MX2008015933A - Derivados de 2-pirazinacarboxamida. - Google Patents

Derivados de 2-pirazinacarboxamida.

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MX2008015933A
MX2008015933A MX2008015933A MX2008015933A MX2008015933A MX 2008015933 A MX2008015933 A MX 2008015933A MX 2008015933 A MX2008015933 A MX 2008015933A MX 2008015933 A MX2008015933 A MX 2008015933A MX 2008015933 A MX2008015933 A MX 2008015933A
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Beat Wirz
Stephan Roever
Hans Iding
Matthias Heinrich Nettekoven
Ulrike Obst Sander
Urs Weiss
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (ver fórmula (I)) en la que de R1 a R8 tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de CB1, por ejemplo al obesidad.

Description

DERIVADOS DE 2 -PIRAZINACARBOXAMIDA Descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2-pirazinacarboxamida, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos. La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula general en la que se elige entre el grupo formado por cicloalquilo, que está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, -CH2- (CRR10) m-cicloalquilo, el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior, piperidinilo y -CR11R12-COOR 13 m es el número 0 ó 1 ; R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo; Ref.: 198470 R se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior; R11 y R12 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo inferior; R1^ es alquilo inferior; es hidrógeno; es -OR14, en el que R14 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior; o -NR15R16, en el que R15 es hidrógeno o alquilo inferior y R16 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior; o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico elegido entre el grupo formado por la acetidina, pirrolidina, piperidina y el azepano, el anillo heterociclico está sin sustituir o sustituido por alcoxi ; R4 y R8 con independencia entre si son hidrógeno o halógeno; R5 y R7 con independencia entre si se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno- alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano; R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son moduladores del receptor CBi. Se han aislados dos subtipos diferentes de receptores de canabinoides (CBi y CB2) , pero ambos pertenecen al supergrupo de receptores asociados a la proteina G. Se han descrito también formas empalmadas alternativas de CBi, CBiA y CBiB, pero estas se expresan solamente en niveles bajos en los tejidos ensayados (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona , G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjogren, P.J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264). El receptor CBX está ubicado principalmente en el cerebro y, en menor grado, en diversos órganos periféricos, mientras que el receptor CB2 está distribuido predominantemente en la periferia, ubicándose primariamente en el bazo y en las células del sistema inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61) . Por lo tanto y con el fin de evitar efectos secundarios es deseable disponer de un compuesto selectivo de CBl. El A -tetrahidrocanabinol (A9-THC) es el principal compuesto psicoactivo del cáñamo de la India (Indian hemp) (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc. 8_6 (1964) 1646), el cáñamo (Cannabis sativa) (marihuana) y tiene usos medicinales (R. Mechoulam (coord. ) , "Canabinoides as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press) . El A9-THC es un agonista no selectivo del receptor CBl/2 y en EE.UU. se comercializa como dronabinol (Marinol®) para aliviar la émesis inducida por la quimioterapia contra el cáncer (CIE) y la pérdida reversible de peso corporal que experimentan los pacientes de SIDA gracias a la estimulación del apetito. En G.B. se emplea la nabolinona (LY-109514, Cesamet®) , un análogo sintético del ?9-THC, para aliviar la CIE (R.G. Pertwee, Pharmaceut. Sci . 3 (11) (1997) 539-545, E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314). Se ha identificado la anandamida (araquidoniletanolamida) como ligando (agonista) endógeno del CBi (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) - - 1946-9). En nervios presinápticos terminales, la anandamida y la 2-araquidonoilglicerina (2-AG) modulan negativamente la adenilato-ciclasa y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje y activan el canal de K+ rectificando interiormente (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8), afectando de este modo la liberación de neurotransmisores y/o la acción que disminuye la liberación de neurotransmisores (A.C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther. 90 (1) (2001) 45-60). La anandamida al igual que el A9-THC aumenta también la alimentación gracias a un mecanismo mediado por el receptor de CBi. Los antagonistas selectivos de CBl bloquean el aumento de alimentación asociado con la administración de la anandamida (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C.C. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.T. Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 90 (16) (1993) 7656-60) y provocan las supresión de apetito y la pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G.L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117). La leptina es la señal primaria que permite al hipotálamo percibir el estado nutricional y modula la ingestión de comida y el equilibrio energético. A raíz de una restricción temporal de comida, los ratones "knockout" de receptor CBl comen menos que sus congéneres de tipo salvaje y el antagonista de CBl, el SR141716A, reduce la ingestión de comida en los ratones de - - tipo salvaje, pero en los ratones "knockout". Además, la señalización deficiente de leptina se asociada con niveles hipotalámicos elevados, pero no cerebelosos, de endocanabinoides en ratones db/db y ob/ob obesos y en ratas Zucker. Un tratamiento agudo de leptina en ratas y ratones ob/ob normales reduce la anandamida y la 2-araquidonoil-glicerina en el hipotálamo. Estos hallazgos indican que los endocanabinoides del hipotálamo pueden activar en forma tónica a los receptores de CBl para mantener la ingestión de comida y forman parte del circuito neurológico regulado por la leptina (V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L. ang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.I. Miura, R.D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825) . Por lo menos dos antagonistas/agonistas inversos selectivos de CBl (SR-141716 y SLV-319) se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad y/o para dejar de fumar. En un estudio controlado por placebo de doble blanco, en dosis diarias de 10 y 20 mg, el SR 141716 reduce significativamente el peso corporal, si se compara con el placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Canabinoide antagonists: From research tools to potential new drugs." Resúmenes de ponencias, 222° Congreso Nacional ACS, Chicago, IL, Estados Unidos, 26-30 de agosto de 2001) . El SR-141716 reduce el peso corporal y el perímetro de la cadera y mejora los parámetros - - metabólicos (HDL en plasma, triglicéridos y sensibilidad a la insulina) en diversos estudios de fase III (RIO-Lípidos , RIO-Europa y RIO-Norteamérica) . Además, el SR-141716 se ha mostrado eficaz en un ensayo de fase III para dejar de fumar (STRATUS-US) . Las piridinas, pirimidinas y pirazinas sustituidas, con actividad contra los receptores de canabinoides , se describen en la solicitud de patente US-04/0259887 y en las solicitudes de patente PCT WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/084930, WO 04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/111039 y en la solicitud de patente FR 2856684. Otros compuestos que se han propuesto como antagonistas o bien agonistas inversos de receptor de CB1 son los pirazoles sustituidos con actividad contra los receptores de canabinoide se describen en las patentes US-5624941, 6028084 y 6509367, en las solicitudes de patente PCT WO 98/031227, WO 98/041519, WO 98/043636, WO 98/043635, WO 04/192667, WO 04/0099157 y en la solicitud de patente EP 658546 o los aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S.R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183). Son ejemplos de aminoialquilindoles la 6-bromo-pravadolina (WIN54661; F.M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) o la 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R.M. Quock, R. . Hosohata, T.H. Burkey, A. akriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115 - 118; R. Pertwee, G . Griffin, S. Fernando, X. Li, A . Hill, A . Makriyannis, Life Sci . 56 (23-24) (1995) 1949-55). Se sabe además que los derivados de arilbenzo [b] tiofeno y benzo [b] furano (LY320135, C.C. Felder, K.E. Joyce, E.M. Briley, M. Glass, K.P. Mackie, K.J. Fahey, G.J. Cullinan, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O. Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) descritos en O 96/02248 o US5596106, las 3-alquil- ( 5 , 5-difenil ) imidazolidinadionas (M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J.H. Poupaert, D.M. Lambert, Bioorg. ed. Chem. Lett . 9 (15) (1999) 2233 - 2236.) asi como las 3-alquil-5-arilimidazolidinadionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D.M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756) antagonizan al receptor de CBi o bien actúan como agonistas inversos del receptor de hCBi. En los documentos WO 00/15609 (FR 2783246-A1), WO 01/64634 (FR-2805817-A1) , WO 02/28346, WO 01/64632 (FR2805818-Al) y WO 01/64633 ( FR2805810-A1 ) se describen derivados de 1-bis (aril)metil-azetidinas sustituidas como antagonistas de CBi. En WO 01/70700 se describen derivados del 4 , 5-dihidro-lH-pirazol como antagonistas de CBi. En diversos documentos patentarlos se describen derivados de 1 , 5-difenil-3-pirazolcarboxamida enlazada (bridged) o no enlazada como antagonistas/agonistas inversos de CBi (WO 01/32663, WO 00/46209, WO 97/19063, EP 658546, EP 656354, US 5624941, EP 576357 y US3940418). Sin embargo, sigue habiendo demanda de moduladores potentes de bajo peso molecular del CBl que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas, idóneos para el uso como productos farmacéuticos para humanos. Es, pues, un objeto de esta invención proporcionar antagonistas/agonistas inversos selectivos que actúen directamente sobre el CBl. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles en terapia médica, en particular para el tratamiento y/o prevención de - enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl. A menos que se indique lo contrario se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y describir el significado y el alcance de los diversos términos empleados en esta invención. En la descripción, el término "inferior" se utiliza para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono . El término "alquilo inferior" o "alquilo Ci_7", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica con restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. El término "alcoxi" indica el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi Ci-7" significa el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son ejemplos de grupos alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi, isdpropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo especialmente preferido el metoxi. El término "alcoxialquilo inferior" o " (alcoxi Ci_7) -alquilo Ci-7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, que está sustituido una o varias veces por un grupo alcoxi inferior, ya definido antes. Son ejemplos de grupos alcoxialquilo inferior el -CH2-0-CH3, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-0-CH2-CH3 y los grupos específicamente nombrados en esta descripción. Con mayor preferencia, el alcoxi-alquilo inferior es el metoxietilo. El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi-alquilo Ci-7" indica grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo hidroxi . Son preferidos los grupos hidroxialquilo C3-7. Son ejemplos de - - grupos hidroxialquilo inferior el 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropilo y los grupos ejemplificados específicamente en esta descripción. El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos "halógeno" preferidos son flúor y cloro. El término "halogenalquilo inferior" o "halógeno-alquilo C1-7" indica grupos alquilo inferior que están sustituidos una o varias veces por halógeno, con preferencia por flúor o cloro, con mayor preferencia por flúor. Son ejemplos de grupos halogenoalquilo el -CF3, -CHF2, -CH2C1, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3 y los grupos ejemplificados específicamente en esta descripción . El término "halogenoalcoxi inferior" o "halógeno-alcoxi C1-7" indica grupos alcoxi inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con mayor preferencia flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están el trifluormetoxi , difluormetoxi , fluormetoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluormetoxi . El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3-7" significa un resto carbocíclico monovalente de tres a siete átomos de carbono, con preferencia de tres a cinco. Este término se ejemplifica además con resto del tipo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, siendo especialmente preferido el ciclopropilo . El término "cicloalquilalquilo inferior" o " (cicloalquil C3-7) -alquilo Ci-7" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, que se ha sustituido una o varias veces por un grupo cicloalquilo ya definido antes. Son ejemplos de grupos cicloalquilalquilo inferior el -CH2-ciclopropilo, -CH2-CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo y los grupos ejemplificados específicamente en esta descripción. El término "heterociclilo" indica un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que puede contener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de anillos heterociclilo incluyen al piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxiranilo, tiadiazolilidinilo, oxetanilo, dioxolanilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y tiomorfolinilo . Los grupos heterociclilo preferidos son el oxetanilo y el [ 1 , 3 ] dioxolanilo, siendo especialmente preferido el tetrahidrofurilo . El término "heterociclilalquilo inferior" o "heterociclil-alquilo Ci_8" significa grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por - - un grupo heterociclilo ya definido antes. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que puede tener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxigeno y/o azufre. Son ejemplos de grupos heteroarilo el furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tetrazolilo, pentazolilo o pirrolilo. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior. El término "heteroarilo" incluye además restos aromáticos biciclicos que tienen 9 ó 10 átomos en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos , por ejemplo el benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo y benzotienilo . Los grupos heteroarilo preferidos son el isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo y tiazolilo, los grupos pueden estar opcionalmente mono- o disustituidos por alquilo inferior. Son especialmente preferidos el piridilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo . El término "heteroarilalquilo inferior" o "heteroaril-alquilo Ci-8" significa grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo heteroarilo ya definido anteriormente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula I con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido p-toluenosul fónico y similares, que no son tóxicas para los organismos vivos. Las sales preferidas resultantes de la reacción con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y sales del ácido me t ano s u 1 f óni co , siendo especialmente preferidos los clorhidratos. La presente invención se refiere en concreto a compuestos de la fórmula general en la que elige entre el grupo formado por cicloalquilo, que está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, -CH2- (CR9R10) m-cicloalquilo, el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior, piperidinilo y -CR R12-COOR13; m es el número 0 ó 1; R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo; R10 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior; R11 y R12 con independencia entre si son hidrógeno o alquilo inferior; R13 es alquilo inferior; es hidrógeno; es -0R14, en el que R14 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior; o -NR15R16, en el que R15 es hidrógeno o alquilo inferior y R16 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y - - alcoxialquilo inferior; o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico elegido entre el grupo formado por acetidina, pirrolidina, piperidina y azepano, el anillo heterociclico está sin sustituir o sustituido por alcoxi; R4 y R8 con independencia entre si son hidrógeno o halógeno ; R5 y R7 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno- alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano; R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R1 es cicloalquilo, que está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R1 es cicloalquilo sustituido por hidroxi. R1 es con mayor preferencia ciclohexilo, que está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. R1 es con preferencia especial ciclohexilo sustituido por hidroxi.
- - Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que R1 es -CH2- (CR9R10) m-cicloalquilo y en el que el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior, m es el número 0 ó 1, R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo y R10 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferio . Son compuestos más preferidos de la fórmula I aquellos en los que R1 es -CH2- (CR9R10) m-cicloalquilo y en el que m es 1, R9 es hidrógeno o alquilo inferior y R10 es hidroxi. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R1 es -CH2- (CR9R10) m-cicloalquilo y el cicloalquilo está sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior y m es 0. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R1 es piperidinilo . Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención es el formado por aquellos, en los que R3 es -OR14 y el R14 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior. Dentro de este grupo son preferidos aquellos compuestos - - de la fórmula I, en la que R3 es -OR14 y R14 es alquilo inferior o cicloalquilo . Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R3 es -OR14 y R14 es alcoxialquilo inferior o hidroxialquilo inferior. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R3 es -OR14 y R14 es 2-metoxietilo . Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R3 es -OR14 y R14 se elige entre el grupo formado por halogeno-alquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior y heteroarilalquilo inferior. Son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es -OR14 y R14 es halogeno-alquilo inferior, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R14 es 2,2,2-trifluoretilo. Son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es -OR14 y R14 es heterociclilalquilo inferior. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R14 es tetrahidrofuranilalquilo inferior. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es -OR14 y R14 es heteroarilalquilo inferior. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R14 se elige entre el grupo formado por piridilalquilo inferior, pirimidinilalquilo inferior, pirazinilalquilo inferior y piridazinilalquilo inferior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención es el formado por aquellos, en los que R3 es -NR15R16 y en el que R15 es hidrógeno o alquilo inferior y R16 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior; o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico elegido entre el grupo formado por la acetidina, pirrolidina, piperidina y azepano, el anillo heterociclico está sin sustituir o sustituido por alcoxi. Dentro de este grupo son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I en la que R3 es -NR15R16, en el que R15 es hidrógeno o alquilo inferior y R16 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R3 es -NR15R16 y R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico elegido entre el grupo formado por la acetidina, pirrolidina, piperidina y azepano, el anillo heterociclico está sin sustituir o sustituido por alcoxi. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que R6 se elige entre el - - grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano. R6 se elige con preferencia especial entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, trifluormetilo y trifluormetoxi . Son compuestos especialmente preferidos aquellos, en los que R6 es trifluormetoxi . Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que R4, R5, R7 y R8 son hidrógeno. Son compuestos preferidos de la fórmula general I de la presente invención los compuestos siguientes: ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-azepan-l-il-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxílico, ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxilico, ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-( 4 -cloro-fenil ) -5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxilico, ((R)-2 ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( -cloro-fenil) -5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5-pirrolidin-l-il-pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-azepan-l-il-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- [ (2-metoxi-etil ) -metil-amino] -pirazina-2- carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- [metil- (3-metil-butil) -amino] -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- ( 4-cloro-fenil ) -5- (hexil-metil-amino) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil ) -5- ( ciclopropilmetil-amino ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-azetidin-l-il-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- ( 3-metoxi-azetidin-l-il ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- ( 4-cloro-fenil ) -5- ( 3-etoxi-azetidin-l-il ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil ) -5- (ciclopropil-metil-amino) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil ) -5- [ ( 2-hidroxi-etil ) -metil-amino] -pirazina-2- carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-fenil 5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5 [metil- ( 3-metil-butil ) -amino] -6- (4-trifluormetil-fenil) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5 (ciclopropilmetil-metil-amino) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5 (ciclopropil-metil-amino) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5 (ciclopropil-metil-amino) -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina 2-carboxílico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5 (ciclopropilmetil-metil-amino) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5- [metil (3-metil-butil) -amino] -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5 (ciclopropil-metil-amino) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina 2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5 - - (ciclopropilmetil-metil-amino) -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxílico, ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6 ( -cloro-fenil ) -5- (2-metoxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6 ( 4-cloro-fenil ) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxílico, ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4 cíoro-fenil) -5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-carboxílico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6- (4 cloro-fenil) -5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-carboxílico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6- (4 cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (2, dicloro-fenil ) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6- (2, dicloro-fenil ) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4 cloro-fenil) -5- ( 3-metoxi-propoxi ) -pirazina-2-carboxílico, ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4 cloro-fenil) -5- ( 3-metil-butoxi ) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (4 cloro-fenil) -5- (3-metil-butoxi) -pirazina-2-carboxílico, piperidin-l-ilamida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (3 metil-butoxi ) -pirazina-2-carboxílico, ( 1-hidroximetil-ciclopropil ) -amida del ácido 6-(4-cloro - - fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxílico, piperidin-l-ilamida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, ( 1-hidroxi-ciclopropilmetil ) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxílico, ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4-fluor-fenil) -5- ( tetrahidro-furan-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4 -cloro-fenil ) -5- [ (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il ) metoxi ] -pirazina-2 -carboxilico, ( 2 , 2-diciclopropil-2-hidroxi-etil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, (2, 2-diciclopropil-2-hidroxi-etil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5-metoxi-pirazina-2-carboxilico, ( 1-hidroximetil-ciclopropilmetil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( -cloro-fenil ) -5- [ (S) -1- ( tetrahidro-furan-2-i1 ) metoxi ] -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- ( 4-cloro-fenil ) -5- ( 2-hidroxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- butoxi-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil) -5- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- ( 4-cloro-fenil ) -5- (2, 2, 2-trifluor-l-metil-etoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilico, ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( 4-fluor-fenil) -5- (2, 2, 2-trifluor-etoxi ) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6- (4-fluor-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi) -pirazina-2-carboxílico, ¦(( IR, R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6- (4-fluor-fenil) -5- ( 2-metoxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-(2-metoxi-etoxi ) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-ciclopentilmetoxi-6- (4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (3- - - metoxi-propoxi ) -6- (4-trifluormetil-fenil) -pirazina-2-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-[(R)-1- ( tetrahidro-furan-2-il ) metoxi ] -6- (4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (3-metil-butoxi ) -6- (4-trifluormetil-fenil) -pirazina-2-carboxilico, ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-butoxi-6- (4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- [ (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metoxi] -6- (4-trifluormetil-fenil) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (2,2,2-trifluor-etoxi)-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5- (2-metoxi-etoxi ) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5- (2-metoxi-etoxi) -6- (4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- (4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-(4-fluor-fenil) -5- (piridin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, (( R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4 -fluor-fenil ) -5- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-( 4-fluor-fenil) -5- (piridazin-3-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-fluor-fenil ) -5- (pirimidin-4-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- ( -fluor-fenil ) -5- (pirazin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6-(4-fluor-fenil) -5- (piridin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6- (4- fluor-fenil) -5- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxílico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-(piridin-2-ilmetoxi ) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -6- ( 4 -trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-(pirimidin-4-ilmetoxi) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-(pirazin-2-ilmetoxi ) -6- ( -trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, (( S ) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil ) -5- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Un grupo de compuestos preferidos es el formado por los compuestos siguientes: ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( -cloro-fenil ) -5- [metil- (3-metil-butil) -amino] -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -pirazina-2- carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-(ciclopropilmetil-metil-amino) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pira zina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5- [metil- ( 3-metil-butil ) -amino] -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, (( R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-(ciclopropil-metil-amino) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-( ciclopropilmetil-metil-amino ) -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- ( 2-metoxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxílico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- [ (R) -1- ( tetrahidro-furan-2-il ) metoxi ] -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- ( 4-cloro-fenil ) -5- [ (S) -1- ( tetrahidro-furan-2-il ) metoxi ] -pirazina-2-carboxilico, - - ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-butoxi-ß- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil) -5- (2,2,2-trifluor-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilico, ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (2-metoxi-etoxi) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-(2,2,2-trifluor-etoxi) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, (( R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- ( 2-metoxi-etoxi ) -6- (4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( 4-fluor-fenil ) -5- (piridin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4-fluor-fenil) -5- (pirazin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2- - - carboxílico, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Son especialmente preferidos los compuestos elegidos entre el grupo formado por: ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5- (cidlopropilmetil-metil-amino) -6- (4-trif luormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( 4 -cloro- f eni 1 ) - 5 - ( 2 -me t oxi -e t oxi ) -pi r a z ina- 2 -carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2, 2-trif luor-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- (4-f luor-fenil) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . La presente invención se refiere también a un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I ya definida antes, el proceso consiste en: - - hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en la que de R3 a R8 tienen los significados definidos antes, con una amina de la fórmula H-NR1R2 III en la que R1 y R2 tienen los significados definidos antes, con la ayuda de un agente activante y en condiciones básicas, y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. Los agentes activantes incluyen a los agentes de adición para la reacción de los compuestos de la fórmula II con aminas de la fórmula III, por ejemplo el ?,?' -carbonildiimidazol (CDI), la ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , el clorhidrato de la l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato del 3-óxido de 1- [bis (dimetilamino)metileno] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b]piridinio (HATU) , el 1-hidroxi-l, 2, 3-benzotriazol (HOBT) o el tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) . El agente de adición preferido es el TBTU. Además, el término "agente activante" incluye también a la (l-cloro-2-metil-propenil) -dimetilamina que convierte el ácido de la fórmula II en el cloruro de ácido y este reacciona seguidamente con la amina de la fórmula III en condiciones básicas para obtener el compuesto de la fórmula I. Las bases idóneas incluyen a la trietilamina, diisopropiletilamina y, con preferencia, la base de Hünig. Como alternativa, la presente invención se refiere también a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I ya definida anteriormente, el proceso consiste en: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en la que R1, R2 y de R4 a R8 tienen los significados definidos anteriormente, con una amina de la fórmula H-NR15R16 V en la que R15 y R16 tienen los significados definidos anteriormente, con la ayuda de un agente activante y en condiciones básicas, y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como alternativa, la presente invención se refiere también a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I ya definida antes, el proceso consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en la que R1, R2 y de R4 a R8 tienen los significados definidos anteriormente, con un alcohol de la fórmula R1 -OH VI en la que R14 tiene el significado definido anteriormente, en presencia de un hidruro metálico o un carbonato metálico, y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo . El hidruro metálico es con preferencia el hidruro sódico. El carbonato metálico preferido es el carbonato de cesio. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por los métodos que se indican en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas para cada uno de los pasos de reacción ya son conocidas de los expertos en química orgánica. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los métodos que se indican a continuación o se indican en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica. La síntesis de los compuestos de la fórmula estructural general I puede realizarse con arreglo a los siguientes esquemas de reacción de 1 a 3. Puede transformarse un compuesto de la fórmula 1_ en un compuesto de la fórmula 2_ por reacción con ácidos aril-borónicos (ilustrados con, pero no limitados al ácido fenilborónico; ácido 4 -fluorfenilborónico; ácido 4-clororofenilborónico; ácido ( 4-trif luormetil ) fenilborónico o ácido 4-tr i f luormet oxi f enilborónico) , en un disolvente apropiado, por ejemplo el 1 , 2 -dimet oxietano , en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo el t e t r a ki s ( t r i fe n i 1 f o s f ina ) pa 1 adi o (0) y una base idónea, por ejemplo el carbonato sódico, a temperaturas comprendidas por ejemplo entre 0°C y 120°C; una estrategia ampliamente conocida es la reacción de Suzuki. La transformación de un compuesto de la fórmula 2_ en un compuesto de la fórmula 3_ puede realizarse por inserción catalizada con paladio de monóxido de carbono en el enlace arilo-bromo en un disolvente que contenga un alcohol, por ejemplo metanol, con presiones de monóxido de carbono que se sitúan por ejemplo entre 1 bar y 200 bar y a una temperatura de 20 °C a 150 °C. Esquema de reacción 1 nitrito de isoamilo trimetilbromosilano 3 agente activante amina 6 Los compuestos de la fórmula 3^ pueden convertirse en compuestos de la fórmula _ por reacción con una fuente de - - nitrito, con preferencia el nitrito de isoamilo, en presencia de una fuente de bromo, por ejemplo bromuros metálicos o disolventes que contengan bromo, por ejemplo el dibromo-metano y un agente activador, por ejemplo el ácido bromhidrico o el trimetilbromosilano, a una temperatura comprendida entre -20 °C y 80°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La saponificación de los compuestos de la fórmula 4_ para obtener compuestos de la fórmula _5 puede efectuarse en presencia de una base idónea, por ejemplo un hidróxido metálico, con preferencia el hidróxido de litio, en un disolvente apropiado, por ejemplo el tetrahidrofurano y sus mezclas con agua, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C, con preferencia a 20°C. La reacción de los compuestos de la fórmula general _5 con aminas para obtener compuestos de la fórmula general 6 puede llevarse a cabo por métodos aplicados para la formación de enlaces peptidicos. En un aspecto particular de la invención, los compuestos de la fórmula general V pueden convertirse en sus cloruros de ácido por reacción con la ( l-cloro-2-metil-propenil ) -dimetil-amina en un disolvente inerte, por ejemplo el diclorometano y después reaccionar con aminas en presencia de bases adecuadas, por ejemplo la trietilamina o la base de Huenig . Los compuestos de la fórmula general 6_ pueden hacerse reaccionar con una amplia variedad de - - alcoholes y aminas en disolventes apropiados, por ejemplo la dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo en presencia de una base idónea, con preferencia un exceso de la misma amina o de una base del tipo amina terciaria, por ejemplo la trietilamina, la base de Huenig o la N , N , N ' , ' - 1 e t r ame t i 1 guan i dina , en el caso de reacción con aminas o, en el caso de reacción con alcoholes, en presencia de bases adecuadas, por ejemplo hidruros metálicos, con preferencia el hidruro sódico o carbonatos metálicos, por ejemplo el carbonato de cesio, obteniéndose los compuestos de la fórmula general I. Esquema de reacción 2 11 - - Como alternativa, los compuestos de la fórmula general 2_ pueden transformarse en compuestos de la fórmula general 8_ esencialmente en las mismas condiciones que se han descrito antes para la conversión de los compuestos de la fórmula general _3 en compuestos de la fórmula general 4_. Los compuestos de la fórmula 8_ pueden hacerse reaccionar con aminas o alcoholes en las condiciones descritas antes para la conversión de los compuestos de la fórmula 6_ en compuestos de la fórmula I_ obteniéndose preferentemente compuestos de la fórmula 9_. La transformación posterior de los compuestos de la fórmula general 9_ en compuestos de la fórmula general I_ puede llevarse a cabo a través de los compuestos intermedios de la fórmula general 10 y los compuestos de la fórmula general 1_1 aplicando los métodos descritos para la transformación de los compuestos de la fórmula general 2_ en compuestos de la fórmula general 3_ y de compuestos de la fórmula general _ en compuestos de la fórmula general 6_ a través de los compuestos de la fórmula general 5_. En otro aspecto de la invención pueden transformarse los compuestos de la fórmula general 9_ en compuestos de la fórmula general I_ directamente por carbonilación catalizada con paladio, en presencia de aminas apropiadas y en condiciones por lo demás similares a las descritas anteriormente para las transformaciones de los compuestos de la fórmula general 2_ en compuestos de la fórmula general 3_. Esquema de reacción 3 12 13 14 l-A Los compuestos de la fórmula general 2 pueden transformarse en compuestos de la fórmula general _12 por reacción con compuestos de la fórmula general _15_, en la que la abreviatura Lg significa un grupo saliente apropiado, por ejemplo un grupo halógeno o un grupo mesilato y Q significa una cadena carbonada que contiene de 2 a 3 unidades metileno o una cadena que contiene una unidad metileno, un átomo de oxigeno y otra unidad metileno. La transformación ulterior en los compuestos de la fórmula general I-A puede efectuarse por - - métodos similares a los descritos para la transformación de compuestos de la fórmula general 9 en compuestos de la fórmula general I_. La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I ya definida antes, cuando se obtienen con arreglo al proceso definido anteriormente. Algunos compuestos de la fórmula I pueden tener centros asimétricos y, por ello, son capaces de existir en más de una forma estereoisomérica . La invención se refiere, pues, a compuestos en una forma isomérica sustancialmente pura en uno o más centros asimétricos asi como a las mezclas, incluidas las mezclas racémicas, de los mismos. Tales isómeros pueden separarse por síntesis asimétrica, por ejemplo empleando compuestos intermedios quirales, o bien las mezclas pueden resolverse por métodos convencionales, p.ej. por cromatografía (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales) o utilizando un agente disolvente. Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I de esta invención puede derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de convertirse de nuevo, "in vivo", en los compuestos originales.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los - - receptores de CBl. La invención se refiere también, por tanto, a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere a compuestos definidos anteriormente para el uso de sustancias terapéuticamente activas, en particular sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl, el método consiste en administrar un compuesto ya definido anteriormente a un ser humano o a un animal. La invención se refiere además al uso de los compuestos definidos anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl.
La invención se refiere también al uso de los compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl. Tales medicamentos contienen un compuesto definido anteriormente. En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl" significa enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la modulación de los receptores de CBl. Tales enfermedades abarcan, pero no se limitan a: trastornos síquicos, en especial la ansiedad, la sicosis, la esquizofrenia, la depresión, el abuso de agentes sicotrópicos , por ejemplo el abuso y/o dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina, neuropatías, la esclerosis múltiple, la migraña, el estrés, la epilepsia, las discinesias, la enfermedad de Parkinson, la amnesia, los trastornos cognitivos, los déficits de memoria, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de ingestión de comida, la obesidad, la diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD) , las enfermedades gastrointestinales, los vómitos, la diarrea, los trastornos urinarios, los trastornos cardiovasculares, los trastornos de infertilidad, las inflamaciones, las infecciones, el cáncer, la neuroinflamación, en particular la aterosclerosis o el síndrome de Guillain-Barré, la encefalitis vírica, los incidentes vasculares cerebrales y el traumatismo craneal. En un aspecto preferido, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CBl" se refiere a trastornos de ingestión de comida, a la obesidad, a la diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD) , la neuroinflamación, la diarrea, el uso y/o dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina. En un aspecto más preferido, la expresión se refiere a trastornos de ingestión de comida, a la obesidad, a la diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD) , al abuso y/o dependencia de sustancias, incluidas la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina, siendo especialmente preferida la obesidad. Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o de trastornos de ingestión de comida de modo que, juntos, consigan un mejor resultado. Otros fármacos idóneos incluyen, pero no se limitan a: agentes anorécticos, inhibidores de lipasa e inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRI). Las combinaciones o asociaciones de los agentes recién nombrados pueden realizarse mediante una administración separada, sucesiva o simultánea. El inhibidor de lipasa preferido es la tetrahidrolipstatina . Los agentes anorécticos idóneos para el uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: aminorex, anfecloral, anfetamina, benzofetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina , fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperane, mazindol, mefenorex, metamfepramona , metanfetamina , norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina , fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes anorécticos más preferidos son la sibutramina y la fentermina. Los inhibidores selectivos idóneos de la reabsorción de serotonina que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, en particular, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es también un objeto de la invención el método descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y un inhibidor de lipasa, en particular la tetrahidrolipstatina . Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o la prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de agente antidiabético, elegido entre el grupo formado por: 1) agonistas de PPARY, por ejemplo la pioglitazona o rosiglitazona y similares; 2) biguanidas, por ejemplo la metformina y similares; 3) sulfonilureas , por ejemplo la glibenclamida y similares; 4) agonistas de PPAR /?, tales como el GW-2331 y similares; 5) inhibidores de DPP-IV, por ejemplo el LAF-237 (Vildagliptina ) o MK-0431, y similares; 6) activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos p.ej. en WO 00/58293 Al y similares. Es también un objeto de la invención el método descrito antes para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético, tales como: 1) agonistas de PPARy, por ejemplo la pioglitazona o rosiglitazona y similares; 2) biguanidas, por ejemplo la metformina y similares; 3) sulfonilureas , por ejemplo la glibenclamida y similares; 4) agonistas de PPAR /?, tales como el GW-2331 y similares; 5) inhibidores de DPP-IV, por ejemplo el LAF-237 (Vildagliptina ) o MK-0431, y similares; 6) activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos p.ej. en O 00/58293 Al y similares . Otro objeto preferido es en proporcionar un método de tratamiento o prevención de dislipidemias en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente reductor del nivel de lipidos, por ejemplo 1) secuestrantes de ácidos biliares, tales como la colestiramina y similares; 2) los inhibidores de reductasa HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina y similares; 3) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo el ezetimibé y similares; 4) inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib, el JTT 705 y similares; 5) los agonistas de PPARa, como son el beclofibrato, fenofibrato y similares; 6) los inhibidores de la síntesis de lipoproteínas , por ejemplo la niacina y similares; y 7) los agonistas de receptores de niacina. Es también objeto de la invención el método descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz un agente reductor del nivel de lípidos, por ejemplo 1) secuestrantes de ácidos biliares, tales como la colestiramina y similares; 2) los inhibidores de reductasa HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina y similares; 3) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo el ezetimibe y similares; 4) inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib, el JTT 705 y similares; 5) los agonistas de PPARa, como son el beclofibrato, fenofibrato y similares; 6) los inhibidores de la síntesis de lipoproteínas , por ejemplo la niacina y similares; y 7) los agonistas de receptores de niacina. La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención puede llevarse a cabo mediante ensayos "in vitro", "ex vivo" e "in vivo", que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad, como son la diabetes, el síndrome X o la aterosclerosis y los trastornos relacionados, como son la hipertrigliceridemia y la hipercolesteremia, se realizan los ensayos siguientes. Método para medir los niveles de glucosa en sangre Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la cola) de ratones db/db (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y estos se agrupan con arreglo a los niveles promedio equivalentes de glucosa en sangre. Se les administra por vía oral (junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el - 4 - compuesto a ensayar, una vez al día, durante 7 - 14 días. Entonces se extrae de nuevo sangre de los animales de la vena del ojo o de la cola y se determinan los niveles de glucosa en sangre . Método para medir los niveles de triglicéridos Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la cola) de ratones hApoAl (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y estos se agrupan en función de los niveles promedio equivalentes de triglicéridos en suero. Se les administra por vía oral (junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una vez al día, durante 7 - 14 días. Entonces se extrae de nuevo sangre de los animales de la vena del ojo o de la cola y se determinan los niveles de triglicéridos en suero. Método para medir los niveles de colesterol HDL Para determinar los niveles de colesterol HDL plasma, se extrae sangre de ratones hApoAl y estos se agrupan con arreglo a los niveles promedio equivalentes de colesterol HDL en plasma. Se administra a los ratones por vía oral el vehículo o el compuesto de ensayo durante 7 - 14 días y al día siguiente se les extrae sangre de nuevo. Se analiza el contenido de colesterol HDL en plasma. Además, para demostrar las actividades sobre el SNC de los compuestos de la presente invención, se llevan a cabo los siguientes ensayos "in vivo".
Método para ensayar el aprendizaje de un trabajo y la memoria espacial Se aplica habitualmente el ensayo Morris Water Maze para evaluar el aprendizaje de un trabajo y la memoria espacial (Jaspers y col., Neurosci. Lett. 117 , 149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods Ll, 47-60, 1984). Para ello se colocan los animales en un estanque de agua dividido en cuadrantes. Se colocan los animales en el estanque y se espera que localicen una plataforma oculta en un tiempo predeterminado. Durante un cierto número de pruebas de entrenamiento, el animal aprende a localizar la plataforma y escapar del estanque. Se determinan diferentes parámetros del animal durante estos ensayos. Se registran de cada animal la distancia total recorrida, número de pruebas hasta localizar la plataforma, latencia para encontrar la plataforma y el trayecto recorrido a nado. Se mide la capacidad de aprendizaje del animal por el periodo de tiempo o el número de pruebas que necesita para encontrar la plataforma oculta. El déficit o la mejora de la memoria se determinan por el número de ensayos o la latencia en encontrar la plataforma un periodo de tiempo determinado después de la adquisición. El aprendizaje y la memoria pueden medirse por el número de veces que el animal cruza el cuadrante, en el que se halla la plataforma, durante la fase de adquisición. Método para evaluar la dependencia de los fármacos La autoadministración en animales tiene valor predictivo del potencial de abuso de sustancias en los humanos. Se puede realizar modificaciones en este procedimiento para identificar los compuestos que bloquean o inhiben las propiedades reforzantes de los fármacos con potencial de abuso. Un compuesto, que permite dejar la auto-administración de un fármaco, puede prevenir el abuso de tal fármaco o su dependencia (Ranaldi y col., Psychopharmacol . 161, 442-448, 2002; Campbell y col., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8_, 312-25, 2000) . En un ensayo de autoadministración se colocan los animales en las cámaras de operación que contienen palancas activas e inactivas. Cada respuesta a la palanca activa produce la infusión del compuesto de ensayo o de un fármaco conocido de autoadministración. Las pulsaciones de la palanca inactiva no tienen efecto, pero también se registran. Se entrenan los animales para que se autoadministren compuesto o fármaco durante un periodo de tiempo establecido, dándoles acceso al fármaco durante cada sesión diaria. La iluminación de la luz de la cámara señala el inicio de la sesión y la disponibilidad del compuesto o fármaco. Una vez finaliza la sesión, la luz de la cámara se apaga. Inicialmente tiene lugar una infusión de fármaco cada vez que se pulsa la palanca activa. Una vez se ha establecido el comportamiento de pulsar la palanca, va aumentando el número de pulsaciones que producen una infusión de fármaco. Después de lograr una autoadministración estable de compuesto o fármaco, puede evaluarse el efecto de un segundo compuesto en el comportamiento reforzado por el fármaco. La administración de este segundo compuesto antes de la sesión puede potenciar, o eliminar o dejar inalterado el comportamiento de autoadministración. Los siguientes ensayos se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I. La afinidad de los compuestos de la invención con los receptores de canabinoides CB1 se determina utilizando preparaciones de membrana de células de riñon embrionario humano (HEK) , a las que se transfecta transitoriamente el receptor de canabis CB1 utilizando el sistema de virus del bosque de Semliki en combinación con el radioligando [3H]-CP-55,940. Después de la incubación de una preparación reciente de membrana de células con el ligando [3H], con o sin adición de compuestos de la invención, se realiza la separación de ligando fijado y no fijado por filtración a través de filtros de fibras de vidrio. Se mide la radiactividad en el filtro por recuento de centelleo liquido. La afinidad de los compuestos de la invención con los receptores de canabinoides CB2 se determina utilizando preparaciones de membrana de células de riñon embrionario humano (HEK) , a las que se transfecta transitoriamente el receptor de canabis CB2 utilizando el sistema de virus del bosque de Semliki en combinación con el radioligando [3H]-CP- 55,940. Después de la incubación de una preparación reciente de membrana de células con el ligando [3H], con o sin adición de compuestos de la invención, se realiza la separación de ligando fijado y no fijado por filtración a través de filtros de fibras de vidrio. Se mide la radiactividad en el filtro por recuento de centelleo liquido. La actividad antagonista de canabinoides CB1 de los compuestos de la invención se determina mediante estudios funcionales empleando células CHO, en las que se expresan de modo estable los receptores humanos de canabinoides CB1 (véase M . Rinaldi-Carmona y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871). La expresión estable del receptor humano de canabinoides en sistemas celulares se describió por primera vez en Nature 346, 561-564, 1990 (CB1) y Nature 365, 61-65, 1993 (CB2), respectivamente. La adenilil-ciclasa se estimula empleando forscolina y midiendo la cantidad de AMP cíclica acumulada. La activación concomitante de receptores de CB1 por acción de agonistas de receptores de CB1 (p.ej. CP-55,940 o (R)-WIN-55212-2) puede atenuar la acumulación de cAMP, inducida por la forscolina, en una manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el receptor de CB1 puede antagonizarse con antagonistas del receptor de CB1, por ejemplo los compuestos de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) presentan una afinidad excelente con el receptor CB1, determinada en las condiciones - - experimentales descritas por Devane y col., Mol. Pharmacol. 3_4 (1988) 605-613. Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas y selectivos del receptor de CB1, con afinidades inferiores a ?? = 0.5 µ?, con preferencia inferiores a 200 nM, con mayor preferencia de 1 nM a 100 nM. Presentan una selectividad por lo menos 10 veces mayor que con el receptor CB2.
Efecto del antagonista/agonista inverso del receptor de CB1 en la hipotermia inducida por CP 55,940 en ratones NMRI Animales En este estudio se utilizan ratones NMRI machos, que se adquieren a Research Consulting Company Ltd (RCC) de Füllinsdorf (Suiza) . Para este estudio se emplean ratones, que pesan 30-31 g. La temperatura ambiente es aproximadamente 20-21°C y la humedad relativa de 55-65%. En los recintos se mantiene un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas y todos los ensayos se realizan en la fase luminosa. El acceso al grifo de agua y al pienso es discrecional.
Método Todas las mediciones se realizan entre las 12:00 horas de la mañana y las 5:00 de la tarde. Se introducen los ratones en este ambiente y se habitúan por lo menos durante dos horas antes del inicio del ensayo. Siempre tienen libre acceso al pienso y al agua. Se emplean 8 ratones para cada dosis. Se determinan las mediciones de la temperatura corporal rectal mediante una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y un termómetro digital (Digi-sense n° 8528-20 de Colé Parmer, Chicago, EE.UU.). La sonda se inserta unos 3.5 cm en cada ratón. Se toma la temperatura corporal 15 min antes de la administración ya sea de vehículo, ya sea del antagonista/ agonista inverso del receptor de CB1. Después de 30 ó 90 min de la administración i.p. o p.o. de este compuesto, respectivamente, se registra la temperatura corporal rectal con el fin de evaluar cualquier influencia del compuesto propiamente dicho. Inmediatamente después se administra el agonista del receptor de CB, el CP 55,940 (0.3 mg/kg) , por vía intravenosa, y 20 min después de la administración i.v. del CP 55940, se mide de nuevo la temperatura corporal. Se evalúa la actividad "in vivo" de los compuestos de la fórmula (1) por su capacidad de regular la conducta de alimentación, registrando el consumo de pienso de los animales privados de pienso. Se entrenan las ratas para tener acceso al pienso durante 2 h al día y durante 22 h se les impide el acceso. Una vez entrenados en estas condiciones, la cantidad de pienso que comen cada día durante estas 2 h que dura la sesión de la comida se mantiene constante día tras día. Para estudiar la capacidad de los compuestos de la fórmula I para reducir la cantidad de pienso ingerido se emplean 8 animales en un ensayo cruzado. Se alojan las ratas individualmente en jaulas de Plexiglás con una rejilla en el piso, con un papel por debajo del piso de la jaula para recoger cualquier desecho. Durante 2 h se les presenta un dispensador de pienso (bote) que se ha llenado con una cantidad de pienso pesada previamente. Al término de la sesión de comida, se devuelven las ratas a su jaula habitual. Se pesa cada rata antes del inicio del ensayo y se anota la cantidad de pienso consumido durante esta sesión de comida de 2 h. 60 min antes del inicio de la sesión de 2 h de comida de pienso se administran ya sea varias dosis del compuesto de ensayo, ya sea del vehículo. En este ensayo se incluye un control positivo de Rimonabant (SR141716) . Se realiza un análisis Anova con mediciones repetidas con el test de Student Neumann-Keuls al efecto. * P < 0.05 si se compara con las ratas tratadas con solución salina. La utilidad de los compuestos de la fórmula I en enfermedades o trastornos puede demostrase además en modelos de enfermedades de animales, que se han descrito en la bibliografía técnica. Los siguientes son ejemplos de tales modelos de enfermedades de animales: a) reducción de la ingestión de pienso dulce en titis (marmosets) (Behavioural Pharm. 9, 179-181, 1998); b) reducción de la ingestión de sucrosa y etanol en ratones ( Psychopharm. 132 , 104-106, 1997); c) reducción de la actividad motora y acondicionamiento espacial en ratas (Psychopharm. 135, 324-332, 1998); Psychopharmacol . 151, 25-30, 2000); d) actividad locomotora espontánea en ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 277 , 586-594, 1996) ; e) reducción de la autoadministración de opiáceos en ratones (Sci. 283, 401-404, 1999). Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier - - experto en la materia, mediante la incorporación del polimorfo descrito, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales vehículo idóneos, sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos ordinarios. Los materiales vehículo idóneos no son solamente los materiales vehículo inorgánicos, sino también los materiales vehículo orgánicos. Por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales vehículo para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales vehículo idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el uso de vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales vehículo idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares. Los materiales vehículo idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales vehículo idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semiliquidos o líquidos. Los materiales vehículo idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes ordinarios, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes. La dosificación de los compuestos y polimorfos de la presente invención puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud individual del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial entre 1 y 100 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso de los compuestos y polimorfos de la presente invención, la dosis diaria podría administrarse dividida en una o varias subdosis, p.ej. en 1-3 subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de forma conveniente 1-500 mg de un compuesto de la fórmula I, con preferencia 1-100 mg. Los siguientes ejemplos tienen por finalidad ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la misma . Ej emplos EM = espectrometría de masas; ISP = pulverización de iones, equivale a la ESI (pulverización electrónica); los datos RMN se indican en partes por millón (d) con respecto al patrón interno de tetrametilsilano y se refieren a la señal de bloqueo de deuterio del disolvente de la muestra como referencia (DMSO-d6 a menos que se indique lo contrario) ; constante de acoplamiento (J) se indica en hertzios; p.f. = punto de fusión; p.eb. = punto de ebullición. Ejemplo 1 ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-azepan-l-il-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxílico A una solución de 0.050 g de la ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico en 2 mi de sulfóxido de dimetilo se le añaden a temperatura ambiente 0.063 g de hexametilenimina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa de ácido cítrico - - al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con un gradiente de heptano a acetato de etilo al 25% en heptano, obteniéndose 0.049 g del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM (ISP) (M+H+) = 413.5. El material de partida se prepara del modo siguiente: Ejemplo la 5-bromo-3- ( 4-fluor-fenil ) -pirazin-2-ilamina A una solución de 5.058 g de 3, 5-dibromo-pirazin-2-ilamina en 100.0 mi de 1 , 2-dimetoxietano se le añaden a temperatura ambiente 1.156 g de tetrakis ( trifenilfosfina ) paladio (0) y se agita durante 0.5 horas. A la mezcla resultante se le añade una solución de 5.30 g de carbonato sódico en 50.0 mi de agua y 3.078 g de ácido 4-fluorfenilborónico . Se calienta la mezcla a 100°C durante 5 h. Se reparte la solución amarilla resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con un gradiente de heptano a diclorometano, obteniéndose 3.22 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM (ISP) (M+H+) = 268.1 y 270.1.
- - Ejemplo Ib 5-amino-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.87 g de la 5-bromo-3- (4-fluor-fenil) -pirazin-2-ilamina en 35 mi de metanol se le añaden 15 mi de acetato de etilo, 0.260 g de un complejo 1:1 de cloruro de [ 1 , 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) con diclorometano y 1.95 mi de trietilamina y se agita la mezcla a 110 °C con una presión de 70 bar de monóxido de carbono durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con heptano : acetato de etilo = 1 : 1, obteniéndose 1.26 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM (ISP) ( +H+) = 248.3. Ejemplo le 5-bromo-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilato de metilo A una suspensión de 1.26 g de 5-amino-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxilato de metilo en 25.0 mi de dibromometano se le añaden 0.85 mi de nitrito de isoamilo. A la suspensión resultante se le añade a temperatura ambiente durante 30 minutos una solución de 0.82 mi de trimetilbromosilano en 5 mi de dibromometano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución turbia resultante se le añade una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%, se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se concentra y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice aplicando un gradiente de heptano a acetato de etilo al 10% en heptano, obteniéndose 0.81 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM (ISP) (M+H+) = 311.1 y 313.0. Ejemplo Id ácido 5-bromo-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico A una solución de 0.81 g de 5-bromo-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxilato de metilo en 10 mi de tetrahidrofurano se le añaden a temperatura ambiente 2.6 mi de una solución 1M de hidróxido de litio en agua y se agita la mezcla durante 15 minutos. Se reparte la solución resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose 0.78 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM (ISP) (M+H+) = 297.2 y 299.0. Ejemplo le (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo- 6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico A una solución de 0.78 g del ácido 5-bromo-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico en 15.0 mi de diclorometano se le añaden a temperatura ambiente 0.39 g de la (l-cloro-2-metil-propenil ) -dimetil-amina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 horas. A la suspensión blanca resultante se le añaden 0.333 g del 4-amino-2-ciclopropil-butan-2-ol y 0.45 mi de N-etildiisopropilamina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se reparte la mezcla resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y diclorometano . Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando un gradiente de heptano a acetato de etilo al 25% en heptano, obteniéndose 0.70 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM (ISP) (M+H+) = 394.1 y 396.0. Ejemplo 2 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil ) -5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico A una solución de 0.050 g (0.00016 moles) del ácido 6- (4-cloro-fenil ) -5-pirrolidin-l-il-pirazina-2-carboxílico en 2 mi de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente 0.055 g (0.00032 moles) del 1 , 1 ' -carbonil-diimidazol y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla resultante se le añade 0.072 g (0.00063 moles) del l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Se reparte la mezcla resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo, obteniéndose 0.043 g (rendimiento: 66%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. E (ISP) (M+H+) = 415.
Se obtiene el material de partida, la (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( -cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, mediante la siguiente sucesión de pasos . Ejemplo 2a 5-bromo-3- ( 4 -cloro-fenil ) -pirazin-2-ilamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo la por sustitución del ácido 4 - f luor feni Iborónico por el ácido 4-clorof eni Iborónico , en forma de sólido amarillo en un rendimiento del 78%. EM (ISP) (M+H+) = 284.0 y 286.0. Ejemplo 2b 5-bromo-3- ( 4-cloro-fenil ) -2-piperidin-l-il-pirazina A una solución de 0.5 g (0.0018 moles) de la 5-bromo-3- ( 4-cloro-fenil ) -pirazin-2-ilamina en 10 mi de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente 0,240 g de hidruro sódico al 55% en aceite (0.006 moles) y 0.49 g de l-bromo-5-cloro-pentano (0.0025 moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se añaden otros 0.130 g de hidruro sódico al 55% en aceite y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se reparte la mezcla resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo al 30% en heptano a acetato de etilo, obteniéndose 0.043 g (rendimiento: 83%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón. E (ISP) (M+H+) = 354.1 y 356.0. Ejemplo 2c 6- ( 4-cloro-fenil ) -5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 5-bromo-3- (4-cloro-fenil) -2-piperidin-l-il-pirazina de modo similar al descrito para la transformación del ejemplo Ib, en forma de espuma blanca mate en un rendimiento del 85%. EM (ISP) (M+H+) = 332.2 y 334.2. Ejemplo 2d ácido 6- (4-cloro-fenil) -5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 6- (4-cloro-fenil ) -5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxilato de metilo de modo similar al descrito para la transformación del ejemplo Id, en forma de sólido cristalino de color blanco mate en un rendimiento del 93%. EM (ISP) (M+H+) = 318.0 y 320.0.
- - Como alternativa puede prepararse el compuesto del ejemplo 2, la (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( 4 -cloro-fenil ) -5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico, a partir de la (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico por la misma metodología que se ha descrito en el ejemplo 1. Se obtiene el material de partida, la ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxílico, mediante la siguiente sucesión de pasos. Ejemplo 2e 5-amino-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 5-bromo-3- ( 4-cloro-fenil ) -pirazin-2-ilamina (ejemplo 2a) de modo similar al descrito en el ejemplo Ib en forma de sólido cristalino de color blanco mate, de punto de fusión = 186-188°C en un rendimiento del 82%. EM (ISP) (M+H+) = 264.1 y 266.2. Ejemplo 2f 5-bromo-6- (4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 5-amino-6- (4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxilato de metilo de modo similar al descrito en el ejemplo le, en forma de sólido cristalino de color blanco mate, que funde a 104-105°C, en un rendimiento del 82%. Ejemplo 2g ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 5-bromo- 6- (4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxilato de metilo de modo similar al descrito en el ejemplo Id, en forma de sólido cristalino de color blanco mate, que funde a 190-191°C, en un rendimiento del 97.5%. Ejemplo 2h ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxílico A una suspensión de 0.700 g (0.00223 moles) del ácido 5-bromo-6- ( -cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico en 7.0 mi de diclorometano se le añade una solución de 0.35 g (0.00262 moles) de la ( l-cloro-2-metil-propenil ) -dimetil-amina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min. A la solución amarilla resultante se le añade por goteo durante 15 minutos una solución de 0.296 g (0.00257 moles) del l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol y 0.433 g de la etildiisopropilamina en 4.0 mi de diclorometano y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se reparte la mezcla resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por - - cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla 7:3 de heptano : acetato de etilo, obteniéndose 0.748 g (81% del rendimiento teórico) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM (ISP) (M+H+) = 410.1 y 412.0. Ejemplos 3 y 4 ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico y ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico Se separa la (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico racémica (ejemplo 2) en sus enantiómeros (-) y (+) por cromatografía en una columna Chiral Pack AD empleando como eluyente una mezcla de heptano y etanol. Se obtiene el compuesto del ejemplo 3 en forma de espuma blanca, EM (ISP) = 415.3 (M+H+) ; 397.0 (M-H20+H+) . Se obtiene el compuesto del ejemplo 4 en forma de espuma blanca, EM (ISP) = 415.3 (M+H+) ; 397.0 (M-H20+H+) . Se asigna la estereoquímica por correlación con los ejemplos 3a y 4a. Ejemplos 3a y 4a (( S ) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico y ( (R-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxílico Como alternativa puede efectuarse la separación de enantiómeros en el estadio de la (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2h) ; una vez más por cromatografía en una columna Chiral Pack AD empleando como eluyente una mezcla de heptano y etanol. Se obtienen los enantiómeros puros en forma de sólidos cristalinos y la estereoquímica absoluta se asigna por análisis de rayos X de cristales individuales. El enantiómero (-) que se eluye en primer lugar resulta ser la ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico (3a) (de p.f. = 127-128 °C) y el enantiómero (+) que eluye en segundo lugar resulta ser la ( (R-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico (4a) (de p.f. = 125-126°C) . Ejemplo 5 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5-pirrolidin-l-il-pirazina-2-carboxílico A una solución de 0.020 g de la ( ( R- 2 - c i el opropi 1 -2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5 -br orno- 6 - ( 4 - c 1 o ro -feni 1 ) -pi ra z ina - 2 - ca rbox í 1 i co (4a) en 2 mi de sulfóxido de dimetilo se le añaden a temperatura ambiente 0.017 g de pirrolidina. Se agita la mezcla durante 6 horas. El material de partida se ha consumido por completo, como ponen de manifiesto los análisis de HPLC y cromatografía de capa fina (CCF) . Se reparte la mezcla reaccionante entre ácido cítrico del 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 0.017 g (rendimiento: 89%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM (ISP) (M+H+) = 401.3. Ejemplo 6 ( (R) - 2- ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-azepan-l-il-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 5, pero sustituyendo la pirrolidina por hexame t i 1 enimi na , se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento: 96%) . EM (ISP) (M+H+) = 429.5. Ejemplo 7 ( ( R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5 - [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 5, pero sustituyendo la- pirrolidina por la N-(2-me t oxi e t i 1 ) me t i 1 amina , se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de 'aceite (rendimiento: 46%) . EM (ISP) (M+H+) = 419.3. Ejemplo 8 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- [metil- ( 3-metil-butil ) -amino] -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 5, pero sustituyendo la pirrolidina por la metil-isoamilamina, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento: 89%) . EM (ISP) (M+H+) = 431.4. Ejemplo 9 (( R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( -cloro-fenil ) -5- (hexil-metil-amino) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 5, pero sustituyendo la pirrolidina por la N-metil-hexilamina, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento: 98%) . EM (ISP) (M+H+) = 445.3. Ejemplo 10 (( R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- ( -cloro-fenil ) -5- (ciclopropilmetil-amino) -pirazina-2-carboxilico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento: 69%) de modo similar al descrito en el ejemplo 5 mediante la sustitución de la pirrolidina por aminometilciclopropano. EM (ISP) (M+H+) = 401.3. Ejemplo 11 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-azetidin-l-il-6- ( -cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento: 25%) de modo similar al descrito en el ejemplo 5 sustituyendo la pirrolidina por la azetidina. EM (ISP) (M+H+) = 387.3. Ejemplo 12 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- ( 3-metoxi-azetidin-l-il ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 5, pero sustituyendo la pirrolidina con 3-metoxi-azetidina, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (84% del rendimiento teórico). EM (ISP) (M+H+) = 417.5. Ejemplo 13 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil ) -5- ( 3-etoxi-azetidin-l-il ) -pirazina-2-carboxilico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento: 93%) de modo similar al descrito en el ejemplo 5 sustituyendo la pirrolidina por la 3-etoxi-azetidina. EM (ISP) (M+H+) = 431.4.
Ejemplo 14 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil ) -5- (ciclopropil-metil-amino) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 5, pero sustituyendo la pirrolidina por la ciclopropil-metil-amina , se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento: 43%). EM (ISP) (M+H+) = 401.5. Ejemplo 15 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- ( 4-cloro-fenil ) -5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 5, pero sustituyendo la pirrolidina por la ci c 1 opr op i lme t i 1 -metil-amina, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento: 43%) . EM (ISP) (M+H+) = 415.5. Ejemplo 16 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( -cloro-fenil ) -5- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -pirazina-2-carboxilico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento: 99%) de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el 2- (metilamino) -etanol en lugar de la pirrolidina. EM (ISP) (M+H+) = 405.3.
Ejemplo 17 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-fenil-5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 2, pero partiendo del ácido 6-f enil-5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ISP) (M+H+) 381.5. Se obtiene el material de partida, el ácido 6-fenil-5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico, mediante la siguiente sucesión de pasos: Ejemplo 17a 5-bromo-3-fen i l-pirazin-2-ilamina De modo similar al descrito en el ejemplo la, pero sustituyendo el ácido - f 1 uor fen i lborón i co por el ácido fenilborónico , se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento (rendimiento: 71%) . EM (ISP) (M+H+) = 252.1 y 253.1. Ejemplo 17b 5 -bromo- 3- fenil-2-piperidin-l-il-pirazina De modo similar al descrito en el ejemplo 2b, pero partiendo de la 5-bromo-3-f eni 1 -pi r a z i n- 2 - i 1 amina , se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento (rendimiento: 86%) . EM (ISP) (M+H+) 318.0 y 320.1.
Ejemplo 17c 6-fenil-5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxilato de metilo De modo similar al descrito en el ejemplo 2c, pero partiendo de la 5-bromo-3-fenil-pirazin-2-ilamina, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento (rendimiento: 86%). EM (ISP) (M+H+) = 297.2 y 299.1. Ejemplo 17d ácido 6-fenil-5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 2d, pero partiendo del 6-fenil-5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxilato de metilo, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento: 95%). EM (ISP) (M+H+) = 283.1 y 285.1 Ejemplo 18 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- [metil- ( 3-metil-butil ) -amino] -6- (4-trifluormetil-fenil) -pirazina-2-carboxílico Partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro de modo similar al descrito en el ejemplo 8.
EM (ISP) (M+H+) = 465.5. Se obtiene el material de partida, la ( (R) -2-ciclopropil- 2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, mediante la siguiente sucesión de pasos: Ejemplo 18a 5-bromo-3- (4-trifluormetil-fenil)-pirazin-2-ilamina De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo la, pero sustituyendo el ácido 4-f 1 uo r f eni lbo r ón i co por el ácido (4-t r i f luo rme t i 1 ) f en i lbor ón i co , se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento (rendimiento: 69%) . EM (ISP) (M+H+) = 317.9 y 320.0. Ejemplo 18b 5-amino-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilato de metilo De modo similar al descrito en el ejemplo 2e, pero partiendo de la 5-bromo-3- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazin-2-ilamina, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (rendimiento: 61%). EM (ISP) (M+H+) = 298.1. Ejemplo 18c 5-bromo-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 2f, se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del 5-amino-6- (4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilato de metilo, en forma de aceite blanco mate (rendimiento: 59%) . EM (ISP) (M+H+) = 361.0 y 363.0.
Ejemplo 18d ácido 5-bromo-6- ( -trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 2g se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del 5-bromo-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilato de metilo, en forma de sólido blanco mate (rendimiento: 100%). EM (ISP) (M+H+) = 346.9 y 348.9. Ejemplo 18e (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo- 6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 2h se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, en forma de sólido blanco (rendimiento: 47%) EM (ISP) (M+H+) = 443.9 y 445.9. Ejemplos 18f y 18g ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico y ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( -trifluormetil-fenil) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis en los ejemplos 3a y 4a, se obtienen los compuestos epigrafiados por HPLC quiral preparativa de la ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluor-metil- fenil ) -pirazina-2-carboxílico en forma de espuma blanca (43.2% y 43.6% del rendimiento teórico). EM (ISP) (M+H+) = 444.3 y 446.2; EM (ISP) (M+H+) = 444.1 y 446.0. Ejemplo 19 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 15 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) (M+H+) = 449.3. Ejemplo 20 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-(ciclopropil-metil-amino) -6- (4-trifluormetil-fenil) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 14 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-trifluormetil-fenil) -pirazina-2-carboxilico, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) (M+H+) = 435.3. Ejemplo 21 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- (ciclopropil-metil-amino) -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilico A una solución de 0.052 g de la ( ( IR, 2R) -2-hidroxi- ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico en 2 mi de sulfóxido de dimetilo se le añaden a temperatura ambiente 0.024 g del clorhidrato de la ciclopropil-metil-amina y 0.04 mi de N-etildiisopropilamina . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 0.033 g (rendimiento: 61%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. E (ISP) (M+H+) = 451.1. Se obtiene el material de partida, la ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( -trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxílico , mediante la siguiente sucesión de reacciones: Ejemplo 21a 5-bromo-3- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazin-2-ilamina A una solución de 10.0 g de la 3 , 5-dibromo-pirazin-2-ilamina en 100.0 mi de 1 , 2-dimetoxietano se le añaden a temperatura ambiente 2.285 g de tetrakis (trifenilfosfina) paladio y se agita la mezcla durante 0.5 horas. A la solución resultante, de color rojo anaranjado, se le añade una solución de 10.5 g de carbonato sódico en 50.0 mi de agua y 8.96 g del ácido 4-trifluor-metoxifenilborónico . Se calienta la mezcla a 100°C durante 6 horas con agitación. Se enfria la solución amarilla resultante a temperatura ambiente y se reparte entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice utilizando un gradiente de heptano al 100% a acetato de etilo al 100%, obteniéndose 10.42 g (79% del rendimiento teórico) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) (M+H+) = 334.1 y 336.4. Ejemplo 21b 5-amino-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilato de metilo A una solución de 10.20 g (0.029 moles) de la 5-bromo-3- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazin-2-ilamina en 100 mi de metanol y 40 mi de acetato de etilo se le añaden 0.500 g (0.0006 moles) de PdCl2-dppf-CH2C12 (aducto de cloruro de [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) con diclorometano, n° de registro CAS: [95464-05-4]) y 8.113 mi (5.9 .g, 0.058 moles) de trietilamina y se agita la mezcla a 110°C con una presión de monóxido de carbono de 70 bar durante 4 h. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con un gradiente de heptano al 100% a acetato de etilo al 100%, obteniéndose 6.800 g (rendimiento: 73%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino de color blanco mate. E (ISP) (M+H+) 314.0. Ejemplo 21c 5-bromo-6- ( 4 -trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilato de metilo A una suspensión de 6.8 g (0.022 moles) del 5-amino-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilato de metilo en 150 mi de dibromometano se le añaden 3.50 mi (3.052 g; 0.026 moles) de nitrito de isoamilo. A la suspensión resultante se le añade por goteo a 0°C durante 30 minutos una solución de 3.38 mi (3.38 g; 0.026 moles) de trimetilbromosilano en 5 mi de dibromometano. Se agita la mezcla a 0°C durante 0,5 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla reaccionante turbia resultante se le añaden con agitación aprox. 150 mi de una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%. Se separan las fases, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se concentra y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con un gradiente de heptano al 100% a acetato de etilo al 10% en heptano, obteniéndose 6.38 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino de color blanco mate. EM (ISP) (M+H+) 377.0 y 379.0.
Ejemplo 2 Id ácido 5-bromo-6- ( 4 -trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico A una solución de 6.38 g (0.016 moles) del 5-bromo-6- (4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilato de metilo en 120 mi de tetrahidrofurano se le añaden a temperatura ambiente 17 mi de una solución 1 de hidróxido de litio en agua (0.017 moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se reparte la mezcla reaccionante transparente resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose 6.05 g (rendimiento: 99%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino blanco. EM (ISP) (M+H+) = 363.0 y 364.9. Ejemplo 21e (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4 -trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxí1ico A una solución de 1.0 g (0.0028 moles) del ácido 5-bromo-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxílico en 80.0 mi de diclorometano se le añaden a temperatura ambiente 0.4 mi (0.405 g; 0.0030 moles) de la ( l-cloro-2-metil-propenil ) -dimetil-amina y se agita la mezcla durante 0.5 horas. A la solución oscura resultante se le añaden 0.35 g (0.0030 moles) del (IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol y 0.94 mi (0.712 g, 0.0060 - - moles) de N-etildiisopropilamina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con un gradiente de heptano al 100% a heptano con un 40% de acetato de etilo, obteniéndose 1.107 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso blanco. EM (ISP) (M+H+) = 360.0 y 362.0. Ejemplo 22 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 21 se obtiene el compuesto epigrafiado sustituyendo el clorhidrato de la ciclopropil-metil-amina por el clorhidrato de la ciclopropilmetil-metil-amina, en forma de espuma blanca mate (rendimiento: 22%). EM (ISP) (M+H+) = 465.4. Ejemplo 23 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5- [metil- (3-metil-butil) -amino] -6- (4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 21 se obtiene el compuesto epigrafiado sustituyendo el clorhidrato de la ciclopropil-metil-amina por el clorhidrato de la metil-(3-metil-butil) -amina, en forma de espuma blanca mate (rendimiento: 22%). EM (ISP) (M+H+) = 481.4. Ejemplo 24 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (ciclopropil-metil-amino) -6- (4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 14 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ISP) (M+H+) = 451. Se obtiene el material de partida, la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico a partir del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxílico (ejemplo 21d) de modo similar al descrito en el ejemplo 2h y ejemplo 4a. Ejemplo 25 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 24 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo sustituyendo el clorhidrato de la ciclopropil-metil- amina por el clorhidrato de la ciclopropilmetil-metil-amina . EM (ISP) (M+H+) = 465. Ejemplo 26 ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) - 5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxi 1 ico A una solución de 0.05 g (0.0006 moles) del monomet i lé t er del etilenglicol en 2 mi de sulfóxido de dimetilo se le añaden a temperatura ambiente 0.015 g (0.0004 moles) de hidruro sódico al 55% en aceite y se agita la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la suspensión resultante se le añaden 0.050 g (0.00012 moles) de la ( ( S ) - 2 - c i c 1 opr op i 1 - 2 -hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo- 6- ( 4 -cloro-f en i 1 ) -p i r a z ina - 2 - ca rbox i 1 i co y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con un gradiente de heptano al 100% a acetato de etilo al 100%, obteniéndose 0.028 g (rendimiento: 57%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM ( ISP ) (M+ H+ ) = 406.4. Ejemplo 27 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4 -cloro-fenil ) -5- ( 2-metoxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxilico. EM (ISP) (M+H+) = 406.4. Ejemplo 28 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil ) -5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 26 partiendo de la ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico y sustituyendo el monometiléter del etilenglicol por ciclopentilmetanol . EM (ISP) (M+H+) = 430.1. Ejemplo 29 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil ) -5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 26 partiendo de la (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico y sustituyendo el monometiléter del etilenglicol por ciclopentilmetanol. EM (ISP) (M+H+) 430.1.
Ejemplo 29a (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-bromo-6-( 4 -cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxilico Se obtiene el material de partida de modo similar al descrito en el ejemplo 21e sustituyendo el ácido 5-bromo-6- ( -trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico por el ácido 5-bromo-6- ( -cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico . EM (ISP) (M+H+) = 410.0 y 412.0. Ejemplo 30 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- ( 2-metoxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxilico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 26 utilizando la (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxilico en lugar de la ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxilico. EM (ISP) (M+H+) = 406.1. Ejemplo 31 ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (2, 4-dicloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxílico A una solución de 0.030 g (0.0009 moles) del ácido 6- (2, 4-dicloro-fenil ) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxílico en 2.0 mi de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente 0.029 g (0.0018 moles) de 1, 1' -carbonildiimidazol y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución resultante, de color marrón, se le añaden 0.020 g (0.0018 moles) del l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol y se agita la mezcla durante 3 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo, obteniéndose 0.021 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ISP) (M+H+) = 440.4. Se obtiene el material de partida, el ácido 6- (2, -dicloro-fenil ) -5- ( 2-metoxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxílico, mediante la siguiente sucesión de reacciones: Ejemplo 31a 5-bromo-3- (2, 4-dicloro-fenil) -pirazin-2-ilamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo la sustituyendo el ácido 4-fluorfenilborónico por el ácido 2 , 4-diclorofenilborónico . RMN-H1 (CDC13, ppm) d = 4.53 (s, 2H) ; 7.37-7.43 (m, 2H) ; 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 8.12 (s, 1H) . Ejemplo 31b 2, 5-dibromo-3- (2, 4-dicloro-fenil ) -pirazina Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 5-bromo-3- (2, 4-dicloro-fenil ) -pirazin-2-ilamina de modo similar al descrito para la transformación del ejemplo 21c, en forma de cristales incoloros, que funden a 128-130°C. Ejemplo 31c 5-bromo-3- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (2-metoxi-etoxi) -pirazina A una solución de 0.077 g (0.001 moles) del 2-metoxietanol en 2 mi de sulfóxido de dimetilo se le añaden a temperatura ambiente 0.088 g (0.002 moles) de hidruro sódico (al 55% en aceite) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución resultante se le añaden 0.352 g de la 2 , 5-dibromo-3-( 2 , 4 -dicloro-f enil ) -pira zina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se reparte la mezcla reaccionante resultante entre agua y acetato de etilo, se separan las fases y se lava la fase orgánica dos veces con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 3:1 de diclorometano : heptano y después diclorometano, obteniéndose 0.090 g (rendimiento: 24%) del compuesto epigrafiado como compuesto que eluye en primer lugar, en forma de cristales blancos que funden a 92-93°C y 0.171 g (rendimiento: 45%) de su isómero, la 2-bromo-3- (2, 4-dicloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina, como compuesto que eluye en segundo lugar, en forma de aceite amarillento.
Ejemplo 31d 3- ( 2 , 4-dicloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 5-bromo-3- (2, 4-dicloro-fenil) -2- (2-metoxi-etoxi) -pirazina de modo similar al descrito para la transformación del ejemplo 21b. EM (ISP) (M+H+) = 357.0 y 359.1. Ejemplo 31e ácido 6- (2, 4-dicloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 3- (2,-4-dicloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilato de metilo de modo similar a la transformación descrita en el ejemplo 2d. EM (ISP) (M+H+) = 343.1 y 344.9. Ejemplo 32 ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (2, 4-dicloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 31, se obtiene el compuesto epigrafiado sustituyendo el l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol por el (IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol, en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento: 50%). EM (ISP) (M+H+) = 440.4. Ejemplo 33 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- ( 3-metoxi-propoxi ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado sustituyendo el monometiléter del - - etilenglicol por el monometiléter del propilenglicol . EM (ISP) (M+H+) = 420.1. Ejemplo 34 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (3-metil-butoxi) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 31, partiendo del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (3-metil-butoxi) -pirazina-2-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento: 47%). EM (ISP) (M+H+) = 418.3. Se obtiene el material de partida, el ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- (3-metil-butoxi) -pirazina-2-carboxílico, mediante la siguiente sucesión de reacciones: Ejemplo 34a 5-bromo-3- ( 4-cloro-fenil ) -2- (3-metil-butoxi) -pirazina A una suspensión de 12.00 g (0.033 moles) de la 5-bromo- 3- ( -cloro-fenil ) -pirazin-2-ilamina en 80 mi de dibromometano se le añaden 5.93 g de nitrito de isoamilo. A la mezcla resultante se le añade a temperatura ambiente, por goteo y con agitación durante aprox. 45 min una solución de 7.75 g de trimetilbromosilano en 20 mi de dibromometano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución oscura resultante se le añaden 100 mi de una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con salmuera. A la fase orgánica se le añade gel de sílice (aprox. 100 g) y se elimina el disolvente con un aspirador de vacio. Se purifica el producto por cromatografía con una mezcla 1:3 de diclorometano : heptano, obteniéndose 11.93 g (rendimiento: 79%) de la 2 , 5-dibromo-3- ( 4-cloro-fenil) -pirazina en forma de cristales blancos que funden a 123-125°C y como producto secundario 0.300 g de la 5-bromo-3-(4-cloro-fenil) -2- (3-metil-butoxi) -pirazina en forma de aceite amarillo. EM (ISP) (M+H+) = 357.0 y 355.0. Ejemplo 34b 6- (4-cloro-fenil) -5- (3-metil-butoxi) -pirazina-2-carboxilato de metilo De modo similar al descrito en el ejemplo Ib, se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la 5-bromo-3- (4-cloro-fenil) -2- (3-metil-butoxi) -pirazina en un rendimiento del 82% en forma de sólido blanco. EM (ISP) (M+H+) = 335.2 y 337.2. Ejemplo 34c ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (3-metil-butoxi) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo le se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del 6- (4-cloro-fenil) -5- (3-metil-butoxi) -pirazina-2-carboxilato de metilo en un rendimiento cuantitativo, en forma de sólido blanco. EM (ISP) (M+H+) = 321.1 y 323.2. Ejemplo 35 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (3-metil-butoxi) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 34 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca partiendo del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- ( 3-metil-butoxi ) -pirazina-2-carboxílico y ( IR, 2R) -2-amino-ciclohexanol . EM (ISP) (M+H+) = 418.4. Ejemplo 36 piperidin-l-ilamida del ácido 6- ( -cloro-fenil ) -5- (3-metil-butoxi) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 34 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca partiendo del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (3-metil-butoxi) -pirazina-2-carboxilico y 1-aminopiperidina . EM (ISP) (M+H+) = 403.5. Ejemplo 37 ( 1-hidroximetil-ciclopropil) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico A una suspensión de 0.05 g (0.00016 moles) del ácido 6- ( 4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxílico en 2.0 mi de diclorometano se le añaden 0.024 g de la 1-cloro-N, N, 2-trimetil-l-propenilamina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución resultante, de color ligeramente marrón, se le añaden 0.040 g del clorhidrato del ( 1-amino-ciclopropil ) -metanol y por goteo 0.1 mi de la N-etildiisopropil-amina . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se reparte la mezcla resultante entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo, obteniéndose 0.035 g (rendimiento: 55%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) (M+H+) = 378.3. Se obtiene el material de partida, el ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxílico, mediante la siguiente sucesión de reacciones: Ejemplo 37a 5-bromo-3- ( 4-cloro-fenil ) -2- (2-metoxi-etoxi) -pirazina A una solución de 2.942 g (0.035 moles) de metoxietanol (secado con tamices moleculares de 3A) en 50 mi de sulfoxido de dimetilo (secado con tamices moleculares de 3Á) se le añaden 3.37 g de hidruro sódico al 55% en aceite (0.077 moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución resultante se le añaden 10.00 g de la 2 , 5-dibromo-3- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina (ejemplo 34a) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se reparte la mezcla reaccionante oscura entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla 3:1 de heptano : diclorometano, obteniéndose 2.2 g (18% del rendimiento teórico) del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos que funden a 79-80°C.
Ejemplo 37b 6- (4-cloro-fenil) -5- ( 2-metoxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxilato de metilo De modo similar al descrito en el ejemplo Ib se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la 5-bromo-3- (4-cloro-fenil) -2- (2-metoxi-etoxi) -pirazina en forma de sólido blanco (rendimiento: 82%) . EM (ISP) (M+H+) = 323.3. Ejemplo 37c ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo Id se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del 6- (4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilato de metilo, en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 83%), que funde a 155-156°C. Ejemplo 38 piperidin-l-ilamida del ácido 6- ( 4-cloro-fenil ) -5- ( 2-metoxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 36, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate partiendo del ácido 6- ( 4-cloro-fenil) -5-( 2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico (rendimiento: 54%) . EM (ISP) (M+H+) = 391.1.
Ejemplo 39 ( 1-hidroxi-ciclopropilmetil ) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 37 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate partiendo del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxílico y 1- ( aminometil ) -1-ciclopropanol (rendimiento: 33%). EM (ISP) (M+H+) = 378.3. Ejemplo 40 ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (2-c i c 1 opr opi 1 - 2 -hi dr oxi -p r op i 1 ) - ami da del ácido 5-bromo-6 - ( 4 - f 1 uor - f en i 1 ) -p i r a z i na - 2 - ca rbox i 1 i co y ciclopropilmetanol en forma de espuma blanca (rendimiento: 73%) . EM (ISP) (M+H+) = 386.4. Ejemplo 41 ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4-fluor-fenil) -5- ( tetrahidro-furan-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca partiendo de la ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxílico y del - - (tetrahidrofuran-2-il) -metanol (rendimiento: 47%). EM (ISP) (M+H+) = 416.5. Ejemplo 42 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil) -5- [ (R) -1- ( tetrahidro-furan-2-il ) metoxi ] -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxilico y del (R)-l-(tetrahidro-furan-2-il) -metanol (rendimiento: 75%). EM (ISP) (M+H+) = 432.3. Ejemplo 43 ( 2 , 2-diciclopropil-2-hidroxi-etil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- ( 2-metoxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxí lico De modo similar al descrito en el ejemplo 32 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca partiendo del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico (ejemplo 37c) y 2-amino-l, 1-diciclopropil-etanol (rendimiento: 36%). EM (ISP) (M+H+) = 432.3. Se obtiene el material de partida, el 2-amino-l, 1-diciclopropil-etanol , mediante la siguiente sucesión de pasos: Ejemplo 43a 1 , l-diciclopropil-2-dibencilamino-etanol A 20 mi de una solución 0.5 M (0.010 moles) de cloruro de - - ciclopropilmagnesio en tetrahidrofurano se le añade una solución de 1.00 g (0.004 moles) dibencilamino-acetato de etilo en 10 mi de tetrahidrofurano y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa de cloruro amónico al 10% y acetato de etilo, se separan las fases y se purifica la fase orgánica por cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de 9:1 a 4:1 de heptano : acetato de etilo, obteniéndose 0.29 g (26% del rendimiento teórico) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ISP) (M+H+) = 322.3. Ejemplo 43b 2-amino-l , 1-diciclopropil-etanol A una solución de 0.28 g del 1 , l-diciclopropil-2-dibencilamino-etanol (0.00087 moles) en 10 mi de metanol se le añaden 0.060 g de Pd(OH)2 al 20% sobre carbón (Fluka 7663) y se hidrogena la mezcla con una presión de hidrógeno de 8 bar a 60°C durante 2 horas. Se separa el catalizador por filtración, se concentran las aguas madres y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla 90:10:1 de MeCl2/MeOH/NH3, obteniéndose 0.10 g (rendimiento: 81%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. RMN-H1 (CDC13, 300 MHz, ppm) d = 0.28-0.45 (m, 8H) ; 0.71-0.78 (m, 2H) ; 2.77 (s, 2H) .
Ejemplo 44 (2, 2-diciclopropil-2-hidroxi-etil ) -amida del ácido 6 - (4-cloro-fenil) -5-metoxi-pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 puede obtenerse el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco partiendo de la ( 2 , 2 -diciclopropi 1 -2 -h idroxi -etil) -amida del ácido 5-bromo- 6- ( 4 -cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxilico y metanol. EM (ISP) (M+H+) = 388.3. Puede obtenerse el material de partida, la (2,2-diciclopropil-2-hidroxi-et il ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pi r a z i na - 2 - ca rbox i 1 i co a partir del ácido 5-bromo-6- (4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxilico (ejemplo 2g) y 2 - amino- 1 , 1 -di ci c 1 op rop i 1 - e t ano 1 (ejemplo 43b) de modo similar al descrito en el e j emplo 2h . Ejemplo 45 ( 1 -h idr oxime t i 1 - c i el oprop i lme t i 1 ) - ami da del ácido 6 - (4-cloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxi 1 ico De modo similar al descrito en el ejemplo 37 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del (1-aminometil-ciclopropil) -metanol y del ácido 6- (4-cloro-fenil)-5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, en forma de sólido cristalino blanco que - - funde a 93-94°C. Ejemplo 46 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil ) -5- [ (S) -1- ( tetrahidro-furan-2-il ) metoxi ] -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( ( R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxilico y de (S) -1- ( tetrahidro-furan-2-il ) -metanol, en forma de espuma blanca (rendimiento: 73%). EM (ISP) ( +H+) = 432.5. Ejemplo 47 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- ( 2-hidroxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxílico y etilenglicol , en forma de espuma blanca (rendimiento: 62%). EM (ISP) (M+H+) = 392.1. Ejemplo 48 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-butoxi-6- (4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- bromo-6- (4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxílico y n-butanol (rendimiento: 91%). E (ISP) (M+H+) = 404.4. Ejemplo 49 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil) -5- (2, 2, 2-trifluor-etoxi ) -pirazina-2-carboxilico A una solución de 0.0041 g (0.0001 moles) de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxilico en 1.0 mi de 2,2,2-trifluoretanol se le añaden 0.200 g (0.0006 moles) de carbonato de cesio y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 7 días. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo, se separan las fases y se purifica la fase orgánica por cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla 2:1 de heptano : acetato de etilo, obteniéndose 0.042 g (rendimiento: 98%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos que funden a 96-97°C. Ejemplo 50 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (2, 2, 2-trifluor-l-metil-etoxi ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 49 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico y del 1,1,1- - 1 - trifluor-l-propanol (rendimiento: 37%) . EM (ISP) (M+H+) 444.1. Ejemplo 51 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( -fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxilico y del ciclopropanol (rendimiento: 91%). EM (ISP) (M+H+) = 386.3. Ejemplo 52 (( S ) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca partiendo de la (( S ) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico y del ciclopropanol (rendimiento: 91%). EM (ISP) (M+H+) = 386.1. Ejemplo 53 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- ( 4-fluor-fenil) -5- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 49 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-fluor-fenil) - pirazina-2-carboxílico en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 100%), que funde a 103-104°C. Ejemplo 54 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6- (4-fluor-fenil) -5- (2,2, 2-trifluor-etoxi) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 49 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( ( 1 R , 2 R ) - 2 -h i dr ox i -c i c 1 ohex i 1 ) - ami da del ácido 5-bromo-6- (4-f luor-fenil) -pirazina-2-carboxilico, en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 97.5%), que funde a 133-134°C. El material de partida se obtiene del modo siguiente: Ejemplo 54a (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 21e se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido 5-bromo-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico (ejemplo Id), en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 68%) . EM (ISP) ( +H+) = 394.2 y 396.1. Ejemplo 55 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6- (4-fluor-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( ( IR, 2R) -2-hidroxi- - - ciclohexil) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilico, en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 78%). EM (ISP) (M+H+) = 390.4. Ejemplo 56 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (2-metoxi-etoxi ) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico (ejemplo 18e) , en forma de aceite incoloro (rendimiento: 70%). EM (ISP) (M+H+) = 440.3. Ejemplo 57 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-ciclopentilmetoxi-6- (4-trifluormetil-fenil) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 28 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-trifluormetil-fenil) -pirazina-2-carboxilico (ejemplo 18e) , en forma de aceite incoloro (91% del rendimiento teórico). EM (ISP) (M+H+) = 464.3. Ejemplo 58 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5- (3-metoxi-propoxi) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 33 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( 2-ciclopropil-2- hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( -trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico (ejemplo 18e) , en forma de aceite incoloro (rendimiento: 58%). EM (ISP) (M+H+) = 436.9. Ejemplo 59 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-[(R)- 1- (tetrahidro-furan-2-il ) metoxi ] -6- ( -trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 42 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico (ejemplo 18e) , en forma de aceite incoloro (rendimiento: 55%). EM (ISP) (M+H+) = 466.1. Ejemplo 60 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5- (3-metil-butoxi ) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 56, pero sustituyendo el metoxietanol por el 3-metil-butanol, en forma de aceite incoloro (rendimiento: 87%). EM (ISP) (M+H+) = 452.3. Ejemplo 61 (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-butoxi-6- (4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 56, pero sustituyendo el metoxietanol por el n-butanol, en forma de aceite incoloro (72% del rendimiento teórico). EM (ISP) ( +H+) = 438.1. Ejemplo 62 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-[ (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metoxi] -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 46 partiendo de la ( ( R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico (ejemplo 18g) , en forma de aceite incoloro (23% del rendimiento teórico) . EM (ISP) (M+H+) = 466.3. Ejemplo 63 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (2,2, 2-trifluor-etoxi ) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 49 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxílico (ejemplo 18g) , en forma de aceite incoloro (rendimiento: 23%). EM (ISP) (M+H+) = 466.3. Ejemplo 64 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5- (2-metoxi-etoxi ) -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 30 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico (ejemplo 21e) , en forma de sólido cristalino (rendimiento: 27%). EM (ISP) (M+H+) = 456.5. Ejemplo 65 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- ( -trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 64 se obtiene el compuesto epigrafiado sustituyendo el metoxietanol por el hidroximetilciclopropano, en forma de sólido cristalino (rendimiento: 60%). EM (ISP) (M+H+) = 452.3. Ejemplo 66 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-(2-metoxi-etoxi) -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilico (ejemplo 18g) en forma de aceite incoloro (rendimiento: 60%). EM (ISP) (M+H+) = 455.9. Ejemplo 67 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico (ejemplo 18g) (rendimiento: 45%). EM (ISP) (M+H+) = 452.0. Ejemplo 68 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( 4-fluor-fenil) -5- (piridin-2-ilmetoxi) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilico y del piridin-2-il-metanol. EM (ISP) (M+H+) = 423.2. Ejemplo 69 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-(4-fluor-fenil) -5- (pirimidin-2-ilmetoxi) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilico y del pirimidin-2-il-metanol. EM (ISP) (M+H+) = 424.2. Ejemplo 70 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( 4-fluor-fenil) -5- (piridazin-3-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilico y del piridazin-3-il-metanol . EM (ISP) ( +H+) = 424.2. E emplo 71 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-fluor-fenil) -5- (pirimidin-4-ilmetoxi) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilico y pirimidin-4-il-metanol. EM (ISP) (M+H+) = 424.2. Ejemplo 72 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6-(4-fluor-fenil) -5- (pirazin-2-ilmetoxi) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 51 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilico y pirazin-2-il-metanol. EM (ISP) (M+H+) = 424.2. Ejemplo 73 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( 4-cloro-fenil ) -5- (pirimidin-2-ilmetoxi) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 26 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-cloro-fenil) -pirazina-2-carboxilico y pirimidin-2-il-metanol . EM (ISP) (M+H+) = 440.2. Ejemplo 74 ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 66 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate partiendo de la ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico (ejemplo 18g) y del pirimidin-2-il-metanol . EM (ISP) (M+H+) = 490.2. Ejemplo 75 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (4-fluor-fenil) -5- (piridin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 55 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate partiendo de la (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxílico y del piridin-2-il-metanol. EM (ISP) (M+H+) = 423.2. Ejemplo 76 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 6- (4-fluor-fenil) -5- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxílico De modo similar al descrito en el ejemplo 55 pero partiendo de la (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxílico y del pirimidin-2-il-metanol, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) (M+H+) = 424.2. Ejemplo 77 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-(piridin-2-ilmetoxi ) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 64 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate partiendo de la (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico (ejemplo 21e) y del piridin-2-il-metanol . EM (ISP) (M+H+) = 489.2. Ejemplo 78 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-(pirimidin-2-ilmetoxi) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 64 pero partiendo de la ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -amida del ácido 5-bromo-6- (4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxílico (ejemplo 21e) y del pirimidin-2-il-metanol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) (M+H+) = 490.2.
Ejemplo 79 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-(pirimidin-4-ilmetoxi ) -6- ( 4 -trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 64 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo partiendo de la (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico (ejemplo 21e) y del pirimidin-4-il-metanol . EM (ISP) (M+H+) = 490.2. Ejemplo 80 (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-(pirazin-2-ilmetoxi ) -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 64 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón partiendo de la ( ( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-trif luormetoxi-f enil ) -pi ra z ina - 2 - ca rboxi 1 i co (ejemplo 21e) y del pirazin-2-il-metanol. EM (ISP) (M+H+) = 490.2. Ejemplo 81 ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( 4-cloro-fenil ) -5- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico De modo similar al descrito en el ejemplo 26, pero partiendo de la ( (S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-bromo-6- ( 4-cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico y del pirimidin-2-il-metanol, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) (M+H+) = 440.2. Ejemplos galénicos Ejemplo A Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional .
Ingredientes por tableta núcleo : compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidone K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg película de recubrimiento: hidroxipropil-metil-celulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes. Ejemplo B Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente : compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg polietilenglicol 400 150.0 mg ácido acético, hasta pH final de 5.0 agua para soluciones inyectables hasta 1.0 mi Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 mi por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales utilizando un exceso apropiado y se esteriliza. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula general caracterizados porque R1 se elige entre el grupo formado por cicloalquilo, que está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, -CH2- (CR9R10) m-cicloalquilo, el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior, piperidinilo y -CRnR12-COOR13; m es el número 0 ó 1; R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo; R10 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior; R11 y R12 con independencia .entre si son hidrógeno o alquilo inferior; R13 es alquilo inferior;
  2. R2 es hidrógeno; R3 es -0R14, en el que R14 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior; o -NR15R16, en el que R15 es hidrógeno o alquilo inferior y R16 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior; o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico elegido entre el grupo formado por la acetidina, pirrolidina, piperidina y el azepano, el anillo heterociclico está sin sustituir o sustituido por alcoxi; R4 y R8 con independencia entre si son hidrógeno o halógeno; R5 y R7 con independencia entre si se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno- alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano;
  3. R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es cicloalquilo, que está sin sustituir o sustituido por un grupo elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. 3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es cicloalquilo sustituido por hidroxi.
  4. 4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es -CH2- (CR9R10) m-cicloalquilo y el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior, m es el número 0 ó 1, R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo y R10 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior.
  5. 5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1. ó 4, caracterizados porque R1 es -CH2- (CR9R10) m-cicloalquilo y en el que m es 1, R9 es hidrógeno o alquilo inferior y R10 es hidroxi.
  6. 6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizados porque R1 es -CH2- (CR9R10) m-cicloalquilo y el cicloalquilo es sustituido por hidroxi o hidroxialquilo inferior y m es 0.
  7. 7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es piperidinilo .
  8. 8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 , caracterizados porque R3 es -OR14, en el que R14 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior.
  9. 9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque R3 es -OR14 y R14 es alquilo inferior o cicloalquilo.
  10. 10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque R3 es -OR14 y R14 es alcoxialquilo inferior o hidroxialquilo inferior.
  11. 11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque R3 es -OR14 y R14 se elige entre el grupo formado por halogeno-alquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior y heteroarilalquilo inferior.
  12. 12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizados porque R3 es -NR15R16, en el que R15 es hidrógeno o alquilo inferior y R se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior; o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por acetidina, pirrolidina, piperidina y azepano, el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por alcoxi.
  13. 13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 ó 12, caracterizados porque R3 es -NR15R16, en el que R15 es hidrógeno o alquilo inferior y R16 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior.
  14. 14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 ó 12, caracterizados porque R3 es -NR15R16 y R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por acetidina, pirrolidina, piperidina y azepano, el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por alcoxi.
  15. 15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizados porque R6 se elige entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano.
  16. 16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, caracterizados porque R4, R5, R7 y R8 son hidrógeno.
  17. 17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por: ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil ) -5- [metil- ( 3-metil-butil ) -amino] -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( -cloro-fenil) -5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -pirazina-2-carboxilico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5- [metil- ( 3-metil-butil) -amino] -6- (4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (ciclopropil-metil-amino) -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -6- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- ( 2-metoxi-etoxi ) -pirazina-2-carboxílico, (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 6-(4-cloro-fenil ) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, ( 2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-ß- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( 4-cloro-fenil ) -5- [ (R) -1- ( tetrahidro-furan-2-il ) metoxi ] -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil ) -5- [ (S) -1- ( tetrahidro-furan-2-i1 ) metoxi] -pirazina-2-carboxilico, (( R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-butoxi-6- ( -cloro-fenil ) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil ) -5- (2, 2, 2-trifluor-etoxi ) -pirazina-2-carboxilico, (( R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- (4-fluor-fenil) -pirazina-2-carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5- (2-metoxi-etoxi) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-(2,2, 2-trifluor-etoxi) -6- ( 4-trifluormetil-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, (( R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 5-(2-metoxi-etoxi) -6- (4-trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2- carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- ( -trifluormetoxi-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 6- ( -fluor-fenil) -5- (piridin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-fluor-fenil ) -5- (pirazin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6-( 4-cloro-fenil ) -5- (pirimidin-2-ilmetoxi ) -pirazina-2-carboxilico, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  18. 18. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por: (( IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil ) -amida del ácido 5-(ciclopropilmetil-metil-amino) -6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- ( 4-cloro-fenil ) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxílico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil ) -amida del ácido 6- (4-cloro-fenil) -5- (2,2,2-trifluor-etoxi) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5- ciclopropilmetoxi-6- ( 4-fluor-fenil ) -pirazina-2-carboxilico, ( (R) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil) -amida del ácido 5-ciclopropilmetoxi-6- (4-trifluormetoxi-fenil) -pirazina-2-carboxilico, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  19. 19. Proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, caracterizado porque consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en la que de R3 a R8 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula H-NR1R2 III en la que R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con la ayuda de un agente activante y en condiciones básicas, y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o como alternativa : b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en la que R1 , R2 y de R4 a R8 tienen los signi ficados definidos en la reivindicación 1 , con una amina de la fórmula H-NR15R16 V en la que R15 y R16 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con la ayuda de un agente activante y en condiciones básicas, y, si se desea, convertir el cortpuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o como alternativa: c ) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en la que R1 , R2 y de R4 a R8 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 , con un alcohol de la fórmula R1 -OH VI en la que R14 tiene el significado definido en la reivindicación 1 , en presencia de un hidruro metálico o un carbonato metálico , y, si se desea , convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 caracterizados porque se obtienen por un proceso según la reivindicación 19.
  21. 21. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 y un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  22. 22. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
  23. 23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de CBl .
  24. 24. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de CBl.
  25. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 24 para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de ingestión de comida, diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina, abuso y/o dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina
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