MX2009000648A - Derivado de aminoindano o sal del mismo. - Google Patents

Derivado de aminoindano o sal del mismo.

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Junya Ohmori
Takatoshi Kanayama
Nobuyuki Shiraishi
Shingo Yamasaki
Hiroaki Hoshii
Daisuke Suzuki
Satoshi Hayashibe
Kazushi Watanabe
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Abstract

Se proporciona un generalmente el cual actúa como un antagonista NMDA que tiene un amplio rango de seguridad y es útil como un agente terapéutico o un agente profiláctico para enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, ataque isquémico o dolor. Un compuesto novedoso caracterizado por tener un grupo amino y un grupo R1 [el cual representa un alquilo inferior, un cicloalquilo, -alquileno inferior-arilo, un arilo el cual puede tener un sustituyente similar] en un átomo de carbono o un indano, un anillo ciclopenta[b]tiofeno, ciclopenta[b]furano, ciclopenta[b]piridina, o ciclopenta[c]piridina, o un anillo de 2,3-dihidro-1-benzofurano, 2,3-dihidro-1-benzotiofeno, indolina, o similar, y también tiene grupos R2 y R3 [los cuales representan independientemente un alquilo inferior o un arilo] o un átomo de carbono adyacente al átomo de carbono antes mencionada, o una sal del mismo; y un antagonista del receptor NMDA que comprende el compuesto o sal en la forma de un ingrediente activo.

Description

DERIVADO DE AM INOINDANO O SAL DEL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado de aminoindano o una sal del mismo, el cual es útil como una medicina, especialmente como un antagonista de receptor NMDA, y a un antagonista de receptor NMDA que comprende el mismo en la forma de un ingrediente activo. El derivado de aminoindano o sal del mismo y el antagonista de receptor NMDA que comprenden el mismo en la forma de un ingrediente activo, de la presente invención, son útiles para tratar o prevenir enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, apoplejía isquémica, dolor y similares. Antecedentes de la Invención El ácido glutámico actúa como un neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos, y controla la actividad de los neurocitos o la liberación de neuro-transmisores a través de un receptor de glutamato que existe en sinapsis. En la actualidad, se clasifica un receptor de glutamato en un "receptor de glutamato ionotrópico", y "un receptor de glutamato metabotrópico" de muchos estudios farmacológicos y biológicos (Hollmann M. y Heinemann S., Annu. Ev. Neurosci., 17 (1994) 31-108). Un receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato) es un receptor de glutamato de canal de iones sensible en forma específica al NMDA agonista (Moriyoshi K. y asociados, Nature, 354 (1991) y esto tiene una permeabilidad Ca2+ (lino M. y asociados, J. Physiol., 424 (1990) 151-165). El receptor NMDA se expresa con un patrón específico en un sistema nervioso central (Ozawa S. y asociados, Prog. Neurobiol., 54 (1998) 581-618). A partir de muchos estudios farmacológicos y biológicos se considera que un receptor NMDA puede participar en funciones neurológicas de orden superior, tal como memoria de aprendizaje (Morris RG., y asociados, Nature, 319 (1986) 774-776; Tsien JZ. y asociados, Cell, 87 (1996) 1327-13338). Por otra parte, se sugiere que la hiperactividad o hipoactividad del receptor NMDA aguda o crónica puede participar en varias enfermedades del sistema nervioso, por ejemplo, apoplejía isquémica, lesión cerebral hemorrágica, lesión cerebral traumática, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de alzheimer, demencia cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica), glaucoma, encefalopatía por SIDA, dependencia, esquizofrenia, depresión, manía, enfermedades relacionadas con la tensión, epilepsia y dolor (Beal MF., FASEB J., 6 (1992) 3338-3344; Heresco-Levy U. y Javitt DC, Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16 (2000) S73-79). Por consiguiente, los fármacos con la capacidad de controlar la actividad de un receptor NMDA pueden ser extremadamente útiles en una aplicación clínica. Como fármacos con la capacidad de controlar la actividad de un receptor NMDA, se reporta una gran cantidad de antagonistas de receptor NMDA no competitivos, aunque muchos de ellos no han sido utilizados en aplicación clínica debido a sus efectos secundarios basados en el efecto de antagonización-receptor NMDA, por ejemplo, aberración mental, tal como alucinación o composición, o vértigo. Algunos de los antagonistas del receptor NMDA ya existente, por ejemplo, cetamina y dextrometorfan, se han intentado contra dolor en aplicaciones clínicas (Fisher K. y asociados, J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373), aunque el margen de seguridad en el tratamiento con ellos es estrecho, y su uso clínico es limitativo (Eide PK., y asociados, Pain, 58 (1994) 347-354). La memantina se conoce como un antagonista del receptor NMDA no competitivo que tiene comparativa pocos efectos secundarios (Parsons CG., y asociados, Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767); y recientemente, ha sido reportado que puede ser efectivo para enfermedad de Alzheimer (Reisberg B., y asociados, N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341). Sin embargo, el margen de seguridad de la memantina como una medicina aún no es satisfactorio, y se desea un antagonista de receptor NMDA que tenga un margen de seguridad más amplio (Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41 (1991) 773-780; Maier C, y asociados, Pain, 103 (2003) 277-283; Reiderer P., y asociados, Lancent, 338 (1991) 1022-1023). Se espera que la creación de dicho antagonista de receptor NMDA que tiene un margen de inseguridad más amplio pueda brindar nuevas utilidades clínicas del antagonista de receptor NMDA. El documento de Patente 1 describe una composición farmacéutica para evitar y tratar isquemia cerebral, que comprende un derivado de adamantina representado por la siguiente fórmula general o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable: (en donde R-\ y R2 son los mismos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o similares; R3 y R4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o similares; y R5 representa hidrógeno o un grupo alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ver el boletín oficial para otros símbolos que se encuentran en la fórmula). En el Documento de Patente 1, la memantina antes mencionada se describe como el Compuesto de Prueba No. 1 (la memantina es un compuesto de la fórmula en donde R,, R2 y R3 son átomos de hidrógeno y R4 y R5 son metilo). Además, el Documento de Patente 2 describe 1-amino-alquilciclohexano representado por la siguiente fórmula general en la forma de un antagonista de receptor NMDA. (en donde R* es -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9; n + m = 0, 1 ó 2; R1 a R9 son cada uno seleccionados independientemente de un grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y d-6 alquilo inferior; y al menos R1, R4 y R5 son alquilo inferior. Ver el boletín oficial para otros símbolos dentro de la fórmula). Además, el Solicitante de la presente invención reporta un derivado de amina cíclico representado por la siguiente fórmula general, en la forma de un antagonista de receptor NMDA en el documento de Patente 3. [Quim. 3 (en donde na cíclica de 5 a 8 miembros que tiene opcionalmente un enlace doble, que tiene opcionalmente una estructura de fuente y que tiene opcionalmente sustituyentes de R7 a R11 en el anillo, -NH2, -NH(alquilo inferior), o -N(alquilo inferior)2; el anillo B representa benceno, tiofeno, furano, pirróle, un cicloalcano de 5 a 7 miembros, o un cicloalqueno de 5 a 7 miembros; X1 representa un enlace, un alquileno inferior o -L3-D-L4-; y Y1 representa -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, o -N3. Ver el boletín oficial para otros símbolos dentro de la fórmula). Además, el Documento de Patente 4 describe 1-aminoindano representado por la siguiente fórmula general como un agente terapéutico para enfermedad de Parkinson y similares. donde Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi o similares; R3 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, y similares, R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o similares; y n representa 0, 1 ó 2). Documento de Patente 1: JP-A-2821233 Documento de Patente 2: Boletín de la Publicación de Patente Internacional WO 99/01416 Documento de Patente 3: Boletín de la Publicación de Patente Internacional WO 2006/033318 Documento de Patente 4: Boletín de la Publicación de Patente Internacional WO 95/18617 Breve Descripción de la Invención PROBLEMAS PARA SER RESUELTOS POR LA PRESENTE INVENCION Con el incremento en la población de edad avanzada, el surgimiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, apoplejía isquémica y similares incrementa en estos días, y por lo tanto se desea en el campo médico, crear un antagonista de receptor NMDA que tenga un margen de seguridad más amplio, el cual sea efectivo para tratar o prevenir enfermedades tales como la enfermedad de Parkinson, dolor y similares. Es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado de aminoindano novedoso o una sal del mismo que tenga una excelente actividad antagonista del receptor NMDA y que tenga un margen de seguridad más amplio, y es otro objeto proporcionar una medicina que comprende el mismo. MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS Los inventores de la presente invención han descubierto que un derivado de aminoindano novedoso representado por la siguiente fórmula general (I) ó (la), o una sal del mismo, el cual está caracterizado porque tiene un grupo amino R1 (alquilo inferior, cicloalquilo, -alquileno inferior-arilo, arilo, el cual puede ser sustituido, y similares) en los átomos de carbono de indano, un anillo de ciclopenta[b]tiofeno, ciclopenta[b]furano, ciclopenta[b]piridina, o ciclopenta[c]piridina, o un anillo de 2,3-dihidro-1 -benzofurano, 2,3-dihidro-1 -benzotiofeno, indolina, o similares, y tiene R2 y R3 (el mismo o diferente, cada alquilo o arilo inferior) sobre átomos de carbono además de que tienen una excelente actividad antagonista del receptor NMDA y un margen de seguridad amplio, y de esta manera se ha completado la presente invención. En forma específica, la presente invención se refiere a un derivado de aminoindano representado por la siguiente fórmula general (I) ó (la), o una sal del mismo (en lo sucesivo puede referirse como "el compuesto (I) de la presente invención" o "el compuesto (la) de la presente invención"). Además, la presente invención también se refiere a un antagonista del receptor NMDA, especialmente un agente terapéutico o un agente de prevención para enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, apoplejía isquémica, dolor, etc, que comprende el compuesto (I) ó (la), o una sal del mismo de la presente invención en la forma de un componente activo. Además, el término "derivado de aminoindano" tal como se utiliza en la presente invención, comprende un amplio rango de "análogos de aminoindano" que tiene anillos diferentes a un anillo de indano, tal como anillos de ciclopenta[b]tiofeno, ciclopenta[b]furano, ciclopenta[b]piridina, y ciclopenta[c]piridina tal como se describió anteriormente, y no debe quedar limitado.
El compuesto (I) ó (la) de la presente invención, se distingue de los compuestos tal como se describen en los Documentos de Patente 3 y 4, en que tiene un grupo amino, así como R1 (alquilo inferior, cicloalquilo, -alquileno inferior-arilo, arilo el cual puede ser sustituido y similares) diferentes a un átomo de hidrógeno en el anillo de indano, y similares, y tiene R2 y R3 (que puede ser la misma o diferente, y cada uno representa alquilo o arilo inferior), además de los átomos de hidrógeno en las posiciones a del mismo. [1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo: [Quim. 5] (en donde los símbolos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados, respectivamente: anillo A: un anillo hetero de 5 ó 6 miembros, o un anillo benceno, X: C(R4) (R5), O, S, ó N(R12), R : alquilo inferior, cicloalquilo, -alquileno inferior-arilo, arilo el cual puede ser sustituido, heteroarilo el cual puede ser sustituido, o alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos.
R2 y R3: los mismos o diferentes, cada uno alquilo inferior o arilo. R4 y R5: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -OH, -alquileno inferior-OH, o -alquileno inferior-O-alquilo inferior, R6 a R9: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, un átomo de halógeno, alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos, OH, CN, alquenilo inferior, o un grupo heterocíclico que contiene un nitrógeno, R10, y R11: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, o alquilo inferior, y R 2: un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, siempre que R2 y R3 puedan tomarse juntos con el átomo de carbono adyacente para formar cicloalquilo). (2) Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (la) o una sal del mismo: [Quim. 6] (en donde los símbolos en la fórmula (la) anterior tienen los siguientes significados, respectivamente: R1: alquilo inferior, cicloalquilo, -alquileno inferior-arilo, arilo el cual puede ser sustituido, heteroarilo el cual puede ser sustituido, o alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos. R2 y R3: los mismos o diferentes, cada uno alquilo inferior o arilo. R4 y R5: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -OH, -alquileno inferior-OH, o -alquileno inferior-O-alquilo inferior, R6 a R9: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, un átomo de halógeno, alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos, OH, CN, alquenilo inferior, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, R10, y R11: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, o alquilo inferior, y siempre que R2 y R3 puedan tomarse junto con el átomo de carbono adyacente para formar cicloalquilo). [3] Un compuesto o sal del mismo tal como se describe en [2], en donde R4, R5, R10, y R 1 en la fórmula (la) anterior cada uno son un átomo de hidrógeno. [4] Un compuesto o sal del mismo tal como se describe en [3], en donde R2 y R3 en la fórmula (la) anterior, son los mismos o diferentes entre sí, y cada uno son alquilo inferior, o cicloalquilo formado en combinación con el átomo de carbono adyacente. [5] Un compuesto o sal del mismo tal como se describe en [1], el cual es seleccionado de 2, 2-dimetil-1 -fenilindan-1 -amina, 1 -(4-fluorofenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 -(2-metoxifenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 -(3-metoxifenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 ,2,2,-trimetilindan-l -amina, 1 ,2,2,5-tetrametilindan-l -amina, 1 ,2,2, 6-tetrametilindan-1 -amina, 4-fluoro-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 5-fluoro-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 7-fluoro-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 5-metoxi-1 ,2,2-trimetilindan-1-amina, 6-metoxi-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 6-isopropoxi-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 1 -etil-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1-isopropil-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 '-metí 1-1 ',3' -dihidroespiro[ciclopropan-1,2'-indino]-1 '-amina, 2,4,5,5-tetrametil-5,5-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-4-amina. [6] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal del mismo, tal como se describe en [1] ó [2]. [7] Una composición farmacéutica tal como se describe en [6], el cual es un antagonista de receptor N DA. [8] Una composición farmacéutica tal como se describe en [6], el cual es un agente terapéutico para demencia. [9] El uso de un compuesto o sal del mismo tal como se describe en [1] ó [2] para la preparación de un antagonista de receptor NMDA o un agente terapéutico para demencia. [10] Un método para tratar demencia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una sal del mismo tal como se describe en [1] ó [2] a un paciente. EFECTOS DE LA INVENCIÓN El compuesto de la presente invención tiene una actividad antagonista de receptor NMDA, y por lo tanto es útil para tratar o prevenir enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, apoplejía isquémica, dolor y similares. Descripción Detallada de la Invención A continuación, se describirá la presente invención con mayor detalle. A menos que se especifique lo contrario, el término "inferior" tal como se utiliza en la definición de las fórmulas generales de la presente especificación, significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Por consiguiente, el término "alquilo inferior" es preferentemente C1-6 lineal o ramificado, y los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, seg-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, e isohexilo. Entre estos, se prefieren alquilos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; y particularmente se prefieren metilo y etilo. Los ejemplos del "alquileno inferior" incluyen metileno, etileno, propileno, butileno, y también otros grupos alquileno inferiores ramificados. Se prefiere el alquileno inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; más preferidos son metileno y etileno; y particularmente preferido es el metileno. Los ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Entre estos, se prefiere un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. La frases "alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos" significa cualesquiera de los átomos de hidrógeno del "alquilo inferior" tal como se describe anteriormente, el cual es sustituido con uno o más "átomos de halógeno". Particularmente preferidos es CF3. El término "cicloalquilo" significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. La frase "R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar cicloalquilo", significa específicamente que el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo se forman de tal manera. Se prefiere ciclopropilo. Los ejemplos de "alquenilo inferior" incluyen vinilo, 1- ó 2-propenilo, isopropenilo, 2-metil-1 -propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1 -metil-1 -propenilo, y 1 -metil-2-propenilo. Se prefiere vinilo. Los ejemplos de "alquinilo inferior" incluyen preferentemente etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, y 1 -metil-2-propinilo. El término "arilo" significa un grupo de anillo de hidrocarburo aromático de mono a tricíclico, que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Preferentemente, los ejemplos del mismo incluyen fenilo, naftilo, antrilo, y fenantrilo, y se prefiere particularmente el fenilo. El término "heteroarilo" significa un grupo de anillo hetero aromático de 5 ó 6 miembros que tienen 1 a 4 átomos hetero seleccionados de un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Preferentemente, los ejemplos del mismo incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, piridilo, y pirimidilo, y particularmente preferido es tienilo. Como el "alquileno inferior-arilo", se prefieren particularmente bencilo y fenetilo. Los ejemplos del "sustituyente" del "arilo que puede ser sustituido" o el "heteroarilo el cual puede ser sustituido" incluyen alquilo inferior, O-alquilo inferior, un átomo de halógeno, OH, CN, CF3, -NH2, -NH(alquilo inferior), y -N(alquilo inferior)2, aunque no se limita a los mismos. La frase "grupo de anillo hetero que contiene nitrógeno" significa un grupo de anillo hetero que contiene nitrógeno monocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Se prefiere un grupo de anillo hetero saturado monocíclico de 4 a 6 miembros, y más preferidos son azetidilo, pirrolidilo, y piperidilo. El "anillo hetero de 5 ó 6 miembros" significa anillos de tiofeno, furano, piridina y similares. Por lo tanto, la presente invención se toma junto con un anillo de ciclopentano adyacente para formar anillos de 5,6-dihidro-5H-ciclopenta[b]tiofeno, 5,6-dihidro-5H-ciclopenta[b]furano, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina, y similares. Además, "X" significa átomos hetero tales como O y S, o NR12, así como C(R4)(R5). Aquí, C(R4)(R5) significa que los átomos de carbono tienen sustituyentes de R4 y R5. Además, los compuestos de la presente invención incluyen mezclas de varios isómeros tales como tautómeros, e isómeros ópticos, así como isómeros individuales aislados de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden formar sales de adición de ácido. Dependiendo del tipo de sustituyente, los compuestos pueden formar sales con base. En forma específica las sales incluyen sales de adición de ácido con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; ácido orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, y ácido etanosulfónico; o aminoácidos acídicos tales como ácido aspártico y ácido glutámico; así como sales con una base orgánica tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, y aluminio; una base orgánica tal como metilamina, etilamina, y etanolamina; o un aminoácido básico tal como lisina, ornitina; y sales de amonio. Además, los compuestos de la presente invención incluyen hidratos, varios solvatos farmacéuticamente aceptables, y sustancias polimórficas cristalinas. Además, naturalmente, los compuestos de la presente invención no se limitan a los descritos en los Ejemplos que se describen más adelante, e incluyen todos los compuestos de la fórmula general anterior (I) ó (la), y sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, los compuestos de la presente invención incluyen profármacos que son metabolizados en cuerpos vivos para proporcionar los compuestos de la fórmula anterior (I) ó (la), o compuestos que serán convertidos a sus sales. Los ejemplos de los grupos para formar profármacos de los compuestos de la presente invención, incluyen los grupos que se describen en la Publicación de Prog. Med., 5:2157-2161 (1985), y los grupos que se describen en la Publicación de Pharmaceutical Research, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), Vol. 7, Molecular Planning, p. 163-198. [Procesos de Producción] Tomando la ventaja de las características basadas en la estructura básica o el tipo de sustituyente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con varios procesos de procesos de producción conocidos. Dependiendo del tipo del grupo funcional, el grupo funcional en los compuestos de partida o intermediarios, se puede modificar en un grupo protegido adecuado, o un grupo que puede ser convertido fácilmente a un grupo funcional, el cual puede ser técnicamente efectivo para preparar los compuestos. Después del proceso, el grupo protector puede ser opcionalmente eliminado, y por lo tanto se puede obtener un compuesto proyectado, si es necesario. Los ejemplos del grupo funcional incluyen un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo. Los ejemplos de sus grupos protectores incluyen los grupos protectores descritos en la Publicación de Greene & Wuts' "Protective Groups in Organic Synthesis", 2o Edición. Dependiendo de la condición de reacción, estos se pueden utilizar en forma adecuada. Los procesos de producción típicos para el compuesto (I) de la presente invención, se describen más adelante, aunque sin mencionar que los compuestos (la) de la presente invención también se pueden preparar a través de los métodos. (Procesos de Producción) El compuesto (Ib) de la presente invención se puede preparar a través del método representado por el esquema 1. Esto es, indanona (1), y un reactivo de Grignard o un reactivo de litio orgánico (2) se pueden hacer reaccionar en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano (en lo sucesivo referido como "THF"), éter dietílico y diclorometano, desde bajo enfriamiento hasta a temperatura ambiente, y si se desea bajo calentamiento, para proporcionar un alcohol (3). Posteriormente, (3) se puede hacer reaccionar en forma adicional con un agente de azidización tal como azida de sodio y azida de trimetilsililo, en un solvente tal como cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, y tolueno, en la presencia de un ácido tal como ácido trifluoracético, ácido sulfúrico, y ácido metanosulfónico, desde bajo enfriamiento hasta a temperatura ambiente, y si se desea, bajo calentamiento, para proporcionar una azida (4). Además, (4) se puede someter a una reducción de hidrógeno catalítica, bajo una atmósfera de hidrógeno desde a presión normal hasta bajo una condición presurizada, en un solvente inerte tal como etanol, acetato de etilo, THF, y un ácido acético, utilizando un catalizador tal como paladio-carbono, un níquel Raney, y óxido de platino, desde a temperatura ambiente hasta bajo la condición de calentamiento, o someterse a reducción con hidruro en un solvente tal como THF y éter dietílico, desde bajo enfriamiento hasta bajo calentamiento, utilizando un agente de reducción tal como hidruro de aluminio e litio, y (4) se puede hacer reaccionar en forma adicional con un reactivo de fosfina tal como trifenilfosfina y fosfina de tributilo, en un solvente tal como THF, metanol, tolueno, agua, o un solvente mezclado de los mismos, desde a temperatura ambiente hasta bajo calentamiento, para preparar un compuesto (Ib), en donde el compuesto (I) de la presente invención, tanto de R10 como de R11 todos son átomos de hidrógeno. Además, (Ib) se puede hacer reaccionar con aldehidos en la presencia de paladio-carbono, un catalizador de carbono de rodio o similar, en un solvente tal como etanol y THF, bajo una atmósfera de hidrógeno, desde a temperatura ambiente hasta bajo calentamiento para preparar un compuesto (le) en donde el compuesto (I) de la presente invención, al menos uno de R10 y R11 es un grupo alquilo inferior. Además, el compuesto (I) de la presente invención está representado por cualesquiera de las siguientes fórmulas generales (Ib) ó (le). [Quim. 7] ( I b) ( i c) (en donde A, X, R1 a R3, y R6 a R9 cada uno tienen los mismos significados a los descritos anteriormente. Además, R12 representa hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R13 representa -CH2-R12 o un átomo de hidrógeno, y M representa metales álcali tales como haluros de litio y magnesio). Los compuestos (I) de la presente invención se pueden someter a reacción para modificación del grupo conocido para cualquier experto en la técnica, para proporcionar un compuesto que tiene un sustituyente deseado. Las reacciones típicas para el mismo se describen a continuación. Entre los compuestos (I) de la presente invención, se puede preparar un compuesto en donde cualesquiera de R6 a R9 es un grupo ciano, procesando el compuesto correspondiente en donde R6 a R9 son grupos bromo con Zn(CN)2 en la presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4 en un solvente tal como DMF y N-metilpiperidona bajo calentamiento. Entre los compuestos (1) de la presente invención, en el caso en donde X es C(R4)(R5), se puede preparar un compuesto en donde cualesquiera de R3 a R6 es un grupo arilo, el cual puede ser sustituido, un grupo alquenilo inferior, o un grupo alquinilo inferior haciendo reaccionar el compuesto correspondiente en donde cualesquiera de R3 a R6 es un grupo bromo o un grupo yodo, con un ácido arilborónico, un ácido alquenilborónico, un ácido alquinilborónico, o un éster de boronato del mismo en la presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(dppf), o Pd2(dba)3 junto con una base tal como K2C02, Na2C02, KOH, CsF, y NaOEt, en un solvente tal como DMF, N-metilpiperidona, DME, y tolueno, o un solvente mezclado del mismo con agua, bajo calor (reacción de Suzuki).
Además, la desprotección se puede lograr en un solvente adecuado en la presencia de una base adecuada. Los ejemplos específicos de la base incluyen NaOH, KOH, NaOMe, y NaOEt.
Los ejemplos específicos de los solventes incluyen éteres tales como THF, dioxano, y diglima; alcoholes tal como MeOH , EtOH, y i-PrOH; MeCN, agua; o un solvente mezclado. Dependiendo del tipo de substrato de reacción y de la condición de reacción, el solvente puede ser seleccionado en forma adecuada. La temperatura de reacción puede variar dependiendo del tipo del compuesto de partida y la condición de reacción, generalmente cubriendo desde enfriamiento hasta temperatura de reflujo, preferentemente de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 100°C. Además, la desprotección también se puede lograr en la presencia de un catalizador de metal tal como Pd-C, Pd(OH)2, y Pt02 en un solvente adecuado bajo una atmósfera de hidrógeno, aunque se puede lograr en la presencia de un ácido de Lewis en un solvente adecuado. Los ejemplos del ácido de Lewis son BCI3, BBr3, y AICI3, y los ejemplos de solventes son éteres tales como THF, dioxano; ésteres tales como acetato de etilo; alcoholes tales como MeOH, EtOH; MeCN; y mezclas de los mismos. Dependiendo del tipo del tipo del substrato de reacción y de la condición de reacción, el solvente puede ser seleccionado en forma adecuada. La temperatura de reacción puede variar dependiendo del tipo del compuesto de partida y la condición de reacción, cubriendo generalmente desde enfriamiento hasta temperatura de reflujo, preferentemente de aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 30°C.
Preparados de esta forma, los compuestos (I) de la presente invención se pueden aislar como compuestos libres o como sus sales farmacéuticamente aceptables. Una sal de los compuestos (I) de la presente invención, se puede preparar procesando los compuestos (I) de la presente invención que están en la forma de bases libre para reacciones ordinarias para la formación de sal. El compuesto (I) de la presente invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede aislar y purificar como sus hidratos, solvatos o sustancias polimórficas cristalinas. El aislamiento y purificación se puede lograr a través del tratamiento químico ordinario de extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización y varios tipos de cromatografía. Se pueden aislar varios isómeros seleccionando compuestos de partida adecuados, o separándolos con base en la diferencia entre los isómeros y las propiedades físicas o químicas del mismo. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden conducirse en isómeros estereoquímicamente puros, seleccionando compuestos de partida adecuados o mediante resolución racémica de compuestos racémicos (por ejemplo que los conduce a las sales de diastereómero con ácido ópticamente activo ordinario para resolución óptica). 2,2-dimetil-1 -fenilindan-1 -amina, 1 -(4-fluorofenil)-2,2-dimetilindan-1-amina, 1 -(2-metoxifenil)-2,2-dimetilindan-1 - amina, 1 -(3-metoxifenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1,2,2,-trimetilindan-1 -amina, 1 ,2,2,5-tetrametilindan-1 -amina, 1,2,2,6-tetrametilindan-1 -amina, 4-fluoro-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 5-fluoro-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 7-fluoro-1 ,2,2-trimetilindan-1-amina, 5-metoxi-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 6-metoxi-1 ,2,2-trimetilindan- -amina, 6-isopropoxi- ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 1 -etil-2 ,2-d i meti lindan- 1 -amina, 1 -isopropil-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 '-metil-1 \ 3'-dihidroespiro[ciclopropan-1 ,2'-inden]-1 '-amina, 2,4,5,5-tetrametil-5,5-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-4-amina del compuesto de la presente invención o una sal del mismo, se pueden someter a resolución óptica para sus (R)-isómeros y (S)-isómeros a través del compuesto descrito anteriormente. La actividad antagonista del receptor NMDA de los compuestos de la presente invención, se confirmó a través de los siguientes métodos de prueba. 1. MK-801 prueba de enlace: 1) Preparación de los Especímenes de Meninges de Rata: Se extrajo el cerebro completo de 30 ratas SD de 10 semanas (Nippon SLC), y se eliminó el cerebelo del mismo. Se agregó una solución de sacarosa 0.32 M a la parte que contiene el cerebro, se cortó en un mezclador, y se homogenizó con un homogeinizador Teflón™ (nombre comercial). Esto se centrifugó en 2800 rpm y a una temperatura de 4°C durante 15 minutos, y el sobrenadante resultante se centrifugó nuevamente en 15000 g y a una temperatura de 4°C durante 20 minutos. Los pelets se suspendieron en 50 mM Tris-HCI (pH 7.5) que contiene 0.08% Tritón X-100, y se mantuvieron en forma estática en hielo durante 30 minutos, posteriormente se centrifugaron en 15000 g y a una temperatura de 4°C durante 20 minutos. Los pelets se suspendieron en 50 mM Tris-HCI (pH 7.5) se agregaron, y se centrifugaron en 15000 g y a una temperatura de 4°C durante 20 minutos. Se agregaron nuevamente 50 mM Tris-HCI (pH 7.5) a los pelets, y se centrifugaron en la misma forma que se indicó anteriormente. Los pelets se suspendieron en 20 mi de 50 mM Tris-HCI (pH 7.5) agregado al mismo, y se homogeneizaron con el homogenizador Teflon™ (nombre comercial). Se dividió el espécimen de membrana en tubos pequeños y se almacenó en un congelador profundo (-80°C). Antes de utilizarse, esto se lavó dos veces 5 mM Tris-HCI (pH 7.5) de cinco veces al del espécimen de membrana. Su concentración se controló en 1 mg proteína/ml con 5 mM Tris-HCI (pH 7.5) agregado al mismo, y esto se utilizó para ensayo. 2) [3H] Ensayo de enlace en MK-801 Se agregaron 50 µ? del espécimen de membrana de rata (1 mg proteína/ml) a una solución de un compuesto de prueba disuelto en 1 µ? de DMSO. Posteriormente, se agregaron al mismo y se agitaron bien, 50 µ? de una solución del ligando (600 nM de glutamato, 600 nM de glicina, y 8 nM [3H] MK-801 (Perkin-Elmer) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 45 minutos. Utilizando una placa Uni Filter Píate GF/B 96 (Perkin-Elmer) recubierta previamente con 0.2% de polietilenoimina, se recolectó el espécimen de membrana, y el filtro se lavó bien con 5 mM Tris-HCI (pH 7.5). Se agregaron al filtro 30 µ? de Microscinti 20 (Perkin-Elmer) se determinó la radioactividad atrapada por el filtro a través de un contador de centelleo de microplaca (TopCount™ por Beckman). Con base en la inhibición MK-801 (1 µ final), 100%, de un caso de control de DMSO sólo, se computarizó la concentración del compuesto para el 50% de inhibición, IC50. La afinidad de enlace [3H] MK-801 para el espécimen de membrana de rata se obtuvo para ser de Kd = 1.6 nM a través de análisis Scatchard. El valor Ki del compuesto se computarizó de acuerdo con la ecuación de calculo: Ki = IC50/(1 + concentración de radioligando (4 nM) en ensayo)/valor Kd (1.6 nM). Como resultado, los compuestos de la presente invención exhibieron buena afinidad de receptor NMDA. Los valores Ki de la afinidad de receptor NMDA de algunos compuestos típicos de la presente invención se muestran en la tabla 1 que se encuentra a continuación.
[Tabla 1] 2. Prueba de Determinación de Concentración de Calcio Intracelular mediante FLIPR (Lector de Placa de Generación de Imagen Fluorométrica): 1) Preparación de Neurocitos de Primera Generación de Rata: Se anestesiaron con éter, ratas Wistar (Nippon SLC) con 19 días de embarazo y se dejaron morir por pérdida de sangre mediante incisión en el pecho. Se hizo un corte abierto en el abdomen, y se extrajo la matriz, y se extrajo el feto de la misma. Se extrajo el cerebro completo, posteriormente se aisló el hemicerebro en un medio Neurobasal (Glu, libre-Asp) (Gibco), y se eliminó la meninge. Se recuperó el hemicerebro mediante centrifugación y se suspendió en un atmósfera de dispersión de células (0.36 mg/ml de papaína, 150 U/ml DNasa 1, 0.02% de monohidrato de monohidroclorhidrato de L-cisteína, 0.02% de albúmina de suero de bovino, 0.5% de glucosa, Ca2+, Mg2+ PBS-libre), y se proceso a una temperatura de 37°C durante 15 minutos. Esto se centrifugó en 400 g durante 5 minutos, y el sobrenadante se eliminó mediante succión. Esto se suspendió en un medio de cultivo de neurocito (Sumitomo Bakelite), y las masas celulares se eliminaron mediante filtración. El número de células vivientes fue contado, y se incubaron 100,000 células/depósito en una placa de 96 depósitos (Biocoat PDL96W negro/claro, de Nippon Becton Dickinson) (a una temperatura de 37°C en 5% C02). 2) Determinación de Concentración de Calcio Intracelular mediante FLIPR (Lector de Placa de Generación de Imagen Fluorométrica): El cultivo de neurocitos de primera generación de rata (DIV7-9) fue eliminado mediante succión, y las células se lavaron una vez con 100 µ? de amortiguador de ensayo (Solución de Sal Equilibrada de Hank (Ca2+, libre-Mg2+), 20 mM Hepes-NaOH (pH 7.4), 1 mM CaCI2). Se agregaron al mismo 100 µ? de amortiguador de ensayo que contiene Fluo3 (Dojin Chemical) y se incubó durante 1 hora (37°C, 5% C02). Las células se lavaron tres veces con 100 µ? de amortiguador de ensayo, y posteriormente se agregaron al mismo una solución de compuesto de prueba disuelta en 1 µ? de DMSO, y 100 µ? del amortiguador de ensayo que contiene 2.5 (concentración final) tetrodoxina y se incubó durante 30 minutos (37°C, 5% C02). Se midió la intensidad fluorescente en intervalos de 2 segundos.
Diez segundos después de que inicio la medida, se agregaron al mismo, 50 µ? de una solución de ligando (Solución de Sal Equilibrada de Hank (Ca2 + , Mg2+-libre), 20 mM Hepes-NaOH (pH 7.4), 1 mM CaCI2, 9 µ? NMDA, 30 µ? de glicina) que contiene la solución del compuesto de prueba disuelta en 0.5 µ? de DMSO, y se midió la intensidad fluorescente del sistema durante 120 segundos desde el inicio de la medida. Los datos medidos durante 120 segundos (60 veces en total) fueron promediados. Con base en la inhibición de 10 µ? MK-801 con u caso de control de DMSO solo del 100%, se computarizó la concentración del compuesto para 50% de inhibición, IC50. Como resultado, los compuestos de la presente invención exhibieron un buen efecto antagónico del receptor NMDA. La composición farmacéutica que contiene, en la forma de un componente activo de la misma, uno o más de los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables puede ser formulado, junto con transportadores y vehículos para una aplicación farmacéutica ordinaria y otros aditivos, tales como tabletas, polvos, granos infinitesimales, gránulos, cápsulas, pildoras, líquidos, inyecciones, supositorios, ungüentos y fomentos, y se administra en forma oral o parenteral. La dosis clínica para humanos del compuesto de la presente invención puede ser determinada en forma adecuada, dependiendo del síntoma el peso corporal, la edad y el sexo de un paciente al cual se aplica el compuesto. Normalmente puede ser de 0.1 a 500 mg/adulto/día para la administración oral, y de 0.01 a 100 mg/adulto/día para administración oral, y esto se puede administrar todo a la vez o varias veces. La dosis puede variar bajo diversas condiciones, y según pueda ser el caso, puede ser menor al rango de dosis antes mencionado. La composición sólida para administración oral del compuesto de la presente invención pueden ser tabletas, polvos, gránulos o similares. En la composición sólida, una o más sustancias activas pueden mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y aluminato de metasilicato de magnesio. De acuerdo con una forma ordinaria, la composición puede contener cualquier otro aditivo diferente a un diluyente inerte, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un desintegrante tal como glucolato de celulosa de calcio, un estabilizador tal como lactosa, un solubilizador, y un adyuvante de solubilización tal como ácido glutámico y ácido aspártico. Las tabletas y pildoras se pueden recubrir con azúcar o con una película de recubrimiento gástrico o recubrimiento entérico. La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, y contiene diluyentes inertes ordinarios tales como agua purificada y alcohol etílico. La composición puede contener cualesquiera otros aditivos además de un diluyente inerte, por ejemplo, agentes auxiliares tales como un solubilizador, un promotor de disolución, un agente de humectación, un agente de suspensión así como un edulcorante, un saborizante, una fragancia y un conservador. La inyección para administración oral incluye soluciones, suspensiones, y emulsiones acuosas o no acuosas esterilizadas. El diluyente para la solución y suspensión acuosa incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. El diluyente para la solución y suspensión acuosa incluyen, por ejemplo, propilenglicol, pol i eti leng I icol , aceite vegetal tal como aceite de oliva, alcoholes tales como alcoholes cetílicos, Polisorbato 80 (nombre comercial). La composición puede contener además cualquier otro aditivo tal como un isotonizador, un conservador, un agente de humectación, un emulsificante, un dispersante, un esterilizador, un solubilizador y un promotor de disolución. Estos se pueden esterilizar mediante filtración a través de un filtro que atrapa bacterias, o mediante la adición de un germicida, o a través de radiación de luz. Según pueda ser el caso, se puede preparar una composición sólida libre de gérmenes, y se puede disolver en agua libre de gérmenes o solvente libre de gérmenes para inyección para proporcionar la composición líquida proyectada antes de utilizarse. EJEMPLOS A continuación, se describirán los compuestos de la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos. Los compuestos de partida para los compuestos de la presente invención incluyen compuestos novedosos, y por lo tanto sus ejemplos de producción se ilustran como Ejemplos de Referencia. Ejemplo de Referencia 1 A una solución de 3-hidroximetilindan-1 -ona (1.23 g) y yoduro de metilo (4.31 g) en THF (20 mi) se le agregó hidruro de sodio aceitoso al 55% (1.33 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Al líquido se reacción se le agregó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, seguido de extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 1, tal como una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 2 A una solución de t-BuOk (3.0 g) en THF (7 mi) se le agregó una solución de 3-oxoindano-1 -carboxilato de metilo (1.0 g) en THF (2 mi) a una temperatura de -20°C, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. A esto se le agregó yoduro de metilo (4.5 g), seguido de agitación durante 30 minutos mientras se templó a temperatura ambiente. El líquido de reacción se enfrió con hielo, y se dividió entre ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 2 (1.2 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 3 A una solución del Ejemplo de Referencia 2 (3.2 g) en DMSO (20 mi) se le agregó LiCI (1.2 g), seguido de agitación a una temperatura de 200°C durante 2 horas. Después de enfriar la reacción se dividió entre ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 3 (1.9 g), en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 4 A una solución del compuesto de Ejemplo de Referencia 2 (2.6 g) en metanol (30 mi) se le agregó borohidruro de sodio (2.1 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido de calentamiento bajo reflujo durante 30 minutos. El líquido de reacción se enfrió, seguido de la adición de una solución de cloruro de amonio acuoso saturado y extracción con acetato de etilo. Además, se lavó con una solución de carbonato del hidrógeno de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 4 (2.0 g), en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 5 Un compuesto del Ejemplo de Referencia 5, se preparó a partir del compuesto del Ejemplo de Referencia 4 en la misma forma que el Ejemplo de Referencia 1. Ejemplo de Referencia 6 A una solución del Ejemplo de Referencia 5 (0.99 g) en metanol (8 mi) se le agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 10 M (8 mi), seguido de agitación a una temperatura de 60°C durante 12 horas. Se evaporó el metanol bajo presión reducida, y posteriormente se enfrió con hielo, seguido de la adición de ácido clorhídrico para neutralización y agitación adicional a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 6 (0.94 g) en la forma de una sustancia amorfa incolora. Ejemplo de Referencia 7 A una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 6 (0.94 g) y cloruro de amonio (0.64 g), 1 -hidroxibenzotriazole (0.54 g) en DMF (10 mi) se le agregó clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodi-imida (1.2 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. A esto se le agregó una solución de amonia acuosa saturada, seguido de agitación durante un días más, y posteriormente el precipitado se recolectó mediante filtración, y se secó bajo presión reducida para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 7 (0.62 g) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo de Referencia 8 El presente compuesto se preparó a partir de 4-metilindan- 1-ona en la misma forma que el Ejemplo de Referencia 2. Ejemplo de Referencia 9 El presente compuesto se preparó a partir de 4-trifluorometilindan-1 -ona en la misma forma que el Ejemplo de Referencia 2. Ejemplo de Referencia 10 El presente compuesto se preparó a partir de 5-trifluorometilindan-1 -ona en la misma forma que el Ejemplo de Referencia 2. Ejemplo de Referencia 11 Al ácido 3-(3-trifluorometilfenil)propiónico se le agregó ácido trifluorometanosulfónico a temperatura ambiente, seguido de agitación a una temperatura de 60°C durante 3 horas. El líquido de reacción se colocó en agua fría, seguido de extracción con un solvente mezclado de acetato de etilo y THF.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 9:1 a 5:1) para obtener 5-triflurometilindano (2.2 g) y un compuesto del Ejemplo de Referencia 11 (0.70 g) en la forma de sólidos incoloros, respectivamente. Ejemplo de Referencia 12 El presente compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo de Referencia 11 en la misma forma que el Ejemplo de Referencia 2. Ejemplo de Referencia 13 A una solución de 7-bromo-4-fluoro-2,2-dimetilindan-1 -ona (3.7 g) en tolueno (30 mi), se le agregaron estaño de tributil(vinil) (7.0 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0.40 g) y una solución 0.49 M (2.7 mi) de tri(t-butil)fosfina en n-hexano, seguido de agitación a una temperatura de 70°C durante 12 horas. El líquido se reacción se enfrió, y se agregó al mismo una solución de fluoruro de potasio acuoso saturado, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, los materiales insolubles fueron eliminados mediante filtración a través de Celita. El filtrado se extractó con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 13 (1.7 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 14 Una solución de 2-bromo-5-fluorobenzaldehído (1.5 g), ácido malónico (1.5 g), y piperidina (0.07 mi) en piridina (10 mi) se calentó durante 1 día bajo reflujo. El líquido de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó posteriormente a esto para neutralización ácido clorhídrico 1 N, y los precipitados cristalizados se recolectaron mediante filtración. Esto se disolvió en metanol (10 mi), y se agregó un catalizador de carbono de rodio al 5% (150 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno (1 atm). Los materiales ¡nsolubles se eliminaron mediante filtración a través de Celita, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; cloroformo:metanol = 10:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 14 (0.50 g) en la forma de un sólido incoloro. Ejemplo de Referencia 15 El presente compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo de Referencia 14 en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 11. Ejemplo de Referencia 16 El presente compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo de Referencia 15 en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1. Ejemplo de Referencia 17 El presente compuesto se preparó a partir de ácido 3-(3-bromo-5-metoxifenil)propiónico en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 11. Ejemplo de Referencia 18 El presente compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo de Referencia 17 en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2. Ejemplos de Referencia 19 a 25 El presente compuesto se preparó a partir de cada uno de la indanona y reactivo de Grignard correspondientes en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 28. Ejemplo de Referencia 26 El presente compuesto se preparó a partir de 1-bromo-2-fluorobenceno y la indanona correspondiente en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 29. Ejemplo de Referencia 27 El presente compuesto se preparó a partir de cada uno de la indanona y reactivo de Grignard correspondientes en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 28.
Ejemplo de Referencia 28 A una solución de 2,2-dimetilindan-1 -ona (0.63 g) en THF se le agregó una solución 1 M de bromuro de (4-fluorofenil)magnesio en THF (7.8 mi) a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Al líquido se reacción se le agregó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, seguido de extracción, con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexanoracetato de etilo = 30:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 28 (0.99 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 29 A una solución de 2-bromoanisole (1.4 g) en éter dietílico (10 mi) se le agregó una solución 1.6 M (4.6 mi) de n-butil litio en n-hexano a una temperatura -78°C, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. A esto se le agregó 2,2-dimetilindan-1 -ona (0.60 g), seguido de agitación adicional a la misma temperatura de reacción durante 1 hora. Se agregó a esto una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, seguido de extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 30:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 29 (0.62 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 30 El presente compuesto se preparó a partir de cada uno de la indanona y el reactivo de Grignard correspondientes en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 28. Ejemplos de Referencia 31 a 32 El presente compuesto se preparó a partir de cada uno de la indanona correspondiente en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 29. Ejemplos de Referencia 33 a 41. El presente compuesto se preparó a partir de cada uno de la indanona correspondiente en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 42. Ejemplo de Referencia 42 A una solución de 2,2,6-trimetilindan-1 -ona (1.8 g) en THF (35 mi) se le agregó una solución 1.4 M (15 mi) de bromuro de magnesio de metilo en THF/tolueno (25:75), y se templó a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas. Al término de la reacción, se agregó a esto una solución de cloruro de amonio acuoso saturado bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 42 (1.9 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 43 A una solución de 6-metoxi-2,2-dimetilindan-1 -ona (2.2 g) en THF (40 mi) se le agregó una solución 1.4 M (17 mi) de bromuro de magnesio de metilo en THF/tolueno (25:75), bajo enfriamiento con hielo, y se templó a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas. Al término de la reacción, se agregó a esto una solución de cloruro de amonio acuoso saturado bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación y extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 43 (2.3 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 44 A una solución de 6-fluoro-2,2-dimetilindan-1 -ona (0.47 g) en THF (9 mi) se le agregó una solución 0.96 M (5.5 mi) de bromuro de magnesio de metilo en THF bajo enfriamiento con hielo, seguido de templado a temperatura ambiente y agitación durante 2 horas. Al término de la reacción, se agregó a esto, bajo enfriamiento con hielo una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, seguido de agitación y extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 44 (0.45 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 45 A una solución de 6-bromo-2,2-dimetilindan-1 -ona (3.8 g) en THF (60 mi) se le agregó una solución 1.4 M (17 mi) de bromuro de magnesio de metilo en THF/tolueno (25:75), bajo enfriamiento con hielo, seguido de templado a temperatura ambiente y agitación durante 2 horas. Al término de la reacción, se agregó a esto bajo enfriamiento con hielo una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, seguido de agitación y extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 45 (3.8 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 46 A una solución de 2,2-dimetil-6-trifluorometilindan-1 -ona (1.7 g) en THF (15 mi) se le agregó una solución 1.4 M (10 mi) de bromuro de magnesio de metilo en THF/tolueno (25:75), bajo enfriamiento con hielo, seguido de templado a temperatura ambiente y agitación durante 1 hora. Al término de la reacción, se agregó a esto bajo una solución de cloruro de amonio acuoso saturada bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación y extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 6:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 46 (1.7 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplos de Referencia 47 a 54 El presente compuesto se preparó a partir de la indanona correspondiente en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 42. Ejemplo de Referencia 55 A una solución de 2,2-dimetilindan-1 -ona (2.0 g) y trimetil(trifluorometil)silano (2.7 g) en THF (20 mi) se agregó una solución de 1 M (12 mi) de fluoruro de amonio de tributilo en THF bajo enfriamiento con hielo, seguido de templado lento a temperatura ambiente y agitación durante 5 horas. A esto se le agregó ácido clorhídrico 1 N seguido de extracción con éter dietílico lavado con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 55 (2.9 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Ejemplo de Referencia 56 A una solución de 2,2-dimetilindan-1 -ona (2.0 g) y trimetil(trifluorometil)silano (2.7 g) en THF (20 mi) se agregó una solución de 0.5 M (12 mi) de etil-litio en benceno/ciclohexano (9:1) (37 mi) a una temperatura de -78°C, seguido de agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Al líquido de reacción se le agregó una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, seguido de extracción con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener un compuesto del Ejemplo de Referencia 56 (2.1 g) en la forma de una sustancia aceitosa.
Ejemplo de Referencia 57 El presente compuesto se preparó a partir de la indanona correspondiente en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 56. Ejemplo de Referencia 58 a 61 El presente compuesto se preparó a partir de la indanona correspondiente y el reactivo de Grignard en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 42. Ejemplo 1 Monofumarato de 2,2-dimetil-1 -fenilindan-1 -amina A una solución de 2, 2-dimetil-1 -fenilindan-1 -ol (736 mg) en cloroformo (10 mi) se le agregaron azida de sodio (412 mg) y ácido trifluoracético (1.4 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Se hizo alcalina mediante la adición de amonia acuosa al 10%, y posteriormente se extractó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener una azida (798 mg). Posteriormente, esto se disolvió en metanol (10 mi), y se agregó a esto paladio/carbono al 10% (85 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 30:1 a 5:1) para obtener una amina (437 mg). Una parte de la misma (119 mg) y ácido fumárico (59 mg) se disolvieron en metanol, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de cetona para obtener un compuesto del Ejemplo 1 (168 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 2 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo . Ejemplo 3 Clorhidrato de cis-3-(metoximetil)-2,2-dimetil-1 -fenilindan- 1 -amina Ejemplo 4 Clorhidrato de trans-3-hidroxi metil-2 ,2-dimetil-1 -fenilindan-1 -amina A una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 20 (1.8 g) en cloruro de metileno (30 mi) se le agregaron azida de sodio (1.3 g) y ácido trifluoroacético (2.5 mi), seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Se hizo alcalina mediante la adición de amonia acuosa al 10%, y se extractó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener una azida. Posteriormente, esto se disolvió en metanol (30 mi), y se agregó paladio/carbono al 10% (0.5 g) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; cloroformo:metanol = 20:1) para obtener una amina (1.2 g). Además, se disolvió una parte del mismo (1.1 g) en cloruro de metileno (10 mi) y una solución 1 M de (4.5 mi) de tribromuro de boro en cloruro de metileno, se agregó bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 2 horas. Al líquido de reacción se le agregaron alúmina y etanol, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; cloroformo.metanol = 4:1) para obtener formas libres de los compuestos de los Ejemplos 3 y 4, respectivamente. A cada una de las soluciones en acetato de etilo, se le agregaron soluciones 4 N de HCI en acetato de etilo, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de n-hexano para obtener un compuesto del Ejemplo 3 (350 mg), y un compuesto del Ejemplo 4 (97 mg) en la forma de cristales incoloros, respectivamente. Ejemplo 5 Clorhidrato de trans-2-metil-1 ,2-difenilindan-1 -amina Ejemplo 6 Clorhidrato de cis-2-metil-1 ,2-difenilindan-1 -amina Un clorhidrato de una mezcla de diastereómero obtenida en la misma forma que el Ejemplo 17, a partir de 1,2-difenilindan-1 -ol, se recristalizó a partir de etanol para obtener un compuesto del Ejemplo 5, y además, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y posteriormente se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice/alúmina (eluente; cloroformo). El residuo obtenido de esta forma se cristalizó a partir de n-hexano para elaborarse clorhidrato a través de un método ordinario, obteniendo de esta forma un compuesto del Ejemplo 6 en la forma de un cristal incoloro, respectivamente. Ejemplos 7 y 8 Los compuestos presentes se prepararon en la misma forma que en el Ejemplo 1. Ejemplo 9 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 21. Ejemplo 10 Clorhidrato de N ,2,2-trimetil-1 -fenilindan-1 -amina A una solución de un compuesto con extracción de sal del Ejemplo 1 (125 mg), en etanol (5 mi) se le agregaron una solución de formaldehído acuoso al 37% (0.2 mi) y paladio/carbono a, 10%, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y posteriormente se dividió entre una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice básico (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 20:1 a 5:1). Posteriormente, el residuo se disolvió en una solución 4 N de HCI en acetato de etilo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con un solvente mezclado de éter de isopropílico y 1 ,4-dioxano para obtener un compuesto del Ejemplo 10 (115 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 11 El presente compuesto se preparó haciendo reaccionar durante más tiempo en la misma forma que en el Ejemplo 10. Ejemplos 12 a 16 Los compuestos de la presente invención se prepararon en la misma forma que en el Ejemplo 17. Ejemplo 17 Monofumarato de 1 -(4-fluorofenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina A una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 28 (984 mg) en cloroformo (12 mi) se le agregaron azida de sodio (500 mg) y ácido trifluoroacético (1.7 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se hizo alcalina mediante la adición de amonia acuosa al 10%, y se extractó con cloroformo, y posteriormente la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 40:1) para obtener una azida (1.08 g). Posteriormente, esto se disolvió en metanol (13 mi), y se agregó paladio/carbono al 10% (102 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice básico (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 30:1 a 5:1) para obtener una amina (562 mg). Una parte del mismo (100 mg) y ácido fumárico (51 mg) se disolvieron en metanol, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se lavó con un solvente mezclado de éter di-isopropílico y 1,4-dioxano para obtener un compuesto del Ejemplo 17 (127 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 18 Clorhidrato de 1 -(2-metoxi-fenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina A una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 29 (620 mg) en cloroformo (9 mi) se le agregaron azida de sodio (304 mg) y ácido trifluoroacético (1 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se hizo alcalina mediante la adición de amonia acuosa al 10%, y posteriormente se extractó con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 30:1) para obtener una azida (635 mg). Posteriormente, esto se disolvió en metanol (8 mi), y se agregó paladio/carbono al 10% (62 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; cloroformo:metanol = 30:1) para obtener una amina (357 mg). Posteriormente, esto se disolvió en acetato de etilo, se agregó una solución 4 N de HCI en acetato de etilo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con n-hexano para obtener un compuesto del Ejemplo 18 (231 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplos 19 y 20 Los compuestos presentes se prepararon en la misma forma que en el Ejemplo 18.
Ejemplo 21 1 -(3-hidroxifenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina A una solución del compuesto del Ejemplo 19 (150 mg) en cloruro de metileno (2 mi) se le agregó una solución 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (0.67 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 2 horas. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado, seguido de extracción con cloroformo, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 1:1 a 0:1) para obtener un compuesto del Ejemplo 21 (51 mg) en la forma de una sustancia amorfa incolora. Ejemplo 22 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 18. Ejemplo 23 Clorhidrato de 1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina A una solución del compuesto de 1 ,2,2-trimetilindan-1 -ol (406 mg) en cloroformo (6 mi) se le agregó azida de sodio (300 mg) y ácido trifluoroacético (1 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se hizo alcalina mediante la adición de amonia acuosa al 10%, y posteriormente se extractó con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida para obtener una azida. Posteriormente, esto se disolvió en metanol (6 mi), y se agregó paladio-carbono al 10% (40 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice básico (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 30:1 a 5:1) para obtener una amina (140 mg) en la forma de una sustancia aceitosa. Además, esto se disolvió en acetato de etilo, se agregó una solución de 4 N de HCI en acetato de etilo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de éter di-isopropílico para obtener un compuesto del Ejemplo 23 (153 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 24 Clorhidrato de cis-1 ,2,2-3-tetrametilindan-1 -amina Ejemplo 25 Clorhidrato de trans-1 ,2,2, 3-tetrametilindan-1 -amina Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 23 utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 33, y se separó el diastereómero resultante, y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; cloroformo:metanol:amonia acuosa saturada = 50:1:0.1 a 20:1:0.1), y cada uno se elaboró en su clorhidrato a través de un método ordinario, obteniendo de esta forma un compuesto del Ejemplo 24, y un compuesto del Ejemplo 25 en la forma de cristales incoloros, respectivamente. Ejemplo 26 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 23. Ejemplo 27 Clorhidrato de cis-3-metoxi-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina A una solución acuosa 3 N (10 mi) de hidróxido de sodio, se le agregó bromuro (0.18 mi) y el compuesto del Ejemplo de Referencia 7 (0.62 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó una solución acuosa de Na2S03, seguido de agitación, extracción con cloruro de metileno y se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 4:1), y posteriormente, a través de cromatografía de columna de gel de sílice neutral (eluente; cloroformo:metanol: salmuera saturada = 50:1:0.1) para obtener amina (179 mi) en la forma de una sustancia aceitosa. Esto se elaboró en su clorhidrato, y posteriormente se recristalizó a partir de n-hexano para obtener un compuesto del Ejemplo 27 (89 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 28 Clorhidrato de 1 ,2,2, 4-tetrametilindan-1 -amina Ejemplo 29 Clorhidrato de 1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina Ejemplo 30 Clorhidrato de 4-trifluorometil-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina Ejemplo 31 Clorhidrato de 1 ,2,2, 5-tetrametilindan-1 -amina Ejemplo 32 Clorhidrato de 5-metoxi-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina Ejemplo 33 Clorhidrato de 5-fluoro-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina Ejemplo 34 Clorhidrato de 5-cloro-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina Ejemplo 35 Clorhidrato de 5-trifluorometil-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina Los compuestos de los Ejemplos 28 a 35, tal como se describen anteriormente se prepararon a partir de los alcoholes correspondientes en la misma forma que en el Ejemplo 23. Ejemplo 36 Clorhidrato de 1 ,2,2, 6-tetrametilindan-1 -amina A una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 42 (1.9 g) en cloroformo (38 mi) se le agregó azida de sodio (1.3 g) y ácido trifluoroacético (4.6 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se hizo alcalina a través de la adición de amonia acuosa al 10%, y posteriormente se extractó con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida para obtener una azida. Posteriormente, esto se disolvió en metanol (38 mi), y se agregó paladio sobre carbono al 10% (200 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; cloroformo.metanol = 10:1) para obtener una amina (720 mg) en la forma de una sustancia aceitosa. Además, esto se disolvió en acetato de etilo, se agregó una solución 4 N de HCI en acetato de etilo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de n-hexano/dietiléter para obtener un compuesto del Ejemplo 36 (227 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 37 Clorhidrato de 6-hidroxi-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina A una solución de una forma libre (96 mg) del compuesto del Ejemplo 38 en 1 ,2-dicloroetano (2 mi) se le agregó una solución de tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno (0.5 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Al líquido de reacción se le agregó lentamente agua bajo enfriamiento con hielo, y se agitó, seguido de extracción con acetato de etilo, y posteriormente se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de éter di-isopropílico para obtener una amina (48 mg) en la forma de un cristal incoloro. Además, esto se elaboró en su clorhidrato a través de un método ordinario, y posteriormente se recristalizó a partir de un solvente mezclado de dietiléter y n-hexano para obtener un compuesto del Ejemplo 37 (47 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 38 Clorhidrato de 6-metoxi-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina A una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 43 (2.3 g) en cloroformo (40 mi) se le agregó azida de sodio (1.4 g) y ácido trifluoroacético (4.8 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura ambiente durante 1 hora. Se hizo alcalina a través de la adición de amonia acuosa al 10%, y posteriormente se extractó con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida para obtener una azida. Posteriormente, esto se disolvió en metanol (25 mi), y se agregó paladio-carbono al 10% (330 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; cloroformo:metanol = 10:1) para obtener una amina (1.1 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Posteriormente, se elaboró una parte del mismo (270 mg) en su clorhidrato a través de un método ordinario y se recristalizó a partir de un solvente mezclado de dietiléter y acetato de etilo para obtener un compuesto del Ejemplo 38 (107 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 39 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 40. Ejemplo 40 Clorhidrato de 6-isopropoxi-1 ,2 ,2-trimetilindan-1 -amina A una solución de una forma libre (179 mg) el compuesto del Ejemplo 37 en THF (3 mi) se le agregó 2-propanol (5 mi), dietilazodicarboxilato (0.55 mi), y trifenilfosfina (300 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día. El líquido de reacción concentró bajo presión reducida y posteriormente se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa acuosa se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N, seguido de extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener un derivado de isopropoxi (171 mg) en la forma de una sustancia aceitosa. Esto se hizo en su clorhidrato a través de un método ordinario, y posteriormente se cristalizó a partir de dietiléter para obtener un compuesto del Ejemplo 40 (128 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 41 Clorhidrato de 6-fluoro-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina A una solución de un compuesto del Ejemplo de Referencia 44 (444 mg) en cloroformo (8 mi) se le agregó azida de sodio (300 mg) y ácido trifluoracético (1 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura durante 1 hora. Se hizo alcalina a través de la adición de amonia acuosa al 10%, y posteriormente se extractó con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida para obtener una azida. Posteriormente, esto se disolvió en metanol (6 mi), y se agregó paladio-carbono al 10% (80 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice básico (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener una amina (327 mg) en la forma de una sustancia aceitosa. Además, esto se disolvió en acetato de etilo, se agregó una solución de 4 N HCI en acetato de etilo, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de dietiléter para obtener un compuesto del Ejemplo 41 (310 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 42 Clorhidrato de 6-bromo-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina A una solución de un compuesto del Ejemplo 45 (3.8 g) en cloroformo (60 mi) se le agregó azida de sodio (1.9 g) y ácido trifluoracético (3.4 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se hizo alcalina a través de la adición de amonia acuosa al 10%, y posteriormente se extractó con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida para obtener una azida. Posteriormente, esto se disolvió en metanol (50 mi), y trifenilfosfina (7.8 g) se agregó, seguido de calentamiento bajo reflujo durante 1 día. Ya que la reacción no se completó, se agregó en forma adicional tributilfosfina (3.0 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, y posteriormente el líquido de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; cloroformo: metanol = 10:1) para obtener una amina (1.2 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Además, se elaboró una parte de la misma (204 mg) en su clorhidrato a través de un método ordinario, y se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener un compuesto del Ejemplo 42 (222 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 43 Clorhidrato de 6-trifluorometil-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina A una solución del compuesto del Ejemplo 46 (1.6 mg) cloruro de metileno (20 mi) se le agregaron azida de sodio (0.85 g) y ácido trifluoroacético (2.5 mi), bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se hizo alcalina a través de la adición de amonia acuosa al 10%, y posteriormente se extractó con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida para obtener una azida. Posteriormente, esto se disolvió en metanol (100 mi), y se agregó paladio-carbono al 10% (0.5 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró, a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, y la capa acuosa se hizo alcalina con carbonato de hidrógeno de sodio, se extractó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener una amina (1.1 g) en la forma de una sustancia aceitosa. Además, esto se elaboró en su clorhidrato a través de un método ordinario y posteriormente se cristalizó a partir de un solvente mezclado de n-hexano y dietiléter para obtener un compuesto del Ejemplo 43 (1.1 g) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 44 Clorhidrato de 6-ciano-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina A una solución de una forma libre de un compuesto del Ejemplo 42 (112 mg) en N-metilpirrolidona se le agregó cianuro de zinc (63 mg), hidróxido de calcio (40 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (150 mg), seguido de agitación bajo calentamiento a una temperatura de 110°C durante 1 día. El líquido se reacción se enfrió, y posteriormente se agregaron acetato de etilo y agua, seguido de agitación. Los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración a través de Celita, el filtrado se separó, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; cloroformo:metanol = 10:1) para obtener una forma de derivado de ciano (78 mg) en la forma de una sustancia aceitosa. Además, esto se elaboró en su clorhidrato a través de un método ordinario y se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener un compuesto del Ejemplo 44 (79 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 45 Clorhidrato de 1 ,2,2-trimetil-6-vinilindan-1 -amina A una solución de una forma libre del compuesto del Ejemplo 42 (0.67 g) en tolueno (7 mi) se le agregó tributil(vinil)estaño (1.3 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0.15 g) y t ri ( t-b u ti I )f osf i n a (0.32 g), seguido de agitación bajo calentamiento a una temperatura 70°C durante 2 horas. Se agregó una solución acuosa de cloruro de potasio, seguido de agitación durante 1 hora, y los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración a través de Celita. El filtrado se extractó con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 8:1) para obtener una amina (349 mg) en la forma de una sustancia aceitosa. Posteriormente, se elaboró una parte del mismo (157 mg) en su clorhidrato a través de un método ordinario, y se cristalizó a partir de n-hexano a partir de un compuesto del Ejemplo 45 (38 mg) en la forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 46 Clorhidrato de 1 ,2,2-trimetil-6-(piperidina-1 -il)indan-1 -amina A una solución de una forma libre del compuesto del Ejemplo 42 (144 mg) en tolueno (3 mi), se le agregó piperidina (0.07 mi), diacetato de paladio (7 mg), t-butóxido de sodio (81 mg), y tri(2-metilfenil)fosfina (18 mg), seguido de agitación bajo calentamiento a una temperatura 80°C durante 1 día. El líquido se reacción se enfrió, y posteriormente se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; cloroformo:metanol = 10:1) para obtener una amina (75 mg) en la forma de una sustancia aceitosa. Además esto se elaboró en su diclorhidrato a través de un método ordinario, y se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener un compuesto del Ejemplo 46 (61 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 47 El presente compuesto se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 47 en la misma forma que el Ejemplo 41. Ejemplo 48 Clorhidrato de 7-fluoro-1 ,2,2-metilindan-1 -amina A una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 51 (774 mg) en cloroformo (15 mi) se le agregó azida de sodio (370 mg) y ácido trifluoroacético (1.3 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se hizo alcalina a través de la adición de amonia acuosa al 10%, y posteriormente se extractó con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida para obtener una azida (700 g). Posteriormente, una parte del mismo (480 mg) se disolvió en metanol (10 mi), y se agregó paladio-carbono al 10% (50 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener una sustancia aceitosa. Esto se elaboró en su clorhidrato a través de un método ordinario, y se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener un compuesto del Ejemplo 48 (55 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 49 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 41. Ejemplo 50 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 42. Ejemplo 51 Clorhidrato de 7-etil-4-fluoro-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina A una solución de una la forma libre del compuesto del Ejemplo 52 (79 mg) en metanol (20 mi) se le agregó paladio-carbono al 10% (50 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). Los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración a través de Celita, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; cloroformo.metanol = 10:1) y posteriormente se elaboró en su clorhidrato a través de un método ordinario para obtener un compuesto del Ejemplo 51 (53 mg) en la forma de una sustancia amorfa color amarillo pálido. Ejemplos 52 y 53 Los presentes compuestos se prepararon en la misma forma que en el Ejemplo 43. Ejemplo 54 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 41. Ejemplo 55 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 42. Ejemplo 56 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 41 Ejemplo 57 Clorhidrato de 2,2-dimetil-1 -trifluorometilindan-1 -amina A una solución del compuesto del Ejemplo 55 (2.3 g) en cloroformo (30 mi) se le agregó azida de sodio (1.3 g) y ácido sulfúrico concentrado (1.6 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió en forma adicional con hielo, y se agregó amonio acuosa al 10%, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente de evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (20 mi), y se agregó paladio-carbono al 10% (200 mg) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). Los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración a través de Celita, y el solvente concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, seguido de extracción con ácido clorhídrico 1 M. La capa acuosa se hizo alcalina con hidróxido de sodio 1 M, y se extractó con acetato de etilo. Se lavó con ácido clorhídrico saturado, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener una amina (1.17 g). Esto se elaboró en su clorhidrato a través del método ordinario, y posteriormente se cristalizó a partir de un solvente mezclado de dietiléter y acetato de etilo para obtener un compuesto del Ejemplo 57 (234 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 58 Clorhidrato de 1 -etil-2,2-dimetilindan-1 -amina A una solución de un compuesto del Ejemplo de Referencia 56 (606 mg) en cloroformo (9 mi) se le agregó azida de sodio (414 mg) y ácido trifluoracético (1.4 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se hizo alcalina a través de la adición de amonia acuosa al 10%, y posteriormente se extractó con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida para obtener una azida. Posteriormente, esto se disolvió en metanol (9 mi), y se agregó paladio-carbono al 10% (700 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice básica (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener una amina (339 mg) en la forma de una sustancia aceitosa. Además, esto se elaboró en su clorhidrato a través de un método ordinario, y posteriormente se cristalizó a partir de éter di-isopropílico para obtener un compuesto del Ejemplo 58 (190 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplo 59 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 58. Ejemplo 60 Clorhidrato de 1 -isopropil-2,2-dimetilindan-1 -amina A una solución de 1 -isopropil-2,2-dimetilindan-1 -ol (175 mg) en cloroformo (3 mi) se le agregó azida de sodio (114 mg) y ácido trifluoroacético (0.4 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura durante 3 días. Se hizo alcalina a través de la adición de amonia acuosa al 10%, y posteriormente se extractó con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluente; n-hexano:acetato de etilo = 30:1) para obtener una azida (106 mg) en la forma de una sustancia aceitosa. Posteriormente, esto se disolvió en metanol (3 mi), y se agregó paladio-carbono al 10% (15 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener una amina (71 mg) en la forma de una sustancia aceitosa. Además, se elaboró una parte del mismo (20 mg) en su clorhidrato a través de un método ordinario, y se cristalizó a partir de éter di-isopropílico para obtener un compuesto del Ejemplo 60 (16 mg) en la forma de un cristal incoloro. Ejemplos 61 a 63 El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 60. Ejemplo 64 Clorhidrato de trans-2-etil-1 ,2-dimetilindan-1 -amina Ejemplo 65 Clorhidrato de cis-2-etil- ,2-dimetilindan-1 -amina Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 60 utilizando el compuesto del Ejemplo de Referencia 60, y el diastereómero resultante se separó y purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice básico (eluente; n-hexano.acetato de etilo = 20:1 a 10:1), y la amina resultante se elaboró en su clorhidrato a través de un método ordinario, obteniendo de esta forma un compuesto del Ejemplo 64, y un compuesto del Ejemplo 65 en la forma de sustancias amorfas incoloras, respectivamente. Ejemplo 66 Clorhidrato de 1 '-metil-1 ',3'-dihidroespiro[ciclopropan-1 ,2'-indeno]-1 '-amina Ejemplo 67 Clorhidrato de 1 '-metil-1 ' ,3'-dihidroespiro[ciclopropan-1 ,2'-indeno]-1 '-amina El presente compuesto se preparó en la misma forma que en el Ejemplo 58 Ejemplos 68 y 69 Los presentes compuestos se prepararon en la misma forma que en el Ejemplo 58. Las fórmulas estructurales y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Referencia anteriores y los compuestos de los Ejemplos anteriores se muestran en las siguientes tablas de la 2 a la 14. Los compuestos mostrados en la tabla 15 pueden ser producidos fácilmente en forma similar a los Ejemplos o Procesos de Producción anteriores, o de acuerdo con las modificaciones apreciadas por los expertos en la técnica. Los símbolos en las tablas tienen los siguientes significados. Rf.: Ejemplo de Referencia, Ej.: Ejemplo, ESTRUCTURA: fórmula estructural, DATOS: datos, SAL, sal, Ph: fenilo, Me: metilo, Et: etilo, OMe: metoxi, tienil: tienilo, iPr: isopropilo, vinil: vinilo, 1-Pip: 1 -piperidinilo, n-Bu: butilo normal, c-Hex: ciclohexilo, c-Pr: ciclopropilo, c-Pn: ciclopentilo, Bn: bencilo, RMN: espectro de resonancia magnética nuclear (estándar interno TMS), MS: espectrometría de masa, fumarato: ácido fumárico, sal HCI: clorhidrato, sal 2HCI: 2 clorhidrato, base libre: una forma libre.
[Tabla 2] [Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] bla 6] [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 10] [Tabla 11] [Tabla 12] [Tabla 13] [Tabla 14] [Tabla 15]

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo [Quim. 8] (en donde los símbolos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados, respectivamente: anillo A: un anillo hetero de 5 ó 6 miembros, o un anillo benceno, X: C(R4) (R5), O, S, ó N(R12), R1: alquilo inferior, cicloalquilo, -alquileno inferior-arilo, arilo el cual puede ser sustituido, heteroarilo el cual puede ser sustituido, o alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos. R2 y R3: los mismos o diferentes, cada uno alquilo inferior, o arilo. R4 y R5: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -OH, -alquileno inferior-OH, o -alquileno inferior-O-alquilo inferior, R6 a R9: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, un átomo de halógeno, alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos, OH, CN, alquenilo inferior, o un grupo heterocíclico que contiene un nitrógeno, R10, y R11: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, o alquilo inferior, y R12: un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, siempre y cuando R2 y R3 puedan tomarse juntos con el átomo de carbono adyacente para formar cicloalquilo). 2. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (la) o una sal del mismo: [Quim 9] (en donde los símbolos en la fórmula (la) anterior tienen los siguientes significados, respectivamente: R1: alquilo inferior, cicloalquilo, -alquileno inferior-arilo, arilo el cual puede ser sustituido, heteroarilo el cual puede ser sustituido, o alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos. R2 y R3: los mismos o diferentes, cada uno alquilo inferior, o arilo. R4 y R5: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -OH, -alquileno inferior-OH, o -alquileno inferior-O-alquilo inferior, R6 a R9: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, un átomo de halógeno, alquilo inferior sustituido con uno o más halógenos, OH, CN, alquenilo inferior, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, R10, y R11: los mismos o diferentes, cada uno un átomo de hidrógeno, o alquilo inferior, y siempre y cuando R2 y R3 puedan tomarse juntos con el átomo de carbono adyacente para formar cicloalquilo). 3. Un compuesto o una sal del mismo tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R4, R5, R10 y R11 en la fórmula (la) anterior, son cada uno un átomo de hidrógeno. 4. Un compuesto o una sal del mismo tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R2 y R3 en la fórmula (la) anterior, son los mismos o diferentes entre sí, y cada uno son alquilo inferior o cicloalquilo formado en combinación con el átomo de carbono adyacente. 5. Un compuesto o una sal del mismo tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de 2,2-dimetil-1 -fenilindan-1 -amina, 1-(4-fluorofenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 -(2-metoxifenil)-2,2-dimetilindan-1-amina, 1 -(3-metoxifenil)-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 ,2,2, -trimetilindan-1 -amina, 1 ,2,2,5-tetrametilindan-1 -amina, 1 ,2,2, 6-tetrametilindan-1 -amina, 4-fluoro-1 ,2,2- trimetilindan-1 -amina, 5-fluoro-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 7-fluoro-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 5-metoxi-1 ,2,2-trimetilindan-1-amina, 6-metoxi-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 6-isopropoxi-1 ,2,2-trimetilindan-1 -amina, 1 -etil-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 -isopropil-2,2-dimetilindan-1 -amina, 1 '-metil-1 ',3'-dihidroespiro[ciclopropan-1 ,2'-indino]-1'-amina, 2,4,5,5-tetrametil-5,5-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-4-amina. 6. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto o sal del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2. 7. Una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizada porque es un antagonista de receptor NMDA. 8. Una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizada porque es un agente terapéutico para demencia. 9. Un uso de un compuesto o sal del mismo, tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un antagonista del receptor NMDA o un agente terapéutico para demencia. 10. Un método para tratar demencia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal del mismo tal como se describe en la reivindicación 1 ó
2.
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