MX2009002047A - Derivados de isoserina para uso como inhibidores del factor ixa de la coagulacion. - Google Patents

Derivados de isoserina para uso como inhibidores del factor ixa de la coagulacion.

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Herman Schreuder
Henning Steinhagen
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) que tienen actividad antitrombótica, que en particular inhiben el factor IXa de la coagulación sanguínea, a procesos para su preparación y al uso de éstos como medicamentos.

Description

DERIVADOS DE ISOSERINA PARA USO COMO INHIBIDORES DEL FACTOR IXA DE LA COAGULACIÓN La invención se refiere a compuestos nuevos de la fórmula I que tienen actividad antitrombótica que, en particular, inhiben el factor IXa de la coagulación sanguínea, a procesos para su preparación y al uso de éstos como medicamentos.
La coagulación de la sangre es un proceso de control de la corriente sanguínea esencial para la supervivencia de los mamíferos. El proceso de la coagulación y la posterior disolución del coágulo después de que tenga lugar la curación de la herida comienza después del daño vascular y se puede dividir en cuatro fases: 1. La fase de vasoconstricción o vasocontracción: Por medio de ésta se disminuye la pérdida de sangre en el área dañada. 2. La siguiente fase es la activación de las plaquetas por la trombina. Las plaquetas se unen al sitio en el que existe daño en la pared del vaso y forman un agregado plaquetario. La proteína fibrinógeno es responsable del entrecruzamiento de las plaquetas mediante receptores de la superficie apropiados. Las plaquetas también se unen al colágeno expuesto de la matriz extracelular de la pared del vaso dañada y se activan de esta manera. Después de la activación de las plaquetas, se secretan varias sustancias mensajeras, que inducen la activación de más plaquetas. Al mismo tiempo, un lípido de membrana, fosfatidilserina, se transporta desde el interior de la membrana de las plaquetas al exterior, en el que pueden acumularse complejos de factores de la coagulación. Las plaquetas aceleran la coagulación de la sangre mediante este mecanismo. 3. La formación de estos complejos de la coagulación da lugar a la formación masiva de trombina, que convierte el fibrinógeno soluble en fibrina mediante escisión de dos péptidos pequeños. Los monómeros de fibrina forman espontáneamente cadenas semejantes a fibras, a partir de las que se forma, después de entrecruzamiento mediante el factor XIII de la coagulación, un entramado proteico estable. El agregado plaquetario inicialmente poco firme se estabiliza mediante este entramado de fibrina; los agregados plaquetarios y el entramado de fibrina son los dos constituyentes esenciales de un trombo. 4. Después de la cicatrización de la herida, el trombo se disuelve mediante la acción de la enzima clave del sistema de fibrinolisis endógeno, la plasmina.
Dos rutas alternativas pueden dar lugar a la formación de un coágulo de fibrina, la ruta intrínseca y la extrínseca. Estas rutas son iniciadas por mecanismos diferentes, pero en la última fase convergen para dar una ruta final común de la cascada de la coagulación. En esta ruta final de la coagulación, se activa el factor X de la coagulación. El factor X activado es responsable de la formación de trombina a partir del precursor inactivo protrombina que circula en la sangre. La formación de un trombo en el fondo de la anormalidad de la pared de un vaso sin una herida es el resultado de la ruta intrínseca. La formación del coágulo de fibrina como una respuesta al daño tisular o a una lesión es el resultado de la ruta extrínseca. Ambas rutas comprenden un número relativamente grande de proteínas, que se conocen como factores de la coagulación.
La ruta intrínseca requiere los factores de la coagulación V, VIII, IX, X, XI y XII y también precalicreína, quininógeno de alto peso molecular, iones calcio y fosfolípidos de las plaquetas.
La ruta intrínseca se inicia cuando la precalicreína, quininógeno de alto peso molecular factor XI y XII se unen a una superficie cargada negativamente. Este momento se denomina fase de contacto. La exposición al colágeno de la pared del vaso es el estímulo principal de la fase de contacto. El resultado del proceso de la fase de contacto es la conversión de precalicreína en calicreína, que a su vez activa el factor XII. El factor Xlla hidroliza más precalicreína a calicreína, de manera que la activación es el resultado. Con el aumento de la activación del factor XII, tiene lugar la activación del factor XI, lo que conduce a una liberación de bradiquinina, un vasodilatador. Como resultado, se produce el final de la fase inicial de la vasoconstricción. La bradiquinina se forma a partir del quininógeno de alto 2+ peso molecular. En presencia de iones Ca , el factor Xla activa el factor IX. El factor IX es una proenzima, que contiene residuos del ácido ?- carboxiglutámico (GLA) dependiente de la vitamina K. La actividad serina proteasa llega a ser evidente después de la unión de los iones Ca2+ a estos residuos GLA. Varias serina proteasas de la cascada de la coagulación de la sangre (factores II, VII, IX y X) contienen dichos residuos GLA dependientes de la vitamina K. El factor IXa escinde el factor X y conduce a la activación al factor Xa. El prerrequisito para la formación del factor IXa es la formación de un complejo tenasa a partir de Ca2+ y los factores Villa, IXa y X en la superficie de las plaquetas activadas. Una de las reacciones de las plaquetas activadas es la presentación de fosfatidilserina y fosfatidilinositol a lo largo de las superficies. La exposición de estos fosfolípidos hace posible en primer lugar la formación del complejo tenasa. En este proceso, el factor VIII tiene la función de un receptor para los factores IXa y X. El factor VIII es, por lo tanto, un cofactor en la cascada de la coagulación. La activación del factor VIII con formación del factor Villa, el receptor real, solamente necesita una cantidad mínima de trombina. Con el aumento de la concentración de trombina, el factor Villa se escinde finalmente más y se inactiva por la trombina. Esta actividad dual de la trombina con respecto al factor VIII conduce a una autorrestricción de la formación del complejo tenasa y así a una limitación de la coagulación de la sangre.
La ruta extrínseca requiere un factor tisular (TF) y los factores de la coagulación V, VII, VIII, IX y X. En el caso del daño en un vaso, el factor tisular (TF) se acumula con el factor VII de la coagulación y este último se activa. El complejo de TF y el factor VII de la coagulación tiene dos sustratos, los factores de la coagulación X y IX.
El factor IX de la coagulación puede activarse mediante la ruta intrínseca y la ruta extrínseca. La activación del factor IXa es así un punto central de la intersección entre las dos rutas de la activación de la coagulación.
El factor IXa tiene una función importante en la coagulación de la sangre. Los defectos en el factor IXa dan lugar a la hemofilia B, mientras que las concentraciones aumentadas del factor IXa en la sangre dan lugar a un riesgo significativamente aumentado de la formación de trombosis (Weltermann A, et al., J Thromb Haemost. 2003; 1 : 28-32). La regulación de la actividad del factor IXa puede reducir la formación de trombos en modelos animales (Feuerstein GZ, et al., Thromb Haemost. 1999; 82: 1443-1445).
Los compuestos de la fórmula I según la invención son adecuados para la administración profiláctica y terapéutica a seres humanos que padecen enfermedades que están acompañadas por trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos. Pueden utilizarse para la prevención secundaria y son adecuados para terapia aguda y a largo plazo. La invención, por lo tanto, se refiere a un compuesto de la fórmula I y/o a todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o a las mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o a una sal tolerable fisiológicamente del compuesto de la fórmula I, en la que R1 es 1 ) -aril-(C6-Ci4)-aril-Z, en el que Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 2) -cicloalquil-(C3-Ci2)-Z, en el que Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en el que cicloalquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 3) Het-Z de cuatro a quince miembros, en el que Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido adicionalmente con T, R2 es 1 ) -alqu¡len-(Co-C4)-ar¡lo-(C6-C-j4), en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 2) -alquilen-(Co-C4)-cicloalquilo-(C3-C8), en el que cicloalquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, o 3) -alqu¡len-(Crj-C4)-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, -alqu¡len-(Crj-C4)-ar¡lo-(C6-C<i4). en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, -0-alquilen-(Ci-C4)-arilo-(C6-C-|4), en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, -alqu¡len-(Crj-C4)-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, -0-alquilen-(Ci-C4)-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, -alquilen-(Co-C4)-aril-(C6-C-|4)-Q-arilo-(C6-C-|4), en el que los dos radicales arilo en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, -alquilen-(Co-C4)-aril-(C6-C-|4)-Q-cicloalquilo-(C3-Ci2). en el que arilo y cicloalquilo en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, -alquilen-(Co-C4)-aril-(C6-C-|4)-Q-Het, en el que arilo y Het en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, -alqu¡len-(Crj-C4)-Het-Q-arilo-(C6-C-|4), en el que arilo y Het en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, o 9) -alquilen-(Co-C4)-Het-Q-Het, en el que los dos radicales Het en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 10) -N(R5)-alquilen-(C-|-C4)-arilo-(C6-C-|4), en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, o 11) -N(R5)-alquilen-(C<i-C4)-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, Q es un enlace covalente, -alquilen-(Ci-C4)-, -NH-, -N(alquil-(C-|- C4))-, -O-, -S-, o -S02-, T es 1 ) halógeno, 2) -alquilo-(C-|-C6), en el que alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con -fluoroalquilo-(C<|-C3), -N-C(0)-OH o -N-C(0)-alquilo-(C-| -C4), 3) -fluoroalquilo-(Ci-C3), 4) -cicloalquilo-(C3-C8), 5) -OH, 6) -O-alqu¡lo-(C-|-C4), 7) -O-fluoroalquilo-(C-|-C3), 8) -NO2, 10) -N(R10)(R1 1 ), en el que R10 y R1 1 independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno, -cilcloalquilo-(C3-C8)-, halógeno o -alquilo-(C-| -C6), 1 1 ) -C(O)-NH-R10, 12) -NH-C(O)-R10, 13) -NH-SO2-R10, 14) -S02-alquilo-(Ci-C4), 15) -SO2-NH-RI O, 16) -S02-fluoroalqu¡lo-(Ci -C3), 17) -S-alquilo-(Ci -C4) o 18) -S-fluoroalquilo-(Ci -C3), R4 y R5 son idénticos o diferentes e independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno o -alquilo-(C-| -C4), y R6 es un átomo de hidrógeno, -C(0)-R12, -C(0)-0-R12, -C(0)-NH-R12 o - alquilo-(C<| -C4), en el que R12 es -alquilo-(C-| -C6), -cicloalquilo-(C3-C8), -arilo-(C6-C-|4) o Het. La invención se refiere además a un compuesto de la fórmula I y/o a todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o a las mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o a una sal tolerable fisiológicamente del compuesto de la fórmula I, en la que R1 es 1 ) -aril-(C6-C-|4)-Z, en el que arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo, y en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T y Z es amino, amidino, aminometileno, aminopiridinilo, azetidinilo, guanidino, piperidinilo, piridinilo o pirrolidinilo, o Het-Z de cuatro a quince miembros, en el que Het se selecciona del grupo que consiste en acridinilo, azepinilo, azetidinilo, bencimidazolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, beta-carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, dioxolenilo, 2H, 6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoquinolinilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, fenantridinilo, fenantrenilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazinilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tienopiridinilo, tienopirrolilo, tienotiazolilo, tienotiofenilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo o xantenilo y en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T y en el que Z es como se ha definido anteriormente, -alquilen-(Co-C4)-arilo-(C6-C-|4), en el que arilo es como se ha definido anteriormente y no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, -alquilen-(Co-C4)-cicloalquilo-(C3-C8), en el que cicloalquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, o -alquilen-(Crj-C4)-Het, en el que Het es como se ha definido anteriormente y no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 1) -alqu¡len-(Co-C4)-arilo-(C6-C<|4), en el que arilo es como se ha definido anteriormente y no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 2) -alqu¡len-(Co-C4)-Het, en el que Het es como se ha definido anteriormente y no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 3) -alquilen-(Co-C4)-aril-(C6-Ci4)-Q-arilo-(C6-Ci4), en el que los dos arilos en cada caso independientemente el uno del otro son como se han definido anteriormente y en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 4) -alquilen-(Co-C4)-ar¡l-(C6-C-|4)-Q-cicloalquilo-(C3-Ci2). en el que arilo es como se ha definido anteriormente y cicloalquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 5) -alquilen-(Co-C4)-aril-(C6-C-|4)-Q-Het, en el que arilo y Het son como se han definido anteriormente y en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 6) -alquilen-(Co-C4)-Het-Q-arilo-(C6-Ci4), en el que arilo y Het son como se han definido anteriormente y en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, o 7) -alquilen-(Crj-C4)-Het-Q-Het, en el que los dos radicales Het son como se han definido anteriormente y en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, Q es un enlace covalente, -alquilen-(C-|-C4), -NH-, -N(alquil-(C-|-C4)) o -O-, T es 1 ) halógeno, 2) -alquilo-(C-|-C6), en el que alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con -fluoroalquilo-(C-|-C3), -N-C(O)-OH o -N-C(O)-alquilo-(Ci -C4), 3) -fluoroalquilo-(C-|-C3), 4) -cicloalquilo(C3-C6), 5) -OH, 6) -O-alquilo-(C-|-C4), 7) -O-fluoroalquilo-(Ci-C3), 8) -NO2, 9) -CN, 10) -N(R10)(R11 ), en el que R10 y R1 1 independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), halógeno o -alquilo-(C-| -CQ), 11 ) -C(O)-NH-R10, 12) -NH-C(O)-R10, 13) -NH-SO2-R10, 14) -S02-alquilo-(Ci -C4), 15) -SO2-NH-R10, 16) -S02-fluoroalquilo-(C-|-C3), 17) -S-alquilo-(Ci -C4) o 18) -S-fluoroalquilo-(C-i-C3), R4 y R5 son idénticos o diferentes e independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno o -alquilo-(C-| -C4), y R6 es un átomo de hidrógeno, -C(0)-R12, -C(0)-0-R12, -C(0)-NH-R12 o -alquilo-(C-| -C4), en el que R12 es -alquilo-(C-|-C6), -cicloalquilo-(C3-C5), -arilo-(C6-C-| 4) o Het. La invención se refiere además a un compuesto de la fórmula I y/o a todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o a mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o a una sal tolerable fisiológicamente del compuesto de la fórmula I, en la que R1 es 4-benzamidina, aminometilfenilo o Het-Z, en el que Het se selecciona del grupo que consiste en bencimidazolilo, benzotiazolilo e isoquinolinilo, y en el que Z es amino, R2 es 1 ) fenilo, en el que fenilo no está sustituido o está mono o disustituido con T, o Het-1 , en el que Het-1 se selecciona del grupo que consiste en furanilo, pirazolilo o tienilo y Het-1 no está sustituido o está mono o disustituido con T, fenilo, en el que fenilo no está sustituido o está mono o disustituido con T, Het-2, en el que Het-2 se selecciona del grupo que consiste en bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, quinoxalinilo, furanilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tienilo, tienopirrolilo o tienotiofenilo y en el que Het-2 no está sustituido o está mono o disustituido con T, -fenil-Q-fenilo, en el que los dos radicales fenilo en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono o disustituidos con T, fenil-Q-cicloalquilo-(C3-C6), en el que fenilo y cicloalquilo en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono o disustituidos con T, fenil-Q-Het-2, en el que Het-2 es como se ha definido anteriormente y fenilo y Het-2 en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono o disustituidos con T, Het-2-Q-fenilo, en el que Het-2 es como se ha definido anteriormente y fenilo y Het-2 en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono o disustituidos con T, o 7) Het-2-Q-Het-2, en el que los dos radicales Het-2 son como se han definido anteriormente y en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono o disustituidos con T, Q es un enlace covalente, -CH2-, -N(CH3)- o -O-, T es 1) F, Cl o Br, 2) -alquilo-(Ci-C4), en el que alquilo no está sustituido o está mono o disustituido con -CF3 o -N-C(0)-CH3, 3) -CF3l 4) -0-alquilo-(C-|-C4), 5) -O-CF3, 6) -NO2, 7) -N(R10)(R11 ), en el que R10 y R1 1 independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno o -alquilo-(C-|-C4), 8) -SO2-CH3, 9) -S-CF3 o 10) -S-alquilo-(C-|-C2), R4, R5 y R6 son en cada caso un átomo de hidrógeno. El término "alquilo-(Ci-C4)" o "alquilo-(Ci-C6)" se entiende que significa radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbonos es una cadena lineal o ramificada y contiene 1 a 4 ó 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2,3-dimetilbutano o neohexilo. El término "-alquileno-(Crj-C4)" se entiende que significa radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbonos es una cadena lineal o ramificada y contiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, propileno, isopropileno, isobutileno, butileno o butileno terciario. "-Alquileno-Crj" es un enlace covalente. El término "-alquileno-(C-|-C4)" se entiende que significa radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbonos es una cadena lineal o ramificada y contiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-), isopropileno, isobutileno, butileno o butileno terciario. El término "-cicloalquilo-(C3-C<|2)" se entiende que significa anillos de 3 a 12 átomos de carbono tales como compuestos que se obtienen de monociclos que tienen 3 a 8 átomos de carbono en el anillo tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano o ciclooctano, que se obtienen a partir de los biciclos biciclo[4.2.0]octano, octahidroindeno, decahidronaftaleno, decahidroazuleno, decahidrobenzociclohepteno o dodecahidroheptaleno o a partir de los ciclos con puente tales como espiro[2.5]octano, espiro[3.4]octano, espiro[3.5]nonano, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.2]octano.
El término "-cicloalquilo-(C3-C6)" o "-cicloalquilo-(C3-C8)" se entiende que significa radicales que se obtienen a partir de monociclos que tienen 3 a 6 ó 3 a 8 átomos de carbono en el anillo tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano o ciclooctano. El término "-arilo-(C6-Ci4)" se entiende que significa radicales hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Son radicales -arilo-(C6-Ci4), por ejemplo, fenilo, naftilo, por ejemplo 1 -naftilo, 2-naftilo, antrilo o fluorenilo. Los radicales naftilo y, en particular, los radicales fenilo, son radicales arilo preferidos. El término "Het de cuatro a quince miembros" o "Het" se entiende que significa sistemas de anillos que tienen 4 a 15 átomos de carbono, que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos conectados entre sí y en el que uno, dos, tres o cuatro heteroátomos idénticos o diferentes del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno o azufre pueden reemplazar a los átomos de carbono respectivos. Los ejemplos de estos sistemas de anillos son los radicales acridinilo, azepinilo, azetidinilo, bencimidazolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, beta-carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofura-nilo, dioxolilo, dioxanilo, dioxolenilo, 2H, 6H- 1 .5.2- ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoquinolinilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiazoiidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 .2.3- oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, fenantridinilo, fenantrenilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 .2.4- tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazinilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tienopiridinilo, tienopirrolilo, tienotiazolilo, tienotiofenilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo o xantenilo. El término "-fluoroalquilo-(C-| -C3)" se entiende que significa un radical alquilo parcial o completamente fluorado que se obtiene, por ejemplo, a partir de los radicales siguientes -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF- CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 0 -CF2-CF2-CH2F. El término "halógeno" se entiende que significa flúor, cloro, bromo o yodo; se prefiere flúor, cloro o bromo, en particular cloro o bromo. El término "un grupo básico que contiene nitrógeno" se entiende que significa radicales en los que el ácido conjugado de este grupo tiene un pKa de aproximadamente 5 a 15. Los ejemplos de este grupo básico que contiene nitrógeno son amino, aminometileno, amidino (carbamimidoilo), guanidino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo o aminopiridinilo. Los grupos funcionales de los intermedios utilizados, por ejemplo los grupos amino o carboxilo, pueden estar enmascarados aquí por grupos protectores adecuados. Los grupos protectores adecuados para las funciones amino son, por ejemplo, el grupo t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o ftalolilo, y el grupo protector tritilo o tosilo. Los grupos protectores adecuados para la función carboxilo son, por ejemplo, ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo. Los grupos protectores pueden introducirse y eliminarse mediante técnicas que son muy conocidas o que se describen en la presente memoria (véase Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991 ), 2a E<±, p 1 -16, Wiley-lnterscience, o Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme). El término grupo protector también puede incluir grupos protectores unidos a polímeros. Dichos compuestos enmascarados según la fórmula (I), en los que, por ejemplo, los grupos funcionales de los radicales R1 , R2, R3, R4, R5 o R6 también pueden estar opcionalmente enmascarados, pueden convertirse por metabolización después de la administración a mamíferos, aunque opcionalmente ellos no sean activos farmacológicamente, en los compuestos farmacológicamente activos según la invención. Los compuestos según la invención pueden prepararse mediante procesos muy conocidos o según los procesos descritos en la presente memoria. La invención se refiere además a un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I y/o de una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o de una sal tolerable fisiológicamente del compuesto de la fórmula I, que comprende preparar el compuesto de la fórmula I según el Esquema 1 .
Esquema 1 : Los radicales R1 , R2, R3 y R4 utilizados en el Esquema 1 tienen el mismo significado que los del compuesto de la fórmula I, X es un grupo protector de amino, BOC es el grupo protector butoxicarbonilo y Os es osmio. En una etapa A del proceso, el compuesto de la fórmula II, por ejemplo ácido (2R,3S)-3-(Boc-amino)-2-hidroxi-3-fenilpropanoico, se disuelve en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), diclorometano (CH2CI2), tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona (NMP) o dioxano y se hace reaccionar con una amina adecuada de la fórmula NH(R1-BOC)-R4, por ejemplo éster terc-butílico de 6- ó 7-aminoisoquinolin-1-il)-N-di-carboxiamino, 2-amino-6-nitrobenzotiazol ó 2,5-diaminobenzimidazol-1 -carboxilato de butilo terciario para proporcionar la amida correspondiente (III). Para llevar esto a cabo, como se ha descrito anteriormente, se utiliza un agente de acoplamiento habitual tal como TOTU, PyBrop, PyBop, HATU o EDC y una base adecuada tal como bases amina tales como diisopropiletilamina (base de Hünig), trietilamina (NEt3) ó 4-dimetilamino-piridina (4-DMAP). Posteriormente, se obtiene el compuesto IV mediante la eliminación de los grupos protectores tales como t-butiloxicarbonilo (BOC) según métodos estándar (tal como con TFA-CH2CI2). (Para métodos alternativos para la eliminación de grupos protectores véase, por ejemplo, Kocienski, P.J., Protecting groups, Thieme Verlag 1994). Mediante el acoplamiento de la amida con ácidos carboxílicos adecuados del tipo R3-COOH en condiciones análogas a las descritas en el proceso A, se obtiene finalmente el compuesto del tipo I deseado. En el caso de los compuestos del tipo II que no se pueden obtener, por ejemplo R2 = Het, los compuestos del tipo I también pueden prepararse a través de una ruta (para R6 = H) comenzando a partir de los ácidos cinámicos correspondientes. En este caso, en una primera etapa, se produce la reacción de los ácidos cinámicos para proporcionar los cinamatos de isopropilo correspondientes seguida de una aminohidroxilación según procesos estándar publicados. Después de la posterior eliminación del acetilo ácido, acoplamiento de amida en dos veces (1 . con R3-COOH y 2. con NH(R1 )-R2) y eliminación de BOC de manera análoga a las condiciones descritas anteriormente, se obtienen igualmente los compuestos del tipo I deseados. Para los dos procesos descritos, los compuestos (I) en los que R = H pueden convertirse directamente en principio mediante métodos conocidos a partir de la bibliografía (por ejemplo formación de éster o carbamoilación) en los derivados en los que R6 no es igual a H. La invención se refiere además a un proceso para la preparación del compuesto de fórmula I y/o de una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I y/o de una sal tolerable fisiológicamente del compuesto de la fórmula I, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II X"N H O R2 A OH (" ) Ó-R6 en la que X es un grupo protector de amino y los radicales R2 y R6 son como se han definido en la fórmula I con un compuesto NH(R1 )(R4) para proporcionar un compuesto de la fórmula III, en la que X es un grupo protector de amino y los radicales R1 , R2, R4 y R6 son como se han definido en la fórmula I y convertir el compuesto de la fórmula III en un compuesto de la fórmula IV mediante la eliminación del grupo protector, en la que los radicales R1 , R2, R4 y R6 son como se han definido en la fórmula I, y se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula V para proporcionar el compuesto de la fórmula I, o b) aislar el compuesto de la fórmula I preparado según el proceso a) en forma libre o liberarlo a partir de sales intolerables fisiológicamente o, en el caso de la presencia de grupos ácidos o básicos, convertirlo en sales tolerables fisiológicamente, o c) separar un compuesto de la fórmula I preparado según el proceso a), o un precursor adecuado de la fórmula I, que a causa de su estructura química se da en formas enantiomeras o diastereómeras, en los enantiómeros o diastereómeros puros por formación de sal con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización mediante compuestos quirales enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros así obtenidos, y eliminación de los grupos quirales coadyuvantes. Un compuesto de la fórmula I preparado según el Esquema 1 , o un precursor adecuado de la fórmula I que a causa de su estructura química se da en formas enantiomeras, puede separarse en los enantiómeros puros (proceso c) por formación de sal con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización mediante compuestos quirales enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros así obtenidos, y eliminación de los grupos quirales coadyuvantes, o el compuesto de la fórmula I preparado según el Esquema 1 puede aislarse en forma libre o, en el caso de la presencia de grupos ácidos o básicos, convertirse en sales tolerables fisiológicamente (proceso b). En la etapa c) del proceso, el compuesto de la fórmula I, si se presenta como una mezcla de diastereómeros o enantiómeros o se obtiene como mezclas de éstos en la síntesis elegida, se separa en los estereoisómeros puros, bien por cromatografía en un material soporte opcionalmente quiral, o, si el compuesto racémico de la fórmula I es capaz de la formación de sales, por cristalización fraccionada de las sales diastereómeras formadas utilizando una base o ácido ópticamente activo como auxiliar. Las fases estacionarias quirales adecuadas para la separación cromatográfica de enantiómeros en capa fina o en columna son, por ejemplo, los soportes de gel de sílice modificados ("fases de Pirkle") y los carbohidratos de alto peso molecular tales como triacetilcelulosa. Para fines analíticos, también pueden utilizarse métodos de cromatografía de gases en fases estacionarias quirales después de la derivatización apropiada conocida por los expertos en la técnica. Para la separación de los enantiómeros de los ácidos carboxílicos racémicos, se forman las sales diastereómeras de diferentes solubilidades utilizando una base ópticamente activa, que normalmente se obtiene comercialmente, tal como (-)-nicotina, (+)- y (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-lisina o L- y D-arginina, el componente menos soluble se aisla como un sólido, el diastereómero más soluble se precipita a partir de las aguas madre y los enantiómeros puros se obtienen a partir de las sales diastereómeras así obtenidas. De una manera que es idéntica en principio, los compuestos racémicos de la fórmula I, que contienen un grupo básico tal como un grupo amino, pueden convertirse en los enantiómeros puros usando ácidos ópticamente activos, tales como ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido D-y L-tartárico, ácido D-y L-láctico y ácido (+) y (-)-mandélico. Los compuestos quirales que contienen funciones alcohol o amina también se pueden convertir en los correspondientes ésteres o amidas utilizando aminoácidos enantioméricamente puros activados apropiadamente u opcionalmente protegidos en el N, o a la inversa ácidos carboxílicos quirales se pueden convertir en las amidas utilizando aminoácidos enantioméricamente puros protegidos en el carboxi o, utilizando ácidos hidroxicarboxílicos enantioméricamente puros tales como el ácido láctico, en los correspondientes ésteres quirales. Después, la quiralidad del radical aminoácido o alcohol introducido en la forma enantioméricamente pura se puede utilizar para la separación de los isómeros, llevando a cabo una separación de los diastereómeros ahora presentes mediante cristalización o cromatografía en fases estacionarias adecuadas y después eliminando de nuevo el residuo quiral llevado consigo mediante métodos adecuados.
Además, en el caso de algunos de los compuestos según la invención se da la posibilidad de emplear productos de partida diastereoméricamente o enantioméricamente puros para la preparación de las estructuras de la cadena principal. De este modo, se pueden emplear otros procesos o procesos simplificados para la purificación de los productos finales. Estos productos de partida se prepararon previamente en forma enantioméricamente o diastereoméricamente pura según procesos conocidos de la bibliografía. Esto puede significar, en particular, que en la síntesis de las estructuras del esqueleto se utilizan procesos enantioselectivos, o bien se lleva a cabo una separación enantiomérica (o diastereomérica) en una etapa anterior de la síntesis y no solamente en la etapa de los productos finales. Asimismo, puede lograrse una simplificación de las separaciones actuando en dos o más etapas. Los productos ácidos o básicos del compuesto de la fórmula I pueden estar presentes en la forma de sus sales o en forma libre. Se prefieren las sales tolerables farmacológicamente, por ejemplo, sales de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos tales como hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, hemisulfatos, todos los posibles fosfatos, y las sales de los aminoácidos, bases naturales o ácidos carboxílicos. La preparación de sales tolerables fisiológicamente a partir de compuestos de la fórmula I capaces de formación de sal, incluyendo sus formas estereoisómeras, según la etapa c) del proceso se lleva a cabo de una manera conocida per se. Con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, hidrógenocarbonatos, alcóxidos y amoníaco o bases orgánicas, por ejemplo, trimetilamina o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol o alternativamente aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina, los compuestos de la fórmula I forman sales estables de metal alcalino, de metal alcalinotérreo o sales de amonio opcionalmente sustituidas. Si los compuestos de la fórmula I tienen grupos básicos, se pueden preparar también sales de adición de ácido estables utilizando ácidos fuertes. Para esto, son adecuados tanto ácidos inorgánicos como orgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, hemisulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, bencenosulfóntco, p-toluenosulfónico, 4-bromobencenosulfónico, ciclohexilamidosulfónico, trifluorometilsulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, oxálico, tartárico, succínico, glicerolfosfórico, láctico, málico, adípico, cítrico, fumárico, maleico, glucónico, glucurónico, palmítico o trifluoroacético. La invención también se refiere a medicamentos que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o de una sal tolerable fisiológicamente del compuesto de la fórmula I y/o de una forma opcionalmente estereoisómera del compuesto de la fórmula I, junto con un vehículo adecuado farmacéuticamente y tolerable fisiológicamente, aditivo y/u otras sustancias activas y coadyuvantes. A causa de sus propiedades farmacológicas, los compuestos según la invención son adecuados, por ejemplo, para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de todas las enfermedades que son tratables mediante la inhibición del factor IXa de la coagulación sanguínea. Así, los compuestos según la invención son adecuados como inhibidores tanto para la administración profiláctica como terapéutica a seres humanos. Son adecuados tanto para el tratamiento agudo como para la terapia a largo plazo. Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear en pacientes que padecen trastornos del bienestar o enfermedades que están acompañadas por trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos. Éstos incluyen infarto de miocardio, angina de pecho y todas las demás formas de síndrome coronario agudo, ictus, enfermedades vasculares periféricas, trombosis de venas profundas, embolia pulmonar, eventos embólicos o trombóticos provocados por arritmias cardíacas, eventos cardiovasculares tales como restenosis después de una revascularización, angioplastia y eventos similares tales como implantes de endoprótesis vasculares y operaciones de derivación vascular. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden emplear en todos los eventos que conducen al contacto de la sangre con superficies extrañas, tales como en pacientes de diálisis y pacientes con catéteres permanentes. Los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear para reducir el riesgo de trombosis después de intervenciones quirúrgicas, tales como en operaciones de articulaciones de rodilla y de cadera. Los compuestos de la fórmula I son adecuados para el tratamiento de pacientes con coagulación intravascular diseminada, sepsis y otros eventos ¡ntravasculares que acompañan la inflamación. Además, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la profilaxis y el tratamiento de pacientes con aterosclerosis, diabetes y el síndrome metabólico y sus secuelas. Los trastornos del sistema hemostático (por ejemplo depósitos de fibrina) se han implicado en mecanismos que conducen al crecimiento tumoral y metástasis tumoral, y en las enfermedades articulares inflamatorias y degenerativas tales como artritis reumatoide y artrosis. Los compuestos de la fórmula I son adecuados para el retraso o prevención de dichos procesos. Las indicaciones adicionales para el uso de los compuestos de la fórmula I son cambios fibróticos de los pulmones tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS) y del ojo, tales como los depósitos de fibrina después de operaciones oculares. Los compuestos de la fórmula I también son adecuados para la prevención y/o tratamiento de la formación de cicatrices. Los medicamentos según la invención se pueden administrar por vía oral, inhalatoria, rectal o transdérmica, o por inyección subcutánea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa. Se prefiere la administración por vía oral. Es posible el recubrimiento de endoprótesis vasculares con compuestos de la fórmula I y de otras superficies que entran en contacto con la sangre en el cuerpo. La invención también se refiere a un proceso para la producción de un medicamento, que comprende llevar por lo menos un compuesto de la fórmula I en una forma de administración adecuada utilizando un vehículo adecuado farmacéuticamente y tolerable fisiológicamente y opcionalmente sustancias activas, aditivos o coadyuvantes adecuados adicionales. Las formas de preparación sólidas o galénicas adecuadas son, por ejemplo, gránulos, polvos, comprimidos recubiertos, comprimidos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, zumos, suspensiones, emulsiones, gotas o disoluciones inyectables y preparaciones que tienen liberación prolongada de la sustancia activa, en cuya preparación se utilizan excipientes habituales tales como vehículos, disgregantes, aglutinantes, agentes de recubrimiento, agentes de hinchazón, deslizantes o lubricantes, saporíferos, edulcorantes, y solubilizantes. Los coadyuvantes utilizados frecuentemente que se pueden mencionar son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactosa, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de bacalao, aceite de girasol, aceite de cacahuete o de sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono o polihídricos tales como glicerol. Preferiblemente, las preparaciones farmacéuticas se preparan y administran en unidades de dosificación, en las que cada unidad contiene como constituyente activo una cierta dosis del compuesto de la fórmula I según la invención. En el caso de unidades de dosificación sólidas tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos o supositorios, esta dosis puede ser aproximadamente 1.000 mg, pero preferiblemente aproximadamente 50 a 300 mg y en el caso de disoluciones inyectables en forma de ampollas aproximadamente 300 mg, pero preferiblemente aproximadamente 10 a 100 mg. Para aproximadamente 70 kg están indicadas, dependiendo de la eficacia del compuesto según la fórmula I, dosis diarias de aproximadamente 2 mg a 1.000 mg de la sustancia activa, preferiblemente aproximadamente 50 mg a 500 mg. En ciertas circunstancias, sin embargo, también pueden ser apropiadas dosis diarias superiores o inferiores. La dosis diaria puede administrarse tanto mediante administración individual en la forma de una unidad de dosificación individual o incluso de varias unidades de dosificación más pequeñas como mediante administración múltiple de dosis subdivididas en ciertos intervalos. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar como una monoterapia y en combinación o junto con todos los antitrombóticos (anticoagulantes e inhibidores de la agregación plaquetaria), trombolíticos (activadores de plasminógeno de cualquier tipo), otras sustancias profibrinolíticamente activas, hipotensores, reguladores del azúcar en sangre, agentes que disminuyen los lípidos y antiarrítmicos.
EJEMPLOS Los productos finales se determinan habitualmente mediante métodos espectroscópicos de masa (FAB, ESI-MS) y 1 |H-RMN, en cada caso se indica el pico principal o los dos picos principales. Los datos de temperatura en grados Celsius, yld. es rendimiento. Las abreviaturas utilizadas o se explican o corresponden a las convenciones habituales. Si no se indica otra cosa, las separaciones cromatográficas se llevaron a cabo en gel de sílice utilizando mezclas de acetato de etilo/heptano como eluyentes. Las separaciones preparativas en gel de sílice (HPLC) en fase reversa (RP) se llevaron a cabo, si no se indica otra cosa, en las condiciones siguientes: columna Merck Hibar RT 250-25 LiChrospher 100 RP-18e 5pm, Merck KGaA, Alemania, Life Science & Analytics, 64293 Darmstadt; fase móvil A: H2O + 0,1 % TFA, fase B: 80% acetonitrilo + 0,1 % TFA, caudal 25 mi/ min., 0 a 7 min. 100% A , 7 a 22 min. a 100% B, 22 a 30 min. 100% B, 30 a 33 min. a 100% A, 33 a 35 min. 100% A. La evaporación de los disolventes se llevó a cabo habitualmente bajo presión reducida de 35°C a 45°C en un evaporador giratorio. Si no se menciona otra cosa, los análisis LC/MS se llevaron a cabo en las condiciones siguientes: Método A: Columna: YMC J 'shere H80 33x2,1 mm; Waters GmbH, Helfmann- Park 10, 65760 Eschborn, Alemania; material de relleno de 4 pm, Disolvente: ACN+0,05% TFA:H2O+0,05% TFA (caudal 1 ,3 ml/min) Gradiente: de 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min) Ionización: ESI+ Método B: Columna: YMC J'shere H80 33x2,1 mm; material de relleno de 4 Mm, Disolvente: ACN + 0,05% TFA:H20 + 0,05% TFA (caudal 1 ml/min) Gradiente: 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min) Ionización: ESI+ Método C: Columna: YMC J'shere H80 33x2,1 mm 4 µ??, Disolvente: ACN + 0,08% TFA:H20 + 0,1 % TFA (caudal 1 ,3 ml/min) Gradiente: 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min) Ionización: ESI+ Método D: Columna: YMC J'shere ODS H80 20x2,1 mm material de relleno de 4 µ?t?, Disolvente: ACN:H20 + 0,05% TFA (caudal 1 ml/min) Gradiente: 4:96 (0 min) a 95:5 (2 min) a 95:5 (2,4 min) a 96:4 (2,45 min) Ionización: ESI+ La HPLC preparativa se llevó a cabo utilizando el método siguiente Columna: Waters Atlantis dC18 OBD 30x100 mm 5µ??; Waters GmbH, Helfmann-Park 10, 65760 Eschborn, Alemania Disolvente: ACN:H20 + 0, 1 %TFA (caudal 60 ml/min) Gradiente: 10:90 (0 min) a 90:10 (10 min) Abreviaturas utilizadas: ACN acetonitrilo Boc butoxicarbonilo DCM diclorometano (DHQ)2PHAL 1 -[(R)-((4S,5R)-5-etil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-(6-metoxi- quinolin-4-il)metoxi]-4-[(R)-((4R,5S)-5-etil-1 -azabic¡clo- [2.2.2]oct-2-il)-(6-metoxiquinolin-4-il)metoxi]ftalazina DIPEA ?,?-diisopropiletilamina (base de Hünig) DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol K2[Os02(OH)4] potasio osmato dihidrato LC/MS cromatografía liquida-espectroscopia de masa MeOH metanol NMM N-metilmorfolina PyBop hexafluorofosfato de 1 -benzotriazoliloxitripirrolidinfosfonio PyBrop hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinfosfonio Rt tiempo de retención TFA ácido trifluoroacético TOTU tetrafluoroborato de 0-((etoxicarbonil)cianometilenimino)- ?,?,?',?'-tetrametiluronio TA temperatura ambiente (21 °C a 24°C) Ejemplo 1 N-[(1 S,2R)-2-(1 -aminoisoquinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -fe n i I et i I] -4-te rc-butilbenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético Etapa 1 del proceso: Ester terc-butílico de [7-((2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionilamino)-isoquinolin-1 -il]-N-dicarboxiamino Se añadieron 0,69 ml (6,26 mmol) de NMM a una disolución de 0,75 g (2,08 mmol) de éster terc-butílico de 7-aminoisoqu¡nolin-1 -il-N- dicarboxiamino, ácido (2R,3S)-3-(Boc-amino)-2-hidroxi-3-fenilpropanoico (0,587 g, 2,08 mmol) y HOAt (0,284 g, 2,08 mmol) en 10 mi de DMF con agitación durante 10 minutos (min). Después de la adición de 0,973 g de PyBrop (2,08 mmol), la mezcla se agitó a TA durante 18 horas (h). Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo, se secó utilizando sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:n-heptano 1 :2). Se obtuvieron 0,56 g (rendimiento: 43%) del compuesto del título purificado. LC/MS (Método D) (M+H-BOC)+ 523 El éster terc-butílico de 7-aminoisoquinolin-1 -il-N-dicarboxiamino se obtuvo como en el proceso descrito en WO 00/71507, página 92. Etapa 2 del proceso: (2R,3S)-3-amino-N-(1 -aminoisoquinolin-7-il)-2-hidroxi-3-fenilpropionamida; compuesto con ácido trifluoroacético Se añadieron 3 mi de TFA a 0,56 g (0,89 mmol) del compuesto de la etapa 1 del Proceso en DCM (9 mi). Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Los disolventes se eliminaron por destilación bajo presión reducida y el sólido se recogió en MeOH y agua y finalmente se liofilizó. Se obtuvieron 0, 485 g (rendimiento: 99%) del compuesto del título purificado como un sólido blanco. LC/MS (Método D) (M+H)+ 323 Etapa 3 del proceso: N-[(1 S,2R)-2-(1 -aminoisoquinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -f e n i I et i I] -4-te rc-butilbenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético Se añadieron 0,038 mi (0,22 mmol) de DIPEA a una disolución de 40 mg (0,073 mmol) del compuesto de la etapa 2 del Proceso, ácido 4-terc-butilbenzoico (12,9 mg, 0,073 mmol), HOAt (9,89 mg, 0,073 mmol) y HATU (27,6 mg, 0,073 mmol) en DMF (1 ,5 mi). Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó durante 42 h a TA. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta presión (HPLC). Las fracciones purificadas del producto se liofilizaron y se obtuvo un sólido blanco. Rendimiento 53%. LCMS (Método A) 482,23 (Rt= 1 ,43 min, 100%) 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1 ,28 (s, 9H), 4,54 (t, 1 H), 5,56 (dd, 1 H), 6,31 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,33 (t, 2H), 7,47 (d, 4H), 7,58 (d, 1 H), 7,78 (d, 2H), 7,91 (d, 1 H), 8,01 (dd, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,91 (s, 2H), 10,36 (s, 1 H), 12,90 (s, 1 H) Ejemplo 2: N-[(1 S,2R)-2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-4-dietilaminobenzamida; compuesto con HCI Etapa 1 del proceso: Ester terc-butílico de [6-((2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionilamino)-isoquinolin-1-il]-N-dicarboxiamino Se hizo reaccionar éster terc-butílico de 6-aminoisoquinolin-1 -il-N-dicarboxiamino (1 ,5 g, 4,17 mmol) de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 , etapa 1 del Proceso. Se obtuvieron 0,82 g del compuesto del título; rendimiento: 32% de un sólido. LC/MS (Método D) (M+H)+ 623 Se obtuvo el éster terc-butílico de 6-aminoisoquinolin-1-il-N-dicarboxiamino como en el proceso descrito en WO2004/072101 , página 108. Etapa 2 del proceso: (2R,3S)-3-amino-N-(1-aminoisoquinolin-6-il)-2-hidroxi-3-fenilpropionamida; compuesto con ácido trifluoroacético El compuesto de la etapa 1 del Proceso (0,82 g, 1 ,32 mmol) se hizo reaccionar de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 , etapa 2 del Proceso. Se obtuvieron 0,71 g del compuesto del título (rendimiento: 98%) como un sólido. LC/MS (Método D) (M+H)+ 323 Etapa 3 del proceso: N-[(1 S,2R)-2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-4-dietilaminobenzamida; compuesto con ácido clorhídrico El producto obtenido en la etapa 2 del Proceso (0,6 g, 1 ,09 mmol), ácido 4-dietilaminobenzoico (0,21 g, 1 ,09 mmol), HOAt (148 mg, 1 ,09 mmol) y HATU (415 mg, 1 ,09 mmol) se disolvieron en 10 mi de DMF y se añadieron 0,56 mi de DIPEA (3,27 mmol). Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones purificadas del producto se liofilizaron, se disolvieron en 2 mi de MeOH y posteriormente se trataron con 5 mi de 5 M HCI y se liofilizaron de nuevo. Se obtuvieron 278 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 45% LC/MS (Método B) 497,24 (Rt= 1 ,15 min, 100%) 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1 ,08 (t, 6H), 3,38 (d, 4H), 4,56 (d, 1 H), 5,54 (dd, 1 H), 6,65 (s, 2H), 7,14 (d, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,32 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,59 (t, 1 H), 7,71 (s, 2H), 7,91 (dd, 1 H), 8, 15 (s, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 8,90 (s, 2H), 10,64 (s, 1 H), 12,90 (s, 1 H) Ejemplo 3: N-[(1S,2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-isopropilbenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético Etapa 1 del proceso: Benzotiazol-2,6-diamina Se disolvió 2-amino-6-nitrobenzotiazol (1 ,0 g, 5,12 mmol) en 100 mi de MeOH y se añadió paladio en carbón activado (10%, 545 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó utilizando hidrógeno a TA (3 bares H2) durante 2,5 h. La mezcla se filtró, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:n-heptano 1 :2). Se obtuvieron 0,81 g (rendimiento: 96%) del compuesto del título purificado. LC/MS (Método D) (M+H)+ 166 Etapa 2 del proceso: Ester terc-butílico de [(1 S, 2R)-2-(2-am¡nobenzot¡azol-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-carboxiamino El compuesto obtenido en la etapa 1 del Proceso (71 mg, 0,43 mmol) se hizo reaccionar de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 , etapa 1 del Proceso. Se obtuvieron 180 mg del compuesto del título; rendimiento: 98% de un sólido. LC/MS (Método D) (M+H)+ 429 Etapa 3 del proceso: (2R,3S)-3-amino-N-(2-aminobenzotiazol-6-il)-2-hidrox¡-3-feniIprop¡onamida; compuesto con ácido trifluoroacético El compuesto de la etapa 2 del Proceso (180 mg, 0,42 mmol) se hizo reaccionar de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 , etapa 2 del Proceso. Se obtuvieron 177 mg del compuesto del título; rendimiento: 76% de un sólido. LC/MS (Método D) (M+H)+ 329 Etapa 4 del proceso: N-[(1S,2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-4-isopropilbenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético El producto obtenido en la etapa 3 del Proceso (78 mg, 0,14 mmol), ácido 4-isopropilbenzoico (23 mg, 0,14 mmol), HOAt (19 mg, 0,14 mmol) y HATU (53 mg, 0,14 mmol) se disolvieron en 2 mi de DMF y se añadieron 0,046 mi de NMM (0,42 mmol). Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones purificadas del producto se liofilizaron. Se obtuvieron 33 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 40% LC/MS (Método A) 474,17 (Rt= 1 ,63 min, 100%) 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1 ,20 (d, 6H), 2,94 (h, 1 H), 4,44 (d, 1 H), 5,49 (dd, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,28-7,34 (m, 5H), 7,38 (dd, 1 H), 7,44 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,05 (d, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 9,95 (s, 1 H) Ejemplo 4: N-[(1 R,2R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-1-furan-2-il-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético Etapa 1 del proceso: (E)-3-furan-2-ilacrilato de isopropilo Se añadieron 1 ,46 mi de cloruro de tionilo (20 mmol) a una disolución de 1 ,38 g de ácido 3-(2-furil)acrílico (10 mmol) en 10 mi de cloroformo y 0,1 mi de DMF. La disolución se calentó hasta 70°C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 h, después los disolventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 6,6 mi de DCM y 3,3 mi de piridina y posteriormente se enfrió hasta 0°C. Se añadieron 0,96 mi de 2-propanol (12,5 mmol), la temperatura se incrementó hasta TA y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h. Se acidificó con 30 mi de 1 M ácido clorhídrico y se extrajo con 150 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. Se obtuvieron 1 ,72 g (rendimiento: 96%) del compuesto del título. LC/MS (Método D) (M+H-isopropil)+ 139 Etapa 2 del proceso: (2R,3R)-3-acetilamino-3-furan-2-il-2-hidroxipropionato de isopropilo La reacción se llevó a cabo como se describe en Sharpless et. al. Angew. Int. Ed. 1997, 36, 1483.
Se añadieron 14 mi de butanol terciario y 1 17 mg de (DHQ)2PHAL (0,15 mmol) a una disolución que contiene 128 mg de hidróxido de litio monohidrato (3,06 mmol) y 44,5 mg de K2[OsC>2 (OH).}] (0,12 mmol) en 7 mi de agua y la disolución se agitó a TA durante 10 min. Después de la adición de 14 mi de agua, la mezcla se enfrió hasta 4°C y se añadieron 0,54 g (3 mmol) del compuesto según la etapa 1 del Proceso y 455 mg de N-bromoacetamida (3,3 mmol). La mezcla se agitó a 4°C durante 3,5 h. Después, se añadieron 1 ,2 g de sulfito de sodio y la mezcla se agitó durante 30 min a TA. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó utilizando sulfato de sodio, se filtró, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:n-heptano 2:3). Se obtuvieron 1 12 mg (rendimiento: 15%) del compuesto del título purificado. LC/MS (Método D) (M+H)+ 256 Etapa 3 del proceso: Ácido (2R,3R)-3-amino-3-furan-2-il-2-hidroxipropiónico; compuesto con ácido clorhídrico Se disolvieron 1 12 mg del compuesto obtenido en la etapa 2 del Proceso (0,44 mmol) en 8 mi de ácido clorhídrico (10%) y se calentó a 1 10°C durante 3 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y, después de liofilizar, se obtuvieron 91 mg (rendimiento 100%) del compuesto del título puro. LC/MS (Método D) (M+H-NH2)+ 155 Etapa 4 del proceso: Ácido (2R, 3R)-3-(4-dietilaminobenzoilamino)-3-furan-2-il-2-hidroxipropiónico Se disolvieron 89 mg de ácido 4-dietilaminobenzoico (0,46 mmol) y 152 mg de TOTU (0,46 mmol) en 2 mi de DMF y se añadieron 255 µ? de NMM (2,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min y se añadieron 96 mg del producto de la etapa 3 del Proceso (0,46 mmol). Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a TA. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones purificadas de los productos se liofilizaron. Se obtuvieron 142 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 89% LC/MS (Método D) (M+H)+ 347 Etapa 5 del proceso: Ester terc-butílico de {6-[(2R,3R)-3-(4-dietilaminobenzoilamino)-3-furan-2-il-2-hidroxi-propionilamino]isoquinolin-1-il}-N-dicarboxiamino Se disolvieron 48,2 mg del producto obtenido en la etapa 4 del Proceso (0,14 mmol), 50 mg de éster terc-butílico de 7-amino-isoquinolin-1 -il)-N-dicarboxiamino (0,14 mmol), 19 mg de HOAt (0, 14 mmol) y 64,8 mg de PyBrop (0,14 mmol) en 1 ,5 mi de DMF y posteriormente se añadieron 61 ,3 µ? de NMM (0,56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 42 h. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones purificadas del producto se liofilizaron. El sólido liofilizado se disolvió y se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice DCM:MeOH 30:1 ). Se obtuvieron 13 mg (rendimiento: 14%) del compuesto del título purificado. LC/MS (Método D) (M+H)+ 688 Etapa 6 del proceso: N-[(1 R,2R)-2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-1 -furan-2-il-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético El producto obtenido en la etapa 5 del Proceso (13 mg, 18,9 pmol) se disolvió en 3 mi de DCM y se añadió 1 mi de TFA. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y agua, se liofilizó y se obtuvieron 1 1 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 97%. LC/MS (Método A) 487,22 (Rt= 1 ,00 min, 100%) 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1 ,08 (t, 6H), 3,37 (q, 4H), 4,64 (d, 1 H), 5,65 (dd, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,63 (d, 2H), 7, 15 (d, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,91 (dd, 1 H), 7,96 (d, 1 H); 8,31 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,81 (s, 2H), 10,56 (s, 1 H), 12,73 (s, 1 H) Ejemplo 5: N-[(1 S,2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-1 -(2-clorofenil)-2-hidroxi-etil]-4-isopropilbenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético Etapa 1 del proceso: (E)-3-(2-clorofenil)acr¡lato de isopropilo Se hicieron reaccionar 1 ,83 g de ácido 2-clorocinámico (10 mmol) de manera análoga a la preparación del Ejemplo 4, etapa 1 del Proceso. Se obtuvieron 1 ,92 g del compuesto del título; rendimiento: 86%. LC/MS (Método D) (M+H)+ 225 Etapa 2 del proceso: (2R, 3S)-3-acetilamino-3-(2-clorofenil)-2-hidroxipropionato de isopropilo Se hicieron reaccionar 1 ,9 g del compuesto obtenido en la etapa 1 del Proceso (8,46 mmol) de manera análoga a la preparación del Ejemplo 4, etapa 2 del Proceso. Se obtuvieron 1 ,93 g del compuesto del título; rendimiento: 76%. LC/MS (Método D) (M+H)+ 300 Etapa 3 del proceso: Ácido (2R, 3S)-3-amino-3-(2-clorofenil)-2-hidroxipropióníco; compuesto con ácido clorhídrico Se hicieron reaccionar 1 ,93 g del compuesto obtenido en la etapa 2 del Proceso (6,44 mmol) de manera análoga a la preparación del Ejemplo 4, etapa 3 del Proceso. Se obtuvieron 1 ,6 g del compuesto del título; rendimiento: 99%. LC/MS (Método D) (M+H)+ 216 Etapa 4 del proceso: Ácido (2R, 3S)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxi-3-(4-isopropilbenzoilamino)propiónico Se hicieron reaccionar 525 mg de ácido 4-isopropilbenzoico (3,2 mmol) y 525 mg del producto del proceso de la etapa 3 (3,2 mmol) de manera análoga al Ejemplo 4, etapa 4 del Proceso. Se obtuvieron 630 mg del compuesto del título como un sólido blanco; rendimiento: 54%. LC/MS (Método D) (M+H)+ 362 Etapa 5 del proceso: N-[(1 S,2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-1 -(2-clorofenil)-2-hidroxi-etil]-4-isopropilbenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar 77 mg del compuesto obtenido en la etapa 4 del Proceso (0,21 mmol) con 35 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 3, etapa 1 del Proceso (0,21 mmol) de manera análoga a la preparación del Ejemplo 4, etapa 5 del Proceso. Se obtuvieron 87 mg del compuesto del título; rendimiento: 66%. LC/MS (Método A) 508,13 (Rt= 1 ,40 min, 100%) 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1 , 19 (d, 6H), 2,92 (h, 1 H), 4,41 (d, 1 H), 5,89 (dd, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 7,27-7,34 (m, 5H), 7,45 (m, 2H), 7,56 (dd, 1 H), 7,76 (d, 2H), 8,07 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 9,85 (s, 1 H) Ejemplo 6: N-[(1 S,2R)-2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1 -(2-fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-isopropilbenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético Se preparó bromuro de etoxicarbonilmetiltrifenilfosfonio según la solicitud de patente alemana 4238260 y se preparó 2,5-diaminobencimidazol-1 -carboxilato de butilo terciario según la solicitud Internacional WO2002/042273. Etapa 1 del proceso: E-3-(2-fluorofenil)acrilato de isopropilo Se añadieron 400 mg de hidruro de sodio (60% en aceite, 10 mmol) a una disolución agitada de 4,4 g de bromuro de etoxicarbonilmetiltrifenilfosfonio (10 mmol) en 20 mi de DMF y la mezcla se agitó más a TA durante 10 min. Se añadieron 1 ,24 g de 2-fluoro-benzaldehído (10 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a TA. La mezcla de reacción se recogió en 100 mi de acetato de etilo y se lavó con una disolución salina común, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación se realizó utilizando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1 :1). Se obtuvieron 1 ,25 g del compuesto del título. rendimiento: 60 %. LC/MS (Método D) (M+H)+ 209. Etapa 2 del proceso: (1 S, 2R)-3-acetilamino-3-(2-fluorofenil)-2-hidroxipropionato de isopropilo Se hicieron reaccionar 1 ,25 g del compuesto obtenido en la etapa 1 del Proceso (6 mmol) de manera análoga a la preparación del Ejemplo 4, etapa 2 del Proceso. Se obtuvieron 1 ,18 g del compuesto del título; Rendimiento: 69%. LC/MS (Método D) (M+H)+ 284 Etapa 3 del proceso: Ácido (1 S, 2R)-3-amino-3-(2-fluorofenil)-2-hidroxipropiónico; compuesto con ácido clorhídrico Se hicieron reaccionar 1 ,18 g del compuesto obtenido en la etapa 2 del Proceso (4,1 1 mmol) de manera análoga a la preparación del Ejemplo 4, etapa 3 del Proceso. Se obtuvo 1 g del compuesto del título; rendimiento: 99%. LC/MS (Método D) (M+H)+ 200 Etapa 4 del proceso: Ácido (2R, 3S)-3-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(4-isopropilbenzoilamino)propiónico Se hicieron reaccionar 342 mg de ácido 4-isopropilbenzoico (2,1 mmol) y 416 mg del producto del proceso de la etapa 3 (2,1 mmol) de manera análoga al Ejemplo 4, etapa 4 del Proceso. Se obtuvieron 365 mg del compuesto del título como un sólido blanco; rendimiento: 50%. LC/MS (Método D) (M+H)+ 346 Etapa 5 del proceso: (2R,3S)-2-amino-5-[3-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(4-isopropilbenzoilamino)propionil-amino]bencimidazol-1-carboxilato de butilo terciario Se disolvieron 65 mg de 2,5-diaminobencimidazol-1 -carboxilato de butilo terciario y 92 mg del compuesto obtenido en la etapa 4 del Proceso (0,266 mmol) en 2 mi de DMF. Posteriormente, se añadieron 36 mg de HOAt (0,265 mmol), 130 mg de PyBrop (0,28 mmol) y 200 µ? de DIPEA (1 ,17 mmol) en 1 mi de DMF. Después de agitar a TA durante 3 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución salina común, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa del proceso. LC/MS (Método D) (M+H)+ 576 Etapa 6 del proceso: N-[(1 S,2R)-2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1 -(2-fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-isopropilbenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético El residuo de la etapa 5 del Proceso se disolvió en una mezcla de 2 mi de DCM y 2 mi de TFA. Después de agitar a TA durante 2 h, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando HPLC preparativa. Se obtuvieron 65 mg del compuesto del título como un sólido blanco; rendimiento: 44%. LC/MS (Método A) 475,20 (Rt= 1 ,38 min, 100%) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1 ,19 (d, 6H), 2,92 (hept, 1 H), 4,40 (s ancho, 1 H), 5,79 (dd, 1 H), 6,38 (s ancho, 1 H), 7,14-7,38 (m, 8H), 7,52 (dt, 1 H), 7,77 (d, 2H), 7,88 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 10,00 (s, 1 H) 12,40 (s ancho, 1 H) Ejemplo 7: N-[(1 S,2R)-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-h¡droxi-1-feniletil]-4-terc-butilbenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético Etapa 1 del proceso: (1S,2R)-2-amino-6-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil propionilamino)-bencimidazol-1-carboxilato de butilo terciario Se disolvieron 1 ,5 g de ácido (1 S,2R)-3-terc-butox¡carbonilamino-2-hidrox¡-3-fenilpropiónico (5,3 mmol) y 1 ,32 g de 2,5-diaminobencimidazol-1 -carboxilato de butilo terciario (5,3 mmol) en 30 mi de DMF. Se añadieron 798 mg de HOAt (5,86 mmol), 1 ,75 g de PyBrop (5,86 mmol) y 2,8 mi de DIPEA (16 mmol) en 15 mi de DCM y se añadieron 15 mi de DMF y la mezcla se agitó a TA durante 5 h. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y disolución salina común, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Después de cromatografiar en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 2:1), se obtuvieron 2 g del compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 74%. LC/MS (Método D) (M+H-tBu)+ 456 Etapa 2 del proceso: (1 S,2R)-3-amino-N-(2-amino-3H-bencimidazol-5-il)-2-hidroxi-3-fenil-propionamida; compuesto con ácido trifluoroacético El producto de la etapa 1 del proceso se disolvió en 10 ml de DCM y 10 ml de TFA, se agitó durante 2 h a TA y se obtuvieron 2,1 g del compuesto del título como un sólido rosa; rendimiento 99%. LC/MS (Método D) (M+H)+ 312 Etapa 3 del proceso: N-[(1 S,2R)-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-4-terc-butilbenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético Se disolvieron 45 mg de ácido 4-terc-butilbenzoico (0,25 mmol), 91 mg de TOTU (0,28 mmol) y 150 µ? de N-etilmorfolina (1 ,5 mmol) en 2 ml de DMF y la disolución se agitó durante 30 min a TA. Se añadieron 132 mg del producto de la etapa 2 del proceso (0,25 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y disolución salina común, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC. Se obtuvieron 36 mg del compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 25%. LC/MS (Método A) 472,31 (Rt= 1 ,39 min, 100%) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1 ,29 (s, 9H), 4,47 (s br, 1 H), 5,50 (dd, 1 H), 6,1 1 (s ancho, 1 H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,40-7,48 (m, 5H), 7,76 (d, 2H), 7,85 (s, 1 H), 8,39 (s ancho, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 9,99 (s, 1 H).
Ejemplo 8: N-[(1S,2R)-2-(4-aminometilfenilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]benzamida; compuesto con ácido trifluoroacético Etapa 1 del proceso: [4-((2R,3S)-3-benzoilam¡no-2-h¡drox¡-3-fenilprop¡onilamino)bencil]-carbamato de butilo terciario De manera análoga al Ejemplo 1 , etapa 1 del Proceso, se disolvieron 33 mg (0,15 mmol) de (4-aminobencil)carbamato de butilo terciario y 43 mg (0,15 mmol) de ácido (2R, 3S)-3-benzoilamino-2-hidrox¡-3-fenilpropiónico en 1 mi de DCM y 1 mi de DMF y se trataron sucesivamente con 78 µ? de DIPEA (0,45 mmol), 22,5 mg de HOAt (0,165 mmol) y 76,9 mg (0,165 mmol) de PyBrop. Sin más tratamiento, el lote obtenido se filtró y se purificó utilizando HPLC. Las fracciones que contenían producto se liofilizaron. Etapa 2 del proceso: N-[(1 S,2R)-2-(4-aminometilfenilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]benzamida; compuesto con ácido trifluoroacético El producto del proceso de la etapa 1 se hizo reaccionar de manera análoga al Ejemplo 1 ; etapa 3 del Proceso; la mezcla se concentró, se trató con agua y se liofilizó. Rendimiento: 31 ,5 mg (43% en dos etapas). LC/MS (Método A) M-NH2= 373,40 (Rt= 1 ,09 min, 85%) 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3,97 (d, 2H), 4,47 (s ancho, 1 H), 5,50 (dd, 1 H), 6, 1 1 (dd, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,30-7,36 (m, 4H), 7,42-7,48 (m, 4H), 7,53 (m, 1 H), 7,62 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,05 (s ancho, 3H), 8,53 (d, 1 H), 9,99 (s, 1 H).
Ejemplo 9: N-[(1 S,2R)-2-(2,4-diaminoquinazolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletiljbenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético De manera análoga al Ejemplo 1 , etapa 1 del Proceso, se disolvieron 76 mg (0,44 mmol) de quinazolin-2,4,6-triamina y 150 mg (0,52 mmol) de ácido (2R,3S)-3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenil-propiónico en 3 mi de DMF y se trataron sucesivamente con 153 µ? de DIPEA (0,86 mmol), 78,9 mg de HOAt (0,57 mmol) y 251 mg (0,53 mmol) de PyBrop. Sin más tratamiento, el lote se filtró y se purificó utilizando HPLC. Las fases que contenían producto se liofilizaron. Rendimiento: 1 14 mg (48%). LC/MS (Método A) M +H = 443,32 (Rt= 1 , 10 min, 100%) 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 4,51 (m, 1 H), 5,54 (m, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 7,22-7,51 (m, 9H), 7,75-7,83 (m, 4H), 8,36 (s ancho, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,72 (s ancho, 1 H), 8,93 (s ancho, 1 H), 10,15 (s ancho, 1 H), 12,30 (s ancho, 1 H). Los compuestos de la Tabla 1 siguiente se prepararon de manera análoga a los ejemplos anteriores. La representación de los compuestos se llevó a cabo según las normas de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (International Union for Puré and Applied Chemistry) (IUPAC). La estereoquímica absoluta no se indicó y los compuestos se prepararon en cada caso como sales del ácido trifluroacético.
Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 10 4-amino-N-[2-(2-amino-3H- 431 ,23 0,81 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]benzamida 11 [2-(2-amino-3H- 468,23 1 ,14 A bencimidazol-5- ¡lcarbamoil)-2-h¡droxi-1- feniletiljamida del ácido quinoxalin-2-carboxílico 12 N-[2-(2-amino-3H- 446,23 1 ,08 A bencimidazol-5- ilcarbamo¡l)-2-hidroxi-1- feniletil]-4- metoxibenzamida 13 [2-(2-amino-3H- 422,17 1 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiijamida del ácido tiofen-3-carboxílico 14 [(1S,2R)-2-(2-amino-3H- 419,23 1 ,02 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletil]amida del ácido 1-metil-1 H-pirrol-2- carboxílico 15 [2-(2-amino-3H- 467,23 1 ,23 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiijamida del ácido quinolin-2-carboxílico 16 N-[2-(2-amino-3H- 498,23 1 ,5 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4- ciclohexilbenzamida 17 N-[2-(2-amino-3H- 458,2 1 ,33 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - feniletil]-4- isopropilbenzamida 18 N-[2-(2-amino-3H- 500,11 1 ,33 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4-trifluorometoxi- benzamida 19 N-[2-(2-amino-3H- 487,28 1 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4- dietilaminobenzamida Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 20 N-[2-(2-amino-3H- 508,24 1 ,4 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - fenilet¡l]-4- fenoxibenzamida 21 N-[2-(2-amino-3H- 506,27 1 ,41 A bencimidazol-5- ilcarbamo¡l)-2-hidrox¡-1- feniletil]-4- bencilbenzamida 22 N-[2-(2-amino-3H- 474,27 1 ,47 B bencimidazol-5- ¡lcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletil]-4- isopropoxibenzamida 23 N-[2-(2-amino-3H- 462,22 1 ,37 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- fenilet¡l]-4-metilsulfanil- benzamida 24 N-[2-(2-amino-3H- 476,23 1 ,44 B benc¡midazol-5- ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1- fen¡letil]-4- etilsulfanilbenzamida 25 N-[2-(2-am¡no-3H- 551 ,32 1 ,18 B bencimidazol-5- ¡lcarbamoil)-2-hidrox¡-1- feniletil]-4-[(4,6- dimetilpirimidin-2- il)metilamino]benzamida 26 N-[2-(2-amino-3H- 493,26 0,95 B bencimidazol-5- ilcarbamo¡l)-2-hidrox¡-1- fenilet¡l]-4-piridin-3- ilbenzamida 27 4- (2-acetilam¡no-3,3,3- 569,29 1 ,32 B trifluoropropil)-N-[2-(2- amino-3H-bencimidazol- 5- ¡lcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - feniletiljbenzamida 28 [2-(2-am¡no-3H- 469,26 1 ,45 B bencim¡dazol-5- ilcarbamoil)-2-h¡drox¡-1- feniletiljamida del ácido 1-metil-1 H-indol-2- carboxílico 29 [2-(2-amino-3H- 485,26 1 ,36 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido 5-metoxi-1 H-indol-2- carboxílico Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 30 [2-(2-amino-3H- 483,28 1 ,58 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-h¡drox¡-1 - feniletiljamida del ácido 5-etil-1 H-indol-2- carboxílico 31 [2-(2-amino-3H- 485,26 1 ,39 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido 6-metoxi-1 H-indol-2- carboxílico 32 [2-(2-amino-3H- 497,25 1 ,5 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido 4-metoxiquinolin-2- carboxílico 33 [2-(2-amino-3H- 512,27 1 ,45 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido 3-etoxiq u i noxa I i n-2- carboxílico 34 [2-(2-amino-3H- 466,24 1 ,29 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido naftalen-2-carboxílico 35 N-[2-(2-amino-3H- 481 ,26 1 ,3 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4-pirrol-1- ilbenzamida 36 N-[2-(2-amino-3H- 516,17 1 ,39 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletil]-4- trifluorometilsulfanil- benzamida 37 [2-(2-amino-3H- 492,28 1 ,53 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido bifenil-4-carboxílico 38 N-[2-(2-amino-3H- 514,25 1 ,44 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-benzamida Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 39 [2-(2-amino-3H- 446,25 1 ,27 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1- feniletiljcarbamato de bencilo 40 N-[2-(2-amino-3H- 444,23 1,4 B bencimidazol-5- ilcarbamo¡l)-2-hidrox¡-1- fenilet¡l]-4-etilbenzam¡da 41 N-[2-(2-amino-3H- 460,22 1 ,31 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - feniletilj-4- etoxibenzamida 42 [2-(2-amino-3H- 473,24 1 ,62 B bencimidazol-5- ilcarbamo¡l)-2-hidrox¡-1 - feniletiljamida del ácido 5-butilpiridin-2-carboxílico 43 [2-(2-amino-3H- 472,17 1 ,42 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido benzo[b]tiofen-2- carboxílico 44 [2-(2-amino-3H- 496,22 1 ,45 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido 6-metoxinaftalen-2- carboxílico 45 [2-(2-amino-3H- 543,17 1 ,54 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido 4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-5- carboxílico 46 4'-{[2-(2-amino-3H- 549,26 1 ,28 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida} del ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico 47 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 497,24 1 ,09 A 7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4- dietilaminobenzamida 48 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 468,22 1 ,37 A 7-ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1- fen¡letil]-4- isopropilbenzamida Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 49 N-[2-(1-amino¡soquinolin- 496,22 1 ,03 A 7-¡lcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-6-p¡rrolidin-1 -il- nicotinamida 50 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 511 ,22 1 ,16 A 7-¡lcarbamoil)-2-hidrox¡-1- feniletil]-4-morfolin-4-il- benzamida 51 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 491 ,2 1 ,37 A 7-¡lcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - feniletil]-4-pirrol-1- ilbenzamida 52 [2-(2-amino-3H- 511 ,35 1,4 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-h¡drox¡-1 - feniletiljamida del ácido 1-etil-2,3-d¡metil-1H-indol- 5-carboxílico 53 N-[2-(2-amino-3H- 501 ,33 1 ,2 A bencimidazol-5- ¡lcarbamoil)-2-hidroxi-1- fen¡letil]-4-morfolin-4-il- benzamida 54 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 495,23 1 ,34 A 7-ilcarbamo¡l)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4-pirrol¡din-1-¡l- benzamida 55 N-[2-(1-aminoisoqu¡nolin- 513,22 0,97 A 7-ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1- fen¡letil]-6-morfolin-4-il- nicotinamida 56 [2-(2-am¡no-3H- 515,34 1 ,16 A benc¡midazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido 5,6-dimetoxi-1 H-indol-2- carboxílico 57 N-[2-(2-amino-3H- 485, 1 1,37 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - feniletil]-4-pirrolidin-1-il- benzamida 58 N-[2-(2-amino-3H- 472,3 1 ,65 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4- isobutilbenzamida 59 N-[2-(2-amino-3H- 472,3 1,67 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4-butilbenzamida Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 60 N-[2-(2-amino-3H- 458,28 1 ,36 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-h¡droxi-1 - feniletilj-4- propilbenzamida 61 [2-(2-amino-3H- 461 ,2 1 ,3 B bencimidazol-5- ¡lcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5- carboxílico 62 N-[2-(4- 473,24 0,98 A carbamimidoilfenilcarbam oil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4- dietilaminobenzamida 63 [2-(1-aminoisoquinolin-7- 495,19 1 ,32 A ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido 5-metoxi-1 H-indol-2- carboxílico 64 [2-(1 -amino-isoquinolin-7- 460,16 1 ,31 A ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido 5-etiltiofen-2-carboxílico 65 [2-(1-aminoisoquinolin-7- 488,19 1 ,45 A ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido 5-terc-butiltiofen-2- carboxílico 66 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 426,17 1,15 A 6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljbenzamida 67 [2-(2-amino-3H- 534,15 1 ,37 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-h¡droxi-1 - feniletiljamida del ácido 6-bromobenzofuran-2- carboxílico 68 [2-(2-amino-3H- 450,16 1 ,25 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido 5-etiltiofen-2-carboxílico 69 2-(2-amino-3H- 478,15 1,3 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido tieno[3,2-b]tiofen-2- carboxílico Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 70 [2-(2-amino-3H- 486,2 1 ,26 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - feniletiljamida del ácido 5-metoxibenzofuran-2- carboxílico 71 [2-(2-amino-3H- 472,17 1 ,26 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - feniletiljamida del ácido benzo[b]tiofen-3- carboxílico 72 [2-(2-amino-3H- 436,14 1 ,18 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido 4-metiltiofen-2-carboxílico 73 N-[2-(2- 503,2 1 ,42 A aminobenzotiazol-6- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4- dietilaminobenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético 74 [2-(2-amino-3H- 455,22 1 ,21 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletiljamida del ácido 1 H-indol-2-carboxílico 75 N-[2-(2-amino-3H- 459,25 1 ,06 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4- dimetilaminobenzamida; compuesto con ácido trifluoroacético 76 [2-(2-amino-3H- 478,2 1 ,38 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido 5-terc-butiltiofen-2- carboxílico 77 N-[2-(2-amino-3H- 460,19 1 ,2 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4-metoxi-3- metilbenzamida 78 N-[2-(2-amino-3H- 448,17 1 ,22 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1- feniletil]-3-fluoro-4- metilbenzamida Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 79 [2-(2-amino-3H- 464,15 1 ,31 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - feniletiljamida del ácido 5-isopropiltiofen-3- carboxílico 80 [2-(2-amino-3H- 450,12 1 ,24 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido 5-etiltiofen-3-carboxílico 81 [2-(2-amino-3H- 504,14 1,35 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido[2,2']bitiofenil-5- carboxílico 82 [2-(1-aminoisoquinolin-6- 495,19 1,26 A ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido 5-metoxi-1 H-indol-2- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 83 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 456,18 1 ,19 A 6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletil]-4- metoxibenzamida 84 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 468,22 1 ,38 A 6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-4- isopropilbenzamida 85 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 497,24 1 ,05 A 6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletil]-4- dietilaminobenzamida 86 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 470,2 1 ,32 A 6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletil]-4- etoxibenzamida 87 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 454,2 1,37 A 6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletil]-4-etilbenzamida 88 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 482,23 1,43 A 6-ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - fen¡letil]-4-terc- butilbenzamida 89 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 469,21 0,97 A 6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-3- dimetilaminobenzamida Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 90 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 469,21 1 ,13 A 6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletil]-4- dimetilaminobenzamida 91 [2-(1-amino-isoqu¡nolin-6- 460,16 1 ,32 A ilcarbamo¡l)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido 5-etiltiofen-2-carboxílico 92 [2-(1 -amino-isoquinolin-6- 460,16 1 ,31 A ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletil]amida del ácido 5-etiltiofen-3-carboxílico 93 [2-(1 -aminoisoquinolin-6- 488,19 1 ,43 A ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljamida del ácido 5-terc-butiltiofen-2- carboxílico 94 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 454,2 1 ,36 A 6-ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - feniletil]-3-etilbenzamida 95 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 470,2 1 ,33 A 6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - feniletil]-3- etoxibenzamida 96 N-[2-(2-amino-1 H- 526,19 1 ,53 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - (3-trifluorometilfenil)etil]- 4-isopropilbenzamida 97 N-[2-(2-amino-1 H- 488,35 1 ,4 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- (2-metoxifenil)etil]-4- isopropilbenzamida 98 N-[2-(2-amino-1 H- 555,39 1 ,23 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- (3-trifluorometilfenil)etil]- 4-dietil-aminobenzamida 99 N-[2-(2-amino-1 H- 517,41 1 ,1 A bencimidazol-5- ilcarbamo¡l)-2-hidroxi-1- (2-metoxifenil)etil]-4-dietil- aminobenzamida 100 N-[2-(2-amino-1H- 517,42 1 ,03 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- (4-metoxifenil)etil]-4-etil- aminobenzamida Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 101 N-[2-(1-aminoisoquinol¡n- 541 ,27 1 ,28 B 6-ilcarbamo¡l)-1-(3- etoxifenil)-2-hidroxietil]-4- dietilaminobenzamida 102 N-[2-(2-amino-3H- 529,24 1 ,28 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-h¡droxi-1- (4-¡sopropilfen¡l)etil]-4- dietil-aminobenzamida 103 N-[2-(2-amino-3H- 502,16 1 ,46 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-1-(3- etoxifenil)-2-hidroxiet¡l]-4- isopropilbenzamida 104 N-[2-(2-am¡no-3H- 531 ,24 1 ,16 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-1-(3- etoxifenil)-2-hidroxiet¡l]-4- dietilamino-benzamida 105 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 511,26 1 ,15 A 6-¡lcarbamo¡l)-2-hidrox¡-1 - m-tolilet¡l]-4- dietilaminobenzamida 106 N-[2-(2-amino-3H- 500,19 1 ,55 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- (4-isopropilfen¡l)etil]-4- isopropil-benzamida 107 N-[2-(2- 542,16 1 ,53 A aminobenzotiazol-6- ¡lcarbamoil)-2-hidrox¡-1- (4-trifluoromet¡lfenil)et¡l]- 4-isopropilbenzamida 108 N-[2-(2- 517,21 1 ,14 A aminobenzotiazol-6- ilcarbamo¡l)-2-h¡drox¡-1 - m-toliletil]-4- dietilaminobenzamida 109 N-[2-(2- 488,19 1 ,42 A aminobenzotiazol-6- ¡lcarbamoil)-2-hidroxi-1- m-toliletil]-4- isopropilbenzamida 110 N-[2-(2- 545,25 1 ,27 A aminobenzotiazol-6- ¡lcarbamoil)-2-hidrox¡-1- (4-isopropilfenil)etil]-4- dietilaminobenzamida 111 N-[2-(2- 547,23 1 ,13 A aminobenzotiazol-6- ilcarbamo¡l)-1 -(3-etoxi- fen¡l)-2-hidrox¡etil]-4- dietilaminobenzamida Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 112 N-[2-(2- 571 ,19 1 ,27 A aminobenzotiazol-6- ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - (4-trifluorometilfenil)etil]- 4-dietil-aminobenzamida 113 N-[2-(2-am¡no-3H- 521 ,19 1 ,06 A benc¡midazol-5- ¡lcarbamoil)-1-(2- clorofenil)-2-h¡droxiet¡l]-4- dietilamino-benzamida 114 N-[2-(2-amino-3H- 526,14 1 ,5 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - (4-trifluorometilfenil)etil]- 4-iso-propilbenzamida 115 N-[2-(2-am¡no-3H- 555,24 1 ,29 A benc¡midazol-5- ¡lcarbamoil)-2-hidroxi-1 - (4-trifluoromet¡lfenil)etil]- 4-dietil-aminobenzamida 116 N-[2-(2- 518,2 1 ,46 A aminobenzotiazol-6- ¡lcarbamoil)-1-(3- etox¡fenil)-2-hidroxietil]-4- isopropilbenzamida 117 N-[2-(2- M + 1 = 0,93 D aminobenzotiazol-6- 538/540 ilcarbamoil)-1-(2- clorofenil)-2-hidroxietil]-4- dietilaminobenzamida 118 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 575,15 1 ,35 B 6-¡lcarbamo¡l)-1-(3- bromofenil)-2-hidroxietil]- 4-dietilaminobenzamida 119 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 532,1 1 ,63 B 6-¡lcarbamoil)-1-(3- bromofenil)-2-hidroxietil]- 4-etilbenzamida 120 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 510,26 1 ,58 A 6-ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - (4-isopropilfenil)et¡l]-4- isopropilbenzamida 121 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 502,18 1 ,44 B 6-ilcarbamoil)-1-(2- clorofenil)-2-hidroxiet¡l]-4- isopropilbenzamida Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 122 N-[2-(2-amino-3H- 472,18 1 ,42 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 - m-tol¡let¡l]-4- isopropilbenzamida 123 N-[2-(2-amino-3H- 501 ,23 1 ,09 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- m-toliletil]-4- dietilaminobenzamida 124 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 575, 5 1 ,37 B 6-ilcarbamo¡l)-1-(4- bromofenil)-2-hidroxiet¡l]- 4-dietilaminobenzamida 125 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- M + 1 = 1 ,24 D 6-¡lcarbamoil)-1-(4- 547/548 bromofenil)-2-hidroxietil]- 4-¡sopropilbenzamida 126 N-[2-(1-aminoisoquinol¡n- 546,13 1 ,66 C 6-¡lcarbamo¡l)-1-(3- bromofen¡l)-2-hidroxietil]- 4-isopropilbenzamida 127 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 482,23 1 ,42 A 6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- m-toliletil]-4- ¡sopropilbenzamida 128 N-[2-(1 -aminoisoquinolin- 512,24 1 ,43 A 6-ilcarbamoil)-1-(3- etox¡fen¡l)-2-hidroxiet¡l]-4- ¡sopropilbenzamida 129 N-[2-(1-am¡noisoquinolin- 539,29 1 ,32 A 6-¡lcarbamoil)-2-hidrox¡-1- (4-isopropilfenil)etil]-4- dietilaminobenzamida 130 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 531,2 1 ,16 A 6-¡lcarbamoil)-1-(2- clorofen¡l)-2-hidroxiet¡l]-4- dietilaminobenzamida 131 N-[2-(1-aminoisoquinol¡n- 565,23 1 ,26 A 6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1- (4-trifluorometilfenil)etil]- 4-dietilaminobenzamida 132 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 536,2 1 ,83 B 6-ilcarbamo¡l)-2-h¡droxi-1 - (4-trifluorometilfen¡l)etil]- 4-isopropilbenzamida Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de LC-MS LC-MS N° 133 N-[2-(1-aminoisoqu¡nol¡n- 532,11 1 ,62 C 6-ilcarbamoil)-1-(4- bromofenil)-2-hidrox¡etil]- 4-et¡lbenzam¡da 134 N-[2-(2-amino-3H- 518,22 1 ,43 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-1-(3,5- dimetoxifenil)-2- hidrox¡etil]-4-iso- propilbenzamida 135 N-[2-(2-amino-3H- 547,26 1 ,05 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-1 -(3,5- d¡metoxifenil)-2- hidroxietil]-4-dietil- aminobenzamida 136 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 468,22 1 ,36 A 6-¡lcarbamoil)-2-h¡drox¡-1 - feniletil]-4- propilbenzamida 137 N-[2-(2-amino-3H- 491 ,17 1 ,35 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-1 -(2- clorofenil)-2-h¡droxietil]-4- isopropilbenzamida 138 N-[2-(1-aminoisoquinolin- 466,2 1 ,45 B 6-¡lcarbamoil)-2-hidrox¡-1- feniletil]-4- ciclopropilbenzamida 139 N-[2-(1-am¡noisoquinol¡n- 488, 16 1 ,53 B 6-ilcarbamoil)-1 -(2- clorofen¡l)-2-hidroxiet¡l]-4- etilbenzamida 140 N-[2-(2- 493, 18 1 ,03 B am¡nobenzotiazol-6- ilcarbamoil)-1-furan-2-¡l-2- hidroxietil]-4- dietilaminobenzamida 141 N-[2-(2-am¡no-3H- 504,23 1 ,04 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-1-(2- fluorofen¡l)-2-h¡droxietil]- 4-dietilamino-benzamida 142 N-[2-(2-amino-3H- 493,19 1 ,58 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-1-(3,5- difluorofen¡l)-2-hidroxietil]- 4-¡sopropil-benzamida 143 N-[2-(2-amino-3H- 522,22 1 ,21 B bencimidazol-5- ilcarbamoil)-1-(3,5- difluorofenil)-2-hidroxietil]- 4-dietil-aminobenzamida Ejemplo Compuesto Masa de Rt de LC-MS Método de N° LC-MS LC-MS 144 N-[2-(2-amino-3H- 582,21 1 ,36 A bencimidazol-5- ¡lcarbamoil)-1 -(5-f luoro-2- metanosulfonilfen¡l)-2- hidrox¡et¡l]-4- dietilaminobenzamida 145 N-[2-(2-amino-3H- 553, 18 1 ,54 A bencimidazol-5- ¡lcarbamoil)-1 -(5-fluoro-2- metanosulfonilfenil)-2- hidroxietil]-4- dietilaminobenzamida 146 N-[2-(2-amino-3H- 491 ,17 1 ,6 A bencimidazol-5- ¡lcarbamoil)-1-(3- clorofenil)-2-h¡droxietil]-4- dietil-aminobenzamida 147 N-[2-(2-am¡no-3H- 520,2 1 ,43 A bencimidazol-5- ilcarbamo¡l)-1 -(3- clorofenil)-2-hidroxietil]-4- dietil-aminobenzamida 148 N-[2-(2-am¡no-3H- 541 , 19 1 ,6 A bencimidazol-5- ilcarbamo¡l)-2-h¡drox¡-1- (2- trifluorometox¡fenil)etil]-4- ¡so-propilbenzamida 149 N-[2-(2-amino-3H- 570,22 1 ,47 A benc¡midazol-5- ¡lcarbamoil)-2-hidrox¡-1 - (2- trifluorometoxifenil)et¡l]-4- dietilaminobenzamida 150 N-[2-(2-am¡no-3H- M + 1 = 0,93 D bencim¡dazol-5- 512 ilcarbamoil)-2-h¡drox¡-1-o- toliletil]-4- dietilaminobenzamida 151 N-[2-(2-amino-3H- 509, 16 1 ,08 A bencimidazol-5- ilcarbamo¡l)-2-hidrox¡-1- tiofen-2-iletil]-4- dietilaminobenzamida 152 [(1 S,2R)-2-(2-amino-3H- 534,41 1 ,47 A bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1- fenil-etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo 153 [2-(2-amino-3H- 480, 19 1 ,26 A bencimidazol-5-il- carbamoil)-2-hidroxi-1- feniletiljcarbamato de 2- clorobencilo Tabla V. Ejemplos farmacológicos Método de determinación del factor IXa Las sustancias preparadas de los ejemplos se ensayaron para detectar la inhibición de la actividad enzimática de FlXa utilizando el sustrato PEFA 3107 (Pentapharm/Loxo; via S. Black GmbH, Baumstrasse 41 , 47198 Duisburg, Alemania; Pr. No. 095-20) y el factor IXa (Calbiochem, Merck KGaA comercializa Calbiochem en Alemania, Life Science & Analytics, 64293 Darmstadt; Pr. 233290). En este método, 28 µ? de tampón de ensayo (50 mM a,a,a-tris(hidroximetil)metilamina (TRIS), 100 mM NaCI, 5 mM CaCl2, 0,1 % albúmina de suero bovino, pH 7,4) y 10 µ? de factor IXa (277 nM concentración final en el lote de ensayo) se añadieron a 2 µ? de disolución 10 mM de dimetilsulfóxido de la sustancia de ensayo respectiva, y la mezcla se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente en una placa de microtitulación de 96 pocilios. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 10 µ? del sustrato (disolución madre 1 mM en agua). El transcurso de la reacción en el tiempo se evaluó a 405 nm en un lector de placas de microtitulación (SpectraMax plus 384; Molecular Devices) durante 15 minutos. La Cl50 se calculó a partir de los valores medios (determinación en duplicado) de una serie de diluciones de la sustancia de ensayo mediante el programa informático Grafit 4 (Erithacus Software, UK). Las constantes de inhibición (K¡) se calcularon según la ecuación de Cheng Prusoff Ki = CI50/(1 +(S/Km), en la que S = concentración de la sustancia de ensayo en el ensayo y Km constante de Michaelis-Menten. La Tabla 2 muestra los resultados. Tabla 2:

Claims (10)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o las mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal tolerable fisiológicamente del compuesto de la fórmula I, en la que R1 es 1) -aril-(C6-Ci4)-Z, en el que Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 2) -cicloalquil-(C3-C-|2)-Z, en el que Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en el que cicloalquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 3) Het-Z de cuatro a quince miembros, en el que Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido adicionalmente con T, R2 es 1 ) -alquilen-(Co-C4)-ar¡lo-(C6-C<|4), en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 2) -alquilen-(Co-C4)-cicloalquilo-(C3-C8), en el que cicloalquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, o 3) -alquilen-(Co-C4)-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, R3 es 1) -alquilen-(Co-C4)-arilo-(C6-C<i4), en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 2) -0-alquilen-(Ci-C4)-arilo-(C6-C<i4), en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 3) -alquilen-(Co-C4)-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 4) -0-alquilen-(C-|-C4)-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 5) -alquilen-(Co-C4)-aril-(C6-Ci4)-Q-arilo-(C6-C-|4), en el que los dos radicales arilo en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 6) -alquilen-(Co-C4)-aril-(C6-Ci4)-Q-cicloalquilo-(C3-C-i2)- en el que arilo y cicloalquilo en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 7) -alquilen-(Co-C4)-ar¡l-(C6-C-|4)-Q-Het, en el que arilo y Het en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 8) -alquilen-(Co-C4)-Het-Q-arilo-(C6-Ci4), en el que arilo y Het en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, o 9) -alquilen-(Co-C4)-Het-Q-Het, en el que los dos radicales Het en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 10) -N(R5)-alquilen-(Ci-C4)-arilo-(C6-C-j4), en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, o 1 1 ) -N(R5)-alquilen-(Ci-C4)-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, Q es un enlace covalente, -alquilen-(Ci-C4), -NH-, -N(alquil-(Ci-C4)), -O-, -S-, o -S02-, T es 1 ) halógeno, 2) -alquilo-(Ci-C6), en el que alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con -fluoroalquilo-(C-|-C3), -N-C(O)- OH o -N-CíOJ-alquilo-ÍC^), 3) -fluoroalquilo-(C<|-C3), 4) -cicloalquilo-(C3-C8), 5) -OH, 6) -O-alqu¡lo-(Ci-C4), 7) -O-fluoroalquilo-(Ci-C3), 8) -NO2, 9) -CN, 10) -N(R10)(R11 ), en el que R10 y R1 1 independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno, -cilcloalquilo-(C3- CQ), halógeno o -alquilo-(C-|-C6), 1 1) -C(O)-NH-R10, 12) -NH-C(O)-R10, 13) -NH-SO2-R10, 14) -SO2-alquilo-(C<|-C4), 15) -SO2-NH-RI O, 16) -SO2-fluoroalquilo-(Ci-C3), 17) -S-alquilo-(C-|-C4) o 18) -S-fluoroalquilo-(C-i-C3), R4 y R5 son idénticos o diferentes e independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno o -alquilo-(C-) -C4), y R6 es un átomo de hidrógeno, -C(O)-R12, -C(O)-O-R12, -C(O)-NH-R12 o -alqu¡lo-(C-|-C4), en el que R12 es -alquilo-(Ci-Cg), -cicloalquilo-(C3-C8), -arilo-(C6-C-| 4) o Het. 2 - Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , la que R1 es 1 ) -ar¡l-(C6-Ci4)-Z, en el que arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo, y en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T y Z es amino, amidino, aminometileno, aminopiridinilo, azetidinilo, guanidino, piperidinilo, piridinilo o pirrolidinilo, o 2) Het-Z de cuatro a quince miembros, en el que Het se selecciona del grupo que consiste en acridinilo, azepinilo, azetidinilo, bencimidazolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, beta-carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, dioxolenilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-¡ndazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoquinolinilo, ¡socromanilo, ¡soindazolilo, ¡soindolinilo, isoindolilo, ¡sotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, ¡sotiazolilo, ¡soxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, fenantridinilo, fenantrenilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftaiazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazinilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tienopiridinilo, tienopirrolilo, tienotiazolilo, tienotiofenilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo o xantenilo y en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T y en el que Z es como se ha definido anteriormente,
1) -alquilen-(Co-C4)-arilo-(C6-C<i4), en el que arilo es como se ha definido anteriormente y no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T,
2) -alquilen-(Co-C4)-cicloalqu¡lo-(C3-C8), en el que cicloalquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, o 3) -alqu¡len-(Crj-C4)-Het, en el que Het es como se ha definido anteriormente y no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, R3 es 1 ) -alquilen-(Co-C4)-arilo-(C6-Ci4), en el que arilo es como se ha definido anteriormente y no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 2) -alqu¡len-(Crj-C4)-Het, en el que Het es como se ha definido anteriormente y no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T,
3) -alquilen-(Co-C4)-aril-(C6-C-|4)-Q-arilo-(C6-Ci4), en el que los dos arilos en cada caso independientemente el uno del otro son como se han definido anteriormente y en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 4) -alquilen-(Co-C4)-aril-(C6-C-|
4)-Q-cicloalquilo-(C3-C-|2). en el que arilo es como se ha definido anteriormente y cicloalquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T,
5) -alquilen-(Co-C4)-ar¡l-(C6-Ci4)-Q-Het, en el que arilo y Het son como se han definido anteriormente y en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 6) -alquilen-(Co-C4)-Het-Q-arilo-(C6-C-i4), en el que arilo y Het son como se han definido anteriormente y en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, o 7) -alquilen-(Co-C4)-Het-Q-Het, en el que los dos radicales Het son como se han definido anteriormente y en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, Q es un enlace covalente, -alqu¡len-(C-j-C4), -NH-, -N(alquil-(C-|-C4))- o -O-, T es 1) halógeno, 2) -alquilo-(C<|-C6), en el que alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con -fluoroalquilo-(C-|-C3), -N-C(O)- OH o -N-CíOJ-alquilo-íC-i^), 3) -fluoroalquilo-(C-|-C3), 4) -cicloalquilo(C3-C6), 5) -OH, 6) -O-alquilo-(C<|-C4), 7) -0-fluoroalquilo-(C-|-C3), 8) -NC-2, 9) -CN, 10) -N(R10)(R11), en el que R10 y R11 independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), halógeno o -alqui!o-(C<|-C6), 1 1 ) -C(O)-NH-R10, 12) -NH-C(O)-R10, 13) -NH-SO2-R10, 14) -S02-alquilo-(C<|-C4), 15) -SO2-NH-R10, 16) -S02-fluoroalquilo-(C<|-C3), 17) -S-alquilo-(Ci-C4) o 18) -S-fluoroalquilo-(Ci-C3), R4 y R5 son idénticos o diferentes e independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno o -alquilo-(C-|-C4), y R6 es un átomo de hidrógeno, -C(0)-R12, -C(0)-0-R12, -C(O)- NH-R12 o -alquilo-(Ci-C4), en el que R12 es -alquilo-(C-|-C6), -cicloalquilo-(C3-C6), -arilo-(C6-Ci4) o Het. 3.- Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 es 4-benzamidina, aminometilfenilo o Het-Z, en el que Het se selecciona del grupo que consiste en bencimidazolilo, benzotiazolilo e isoquinolinilo, y en el que Z es amino, R2 es 1) fenilo, en el que fenilo no está sustituido o está mono o disustituido con T, o 2) Het-1 , en el que Het-1 se selecciona del grupo que consiste en furanilo, pirazolilo o tienilo y Het-1 no está sustituido o está mono o disustituido con T, R3 es 1) fenilo, en el que fenilo no está sustituido o está mono o disustituido con T, 2) Het-2, en el que Het-2 se selecciona del grupo que consiste en bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, quinoxalinilo, furanilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tienilo, tienopirrolilo o tienotiofenilo y en el que Het-2 no está sustituido o está mono o disustituido con T, 3) -fenil-Q-fenilo, en el que los dos radicales fenilo en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono o disustituidos con T, 4) fenil-Q-cicloalquilo-(C3-C6), en el que fenilo y cicloalquilo en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono o disustituidos con T, 5) fenil-Q-Het-2, en el que Het-2 es como se ha definido anteriormente y fenilo y Het-2 en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono o disustituidos con T, 6) Het-2-Q-fenilo, en el que Het-2 es como se ha definido anteriormente y fenilo y Het-2 en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono o disustituidos con T, o 7) Het-2-Q-Het-2, en el que los dos radicales Het-2 son como se han definido anteriormente y en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono o disustituidos con T, Q es un enlace covalente, -CH2-, -N(CH3)- o -O-, T es 1) F, Cl o Br, 2) -alqu¡lo-(C-j-C4), en el que alquilo no está sustituido o está mono o disustituido con -CF3 o -N-C(0)-CH3, 3) -CF3, 4) -0-alquilo-(Ci-C4), 5) -O-CF3
6) -NC-2,
7) -N(R10)(R11 ), en el que R10 y R1 1 independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno o -alquilo-(Ci-C4),
8) -S02-CH3,
9) -S-CF3 o
10) -S-alquilo-(C<i-C2), R4, R5 y R6 son en cada caso un átomo de hidrógeno. 4.- Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, que es el compuesto N-[(1S,2R)-2-(1-aminoisoquinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-fen¡letil]-4-terc-butilbenzamida, N-[(1 S,2R)-2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-4-dietilaminobenzamida, N-[(1 S,2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-isopropilbenzamida, N-[(1 R, 2R)-2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-1 -furan-2-il-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[(1 S,2R)-2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-1-(2-clorofenil)-2-hidroxietil]-4-isopropilbenzamida, N-[(1 S,2R)-2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1-(2-fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-isopropilbenzami-da, N-[(1 S,2R)-[2-(2-amino-3H-bencim¡dazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-terc-butilbenzam¡da, N-[(1 S,2R)-2-(4-aminometilfenilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]benzamida, N-[(1 S,2R)-2-(2,4-diaminoquinazolin-6-ilcar-bamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]benzamida, 4- amino-N-[2-(2-amino-3H-bencimida-zol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-fenilet¡l]benzamida, [2-(2-amino-3H-bencimida-zol-5-ilcarbamoil)-2-h¡droxi-1-fenilet¡l]am¡da del ácido quinoxalin-2-carboxílico, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-metoxi-benzamida, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico, [(1 S,2R)-2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-fenilet¡l]amida del ácido 1-metil-1 H-pirrol-2-carboxí-lico, [2-(2-amino-3H-bencim¡dazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido quinolin-2-carboxílico, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-ciclohexilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-ben-cimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-trifluorometoxibenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-dietilamino-benzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-4-fenoxibenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hi-droxi-1-feniletil]-4-bencilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarba-moil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-isopropoxibenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimi-dazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-metilsulfanilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-etilsulfanil-benzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-4-[(4,6-dimetilpirimidin 2-il)metil-amino]benzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-piridin-3-ilbenzamida, 4-(2-acetilamino-3,3,3-trifluoro-propil)-N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarba-moil)-2-hidroxi-1-feniletil]benzamida, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarba-moil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 1-metil-1 H-indol-2-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 5-metoxi-1 H-indol-2-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 5-etil-1 H-indol-2-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]amida del ácido 6-metoxi-1 H-indol-2-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]amida del ácido 4-metoxiquinolin-2-carboxílico, [2-(2-am¡no-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 3-etoxiquinoxalin-2-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido naftalen-2-carboxílico, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-pirrol-1 -ilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-trifluorometil-sulfanilbenzamida, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-¡lcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido bifenil-4-carboxílico, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidrox¡-1-feniletil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]carbamato de ben-cilo, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4- etilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoiI)-2-hidroxi-1 -fenil-etil]-4-etoxibenzamida, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-¡lcarbamo¡l)-2-h¡droxi-1-fen¡let¡l]amida del ácido 5-butilpiridin-2-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido benzo[b]-tiofen-2-carboxílico, [2-(2-am¡no-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 6-metoxinaftalen-2-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico, 4'-{[2-(2-amino-3H-bencimida-zol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida} 3-metilamida del ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-4-isoprop¡lbenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-6-pirrolidin-^ ilnicotinamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-4-morfolin-4-ilbenzamida, N-[2-(1-aminoiso-quinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-4-pirrol-1 -ilbenzamida, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 1-etil-2,3-dimetil-1 H-indol-5-carboxílico, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-4-morfol¡n-4-ilbenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-pirrolidin-ilbenzamida, N-[2-(1 -am'inoiso-quinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-6-morfolin-4-il-nicotinamida, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5- ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-fen¡letil]am¡da del ácido 5,6-dimetoxi-1 H-indol-2-carboxílico, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcar-bamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-pirrolidin-1-ilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-isobutilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-fenilet¡l]-4-butilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamo¡l)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-propil-benzamida, [2-(2-am¡no-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-amida del ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico, N-[2-(4-carbamimidoil-fenilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-dietilaminobenzamida, [2-(1-aminoiso-quinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 5-metoxi-1 H-indol-2-carboxílico, [2-(1-aminoisoquinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 5-etiltiofen-2-carboxílico, [2-(1 -aminoisoquinolin-7-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]amida del ácido 5-terc-butil-tiofen-2-carboxílico, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-¡lcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]benzamida, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 6-bromobenzofuran-2-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 5-etil-tiofen-2-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido tieno[3,2-b]tiofen-2-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-fen¡letil]amida del ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido benzo-[b]tiofen-3- carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]am¡da del ácido 4-metiltiofen-2-carboxíl¡co, N-[2-(2-amino-benzotiazol-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-dietilamino-benzamida, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 1 H-indol-2-carboxílico, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamo¡l)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-dimetilaminobenzamida, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarba-moil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 5-terc-butiltiofen-2-carboxílico, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-h¡droxi-1-feniletil]-4-metoxi-3-metilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-3-fluoro-4-metilbenzamida, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarba-moil)-2-hidroxi- 1- feniletil]amida del ácido 5-isopropiltiofen-3-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-¡lcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 5-etiltiofen-3-carboxílico, [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido [2,2']bitiofenil-5-carboxilico, [2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 5-metoxi-1 H-indol-2-carboxílico, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)- 2- hidroxi-1 -feniletil]-4-metoxibenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -fenil-etil]-4-isoprop¡lbenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -fen¡letil]-4-etoxibenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-4-etilbenzamida, N-[2-(1 - aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-terc-butilbenzamida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarba-moil)-2-hidroxi-1-feniletil]-3-dimetilaminobenzamida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-4-dimetilaminobenzamida, [2-(1 -aminoiso-quinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 5-etil-tiofen-2-carboxílico, [2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 5-etiltiofen-3-carboxílico, [2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]amida del ácido 5-terc-butil-tiofen-2-carboxílico, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-3-etilbenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletil]-3-etoxibenzamida, N-[2-(2-amino-1 H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-(3-trifluorometilfenil)etil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-amino-1 H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidro-xi-1-(2-metoxifenil)etil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-amino-1 H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-(3-trifluorometilfenil)etil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-amino-1 H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -(2-metoxifenil)etil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-amino-1 H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidro-xi-1-(4-metoxifenil)etil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-1-(3-etoxi-fenil)-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1-(3-etoxifenil)-2-hidroxietil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H- bencimida-zol-5-ilcarbamoil)-1-(3-etoxifenil)-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-m-toliletil]-4-dietilaminobenza-mida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -(4-isopropil-fenil)etil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi- 1- (4-trifluorometilfenil)etil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-aminobenzo-tiazol-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-m-toliletil]-4-dietilamino-benzamida, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-m-tolil-etil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -(4-isopropilfenil)etil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-1-(3-etoxi-fenil)-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcar-bamoil)-2-hidroxi-1 -(4-trifluorometilfenil)etil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1-(2-clorofenil)-2-hidroxietil]-4-dietilami-nobenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)- 2- hidroxi-1-(4-trifluorometilfenil)etil]-4-isopropiIbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-(4-trifluorometilfenil)-etil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-1-(3-etoxifenil)-2-hidroxietil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-1-(2-clorofenil)-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-1 -(3-bromo-fenil)-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(1-aminoiso-quinolin-6-ilcarbamoil)-1-(3-bromofenil)-2-hidroxietil]-4-etilbenzamida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-(4-isopropilfenil)etil]-4-isopropil-benzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-1 -(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-S-ilcarbamoi ^-hidroxi-l-m-toliletin^-isopropilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-m-toliletil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(1-aminoiso-quinolin-6-ilcarbamoil)-1-(4-bromofenil)-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-1-(4-bromofenil)-2-hidroxietil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-1-(3-bromofenil)-2-hidroxietil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-m-toliletil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcar-bamoil)-1-(3-etoxifenil)-2-hidroxietil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(1-aminoiso-quinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -(4-isopropilfenil)etil]-4-dietilaminobenza-mida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-1-(2-clorofenil)-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-(4-trifluorometilfenil)-etil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -(4-trifluorometilfenil)etil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-1-(4-bromofenil)-2-hidroxietil]-4-etilbenza-mida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1-(3,5-dimetoxifenil)-2-hidroxietil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarba-moil)-1-(3,5-dimetoxifenil)-2-hidroxietil]-4- dietilaminobenzamida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-propilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1-(2-clorofenil)-2-hidroxietil]-4-iso-propilbenzamida, N-[2-(1-aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-ciclopropilbenzamida, N-[2-(1 -aminoisoquinolin-6-ilcarbamoil)-1 -(2-cloro-fenil)-2-hidroxietil]-4-etilbenzamida, N-[2-(2-aminobenzotiazol-6-ilcarbamoil)-1-furan-2-il-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimi-dazol-5-ilcarbamoil)-1-(2-fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxietil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimi-dazol-5-ilcarbamoil)-1-(5-fluoro-2-metanosulfonilfenil)-2-hidroxietil]-4-dietil-aminobenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1-(5-fluoro-2-metanosulfonilfenil)-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzam¡da, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-4-dietilamino-benzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarba-moil)-2-hidroxi-1-(2-trifIuorometoxifenil)etil]-4-isopropilbenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-(2-trifluorometoxifenil)etil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-o-toliletil]-4-dietilaminobenzamida, N-[2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2- hidrox¡-1 -tiofen-2-¡letil]-4-d¡et¡lam¡nobenzamida, [(1 S,2R)-2-(2-amino- 3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1 -feniletiljcarbamato de 9H- fluoren-9-ilmetilo o [2-(2-amino-3H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-2- hidroxi-1-feniletil]carbamato de 2-clorobencilo. 5.- Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I, según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II N H O R2 ' O H O- R6 en la que X es un grupo protector de amino y los radicales R2 y R6 son como se han definido en la fórmula I con un compuesto NH(R1 )(R4) para proporcionar un compuesto de la fórmula III, en la que X es un grupo protector de amino y los radicales R1 , R2, R4 y R6 son como se han definido en la fórmula I, y convertir el compuesto de la fórmula III mediante la eliminación del grupo protector en un compuesto de la fórmula IV, en la que los radicales R1 , R2, R4 y R6 son como se han definido en la fórmula I, y se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula V para proporcionar el compuesto de la fórmula I, o b) aislar el compuesto de la fórmula I preparado según el proceso a) en forma libre o liberarlo a partir de sales intolerables fisiológicamente o, en el caso de la presencia de grupos ácidos o básicos, convertirlo en sales tolerables fisiológicamente, o c) separar un compuesto de la fórmula I preparado según el proceso a), o un precursor adecuado de la fórmula I, que a causa de su estructura química se da en formas enantiómeras o diastereómeras, en los enantiómeros o diastereómeros puros por formación de sal con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización mediante compuestos quirales enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros así obtenidos, y eliminación de los grupos quirales coadyuvantes. 6. - Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con un vehículo adecuado farmacéuticamente y tolerable fisiológicamente, aditivos y/o otras sustancias activas y coadyuvantes. 7. - El uso del compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de todas aquellas enfermedades que se acompañan de trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos. 8. - El uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad es un infarto de miocardio, angina de pecho y otras formas de síndrome coronario agudo, ictus, enfermedades vasculares periféricas, trombosis de venas profundas, embolia pulmonar, eventos embólicos o trombóticos provocados por arritmias cardíacas, eventos cardiovasculares tales como restenosis después de una revascularización y angioplastia y eventos similares tales como implantes de endoprótesis vasculares y operaciones de derivación vascular, o la reducción del riesgo de trombosis después de intervenciones quirúrgicas tales como en operaciones de articulaciones de rodilla y cadera, o coagulación intravascular diseminada, sepsis y otros eventos intravasculares que están asociados con inflamación, aterosclerosis, diabetes y el síndrome metabólico y sus secuelas, crecimiento tumoral y metástasis tumoral, enfermedades articulares inflamatorias y degenerativas tales como artritis reumatoide y artrosis, trastornos del sistema hemostático tales como depósitos de fibrina, cambios fibróticos de los pulmones tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de distrés respiratorio de adultos o depósitos de fibrina en el ojo después de operaciones oculares, o prevención y/o tratamiento de la formación de cicatrices.
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