tabla 11 muestra el análisis estadístico de los parámetros sistémicos transformados por logaritmo de nisoldipina después de la formulación A de prueba (Tratamiento E) y el producto de referencia (Tratamiento F) bajo condiciones de alimentación.
Tabla 9.- Parámetros Farmacocinéticos de Nisoldipina Después de la Administración Oral Bajo Condiciones de Alimentación Parámetro Tratamiento E: Tratamiento F: Formulación #1 de prueba Producto de referencia n Media SD CV % n Media SD CV % ^ (hr) 26 6.14 2.42 39.48 26 6.29 3.36 53.36 iog (hr) 26 0.08 0.27 353.27 26 0.12 0.33 282.37 QTBX 26 9.08 3.95 43.53 26 10.1 8.33 82.11 (ng/mL) Parámetro Tratamiento E: Tratamiento F: Formulación #1 de prueba Producto de referencia 26 46.74 15.75 33.70 26 49.90 30.16 60.44 (hr*ng/mL) 26 48.92 16.91 34.57 26 52.88 30.69 58.04 (hr*ng/mL) 26 4.16 2.67 64.19 26 6.48 7.13 110.07 (%) ?2 (hr^1) 26 0.0547 0.0126 23.03 26 0.0539 0.0157 29.12 /2 (hr) 26 13.30 2.88 21.63 26 14.61 6.84 46.77 (hr) 26 48.03 0.08 0.18 26 48.01 0.27 0.57 26 0.104 0.0698 66.92 26 0.130 0.0821 63.15 (ng/mL) MRT (hr) 26 13.64 3.20 23.49 26 16.39 7.28 44.42 Tabla 10.- Análisis estadístico de los parámetros farmacocinéticos no transformados de nisoldipina después de la Formulación A de prueba (Tratamiento E) y el Producto de referencia (Tratamiento F) bajo condiciones de alimentación Variable Media de mínimos cuadrados Relación Intervalo de Potencia dependiente ( ¾) confianza 90 % Tratamiento Tratamiento (E/F) Inferior Superior E F 9.0795 10.1485 89.47 63.66 115.27 0.3547 AUCJÍ 46.7358 49.9013 93.66 77.56 109.75 0.6596 AUCUU 48.9166 52.8817 92.50 77.06 107.95 0.6910 T 6.1372 6.2904 97.56 81.34 113.79 0.6534 Tl( I 0.0769 0.1154 66.67 -65.04 198.37 0.1101 ?, 0.0547 0.0539 101.32 91.40 111.25 0.9523 T 13.2983 14.6139 91.00 75.23 106.76 0.6754 MRT 13.6435 16.3926 83.23 67.60 98.85 0.6822 Tabla 11.- Análisis Estadístico de los Parámetros de Exposición Sistémica Transformados por Logaritmo de Nisoldipina Después de la Formulación #1 de Prueba (Tratamiento E) y Producto de Referencia (Tratamiento F) Bajo Condiciones de Alimentación 3 Media de mínimos cuadrados para la Formulación #1 de prueba (Prueba) y Producto de referencia (Ref) b Media geométrica basada en la media LS de valores de parámetro transformados por logaritmo c Relación (%) = Media geométrica ( Prueba ) /Media geométrica (Ref) d Intervalo de confianza de 90 % Ejemplo 4.- Tabletas de Tres Capas que Contienen un Núcleo de Nisoldipina y Dos Capas de Barrera La Tabla 5 muestra que la AUCúitimo para la formulación A es aproximadamente 17 % mayor que la AUCúitimo para la formulación de referencia que tiene la misma dosis de nisoldipina. Esto sugiere que la dosis de nisoldipina en la formulación A se puede reducir por aproximadamente 16 % y aún exhibir un perfil farmacocinetico similar a la formulación de referencia . Se prepararon, en base a los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, formulaciones que contienen 8.5, 1.7, 25.5, y 34 mg de nisoldipina en el núcleo. Estas dosis representan aproximadamente 16 % menos que 10 mg, 20 mg, 30 mg, y 40 mg, respectivamente. Los componentes de cada formulación, y sus concentraciones, se muestra en las tablas 10-13. Tabla 12.- Formulaciones de Tableta de Muestras Capas de Nisoldipina 8.5 mg 17 mg 25.5 mg 34 mg Barrera 04B4 Prototipo B Prototipo A Ingredientes Mg/tab Mg/tab Mg/tab % Mg/tab % Methocel E5 17.50 25.00 25.00 25.00 37.50 25.00 37.50 25.00 Ftalato de 9.28 13.25 13.25 13.25 19.88 13.25 19.88 13.25 HPMC, HP50 Lactosa 26.85 38.35 38.35 38.35 57.53 38.35 57.53 38.35 pulvis H20 Compritol 888 12.88 18.40 18.40 18.40 27.60 18.40 27.60 18.40 ATO Plasdone K29- 2.45 3.50 3.50 3.50 5.25 3.50 5.25 3.50 32 Estearato de 0.70 1.00 1.00 1.00 1.50 1.00 1.50 1.00 Mg Aerosil 200 0.35 0.50 0.50 0.50 0.75 0.50 0.75 0.50 Total 70.00 100.00 100.00 100.00 150.00 100.00 150.00 100.00 Núcleo (capa activa) Ingredientes Mg/tab % Mg/tab % Mg/tab % Mg/tab % Nisoldipina 8.50 12.07 17.00 12.07 25.50 11.97 34.00 15.96 8.5 mg 17 mg 25.5 mg 34 mg Lactosa H20 14.44 20.51 52.44 37.24 76.02 35.69 48.00 22.54 Methocel K4 27.18 38.61 30.80 21.88 42.60 20.00 51.50 24.18 Eudragit SI00 5.35 7.60 10.70 7.60 21.40 10.05 21.40 10.05 Plasdona 2.68 3.80 5.35 3.80 10.70 5.02 10.70 5.02 Laurilsulfato 10.63 15.09 21.25 15.09 31.88 14.97 42.50 19.95 de sodio Estearato de 1.26 1.78 2.51 1.78 3.80 1.78 3.80 1.78 magnesio Aerosil 200 0.38 0.53 0.75 0.53 1.10 0.52 1.10 0.52 Total 70.40 100.00 140.80 100.00 213.00 100.00 213.00 100.00 Barrera 01B4 Ingredientes Mg/tab % Mg/tab Mg/tab % Mg/tab % Methocel E50 22.50 25.00 25.00 25.00 50.00 25.00 50.00 25.00 Ftalato de 11.93 13.25 13.25 13.25 26.50 13.25 26.50 13.25 HPMC, HP50 Lactosa 34.52 38.35 38.35 38.35 76.70 38.35 76.70 38.35 pulvis H20 Conpritol 888 16.56 18.40 18.40 18.40 36.80 18.40 36.80 18.40 ATO Plasdone K29- 3.15 3.50 3.50 3.50 7.00 3.50 7.00 3.50 32 Estearato de 0.90 1.00 1.00 1.00 2.00 1.00 2.00 1.00 Mg Aerosil 200 0.45 0.50 0.50 0.50 1.00 0.50 1.00 0.50 Total 90.00 100.00 100.00 100.00 200.00 100.00 200.00 100.00 Peso total de 230.40 340.80 563.00 563.00 la tableta, no revestida mg/ mg/ mg/ 1 ganancia mg/ % tableta ganancia tableta ganancia tableta de peso tableta ganancia de peso de peso de peso 8.5 mg 17 mg 25.5 mg 34 mg Cpadry II 11.52 5.00 Beige, 49B97383 Cpadry II 7.04 5.00 Amarillo, 49B92439 Cpadry II 28.15 5.00 Beige, 49B97382 Cpadry II 28.15 5.00 Beige, 49B97379 Peso total de 241.92 347.84 591.15 591.15 la tableta, revestida mg/ mg/ mg/ mg/ mg/ mg/ mg/ mg/ tableta tableta tableta tableta tableta tableta tableta tableta Negro Cpacode 0.20 0.20 0.33 0.33 (S-l-27794) Peso total de 242.12 348.04 591.48 591.48 la tableta, revestida, impresa Ejemplo 5.- Bioequivalencia de SULAR de Menor Dosis GEOMATRIX (34 mg de Nisoldipina) con SULAR (40 mg de Nisoldipina) La bioequivalencia de SULARMR GEOMATRIXMR de nisoldipina de 34 mg (es decir, GEOMATRIX) con SULARMR de nisoldipina de 40 mg se confirmó con un estudio cruzado con diseño duplicado de dos secuencias, de dos tratamientos, de cuatro periodos, aleatori zado , de etiqueta conocida, de dosis individual. El estudio comparó la velocidad de absorción y la biodisponibilidad oral de una formulación de prueba, GEOMATRIXMR 16-E, tabletas de 34 mg (Tratamiento E) versus aquélla del producto de referencia, SULARMR tabletas de 40 mg (Tratamiento F) después de un ayuno durante la noche de al menos 10 horas. Diseño de estudio Esto fue un estudio cruzado, de diseño duplicado, de dos secuencias, de dos t atamientos, de cuatro periodos, aleatorizado, de etiqueta conocida, de dosis individual, esencial en el cual cincuenta y dos (52) sujetos adultos sanos se programaron para recibir cuatro administraciones separadas de dosis individual de tabletas de liberación extendida de nisoldipina en cuatro periodos de estudios después de un ayuno durante la noche de al menos 10 horas. Se hicieron intentos para enrolar un igual número de sujetos masculinos y femeninos. Los sujetos quienes completaron exitosamente el proceso de examen se chequearon en el centro de investigación la noche antes de la dosificación. Los sujetos quienes continuaron cumpliendo con los criterios de inclusión/exclusión, la mañana de la dosis se asignaron a un numero de sujeto, en base a la orden en la cual completaron exitosamente el proceso de examen y los procedimientos como se resume en el protocolo de estudio. Los días de dosificación se separaron por un periodo de eliminación de al menos 7 días. Los sujetos recibieron cada uno de los tratamientos listados más adelante dos veces de una manera aleatorizada en 2 secuencias durante los cuatro periodos de tratamiento. El "Tratamiento E" del producto de prueba es tableta de liberación sostenida de nisoldipina, GEO ATRIXMR 16-E, administrada en una tableta de 34 mg . El "Tratamiento F" de producto de referencia es tableta de liberación extendida SULARMR administrada en una tableta de 40 mg . Resumen de Procedimientos Clínicos Durante cada periodo de estudio, se obtuvieron muestras sanguíneas de 6 mL antes de cada dosificación y después de cada dosis en momentos seleccionados a lo largo de las 36 horas post-dosis. Se obtuvieron dos muestras sanguíneas de 6 mL a 48 , 60 y 72 horas post-dosis. Un total de 96 muestras sanguíneas PK se recolectaron de cada sujeto, 24 muestras en cada uno de los cuatro periodos separados de estudio. Además, se extrajo sangre y se recolectó orina para prueba de laboratorio clínico (químicas sanguíneas, hematología y urinálisis) en el examen, de línea base (verificación de Periodo 1), y en la descarga a final del estudio (procedimientos de 72 horas en el Periodo 4). Además, se extrajo sangre en la verificación de la mañana antes de la dosificación en cada uno de los periodos 2, 3 y 4 para evaluaciones de hematocritos y hemoglobina, que se recibieron por el investigador antes de la dosificación en cada uno de los tres periodos. Cuarenta y nueve (49) de los sujetos enrolados completaron al menos dos periodos del estudio. Procedimientos para Recolectar Muestras para análisis farmacocinético Se recolectaron muestras sanguíneas (1 x 6 mL, 2 x 6 mL) en tubos vacutainer que contiene K2~EDTA como un conservador en pre-dosis (0) y a 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.5, 9.0, 10.5, 12.0, 14.0, 18.0, 24.0, 26.0, 28.0, 30.0, 36.0, 48.0, 60.0, y 72.0 horas después de la dosificación durante cada periodo de estudio. Resumen Bioanalitico Se analizaron muestras de plasma para nisoldipina usando procedimientos de LC-MS-MS validados. Los métodos se validaron para intervalos de 0.0150 a 10.0 ng/mL y de 1.00 a 100 pg/mL, en base al análisis de 0.250 mL y 1.00 mL de plasma, respectivamente. Análisis Farmacocinético Los datos de 49 sujetos quienes completaron exitosamente al menos dos periodos de estudio (una prueba, una referencia) sin violación de protocolo se incluyeron en los análisis farmacocinéticos y estadísticos. Tres sujetos no completaron el estudio; las muestras de estos sujetos no se analizaron. Dos sujetos experimentaron emesis durante el estudio; estos sujetos se determinaron que no son evaluables para los periodos en los cuales se presentó la emesis durante este periodo comparativo de formulaciones de liberación extendida de nisoldipina. Aunque se adquirieron datos de concentración-tiempo y se retuvieron en el listado de datos, los datos para un sujeto en el Periodo 2 (Tratamiento E) y un sujeto en el Periodo 4 (Tratamiento E) se excluyeron del conjunto de análisis farmacocinético . Los datos de concentración-tiempo se transfirieron desde atson LIMS directamente a WinNonlin Enterprise Edition (Versión 4.0, Pharsight Corporation) usando la opción Custom Query Builder para análisis. Se analizaron los datos por métodos no compartimentados en WinNonlin. Los datos de concentración-tiempo estuvieron por abajo del limite de cuantificación (BLQ) se trataron como cero en el resumen de datos y estadística descriptiva. En el análisis farmacocinético, las concentraciones de BLQ se trataron como cero desde tiempo cero hasta el momento en el cual se observó la primera concentración cuantificable ; las concentraciones de BLQ incrustadas y/o terminales se trataron como "ausentes". Los datos de concentración de precisión completa (no redondeados a tres cifras significativas) y los tiempos de muestra reales se usaron para todos los análisis farmacocinéticos y estadísticos. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos : concentración pico en plasma (Cmax) , tiempo a concentración pico (Tmax) , constante de velocidad de eliminación (?2) , vida media terminal (?1/2) , área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero al tiempo de la última concentración cuantificable (AUCúitimo) , Y área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo cero extrapolado a infinito (AUCinf) . El análisis de un efecto mezclado lineal y los dos procedimientos de prueba t bilateral de Schuirmann en el nivel de significancia en 5 % se aplicaron a los parámetros de exposición farmacocinética transformados por logaritmo, Cmax, AUCúitimo, y AUCinf. Se calculó el intervalo de confianza de 90 % para la relación de las medias geométricas (Prueba/Referencia). Se declaró bioequivalencia si los intervalos de confianza inferior y superior de los parámetros transformados por logaritmo estuvieron dentro de 80 %-125 %. Resultados Se resumen por tratamiento los parámetros farmacocinéticos y los datos de concentración en plasma-tiempo. Puesto que los sujetos se programaron para recibir cada tratamiento en dos ocasiones, la estadística descriptiva por tratamiento se basa en 93 a 95 observaciones. Las concentraciones cuantificables pre-dosis se observaron para algunos sujetos. Sin embargo, puesto que las concentraciones de pre-dosis estuvieron bien por debajo de 5 % de Cmax para estos sujetos después de un tratamiento determinado, las concentraciones de pre- dosis se incluyeron en todos los análisis farmacocinéticos sin ajuste. Los datos f a rma co c i n é t i co s y los análisis estadísticas se muestran más adelante en la Tabla 13 y en la Tabla 14. Debido a la presencia de picos secundarios y variabilidad en la fase terminal de algunos perfiles individuales, se estimó lambda-z (??) mediante regresión lineal de concentración logarítmica versus datos de tiempo en inNonlin. Los puntos de datos que se incluyeron en el cálculo se basaron en la regresión con el valor R2 ajustado más grande. Esta estimación por defecto de ?? se usó a todo lo largo de este estudio para todos los análisis f a rma coc i né t i co s . Conclus iones El intervalo de confianza del 90 % para comparar la exposición máxima, en base a In (Cmax) , está dentro de los límites del 80 % a 125 %, afectados. Los intervalos de confianza del 90 % para comparar la exposición sistémica total, en base a I n ( AUCúitimo ) e In(AUCinf) , están dentro de los límites del 80 % a 125 %, aceptados. Por lo tanto, la formulación de prueba de tabletas de 34 mg GEOMATRIXMR 16-E, es bioequi valente al producto de referencia, tabletas de 40 mg SULARMR, bajo condiciones de ayuno.
Tabla 13. - Parámetros f armacocinéticos de nisoldipina después de la administración de la formulación de prueba 16-e (GEOMATRIX, Tratamiento E) y el producto de referencia (SULAR, Tratamiento F) Nota: datos de precisión comp eta usados en análisis f arma cociné tico Tabla 14. - Análisis Estadístico de los Parámetros de Exposición Sistémica Transformados por Logaritmo de Nisoldipina que Compara la Formulación de Prueba 16-E (GEOMATRIX, Tratamiento E) al Producto de Referencia ( SULAR, Tratamiento F) a Media geométrica para la Formulación de prueba (Prueba) y Producto de referencia (Ref) en base a la media de mínimos cuadrados de los valores de parámetros transformados por logaritmo b Relación ( %) = Media geométrica ( Prueba ) /Media geométrica (Ref) c Intervalo de confianza de 90 % La Figura 2 muestra los perfiles de concentración media de nisoldipina-tiempo después de la administración de la formulación de prueba 16-E (SULAR GEOMATRIX-Formulación E, nisoldipina a 34 mg) y el producto de referencia (SULAR, Formulación F, 40 mg de nisoldipina) .
Ejemplo 6.- Bioequivalencia de SULAR GEOMATRIX de Menor Dosis (8.5 mg de Nisoldipina) con SULAR (10 mg de Nisoldipina) La bioequivalencia de SULARMR GEOMATRIXMR de 8.5 mg de nisoldipina con SULARMR de 10 mg de nisoldipina se confirmó con un estudio cruzado, de diseño duplicado, de dos secuencias, de dos tratamientos, de cuatro periodos, aleatori zado , de etiqueta conocida, de dosis individual. El estudio comparó la velocidad de absorción y la biodisponibilidad oral de una formulación de prueba, GEOMATRIXMR 16-E, tabletas de 8.5 mg de nisoldipina (Tratamiento G) versus aquélla del producto de referencia, SULARMR, tabletas de 10 mg de nisoldipina (Tratamiento H) después de un ayuno durante la noche de al menos 10 horas. Éste fue un estudio cruzado, de diseño duplicado, de dos secuencias, de dos tratamientos, de cuatro periodos, aleatorizado, de etiqueta conocida, de dosis individual, pivotal en el cual cincuenta y dos (52) sujetos adultos sanos se programaron para recibir cuatro administraciones separadas de dosis individual de tabletas de liberación extendida de nisoldipina en cuatro periodos de estudio después de un ayuno durante la noche de al menos 10 horas. Se hicieron intentos para enrolar un igual número de sujetos masculinos y femeninos. Los sujetos quienes continuaron para cumplir los criterios de inclusión/exclusión, la mañana de la dosis se asignaron con un número de sujeto, en base a la orden en la cual completaron exitosamente el proceso de examen y los procedimientos como se resume en el protocolo de estudio. Los días de dosificación se separaron por un periodo de eliminación de al menos 7 días. Los sujetos recibieron cada uno de los tratamientos listados más adelante dos veces de una manera aleatorizada en 2 secuencias durante los cuatro periodos de tratamiento. El producto de prueba "Tratamiento G" es tableta de liberación extendida de nisoldipina, GEOMATRIXMR, administrada en una tableta de 8.5 mg . El producto de referencia "Tratamiento H" es tableta de liberación extendida SULARMR administrada en una tableta de 10 mg . Resumen de procedimientos clínicos Durante cada periodo de estudio, se obtuvo una muestra sanguínea de 6 mL en el espacio de 60 minutos antes de cada administración de dosis y después de cada dosis en tiempos seleccionados a todo lo largo de las 36 horas post-estudio . Se obtuvieron dos muestras sanguíneas de 6 mL a 48, 60 y 72 horas post-dosis. Un total de 96 muestras sanguíneas PK se recolectaron de cada sujeto, 24 muestras en cada uno de los cuatro periodos separados de estudio. Cuarenta y nueve (49) de los 52 sujetos enrolados completaron al menos dos periodos del estudio.
Procedimientos para Recolectar Muestras para Análisis Farmacocinético Se recolectaron muestras sanguíneas (1 x 6 mL, 2 x 6 mL) en tubos vacutainer que contiene K2-EDTA como un conservador a pre-dosis (0) y a 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.5, 9.0, 10.5, 12.0, 14.0, 18.0, 24.0, 26.0, 28.0, 30.0, 36.0, 48.0, 60.0, y 72.0 horas después de la dosificación durante cada periodo de estudio. Resumen bioanalítico Se analizaron muestras de plasma para nisoldipina por CEDRA Corporation usando procedimientos de LC-MS-MS validados. Los métodos se validaron para intervalos de 0.0150 a 10.0 ng/mL y de 1.00 a 100 pg/mL, en base al análisis de 0.250 mL y 1.00 mL de plasma, respectivamente. Análisis Farmacocinético Los datos de los 49 sujetos quienes completaron exitosamente al menos los primero dos o al menos los últimos dos periodos de estudio (una prueba, una referencia) sin violación del protocolo se incluyeron en los análisis farmacocinéticos y estadísticos. El sujeto 501 experimentó emesis en un periodo de estudio. Aunque se adquirieron datos de concentración-tiempo y se retuvieron en el listado de datos, se determinó que ese sujeto no es evaluable para todos los periodos de estudio y se excluyó del conjunto de datos farmacocinéticos para los periodos en los cuales se presentó la emesis. Los datos de concentración-tiempo se transfirieron desde atson LIMS directamente a WinNonlin Enterprise Edition (Versión 4.0, Pharsight Corporation) usando la opción Custom Query Builder para análisis. Se analizaron los datos por métodos no compartimentados en WinNonlin. Los datos de concentración-tiempo estuvieron por abajo del limite de cuantificación (BLQ) se trataron como cero en el resumen de datos y estadística descriptiva. En el análisis farmacocinético, las concentraciones de BLQ se trataron como cero desde tiempo cero hasta el momento en el cual se observó la primera concentración cuantificable ; las concentraciones de BLQ incrustadas y/o terminales se trataron como "ausentes". Los datos de concentración de precisión completa (no redondeados a tres cifras significativas) y los tiempos de muestra reales se usaron para todos los análisis farmacocinéticos y estadísticos. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se calcularon para cada sujeto y periodo: concentración pico en plasma (Cmax) , tiempo a concentración pico (Tmax) , constante de velocidad de eliminación (?2) , vida media terminal (Ti/2) , área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero al tiempo de la última concentración cuantificable (AUCúitimo) , V área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo cero extrapolado a infinito (AUCinf) .
Los procedimientos modelo de efectos mezclados, lineales y los dos procedimientos de prueba t unilateral de Schuirmann en el nivel de significancia de 5 % se aplicaron a los parámetros de exposición farmacocinética transformados por logaritmo, Cmax, AUCúitimo/ y AUCinf. Se calculó el intervalo de confianza de 90 % para la diferencia entre las medias del producto de prueba y el producto de referencia. Se declaró bioequivalencia si los intervalos superior e inferior de confianza de los parámetros transformados por logaritmo estuvieron dentro de 80 %-125 %. Resultados Los parámetros farmacocinéticos y los datos de concentración en plasma-tiempo se resumen por el tratamiento. Puesto que los sujetos se programaron para recibir cada tratamiento en dos ocasiones, la estadística descriptiva por tratamiento se basa en 96 ó 94 observaciones. En la Figura 3 se muestran los datos de concentración media-tiempo. Los resultados de los análisis farmacocinéticos y estadísticos se muestran más adelante en la Tabla 15 y en la Tabla 16. Conclusiones El intervalo de confianza del 90 % para comparar la exposición máxima, en base a In(Cmax), está dentro de los límites del 80 % a 125 % afectados. Los intervalos de confianza del 90 % para comparar la exposición sistémica total, en base a In (AUCúitimo) e In(AUCinf), están dentro de los limites del 80 % a 125 % aceptados. Por lo tanto, la formulación de prueba, tabletas de 8.5 mg GEOMATRIX, es bioequivalente al producto de referencia, tabletas de 10 mg de liberación extendida SULAR, bajo condiciones de ayuno.
Tabla 15.- Parámetros farmacocinéticos de nisoldipina después de la administración de la formulación de prueba 16-E (GEOMATRIX, Tratamiento A) y el producto de referencia (SULAR, Tratamiento B) Parámetro Tratamiento G: Tratamiento H: Formulación de prueba 16-E Producto de referencia (GECMARIX) (SULAR) n Media SD CV % n Media SD CV % (hr) 96 8.59 4.07 47.39 94 7.35 4.12 56.04 Qnax 96 0.858 0.844 98.42 94 0.971 0.854 87.92 (ng/mL) AUCúiLjjrc, 96 13.29 9.135 68.74 94 14.54 9.864 67.81 (hr*ng/mL) AUCM 96 13.80 9.435 68.37 94 15.28 10.43 68.25 (hr*ng/mL) AUCextrap 96 3.77 3.31 87.74 94 4.46 5.69 127.74 ( %) ?= (hr-1) 96 0.0530 0.0162 30.60 94 0.0494 0.0171 34.68 i (hr) 96 14.46 4.89 33.85 94 16.53 8.54 51.67 Tuitivo (hr) 96 72.00 0.00 0.00 94 72.00 0.01 0.01 96 0.0223 0.0209 93.78 94 0.0247 0.0246 99.66 (ng/mL) Tabla 16.- Análisis Estadístico de los Parámetros de Exposición Sistémica Transformados por Logaritmo de Nisoldipina que Compara la Formulación de Prueba 16-E (GEOMATRIX, Tratamiento A) al Producto de Referencia (SULAR, Tratamiento B) Se entiende que los métodos descritos no se limitan a la metodología protocolos, y reactivos particulares descritos puesto que éstos pueden variar. También se va a entender que la terminología usada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares únicamente, y no se propone para limitar el alcance de la presente invención que se limitará sólo por las reivindicaciones anexas. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen los mismos significados como se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la cual corresponde la invención descrita. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (35)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : ~ 1. Formulación de dosis oral, sólida, de liberación controlada, de múltiples capas, caracterizada porque comprende : (a) una capa central o de núcleo que comprende un bloqueador de canal de calcio; 0 (b) una o más capas de barrera que comprenden uno o más polímeros hinchables, erosionables o formables en gel, que retrasan la liberación a una región dentro del tracto gastrointestinal que proporciona mayor captación del bloqueador de canal de calcio en comparación con una formulación de núcleo con revestimiento; y 5 (c) un material entérico en al menos una capa.
  2. 2. Formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el bloqueador de canal de calcio es un bloqueado de canal de calcio de dihidropiridina seleccionado del grupo que consiste de nisoldipina, nifedipina, 0 nicardipina, nimodipma, amlodipma, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina , y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
  3. 3. Formulación de conformidad con la rei indicación 1, caracterizada porque la capa central o de núcleo comprende 5 uno o más materiales entéricos seleccionados del grupo que consiste de ftalato de acetato de celulosa, alginatos, resinas acrílicas solubles en álcali, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato-ácido metacrilico, ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de estirol-ácido maleico, y combinaciones de los mismos, en donde la concentración de uno o más materiales entéricos es de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20 % en peso del núcleo, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % en peso del núcleo.
  4. 4. Formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa central o de núcleo comprende además uno o más materiales que modulan la liberación del bloqueador de canal de calcio, seleccionados del grupo que consiste de polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetil-almidón, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, poliésteres, polianhídridos , copolímeros de polimetilviniléter/anhídrido, copolímero de metacrilato de potasio-divinilbenceno, alcoholes poliviní lieos , glucano, escleroglucano, mannano, almidón y derivados del mismo, betaciclodextrinas , otros derivados de ciclodextrinas , monoestearato de glicerilo, derivados de triglicérido, glicéridos semi-sintéticos , aceite de ricino hidrogenado, palmitoestearato de glicerilo, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, glicerol, etilcelulosa, metilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, benzoato de sodio, ácido bórico, polioxietilenglicoles , sílice coloidal, y combinaciones de los mismos, en donde uno o más materiales que modulan la liberación del bloqueador de canal de calcio están presentes en una concentración de aproximadamente 1 % a aproximadamente 90 % en peso del núcleo, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 45 % en peso del núcleo.
  5. 5. Formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más polímeros hinchables, erosionables o formables en gel se seleccionan del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros de carboxivinilo ; alcoholes poliviní lieos ; glucanos, esteroglucanos ; mannanos; xantanos; alginatos y derivados de los mismos; polianhídridos ; poliaminoácidos ; copolímeros de metilviniléter/anhídrido maleico; carboximetilcelulosa y derivados de la misma; etilcelulosa, metilcelulosa, y otras celulosas; y combinaciones de los mismos, en donde la concentración del uno o más polímeros hinchables, erosionables o formables en gel es de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % en peso de las capas de barrera, o de aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 % en peso de las capas de barrera.
  6. 6. Formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el polímero es hidroxipropil-metil-celulosa .
  7. 7. Formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende uno o más materiales de revestimiento que modulan la liberación del bloqueador de canal de calcio seleccionado del grupo que consiste de revestimientos de liberación inmediata, revestimientos de enmascaramiento de sabor, revestimientos de liberación sostenida, revestimientos entéricos en combinación con otro revestimiento que modula la liberación, revestimiento de liberación retrasa, y combinaciones de los mismos.
  8. 8. Formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el bloqueador de canal de calcio es nisoldipina o un derivado, análogo, o polimorfo de la misma.
  9. 9. Formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque contiene de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 34 mg de nisoldipina.
  10. 10. Formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque proporciona captación bioequivalente de 34 mg de la nisoldipina en comparación a una tableta de 40 mg de nisoldipina de núcleo por revestimiento.
  11. 11. Formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el núcleo comprende de aproximadamente 15 por ciento en peso a aproximadamente 45 por ciento en peso de un compuesto de hidroximetilpropilcelulosa, y de aproximadamente 10 por ciento en peso a aproximadamente 20 por ciento en peso de un sulfato de alquilo metálico; y en donde al menos una capa de barrera comprende de aproximadamente 10 por ciento en peso a aproximadamente 50 por ciento en peso de una hidroximetil-propilcelulosa .
  12. 12. Formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la hidroximetilpropilcelulosa comprende hidroxipropil-metilcelulosa tipo 2208.
  13. 13. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en una forma de dosis, caracterizada porque proporciona una Cmax del bloqueador de canal calcio de aproximadamente 1.5 ng/ml a aproximadamente 6.5 ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 40 mg . 14. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque la Tmax del bloqueador de canal de calcio es de aproximadamente 3.85 horas a aproximadamente 15 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente
  14. 14.5 horas, o de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 10 horas.
  15. 15. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque la AUCinf del bloqueador de canal de calcio es de aproximadamente 41.8 hr*ng/ml a aproximadamente 103.8hr*ng/ml, o de aproximadamente 38 hr*ng/ml a aproximadamente 87 hr*ng/ml.
  16. 16. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en una forma de dosis, caracterizada porque proporciona una Cmax de bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 0.23 ng/ml a aproximadamente 7.35 ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 34 mg .
  17. 17. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 ó 16, caracterizada porque la Tmax del bloqueador de canal de calcio es de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 14.5 horas o de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 10 horas.
  18. 18. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, 16 ó 17, caracterizada porque la AUCinf del bloqueador de canal de calcio es de aproximadamente 28 hr*ng/ml a aproximadamente 102 hr*ng/ml, de aproximadamente 27 hr*ng/ml a aproximadamente 97.5 hr*ng/ml.
  19. 19. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en una forma de dosis, caracterizada porque proporciona una Cmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 0.17 ng/ml a aproximadamente 5.5 ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 25.5 mg .
  20. 20. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o 19, caracterizada porque la AUCinf del bloqueador de canal de calcio es de aproximadamente 21 hr*ng/ml a aproximadamente 76.5 hr*ng/ml o de aproximadamente 20 hr*ng/ml a aproximadamente 73 hr*ng/ml.
  21. 21. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en una forma de dosis, caracterizada porque proporciona una Cmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 0.11 ng/ml a aproximadamente 3.66 ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 17 mg .
  22. 22. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, ó 21, caracterizada porque la AUCinf del bloqueador de canal de calcio es de aproximadamente 14 hr*ng/ml a aproximadamente 51 hr*ng/ml o de aproximadamente 13 hr*ng/ml a aproximadamente 48 hr*ng/ml.
  23. 23. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en una forma de dosis, caracterizada porque comprende una Cmax del bloqueador de canal de calcio de aproximadamente 0.014 ng/ml a aproximadamente 1.7 ng/ml bajo condiciones de ayuno en base a una dosis de 8.5 mg .
  24. 24. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 ó 23, caracterizada porque la Tmax del bloqueador de canal de calcio es de aproximadamente 4.5 horas a aproximadamente 12.7 horas o de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 10 horas.
  25. 25. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, 23 o 24, caracterizada porque la AUCinf del bloqueador de canal de calcio es de aproximadamente 4.3 hr*ng/ml a aproximadamente 23.25 hr*ng/ml o de aproximadamente 4.5 hr*ng/ml a aproximadamente 22.4 hr*ng/ml.
  26. 26. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en una forma de dosis, caracterizada porque proporciona una Cmax de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 13 ng/ml bajo condiciones de alimentación, en donde la dosis del bloqueador de canal de calcio es menos de 40 mg.
  27. 27. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 ó 26, caracterizada porque la forma de dosis proporciona una Tmax de aproximadamente 3.7 horas a aproximadamente 8.6 horas.
  28. 28. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, 26 ó 27, caracterizada porque la forma de dosis proporciona una AUCinf de aproximadamente 31 hr*ng/ml a aproximadamente 66 hr*ng/ml o de aproximadamente 31 hr*ng/ml a aproximadamente 62.5 hr*ng/ml.
  29. 29. Método para tratar un trastorno cardiovascular, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la formulación de dosis oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28.
  30. 30. Método para elaborar una formulación de dosis oral, solida, de liberación controlada, caracterizado porque comprende los pasos de: mezclar un bloqueador de canal de calcio y un sulfato de alquilo metálico, adicionar excipiente que comprende un polímero hidrófilo hinchable y mezclar; y mezclar en la mezcla de polímero una solución aglutinante ; secar y moler la mezcla con un desecante, preferentemente dióxido de silicio coloidal, y lubricante, y formar una composición de núcleo, luego mezclar una capa de barrera que comprende excipiente que comprende un polímero hidrófilo, hinchable con agua , adicionar agua a la mezcla de la capa de barrera y amasar , secar y moler la mezcla con un desecante, preferentemente dióxido de silicio coloidal, y lubricante, y aplicar la capa de barrera al núcleo.
  31. 31. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el bloqueador de canal de calcio comprende nisoldipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina , y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
  32. 32. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el sulfato de alquilo metálico comprende laurilsulfato de sodio.
  33. 33. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el lubricante farmacéuticamente aceptable comprende estearato de magnesio.
  34. 34. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el polímero hidrófilo hinchable con agua es hidroximetil-propilcelulosa .
  35. 35. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque además comprende el paso de prensar las composiciones de núcleo y de al menos una capa de barrera en una tableta.
MX2009002235A 2006-08-30 2007-08-29 Formulaciones de dosis oral, solidas, de liberacion controlada que comprenden nisoldipina. MX2009002235A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82405406P 2006-08-30 2006-08-30
US82404306P 2006-08-30 2006-08-30
PCT/EP2007/007545 WO2008025532A1 (en) 2006-08-30 2007-08-29 Controlled release solid oral dosage formulations comprising nisoldipine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2009002235A true MX2009002235A (es) 2009-03-13

Family

ID=38686769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2009002236A MX2009002236A (es) 2006-08-30 2007-08-29 Formulaciones de dosis oral de liberacion controlada que comrpenden un nucleo y una o mas capas de barrera.
MX2009002235A MX2009002235A (es) 2006-08-30 2007-08-29 Formulaciones de dosis oral, solidas, de liberacion controlada que comprenden nisoldipina.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2009002236A MX2009002236A (es) 2006-08-30 2007-08-29 Formulaciones de dosis oral de liberacion controlada que comrpenden un nucleo y una o mas capas de barrera.

Country Status (10)

Country Link
US (3) US9101544B2 (es)
EP (2) EP2063871A1 (es)
JP (3) JP2010501607A (es)
KR (2) KR20090065519A (es)
AU (2) AU2007291509B2 (es)
CA (2) CA2662123C (es)
ES (1) ES2547226T5 (es)
MX (2) MX2009002236A (es)
WO (2) WO2008025535A1 (es)
ZA (1) ZA200901688B (es)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
ES2400446T5 (es) 2006-08-03 2017-03-13 Horizon Pharma Ag Tratamiento con glucocorticoides de liberación retardada de una enfermedad reumática
CA2662123C (en) * 2006-08-30 2015-12-01 Jagotec Ag Controlled release oral dosage formulations comprising a core and one or more barrier layers
MX2010000856A (es) * 2007-07-23 2010-04-30 Pharmathen Sa Composicion farmaceutica que contiene un antagonista del canal de calcio de tipo dihidropiridina y metodo para la preparacion de la misma.
CN101801350A (zh) 2007-08-13 2010-08-11 阿巴斯迪特宁医药有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
WO2009113703A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation
US20110207718A1 (en) 2008-08-06 2011-08-25 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd. Compositions and methods for treating psychiatric disorders
US20110160266A1 (en) * 2008-08-29 2011-06-30 The Uab Research Foundation Novel Anti-Arrhythmia Agent
KR20100069170A (ko) * 2008-12-16 2010-06-24 삼일제약주식회사 라시디핀 함유 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2010084188A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
US20100247646A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release tablets of nisoldipine
US20100260842A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-14 Rashmi Nair Pseudoephedrine pharmaceutical formulations
US20100285125A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Padma Venkitachalam Devarajan Delivery system for poorly soluble drugs
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
BR112012013487A2 (pt) 2009-12-02 2017-10-03 Adamas Pharmaceuticals Inc Composições de amantadina e métodos de uso
US20110217373A1 (en) * 2010-01-29 2011-09-08 Kumaravel Vivek Extended release pharmaceutical compositions of guanfacine hydrochloride
EP2561892B1 (en) * 2010-03-31 2015-05-06 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Easily dosable solid preparation
US20130252956A1 (en) * 2010-11-22 2013-09-26 Howard Kallender Methods of treating cancer
EA032906B1 (ru) 2010-12-22 2019-08-30 Пэдью Фарма Л.П. Твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением и способы ее получения и применения
KR101458334B1 (ko) 2010-12-23 2014-11-04 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
CN103813807B (zh) 2011-09-30 2017-02-08 持田制药株式会社 易服用性固体制剂
HUE051406T2 (hu) 2012-11-14 2021-03-01 Grace W R & Co Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók
CN105120846B (zh) 2013-02-05 2019-10-18 普渡制药公司 抗篡改的药物制剂
CA2907428A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10154971B2 (en) 2013-06-17 2018-12-18 Adamas Pharma, Llc Methods of administering amantadine
KR102170642B1 (ko) * 2013-11-14 2020-10-27 코웨이 주식회사 기능성 제재 공급기 및 이를 포함하는 연수기
EP3677229A1 (en) 2014-05-29 2020-07-08 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US11925578B2 (en) 2015-09-02 2024-03-12 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
US11564833B2 (en) 2015-09-25 2023-01-31 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
EP3423041A4 (en) 2016-03-04 2019-09-11 Charleston Laboratories, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
JP7003110B2 (ja) 2016-04-20 2022-01-20 ドーズ メディカル コーポレーション 生体吸収性眼球薬物送達デバイス
KR102393596B1 (ko) 2016-04-22 2022-05-04 리셉터 홀딩스, 인크. 속효성 식물-계 의약 화합물 및 영양 보충제
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
WO2018230713A1 (ja) * 2017-06-16 2018-12-20 学校法人同志社 カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用
CA3067332A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 The Doshisha Mtor-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof
CN117860718A (zh) 2017-08-24 2024-04-12 阿达玛斯药物有限责任公司 金刚烷胺组合物、其制备和使用方法
MA50201A (fr) * 2017-10-25 2021-04-28 Chiesi Farm Spa Comprimés de défériprone à libération retardée et procédés d'utilisation correspondants
US20220401395A1 (en) * 2019-08-26 2022-12-22 Isp Investments Llc Mucoadhesive compositions and method of use thereof

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62120315A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Shin Etsu Chem Co Ltd 経口投与型徐放性錠剤の製造方法
DE3636123A1 (de) * 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
NO883326L (no) * 1987-08-11 1989-02-13 Bayer Ag Dhp-retard-tilberedning.
DE3814532A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag Dhp-retard-zubereitung
IT1237904B (it) * 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
US5209933A (en) * 1990-01-10 1993-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting calcium channel blocker composition
IT1251153B (it) * 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
IL104192A (en) * 1992-02-17 1998-01-04 Siegfried Ag Pharma Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient
US6235313B1 (en) * 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
IT1265240B1 (it) * 1993-11-30 1996-10-31 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica a rilascio controllato, di forma lenticolare
GB9402203D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US6103263A (en) * 1994-11-17 2000-08-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Delayed pulse release hydrogel matrix tablet
JP2849047B2 (ja) * 1994-12-19 1999-01-20 大正薬品工業株式会社 ジクロフェナクナトリウム持続性製剤およびその製法
US5534263A (en) * 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US6083532A (en) * 1995-03-01 2000-07-04 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom
US5736159A (en) * 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
US5900425A (en) * 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
US5783212A (en) * 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
IT1282576B1 (it) * 1996-02-06 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili
IT1282650B1 (it) * 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US5955096A (en) * 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
IT1289160B1 (it) * 1997-01-08 1998-09-29 Jagotec Ag Compressa farmaceutica completamente rivestita per il rilascio controllato di principi attivi che presentano problemi di
US5922352A (en) * 1997-01-31 1999-07-13 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core
IT1294760B1 (it) * 1997-09-03 1999-04-12 Jagotec Ag Procedimento per la preparazione di compresse farmaceutiche in grado di cedere,secondo schemi predeterminabili, principi attivi poco
WO2000044353A1 (de) * 1999-01-29 2000-08-03 Losan Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzungen
DE19906290A1 (de) * 1999-02-15 2000-08-17 Falk Pharma Gmbh Arzneimittel zur Behandlung bzw. Prävention von Darmkrebs
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AR030557A1 (es) † 2000-04-14 2003-08-27 Jagotec Ag Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento
US6866866B1 (en) * 2000-11-03 2005-03-15 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
DE10115216A1 (de) * 2001-03-28 2002-10-10 Bosch Gmbh Robert Kraftstoffeinspritzventil für Brennkraftmaschinen
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
WO2004084870A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Sigmoid Biotechnologies Limited Solid oral dosage form containing seamless microcapsules
JP2005132803A (ja) * 2003-10-31 2005-05-26 Ono Pharmaceut Co Ltd 胃内滞留固形剤
US20050209288A1 (en) 2004-01-12 2005-09-22 Grogan Donna R Compositions comprising (S)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
WO2006035417A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Dihydropyrimidine microcapsule - formulations
CA2662123C (en) * 2006-08-30 2015-12-01 Jagotec Ag Controlled release oral dosage formulations comprising a core and one or more barrier layers

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090065519A (ko) 2009-06-22
CA2662123C (en) 2015-12-01
US20160008288A1 (en) 2016-01-14
CA2662122A1 (en) 2008-03-06
CA2662123A1 (en) 2008-03-06
KR101575679B1 (ko) 2015-12-08
US9101544B2 (en) 2015-08-11
AU2007291509B2 (en) 2013-05-02
US9622980B2 (en) 2017-04-18
JP5788547B2 (ja) 2015-09-30
WO2008025535A1 (en) 2008-03-06
JP2014114323A (ja) 2014-06-26
US20080057123A1 (en) 2008-03-06
ES2547226T3 (es) 2015-10-02
ES2547226T5 (es) 2020-06-12
JP2010501607A (ja) 2010-01-21
EP2063871A1 (en) 2009-06-03
ZA200901688B (en) 2014-02-26
MX2009002236A (es) 2009-03-13
EP2063872B1 (en) 2015-05-06
KR20090065520A (ko) 2009-06-22
JP2010501609A (ja) 2010-01-21
AU2007291509A1 (en) 2008-03-06
AU2007291506A1 (en) 2008-03-06
EP2063872B2 (en) 2019-12-04
US20080063711A1 (en) 2008-03-13
EP2063872A1 (en) 2009-06-03
WO2008025532A1 (en) 2008-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9101544B2 (en) Controlled release nisoldipine compositions
PL196263B1 (pl) Farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu ranolazyny do stosowania ustnego
CZ365597A3 (cs) Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní podávání
US8865213B2 (en) Modified release pharmaceutical compositions
US20220241260A9 (en) Pharmaceutical Compositions Of Metabotropic Glutamate 5 Receptor (MGLU5) Antagonists
AU2011288556B2 (en) Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mGlu5) antagonists
US20080221174A1 (en) Controlled release nisoldipine compositions
WO2010086868A1 (en) Pharmaceutical compositions of trimetazidine
EP3796908B1 (en) Controlled release propiverine formulations
US20120064161A1 (en) Modified release niacin pharmaceutical formulations
WO2010134938A1 (en) Modified release niacin pharmaceutical formulations

Legal Events

Date Code Title Description
HH Correction or change in general