MX2009000771A - Compuestos y composiciones como inhibidores de itpkb. - Google Patents

Compuestos y composiciones como inhibidores de itpkb.

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Dong Han
Jiqing Jiang
Yongqin Wan
Donald S Karanewsky
Badry Bursulaya
Yi Liu
Shifeng Pan
Yun Feng Xie
Dai Cheng
Yang Yang
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Abstract

La invención proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir las enfermedades o trastornos asociados con actividades de células B anormales o mal reguladas, en particular enfermedades o trastornos que involucren una activación aberrante de la 3-cinasa B de 1,4,5-trifosfato de inositol (ITPKb).

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO IN HIBIDORES DE ITPKb ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La invención proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con actividades anormales o mal reguladas de las células B , en particular enfermedades o trastornos que involucren una activación aberrante de la 3-cinasa B de 1 ,4,5-trifosfato de inositol (ITPKb). Antecedentes Las cinasas de proteína representan una gran familia de proteínas, las cuales tienen un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y en el mantenimiento del control sobre la función celular. Una lista parcial , no limitante, de estas cinasas incluye: cinasas de sustrato que no es proteina , tales como I PTKb; cinasas de tirosina receptora , tales como la cinasa receptora del factor derivado de plaquetas (PDGF-R) , el receptor del factor de crecimiento de nervios, trkB, Met, y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FG FR3; las cinasas de tirosina no receptoras, tales como Abl, y la cinasa de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx, y c-src; y las cinasas de serina/treonina, tales como b-RAF , c-RAF , sgk, AP (por ejemplo, MKK4, KK6, etc.) y SAPK2a, SAPK2B y SAPK3. Se ha observado una actividad aberrante de la cinasa en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como enfermedades resultantes de una activación inapropiada de los sistemas inmune y nervioso. Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de ITPKb y, por consiguiente, se espera que sean útiles en el tratamiento de las enfermedades asociadas con ITPKb. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I: en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3; m se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3; A puede tener hasta 3 grupos seleccionados a partir de -CRi = , -CR2=, -CR3=, -CR4= y -CR5= reemplazados con N; Ri, R2. R3. R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por ciano, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, -XS02R , -XCíNRuJNR OR^, -XCRn = NOR12, -XC(0)Rn, -XCíOJOR , -XNR-11R-12, -XC(0)NRnR12l -XOC(0)NR11R12> -X RuC^ R R^, -XNRHXNRIIR12, -X R XNRnCíOJR^, -XNR11C(0)R12; en donde cada X se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; cada R,, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R12 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; o Rn y R12 junto con el átomo de nitrógeno con el que R y Ri2 están unidos, forman un hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde el heteroarilo o hetero-cicloalquilo de Ri, R2, R3, R o R5 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por ciano, y carboxilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están ambos unidos, forman cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2OR8a, -COOR8a y alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; o dos grupos R8 unidos a diferentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o dos grupos R8 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo carbonilo; en donde R8a se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde este arilo o heteroarilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -C(0)R13, -C(0)NR13R14; en donde cada Ri3 y R14 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Río se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR15R16, -NR15C(0)R16 y -C(0)NR15Ri6; en donde cada R15 y íe se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; Y y Z se seleccionan independientemente a partir de CR2o y N; en donde R2o se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que los compuestos de la Fórmula I no incluyen a los compuestos de la Fórmula II y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, isómeros individuales, y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de estos compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales, y mezclas de isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal, en donde la inhibición de la actividad de cinasa, en particular la actividad de ITPKb, pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales, y mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal, en donde la actividad de cinasa, en particular la actividad de ITPKb, contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, isómeros individuales, y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alquilo", como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido por halógeno, y alcoxilo, puede ser de cadena recta o ramificada. Alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye metoxilo, etoxilo, y similares. Alquilo sustituido por halógeno incluye trifluoro-metilo, penta-fluoro-etilo, y similares. "Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. "Heteroarilo" significa un anillo monocíclico saturado, insaturado, o parcialmente saturado, que contiene de 5 a 7 miembros del anillo seleccionados a partir de C, O, N y S, e incluye, por ejemplo, piridilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, etc. "Un sistema de anillo bicíclico puenteado o fusionado que contiene de 8 a 14 miembros seleccionados a partir de C, O, N, y S (que puede estar saturado, insaturado, o parcialmente saturado)" incluye, por ejemplo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzo-furanilo, benzo-piranilo, benzo-tiopiranilo, benzo[ ,3]dioxol, benzo-imidazolilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. "Compuestos de la Fórmula II" son los compuestos seleccionados a partir de 1 -(2-etoxi-fenil)-4-((3-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1 -(2-metoxi-fenil)-4-((3-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1 -(4-flu oro-fe nil)-4-((3-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1 -(2-etoxi-fenil)-4-((3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1 -(2-metoxi-fenil)-4-((3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1 -(2-etoxi-fenil)-4-((3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1-(5-{trifluoro-metil)-piridin-2-il)-4-((3-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1 -(3-cloro-5- (trifluoro-met¡l)-pirid¡n-2-¡l)-4-((3-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1 -((3-(4-metox¡-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-4-(piridin-2-il)-piperazina, 1-(3-cloro-5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-4-((3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1 -((3-fenil-1 H-pirazol-4-il)-metil)-4-(piridin-2-il)-piperazina, 1 -(2-etoxi-fenil)-4-((3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1 -((3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina, 1 -(4-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-4-((3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metM)-piperazina, 1 -(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-4-((3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1 -(3-cloro-5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-4-((3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina, 1 -((3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-4-(piridin-2-il)-piperazina, y 1 -(4-fluoro-fenil)-4-((3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-piperazina. "Cicloalquilo" significa un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, ciclo-alquilo de 3 a 10 átomos de carbono incluye ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, etc. "Hetero-cicloalquilo" significa lo mismo que el cicloalquilo anterior, excepto que hasta 3 átomos de carbono del anillo pueden ser reemplazados con un grupo seleccionado a partir de C(O), NR30, O, S(O)0-2; en donde R30 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Hetero-cicloalquilo incluye imidazolidina, pirrolidina, piperidina, etc. Hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud para describir los sustituyentes R^ a R5, incluye pirrolidinil-metilo, en donde el metilo es el punto de unión con el anillo A, por ejemplo. "Halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. "Tratar", "tratando", y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas aunados. Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la cinasa, en particular enfermedades relacionadas con la IPTKb. Por ejemplo, las enfermedades autoinmunes, en particular las enfermedades asociadas con las células 6, están relacionadas con la IPTKb. Por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE), púrpura trombocitopénica inmune (ITP) y anemia hemolítica. En una modalidad, con referencia a los compuestos de la Fórmula I, n se selecciona a partir de 1 y 2; m se selecciona a partir de 0, 1 y 2; y A puede tener hasta 3 grupos seleccionados a partir de -CRi = , -CR2=, -CR3=, -CR4= y -CR5= reemplazados con N. En otra modalidad, R2, R3 y 4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por ciano, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono- alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, -XS02R , -XSOsNR R^, -XSOzNRnCíOJR^, -XCíNR JNR OR^, -XNRnXC(0)OR12, -XNR^CfC R^; en donde cada X se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; cada R1t se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R 2 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; en donde el heteroarilo o hetero-cicloalquilo de i. 2, 3> o R5 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por ciano, y carboxilo. En otra modalidad, R,, R5, Re y R7 son hidrógeno; y R8 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2OR8a, -COOR8a y alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; o dos grupos R8 unidos a diferentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o dos grupos R8 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo carbonilo; en donde R8a se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; En otra modalidad, R9 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde este arilo o heteroarilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -C(0)Ri3, -C(0)NR13R14; en donde cada R13 y R 4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R i o es hidrógeno. En otra modalidad, Y es nitrógeno; y A puede tener un grupo seleccionado a partir de -CR^, -CR2=, -CR3=, -CR = y -CR5= reemplazado con nitrógeno. En otra modalidad, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, ciano, ciano-metilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, amino-carbonilo, amino-carbonil-metilo, tetrazolilo, amidino, metil-carbonilo, 1 -(hidroxi-imino)-etilo, amino-metilo, dimetil-amino-metilo, N-etil-formamida, metil-amino-carbonilo, dimetil-amino, carboxi-metilo, metil-amino-carboxilo, etil-amino-carboxilo, imidazolilo, pirazolilo, 3-etil-ureido, isopropil-amino-carboxilo, fenil-amino-carboxilo, hidroxi-carbonil-metil-amino, 2-hidroxi-etoxilo, 2-hidroxi-propil-amino, amino-carboxilo, hidroxi-etil- amino, pirrolidinilo sustituido con carboxilo, isoxazolilo, 2-hidroxi-metil-pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxi-azetidin-1 -ilo, pirrolilo opcionalmente sustituido con ciano, metil-amino-sulfonilo, metil-sulfonilo, metil-carbonil-amino-sulfonilo, carboxilo, tetrazolilo, tetrazolil-metilo, di-hidroxi-etil-amino, oxazolilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con metilo, pirazolilo y 1 ,2,4-triazolilo. En otra modalidad, R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, metoxi-carbonilo, carboxilo, trifluoro-metilo y fluoro-metilo; o dos grupos R8 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar ciclopropilo; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de metilo, etilo, o propilo, tal como, por ejemplo, un radical divalente de la fórmula (a), (b) o (c), respectivamente: En otra modalidad, R9 se selecciona a partir de fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y furo[3,2-c]piridin-4-ilo; en donde este fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o furo[3,2-c]piridin-4-ilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de trifluoro-metilo, ciano, bromo, cloro, hidroxi-metilo, metil-carbonilo, metilo, amino-carbonilo, nitro, yodo, fluoro, metoxi-carbonilo, hidroxilo, amino, carboxilo, y metoxilo. En otra modalidad están los compuestos de la Fórmula I seleccionados a partir de 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[3-metil-4-(5- trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-fenil-éster del ácido metil-carbám ico, 4-[3-(4-l m ¡dazol-1 -M-fen H-pirazol-4-il-metil]-2-metil-1 -(5-trifluoro-metil-pir'idin-2-'il)-piperazina , 4-[3-(6-Cloro-pir¡din-3-il)-1 H-pirazol-4-il-metil]-2-metil-1 -(5-trifl uoro-metil-piridin-2-il)-piperazina , 1 -[3-(4-Fl uoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazina , 6-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pi razol-4-il-metil]-pi perazin-1 -il}-nicotinonitr¡lo, 1 -(5-Bromo-piridin-2-il)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-p¡perazina , 1 -(5-Cloro-p¡ridin-2-il)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-M-m etil]-piperazina, (6-{4-[3-(4-Fluoro-fen il)-1 H -pirazol-4-¡l-metil]-p¡perazin-1 -¡l}-piridin-3-il)-metanol, 1 -(6-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-pirid¡n-3-il)-etanona, 1 - (3 ,5-Dicloro-piridin-4-il)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-met¡l]-p¡perazina , 4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H -pirazol-4-¡l-met¡l]-3,4 ,5,6-tetrahid ro-2 H-[1 ,2']bipirazin¡lo , 2-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-p¡razol-4-¡l-metil]-piperazin-1 -il}-nicotinonitrilo, 1 -(6-Cloro-pir¡din-2-il)-4-[3-(4-fluoro-fen¡l)-1 H-pirazol-4-¡l -me til]- piperazina , 2-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H -pi razo l-4-il- metí I]-piperazin-1 -il}-4-trifluoro-metil-pirim idina , 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H -pirazol-4-il-metil]-4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazina , 2-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)- 1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -i l}-p i ri m id i na , 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)- 1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-[1 ,4]diazepano, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-2 ,6-dimetil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina , 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-piridin-2-il-piperazina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina , 6-{4-[3- (4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-nicotinamida, 4-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-furo[3,2-c]piridina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(5-nitro-piridin 2-¡l)-piperazina, 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-pir¡din-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- H-pirazol-3-il}-benzamida, 1 -{3-[4-(1 H-Tetrazol-5-il)-fenil]-1 H-pirazol-4-il-metil}-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, N-Hidroxi-4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamidina, 1 -(4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-etanona, 1 -(4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-etanona-oxima, metil-éster del ácido 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-¡l)-piperaz¡n-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzoico, 1 -[3-(4-FI u o roten il)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(5-yodo-piridin-2-il)-piperazi na, 1 -(4-Cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil] piperazina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina, 1 - (4-Bromo-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 4-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-fenol, 6-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-piridin-3-il-amina, 1 -(3,4-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, ácido 6-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -ilj-nicotinico, 4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-2-metil-1 -(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-2-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H- pirazol-4-il-metil]-4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina, 1-(3-Cloro-piridin-2-il)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 2-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-isonicotinonitrilo, 2-Fluoro-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 2-Fluoro-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamida, 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-[1 ,4]diazepan-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 2-Fluoro-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -M-metil]-1 H-pirazol-3-il}-bencil-amina, (2-Fluoro-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-bencil)-dimetil-amina, N-(2-Fluoro-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-M}-bencil)-formamida, 1 -(4-Cloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-piperazina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-p-tolil-piperazina, 1 -(3-Cloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(2,4-Difluoro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(3,4-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(2,3-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(3,5-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(2,3-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-M-metil]-piperazina, 1 -(2,4-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 4-{4-[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 2-{4-[3-(4-Ciano-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 - il}-isonicotinonitrilo , 4-{4-[4-(4-Cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-1 Til-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[4-(3 ,4-Dimetil-fenil)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazina , -(2 ,4-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 2-Ciano-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-benzam ida , 2-Ciano-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-[1 ,4]diazepan-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzam ida , 2-Ciano-N-metil-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-[1 ,4]diazepan-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-benzam ida , 4-{4-[3-M etil-4-(5-trifluoro-metil-piridi n-2-il)-piperazin-1 -i l-meti I]- 1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo , 4-{4-[3-Metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo , 4-{4-[2-M etil-4-(5-trif luoro-metil-pi rid in-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzon itrilo, 4-{4-[5-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-2 , 5-diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[2-M etil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -i l-m eti I]- 1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo , 4-{4-[3 ,5-Dim etil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H -pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[4-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-piperazin- 1 -il-metil]-1 H -pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenol , 1 -[3-(4-Bromo-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina , 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil-éster del ácido etil-carbámico, 1 -[3-(4-lmidazol-1 -il-fenil)-1 H- pirazol-4-il-metil]-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, 2-Metil-4-{3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1H-pirazol-4-il-metil}-1-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, 4-{4-[3,3-Dimetil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-¡l)-piperazin-1 -il-m eti I]- 1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[2,5-Dimetil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridm-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-p¡razol-3-¡l}-fenil-éster del ácido etil-carbámico, 4-{4-[3-Etil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 1 -Etil-3-(4-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fen laurea, 4-{4-[4-(5-trifluoro-metN-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil-éster del ácido metil-carbámico, (4-{4-[3-Metil-4-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-acetonitrilo, 2-(4-{4-[3-Metil-4-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-acetamida, Dimetil-(5-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-piridin-2-il)-amina, ácido (4-{4-[3-metil-4-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-fenil)-acético, 4-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-fenil-éster del ácido isopropil-carbámico, 4-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-m eti l]-1 H-pirazol-3-il}-fenil-éster del ácido fenil-carbámico, 5-{4-[3-Metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-pi pe razin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-piridin-2-carbonitrilo, 6-{4-[3-Metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-m eti l]-1 H-pirazol-3-il}-nicotinonitrilo, 2-(5-{4-[3-Metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)- piperazin-1-il-mettl]-1H-pirazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, 5-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-pir¡din-2-¡l-éster del ácido carbámico, 4-((3-(4-ciano-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-2-carboxilato de (S)-metilo; ácido (S)-4-((3-(4-ciano-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-1 -(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-2-carboxílico¡ (S)-4-(4-((3-(metoxi-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin- 1- il)-metil)-1H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (R)-2-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperaz¡n-1 -il)-metil)-1H -pirazol-3-il)-fenil-amino)-etanol; (R)-5-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-fenil)-isoxazol; (R)-4-((3-(4-(1 H-pirrol-1 -il)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-2-metil-1 -(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-2-metil-4-((3-(4-(metil-sulfonil)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-N-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-fenil-sulfonil)-acetamida; ácido (R)-4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzoico; (R)-4-((3-(4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)- 2- metil-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-4-((3-(4-((1 H-tetrazol-5-il)-metil)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-2-metil-1 -(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-2-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-amino)-etanol; (R)-2,2'-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-azandi-il)-dietanol; (S)-4-(4-((3-(trifluoro-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)- piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (R)-4-{4-[3-trifluoro-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -M-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo; (S)-4-(4-((2-(trifluoro-metil)-4-(5-(trifluoro-m etil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H -pirazol-3-il)-benzonitrilo ; (R)-4-(4-((2-(trifluoro-m etil)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)- 1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (R)-4-(4-((2-(fluoro-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazi n- 1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (S)-4-(4-((2-(fluoro-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridi n-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)- 1 H-pi razol-3-il)-benzonitrilo ; 4-(4-(( 1 -(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzon itrilo; 4-(4-((4-(5-(trifluoro-metil)-pi ridin-2-il)-piperidin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (R)-5-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)- 1 H-pirazol-3-il)-fenil)-oxazol; (R)-4-((3-(4-( 1 H -pirazol-1 -il)-fenil)-1 H -pirazol-4-M)-metil)-2-metil-1 -(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina ; (R)-4-((3-(4-(1 H-1 ,2 ,4-triazol-1 -il)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-2-metil-1 - (5-(trifluoro-metil)-pi ridin-2-il)-piperazina ; ácido (R)-2-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-fen¡l-amino)-acét¡co; (R)-N -metil-4-(4-((3-metil-4-(5-(t fluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)- 1 H -pirazol-3-il)-bencen-sulfonamida; (R)-1 -(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-fenil)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-(4-((3-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-3,8-d iazabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzon itrilo ; 4-(4-((8-(5-(trifluoro-metil)-pirid in-2-il)-3 ,8-diazabiciclo[3.2. 1 ]octan-3-il)- metil)-1H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (R)-2-metil-4-((3-(4-(2-met¡l-1 H-imidazol-1 -il)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-1 -(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-2-metil-4-((3-(4-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-2-metil-4-((3-(4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-fenil)-1H-pirazol-4-il)-metil)-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-N-(2-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-amino)-etil)-acetamida; (R)-N 1 -(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-pindin-2-il)-etan-1,2-diamina; (R)-4-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il)-morfolino; (R)-5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-N-(2-(piperidin-1 -il)-etil)-piridin-2-amina; (R)-4-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; ácido (R)-2-hidroxi-4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzoico; 1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-pindin-2-il)-pirrolidin-3-ol; 4-(4-((7-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-4-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; 4-(4-((4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; 1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-amino)-propan-2-ol; ((S)-1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)- piridin-2-il)-pirrolidin-2-il)-metanol; (R)-1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-amino)-propan-2-ol; (S)-1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-amino)-propan-2-ol; (R)-2-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-iloxi)-etanol; y (R)-1 -(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il)-azetidin-3-ol. Otros compuestos de la invención se detallan en los Ejemplos y en la Tabla I, más adelante. Farmacología v Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de IPTKb y, como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en donde la actividad aberrante de IPTKb, contribuya a la patología y/o sintomatología de las enfermedades. Mediante la inhibición de la activación y el desarrollo de las células B, los inhibidores de ITPKb de la presente invención son útiles en diversas aplicaciones terapéuticas. La inhibición farmacológica de ITPKb proporciona un medio para inhibir el mal funcionamiento de las células B en los establecimientos patológicos. Por ejemplo, las células B tienen un papel patológico en el rechazo de trasplante crónico, y en el desarrollo de enfermedades auto-inmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, SLE, lupus, y similares), Soriasis, Alergia (Asma, Rinitis, COPD, Dermatitis) y otras, incluyendo anafilaxis y muchas enfermedades mediadas por complemento. Los compuestos inhibidores de ITPKb de la invención pueden ser agentes efectivos para tratar estas enfermedades, en donde la ITPKb actúa para promover la patogénesis. Otras enfermedades y condiciones que son susceptibles al tratamiento incluyen las enfermedades asociadas con, o mediadas por, una proliferación anormal de células B, por ejemplo linfoma de células B. También abarcan otros trastornos mediados por anticuerpos, por ejemplo alergias, lupus eritematoso sistémico (SLE), cirrosis binaria primaria (PBC), y púrpura trombocitopénica idiopática (ITP). En adición a tratar estas enfermedades o condiciones, los inhibidores de ITPKb de la presente invención también son útiles para prevenir o modular el desarrollo de tales enfermedades o trastornos en un sujeto (incluyendo seres humanos y animales, tales como otros mamíferos) del que se sospeche que es, o del que se sepa que es, susceptible a estas enfermedades o trastornos. Los moduladores de células B que se pueden emplear en las aplicaciones terapéuticas de la invención incluyen los inhibidores específicos de ITPKb descritos en los Ejemplos y en las Tablas que se encuentran más adelante. Por consiguiente, la invención proporciona un método para modular el desarrollo y la función de los linfocitos B en un sujeto (humano u otro mamífero), para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula I, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para modular la actividad de la cinasa o el nivel celular de ITP Kb (tal como se dem uestra mediante los ensayos in vitro descritos más adelante); modulando de esta manera la diferenciación y función de los linfocitos B en un sujeto. El compuesto puede disminuir el nivel celular de la molécula ITPKb mediante la inhibición de la actividad de cinasa de ITPKb. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir, tratar, y/o disminuir la condición de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva (véase "Administration and Pharmaceutical Compositions", infra) de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la Fórmula I pueden disminuir el nivel celular de la molécula ITPKb mediante la inhibición de la actividad de cinasa de ITPKb, tal como se describe mediante los ensayos in vitro descritos más adelante. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración , de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Admi nistración v Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la materia, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la severidad de la enfermedad, de la edad, y de la salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante métodos de mezcla, granulación, o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, de preferencia son soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles bien conocidos en la técnica. Éstos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérgicos con otras sustancias inmuno-moduladoras o anti-inflamatorias, por ejemplo cuando se utilizan en combinación con ciclosporina, rapamicina, o ascomicina, o análogos inmunosupresores de las mismas, por ejemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, o compuestos comparables, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato-mofetil, 15-desoxi-espergualina, anticuerpos inmuno-supresores, en especial anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58, o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41g.
Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos coadministrados, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit terapéutico, las cuales comprenden: a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un coagente. El kit terapéutico puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente sean administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos. Procesos para Hacer los Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, ¡mino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de la Fórmula I, en donde Y es nitrógeno, y R6 y R7 son ambos hidrógeno, se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción I: Esquema de Reacción I (2) (3) En donde n , m, A , R, , R2, R3 , R , R s , e , R9 y R 10 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención . Un compuesto de la Fórmula I se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 3 con un compuesto de la Fórmula 4 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) utilizando un agente reductor apropiado (por ejemplo, NaCNBH3). Un compuesto de la Fórmula 3 se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 2 con el complejo de POCI3 y DMF, seguido por la adición de una base adecuada (por ejemplo, NaOH) . Los ejemplos detallados de la síntesis de un compuesto de la Fórmula I se pueden encontrar en los Ejemplos que se encuentran más adelante. Procesos Adicionales para la Elaboración de los Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, se puede preparar mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o de los intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido, se puede convertir hasta la base libre correspondiente, mediante el tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base, se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente, mediante el tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). Los compuestos de la invención en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de la invención, mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similar) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol , dioxano acuoso, o sim ila r) de 0°C a 80°C . Los derivados de pro-fármaco de los com puestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por los expertos ordinarios en la m ateria (por ejem plo , para m ayores detalles, véase Saulnier y colaboradores (1 994), Bioorganic and Medicinal Chem istry Letters, Volumen 4, página 1 985) . Por ejem plo, los pro-fárm acos apropiados se pueden preparar mediante la reacción de un com puesto no derivado de la invención con un agente carbam ilante adecuado (por ejem plo, 1 , 1 -aciloxi-alq u il-carbano-cloridato, carbonato de para-nitrofenilo, o similar). Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc. , 1 999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente, o se pueden formar durante el proceso de la invención , como solvatos (por ejemplo, hidratos) . Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de una manera conveniente mediante re-cristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina , tetrahidrofurano, o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, se separan los diaestereómeros, y se recuperan los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o de preferencia, mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso que involucra: (a) aquél del Esquema de Reacción I; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma que no sea de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención en un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada. Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente.
Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores solamente son representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que similarmente se pueden emplear otros métodos bien conocidos.
Ejemplos La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita , mediante los siguiente ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención .
Ejemplo 1 4-f4-r4-(5-trifluoro-metil-pirídin-2-il)-piperazin-1 -il-metin-1 H-pirazol-3- il)-benzonitrilo Paso 1 : A una solución de acetato de sodio (51 .5 gramos, 381 milimoles) y clorhidrato de semi-carbazida (23 gramos, 207 milimoles) en agua (50 mililitros), se le agrega una solución de 4- acetil-benzonitrilo (25 gramos, 1 73 milimoles) en etanol (35 mililitros). La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se forma un material cristalino a partir de la solución , la cual se filtra y se seca al vacío para dar la semi-carbazona de 4-acetil-benzonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN 400 MHz (d-DMSO) d 9.60 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.81 (d„ 2H, J = 8.8 Hz), 6.50 (s, br, 2H), 3.41 (s, br, 1H), 2.20 (s, 3H). Paso 2: El 4-acetil-benzonitrilo (10.1 gramos, 50 milimoles), se agrega en porciones con agitación, a una mezcla de dimetil-formamida de fósforo. Ésta última se prepara mediante la adición lenta de oxicloruro de fósforo (10.25 mililitros, 110 milimoles) a dimetil-formamida (25 mililitros, 220 milimoles) debajo de 5°C. La mezcla de reacción se calienta a 65°C durante aproximadamente 4 horas, y entonces se vierte en hielo después de enfriarse. Se neutraliza con hidróxido de sodio (20 gramos en 80 mililitros de agua), y luego se calienta a 55°C durante 10 minutos, se enfría, y se acidifica con ácido clorhídrico acuoso concentrado. La suspensión reposa durante la noche. El sólido precipitado se filtra y se seca al vacío para dar 3.4 gramos del producto como un sólido amarillo oscuro. La solución se extrae con EtOAc (50 mililitros) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y se secan sobre MgS04. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/Hexanos = 2/5) para dar el 4-(4-formil-1 H-3-il)-benzonitrilo (2.0 gramos) como un sólido amarillo. 1H RMN 400 MHz (d-DMSO) d 9.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.12 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz). Paso 3: Una solución de 4-(4-formil-1 H-3-il)-benzonitrilo (60 miligramos, 0.3 milimoles), 1 -[5-(trifluoro-metil)-pirid-2-il]-piperazina (34.7 miligramos, 0.15 milimoles), y ácido acético glacial (25 microlitros) en metanol (5 mililitros); se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por la adición de triacetoxi-borohidruro de sodio (127 miligramos, 0.6 milimoles) en una sola porción. La mezcla resultante se calienta a 40°C durante 1 hora, y luego se enfría a temperatura ambiente. El residuo crudo se purifica mediante HPLC de preparación. La sal de trifluoro-acetato resultante se neutraliza con bicarbonato de sodio acuoso concentrado, para proporcionar el 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo como un sólido blanco. H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.56-7.54 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.52-2.50 (m, 4H). Ejemplo 2 Síntesis de metil-carbamato de 4-(4-(((R)-4-(5-(trifluoro-metil)- pirid i n-2-il)-3-meti l-pipe razin-1 -il)-metil)-1 H-p¡razol-3-il)-fenilo Ejemplo 2 Paso 1: La -(4-hidroxi-fenil)-etanona (3) (544 miligramos, 4 milimoles) e isocianato de metilo (500 miligramos, 8.8 milimoles) se mezclan en tolueno (5 mililitros) en un tubo sellado . A la mezcla se le agrega trietil-am ina (404 m ilig ram os , 4 m ilimoles) , y se calienta a 1 00°C durante 2 horas. La reacción se monitorea mediante LC-MS hasta que desaparece el (3). La reacción se apaga con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae con EtOAc. (20 mililitros, 5 veces). La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio. Después de la concentración , el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, para obtener el metil-carbamato de 4-acetil-fenilo (4) como un sólido blanco. 1 00 por ciento (ELSD), m/e: 1 94 (M + 1 ). Paso 2: El metil-carbamato de 4-acetil-fenilo (4) (750 miligramos) y clorhidrato de semi-carbazida (669 miligramos, 6 milimoles) se mezclan en etanol (10 mililitros). A la mezcla se le agrega una cantidad catalítica de ácido acético (0.1 mililitros) . La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se forma un material cristalino a partir de la solución , la cual se filtra y se seca al vacío para dar el metil-carbamato de 4-(1 -semi-carbazido-etil)-fenilo (5) como un sólido blanco. 1 H RM N 400 M Hz (d-Metanol) d 7.84-7.81 (m , 2H ,), 7.1 3-7.1 1 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 100 por ciento (ELSD), m/e: 251 (M + 1 ). Paso 3: El metil-carbamato de 4-(1 -semi-carbazido-etil)-fenilo (5) (330 miligramos, 1 .32 milimoles) se ag rega en porciones con agitación a una mezcla de dimetil-formamida de fósforo. Ésta última se prepara mediante la adición lenta de oxicloruro de fósforo (0.41 m ililitros , 4.5 m ilimoles) a dimetil-formamida (0.71 mililitros , 9.0 m ilimoles) debajo de 5°C. La mezcla de reacción se calienta a 65°C durante aproximadamente 4 horas, y entonces se vierte en hielo después de enfriarse. Se neutraliza con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 N), y luego se calienta a 55°C durante 1 0 minutos, se enfría, y se acidifica con ácido clorh ídrico acuoso concentrado. La solución se extrae con EtOAc (50 mililitros) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y se secan sobre gS04. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/Hexanos = 2/5) para dar el metil-carbamato de 4-(4-formil-1 H-pirazol-3-il)-fenilo como un sólido amarillo. 96 por ciento (ELSD). m/e: 246 (M+1 ). Paso 4: Una solución de metil-carbamato de 4-(4-formil-1 H-pirazol-3-il)-fenilo (6) (35 miligramos, 0.142 milimoles) , (R)-1 -(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-2-metil-piperazina (7) (34 miligramos, 0.14 milimoles) , y ácido acético glacial (1 7 microlitros) en diciorometano (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por la adición de triacetoxi-borohidruro de sodio (1 20 miligramos, 0.6 milimoles) en una sola porción . La mezcla resultante se calienta a 40°C durante 4 horas, y luego se enfría a temperatura ambiente. El residuo crudo se purifica mediante H PLC de preparación utilizando ácido acético como la fase móvil, para proporcionar el metil-carbamato de 4-(4-(((R)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-3-metil-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-fenilo como un sólido blanco. 1H RMN 400 MHz (d-metanol) d 8.25 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.74 (d, 1H J = 9.2 Hz), 4.62 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 12Hz), 2.97 (m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.56(s, 3H, acetato de la HPLC), 2.52(m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J=6.8Hz). 100 (ELSD), m/e: 475 (M + 1). Ejemplo 3 4-r3-(4-lm¡dazol-1-il-fenin-1H-pirazol-4-¡l-met¡n-2-metil-1-(5-trifluoro- metil-piridin-2-¡l)-piperazina Ejemplo 3 Paso 1: A una solución de terbutil-éster del ácido 3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (9) (200 miligramos, 0.58 milimoles) en diclorometano (3 mililitros), se le agrega ácido trifluoro-acético (1 mililitro). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío. El residuo se disuelve en 1 ,2-dicloro-etano (3 m ililitros). Se agrega 3-(4-bromo-fenil)-1 H-pirazol-4-carboxaldehído (1 32 m iligramos , 0.53 m ilimoles) , seguido por la adición de triacetoxi-borohidru ro de sodio (223 m ilig ramos , 1 .05 milim oles). La mezcla de reacción se calienta a 50 °C durante la noche. Después de enfriarse , la reacción se apaga con N H4CI saturado, y se extrae con AcOEt, luego se seca (NaS04) y se concentra, se purifica mediante TLC (Et3N/MeOH/CH2C l2=3/5/92) para dar la 4-[3-(4-bromo-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-2-metil-1 -(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina . Paso 2: Después de ciclos estándares de evacuación y retro-llenado con argón seco y puro, un tubo Schlenk secado al horno equipado con una barra de agitación magnética , se carga con Cu20 (2.1 miligramos, 0.01 milimoles), hidrazona de salicil-aldehído (7.9 miligramos, 0.06 milimoles), imidazol (30 miligramos, 0.44 milimoles), Cs2C03 (1 71 miligramos, 0.52 milimoles) , y 4-[3-(4-bromo-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-2-metil-1 -(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina (140 miligramos, 0.29 milimoles). El tubo se evacúa , y se retro-llena con argón . Después de que se agrega 1 mililitro de acetonitrilo anhidro y desgasificado bajo una corriente de argón , el tubo se sella bajo una presión positiva de argón, y se calienta a 85°C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con AcOEt, y se filtra a través de un tapón de Celite. Después de la concentración , el residuo crudo se purifica mediante HPLC de preparación . La sal de ácido trifluoro-acético resultante se neutraliza con NaHC03 acuoso, para dar la (R)- 4-[3-(4-imidazol-1-il-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-2-metil-1 -(5-trifluoro- metil-piridin-2-¡l)-piperaz¡na. H RMN 400 Hz (MeOH-d4) d 8.24 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.02 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.62-7.56(m, 5H), 7.13 ( s, 1H), 6.72 (d, 2H, J=9.2Hz), 4.52(s, 1H), 4.07(d, 1H, J = 12.8), 3.41(s, 2H), 3.08(td, 1H, J = 12.8, J'=3.2), 2.96(d, 1H, J = 11.2), 2.83(d, 1H, J = 11.2), 2.21(dd, 1H, J = 11.2, J'=4.0), 2.02(td, 1H, J = 11.2, J'=3.2) 1.15(d, 3H, J=6.4). Ejemplo 4 4-r3-(6-cloro-piridin-3-in-1H-pirazol-4-il-metill-2-(R)-metil-1-(5- trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina Ejemplo 4 Paso l: A una solución de 5-acetil-2-bromo-piridina (1 gramo, 5 milimoles) en etanol anhidro (20 mililitros) se le agregan clorhidrato de semi-carbazida (0.61 gramos, 5.5 milimoles) y ácido acético (1 mililitro). La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado se filtra y se seca al vacío para proporcionar la semi- carbazona de 5-acet¡l-2-bromo-piridina. MS, m/e, 257 (M + 1). Paso 2: La dimetil-formamida (0.54 mililitros, 7 milimoles) y POCI3 (0.65 mililitros, 7 milimoles) se enfrían por separado a 0°C antes de agregar por goteo POCI3 a la dimetil-formamida. A esta mezcla de reacción se le agrega lentamente una solución de semi-carbazona de 5-acetil-2-bromo-piridina (600 miligramos, 2.33 milimoles) en dimetil-formamida (5 mililitros). La suspensión resultante se calienta entonces a temperatura ambiente y se calienta a 70°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en hielo y se basifica con Na2C03. La solución se calienta a 60°C durante 10 minutos, se enfría, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, (1:1 EtOAc/Hexanos), para proporcionar el 3-(6-cloro-piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbaldehído. MS, m/e, 208 (M + 1). Paso 3: Una solución de 3-(6-cloro-piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbaldehído (110 miligramos, 0.53 milimoles), 2-(R)-Metil-1-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina (120 miligramos, 0.49 milimoles), y ácido acético glacial (0.2 mililitros) en 1 ,2-dicloro-etano anhidro (3 mililitros) se agita a 50°C durante 30 minutos, seguido por la adición de triacetoxi-borohidruro de sodio (210 miligramos, 1 milimol). La mezcla resultante se calienta a 50°C durante otras 3 horas, y luego se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua helada, y la solución se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica mediante HPLC disparada a la masa. La sal de trifluoro-acetato resultante se neutraliza con carbonato de sodio acuoso, para proporcionar la 4-[3-(6-cloro-piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il-metil]-2-(R)-metil-1-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina. 1H R N 400 Hz (CD30D) d 9.0 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.33 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.62 (amplia, 1H), 4.20 (d amplia, 1H), 3.6-2.8 (m, 5H), 2.4-2.0 (m, 2H), 1.16 (d, 3H, J = 7 Hz). MS, m/e, 437 (M + 1). Mediante la repetición de los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la Fórmula I, como se identifican en la Tabla 1.
Tabla 1 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 1 0 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 1 5 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 20 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 25 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 29 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 34 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 39 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 44 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 441 .2 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 84 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 1 05 523.2 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 117 412.2 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 1 25 439.2 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) 1 33 529.3 Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) N-NH Datos Físicos Compuesto Estructura MS (m/z): Número (M+1) HN-N Ensayos Los compuestos de la presente invención se ensayan para medir su capacidad para inhibir la ITPKb de acuerdo con los siguientes ensayos: Purificación de ITPKb: La secuencia de ADN que codifica los residuos 640-942 de ITPKb de murino, se amplifica a partir de una construcción de longitud completa en el vector de expresión de mamífero pKDNZ mediante reacción en cadena de la polimerasa. El cebador-3' incorpora un codón de paro y un sitio Pací colgante. El producto se digiere con Pací antes de ligarse en el plásmido MH4, el cual se ha preparado mediante digestión con Pmll y Pací . La clonación en el plásmido MH4 agrega la secuencia MGSDKI H H HH HH al término N de la región traducida. Las enzimas mutantes se hacen mediante mutagénesis dirigida al sitio, utilizando el kit Stratagene Quikchange. ITPKb se expresa en la cepa HK1 00 de Escherichia coli. Típicamente, se cultiva un lote de 4 litros en LB con 0.1 microgramos/mililitro de ampicilina a 0.5A6oo a 30°C , antes de la inducción con L-arabinosa al 0.02 por ciento durante 6 horas. Las células se cosechan mediante centrifugación, y los grán ulos se vuelven a suspender en 50 mililitros de Tris 50 mM (pH de 8) , NaCI 1 00 mM , TCEP 1 mM , y 0.1 miligramos/mililitro de lisozima, con una tableta de inhibidor de proteasa Complete (Roche). Las células se alteran mediante sonicación , y el desecho se remueve mediante centrifugación durante 40 minutos a 35,000 g .
La purificación inicial se lleva a cabo utilizando tres columnas de 1 mililitro Hi-Trap HP 1 de níquel-Sepharose (Amersham) conectadas en serie. Después de la aplicación de los sobrenadantes del gránulo, el material enlazado se lava con Tris 20 mM (pH de 8.0), imidazol 20 mM, glicerol al 10 por ciento (volumen/volumen), y TCEP 1 mM, antes de la elución con un gradiente de imidazol hasta 200mM. Las fracciones que contienen ITPKb se identifican mediante SDS-PAGE, y las fracciones puras se concentran, y el regulador se intercambia utilizando columnas Centriprep 10 de 15 kDa en Tris 20 mM (pH de 8), KCI 200 mM, MgCI2 5 mM, DTT 0.5 mM, glicerol al 10 por ciento, IP3 1 µ?, y ATP 20 µ?, hasta una concentración de proteína final de 7 miligramos/mililitro. Medición Bioquímica de la Actividad de ITPKb: Se determina la actividad de ITPKb utilizando el ensayo de consumo de ATP Kinase-Glo (Promega). El regulador de la reacción del ensayo consiste en Tris 50 mM (pH de 8.0), NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, MgCI2 5 mM, ATP 1 µ?, e IP3 10 µ? (Alexis Biochemicals). Entonces se agregan 50 nanolitros de inhibidor a cada 40 microlitros de reacción, seguidos por una adición de 10 microlitros de ITPKb purificada (concentración final de 60 nM). La mezcla de reacción se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente, y se detiene mediante la adición de un volumen igual de reactivo Kinase-glo (Promega). La luminiscencia se mide utilizando un instrumento Molecular Devices Acquest.
Los com puestos de la Fórm ula I de preferencia tienen una IC50 de menos de 500 nM , de preferencia de menos de 250 nM , más preferiblemente de menos de 1 00 nM para inhibir la fosforilación de I P3. Medición de los niveles intracelulares de IP3. IP4, e IP5 mediante HPLC: Las células Jurkat se obtienen en ATCC (clon E6-1 ) (www.ATCC .ora Cat#TI B-1 52). 107 células en 1 mililitro de RPM I-1640 libre de inositol sin cuero, se marcan por impulsos a 37°C durante 6 horas con 1 5 pCi de 3H mio-inositol en inositol. Luego las células se diluyen hasta 4 mililitros de RPM I-1640 con suero bovino fetal al 1 0 por ciento, y se incuban durante la noche a 37°C. Entonces las células se concentran y se vuelven a suspender en 1 mililitro de RPM I-1640 con suero bovino fetal al 1 0 por ciento. Después de agrega 1 microlitro de inhibidor en sulfóxido de dimetilo. Se agregan 50 microgramos de O KT3 y 1 0 microgramos de CD28 anti-humano (BD Pharmingen , clon CD28.2), seguidos por u na incubación de 5 minutos a 37°C. Entonces las células se concentran , y la reacción se apaga con la resuspensión del gránulo celular en 1 00 microlitros de suero regulado con fosfato con HCI 350 mM . Luego se centrifugan los extractos para remover las proteínas y el desecho celular. Entonces se resuelven los polifosfatos de inositol marcados de los extractos mediante HPLC sobre una columna Partisphere SAX (1 5 centímetros x 4.6 milímetros). Las muestras se eluyen como sigue, con los gradientes generados mediante la mezcla del regulador A ((N H4)H2P04 1 0 mM , pH de 3.35, con H3P04) con el regulador B ((NH4)H2P04 1.7 M, pH de 3.35, con H3P04). 0-12.5 minutos con del 0 al 100 por ciento del Regulador B; 12-5-25 minutos con el 100 por ciento del Regulador B; 25-30 minutos con del 0 al 100 por ciento del Regulador A; 30-45 minutos con el 100 por ciento del Regulador A. La radioactividad se detecta con un detector ß-Ram en línea a partir de los sistemas IN/US. Los compuestos de la Fórmula I de preferencia tienen una IC50 de menos de 1 µ?, más preferiblemente de menos de 500 nM para inhibir la conversión de IP3 hasta IP4. Se entiende que los ejemplos y las modalidades descritas en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que las personas expertas en la técnica pensarán en diferentes modificaciones o cambios a la luz de las mismas, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud, y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I: en donde: n se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3; m se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3; A puede tener hasta 3 grupos seleccionados a partir de -CR^, -CR2=, -CR3=, -CR4= y -CR5= reemplazados con N; Ri, R?> R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por ciano, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, -XS02Rn, -XSO2NRHR12, -XSOzNRnCíOJR^, -XCíNRnJNRuOR^, -XCRn = NORi2, -XC(0)R , -XC(0)OR , -XNRnR12, -XC(0)NR1 ? R12, -XOCÍOJNRURÍZ, -XNRuCÍOJNRuRia, -XNR XOR^, -XN(XOR12)2) -XNRnXC(0)OR12, -XNR X R CiOJR^, - HR^ ,XNR R12, -XNRnC(0)R12; en donde cada X se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; cada R,, se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R12 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; o R y R12 junto con el átomo de nitrógeno con el que R y R 2 están unidos, forman un hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde el heteroarilo o hetero-cicloalquilo de R1t R2, R3, 4 o R5 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por ciano, y carboxilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están ambos unidos, forman cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R8 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2OR8a, -COOR8a, y alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; o dos grupos R8 unidos a diferentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o dos grupos R8 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo carbonilo; en donde R8a se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rg se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde este arilo o heteroarilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -C(0)R13, -C(0)NR13R14; en donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R-io se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR15Ri6, -NR15C(0)R16 y -C(0)NR15R16; en donde cada R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; Y y Z se seleccionan independientemente a partir de CR2o y N; en donde R2o se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que los compuestos de la Fórmula I no incluyen a los compuestos de la Fórmula II.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: n se selecciona a partir de 1 y 2; m se selecciona a partir de 0, 1 y 2; A puede tener hasta 3 grupos seleccionados a partir de -CR^, -CR2=, -CR3=, -CR4= y -CR5= reemplazados con N; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por ciano, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, -XS02R , -XS02NR11R12, -XS02NRnC(0)Ri2, -XC(0)R , -XC(0)ORn, -XNRnR12, -XCÍOJ RuR^, -XOC(0)NRnR12, -XNRuCÍOJNRnR^, -XNR XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR XCíOJOR^, -XNR C(0)R12; en donde cada X se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; cada R se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Ri2 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; en donde el heteroarilo o hetero-cicloalquilo de R,, R2, R3, R4 o R5 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por ciano, y carboxilo; Ri y R5 son hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2ORaa, -COOR8a, y alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; o dos grupos R8 unidos a diferentes átomos de carbono pueden combinarse para formar un puente de alquilo; o dos grupos R8 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo carbonilo; en donde R8a se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rg se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde este arilo o heteroarilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -C(0)R13, -C(0)NR13Ri4; en donde cada Ri3 y R14 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde Y es N; y A puede tener un grupo seleccionado a partir de -CRi = , -CR2=, -CR3=, -CR4= y -CR5= reemplazados con N.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, ciano, ciano-metilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, amino-carbonilo, amino-carbonil-metilo, tetrazolilo, amidino, metil-carbonilo, 1-(hidroxi-imino)-etilo, amino-metilo, dimetil-amino-metilo, N-etil-formamida, metil-amino-carbonilo, dimetil-amino, carboxi-metilo, metil-amino-carboxilo, etil-amino-carboxilo, imidazolilo, pirazolilo, 3-etil-ureido, isopropil-amino-carboxilo, fenil-amino-carboxilo, hidroxi-carbonil-metil-amino, 2-hidroxi-etoxilo, 2-hidroxi-propil-amino, amino-carboxilo, hidroxi-etil-amino, pirrolidinilo sustituido con carboxilo, isoxazolilo, 2-hidroxi-metil-pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxi-azetidin-1-ilo, pirrolilo opcionalmente sustituido con ciano, metil-amino-sulfonilo, metil-sulfonilo, metil-carbonil-amino-sulfonilo, carboxilo, tetrazolilo, tetrazolil-metilo, di-hidroxi-etil-amino, oxazolilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con metilo, pirazolilo y 1,2,4-triazolilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, metoxi-carbonilo, carboxilo, trifluoro-metilo y fluoro-metilo; o dos grupos R8 pueden combinarse para formar un puente de etilo o propilo; o dos grupos R8 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar ciclopropilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R9 se selecciona a partir de fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y furo[3,2-c]piridin-4-ilo; en donde este fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o furo[3,2-c]piridin-4-ilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de trifluoro-metilo, ciano, bromo, cloro, hidroxi-metilo, metil-carbonilo, metilo, amino-carbonilo, nitro, yodo, fluoro, metoxi-carbonilo, hidroxilo, amino, carboxilo, y metoxilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir de 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1H-pirazol-3-il}-fenil-éster del ácido metil-carbámico, 4-[3-(4-lmidazol-1-il-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-2-metil-1-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, 4-[3-(6-cloro-piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il-metil]-2-metil-1-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, 1-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazina, 6-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-nicotinonitrilo, 1 -(5-Bromo-piridin-2-il)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(5-cloro-piridin-2-il)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, (6-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1-il}-piridin-3-il)-metanol, 1-(6-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1-il}-piridin-3-il)-etanona, 1-(3,5-Dicloro-piridin-4-il)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il-metil]- piperazina, 4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-3, 4 , 5,6-tetrahidro-2H-[ 1 ,2']bipirazinilo, 2-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-nicotinonitrilo, 1 -(6-cloro-piridin-2-il)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina , 2-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-4-trifluoro-metil-pirimidina , 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazina , 2-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-pirim idina , 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)- 1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-[1 ,4]diazepano, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)- 1 H-pirazol-4-il-metil]-2 ,6-dimetil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina , 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-piridin-2-il-piperazina , 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(3-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, 6-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-nicotinamida , 4-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-furo[3,2-c]piridina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina , 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamida , 1 -{3-[4-( 1 H-Tetrazol-5-M)-fenil]-1 H-pirazol-4-il-metil}-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-M)-piperazina, N-Hid roxi-4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzam idina , 1 -(4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-ii)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-etanona , 1 -(4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin- 1 -M-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-etanona-oxima , metil-éster del ácido 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzoico, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(5-yodo-piridin- 2-¡l)-piperazina, 1 -(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(3-trifluoro-met¡l-fenil)-piperazina, 1 -(4-B romo-fe ni l)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 4-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-p¡razol-4-il-metil]-piperazin-1-il}-fenol, 6-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperaz¡n-1-il}-p¡r¡din-3-il-amina, 1 -(3,4-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-met¡l]-p¡perazina, ácido 6-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -il}-n ¡cotí n ico, 4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-2-metil-1 -(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-2-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazina, 1-(3-cloro-piridin-2-il)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 2-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -ilj-isonicotinonitrilo, 2-Fluoro-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 2-Fluoro-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamida, 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-[1 ,4]diazepan-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 2-Fluoro-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-pi rid i n-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-bencil-amina, (2-Fluoro-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-bencil)-dimetil-amina, N-(2-Fluoro-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-met'il]-1 H-pirazol-3-il}-bencil)-formamida, 1 -(4-cloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]- piperazina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-piperazina, 1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-p-tolil-piperazina, 1 -(3-cloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(2,4-Difluoro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-?-metil]-piperazina, 1 -(3,4-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(2,3-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(3,5-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)- 1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(2,3-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(2,4-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 4-{4-[4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 2-{4-[3-(4-Ciano-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazin-1 -ilj-isonicotinonitrilo, 4- {4-[4-(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[4-(3,4-Dimetil-fenil)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 1-[3-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazina, 1 -(2,4-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-fluoro-fen i I )- 1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 1 -(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-[3-(4-flu oro-fe nil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-piperazina, 2-Ciano-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamida, 2-Ciano-5-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)- [1 ,4]diazepan-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamida, 2-Ciano-N-metil- 5- {4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-[1 ,4]diazepan-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamida, 4-{4-[3-Metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[3-Metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}- benzonitrilo, 4-{4-[2-Metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[5-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il-metil]-1H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[2-Metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-benzonitriio, 4-{4-[3,5-Dimetil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[4-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-pi pe razin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-pirid i n-2-il)-pi pe razin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenol, 1 -[3-(4-Bromo-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil-éster del ácido etil-carbámico, 1 -[3-(4-lmidazol-1 -il-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazina, 2-Metil-4-{3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1 H-pirazol-4-il-metil}-1-(5-trifluoro-metil-pirtdin-2-il)-piperazina, 4-{4-[3,3-Dimetil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[2,5-Dimetil-4-(5-trifluoro-m etil-pirid i n-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 4-{4-[3-m etil-4-(5-trifluoro-m etil-pirid in-2-il)-pi pe razin- 1 -i l-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-fenil-éster del ácido etil-carbámico, 4-{4-[3-Etil-4-(5-trifluo ro-m etil-pirid i n-2-il)-pipe razin-1 -i l-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo, 1 -Etil-3-(4-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-pipe razin-1 -i l-m eti I]- 1 H-pirazol-3-il}-fenil)-urea, 4-{4-[4-(5-trifluoro-metil-pirid'in-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil-éster del ácido m etil-carbámico, (4-{4-[3-Metil-4-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-acetonitrilo, 2-(4-{4-[3- Metil-4-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-acetam ida , Dimetil-(5-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-piridin-2-il)-am ina , ácido (4-{4-[3-metil-4-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-acético, 4-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazih-1 -il-metil]- 1 H-pirazol-3-il}-fenil-éster del ácido isopropil-carbám ico , 4-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-fen il-éster del ácido fen il-carbám ico, 5-{4-[3-Metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-piridin-2-carbonitrilo, 6-{4-[3-Metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-nicotinonitrilo, 2-(5-{4-[3-Metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-piridin-2-il)-acetamida, 5-{4-[3-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-piridin-2-il-éster del ácido carbám ico, 4-((3-(4-ciano-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-1 -(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-2-carboxilato de (S)-metilo; ácido (S)-4-((3-(4-cia no-fenil)-1 H-pirazol-4-i I )-m eti I )- 1 - (5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina-2-carboxílico; (S)-4-(4-((3-(metoxi-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (R)-2-(4-(4-((3-metil-4-(5- (trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-fenil-amino)-etanol; (R)-5-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-fenil)-isoxazol ; (R)-4-((3-(4-( 1 H-pirrol-1 -il)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-2-metil-1 -(5-(trifl uoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina ; (R)-2-metil-4-((3-(4-(metil-sulfonil)-fenil)-1 H- pirazol-4-il)-metil)-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-N-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-fenil-sulfonil)-acetamida; ácido (R)-4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzoico; (R)-4-((3-(4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil)-1 H-p¡razol-4-il)-metil)-2-metil-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-4-((3-(4-((1 H-tetrazol-5-il)-metil)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-2-metil-1 -(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-2-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazi'n-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-amino)-etanol; (R)-2,2'-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-azandi-il)-dietanol; (S)-4-(4-((3-(trifluoro-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (R)-4-{4-[3-trifluoro-metil-4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il-metil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrilo; (S)-4-(4-((2-(trifluoro-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (R)-4-(4-((2-(trifluoro-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (R)-4-(4-((2-(fluoro-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (S)-4-(4-((2-(fluoro-metil)-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo¡ 4-(4-((1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; 4-(4-((4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperidin-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (R)-5-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1H- pirazol-3-il)-fenil)-oxazol; (R)-4-((3-(4-(1 H-pirazol-1 -i I ) -f e n i I ) - 1 H-pirazol-4-il)-metil)-2-metil-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-4-((3-(4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 - i I ) -f e n i I ) - 1 H-pirazol-4-il)-metil)-2-metil-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-p¡perazina; ácido (R)-2-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperaz¡n-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-fenil-am¡no)-acét¡co; (R)-N-metil-4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-p¡ridin-2-il)-piperaz¡n-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-bencen-sulfonamida; (R)-1 -(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-fenil)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-(4-((3-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; 4-(4-((8-(5-(trifluoro-metil)-pir¡d¡n-2-il)-3,8-d¡azab¡ciclo[3.2.1]octan-3-il)-metil)-1H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; (R)-2-met¡l-4-((3-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-fenil)-1 H-pirazol-4-¡l)-metil)-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-2-metil-4-((3-(4-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)-fen¡l)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-1-(5-(trifluoro-metil)-pirid¡n-2-il)-piperaz¡na; (R)-2-met¡l-4-((3-(4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-1-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazina; (R)-N-(2-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -i I )-m eti I )- 1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-amino)-etil)-acetamida; (R)-N 1 -(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1H-pirazol-3-il)-piridin-2-il)-etan-1 ,2-diamina; (R)-4-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il)-morfolino; (R)-5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-metil)-1H-pirazol-3-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-etil)-piridin- 2-am ina ; (R)-4-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; ácido (R)-2-hid roxi-4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)- 1 H-pirazol-3-il)-benzoico; 1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-?)-piridi n-2-il)-pirrolidin-3-ol ; 4-(4-((7-(5-(trifluoro-metil)-pirid in-2-il)-4, 7-diazaespiro[2.5]octan-4-il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo; 4-(4-((4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-metil)- 1 H-pirazol-3-il)-benzonitrilo ; 1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-amino)-propan-2-ol; ((S)-1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-?)-piridin-2-il)-pirrolidin-2-il)-metanol; (R)-1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-amino)-propan-2-ol ; (S)-1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5- (trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-il-am ino)-propan-2-ol ; (R)-2-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-m etil)- 1 H-pirazol-3-il)-piridin-2-iloxi)-etanol; y (R)-1 -(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperazin-1 -il)-metil)-1 H-pirazol-3-M)-piridin-2-il)-azetidin-3-ol .
8. U n método para m odular el desarrollo y fu nción de los linfocitos B en un sujeto, para el tratam iento de enfermedades autoinm unes, com prendiendo el método adm inistrar al sujeto una com posición farmacéutica que com prende u na cantidad efectiva de un agente que modula la actividad de cinasa o el nivel celular de una molécula de ITPKb, modulando de esta manera la diferenciación y función de los linfocitos B en un sujeto.
9. El método de la reivindicación 8, en donde el agente disminuye el nivel celular de la molécula de ITPKb.
10. El método de la reivindicación 9, en donde el agente es un compuesto de la reivindicación 1.
11. El método de la reivindicación 10, en donde el agente inhibe la actividad de cinasa de la molécula de ITPKb.
12. El método de la reivindicación 11, en donde el sujeto es un ser humano, y la molécula de ITPKb es la ITPKb humana.
13. El método de la reivindicación 12, en donde la enfermedad autoinmune se selecciona a partir de artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico.
14. El método de la reivindicación 12, en donde el sujeto sufre de linfoma de células B.
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