APLICACION DE DOSIS INICIALES DE ANALOGOS LHRH Y DOSIS DE MANTENIMIENTO DE ANTAGONISTAS LHRH PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCERES DEPENDIENTES DE HORMONA Y KITS FARMACÉUTICOS CORRESPONDIENTES
DESCRIPCIÓN CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a la aplicación de dosis iniciales de análogos LHRH y dosis de mantenimiento de antagonistas LHRH y kits farmacéuticos correspondientes. Estas dosis aplicadas y kits son adecuadas para el tratamiento o profilaxis de cánceres dependientes de hormona, en particular cáncer de próstata, carcinoma de próstata o carcinoma de próstata avanzado.
TÉCNICA ANTERIOR En la actualidad, las substancias Zoladex© (INN: goserelina) , De c apep t y 1® (INN: triptorelina) y Leupron® (INN: leuprolida) están disponibles para la terapia de enfermedades malignas dependientes de hormona. Zoladex® se inyecta bajo la piel en la forma de un cilindro alargado de 1 cm en
longitud y 1 mm en diámetro utilizando un aplicador especial. Decapeptyl® está disponible en la forma de una emulsión en microcápsula que del mismo modo se da de manera subcutánea. Leupron® se inyecta una vez cada 4 meses como una formulación "depot" . Todas las formas aseguran una liberación continúa de compuesto activo al tejido circundante. El mecanismo de acción de todas las tres substancias es aquel de un s upe rago n i s t a . La sustancia cetrorelix (INN) es un antagonista de LHRH. El mecanismo de acción difiere completamente de los s u p e r a g o n i s t a s conocidos. La síntesis y algunas acciones farmacológicas importantes se describen en US 4, 800,191 y US 5, 198 , 533. Por lo tanto, son necesa ias otras dosis para terapia con cetrorelix. Para la supresión completa de la concentración de hormona para el nivel de castración, es necesaria una dosis de 10 mg diariamente en pruebas con voluntarios que equivale a al menos 300 mg por mes. Esta alta dosis diaria no puede aceptarse en formas de liberación sostenida que se proponen para
actuar por un periodo de tiempo relativamente largo, por ejemplo varios meses. El "depot" a inyectarse por debajo de la piel seria demasiado voluminoso y ya no seria tolerable. US 5, 663,145 describe el uso de altas dosis iniciales y dosis de mantenimiento de ambos antagonistas LHRH en un estudio animal y prueba con voluntarios. Aquí, se reivindica que en carcinoma de mama inducido por DMBA en la rata con una alta dosis inicial y una dosis adicional que se da por si misma no está activo, podría lograrse un resultado terapéutico . Además, en una prueba con voluntarios durante un periodo de tres semanas, se encuentra que después de la inyección de una dosis inicial de 10 mg de antagonista LHRH, que conduce a una supresión completa de LH, FSH y t e s t o s t e ro n a , una supresión completa de LH, FSH y testosterona del mismo modo podría observarse con dosis de mantenimiento de 1 mg cada 12 horas, 2 mg cada 24 horas y 1 mg cada 24 horas.
US 5,663, 145 también describe paquetes farmacéu icos que contienen la substancia activa en una dosis inicial en la cantidad de
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1-60 mg en una ampolleta de liofilisato, y una dosis de mantenimiento ya sea en una o más ampolletas de liofilisato conteniendo una forma de liberación sostenida teniendo una velocidad de suministro de 0.1-10 mg/dia para el periodo completo de terapia o en ampolletas de liofilisato con la cantidad de substancia activa que no está presente en forma de liberación sostenida en una cantidad de 0.1-10 mg . Sin embargo, el tratamiento de acuerdo a US 5, 663, 145 falla en prevenir los síntomas de retiro de hormona indeseada, tales como brotes, ya que la supresión completa de la hormona (castración química) se efectúa y mantiene por tiempo extendido durante ambos periodos de tratamiento, con dosis de mantenimiento y con dosis inicial. Además, las dosis iniciales insuficientes se aplican (1 a 60 mg , 10 mg como se ejemplifica) por lo cual se necesita la aplicación diaria de dosis de mantenimiento. Tal administración diaria de dosis de mantenimiento de antagonis a LHRH necesaria resulta en 30 inyecciones por meses, que es muy inconveniente para los pacientes tratados
(conformidad del paciente) y desventajoso a partir de un punto de vista económico (costos de tratamiento asociados) . US 6, 455,499 se dirige a métodos para tratar desordenes asociados con actividad LHRH. Se menciona el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer ovárico. El Ejemplo 6 describe un régimen de tratamiento utilizando el compuesto #3827, donde las ratas macho se tratan entre otros con dosis iniciales de 300 µg/kg/día o 1000 µg/kg/dia, que efectúan la castración completa de las ratas. Subsiguientemente los anima.Les se tratan además con "bajas dosis" de 5 µg/kg/dia, 15 µg/kg/dia o 50 ?g/kg/día durante 21 días. Sin embargo, se establece explícitamente que todos los animales tratados permanecieron completamente castrados durante el periodo de tratamiento completo. Behre H M et al. , describen altas dosis de carga y bajas dosis de mantenimiento de antagonistas GnRH mediante las cuales puede man enerse una supresión de altas dosis inicia.], es por inyecciones de bajas dosis (Beh e HM et al. , J. Clin. Endocrin. Metabol. 1997,
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82 (5) : 1403-1408) . Los autores muestran que durante el periodo de baja dosis de mantenimiento los niveles LH, niveles FSH y niveles de testosterona estuvieron cerca del limite de detección de ensayo. Los niveles de testosterona en ningún momento excedieron 2 nmol/L (página 1406 , columna izquierda) , lo que iguala a 0.58 ng/mL de testosterona
(MWtestosterona = 288.43 g/mol) . Por lo tanto, está claro a partir de la descripción de Behre et al. , que la castración completa se logra y mantiene durante ambo s periodos de tratamiento, con dosis inicial y con dosis de mantenimiento.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene el objeto de proporcionar nuevos tratamientos para cánceres dependientes de hormona, en particular cáncer de próstata, carcinoma de próstata y/o carcinoma de próstata avanzado, mediante los cuales los síntomas negativos del retiro de hormona ya sea se evitan o al menos se reducen a un mínimo necesario absoluto. Es otro objeto de la presente invención proporcionar nuevos tratamientos para cánceres dependientes de
- - hormona que vuelven prescindible la administración de fármaco diariamente. El objeto de la invención se ha resuelto sorprendentemente en un aspecto al proporcionar un análogo LHRH y un antagonista LHRH que puede utilizarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cánceres dependientes de hormona en donde el tratamiento comprende las etapas de: a) administrar una dosis inicial de un análogo LHRH durante un primer periodo, la dosis siendo suficiente para efectuar la castración hormonal, b) después, administrar una dosis de mantenimiento de un antagonista LHRH durante un segundo periodo, la dosis siendo insuficiente para lograr y/o mantener la castración hormonal , c) opc i ona lme n t e , repetir las etapas a) y b) . En una modalidad preferida, durante la etapa a) se efectúa la castración hormonal y durante la etapa b) no se mantiene la castración hormonal. Es decir, los niveles de hormona en la sa gre, e particular de LH, FSH
- - y/o tes tosterona , preferentemente niveles de testosterona en la sangre, no permanecen en el rango de castración pero recuperan los valores arriba del rango de castración durante el periodo de la etapa b) . Con respecto a los niveles de testosterona en la sangre, esto significa que durante el periodo de la etapa b) los niveles de testosterona en la sangre recuperan los valores arriba de 1.2 ng/mL, preferentemente 0.58 ng/mL, más preferentemente 0.5 ng /mL . En otra modalidad preferida, durante la etapa a) los niveles individuales de Antigeno Prostático Especifico (PSA) en la sangre de cada persona son iguales a o están por debajo de 20 ng/mL, preferentemente iguales a o por debajo de 10 ng/mL, más prefe entemente iguales o por debajo de 4 ng/mL y aún más preferentemente iguales o por debajo de 3 ng/mL. Opc i ona lme n t e , además durante la etapa b) no se mantiene la castración hormonal, es decir, niveles de hormona en la sangre recuperan valores arriba del rango de castración como se define arriba. En todavía otra modalidad preferida, además
- - durante la etapa b) al menos temporalmente los niveles individuales de Antigeno Prostético Especifico (PSA) en la sangre de cada persona son iguales a o están por debajo de 20 ng/mL, preferentemente iguales a o por debajo de 10 ng/mL, más preferentemente iguales o por debajo de 4 ng/mL y aún más preferentemente iguales o por debajo de 3 ng/mL. Opcionalmente , además durante la etapa b) no se mantiene la castración hormonal, i.e., los niveles de hormona en la sangre recuperan valores arriba del rango de castración como se define arriba. En esta conexión, el término "al menos temporalmente" se refiere al hecho, de que los niveles individuales de Antigeno Prostético Especifico (PSA) en la sangre pueden ser, pero no necesariamente tienen que ser iguales o estar por debajo de los valores descritos en la presente durante el periodo completo de la etapa b) . Por ejemplo, al comienzo de la etapa b) los niveles individuales de Antigeno Prostético Especifico (PSA) en la sangre pueden ser iguales o estar por debajo de los valores descritos en la presente, después aumentan y al final del periodo b) pueden estar arriba de los
- - valores descritos en la presente. Tal aumento arriba de los valores descritos en la presente, por ejemplo, puede indicar el fin del periodo b) . En una modalidad preferida adicional, el antagonista LHRH de la etapa b) se selecciona del grupo consistiendo de: "abarelix, antida, azalina B, A-75998, cetrorelix, degarelix, detirelix, ozarelix (D-63153) , ganirelix, Nal-Glu-Antagonis ta , ramorelix, RS-68439, teverelix" y preferentemente es ozarelix ( D-63153 ) . En otra modalidad preferida, el análogo LHRH de la etapa a) es un antagonista LHRH, preferentemente seleccionado del grupo consistiendo de: "abarelix, antida, azalina B, A-75998, cetrorelix, degarelix, detirelix, ozarelix (D-63153) , ganirelix, Nal-Glu- Antagonista, ramorelix, RS-68439, teverelix" y p e erentemente es ozarelix (D-63153) . En todavía otra modalidad preferida, el análogo LHRH de la etapa a) es un agonista LHRH y se selecciona preferentemente del grupo consistiendo de: "goserelma, leuprorelina (leuprolida) , triptoreli a, buserelina,
- - nafarelina, historelina, desloreina". El primer periodo de la etapa a) puede comprender cualquier duración en días, semanas, meses o años, por ejemplo 14 días, 2 semanas, 1 mes, 2 años, 3 años, 4 años. En una modalidad preferida el primer periodo en la etapa a) comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses y preferentemente comprende 3, 4, 5, 6, 7 , 8 o 9 meses. El segundo periodo de la etapa b) puede comprender cualquier duración en días, semanas, meses o años, por ejemplo 14 días, 2 semanas, 1 mes, 2 años, 3 años, 4 años. En una modalidad preferida el segundo periodo en la etapa b) comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses y preferentemente comprende 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 meses. Las etapas a) y b) opc i o na lme n t e pueden repetirse tan seguido como sea necesario para lograr los beneficios terapéuticos, por ejemplo una, dos, tres, cuatro veces o de manera continua (tratamiento crónico) . Una persona experta en la materia, debido a su conocimiento experto, es capaz de valorar si y por cuanto tiempo se requiere la repetición de las etapas
- - a) y b) . Se prefiere la repetición continua en el curso de un tratamiento crónico, en particular para el tratamiento de cáncer de próstata, carcinoma de próstata y/o carcinoma de próstata avanzado. En todavía otra modalidad preferida, el segundo periodo de la etapa b) dura del fin del primer periodo en la etapa a) hasta que los niveles individuales de Antígeno Prostético Específico (PSA) en la sangre de cada persona tratada aumentan a iguales o arriba de 20 ng/mL, preferentemente iguales o arriba de 10 ng/mL, más preferentemente iguales o arriba de 4 ng/mL, y aún más prefe entemente iguales o arriba de 3 ng/mL. La determinación de niveles individuales de PSA en la sangre antes, durante y/o después de los cursos de tratamiento puede realizarse por procedimientos de diagnóstico moleculares estándar que se conocen bien por la persona experta en la materia. Los tratamientos de la presente invención se caracterizan sorprendentemente en que las personas tratadas no muestran síntomas de retiro de hormona, al menos durante el segundo
- - periodo de tratamiento (etapa b) . Además, se encuentra que durante el segundo periodo de la etapa b) las dosis de mantenimiento aplicadas de antagonistas LHRH son suficientemente bajas para prevenir la castración hormonal, en particular castración de t e s t o s t e ron a , i.e., sin efectuar los efectos secundarios de castración indeseados (síntomas de retiro de hormona) , mientras aún logran los efectos terapéuticos deseados, tales como bajos niveles individuales de PSA, inhibición de progresión de tumor y/o regresión de tumor. Aún más sorprendentemente, podría observarse que tales beneficios aún se logran cuando los niveles de hormona, en particular niveles de t e s t o s t e ro na , aumentan o aún alcanzan los valores iniciales (antes del inicio del tratamiento) siempre que se mantengan bajos niveles de PSA en la sangre. Por "bajos niveles de PSA en la sangre" se entiende que los niveles individuales de PSA en la sangre de cada persona tratada se reducen significati amente, por ejemplo por debajo de 20 ng/mL, preferentemente por debajo de 10 ng/mL, más preferentemente por debajo de 4
- - ng/mL y aún más preferentemente por debajo de 3 ng/mL. El régimen de tratamiento ventajoso de la presente invención permite una aplicación mensualmente o aún tan corta como do s / t r e s / cua t r o / c i neo o seis meses de dosis iniciales y/o de mantenimiento que probablemente se debe al horario de dosis optimizado: altas y/o efectivas dosis iniciales seguidas por una baja dosis de mantenimiento que mantiene el efecto terapéutico. Mediante lo cual, puede lograrse la conformidad del paciente significativamente mejorada (sin efectos secundarios de castración) , administración reducida de fármaco) . Si un agonista LHRH se aplica como dosis inicial en la etapa a) , puede lograrse una reducción de dosis ventajosa adicional resultando en la conformidad mejorada adicional del paciente y costos reducidos de mercancías. En una modalidad preferida, la dosis de mantenimiento del antagonista LHRH administrado en la etapa b) es 1 mg a 65 mg, preferentemente es 5 mg a 50 mg, más preferentemente es 5 mg a 40 mg, más p eferentemente es 20 mg a 50 mg,
- - más preferentemente es 20 mg a 40 mg y más preferentemente se selecciona de los siguientes valores: "5 mg, 10 mg , 15 mg, 20 mg, 25 mg , 30 mg, 35 mg, 40 mg , 45 mg , 50 mg , 55 mg, 60 mg , 65 mg". Además se prefiere que la dosis de mantenimiento se administre como una dosis única mensual cada 4 semanas, como una dosis única cada dos meses, como una dosis única cada tres meses, como una dosis única cada cuatro meses, como una dosis única cada cinco meses y/o como una dosis única cada seis meses y preferentemente se administra como una dosis única mensual cada 4 semanas o como una dosis única cada tres meses. En otra modalidad preferida, la dosis inicial se administra como una dosis única mensual cada 4 semanas, como una dosis única dada dos meses, como una dosis única cada tres meses, como una dosis única cada cuatro meses, como una dosis única dada cinco meses y/o como una dosis única cada seis meses y preferentemente se administra como una dosis única mensual cada 4 semanas, como una dosis única cada tres meses y / o como una dosis única
cada seis meses. En todavía otra modalidad preferida, la dosis inicial del antagonista LHRH administrado en la etapa a) es 65 mg a 300 mg, preferentemente es 100 mg a 250 mg y más preferentemente se selecciona de los siguientes valores: "100 mg , 130 mg , 150 mg , 165 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg". En una modalidad adicional, la dosis inicial del agonista LHRH administrada en la etapa a) es 1 mg a 30 mg y preferentemente es 3 mg a 25 mg, por ejemplo 3.75 mg o 11.25 mg . En el curso de la presente invención, los términos "hormona" y "hormonal" dentro de, por ejemplo, "castración de hormona", "castración hormonal" o "síntomas de retiro de hormona" se refieren a hormona estimulante de folículo (FSH) , hormona luteinizante ( LH ) y/o t e s t o s t e rona . Preferentemente, la castración hormonal es una castración de testosterona y se refiere a un nivel de testosterona en la sangre de igual a o por debajo de 1.2 ng/mL, p eferentemente 0.58 ng/mL, más p efe entemente 0.5 ng/mL . Como se describe anteriormente, el análogo
LHRH y antagonista LHRH pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cánceres dependientes de hormona. Tales cánceres dependientes de hormona pueden comprender cualquier cáncer que puede tratarse por modulación de niveles individuales de FSH, LH y/o t e s t o s t e ron a . En una modalidad preferida, estos cánceres dependientes de hormona se seleccionan del grupo consistiendo de: "cáncer de próstata, carcinoma de próstata y/o carcinoma de próstata avanzado". Los medicamentos correspondientes conteniendo o consistiendo del análogo LHRH y antagonista LHRH como se define en la presente de acuerdo a todas las modalidades descritas en la presente para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cánceres dependientes de hormona, en particular cáncer de próstata, carcinoma de próstata y/o carcinoma de próstata avanzado también se comprenden por la presente invención . En otro aspecto, el objeto de la invención se ha resuelto sorprendentemente al proporcionar un kit farmacéutico comprendiendo
una o más dosis iniciales de un análogo LHRH en uno o más contenedores, cada una en una cantidad suficiente para efectuar la castración hormonal, y una o más dosis de mantenimiento de un antagonista LHRH en uno o más contenedores, cada una en una cantidad insuficiente para lograr y/o mantener castración hormonal. En una modalidad preferida, el antagonista LHRH se selecciona del grupo que consiste de: "abarelix, antida, azalina B, ?-75998, cetrorelix, degarelix, detirelix, ozarelix ( D- 63153), ganirelix, Nal-Glu-Antagonista, ramorelix, RS-68439, teverelix" y preferentemente es ozarelix (D-63153) . En otra modalidad preferida, el análogo LHRH es un antagonista LHRH, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de: "abarelix, antida, azalina B, A-75998, cetrorelix, degarelix, detirelix, ozarelix ( D-63153) , ganirelix, Nal-Glu-Antagonista, ramorelix, RS-68439, teverelix" y preferentemente es ozarelix (D-63153) . En todavía otra modalidad preferida, el análogo LHRH es un agonista LHRH y preferentemente se selecciona del grupo que
consiste de: "goserelina, leuprorelina
( leuprolida ) , t r i pt o re 1 i na , buserelina, nafarelina, historelina, desloreina" . En una modalidad adicional, el kit farmacéutico comprende una o más dosis iniciales de un análogo LHRH en uno o más contenedores, cada una en una cantidad suficiente para efectuar la castración hormonal, y una o más dosis de mantenimiento de un antagonista LHRH en uno o más contenedores, cada uno en una cantidad insuficiente para lograr y/o mantener la castración hormonal, en donde cada dosis de mantenimiento del antagonista LHRH independientemente es 1 mg a 65 mg , preferentemente es 5 mg a 50 mg, más preferentemente es 5 mg a 40 mg, más preferentemente es 20 mg a 50 mg, más preferentemente es 20 mg a 40 mg y más preferentemente se selecciona de los siguientes valores: "5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg , 35 mg , 40 mg , 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg". En todavía una modalidad adicional, el kit farmacéutico comprende una o más dosis iniciales de un análogo LHRH en uno o más
contenedores, cada una en una cantidad suficiente para efectuar la castración hormonal, y una o más dosis de mantenimiento de un antagonista LHRH en uno o más contenedores, cada una en una cantidad insuficiente para lograr y/o mantener la castración hormonal, en donde cada dosis inicial del antagonista LHRH independientemente es 65 mg a 300 mg , preferentemente de manera independiente es 100 mg a 250 mg y más preferentemente de manera independiente se selecciona de los siguientes valores: "100 mg, 130 mg, 150 mg, 165 mg , 180 mg, 200 mg, 250 mg". En todavía otra modalidad, el kit farmacéutico comprende una o más dosis iniciales de análogo LHRH en uno o más contenedores, cada una en una cantidad suficiente para efectuar la castración hormonal, y una o más dosis de mantenimiento de un antagonista LHRH en uno o más contenedores, cada una en una cantidad insuficiente para lograr y/o mantener la castración hormonal, en donde cada dosis inicial del agonista LHRH independientemente es 1 mg a 30 mg y preferentemente es 3 mg a 25 mg .
Preferentemente, tales kits farmacéuticos son para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cánceres dependientes de hormona seleccionados del grupo consistiendo de: "cáncer de próstata, carcinoma de próstata o carcinoma de próstata avanzado". Para el propósito de la presente invención, considerando los usos descritos en la presente, los métodos de tratamiento, medicamentos y/o kits farmacéuticos, se consideran todas las especies de mamífero como comprendiéndose. Preferentemente, tales mamíferos se seleccionan del grupo consistiendo de "humano, animales domésticos, ganado, animales de cría, mascotas, vaca, oveja, puerco, cabra, caballo, pony, mono, burdégano, muía, liebre, conejo, gato, perro, conejillo de Indias, hámster, rata, ratón". Más preferentemente, tales mamíferos son humano s . Los agonistas LHRH y antagonistas LHRH pueden prepararse para utilizarse de acuerdo a la presente invención como se ilustra en la técnica anterior relevante. En esta conexión, tanto los agonistas LHRH como antagonistas LHRH pueden estar presentes en formulaciones
("depot") de liberación rápida y liberación lenta. Las formulaciones de liberación lenta ( "depot" ) se prefieren para ambos tipos de análogos LHRH para asegurar un esquema de tratamiento amistoso para el paciente. Cetrorelix, por ejemplo, puede administrarse en su forma de sal de acetato, como un reconstituyente de un liofilisato (ver EP 0 611 572 para preparación y procesos) . Alternativamente y como se prefiere, también puede aplicarse como una formulación de mi c r opa r t i cu 1 a de parmoato ligeramente soluble (WO 95/15767), sal de parmoato (WO 02/14347) o suspensión de parmoato (WO 2006/069641) , la última siendo más preferida. Ozarelix, por ejemplo, puede prepararse y administrarse como se describe en WO 00/55190 y WO 200 /030650. La ( s ) dosis inicial (es ) y dosis de mantenimiento se empaquetan juntas en un paquete exterior de manera que una cantidad adecuada de substancia para propo cionar, por ejemplo, terapia de un mes, tres meses o seis meses .
EJEMPLOS E emplo 1 : Se dan 130 mg de ozarelix como una dosis inicial única mensual por inyección i.m. cada 4 semanas a pacientes que sufren de cáncer de próstata por un primer periodo de 3 meses. Durante ese periodo de tratamiento los niveles de testosterona alcanzan rápidamente el nivel de castración y los niveles PSA pueden disminuirse por hasta 95%. Subsiguientemente, los pacientes se tratan con dosis de mantenimiento únicas mensuales de 30 mg de ozarelix dadas por inyección i.m. durante un periodo de 6 meses. Durante ese segundo periodo los niveles de testosterona recuperan valores arriba de 0.5 ng/mL, mientras los niveles de PSA permanecen establemente bajos hasta el fin del segundo periodo donde comienzan a elevarse de nuevo. El esquema de tratamiento se repite entonces de manera continua (tratamiento crónico) . E j emplo 2 : Se dan 200 mg de ozarelix como una dosis inicial única por inyección i.m. una vez cada 3 meses a pacientes que sufren de cáncer de
- - próstata por un primer periodo de 3 a 6 meses. Durante ese periodo de tratamiento los niveles de testosterona alcanzan rápidamente el nivel de castración y los niveles PSA pueden disminuirse por hasta 95%. Subsiguientemente, los pacientes se tratan con dosis de mantenimiento únicas mensuales de 40 mg de ozarelix dadas por inyección i.m. durante un periodo de 6 meses. Durante ese segundo periodo niveles de testosterona recuperan valores arriba de 0.5 ng/mL, mientras los niveles de PSA permanecen establemente bajos hasta el fin del segundo periodo donde comienzan a elevarse de nuevo. El esquema de tratamiento se repite entonces de manera continua (tratamiento crónico) . E j emplo 3 : Se dan 3.75 mg de leuprorelina (leuprolida) como una dosis inicial única mensual por inyección i.m. cada 4 semanas a pacientes que sufren de cáncer de próstata por un primer periodo de 6 meses. Durante ese periodo de tratamiento niveles de testosterona alcanzan rápidamente el nivel de castración y los niveles PSA pueden disminuirse por hasta
95%. Subsiguientemente, los pacientes se tratan con dosis de, mantenimiento únicas mensuales de 20 mg de ozarelix dadas por inyección i.m. durante un periodo de 9 meses. Durante ese segundo periodo niveles de testosterona recuperan valores arriba de 0.5 ng/mL, mientras los niveles de PSA permanecen establemente bajos hasta el fin del segundo periodo donde comienzan a elevarse de nuevo. El esquema de tratamiento se repite entonces de manera continua (tratamiento crónico) . E j emplo 4 : Se dan 11.25 mg de leuprorelina
(leuprolida) como una dosis inicial única por inyección i.m. una vez cada tres meses a pacientes que sufren de cáncer de próstata por un primer periodo de 3 meses. Durante ese periodo de tratamiento niveles de testosterona alcanzan rápidamente el nivel de castración y los niveles PSA pueden disminuirse por hasta 95%. Subsiguientemente, los pacientes se tratan con dosis de mantenimiento únicas mensuales de 50 mg de ozarelix dadas por inyección i.m. durante un periodo de 3 meses. Durante ese segundo periodo niveles de testosterona
recuperan valores arriba de 0.5 ng/mL, mientras los niveles de PSA permanecen establemente bajos hasta el fin del segundo periodo donde comienzan a elevarse de nuevo. El esquema de tratamiento se repite entonces de manera continua (tratamiento crónico) .