MX2008015440A - Derivados de aminoindazolurea. - Google Patents

Abstract

Nuevos derivados de aminoindazolurea de la fórmula I (ver fórmula (I)) en donde R1, R2, R3, R4, R5, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de la SGK y pueden utilizarse para el tratamiento enfermedades causadas por SGK y dolencias tales como diabetes, obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia), hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiocirculatorias y enfermedades renales, en general en cualquier tipo de fibrosis y procesos inflamatorios.

Description

DERIVADOS DE AMINOINDAZOLUREA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención tenia por objeto hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en especial aquellos que se pueden usar para preparar medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de quinasas, en especial de la quinasa humana h-sgk reguladora de volumen celular (human serum and glucocorticoid dependent kinase o SGK) desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, asi como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades originadas por la SGK. La SGK con las isoformas SGK-1, SGK-2 y SGK-3 son una familia de serina/treonina proteina quinasa (documento O 02/17893) . Los compuestos según la invención son preferentemente inhibidores selectivos de la SGK-1. Además, pueden ser inhibidores de la SGK-2 y/o la SGK-3. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la SGK, a composiciones que contienen estos compuestos, asi como a procedimientos para su preparación para el tratamiento de enfermedades y trastornos originados por la REF. : 198411 SGK, tales como diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus, nefropatia diabética, neuropatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía) , obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia) , hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiocirculatorias (por ejemplo, fibrosis cardíacas después de infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca, arteriosclerosis ) y enfermedades renales (por ejemplo, glomeruloesclerosis, nefroesclerosis , nefritis, nefropatia, trastorno de la excreción electrolítica) , en general en todo tipo de fibrosis y procesos inflamatorios (por ejemplo, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, morbus Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por irradiación, esclerodermitis , fibrosis quística, cicatrización, mal de Alzheimer) . Los compuestos según la invención también pueden inhibir el crecimiento de células tumorales y metástasis tumorales y, por ello, son apropiados para la terapia tumoral. Los compuestos según la invención también se usan en el tratamiento de úlcera péptica, en especial en el caso de formas desencadenadas por estrés. Los compuestos según la invención también se usan para el tratamiento de coagulopatías como, por ejemplo, disfibrinogenemia, hipoproconvertinemia, hemofilia B, defecto de Stuart-Prower, déficit del complejo de protrombina, coagulopatía por consumo, hiperfibrinólisis , inmunocoagulopatia o coagulopatías complejas, como también en caso de irritabilidad neuronal, por ejemplo epilepsia. Los compuestos según la invención también se pueden usar terapéuticamente en el tratamiento de un glaucoma o catarata. Los compuestos según la invención también se usan en el tratamiento de infecciones bacterianas, asi como en una terapia antiinfecciosa. Los compuestos según la invención también pueden utilizarse terapéuticamente para elevar la capacidad de aprendizaje y la atención. Más allá de ello, los compuestos según la invención contrarrestan el envejecimiento celular y el estrés, elevando asi la expectativa de vida y el buen estado de salud en la vejez. Los compuestos según la invención también se emplean en el tratamiento de tinitus. Por ello, se desea la identificación de pequeños compuestos que inhiban, regulen y/o modulen específicamente la transducción de señales de la SGK, lo cual constituye un objeto de la presente invención. Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, con una buena tolerancia. En especial muestran propiedades inhibidoras de la SGK. Los compuestos según la invención muestran, además, una actividad sobre otras quinasas tales como Aurora-B, MAPK2, MSK1, PRK2, DYRK3, CHK2 o GSK3-beta.

Por ello, son objeto de la presente invención los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas, asi como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, que comprenden la administración de uno o varios compuestos según la invención a un paciente que requiere de una administración de este tipo. El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana . La identificación de una via de transducción de señales y la detección de cruzamientos con otras vías de señal adecuadas permitió que varios científicos generaran modelos adecuados o sistemas de modelos, por ejemplo modelos de cultivo celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, hite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) . Para el análisis de pasos particulares en la cascada de transducción de señales se pueden usar compuestos interferentes para la modulación de la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105) . Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser útiles como reactivos para el análisis de vías de transducción de señal dependientes de quinasa en animales y/o modelos de cultivos celulares o cualquiera de los trastornos clínicos enumerados en esta solicitud. La medición de la actividad de quinasa es una técnica factible bien conocida por cualquier persona experta en el arte. Los sistemas de pruebas genéricas para la detección de actividad de quinasa con los sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, página 333-338) o proteina básica de mielina están bien descritos en la bibliografía (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr., J. R. 1992 J. Biol. Chem. 267, página 14535). Para la identificación de inhibidores de quinasa existen diversos sistemas de ensayo. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad de centelleo (por ejemplo, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o ensayos de placa de flash, se puede medir la fosforilación radiactiva de una proteína o un péptido como sustrato con ????. En presencia de un compuesto inhibidor no se detecta señal o se detecta una señal radiactiva disminuida. Además, son útiles las tecnologías de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTR-FRET) , y polarización por fluorescencia (FP) para los métodos de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). Otros métodos de ensayo basados en ELISA no radiactivo usan fosfoanticuerpos específicos (AB) . El fosfo-AB sólo se une al sustrato fosforilado. Esta unión se detecta mediante un anticuerpo anti-oveja secundario conjugado a peroxidasa, medido por ejemplo por quimioluminiscencia (por ejemplo Ross et al., Biochem. J. , 2002, 366, 977-981). En el documento WO 00/62781 se describe el uso de medicamentos que contienen sustancias inhibidoras de la quinasa humana reguladora del volumen celular H-SGK. Otros derivados de indazol se describen como inhibidores de la proteína quinasa en el documento WO 03/064397. En Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-3062, J. Witerington et al. describen la preparación de otros derivados de indazol. Se describen otros derivados de indazol como inhibidores de quinasas en el documento WO 2003097610. Se revelan otros derivados de indazol como inhibidores de GSK-3 en el documento WO 2003051847. La preparación de compuestos de indazol, que actúan como inhibidores de Rho-quinasa, se conocen del documento WO 2005035506. La preparación de aminoindazoles , que actúan como inhibidores de la fosforilación de la proteína Tau, se describen en los documentos WO 2004062662, FR 2848554, O 2004022544 y FR 2844267. El uso de inhibidores de quinasa en la terapia antiinfecciosa es descrito por C. Doerig en Cell. Mol. Biol. Lett. Vol. 8, N.° 2A, 2003, 524-525. El uso de inhibidores de quinasas en caso de obesidad es descrito por N. Perrotti en J. Biol. Chem. , 23 de marzo de 2001; 276 (12) : 9406-9412. En los siguientes datos bibliográficos se supone y/o describe el uso de inhibidores de la SGK en el tratamiento de enfermedades: 1: Chung EJ, Sung VK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells. 2002; 14:382-7. 2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1 (SGK-1) . J Biol Chem. 2002; 277:43064-70. 3: Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGKl in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12:47-54. 4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival signáis by phosphorilating the forkhead transcription factor FKHRL 1 (FOX03a) . Mol Cell Biol 2001; 21: 952-65. 5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, moran TW, Conzen SD.

Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated wit induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001; 276:16649-54. 6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean N , McLean TK, Aragón 1, Honkanen RE. Ser/Thr protein phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999; 38:8849-57. 7: Suse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol. Chem. 1999; 274:7253-63. 8: M. Hertweck, C. Góbel, R. Baumeister: C. elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKS Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, abril de 2004. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1, R2 son cada uno, de modo independiente entre si, H, A, -[C(R7)2]nAr, -[C(R7)2]nHet, -COHet o -COAr, son cada uno, de modo independiente entre si, H, A, Hal, OH, OA, - [C (R7) 2] nAr, - [C (R7) 2] nHet , OAr, OHet, SH, SA, SAr, SHet, NH2, NHA, NAA' , NHAr, N(Ar)2, NHHet, N(Het)2, NAAr, NAHet, SOA, SOAr, SOHet, S02A, S02Ar, S02Het, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2 , NHS02A, NAS02A, CHO, COA, COAr, COHet, S03H, S02NH2, S02NHAr, S02N(Ar)2, S02NHHet o S02N(Het)2/ es -CR7R8-, -CR7R8CR9R10- o -CRR8C (OR9) R10-, es Ar o Het, son cada uno, de modo independiente entre si, H o A, es alquilo con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, son cada uno, de modo independiente entre si, alquilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con R3, =S, =NR7 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) con 1-10 átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0, S, SO, S02, NH, NR11 y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di, tri- o tetrasustituido con A, Hal, OH, OA, Ar ' , OAr', Het, OHet, SH, SA, SAr ' , SHet, NH2, NHA, NAA' , NHAr ' , N(Ar')2, NHHet, N(Het)2, NAAr ' , NAHet , SOA, SOAr', SOHet, S02A, S02Ar ' , S02Het, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2, NHS02A, NAS02A, CHO, COA, COAr ' , COHet, SO3H, S02NH2, S02NHAr 1 , S02N(Ar')2, S02NHHet y/o S02N(Het)2, es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o biciclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH, OA, Ar, OAr, Het', OHet', SH, SA, SAr', SHet', NH2, NHA, NAA', NHAr', N(Ar')2, NHHet', N(Het')2, NAAr', NAHet', SOA, SOAr', SOHet', S02A, S02Ar', S02Het', N02, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2, NHS02A, NAS02A, CHO, COA, COAr', COHet ' , S03H, S02NH2, S02NHAr ' , S02N(Ar')2, S02NHHet ' o S02N(Het')2, =S, =NR7 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) , es fenilo no sustituido o mono-, di, tri- o tetrasustituido con A, Hal, OH, OA, Ofenilo, SH, SA, NH2, NHA, NAA', NHfenilo, SOA, SOfenilo, S02A, S02fenilo, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2, NHS02A, NAS02A, CHO, COA, COfenilo, S03H, S02NH2, S02NHfenilo y/o S02N (fenilo) 2, Het ' es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o biciclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH, OA, NH2, NHA, NAA 1 , SOA, SOAr ' , S02A, S02Ar', N02, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2, NHS02A, NAS02A, CHO, COA, COAr ' , S03H, S02NH2, S02NHAr ' , S02N(Ar')2, =S, =NR7 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) , Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1 ó 2, asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, asi como un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) se liberan de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante, reemplazando un grupo protector amino convencional por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante por hidrógeno o liberando un grupo amino protegido por un grupo protector convencional , o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, L son cada uno, de modo independiente entre si, H o un grupo protector amino, R2 es H, y R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III o=c=Nkx.Y m en donde X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y luego se separan los grupos protectores amino, c) porque se convierten en un compuesto de la fórmula I, en donde el nitrógeno está eventualmente protegido en la posición 1, uno o varios radicales R1, R2, R3, R4, R5 y/o Y en uno o varios radicales R1, R2, R3, R4, R5 y/o Y, por ejemplo i) hidrolizando un grupo éster en un grupo carboxi, ii) reduciendo un grupo nitro, iii) acilando un grupo amino y luego separando eventualmente el grupo protector en la posición 1,, iv) separando un grupo éter, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales. También son objeto de la invención los estereoisómeros (isómeros E, Z), asi como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos. Por derivados de utilidad farmacéutica se entiende, por ejemplo, sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos profarmacológicos . Por derivados profarmacológicos se entiende los compuestos de la fórmula I que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se escinden rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico. Más allá de ello, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con un sujeto que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente : mejor tratamiento de curación, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, una sintomatología , un estado patológico, una dolencia, un trastorno o efectos colaterales o también disminución del avance de una enfermedad, una dolencia o un trastorno. El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal. También son objeto de la invención las mezclas de compuestos de la fórmula I según la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo, en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000. En este caso se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos , en especial estos compuestos según la invención están presentes como racemato. Para todos los radicales que aparecen varias veces, vale que sus significados sean independientes entre si. Previa y posteriormente, los radicales o parámetros R1, R2, R3, R4, R5, X e Y tienen los significados indicados en la fórmula I, salvo que no expresamente se indique otra cosa. A es alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 8, 9 ó 10 átomos de C. A es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3, 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo . A significa, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo . Cicloalquilo significa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Ar es, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino-carbonil ) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-carbonilfenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, -dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-il) -fenilo, o-, m- o p-cianfenilo, o-, m- o p-ureidofenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-carboximetil-fenilo, o-, m- o p-carboximetoxi-fenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluoro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-cloro-fenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N, N-dimetilaminofenilo, 2,3-diamino-fenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3, 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3, 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamido-fenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo . Ar es, con preferencia, fenilo no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, OH y/u OA, tales como, por ejemplo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3 , 5-difluorofenilo o 3-cloro-4-fluoro-fenilo . Ar1 es, con preferencia, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino-carbonil ) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-carbonilfenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, -dimetilaminocarbonil ) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-il) -fenilo, o-, m- o p-cianfenilo, o-, m- o p-ureidofenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-carboximetil-fenilo, o-, m- o p-carboximetoxi-fenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluoro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3, 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-cloro-fenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, N-di-metilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetilaminofenilo, 2,3-diamino-fenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3, 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3, 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamido-fenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo . Het es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1, 2, -triazol-l-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4-o 5-bencimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazinilo, también se prefieren 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1, 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo . Los radicales heterociclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. Het también puede ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirroli-dinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1 , 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4 ] oxazinilo, también se prefieren 2 , 3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2 , 3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3, 4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o -6-ilo, 2 , 3- ( 2-oxo-metilendioxi ) -fenilo o también 3, 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2 , 3-dihidrobenzofuranilo o 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo . Het es, con preferencia, un heterociclo aromático mono- o biciclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA. En otra forma de realización, Het es con preferencia especial 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA, también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2- , 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3- , 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazinilo, también se prefieren 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotia-diazol-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo . Het ' es, con preferencia, un heterociclo saturado, insaturado o aromático monociclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di-o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA. En otra forma de realización, Het1 es con preferencia especial furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA. R1 es, con preferencia, H. R2 es, con preferencia, H o -COAr, tales como, por ejemplo, 3-cloro- o 3-bromo-benzoí lo .

R3, R4, R5 son, con preferencia, cada uno, de modo independiente entre si, H, Hal, OH u OA. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros de quiralidad y, por ello, pueden presentarse en varias formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas. Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos previamente indicados. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden ser expresados mediante las siguientes subfórmulas la a Ii, que se corresponden con la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde: en la R1 es H, R2 es H, A o -COAr; en Ib R3, R4, R5 son cada uno, de modo independiente entre si, H, Hal, OH u OA; en Ic X es -CR7R8- o -CR7R8CR9R10- ; en Id A es alquilo con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl; en le Ar es fenilo no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, OH y/u OA; en If Het es un heterociclo aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA; es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3-o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4- , 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 1, 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA; es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1 , 2 , 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3-o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo o pirazinilo no sustituido o monosustituido con Hal; en Ii R es R2 es H, A o -COAr, R3, R4, R5 son cada uno, de modo independiente entre si, H, Hal, OH u OA, X es -CR7R8- o -CR7R8CR9R10-, Y es Ar o Het, R7, R8, R9, R10 son cada uno, de modo independiente entre si, H o A, A es alquilo con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, OH y/u OA, Het es un heterociclo aromático mono- o biciclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA, Hal es F, Cl, Br o I ; asi como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . Los compuestos según la invención y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en si conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle. Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse in situ de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que, en lugar de ello, se convierten inmediatamente en los compuestos según la invención. Los compuestos de partida son en general conocidos. Si son nuevos, se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en sí. Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferentemente liberando los compuestos de la fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante . Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxi protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, preferentemente aquellos que llevan un grupo protector amino en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, en especial aquellos que llevan en lugar de un grupo HN un grupo R'-N, en donde R1 es un grupo protector amino, y/o aquellos que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi llevan un grupo protector hidroxi, por ejemplo, aquellos que responden a la fórmula I, pero que, en lugar de un grupo -COOH, llevan un grupo -COOR'', en donde R1' es un grupo protector hidroxi. También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxi protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos de protección presentes difieren entre si, en muchos casos pueden separarse de forma selectiva. El término "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. El término "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxilicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos, así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo . Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroílo como benzoílo y toluilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC ( ter . -butiloxicarbonilo) , 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr. Los grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo. El término "grupo protector hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos de estos grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo o sililo. La naturaleza y el tamaño de los grupos de protección hidroxi no son cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de protección hidroxi son, entre otros, bencilo, p-nitrobenzoílo, p-toluensulfonilo, ter.-butilo y acetilo, prefiriendo en especial el bencilo y el ter . -butilo . Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo de protección usado-por ejemplo, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos, por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, y el ácido perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para el clivaje son ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50°, con preferencia, de entre 15 y 30° (temperatura ambiente) .

Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden ser preferentemente olivados, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HC1 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, y el grupo FMOC puede olivarse usando una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 - 50% aproximadamente en DMF a 15-30 °C. Los grupos protectores que se pueden eliminar por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino de su derivado de oxadiazol) se pueden olivar, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble tal como paladio, ventajosamente en un soporte como carbón). Los solventes apropiados en este caso son aquellos que se indicaron con anterioridad, en particular, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol o etanol, o amidas, tal como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo en general a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia a 20-30° y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o al usar formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30° . Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener, con preferencia, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III, y luego separando el o los grupos protectores amino. En los compuestos de la fórmula II, "grupo protector amino" es preferentemente BOC . Los compuestos de partida de la fórmula II y III son en general conocidos. Si son nuevos, se pueden preparar de acuerdo con los métodos en si conocidos. De esta manera, se produce la síntesis de éster ter-butílico del ácido 3, 5-diamino-indazol-l-carboxílico, tal como se describe en el documento WO 2003064397. Éste se hace reaccionar con bencil- o heteroarilmetilisocianatos sustituidos. La síntesis de estos isocianatos se realiza de acuerdo con métodos conocidos por el especialista a partir de las correspondientes aminas y fosgeno o análogos de fosgeno, tal como se describe, por ejemplo, en Org Lett. 5, 2005, 823-826.

La reacción del compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III se realiza de acuerdo con métodos que son conocidos por el especialista. La reacción se lleva a cabo, por lo general, en un solvente inerte. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter . -butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tal como acetonitrilo ; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxilicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados. Como solvente se prefiere en especial el diclorometano . Según las condiciones aplicadas, el tiempo de reacción oscila entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varia entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, en particular entre aproximadamente 0° y aproximadamente 70°. Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener convirtiendo un radical R1, R2, R3, R4, R5 y/o Y en uno o varios radicales R1, R2, R3, R4, R5 y/o Y, por ejemplo, reduciendo grupos nitro (por ejemplo, por hidrogenación en níquel Raney o Pd-carbón en un solvente inerte como metanol o etanol) en grupos amino. También se pueden acilar grupos amino de modo usual con un cloruro o anhídrido de ácido o alquilar con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y / o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas comprendidas entre -60 y +30 °C. La separación de un éter se realiza con métodos conocidos por el especialista. Un método estándar para la separación del éter, por ejemplo un éter metílico, es el uso de tribromuro de boro. Los grupos que se pueden separar por hidrogenólisis , por ejemplo la separación de un éter bencílico, pueden separarse por ejemplo por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble como paladio, convenientemente en un soporte como carbón) . Como solventes son apropiados en este caso los indicados con anterioridad, en especial por ejemplo los alcoholes como metanol o etanol o las amidas como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo en general a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia a 20-30° y 1-10 bar. Los ésteres se pueden saponificar por ejemplo con acetato de etilo o con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°. Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxilico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí. En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, asi como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, asi como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, de magnesio, de manganeso (III), de manganeso (II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, asi como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, N' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina , así como tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación . Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter . -butilo; dialquil (C1-C4 ) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , p. ej . cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; asi como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4) , p.ej. cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite. Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación. Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres. Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína , colina, dietanolamina , etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína. Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes. Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación . En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo. Los compuestos de la fórmula I según la invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, por ello, se pueden presentar en varias formas enantioméricas . Por eso, también pueden existir en forma racémica u ópticamente activa. Como la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención puede diferir, puede desearse el uso de los enantiómeros . En estos casos, el producto final o incluso los productos intermediarios se pueden separar en compuestos enantioméricos por acciones químicas o físicas conocidas por el especialista en el arte o incluso emplear como tales en la síntesis. En el caso de aminas racémicas, los diastereoisómeros se forman a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Como agentes de resolución son apropiados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos apropiadamente N-protegidos (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. La resolución cromatográfica de los enantiómeros por medio de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivados quiralmente inmovilizados en gel de sílice) también es ventajosa. Los eluyentes apropiados para esta finalidad son mezclas de solventes acuosas o alcohólicas como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación 82:15:3. También es objeto de la invención el uso de compuestos y/o sus sales fisiológicamente inocuas para obtener un medicamento (preparación farmacéutica) , en particular por una vía no química. Pueden convertirse en este caso en una forma de dosificación apropiada junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, si se desea, en combinación con uno o varios otros ingredientes activos. También son objeto de la invención medicamentos que comprenden al menos un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes . Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para ser administradas por cualquier via apropiada, por ejemplo, por via oral (incluyendo la via bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la via bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la via subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica ) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, p.ej., cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante. Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula . Además, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posologicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis. Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc. Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral se pueden incluir opcionalmente en microcápsulas . La formulación se puede preparar asi de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc. Los compuestos según la invención así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como, p.ej., colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los compuestos según la invención, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolimeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis , tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites. Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafinica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite. A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometria dentro del rango, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un liquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray . Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; asi como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del liquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles. Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes . Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la presente invención depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, asi como su gravedad, la naturaleza de la formulación, asi como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención varia en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional se puede determinar per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Se puede suponer que son apropiadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados patológicos mencionados con anterioridad. Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada. USO Los presentes compuestos son apropiados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades originadas por SGK.

De esta manera, el objeto de la invención el uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transduccion de señales de quinasas desempeña un papel importante. Se prefiere en este caso la SGK. Se prefiere el uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1, asi como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influidas por inhibición de la SGK a través de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1. La presente invención comprende el uso de los compuestos según la invención de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para el tratamiento o la prevención de diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus, nefropatia diabética, neuropatía diabética, angio-patía diabética y microangiopatía) , obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia) , hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiocirculatorias (por ejemplo, fibrosis cardíaca después de infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca, arteriosclerosis ) y enfermedades renales (por ejemplo, glomeruloesclerosis, nefroesclerosis , nefritis, nefropatia, trastorno de la excreción electrolítica) , en general en todo tipo de fibrosis y procesos inflamatorios (por ejemplo, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, morbus Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por irradiación, esclerodermitis, fibrosis quística, cicatrización, mal de Alzheimer) . Los compuestos según la invención también pueden inhibir el crecimiento del cáncer, de células tumorales y metástasis tumorales y, por ello, son apropiados para la terapia tumoral. Los compuestos según la invención también se usan para el tratamiento de coagulopatías, como, por ejemplo, disfibrinogenemia, hipoproconvertinemia, hemofilia B, defecto de Stuart-Prower, déficit del complejo de protrombina, coagulopatía por consumo, hiperfibrinólisis , inmunocoagulopatía o coagulopatías complejas, como también en caso de irritabilidad neuronal, por ejemplo, epilepsia. Los compuestos según la invención también se pueden utilizar terapéuticamente en el tratamiento de un glaucoma o catarata.

Los compuestos según la invención también se usan en el tratamiento de infecciones bacterianas, así como en una terapia antiinfecciosa. Los compuestos según la invención también se pueden emplear terapéuticamente para elevar la capacidad de aprendizaje y la atención. Se prefiere el uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1, así como de sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de diabetes, obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia) , hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiocirculatorias y enfermedades renales, en general en todo tipo de fibrosis y procesos inflamatorios, cáncer, células tumorales, metástasis tumorales, coagulopatías , irritabilidad neuronal, glaucoma, catarata, infecciones bacterianas, así como en una terapia antiinfecciosa, para elevar la capacidad de aprendizaje y la atención, así como para el tratamiento y la prevención de envejecimiento celular y estrés. En el caso de la diabetes se trata con preferencia de diabetes mellitus, nefropatía diabética, neuropatía diabética, angiopatia diabética y microangiopatía . En el caso de las enfermedades cardiocirculatorias se trata con preferencia de fibrosis cardíaca después de un infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca y arteriosclerosis . En el caso de las enfermedades renales se trata con preferencia de glomeruloesclerosis, nefroesclerosis , nefritis, nefropatía y trastorno de la excreción electrolítica. En el caso de las fibrosis y procesos inflamatorios se trata con preferencia de cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, morbus Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por irradiación, esclerodermitis , fibrosis quística, cicatrización, mal de Alzheimer. Ensayos Los compuestos de acuerdo con la invención descritos en los ejemplos se prueban por medio de los ensayos que se describen más abajo y se halló que tienen un efecto inhibidor de quinasas. Se conocen otros ensayos de la bibliografía y pueden ser fácilmente realizados por el especialista en el arte (ver, por ejemplo, Dhanabal et al., Cáncer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 21 A: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Nati. Cáncer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549). La inhibición de la proteína quinasa SGK1 puede ser determinada en el procedimiento de unión al filtro. Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+ ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ (siempre que no se indique otra cosa) Método de HPLC A: Columna: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4, 6 mm Eluyente : A: agua + 0,1% de TFA B: acetonitrilo + 0,1% de TFA Gradiente : 0, 0 min 4 % de B 2, 6 min 100% de B 3,3 min 100% de B Longitud de onda: 220 nm Método de HPLC B: Sistema Hewlett Packard de la serie HP 1100 con las siguientes características: fuente iónica: electronebulización (modo positivo); barrido: 100-1000 m/z; tensión de fragmentación: 60 V; temperatura del gas: 300 °C, DAD: 220 nm. índice de flujo: 2,4 ml/min. El separador utilizado reduce según DAD el índice de flujo para MS a 0,75 ml/min. Columna : Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4, 6 mm Solvente: calidad LiChrosolv de la empresa Merck KGaA Solvente A: H20 (0,01% de TFA) Solvente B: acetonitrilo (0,008% de TFA) Gradiente: 20% de B ? 100% de B: 0 min a 2,8 min. 100% de B: 2,8 min a 3,3 min. 100% de B ? 20% de B: 3,3 min a 4 min. Gradiente para condición "polar": 5% de B ? 100% de B: 0 min a 3 min. 100% de B: 3 min a 3,5 min. 100% de B ? 5% de B: 3,5 min a 3,6 min. Método de HPLC C: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4, 6 mm Método de HPLC SiRod25_4p (para compuestos polares) Tiempo / % de H20 + 0, 1% de TFA % de acetonitrilo + Flujo / min 0,1% de TFA (ml/min) 0,0 99 1 3,00 1,0 99 1 3, 00 3,5 0 100 3, 00 ,0 0 100 3, 00 ,1 99 1 3,00 6, 0 99 1 3, 00 Abreviaturas : DC = diclorometano AE = acetato de etilo EP = éter de petróleo TA = temperatura ambiente Ejemplo 1 Preparación de 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) -3- ( 3-metoxi-bencil)-urea ("Al") 1.1 3,3 g de éster ter-butilico del ácido 3,5-diamino-indazol-l-carboxilico (13,3 mmol) y 2,0 g de 1-isocianatometil-3-metoxi-benceno (12,3 mmol) se agitan en 40 mi de diclorometano durante 24 horas a TA. La mezcla de reacción se lava con agua, la fase orgánica se separa, se seca y se concentra. La purificación del residuo por cromatografía en columna (eluyente acetato de etilo) da 3,5 g de éster ter-butílico del ácido 3-amino-5- [3- (3-metoxi-bencil) -ureido] -indazol-l-carboxílico (64%); MS-FAB (M+H+) = 412. 1.2 3,5 g de éster ter-butilico del ácido 3-amino-5- [ 3- ( 3-metoxi-bencil ) -ureido] -indazol-l-carboxílico (8,5 mmol) se agitan durante 16 horas con 40 mi de HCl/dioxano (4 M) . La preparación se concentra y se hace rotar tres veces con 20 mi de tolueno por vez. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano :metanol 9:1). Después del secado, se obtienen 2,3 g de "Al" (87%); MS-FAB (M+H+) = 312; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : d 11,14 (1H, s) , 8,33 (1H, s), ,67 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,17-7,20 (1H, m) , ,11-7,13 (1H, m) , 6,89-6,91 (2H, m) , 6,81-6,83 (1H, m) , 6,52 (1H, t, 5,9 Hz), 5,14, (2H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,18 (3H, s) . De manera análoga, se obtienen los siguientes compuestos N. ° Fórmula estructural M+H+ Tiempo de Nombre retención Rf [min] método de HPLC "A3" 1- (3-amino-líí-indazol-5-il) - 300 1,485 3- ( 3-fluoro-bencil ) -urea (A) "A4 " 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il) - 316 1, 508 3- ( 3-cloro-bencil ) -urea (A) "A5" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) - 314 1, 625 3- [ (R, S) -1- (3-fluoro-fenil) - (A) etil ] -urea NH2 / \p "A5a" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) - 314 1, 625 3- [ (R) -1- (3-fluoro-fenil) - (A) etil ] -urea "A5b" 1- (3-amino-líí-indazol-5-il) - 314 1, 625 3- [ (S) -1- (3-fluoro-fenil) - (A) etil] -urea "A7" 1- ( 3-amino-l#-indazol-5-il ) - 326 2,14 3- [ (R) -1- (3-metoxi-fenil) - (C) etil ] -urea "A8" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) - 318 1, 435 3- (2, 5-di-fluoro-bencil) -urea (B) "A9" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) - 318 1, 567 3- (3, 4-di-fluoro-bencil ) -urea (B) "A10" 1- (3-amino-líí-indazol-5-il) - 342 1,416 3- (3, 5-di-metoxi-bencil) -urea (A) "All" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) - 361 1, 678 3- ( 3-bromo-bencil ) -urea (B) «A12" 1- (3-amino-llí-indazol-5-il) - 348 1, 681 3- [ (R, S) -1- ( 3-cloro-4-fluoro- (A) fenil) -etil] -urea "Al3" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) - 359 1, 529 3- ( 5-bromo-tiofen-2-ilmetil ) - (A) urea NH2 "A24" 1- (3-amino-lJí-indazol-5-il) - 3- (3, 4 , 5-trimetoxi-bencil) - urea "A25" 1- (3-amino-lfí-indazol-5-il) - 3- (3-cloro-4-metoxi-bencil) - urea Ejemplo 2 Preparación de 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- (3-hidroxi-bencil)-urea ("A2") Se suspenden 500 mg de 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- (3-metoxi-bencil ) -urea en 10 mi de DCM y se mezclan con 916 µ? de BBr3. Al cabo de dos días a temperatura ambiente, se neutraliza cuidadosamente con 1 mi de metanol y se concentra en un residuo. Tras purificar por medio de cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 4:1), se obtienen 400 mg de 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- (3-hidroxi-bencil) -urea ("A2) en forma de sólido casi incoloro (84%); MS-FAB (M+H+) = 298. Ejemplo 3 Análogamente al Ejemplo 1, se obtienen el compuesto 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) -3-[ (R, S) -1- ( 3-nitro-fenil ) -etil] -urea .

Se disuelven 40 mg de 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- [1- (3-nitro-fenil) -etil] -urea racémica (0,12 mmol) en 5 mi de metanol y se hidrogenan a temperatura ambiente (catalizador, 50 mg de Pd/C) . La preparación de reacción se filtra, se concentra en un residuo y se lo purifica por HPLC preparativa (SiRod25_4p, agua/acetonitrilo/0 , 1% de TFA). Se obtienen 22 mg de 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- [ (R, S) -1- ( 3-amino-fenil ) -etil]-urea ("A6") (60%); MS-FAB (M+H+) = 311. Ejemplo 4 La preparación de 1- ( 3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lH-indazol-5-il ) -3- ( 3-fluoro-bencil ) -urea ("A14") se lleva a cabo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: 4.1 Se disuelven 5,00 g de 6-etoxi-7-fluoro-5-nitro-lH-indazol-3-ilamina (20,8 mmol), 10,45 g de di-ter . -butil-dicarbonato, 5,06 g de trietilamina y 1,52 g de 4-(dimetil-amino) piridina en 300 mi de THF y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar la preparación, se mezcla con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de amonio y agua, la fase orgánica se separa, se seca y se concentra. La purificación del residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: 100% de heptano -> AErheptano 9:1) da 940 mg (40%) de éster-ter-butílico del ácido 3-ter . -butoxicarbonilamino-6-etoxi-7-fluoro-5-nitro-indazol-l-carboxílico; MS-FAB (M+H+) = 411. 4.2 Se hidrogenan 2,50 g de éster ter-butílico del ácido 3-ter . -butoxicarbonilamino-6-etoxi-7-fluoro-5-nitro-indazol-1-carboxílico en 20 mi de metanol a temperatura ambiente (catalizador: níquel Raney 0,5 g, absorción de hidrógeno: 300 mi). La preparación de reacción se filtra y se concentra. La purificación del residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo 7:3) da 3,30 g (36%) de éster ter-butílico del ácido 5-amino-3-ter . -butoxicarbonilamino-6-etoxi-7-fluoro-indazol-1-carboxílico, MS-FAB (M+H+) = 441. 4.3 Se mezclan 270 mg de éster ter-butílico del ácido 5-amino-3-ter . -butoxicarbonilamino-6-etoxi-7-fluoro-indazol-1-carboxílico (0,66 mmol), disueltos en 10 mi de diclorometano, con 120 mg de 1-fluoro-3-isocianatometil-benceno (0,79 mmol) y se agitan durante 24 horas a TA. La solución de reacción se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: 100% de heptano -> 60% de heptano / 40% de acetato de' etilo). Se obtienen 250 mg de éster ter-butílico del ácido 3-ter . -butoxicarbonilamino-6-etoxi-7-fluoro-5- [3- ( 3-fluoro-bencil ) -ureido] -indazol-1-carboxilico (68%), MS-FAB (M+H+) = 562. 4.4 Se agitan 250 mg de éster ter-butílico del ácido 3-ter.-butoxicarbonilamino-6-etoxi-7-fluoro-5- [3- ( 3-fluoro-bencil ) -ureido] -indazol-l-carboxilico (4,5 mmol) durante 16 horas con 5 mi de HCl/dioxano (4 M) . La preparación se concentra y se hace rotar tres veces con 20 mi de tolueno por vez. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo : metanol 9:1). Por concentración de las correspondientes fracciones, se obtienen 50 mg de l-(3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lH-indazol-5-il ) -3- ( 3-fluoro-bencil ) -urea ("A14") (31%), MS-FAB (M+H+) = 362. manera análoga, se obtienen los siguientes compuestos N. ° Fórmula estructural M+H+ Tiempo de Nombre retención Rf [min] método de HPLC "Al 6" 1- ( 3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lfí- 379 ¦ 1, 817 indazol-5-il) -3- (3-cloro- (B) bencil) -urea "Al7" 1- ( 3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lH- 396 1,836 indazol-5-il) -3- (3-cloro-4- (B) fluoro-bencil ) -urea "Al 8" 1- ( 3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lfí- 374 1, 720 indazol-5-il ) -3- (3-metoxi- (B) bencil ) -urea "Al 9" 1- ( 3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lfí- 388 1, 772 indazol-5-il) -3- [ (S) -1- (3- (B) metoxi-fenil) -etil] -urea Ejemplo 5 Se suspenden 70 mg de 1- ( 3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lJí-indazol-5-il) -3- (3-fluoro-bencil) -urea en 2 mi de diclorometano y se mezclan con 105 µ? de BBr3. Al cabo de 24 horas a TA se neutraliza cuidadosamente con 1 mi de metanol y se concentra en un residuo. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice RP-18 (eluyente: acetonitrilo / agua), se obtienen 15 mg de 1- ( 3-amino-7-fluoro-6-hidroxi-lH-indazol-5-il ) -3- ( 3-fluoro-bencil ) -urea ("A15") en forma de sólido casi incoloro (22%), MS-FAB (M+H+) = 334; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) : d 9,95 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,25-7, 36 (1H, m) , 7,20 (1H, t, J = 6,3), 6,94-7,31 (4H, m) , 5,10 (2H, s, br) , 4,25 (2H, d, J = 5,9 Hz) . Ejemplo 6 Preparación de 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) -3- [2- ( 3-metoxi-fenil) -etil] -urea ("A20") 6.1 Se agitan 700 mg de éster ter-butílico del ácido 3,5-diamino-indazol-l-carboxílico (3,1 mmol) y 532 mg de l-(2-isocianato-etil ) -3-metoxi-benceno (3,0 mmol) en 10 mi de diclorometano durante 24 horas a TA. La mezcla de reacción se lava con agua, la fase orgánica se separa, se seca y se concentra. La purificación del residuo por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo) da 700 mg de éster ter-butílico del ácido 3-amino-5-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-ureido}-indazol-l-carboxílico (53%) , S-FAB (M+H+) = 426. 6.2 Se agitan 700 mg de éster ter-butílico del ácido 3-amino-5-{3- [2- (3-metoxi-fenil) -etil] -ureido}-indazol-l-carboxílico (1,6 mmol) durante 16 horas con 10 mi de HCl/dioxano (4 M) . La preparación se concentra y se hace rotar tres veces con 10 mi de tolueno por vez. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: dicloromet ano : met anol 9:1) . Después del secado, se obtienen 120 mg de "A20" (22%) , MS-FAB (M+H+) = 326. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : d 8,59 (1H, s) , 7,93 (1H, s), 7,10-7,33 (4H, m) , 6,75-6,83 (4H, m) , 7,11-7,13 (1H, m) , 3,00-3,80 (2H, s, br) , 3,75 (3H, s) , 3,34 (2H, q, J = 5,8 Hz), 2,73, (2H, t, J = 7, 2 Hz) . Ejemplo 7 La preparación de 1- [3- (3-cloro-benzoil-amino) ~1H-indazol-5-il ] -3- ( 2 , 5-difluoro-bencil ) -urea ("A21") se lleva a cabo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: 7.1 Una mezcla de 200 mg de éster ter-butilico del ácido 3-amino-5-[3-(2,5-difluoro-bencil)-ureido]-indazol-l-carboxílico (0,48 mmol, preparación análoga a la del Ejemplo 1.1) , 2,0 mi de piridina, 8 mg de 4- ( dimet i 1 amino ) pi r idina y 100 µ? de dioxano se combinan con 93 mg de cloruro de 3-clorobenzoí lo y se agita durante 24 horas a 90 °C. Después de enfriar, la preparación se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: heptano/AE 3:2) . Se obtienen 90 mg de éster ter-butilico del ácido 3- ( 3-cloro-benzoilamino ) -5- [ 3- ( 2 , 5-di f luoro-benci 1 ) -ureido ] -inda zol - 1 -carboxí 1 ico (34%) , MS-FAB (?+?+) = 556. 7.2 Se agitan 90 mg de éster ter-butílico del ácido 3-(3-cloro-benzoilamino) -5- [3- ( 2 , 5-difluoro-bencil) -ureido] -indazol-l-carboxí lico durante 16 horas con 3 mi de HCl/dioxano (4 ) . La preparación se concentra y se seca bien. La purificación del residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: heptano/AE 9:1) da 23 mg de 1- [ 3- ( 3-cloro-benzoil-amino) -lH-indazol-5-il] -3- (2, 5-difluoro-bencil) -urea ("A21") en forma de polvo incoloro (31%) , MS-FAB (M+H+) = 456; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : d 12,66 (1H, s) , 10,80 (1H, s) , 8,63 (1H, s) , 8,10 (1H, s) , 8,02 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 7,7 (1H, s) , 7,69 (1H, J = 7,5 Hz) , 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz) , 7,33-7,40 (2H, m) , 7,19-7,26 (1H, m), 7,09-7,17 (2H, m) , 6,58 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,31 (2H, d, J = 6,0 Hz) . manera análoga, se obtienen los siguientes compuestos N. ° Fórmula estructural M+H+ Tiempo de Nombre retención Rf [min] método de HPLC "A22" 1- [3- ( 3-cloro-benzoil-amino ) -1H- 451 1, 544 indazol-5-il ] -3- (3-metoxi- (B) bencil ) -urea "A23" 1- [3- ( 3-bromo-benzoil-amino ) -6- 545 2, 214 etoxi-7-fluoro-lH-indazol-5-il] - (B) 3- (3-fluoro-bencil) -urea Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas : EJEMPLO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo. EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo según la invención, 9,38 g de NaH2P04 ¦ 2 H20, 28, 48 g de Na2HP04 · 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas . EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo. EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante. EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo. EJEMPLO H: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizado porque R1, R2 son cada uno, de modo independiente entre si, H, A, - [C (R7) 2] nAr, -[C(R7)2]nHet, -COHet o -COAr,
2. R3, R5 son cada uno, de modo independiente entre si, H, A, Hal, OH, OA, - [C (R7) 2] nAr, - [C (R7) 2] nHet , OAr, OHet, SH, SA, SAr, ' SHet, NH2, NHA, NAA' , NHAr, N(Ar)2, NHHet, N(Het)2, NAAr, NAHet, SOA, SOAr, SOHet, S02A, S02Ar, S02Het, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2, NHS02A, NAS02A, CHO, COA, COAr, COHet, SO3H, S02NH2, S02NHAr, S02N(Ar)2, S02NHHet o S02N(Het)2, X es -CR7R8-, -CR7R8CR9R10- o -CR7R8C (OR9) R10-, Y es Ar o Het, son cada uno, de modo independiente entre o A, R11 es alquilo con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, A, A' son cada uno, de modo independiente entre si, alquilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con R3, =S, =NR7 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) con 1-10 átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0, S, SO, S02, NH, NR11 y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di, tri- o tetrasustituido con A, Hal, OH, 0A, Ar1, OAr', Het, OHet, SH, SA, SAr ' , SHet, NH2, NHA, NAA 1 , NHAr ' , N(Ar')2, NHHet , N(Het)2, NAAr ' , NAHet, SOA, SOAr ' , SOHet, S02A, S02Ar', S02Het, N02, CN, C00H, C00A, C0NH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHC0NH2, NHCONHA, NHC0NA2, NHS02A, NAS02A, CHO, COA, COAr ' , COHet, S03H, S02NH2, S02NHAr ' , S02N(Ar')2, S02NHHet y/o S02N (Het) 2, es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH, OA, Ar, OAr, Het 1 , OHet', SH, SA, SAr ' , SHet ' , NH2, HA, ???' , NHAr ' , N(Ar' )2, NHHet ' , N(Het')2, NAAr ' , NAHet ' , SOA, SOAr', SOHet', S02A, S02Ar ' , S02Het ' , N02, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2, NHS02A, NAS02A, CHO, COA, COAr', COHet ' , S03H, S02NH2, S02NHAr ' , S02N(Ar')2, S02NHHet 1 o S02N (Het ' ) 2, =S, =NR7 y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , es fenilo no sustituido o mono-, di, tri- o tetrasustituido con A, Hal, OH, OA, Ofenilo, SH, SA, NH2, NHA, ???' , NHfenilo, SOA, SOfenilo, S02A, S02fenilo, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2, NHS02A, NAS02A, CHO, COA, COfenilo, S03H, S02NH2, S02NHfenilo y/o S02N (fenilo) 2, es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH, OA, NH2, NHA, NAA' , SOA, SOAr', S02A, S02Ar ' , N02, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NACOA, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2, NHS02A, NAS02A, CHO, COA, COAr', S03H, S02NH2, S02NHAr ' , S02N(Ar')2, =S, =NR7 y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1 ó 2, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es H, R2 es H, A o -COAr, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
3. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R3, R4, R5 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, Hal, OH u OA, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
4. 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque X es -CR7R8- o -CR7R8CR9R10-, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
5. 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque A es alquilo con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque Ar es fenilo no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, OH y/u OA, asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque Het es un heterociclo aromático mono- o biciclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA, asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque Het es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1- , 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2- , 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5- tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- , 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1 , 2 , 3-triazol- 1-, -4- o -5- ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1.2.3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1.3. -tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5- isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4- , 5-, 6- o 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4- , 5-, 6- o 7- bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5- , 6- o 7-benz-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3- , 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazinilo, 1,3-benzo- dioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotia- diazol-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA, asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque Het es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1- , 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2- , 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1 , 2, 4-triazol-l-, -3- o 5-ilo, 1- o 5- tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadi- azol-3- o -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo o pirazinilo no sustituido o monosustituido con Hal, asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque R1 es H, R2 es H, A o -COAr, R3, R4, R5 son cada uno, de modo independiente entre si, H, Hal, OH u OA, X es -CR7R8- o -CR7R8CR9R10-, Y es Ar o Het, R7, R8, R9, R10 son cada uno, de modo independiente entre si, H o
6. A, A es alquilo con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, OH y/u OA, Het es un heterociclo aromático mono- o biciclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA, Hal es F, Cl, Br o I, asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo N . ° Nombre / Fórmula estructural "Al" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) -3- (3- metoxi-bencil ) -urea "A2" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il) -3- (3- hidroxi-bencil ) -urea "A3" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) -3- (3- fluoro-bencil ) -urea "A4" 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- (3- cloro-bencil ) -urea "A5" 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- [ (R, S) - l-(3-fluoro-fenil)-etil]-urea
7. "A5a" 1- (3-amino-lfi-indazol-5-il) -3- [ (R) -1- (3-fluoro-fenil) -etil] -urea
8. "A5b" 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- [ (S) -1- ( 3-fluoro-fenil ) -etil] -urea
9. "A6" 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- [ (R, S) - 1- (3-amino-fenil) -etil] -urea
10. "A7 " 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- [ (R) -1- (3-metoxi-fenil) -etil] -urea
11. "A8" 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- (2, 5- di-fluoro-bencil ) -urea "A9" 1- (3-amino-lJí-indazol-5-il) -3- (3,4- di-fluoro-bencil ) -urea "A10" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) -3- (3, 5- di-metoxi-bencil ) -urea "All" 1- ( 3-amino-líí-indazol-5-il ) -3- (3- bromo-bencil ) -urea "A12" 1- (3-amino-lH-indazol-5-il) -3- [ (R, S) - 1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -etil] -urea
12. "Al 3" 1- (3-amino-l#-indazol-5-il) -3- (5- bromo-tiofen-2-ilmetil ) -urea
13. NH2
14. "Al 4" 1- ( 3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lH- indazol-5-il ) -3- ( 3-fluoro-bencil ) - urea "Al 5" 1- ( 3-amino-7-fluoro-6-hidroxi-lfí- indazol-5-il ) -3- ( 3-fluoro-bencil ) - urea "Al 6" 1- ( 3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lH- indazol-5-il ) -3- (3-cloro-bencil) -urea
15. "Al 7" 1- ( 3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lH- indazol-5-il ) -3- ( 3-cloro-4-fluoro- bencil ) -urea "Al 8" 1- ( 3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lH- indazol-5-il) -3- (3-metoxi-bencil) - urea "Al 9" 1- ( 3-amino-6-etoxi-7-fluoro-lH- indazol-5-il ) -3- [ (S) -1- ( 3-metoxi- fenil) -etil] -urea "A20" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) -3- [2- (3- metoxi-fenil ) -etil] -urea "A21" 1- [3- ( 3-cloro-benzoil-amino) -1H- indazol-5-il] -3- (2, 5-difluoro- bencil ) -urea ,A22" 1- [3- ( 3-cloro-benzoil-amino) -1H- indazol-5-il] -3- (3-metoxi-bencil) - urea "A23" 1- [3- ( 3-bromo-benzoil-amino) -6-etoxi- 7-fluoro-lH-indazol-5-il ] -3- (3- fluoro-bencil ) -urea "A24" 1- ( 3-amino-l#-indazol-5-il ) -3- (3, 4, 5- trimetoxi-bencil ) -urea "A25" 1- ( 3-amino-lH-indazol-5-il ) -3- (3- cloro-4-metoxi-bencil ) -urea asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 12. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-11, asi como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) se liberan de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante, reemplazando un grupo protector amino convencional por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante por hidrógeno o liberando un grupo amino protegido por un grupo protector convencional , o b) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, L son cada uno, de modo independiente entre si, H o un grupo protector amino, R2 es H, y R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III 0=C=N^,Y ,|| en donde X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y luego separando los grupos protectores amino, y/o c) porque se convierten en un compuesto de la fórmula I, en donde el nitrógeno está eventualmente protegido en la posición 1, uno o varios radicales R1, R2, R3, R4, R5 y/o Y en uno o varios radicales R1, R2, R3, R4, R5 y/o Y, por ejemplo i) hidrolizando un grupo éster en un grupo carboxi, ii) reduciendo un grupo nitro, iii) acilando un grupo amino y luego separando eventualmente el grupo protector en la posición 1, iv) separando un grupo éter, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales. 13. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1-11 y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, asi como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes . 14. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1-11, asi como de sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las quinasas desempeña un papel importante. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde en el caso de la quinasa se trata de la SGK.
16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 15 de compuestos de conformidad con la reivindicación 1-11, asi como de sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influidas por inhibición de la SGK a través de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1-11.
17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 16 de compuestos de conformidad con la reivindicación 1-11, asi como de sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de diabetes, obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia) , hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiocirculatorias y nefropatías, en general en caso de cualquier tipo de fibrosis y procesos inflamatorios, cáncer, células tumorales, metástasis tumorales, coagulopatías , irritabilidad neuronal, glaucoma, catarata, infecciones bacterianas, asi como en una terapia antiinfecciosá, para elevar la capacidad de aprendizaje y la atención, asi como para el tratamiento y la prevención del envejecimiento celular y el estrés y para el tratamiento de tinitus.
18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde en el caso de diabetes se trata de diabetes mellitus, nefropatia diabética, neuropatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía .
19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde en el caso de enfermedades cardiocirculatorias se trata de fibrosis cardíacas después de infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca y arteriosclerosis.
20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde en el caso de las enfermedades renales se trata de glomeruloesclerosis , nefroesclerosis , nefritis, nefropatia y trastorno de la excreción electrolítica.
21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde en el caso de fibrosis y procesos inflamatorios se trata de cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, morbus Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por irradiación, esclerodermitis , fibrosis quística, cicatrización y mal de Alzheimer.
22. 22. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1-11 y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.
23. 23. Kit caracterizado porque está compuesto por envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1-11 y/o de sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .