MX2008015217A - Compuestos de tiazol como ligandos del receptor de canabinoides y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos de tiazol como ligandos del receptor de canabinoides y usos de los mismos.

Info

Publication number
MX2008015217A
MX2008015217A MX2008015217A MX2008015217A MX2008015217A MX 2008015217 A MX2008015217 A MX 2008015217A MX 2008015217 A MX2008015217 A MX 2008015217A MX 2008015217 A MX2008015217 A MX 2008015217A MX 2008015217 A MX2008015217 A MX 2008015217A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ylidene
ylmethyl
methyl
chloro
thiazole
Prior art date
Application number
MX2008015217A
Other languages
English (en)
Inventor
Arturo Perez-Medrano
Michael J Dart
Megan E Gallagher
Keith B Ryther
William A Carroll
Alan S Florjancic
Derek W Nelson
Teodozyj Kolasa
Meena V Patel
Tongmei Li
Jennifer M Frost
Sridhar Peddi
Karin Rosemarie Tietje
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MX2008015217A publication Critical patent/MX2008015217A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticas, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones de los mismo, en donde R1, R2, R3, R4, y L1 se definen en la memoria descriptiva, composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos usando dichos compuestos y composiciones. La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (II), o sales farmacéuticas, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones de los mismos, en donde R1a, R2a y (Rx)n son como se definen en la memoria descriptiva, composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos usando dichos compuestos y composiciones.

Description

COMPUESTOS DE TIAZOL COMO LIGAN DOS DEL RECEPTOR DE CANABINOIDES Y USOS DE LOS MISMOS La presente invención reclama prioridad de la solicitud provisisional Serie No. 60/809,712 presentada el 31 de Mayo 2006.
Campo Técnico La presente invención se refiere a compuestos que son ligandos del receptor de canabinoides, composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos usando dichos compuestos y composiciones.
Antecedentes El (-)-A9-tetrahidrocanabinol (A9-THC), el principal constituyente psicoactivo de la marihuana, ejerce un amplio rango de efectos terapéuticos a través de sus interacciones con dos subtipos de receptores de canabinoides (CB), CB, y CB2. Los receptores CBT se encuentran altamente expresados en el sistema nervioso central y en menor grado en la periferia en una variedad de tejidos de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. A diferencia de eso, los receptores CB2 se encuentran expresados de manera más abundante en múltiples órganos y células linfoides del sistema inmune, que incluyen bazo, timo, amígdalas, médula ósea, páncreas y células cebadas . Los efectos secundarios psicotrópicos causados por el A9-THC y otros agonistas de CB no selectivos son mediados por los receptores CB!. Dichos efectos mediados por los receptores CB,, como por ejemplo euforia, sedación, hipotermia, catalepsia, y ansiedad, han limitado el desarrollo y la utilidad clínica de los agonistas de CB no selectivos. En estudios recientes se ha demostrado que los moduladores de CB2 son analgésicos en modelos preclínicos de dolor nociceptivo y neuropático sin causar los efectos secundarios adversos asociados con la activación del receptor CBi. Por lo tanto, los compuestos que se dirigen de manera selectiva a los receptores CB2 son un atractivo enfoque para el desarrollo de analgésicos novedosos. El dolor es el síntoma más común de enfermedad y la queja más frecuente que los pacientes presentan a los médicos. Comúnmente el dolor se clasifica por duración (agudo contra crónico), intensidad (suave, moderado, y grave), y tipo (nociceptivo contra neuropático). El dolor nociceptivo es el tipo de dolor mejor conocido, y es causado por lesiones a los tejidos detectadas por los nociceptores en el sitio de lesión. Después de la lesión, el sitio comienza a ser una fuente de dolor continuo y sensibilidad. Este dolor y sensibilidad se consideran dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad disminuyen gradualmente al progresar la curación y desaparece al completarse la curación. Los ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen procedimientos quirúrgicos (dolor postoperatorio) y fracturas de huesos. Aunque puede no haber daño nervioso permanente, el dolor nociceptivo "crónico" es el resultado de ciertas condiciones cuando el dolor se extiende durante más de seis meses. Los ejemplos de dolor nociceptivo crónico incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, y condiciones musculoesqueléticas (por ejemplo, dolor de espalda), dolor por cáncer, etc. Dolor neuropático se define como "dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso" por la International Association for the Study of Pain [Asociación Internacional para el Estudio del Dolor]. El dolor neuropático no se asocia con e! estímulo nociceptivo, aunque el pasaje de impulsos nerviosos que en última instancia es percibido como dolor por el cerebro es el mismo tanto en el dolor nociceptivo como en el neuropático. El término dolor neuropático abarca un amplio rango de dolor síndromes de diversas etiologías. Los tres tipos de dolor de naturaleza neuropática que se diagnostican más comúnmente son neuropatía diabética, neuropatía por cáncer, y dolor por VIH. Además, el dolor neuropático se diagnostica en pacientes con un amplio rango de otros trastornos, que incluyen neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, neuralgia por trauma, miembro fantasma, asi como otros diversos trastornos de origen mal definido o desconocido.
La gestión del dolor de todo un espectro de etiologías sigue siendo un importante problema de salud pública y tanto los pacientes como los médicos clínicos buscan mejores estrategias para gestionar el dolor de manera efectiva. Ninguna de las terapias ni fármacos disponibles actualmente tratan de manera efectiva todos los tipos de estados de dolor nociceptivo y neuropático. Los compuestos de la presente invención son novedosos moduladores del receptor CB2 que son útiles para tratar el dolor, que incluye dolor nociceptivo y neuropático. La posición de los receptores CB2 sobre la superficie de las células inmunes sugiere un papel para dichos receptores en la inmunomodulación e inflamación. Los estudios recientes han demostrado que los ligandos de receptores CB2 tienen propiedades inmunomodulatorias y antiinflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interactúan con los receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia única para el tratamiento de trastornos inmunes e inflamatorios.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un aspecto de la invención se dirige a compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticas, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones de los mismos, (I), Ri es alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, hidroxialquilo, A, o A-alquileno-; R2 es hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquil-S(0)2-, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, azidoalquilo, ciano, cicloalquilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(C R2i R22)m-OH , RaRbN-, RaRbN-aiquil-, RcRdNC(0)-, o Re- r-; R3 es hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquil-S(0)2-, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, ciano, cicloalquilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(CR31R32)m-OH, RaRbN-, RaRbN-alquil-, o R8-R7-; o 2 y R3- junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, fusionado opcionalmente a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero, uno o dos uniones dobles adicionales, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico se pueden unir opcionalmente por medio de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o unirse opcionalmente por medio de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico es insustituido o se sustituye independientemente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxo, alquilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, donde el anillo cicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo; con la salvedad de que cuando R2 y R3 hacen otra cosa que formar un anillo con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, y R es A o A-alquileno-, luego R4 es alquilo donde el alquilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, halo, -OH, y ReRfN-, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, o R10-L2-R9- donde R9 es arilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; R4 es alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o R10-L2-R9-; donde el grupo alquilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, halo, -OH, y ReRfN-; R7, R8, R9, y R10 son cada uno en forma independiente arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; Ra y Rb, en cada oportunidad, son cada uno en forma independiente hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquil-S(0)2-, o arilalquilo; Rc y Rd, son cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo; Re y Rf, son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo, o alquilcarbonilo; A es un heterociclo monociclico de 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros que contiene cero o una unión doble, y uno o dos oxígenos, y cero a un nitrógenos como átomos del anillo, opcionalmente fusionado con un anillo monociclico seleccionado entre benzo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo; donde dos átomos no adyacentes de cada A se pueden unir opcionalmente por medio de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o unirse opcionalmente por medio de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono; cada A es insustituido o se sustituye independientemente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxo, alquilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; L.Í es una unión simple o -NRg-; L2 es una unión simple, alquileno, o -O-; Rg es hidrógeno o alquilo; R21 , R22, R31 , y R32, en cada oportunidad, son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o halo; y m, en cada oportunidad, es en forma independiente 1, 2, 3, o 4.
Otro aspecto de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (II), o sales farmacéuticas, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones de los mismos, (ll) donde Ría es alquilo, haloalquilo, o cicloalquilalquilo; R2a es hidrógeno o alquilo; Rx representa un sustituyente opcional de fenilo, seleccionado entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, ciano, halo, haloalcoxi, hidroxilo, y haloalquilo; y n es 1 , 2, 3, 4, o 5. La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la invención o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico. La presente invención también se refiere a un método para tratar dolor, dolor nociceptivo, y dolor neuropático en un mamífero que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la invención o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico. En la presente invención se incluye un método para tratar un trastorno que se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, tipos de cáncer del sistema inmune, trastornos respiratorios, y trastornos cardiovasculares en un mamífero que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la invención o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico. En la presente invención se incluye un método para proveer neuroprotección a un mamífero que lo necesita que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la invención o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico.
Definición de Términos Para una variable que ocurre más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la invención o cualquier otra de las fórmulas que figuran aquí, su definición para cada vez que ocurre es independiente de su definición en todas las otras veces que ocurre. Las combinaciones de sustituyentes están permitidas pero solamente si dichas combinaciones dan como resultado un compuesto estable. Los compuestos estables son compuestos que se pueden aislar de una mezcla de reacción. Todas las patentes, solicitudes de patentes, y referencias en la literatura que se citan en la memoria descriptiva se incorporan aquí como referencia en su totalidad. En caso de existir inconsistencias, prevalecerá la presente divulgación, incluyendo las definiciones.
Como se los usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen el significado que se indica: El término "alquenilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 10 carbonos, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado al quitar dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilos incluyen, sin limitaciones, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-buteni!o, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo y 3-dequenilo.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2, 3, ó 4 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquileno incluyen, pero de manera no limitante, -CH = CH- y -CH2CH = CH-. El término "alcoxilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, sin limitaciones, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, ter-butoxilo, pentiloxilo y hexiloxilo. El término "alcoxialcoxi", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo alcoxilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de otro grupo alcoxi, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen, pero de manera no limitante, ter-butoximetoxi, 2-etoxietoxi , 2-metoxietoxi, y metoximetoxi. El término "alcoxialcoxialquilo" según se usa aquí, significa un grupo alcoxialcoxi, tal como se define aquí, unido a la unidad molecular principal a través de un grupo alquileno, tal como se define aquí. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxialquilo incluyen, pero de manera no limitante, ter-butoximetoximetilo, etoximetoximetilo, (2-metoxietoxi)metilo, y 2-(2-metoxietoxi)etilo. El término "alcoxialquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo alcoxilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialquilo incluyen, pero de manera no limitante, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo , 2-metoxietilo, metoximetilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, y 3-metoxipropilo. El término "alcoxicarbonilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo alcoxi, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos alcoxicarbonilo incluyen, pero de manera no limitante, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero de manera no limitante, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, y 2-ter-butoxicarboniletilo. El término "alquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero de manera no limitante, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ¡so-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -metilpropilo, 1 -etilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. El término "alquilcarbonilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos alquilcarbonilo incluyen, pero de manera no limitante, acetilo, -oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1 -oxopentilo.
El término "alquilcarbonilalquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos alquilcarbonilalquilo incluyen, pero de manera no limitante, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de grupos alquilcarboniloxi incluyen, pero de manera no limitante, acetiloxi, etilcarboniloxi, y ter-butilcarboniloxi. El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquileno incluyen, pero de manera no limitante, -CH2, -CH(CH3), -CH(C2H5), -CH(CH(CH3)(C2H5)), -C(H)(CH3)CH2CH2, -C(CH3)2, -CH2CH2, -CH2CH2CH2, - C H C H 2 C H 2 C H 2 , y -CH2CH(CH3)CH2-. El término "alquiisulfinilo" según se usa aquí, significa un grupo alquilo, tal como se define aquí, unido a la unidad molecular principal a través de un grupo sulfinilo, tal como se define aquí. Los ejemplos representativos de grupos alquiisulfinilo incluyen, pero de manera no limitante, metilsulf inilo y etilsulfinilo. El término "alquilsulfinilalquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo alquilsulfinilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos alquilsulfinilalquilo incluyen, pero de manera no limitante, metilsulfinilmetilo y etilsulfinilmetilo. El término "alquinilo" según se usa aquí, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquinilo incluyen, pero de manera no limitante, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1 -propilpent-3-inilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo. El término "arilo", según se usa aquí, significa fenilo, un arilo bicíclico o un arilo tricíclico. El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fundido a un cicloalquilo, o un fenilo fundido a un cicloalquenilo. Los ejemplos representativos de grupos el arilo bicíclico incluyen, pero de manera no limitante, dihidroindenilo, indenílo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. Los ejemplos de arilo tricíclico son un arilo bicíclico fundido a un cicloalquilo monociclico, o un arilo bicíclico fundido a un cicloalquenilo monociclico, o un arilo bicíclico fundido a un fenilo. Los ejemplos representativos de grupos arilo tricíclico anillo incluyen, pero de manera no limitante, antraceno, fenantreno, dihidroantracenilo, fluorenilo, 1,2-dihidroacenaftilenílo, y tetrahidrofenantrenilo. Los arilos fenílicos, bicíclícos y tricíclicos están unidos a la unidad molecular principal a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro de los aritos fenílcos, bicíclicos y tricíclicos respectivamente. El término "arilalquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo arilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos arilalquilo incluyen, pero de manera no limitante, bencilo, 2-feniletilo, 1 -metil-3-fenilpropilo, 2-metil- 1 -fenilbutilo, 1 -fenilpropilo, 3-fenilpropilo, y 2 - n a f t -2 - i I e t i I o . El término "azido" según se usa aquí, significa un grupo -N3. El término "azidoalquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo azido, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. El término "carbonilo" según se usa aquí, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo -C02H. El término "carboxialquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo carboxi, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos carboxialquilo incluyen, pero de manera no limitante, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo. El término "ciano" según se usa aquí, significa un grupo -CN. El término "cianoalquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo ciano, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos cianoalquilo incluyen, pero de manera no limitante, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo. El término "cicloalquenilo" según se usa aquí, significa un sistema de anillo monociclico o bicíclico que contiene cero átomos heterogéneos en el anillo. El cicloalquenilo monociclico tiene tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono y cero átomos heterogéneos. El sistema de anillos de tres o cuatro miembros tiene un doble enlace, el sistema de anillos de cinco o seis miembros tiene uno o dos enlaces dobles, y el sistema de anillos de siete u ocho miembros tiene uno, dos o tres enlaces dobles. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen, pero de manera no limitante, 2-ciclohexen-1 -ilo, 3-ciclohexen-1 -ilo, 2,4-ciclohexadien-1 -ilo y 3-ciclopenten-1 -ilo. Los ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos son un anillo monociclico cicloalquenilo fundido a un anillo cicloalquilo monociclico, o un anillo monociclico cicloalquenilo fundido a un anillo monociclico cicloalquenilo. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen, pero de manera no limitante, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-1 H-indenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, y octahidronaftalenilo. El anillo monocíclico o cicloalquenilo bicíclico puede estar unido a la unidad molecular principal a través de cualquier átomo de carbono que se pueda sustituir dentro del cicloalquenilo monocíclico o bicíclico. El término "cicloalquenilalquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo cicloalquenilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. El término "cicloalquilo" según se usa aquí, significa un sistema de anillo monocíclico, o bicíclico, o un cicloalquilo espirocíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclíco que contiene 3, 4, 5, 6, 7, u 8 átomos de carbono, cero átomos heterogéneos y cero enlaces dobles. Los ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutílo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos son un anillo cicloalquilo monocíclico fundido a un anillo cicloalquilo monocíclico. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen, pero de manera no limitante, biciclo[4. .Ojheptano, b i c i c I o [ 6.1.Ojnonano, octahidroindeno, y decahidronaftaleno. Los ejemplos de cicloalquilos espirocíclícos son un anillo cicloalquilo monocíclico donde dos de los sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono del anillo, forman un cicloalquilo monocíclico de 4, 5, ó 6 miembros. Un ejemplo de un cicloalquilo espirociclico es el esp¡ro[2.5]octano. Los grupos cicloalquilo monocíclicos, bicíclicos y espirociclicos de la presente invención pueden estar unidos a la unidad molecular principal a través de cualquier átomo de carbono de los grupos que se pueda sustituir. El término "cicloalquilalquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo cicloalquilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilalquilo incluyen, pero de manera no limitante, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilmetilo, y 1-ciclopropiletilo. El término "formilo" según se usa aquí, significa un grupo -C(0)H. El término "formilalquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo formilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos representativos de grupos formilalquilo incluyen, pero de manera no limitante, formilmetilo y 2-formiletilo. El término "halo" o "halógeno", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" según se usa aquí, significa un grupo alcoxi, tal como se define aquí, en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno se han reemplazado por halógeno. Los ejemplos representativos de grupos haloalcoxi incluyen, pero de manera no limitante, trif luorometoxi , difluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, y 2,2-difluoroetoxi. El término "haloalquilo" según se usa aquí, significa un grupo alquilo, tal como se define aquí, en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o siete átomos de hidrógeno se han reemplazado por halógeno. Los ejemplos representativos de grupos haloalquilo incluyen, pero de manera no limitante, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, trif luorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-f luoropentilo, y 2-yodoetilo. El término "heteroarilo", según se usa aquí, significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un átomo heterogéneo que se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, N, y S. El anillo de 5 miembros contiene dos enlaces dobles y uno, dos, tres, o cuatro átomos heterogéneos. El anillo de 6 miembros contiene tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro átomos heterogéneos. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilos monocíclicos incluyen, pero de manera no limitante, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolílo, y triazinilo. Los ejemplos de heteroarilos biciclicos son un heteroarilo monocíclico fundido a fenilo, o un heteroarilo monocíclico f und ido a un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fund ido a un cicloalquenilo monocíclico, , o un heteroarilo monocíclico fund ido a un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fundido a un heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilos bicíclicos incluyen, pero de manera no limitante, benzofuranilo, benzoxadiazolilo, 1 , 3-benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, cromeníto, c i n o I i n i I o , furopiridina, i n d o I i I o , indazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxazolopiridina, quinolínilo, tienopiridína y tienopiridínilo. Los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos están conectados a la unidad molecular principal a través de cualquier átomo de carbono que se pueda sustituir o cualquier átomo de nitrógeno que se pueda sustituir contenido dentro de los grupos. El término "heteroarilalquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo heteroarilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. Un ejemplo de heteroarilalquilo es el 3-tienilpropilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico" según se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico, o espirocíclico que contiene por lo menos un átomo heterogéneo. El heterociclo monocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6, 7, u 8 miembros que contiene por lo menos un átomo heterogéneo que se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, N, y S. El anillo de 3 ó 4 miembros contiene 1 átomo heterogéneo que se selecciona entre el grupo que consiste en O, N y S, y opcionalmente un doble enlace. El anillo de 5 miembros no contiene enlaces o contiene un doble enlace, y uno, dos o tres átomos heterogéneos en el anillo se seleccionan entre el grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6, 7, u 8 miembros contiene cero, uno, o dos enlaces dobles, y uno, dos, o tres átomos heterogéneos en el anillo se seleccionan entre el grupo que consiste en O, N y S. Los ejemplos representativos de grupos heterociclo monocíclico incluyen, pero de manera no limitante, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 3,4-dihidropiran-6-ilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, ¡sotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo, y tritianilo. Los ejemplos de heterociclos biciclicos de la presente invención son un heterociclo monocíclico fundido a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fundido a un grupo cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fundido a un grupo cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fundido a un grupo heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de grupos heterociclos bicíclicos incluyen, pero de manera no limitante, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzoditiolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. Heterociclo espirocíclico significa un anillo heterociclo monocíclico de 4, 5, 6, 7, u 8 miembros donde dos de los sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono forman un cicloalquilo monocíclico de 4, 5, ó 6 miembros, donde el cicloalquilo opcionalmente está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos alquilo. Un ejemplo de un espiroheterocíclo es el 5-oxaespiro[3.4]octano. El heterociclo tricíclico es un heterociclo bicíclíco fundido a un fenilo, o un heterociclo bicíclico fundido a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fundido a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fundido a un heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de grupos heterociclo tricíclico incluyen, pero de manera no limitante, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazolilo, 5a, 6, 7, 8, 9,9a-hexahidrodibenzo[b. d]f uranilo, y 5a, 6,7, 8, 9,9a-hexahidrodibenzo[b.d]tienilo. Los grupos heterocíclicos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, y espirocíclicos están conectados a la unidad molecular principal a través de cualquier átomo de carbono que se pueda sustituir o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del grupo que se pueda sustituir. El término "heterocicloalquilo" según se usa aquí, significa un grupo heterocíclico tal como se define aquí, unido a la unidad molecular principal a través de un grupo alquileno, tal como se define aquí. El término "hidroxilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a al menos un grupo hidroxilo, según se define en la presente memoria descriptiva, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquileno, según se define en la presente memoria descriptiva. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo representativos incluyen, pero de manera no limitante, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo. Cada una de las unidades arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, o heteroarilo de la presente invención, como sustituyente, o como parte de un sustituyente, independientemente son no sustituidos o están sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 sustituyentes según se describe aquí más adelante, a no ser que se especifique otra cosa. Los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquil-S(0)2, alquil-S(0)2-alquilo, alquil-S, alquil-S-alquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -SH, N(0)2, NZ Z2-alquileno-0, -NZ^Z2, y (NZ3Z4)carbonilo. Las excepciones son las unidades cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo según se representan por R4 y R9 donde los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi , alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquil-S, alquil-S-alquilo, alquinilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, -SH, N(0)2, NZ^-alquileno-O, y -NZiZ2. El término "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de O" significa un sustituyente que protege a los grupos hidroxi contra reacciones no deseadas durante procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero de manera no limitante, metil éteres sustituidos, por ejemplo, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, bencilo, y trifenilmetilo; tetrahidropiranilo éteres; etil éteres sustituidos, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilo y t-butilo; sililo éteres, por ejemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo; acétales y cetales cíclicos, por ejemplo, metileno acetal, acetonida y bencilideno acetal; orto ésteres cíclicos, por ejemplo, metoximetileno; carbonatos cíclicos; y boronatos cíclicos. Los grupos protectores de hidroxi que se utilizan comúnmente se divulgan en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, 3a edición, John Wiley & Sons, New York (1999). El término "grupo protector de nitrógeno" según se usa aquí, significa aquellos grupos que son para proteger un grupo amino contra las reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son acetilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, ter-butoxicarbonilo (Boc), ter-butilacetilo, trifluoroacetilo, y trifenilmetilo (tritilo). El término "NZ1Z2" según se usa aquí, significa dos grupos, Z\ y Z2, que están unidos a la unidad molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Z-, y Z2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, o formilo. En ciertas instancias, Z^ y Z2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes que se seleccionan entre alquilo, hidroxi y haloalquilo. Los ejemplos representati os de grupos Z^2 incluyen, pero de manera no limitante, amino, metilamíno, acetilamino, acetilmetílamino, fenilamino, bencilamíno, azetidinilo, pirrolidinilo y piperídinilo. El término "NZ3Z4" según se usa aquí, significa dos grupos, Z3 y Z4, que están unidos a la unidad molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Z3 y Z4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, fenilo o bencilo donde la unidad fenilo opcionalmente está sustituida con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes que se seleccionan entre alquilo, hidroxi y haloalquilo. Los ejemplos representativos de grupos NZ3Z4 incluyen, pero de manera no limitante, amino, metilamíno, fenilamino y bencilamíno.
El término "oxo" según se usa aquí, significa una unidad =0. El término "sulfinilo" según se usa aquí, significa un grupo -S(0)-. El término "tautómero" según se usa aquí significa un desplazamiento de protones de un átomo de un compuesto a otro átomo del mismo compuesto donde dos o más compuestos estructuralmente diferentes se encuentran en equilibrio entre sí. El término "profármaco aceptable para el uso farmacéutico" o "profármaco", según se usa en la presente memoria descriptiva, representa aquellas profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del juicio médico reconocido, son apropiadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores, sin una toxicidad, una irritación o una respuesta inapropiada, y semejantes, satisfacen una relación beneficio/riesgo razonable, y son efectivas para el uso que pretende dársele. Las profármacos de la presente invención se pueden transformar rápidamente in vivo para dar los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, por hidrólisis en sangre.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos de la invención tienen la fórmula (I) según se describió anteriormente. Los valores en particular de grupos variables en los compuestos de la fórmula (I) son los siguientes. Dichos valores se pueden utilizar donde sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o formas de modalidad definidas aquí anteriormente o de aquí en adelante. En los compuestos de la fórmula (I), R^ es alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, hidroxialquilo, A, o A-alquileno- donde A es según se divulga en la Breve Descripción. Las formas de modalidad de la presente invención incluyen compuestos donde Ri es A o A-alquileno- donde A es según se divulga en el resumen. Algunos ejemplos de A son aquellos que se pueden representar por la fórmula (i), (ii), (iii), (iv), (v) y (vi), donde cada anillo independientemente no está sustituido o está sustituido según se describe en la Breve Descripción. Algunos ejemplos de los sustituyentes opcionales de A incluyen, pero de manera no limitante, alquilo tal como C,.6 alquilo, y oxo. La unidad alquileno del A-alquileno, por ejemplo, es Ci-C6 alquileno. Un ejemplo adicional de la unidad alquileno de A-alquileno- es C1-C3 alquileno. Un ejemplo aún adicional es C!-C2 alquileno. (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) Otros ejemplos de compuestos de la fórmula (I) incluyen aquellos donde Ri es alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, o hidroxialquilo. R2 es hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquil-S(0)2-, arito, arilalquilo, arilalquenilo, azidoalquilo, ciano, cicloalquilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(CR21 22)m-OH, RaRbN-, RaRbN-alquil-, RcRdNC(0)-, o Ra-R?-; donde R2i, R22, m, Ra, Rb, Rc, Rd, R7, y R8 son como se describe en el Resumen, y los sustituyentes opcionales de las porciones arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo se incluyen en la Definición de Términos. Algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen aquellos donde R2 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido), halo, haloalquilo, o -(CR21 R22)m-OH; donde R2i, R 22, y m son como se describe en la Breve Descripción, y los sustituyentes opcionales de la porción arilo se incluyen en la Definición de Términos, por ejemplo, los sustituyentes opcionales de la porción arilo se seleccionan entre el grupo que consiste de alquilo y halo. Se incluyen, pero sin limitarse a, compuestos en los cuales R2i y R22 son hidrógeno y m es 1. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos en los cuales R2 es hidrógeno o alquilo. R3 es hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquil-S(0)2-, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, ciano, cicloalquilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(CR3iR32)m-OH, RaRbN-, RaRbN-alquil-, o R8-R7-; donde R31, R32, m, Ra, y R , son como se describe en la Breve Descripción, y los sustituyentes opcionales de las porciones arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo se incluyen en la Definición de Términos. Algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, aquellos donde R3 es hidrógeno, alquilo (por ejemplo, metilo, ter-butilo), alquilcarbonilo, arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo) , halo, haloalquilo, heterociclo, o -(CR3, R32)m-OH , donde R31, R32, y m son como se definen en la Breve Descripción. Los sustituyentes opcionales de las porciones arilo, cicloalquilo, y heterociclo se incluyen en la Definición de Términos, por ejemplo, los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste de alquilo y halo. Algunos ejemplos no limitantes de R31 y R32 (R3i y R32 pueden ser iguales o diferentes) son alquilo (por ejemplo, metilo) o haloalquilo (por ejemplo, 2-yodoetilo o trifluorometilo) m, por ejemplo, es 1. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos en los cuales R3 es alquilo (por ejemplo, metilo o ter-butilo) o -(CR31 R32)m-OH . Otros ejemplos incluyen aquellos donde R3 es -(CR31 R32)m-OH, donde m es 1, y R31 y R32 son alquilo (tal como, pero sin limitarse a, metilo) o haloalquilo (tal como, pero sin limitarse a, trifluorometilo). En otra modalidad, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros como se describe en la Breve Descripción. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico como se describe en la Breve Descripción, que contiene cero átomos heterogéneos en el anillo. Las fórmulas (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xü), (xiü), y (xiv) representan algunos de estos anillos que se pueden formar con R2, R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos. (vi¡) (viü) (ix) (X) (Xi) (XÜ) (Xiii) (x¡v) Otros compuestos más de la presente invención incluyen aquellos donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico como se describe en la Breve Descripción, que contiene cero o una unión doble adicional, cero átomos de oxígeno y cero átomos de nitrógeno como átomos del anillo; y dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico se unen por medio de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o se unen por medio de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, (xii), (xiii) y (xiv). Otros compuestos más de la presente invención incluyen aquellos donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico como se describe en la Breve Descripción, que contiene cero o una unión doble adicional, y un átomo de oxígeno y cero o un átomo de nitrógeno como átomos del anillo. Los ejemplos de tal anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, la fórmula (xv) - (xxix) (XV) (XVi) (XVÜ) (XVÜi) (X¡X) (xx) (XX¡) ( xiü) (xxiv) (xxv) (xxvi) (XXVÜ) ( xvüi) (xxix) Cada anillo monocíclico formado con R2, R3, y los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos es insustituido o se sustituye en forma independiente como se describe en la Breve Descripción, por ejemplo, estos anillos son insustituidos o se sustituyen en forma independiente con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo tal como Ci.6 alquilo, hidroxi, y oxo. Tales anillos se fusionan opcionalmente con benzo o un heteroarilo monocíclico (por ejemplo, 1 ,3,4-oxadiazol, pirrol, furano, y similares). R4 es alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o Ri0-L2- 9-; donde el grupo alquilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, halo, -OH, y ReRfN-. En una modalidad, R4 es arilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R4 es fenilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales de R4 incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alcoxi, ciano, halo, haloalcoxi, hidroxi, y haloalquilo. Otros ejemplos de compuestos de fórmula (I) son aquellos donde R4 es heteroarilo o heterociclo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente como se describe en la Definición de Términos. Otros ejemplos más son aquellos donde R4 es alquilo opcionalmente sustituido con ReRfN-donde Re y f son como se definen en la Breve Descripción. Más ejemplos son aquellos donde R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes opcionales son como se discute en la Definición de términos. L, es una unión simple o -NRg- donde Rg es hidrógeno o alquilo. Algunos compuestos de la presente invención incluyen aquellos donde es una unión simple. Otros son aquellos donde es -NRg- donde Rg es hidrógeno o alquilo. Otros ejemplos incluyen aquellos donde LT es -NH-. Se debe apreciar que la presente invención contempla compuestos de fórmula (I) con combinaciones de las modalidades precedentes, incluyendo las modalidades particulares, más particulares y preferidas. De esta manera, un aspecto de la invención se relaciona con un grupo de compuestos de fórmula (I), o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, donde R, es A o A-alquenilo, R2 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, halo, haloalquilo, o -(CR2i R22)m-OH; R3 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, heterociclo, o -(CR3i R32)m-OH ; R4 es alquilo donde el alquilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, halo, -OH, y ReRfN-, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, o R10-L2-R9- .donde R9 es arilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; y A, L,, R2 , R22, R31 , R32, m, Re, Rf, l_2, y R10 son como se definen en la Breve Descripción, y los sustituyentes opcionales de las porciones arilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo se incluyen en la Definición de Términos. A, por ejemplo, es la fórmula (i), (ii), (iii), (iv), (v), o (vi), donde cada anillo es insustituido o se sustituye en forma independiente como se describe en la Breve Descripción. R2i y R22, por ejemplo, son hidrógeno, m, por ejemplo, es 1. R3 y R32 son, por ejemplo, en forma independiente alquilo (tal como metilo) o h a lo a I q u i I o (tal como 2-yodoetilo o trifluorometilo). En una modalidad, R3 es alquilo (por ejemplo, metilo o ter-butilo) o -(CR31 R32)m-OH , y R2 es hidrógeno o alquilo donde R31, R32 y m son como se describe en la Breve Descripción. Los ejemplos incluyen aquellos donde R2 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, metilo), y R3 es -(CR31 R32)m-OH donde m es 1, y R31 y R32 son alquilo (tal como, pero sin limitarse a, metilo) o haloalquilo (tal como, pero sin limitarse a, trifluorometilo). Otros ejemplos incluyen aquellos donde R2 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, metilo), y R3 es alquilo (por ejemplo, ter-butilo). Otros ejemplos más incluyen aquellos donde R2 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, metilo), y R3 es -(CR3i R32)m-OH, donde R31 y R32 son alquilo (por ejemplo, metilo), y m es 1. R4, por ejemplo, es arilo, cicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, o R10-L2-R9-, donde R9 es arilo o cicloalquilo. En otras modalidades, R4 es arilo o R10-L2-R9-, donde R9 es arilo. Los sustituyentes opcionales de las porciones arilo y cicloalquilo se incluyen en la Definición de Términos. Un ejemplo de la porción arilo es fenilo. Otros ejemplos de la porción arilo incluyen, pero no se limitan a, naftilo y 1,2-dihidroacenaftilenilo. Los sustituyentes opcionales de las porciones arilo y cicloalquilo se incluyen en la Definición de Términos. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales de las porciones arilo y cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alcoxi, ciano, halo, haloalcoxi, hidroxi, y haloalquilo. Otro aspecto de la invención provee un grupo de compuestos de fórmula (I), o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, donde R, es A o A-alquenil-, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo monocíclico, y A, R4, L^ y dicho anillo monocíclico son como se describe en la Breve Descripción. Algunos ejemplos de A son como se describe precedentemente. Algunos ejemplos del anillo monocíclico formado con R2, R3 , y los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos se representan mediante las fórmulas (vii), (viii), y (x)-(xxix), cado de los cuales se sustituye opcionalmente con sustituyentes como se describe en la Breve Descripción, y cada uno de los cuales se fusiona opcionalmente con benzo o un heteroarilo monocíclico (por ejemplo, oxadiazol, furano o pirrol). Un ejemplo de tal anillo fusionado se representa mediante la fórmula (ix). Los ejemplos de los sustituyentes opcionales sobre los anillos formados por R2, R3, y los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos incluyen, pero no se limitan a, alquilo tal como Ci.6 alquilo, hidroxi, y oxo. Otro aspecto más de la invención se relaciona con un grupo de compuestos de fórmula (I) o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, donde es alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, o hidroxialquilo, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, fusionado opcionalmente a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero o una unión doble adicional, cero átomos de oxígeno y cero átomos de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico se unen por medio de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o se unen por medio de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico es insustituido o se sustituye independientemente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxo, alquilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman opcionalmente un anillo cícloalquilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, donde el anillo cícloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo; y R4, y L1, son como se describe en el Resumen. Algunos ejemplos del anillo formado por R2, R3, y los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos se representan mediante las fórmulas (xii), ( x i i i ) y (xiv), cada uno de los cuales se sustituye opcionaímente como se describe en la Breve Descripción. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales incluyen, pero no se limitan a, alquilo tal como C1-6 alquilo, hidroxi, y oxo. Otro aspecto de la invención provee un grupo de compuestos de fórmula (I) o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, donde es alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, o idroxialquilo, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros como se describe en la Breve Descripción, que contiene cero o una unión doble adicional, y un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de nitrógeno como átomos del anillo; y R4, y L,, son como se describe en la Breve Descripción. Algunos ejemplos del anillo monocíclico formado por R2, R3, y los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos se representan mediante la fórmula (xv)-(xxix), cada uno de los cuales se sustituye opcionaímente como se describe en la Breve Descripción. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales incluyen, pero no se limitan a, alquilo tal como Ci-6 alquilo, hidroxi, y oxo. Para los tres grupos de compuestos precedentes de fórmula (I) descritos, R4 es alquilo, alquinilo, o alquilo sustituido con NReRf, donde Re y Rf son como se describe en la Breve Descripción. Para los tres grupos de compuestos precedentes de fórmula (I) descritos, otros ejemplos de R4 son arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o R10-L2-R9- donde R9 es arilo o cicloalquilo, l_2 y R10 son como se definen en la Breve Descripción, y los sustituyentes opcionales de la porción arilo son como se discute en la Definición de términos. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) donde R4 es arilo o R10-L2-R9-, donde Rg es arilo donde la porción arilo se sustituye opcionalmente como se discute en la Definición de términos. Preferentemente, R4 es arilo opcionalmente sustituido. Un ejemplo de la porción arilo es fenilo. Otros ejemplos de la porción arilo incluyen naftilo y 1,2-di idroacenaftilenilo. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alcoxi, ciano, halo, haloalcoxi, hidroxi, y haloalquilo. Para los tres grupos de compuestos precedentes de fórmula (I) descritos, otros ejemplos de R4 son heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o R10-L2-R9- donde R9 es heteroarilo o heterociclo, L2 y R10 son como se definen en la Breve Descripción, y los sustituyentes opcionales de las porciones heteroarilo y heterociclo se incluyen en la Definición de Términos. Los ejemplos de la porción heteroarilo incluyen piridinilo, tienilo, benzof uranilo, y quinolinilo. Los ejemplos de la porción heterociclo incluyen 3,4-dihidropiran-6-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,3-benzodioxol-4-ilo, y 2,3-dihidro-1 -benzofuranilo. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alcoxi, oxo, ciano, halo, haloalcoxi, hidroxi, y haloalquilo. Para todas las modalidades precedentes descritas, los ejemplos de un subgrupo incluyen aquellos donde l_i es una unión simple. Otros ejemplos más de un subgrupo incluyen aquellos donde L, es -NRg- donde Rg es hidrógeno o alquilo. Otros ejemplos más de un subgrupo incluyen aquellos donde L1 es -NH-. Otro aspecto de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, donde Li es una unión simple; Ri es alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, o hidroxialquilo, R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es -(CR31R 32)m"OH; es fenilo; R31 y R32 son metilo; y m es 1. Otro aspecto más de la invención provee compuestos de fórmula (II) o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, (II) donde Ría es alquilo, haloalquilo, o cicloalquilalquilo; R2a es hidrógeno o alquilo; Rx representa un sustituyeme opcional de fenilo, seleccionado entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, ciano, halo, haloalcoxi, hidroxilo, y haloalquilo; y n es 1, 2, 3, 4, o 5. En compuestos de fórmula (II), R2a es hidrógeno o alquilo tal como C-i.6 alquilo. En una modalidad, R2a es hidrógeno. En otra modalidad, R2a es d-6 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo. R1 a es cicloalquilalquilo donde la porción cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales es insustituido o se sustituye en forma independiente como se describe en la Definición de términos. En un ejemplo de la porción el cicloalquilo es ciclobutilo. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales de la porción cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo, haloalquilo, hidroxi, oxo, alcoxi, y haloalcoxi. En otras modalidades, R1a es alquilo (tal como, pero sin limitarse a, butilo). En otra modalidad más, Ria es haloalquilo. Cuando hay centros asimétricos o quirales presentes, los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros. Estos estereoisómeros son "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" usados en la presente memoria descriptiva son las configuraciones definidas en las IUPAC, 1974, Recommendations for Section E, Fundamental Stereochem istry , Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de diversas proporciones de los mismos y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención se pueden preparar por síntesis a partir de materias primas que se pueden obtener comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o por preparación de mezclas racémicas seguida de resolución bien conocida por aquellos con una experiencia normal en el arte. Los ejemplos de dichos métodos de resolución son (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro a partir del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográf icas quirales. Los compuestos de la presente pueden presentarse como isómeros geométricos. La invención contempla los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos causados por la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclico. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o un enlace carbono-nitrógeno se denominan según su configuración Z o E y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterociclo se denominan como según su configuración cis o trans. Dentro de la presente invención se debe comprender que los compuestos que se divulgan aquí pueden mostrar el fenómeno de tautomería. Por lo tanto, las figuras de las fórmulas dentro de la presente memoria descriptiva pueden representar solo uno de las posibles formas tautoméricas o estereoisoméricas. Se debe comprender que la invención abarca a todas las formas tautoméricas o estereoisoméricas, y mezclas de las mismas, y no se la debe limitar a una cualquiera de las formas tautoméricas o estereoisoméricas que se utilizan en la nomenclatura de los compuestos o figuras de las fórmulas.
Abreviaturas Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos siguientes son: DME para dimetoxietano, DMF para ?,?-dimetilformamida; EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, HATU para hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametiluronio, Et20 para dietil éter, Et3N para trietilamina, HPLC para cromatografía liquida de alta presión, MeOH para metanol, min para minuto o minutos DMSO para sulfóxido de dimetilo; TFA para ácido trif luoroacético, THF para tetrahidrof urano; Ts para p-CH3PhS(0)20-; y Tf o triflato para CF3S(0)20-.
Métodos para Preparar los Compuestos Los compuestos y procedimientos de la presente invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes Esquemas de Síntesis y Ejemplos que ilustran un medio por el cual se pueden preparar los compuestos de la presente invención.
Esquema 1 Según se muestra en el Esquema 1, cuando se tratan los compuestos de la fórmula (1) que contienen un grupo amina con compuestos de la fórmula (2), donde X es cloro o -OH en condiciones de acoplamiento conocidas por aquellos con experiencia en el arte, darán los compuestos de la fórmula (3). Las condiciones típicas para la reacción entre los compuestos de la fórmula (2) donde X es cloro y los compuestos de la fórmula (1) incluye, pero de manera no limitante, agitar una mezcla equimolar de los compuestos en solventes tales como cloroformo, diclorometano o THF en presencia de una base tal como, pero de manera no limitante, diisopropiletilamina a 0-30°C durante 8-24 horas. Las condiciones acidas de acoplamiento de compuestos de la fórmula (2), donde X es -OH y los compuestos de la fórmula (1), incluyen agitar una mezcla equimolar de los compuestos con un reactivo de acoplamiento tal como, pero de manera no limitante, cloruro bis(2-oxo-3- oxazolidinil)fosf ínico (BOPCI), 1 , 3-diciclohexilcarbodüm ¡da (DCC), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida soportada sobre un polímero (PS-DCC), hexaf luorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol- 1 -i l)-N , N , N ' , N'- tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il- ?,?,?',?'-tetrametiluronio (TBTU) junto con un auxiliar de acoplamiento tal como, pero de manera no limitante, 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) o hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en presencia o ausencia de una base tal como, pero de manera no limitante, N-metil morfolina, diisopropiletilamina en solventes tales como, pero de manera no limitante, THF, N, N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, piridina y cloroformo. Las reacciones típicas se pueden llevar a cabo entre 0-65°C o se pueden llevar a cabo en un reactor de microondas para facilitar el acoplamiento.
Esquema 2 Según se muestra en el Esquema 2, los compuestos de la fórmula (3) se pueden convertir en compuestos de la fórmula (4) que son compuestos representativos de la presente invención. Las condiciones típicas incluyen, pero de manera no limitante, el tratamiento de compuestos de la fórmula (3) con hidruro de sodio en DMF a 0°C, seguido del agregado de reactivos tales como Ri-Y, donde Ri es según se definió en la fórmula (I) e Y es cloro, bromo, yodo, mesilo o triflato. Como alternativa, otras bases tales como hidróxido de potasio o ter-butóxido de potasio en una mezcla de THF y DMF, seguido del tratamiento con R,-Y darán también compuestos de la fórmula (4).
Esquema 3 Como alternativa, los compuestos de la fórmula (4) también se pueden preparar de acuerdo con los métodos delineados en el Esquema 3. Cuando los compuestos de la fórmula (1) se tratan con hidruro de sodio en DMF a 0°C, seguido del agregado de reactivos tales como R-?-?, donde es según se definió en la fórmula (I) e Y es cloro, bromo, yodo, tosilo, mesilo o triflato darán los compuestos de la fórmula (6). Como alternativa, los compuestos de la fórmula (1) se pueden calentar puros o en presencia de una cantidad mínima de solvente para facilitar la mezcla con compuestos de fórmula R^Y para obtener compuestos de la fórmula (6). Los compuestos de la fórmula (6) se pueden aislar como una sal o una base libre. El tratamiento de compuestos de la fórmula (6) con compuestos de la fórmula (2), donde X es cloro o -OH, en condiciones de acoplamiento según se delineó en el Esquema 1 dará compuestos de la fórmula (4), que son representativos de los compuestos de la presente invención.
Esquema Según se resumió en el Esquema 4, cuando los compuestos de la fórmula (7), donde R10o es halogenuro o triflato y que se pueden preparar de acuerdo con los métodos delineados en los Esquemas 1-3, se tratan con un ácido borónico de fórmula R3B(OH)2, donde R3 es arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo, un catalizador de paladio tal como (diclorobis(trifenil)fosfina)paladio (II) y carbonato de sodio en una mezcla de solventes que incluye, pero de manera no limitante, diversas mezclas de DME, etanol y agua en condiciones de calentamiento darán los compuestos de la fórmula (4) que contienen sustituyentes alquenilo, arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo en la posición R3.
Esquema 5 Según se resumió en el Esquema 5, cuando los compuestos de la fórmula (9) donde R 00 es halogenuro o triflato y que se pueden preparar de acuerdo con los métodos delineados en los Esquemas 1- 3, se tratan con un ácido borónico de fórmula R2B(OH)2, donde R2 es arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo y un catalizador de paladio de acuerdo con los métodos delineados en el Esquema 4 darán los compuestos de la fórmula (4) que contienen el arilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo en la posición R2.
El Esquema 6 describe otro método de preparación alternativo de los compuestos de la fórmula (4). Cuando los compuestos de la fórmula (11) se tratan con cloruro de oxalilo en diclorometano que contiene una cantidad catalítica de DMF darán el cloruro de ácido de fórmula (12). Cuando se trata el cloruro de ácido de fórmula (12) coa tiocianato de potasio en acetona dará los compuestos de la fórmula (13). Cuando se tratan los compuestos de la fórmula (13) con una amina de fórmula R -NH2 en solventes tales como, pero de manera no limitante, THF, darán los compuestos de la fórmula (14). Cuando los compuestos de la fórmula (14) se tratan con alfa-bromo-cetonas sustituidas con la fórmula (15) en etanol o mezclas de e.tanol y tolueno en condiciones de calentamiento, darán los compuestos de la fórmula (4).
Esquema 7 Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo L-, que es -NH, se pueden preparar según se delineó en el Esquema 7. Cuando los compuestos de la fórmula (16) se tratan con una amina de fórmula (17), donde R4 se define en la fórmula (I), darán los compuestos de la fórmula (18). Cuando los compuestos de la fórmula (18) se tratan con compuestos de la fórmula (6) darán los compuestos de la fórmula (19) que son representativos de los compuestos de la fórmula (I).
Esquema Como alternativa, cuando los compuestos de la fórmula (6) se tratan con un isocianato de fórmula (20) donde R4 se define en la fórmula (I), darán los compuestos de la fórmula (19).
Esquema 9 De manera similar, cuando los compuestos de la fórmula (6) se tratan con carbonil diimidazol, seguido del tratamiento con yoduro de metilo, darán los compuestos imidazolida de la fórmula (21). Cuando los compuestos de la fórmula (21) se tratan con una amina de fórmula (22), donde R4 y Rg se definen en la fórmula (I), darán los compuestos de la fórmula (19A) que son representativos de los compuestos de la fórmula (I).
Según se muestra en el Esquema 10, cuando los compuestos de la fórmula (23) donde R31 se define aquí, se tratan a bajas temperaturas con un reactivo de organolitio tal como, pero de manera no limitante, R32Li o un reactivo de Grignard tal como, pero de manera no limitante, R32MgBr se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (24). Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un solvente tal como, pero de manera no limitante, dietil éter.
Esquema 11 Según se muestra en el Esquema 11, cuando los compuestos de la fórmula (25) donde R3 es según se definió en la fórmula (I), se tratan con pirrolidina y ácido p-toluensulfónico monohidratado en un solvente tal como, pero de manera no limitante, ciclohexano a reflujo seguido del tratamiento con azufre y cianamida en un solvente tal como metanol, darán los compuestos de la fórmula (1) donde R2 es hidrógeno. Se apreciará que los Esquemas de Síntesis y los ejemplos específicos que se ilustran en la sección de Ejemplos se dan como ilustración y no ser deben leer como limitantes del alcance de la invención según se define en las reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes de los métodos de síntesis y ejemplos específicos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos para cada paso individual pueden variar dependiendo de los reactivos que se empleen en particular y de los sustituyentes presentes en los reactivos que se utilicen. A no ser que se especifique otra cosa, alguien con una experiencia normal en el arte puede seleccionar fácilmente los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción. Los procedimientos específicos se dan en la sección de Ejemplos. Las reacciones se pueden desarrollar de la manera convencional, por ejemplo eliminando el solvente del residuo y seguir con la purificación de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en el arte tales como, pero de manera no limitante, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. A no ser que se describa de otra manera, las materias primas y reactivos o bien se pueden obtener comercialmente o aquellos con experiencia en el arte los pueden preparar a partir de materiales que se pueden obtener comercialmente usando métodos descritos en la literatura química.
El alcance de la invención incluye los experimentos de rutina, que incluyen la apropiada manipulación de las condiciones de reacción, reactivos y la secuencia de la ruta de síntesis, protección de toda funcionalidad química que pueda no ser compatible con las condiciones de reacción, y desprotección en un punto apropiado en la secuencia de la reacción del método. Los grupos protectores apropiados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando dichos grupos protectores apropiados son bien conocidos por aquellos con experiencia en el arte; cuyos ejemplos se pueden consultar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Síntesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la invención se puede llevar a cabo usando métodos análogos a aquellos descritos en los Esquemas de Síntesis descritos aquí anteriormente y en los ejemplos específicos. Las materias primas, si no se pueden obtener comercialmente, se pueden preparar mediante procedimientos que se pueden seleccionar entre técnicas estándar de la química orgánica, técnicas análogas a las síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la sección de síntesis de los Ejemplos. Cuando es necesaria una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, la misma se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos que se describen aquí usando una materia prima ópticamente activa (preparada, por ejemplo, por inducción asimétrica de un paso de reacción apropiado), o por resolución de una mezcla de los estereoisomeros del compuesto o intermediarios usando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
De manera similar, cuando es necesario un isómero geométrico puro de un compuesto de la invención, el mismo se puede obtener llevando a cabo uno de los anteriores procedimientos usando un isómero geométrico puro como materia prima, o por resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermediarios usando un procedimiento estándar tal como la separación cromatográfica.
Ejemplos Los compuestos y los procedimientos de la presente invención podrán comprenderse mejor con referencia a los siguientes Ejemplos, que se proporcionan solamente a modo ilustrativo y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1 N-í(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-tlazol-2(3H)-ilidenl-2.2.3.3- tetrametilciclopropancarboxamiida Ejemplo 1 A Cloruro de 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarbonilo A una solución de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropan-carboxílico (0,50 g, 3,5 mmoles) en 18 mi de cloruro de metileno a 0°C se agregó cloruro de oxalilo (0,61 mi, 7,0 mmoles) y una cantidad catalítica de dimetilformamida (2 gotas). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1hora, y luego se concentró bajo presión reducida para dar 0,56 g del compuesto del titulo.
Ejemplo 1 B 2,2l3,3-tetrametil-/V-1,3-tiazol-2-ilciclop opancarboxam¡da A una solución de 2-aminotiazol (0,39 g, 3,9 mmoles) en 10 mi de cloruro de metileno a 0°C se agregó una solución del producto del Ejemplo 1A en 8 mi de cloroformo, seguido por trietilamina (1,0 mi, 7,7 mmoles). La mezcla se agitó durante 7 horas a 35°C, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y luego salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30-60% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,11 g (14%) del compuesto del título. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,18 (s, 1 H), 1,25 (s, 6 H), 1,35 (s, 6 H), 6,92 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 10,7 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 225 (M + H) + . Analítico calculado para C H16N2OS: C, 58,90; H, 7,19; N, 12,49. Encontrado: C, 59,03; H, 7,34; N, 12,34.
Ejemplo 1 C /V-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3M)-ilidenl-2,2,3,3- tetrametilciclopropancarboxamida A una solución del Ejemplo 1B (0,16 g, 0,71 mmoles) en 3,5 mi de 4:1 tetrahidrofurano:dimetilformamida a 0°C se agregó hidróxido de potasio (90 mg, 1,7 mmoles). Luego de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó éter 2-bromoetilmetílico (73 µ?, 7,1 mmoles) y la solución se calentó a 65°C durante 14 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y luego salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30-50% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 22 mg (11%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d?! 1,25 (s, 12H), 1,75 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 3,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 283 (M + H) + . Analítico calculado para C14H22N2O2S: C, 59,54; H, 7,85; N, 9,92. Encontrado: C, 59,76; H, 7,97; N, 9,91.
Ejemplo 2 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida Ejemplo 2A Bromhidrato de 3-(2-me¾oxietil)-1 ,3-tiazol-2(3W)-imina Una mezcla de 2-am¡notiazol (15 g, 0,15 moles) y éter 2-bromoetilmetílico (17 mi, 0,18 mol) se calentó a 85°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el sólido resultante se trituró dos veces con alcohol isopropílico para dar 26 g (72%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-cf6, 300 MHz) d ppm 3,27 (s, 3 H), 3,63 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,23 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 159 (M + H) + .
Ejemplo 2B 5-Cloro-2-metoxi-A/-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida A una solución del producto del Ejemplo 2A (0,77 g, 3,2 mmoles) y ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (0,50 g, 2,7 mmoles) en 14 mi de THF a 0°C se agregó hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol- -il)-/\/,/\/,/V',/\/,-tetrametiluronio (HATU, 1,24 g, 3,2 mmoles) y N, /V-diisopropiletilamina (1,1 mi, 6,2 mmoles). La mezcla se calentó a 65°C durante 2,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó dos veces con agua, luego bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-35% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,38 g (43%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 3,35 (s, 3 H), 3,72-3,81 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,41-4,48 (m, 2 H), 6,65 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 6,92 (d, =8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 349 (M + H) + . Analítico calculado para C18H24N203S: C, 62,04; H, 6,94; N, 8,04. Encontrado: C, 62,24; H, 7,08; N, 8,04.
Ejemplo 3 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden1- cicloheptancarboxamida Se combinaron ácido cicloheptancarboxílico (29 mg, 0,20 mmoles), 3 equiv de diciclohexilcarbodiimida unida a polímero (PS-DCC), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT, 22 mg, 0,16 mmoles), A,A/-düsopropiletilamina (62 mg, 0,50 mmoles), y el producto del Ejemplo 2A (39 mg, 0,16 mmoles) en dimetilacetamida (DMA, 2,8 mi) y se calentó en un microondas hasta 100°C durante 420 segundos. La mezcla se filtró a través de Si-Carbonato (cartucho de 6 ml-1g de Silicycle Chemical División) y luego se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 1:1 DMSO/MeOH y se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-tf5) d ppm 1,39 - 1,72 (m, 11 H) 1,83 - 1,95 (m, 2 H) 2,46 -2,52 (m, 1 H) 3,23 - 3,26 (m, 3 H) 3,67 (t, 2 H) 4,29 (t, 2 H) 6,76 -6,97 (d, 1 H) 7,30 - 7,43 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 283 (M + H) + .
Ejemplo 4 N-r(2Zl-3-(3-metoxiprop¡[)-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenT-2,2,3.3- tetrametilciclopropancarboxamida Ejemplo 4A Bromhidrato de 3-(3-metoxipropil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 2-aminotiazol (1,0 g, 10 moles) y 1-bromo-3-metoxipropano (1,8 g, 12 mmoles) se calentó a 85°C durante 16 horas. El sólido se enfrió hasta temperatura ambiente, se trituró con etanol, y luego se recogió por filtración para dar 1,2 g (48%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 173 (M + H) + .
Ejemplo 4B N-r(2Z)-3-(3-metoxipropil)-1 , 3-tiazol-2(3H)-i lid ertl-2.2,3.3- tetrametilciclopropancarboxamida El producto del Ejemplo 4A (0,60 g, 2,4 mmoles) y ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (0,34 g, 2,4 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 2B. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-40% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,33 g (47%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,21 (s, 6 H), 1,34 (s, 6 H), 1,56 (d, =5,4 Hz, 1 H), 2,00-2,13 (m, 2 H), 3,31-3,39 (m, 5 H), 4,23 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 6,50 (d, =4,7 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=4,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 297 (M + H) + . Analítico calculado para C15H24N202S: C, 60,78; H, 8,27; N 9,45. Encontrado: C, 60,78; H, 8,27; N, 9,34.
Ejemplo 5 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2.2.3.3- tetrametilciclopropancarboxamida Ejemplo SA Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-4-metil-1 ,3-¾iazol-2(3H)-imina Una mezcla de 4-metiltiazol-2-ilamina (0,75 g, 6,5 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (730 µ?., 7,8 mmoles) se calentó a 85°C durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido resultante se trituró con isopropanol. La recristalización desde etanol caliente dio 0,56 g (34%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 2,25 (d, .7=1,4 Hz, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,57 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 4,15 (t, J = 5,1 Hz, 2 H) 6,68 (d, J=1,4 Hz, 1 H) 9,40 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 173 (M + H) + .
Ejemplo 5B N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-metil-1,3-t¡azol-2(3H)-iliden1-2.2,3.3- tetrametilciclopropancairboxamida El producto del Ejemplo 5A (0,30 g, 1,2 mmoles) y ácido 2,2,3,3-tetrametilcicloproparicarboxílico (0,19 g, 1,3 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 2B. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-40% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,14 g (41%) del compuesto del título. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d i ppm 1,21 (s, 6 H), 1,34 (s, 6 H), 1,59 (s, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,70 (t, J = 5,09 Hz, 2 H), 4,25 (t, =5,26 Hz, 2 H), 6,09 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 297 (M + H) + . Analítico calculado para C^h^^C^S: C, 60,78; H, 8,16; N, 9,45. Encontrado: C, 60,79; H, 7,82; N, 9,36.
Ejemplo 6 ((2Z)-3-(2-metoxietin-2-(r(2,2.3,3- tetrametilciclopropil)carbon»l1imino>-2,3-dihidro-1.3-tiazol-4- ihacetato de etilo Ejemplo 6A f2-imino-3-(2-metoxietil)-2,3-dih¡dro-1,3-tiazol-4-inaceta¾o de bromhidrato de etilo Una mezcla de éster etílico de ácido (2-am inotiazol-4-il)acético (18,6 g, 100 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (15,3 g, 110 mmoles) se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 2A para dar 14,1 g (83%) del compuesto del título.. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,14 - 1,28 (m, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,54 (t, J=5 Hz, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 4,04 - 4,25 (m, 4 H) 6,92 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 231 (M + H)* .
Ejemplo 6B ((2Z)-3-(2-metoxietil)-2-{r(2,2t3,3-tetrame¾ilciclopropil) carboniHimino}-2.3-dihidro-1 ,3-t¡azol-4-¡nacetato de etilo El producto del Ejemplo 6A (2,3 g, 10 mmoles) y ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (1,6 g, 11 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 2B para dar 2,1g (54%) del compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d ppm 1,06 -1,33 (m, 15 H) 1,48 (s, 1 H) 3,22 (s, 3 H) 3,59 (t, J=5 Hz, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 4,12 (t, J=7 Hz, 2 H) 4,14 - 4,24 (m, 2 H) 6,69 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 369 ( + H) + . Analítico calculado para C18H28N204S C, 68,67; H, 7,66; N, 7,62. Encontrado: C, 68,67; H, 7,66; N, 7,60.
Ejemplo 7 (2Z)-3-(2-metoxietil)-2-U(2.2.3.3-tetrametilc¡cloprop¡n carbonill¡mino}-2.3-dihidro-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo Ejemplo 7A 2-¡mino-3-f2-metoxietil)-2.3-dihidro-1,3-tiazol-4-carboxilato de bromhidrato de etilo Una mezcla de éster etílico de ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico (17,2 g, 100 mmoles) y 2- bromoetilmetiléter (15,3 g, 110 mmoles) se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 2A para dar 17, 1g (83%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 3,60 (t, J=5 Hz, 2 H) 4,32 (t, J=7 Hz, 2 H) 4,35 - 4,61 (m, 2 H) 7,84 (s, 1 H) 9,76 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 231 (M + H) + .
Ejemplo 7B (2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-2-f G(2.2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonin¡mino>-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4- carboxilato de etilo El producto del Ejemplo 7A (2,3 g, 10 mmoles) y ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (1,6 g, 11 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 2B para dar 1,9 g (53 %) del compuesto del titulo. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,11 -1,36 (m, 12 H) 1,53 (s, 1 H) 3,21 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 3,53 - 3,62 (m, 2 H) 4,30 (q, J = 7 Hz, 2 H) 4,62 - 4,75 (m, 2 H) 7,77 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H); Analítico calculado para C17H26N2O4S: C, 57,61; H, 7,39; N, 7,86. Encontrado: C, 57,86; H, 7,67 N, 7,85.
Ejemplo 8 N-r(2Z)-4-(hidrox¡metil)-3-(2-metox¡etil)-1 ,3-t¡azoi-2(3H)-ilidenl- 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxamida A una solución del producto del Ejemplo 7B (0,355 g, 1,00 mmoles) en 100 mi de THF a 0°C se agregó borohidruro de litio (10 mi de una solución 2,0 M en THF) y la solución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó con agua y luego se diluyó con Na2C03 acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 0-50% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,278 g (89%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,20 (d, 12 H) 1,47 (s, 1 H) 3,24 (s, 3 H) 3,64 (t, J=6 Hz, 2 H) 4,30 (t, J = 6 Hz, 2 H) 4,50 (d, J=5 Hz, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 6,68 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 313(M + H) + ; Analítico calculado para Ci5H24N2O3S-0,2H2O: C, 57,01; H, 7,78; N, 8,86. Encontrado: C, 56,90; H, 7,61; N, 8,86.
Ejemplo 9 2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4-(trifluorometiil)-1.3-t¡azol-2í3H)- ilidenlbenzamida Ejemplo 9A 2-etoxi-A/-(4-trifluoromet¡l-tiazoH-2-SI)-benzam¡da Una solución de ácido 2-etoxibenzoico (0,75 g, 4,5 mmoles) en 23 mi de cloruro de metileno a 0°C se trató con cloruro de oxalilo (0,44 mi, 4,9 mmoles) seguido por 2 gotas de dimetilformamida. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró bajo presión reducida para dar 0,83 g de cloruro de 2-etoxibenzoilo. A una solución de 4-trifluorometiltiazol-2-ilam¡na (0,50 g, 3,0 mmoles) en 10 mi de THF a 0°C se agregó una solución del cloruro de ácido recién preparado en 5 mi de THF y 2 mi de cloruro de metileno, seguido por trietilamina (1,0 mi, 6,6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 65°C y se agitó 8 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, luego salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30-50% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,47 g (50%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,66 (t, J = 6,95 Hz, 3 H), 4,38 (q, J = 6,89 Hz, 2 H), 7,03 - 7,10 (m, 2 H), 7,17 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 8,29 (dd, J=7,97, 1,86 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 9B 2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4-(trifluorometil)-1.3-tiazol-2(3H)- ¡lidenlbenzamida El producto del Ejemplo 9A (0,47 g, 1,5 mmoles) y 1-bromo-2-metoxi-etano (0,16 mi, 1,6 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 1B. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30-40% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,06 g (11%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1,24 (t, J = 6,95 Hz, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 3,36 - 3,63 (m, 2 H), 3,86 - 4,02 (m, 1 H), 4,13 (q, J=7,12 Hz, 2 H), 4,21 - 4,33 (m, 1 H), 7,08 (t, J=7,46 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=7,46, 1,70 Hz, 1 H), 7,46 - 7,56 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 375 (M + H) + . Analítico calculado para CeH^FsNzOaS-O^ H20: C, 50,84; H, 4,64; N, 7,41. Encontrado: C, 50,62; H, 4,35; N, 7,61.
Ejemplo 10 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-t¡azol-2(3H)-i¡idenl-2,2,3,3- tetrametilciclopropancarboxamiida Ejemplo 1 OÁ Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-5-metil-3H-tiazol-2-¡lidenamina Una mezcla de 5-metil-tiazol-2-ilamina (1,0 g, 8,8 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (1,0 mi, 11 mmoles) se calentó a 85°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se trituró con etanol y el sólido se recogió por filtración para dar 0,90 g (40%) del compuesto del título. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,25 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,72-3,81 (m, 2 H), 4,36-4,43 (m, 2 H), 6,61 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 173 (M + H) + .
Ejemplo 10B N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-5-metil-1.3-¾iazol-2(3H¾-ilidenT-2.2.3.3- tetrametilciclopropancarboxamida El producto del Ejemplo 10A (0,40 g, 1,6 mmoles) y ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (0,25 g, 1,8 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 2B. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 20-40% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,30 g (63%) del compuesto del título. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,21 (s, 6 H), 1,33 (s, 6 H), 1,52 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,68 (t, J=5,09 Hz, 2 H), 4,24 (t, J=4,92 Hz, 2 H), 6,67 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 297 (M + H)\ Analítico calculado para C15H24 N202S: C 60,78; H, 8,16; N, 9,45. Encontrado: C, 60,69; H, 8,31; N, 9,19.
Ejemplo 11 2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenl- benzamida Al producto del Ejemplo 10A (0,55 g, 2,2 mmoles) y cloruro de 2-etoxibenzoilo (0,33 g, 1,8 mmoles) en 10 mi de THF a 0°C se agregó trietilamina (0,55 mi, 4,0 mmoles). La solución se agitó a 65°C durante 4 horas, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó dos veces con agua y luego salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 20-30% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,28 g (42%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 2,26 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,69 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,30 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 6,95 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,20 (d, =1,4 Hz, 1 H), 7,32-7,41 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 321 (M + H) + . Analítico calculado para C16H2oN203SO,2 H20: C, 59,31; H, 6,35; N, 8,65. Encontrado: C, 59,18; H, 6,02; N, 8,29.
Ejemplo 12 3-fluoro-N-f(2Z)-3-(2-meto iet¡n-4,5-dime¾¡l-1.3-tlazol-2(3H)- ilidenl-2-metilbenzamida Ejemplo 12A Bromhidrato de 3-(2-metoxietin-4,5-dimetil-3H-tiazol-2- ilidenamina Una mezcla de 4,5-d¡metilt¡azol-2-¡lamina (9,0 g, 70 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (7,9 mi, 84 mmoles) se calentó a 85°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se trituró con isopropanol. El sólido se recogió por filtración y se secó bajo vacío para dar 10 g (56%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d ppm 2,17 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H) 3,56 (t, J = 5, 1 Hz, 2 H) 4,16 (t, J = 5, 1 Hz, 2 H) 9,41 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 129 (M + H) + .
Ejemplo 12B 3-fluoro-N-r(2Zt-3-(2-metoxietih-4,5-d¡metil-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)- ilidenl-2-metilbenzamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 3-f luoro-2-metilbenzoico (31 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,21 - 2,24 (m, 3 H), 2,26 - 2,28 (m, 1 3 H), 2,44 - 2,47 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,66 - 3,71 (m, 2 H), 4,35 (t, 2 H), 7,21 - 7,31 (m, 2 H), 7,76 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 324 (M + H) + .
Ejemplo 13 5-fluoro-N-r(2Z)-3-í2-metoxietil)-4,5-d¡meí¡l-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenl-2-metiíbenzamida Ejemplo 13Á Cloruro de 5-f luoro-2-metill-benzono Una solución de ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (380 mg, 2,47 mmoles) en cloruro de tionilo (5 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (10 mi) y se concentró bajo presión reducida dos veces y luego se colocó bajo alto vacío para dar el compuesto del título (420 mg).
Ejemplo 13B 5-fluoro-N-r(2Z¾-3-(2-metoxietil¾-4.5°dimetil°1.3-tiazol-2(3H)- iliden1-2-metilbenzamida A una suspensión del producto del Ejemplo 12A (549 mg, 2,05 mmoles) y trietilamina (0,859 mi, 6,16 mmoles) en THF (6 mi) se agregó una solución del producto del Ejemplo 13A en THF (2 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y CH2CI2. Las fases se separaron y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc caliente (10 mi) y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 14 horas. Los cristales se aislaron por filtración (lavado con EtOAc) para dar el compuesto del título (450 mg, 68%). MS (ESI) m/z 324 (M + H) + .
Ejemplo 14 3-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil -4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenl-4-metilbenzamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 3-metoxi-4-metilbenzoico (37 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,21 (d, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,74 (t, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,40 (t, 2 H), 7,22 (d, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 15 2-etoxi-N-r(2Zl-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil- ,3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 12A (0,35 g, 1,3 mmoles) y ácido 2-etoxibenzoico (0,43 g, 2,6 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 30-50% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,078 g (18%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,46 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 2,18-2,31 (m, 6 H), 3,30 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,17 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 6,89-7,04 (m, 2 H), 7,36 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=7,8, 1.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + . Analítico calculado para C17H22N203S 0,1 H20: C, 60,73; H, 6,65; N, 8,33. Encontrado: C, 60,37; H, 6,42; N, 8,31.
Ejemplo 16 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iMden1-1 - naftamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 1-naftoico (39 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 2,25 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,72 - 3,77 (m, 2 H), 4,37 - 4,43 (m, 2 H), 7,52 - 7,60 (m, 3 H), 7,95 -7,99 (m, 1 H), 8,02 - 8,06 (m, 1 H), 8,28 - 8,31 (m, 1 H), 9,03 - 9,07 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 341 (M + H) + .
Ejemplo 17 N-r(2Z)-3-(2-metox¡etil)-4,5-d¡metil-1.3-tlazol-2(3H)-¡Mden1-2- naftamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 2-naftoico (39 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,24 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 3,80 (t, 2 H) 4,49 (t, 2 H) 7,55 - 7,62 (m, 2 H) 7,95 - 7,99 (m, 2 H) 8.08 (d, 1 H) 8,26 - 8,29 (m, 1 H) 8,76 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 341 (M + H) + .
Ejemplo 18 5-cloro-2-metoxi-N-f(22)-3-(2-metoxietil)- 15-dimetil-1,3-tiazol- 2(3H)-iliden1benzamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (41 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13 para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 355 (M + H) + .
Ejemplo 19 1-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metox¡etil)-4.5-dimetil-1.3-t¡azol-2(3H¾- ilidenl-2-naftamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 1-hidroxi-2-naftoico (41 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ¡ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,80 (t, 2 H), 4,44 (t, 2 H), 7,36 (d, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 14,38 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 357 (M + H) + .
Ejemplo 20 4-fluoro-N-r<2Z)-3-<2-metoxiet¡n-4.5-dimetM-1.3-tiazol-2(3H )- ilidenl-1 -naftamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 4-fluoro- 1 -naftoico (42 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,25 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 3,26 (s, 3 H) 3,74 (t, 2 H) 4,41 (t, 2 H) 7,38 - 7,44 (m, 1 H) 7,65 - 7,72 (m, 2 H) 8,12 (d, 1 H) 8,37 - 8,41 (m, 1 H) 9,23 (d, 1 H) MS (ESI) m/z 359 (M + H) + .
Ejemplo 21 2-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dime¾il-1,3-iiazol-2(3H)- iliden1-4-(metiltio)benzamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 2-metoxi-4-metilsulfanilbenzoico (44 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,20 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,68 (t, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 4,29 (t, 2 H) 6,83 - 6,87 (m, 1 H) 6,87 - 6,90 (m, 1 H) 7,75 (d, 1 H) MS (ESI) m/z 367 (M + H) + .
Ejemplo 22 2-cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1-5-(metiltio)benzamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 2-cloro-5-metilsulfanilbenzoico (44 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,23 (s, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,29 (s, 3 H) 3,69 (t, 2 H) 4,33 (t, 2 H) 7,30 - 7,33 (m, 1 H) 7,39 - 7,42 (m, 1 H) 7,67 (d, 1 H) MS (ESI) m/z 371 (M + H) + .
Ejemplo 23 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden1-4- (trifluorometil)nicotinamida El producto del Ejemplo 12A (0,30 g, 1,1 mmoles) y ácido 4-trifluorometilnicotinico (0,43 g, 2,2 mmoles) se trataron utilizando los métodos del Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente 0-20% metanol/cloruro de metileno) dio 0,23 g (28%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,26 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,72 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,33 (t, J=5, Hz, 2 H), 7,59 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 9,23 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 360 (M + H)\ Analítico calculado para C, 50,13; H, 4,49; N, 11,69. Encontrado: C, 50,12; H, 4,33; N, 11,75.
Ejemplo 24 2-hidroxi-N-f(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-¾iazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del/ Ejemplo 12A (1,7 g, 9,4 mmoles) y ácido 2-hidroxibenzoico (1,6 g, 11 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 2B. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 20-40% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,91 g (32%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 Hz) d ppm 2,26 (d, .7=1,0 Hz, 3 H), 2,29 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,78-3,86 (m, 2 H), 4,34 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 6,89 (dt, J=7,9, 7,0, 1,0 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J=8,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,37 (dt, J=7 ,7 , 1,9 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H); S (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)\ Analítico calculado para C15H18 203S: C, 58,80; H, 5,92; , 9,14. Encontrado: C, 58,60; H, 5,86; N, 9,01.
Ejemplo 25 2-(2-metoxietoxi)-N-r(2Zt-3-(2-metoxietin-4,5-dimetil-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 25A 2-(2-Metoxi-etoxi)-benzoato de metilo A una solución de trifenilfosfina (0,36 g, 1,40 mmoles) en 10 mi de THF a 0°C se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (275 µ?_, 1,40 mmoles). La mezcla se agitó durante 0,5 horas y luego se agregaron 2-hidroxibenzoato de metilo (400 mg, 1,3 mmoles) y 2-metoxietanol (110 µ?_, 1,40 mmoles). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se utilizó sin purificación. MS (DCI/NH3) m/z 211 (M + H) + .
Ejemplo 25B Ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-benzoico Una mezcla del producto del Ejemplo 25A (0,27 g, 1,3 mmoles) en hidróxido de potasio acuoso 40% se agitó durante 6 horas. La mezcla luego se diluyó con agua, se acidificó levemente por adición de HCI acuoso 2 N, y luego se extrajo con tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 0,25 g del compuesto del título.
Ejemplo 25C 2-(2-Metoxi-etoxi)-A-r3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-3H-t¡azol-2- ilidenl-benzamida El producto del Ejemplo 25B (0,25 g, 1,3 mmoles) y el producto del Ejemplo 12A (0,28 g, 1,5 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30-60% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 35 mg (7%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 365 (M + H) + . Analítico calculado para C18H24N2O4S 0,5 H20: C, 57,89; H, 6,75; N, 7,50. Encontrado: C, 57,77; H, 6,59; N, 7,44.
Ejemplo 26 5-cloro-2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet»l)-4.S-dimetil-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1l enzamida El producto del Ejemplo 12A (97 mg, 0,52 mmoles) y ácido 5-cloro-2-etoxibenzoico (95 mg, 0,47 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13 para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d ppm 1,45 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,78 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + H) + . Analítico calculado para C17H2iCIN 203S: C, 55,35; H, 5,74; N , 7,59. Encontrado: C, 55,13; H, 5,59; N, 7,54.
Ejem lo 27 2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3Hl- ilidenlnicotinamida El producto del Ejemplo 12A (0,40 g, 2,2 mmoles) y ácido 2-etoxinicotínico (0,40 g, 2,4 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 2B. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente 0-30% metanol/cloruro de metileno) dio 0,34 g (45%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 M Hz) d ppm 1,45 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,37 (d, J=4,7 Hz, 2 H), 4,52 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 6,91 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 336 (M + H) + . Analítico calculado para C16H2iN 3O3S 0,2H2O: C, 56,68; H, 6,36; N, 12,39. Encontrado: C, 56,65; H, 6,32; N, 12,38.
Ejemplo 28 2-cloro-N-rí2Z)-3- 2-metoxietih-4.5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenlnicotinamida Una mezcla de ácido 2-cloronicotinico (0,42 g, 2,7 mmoles) y 1 , 1 '-carbonildiimidazol (0,43 g, 2,7 mmoles) en 3 mi de acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se trató con agua (3 mi) y el producto del Ejemplo 12A (0,45 g, 2,4 mmoles) y luego se calentó a 65°C durante 13 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y luego salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó desde cloruro de metileno y dio 0,14 g (18%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,26 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,76 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=5, 1 Hz, 2 H), 7,28-7,32 (m, 1 H), 8,28 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1 H), 8,42 (dd, .7=4,7, 2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + . Analítico calculado para C14H15CIN 302S: C, 51,61; H, 4,95; N, 12,90. Encontrado: C, 51,57; H, 4,76; N, 12,74.
Ejemplo 29 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-d¡metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- (trifluorometoxi)benzamida Una mezcla de cloruro de 2-trifluorometoxibenzoilo (0,59 g, 2,6 mmoles) y el producto del Ejemplo 12A se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,24 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 3,76 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,45 (t, =4,7 Hz, 2 H), 7,27-7,39 (m, 2 H), 7,46 (td, =7,7, 1,9 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); Analítico calculado para C16H17F3N203S: C, 51,33; H, 4,58; N, 7,48. Encontrado: C, 51,29; H, 4,40; N, 7,37.
Ejemplo 30 5-bromo-2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet»l)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol- 2(3H)-ilidsnlbenzamida El producto del Ejemplo 12A (0,20 g, 1,1 mmoles) y cloruro de 5-bromo-2-etoxibenzoilo (0,28 g, 1,1 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 11. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30-60% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 149 mg (38%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,79 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 4,09-4,23 (m, 2 H), 4,44-4,61 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,42-7,48 (m, 1 H), 8,02 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M + H) + . Analítico calculado para C17H2i BrN203S: C, 49,40; H, 5,12; N, 6,78. Encontrado: C, 49,68; H, 5,03; N, 6,71.
Ejemplo 31 N-r(2Z)-3-(2-metox¡etil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2f3H)-ilidenl-2- (trifluorometil)benzamida El producto del Ejemplo 12A (0,50 g, 2,7 mmoles) y cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo (0,62 g, 3,0 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 11. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-40% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,43 g (44%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,26 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 3,72 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 4,41 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 7,45-7,62 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, .7=7,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 359 (M + H) + . Analítico calculado para C^HwFaNzOzS: C, 53,62; H, 4,78; N, 7,82. Encontrado: C, 53,58; H, 4,51; N, 7,70.
Ejemplo 32 2-vodo-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-d¡metil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 12A (0,25 g, 1,3 mmoles) y cloruro de 2-yodobenzoilo (0,37 g, 1,4 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 11. La purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 pm de tamaño de partícula) usando un gradiente de 20% a 95% acetonitrilo:TFA acuoso 0,1% a lo largo de 12 minutos (15 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 70 ml/min dio 0,12 g (23%) del compuesto del título. H RMN (CDCI3, 300 M Hz) d ppm 2,30 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 3,72 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 4,41 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 7,45-7,62 (m, 2 H), 7,71 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=7,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 417 (M + H) + .
Ejemplo 33 2-fluoro-N-r<2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-4.5-dimetil-1.3-tiazo 1-2(3 H)- iliden1-5-(trifluorometinbenzamida El producto del Ejemplo 12A (0,25 g, 1,3 mmoles) y cloruro de 2-fluoro-5-trifluorometilbenzoilo (0,32 g, 1,4 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 11. La purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?t? de tamaño de partícula) usando un gradiente de 20% a 95% acetonitrilo:TFA acuoso 0,1% a lo largo de 12 minutos (15 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 70 ml/min dio 70 mg (14%) del compuesto del título. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,29 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,73-3,89 (m, 2 H), 4,44-4,57 (m, 2 H), 7,18-7,24 (m, 1 H), 7,68 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=6,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + . Analítico calculado para Ci6H16F4N2O2S 0, 1 H20: C, 51,06; H, 4,28; N, 7,44. Encontrado: C, 50,54; H, 4,05; N, 7,27.
Ejemplo 34 2-bromo-5-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.S-dirTrietil-1,3-tiazol- 2(3H)-iliden1benzamida El producto del Ejemplo 12A (0,20 g, 1,1 mmoles) y ácido 2-bromo-5-metoxíbenzoico (0,25 g, 1,1 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? de tamaño de partícula) usando un gradiente de 20% a 95% acetonitrilo:TFA acuoso 0,1% a lo largo de 12 minutos (15 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 70 ml/min dio 0,13 g (29%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,27 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,80 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,50-4,59 (m, 2 H), 6,82 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 401 (M + H) + .
Analítico calculado para C-igH-, 9BrN203S : C, 48,13; H, 4,80; N, 7,02 Encontrado: C, 47,88; H, 4,55; N, 6,89.
Ejemplo 35 5-fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dirne¾i»-1,3-tiazol-2(3H)- iliden1-2-(trifluorometií)bsnzamida El producto del Ejemplo 12A (0,20 g, 1,1 mmoles) y cloruro de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo (0,18 mi, 1,2 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 11. La purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? de tamaño de partícula) usando un gradiente de 20% a 95% acetonitrilo:TFA acuoso 0,1% a lo largo de 12 minutos (15 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 70 mi/min dio 43 mg (11%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,27 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,65-3,76 (m, 2 H), 4,37-4,48 (m, 2 H), 7,13-7,20 (m, 1 H), 7,56 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J=9,2, 5,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + . Analítico calculado para C16H16F4N2O2S 0,3H2O: C, 50,34; H, 4,38; N, 7,34. Encontrado: C, 49,95; H, 4,02; N, 7,09.
Ejemplo 36 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenT-2.5- bis(trifluorometii¾benzamida El producto del Ejemplo 12A (0,20 g, 1,1 mmoles) y cloruro de 2,5-bis-trifluorometilbenzoilo (0,33 g, 1,2 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 11. La purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?t? de tamaño de partícula) usando un gradiente de 20% a 95% acetonitrilo:TFA acuoso 0,1% a lo largo de 12 minutos (15 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 70 ml/min dio 0,14 g (31%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,27 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H) 3,71 (t, J = 4,9 Hz, 2 H) 4,36 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 7,72-7,77 (m, 1 H) 7,82-7,87 (m, 1 H) 8,15 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 427 (M + H) + . Analítico calculado para C17H16F6N202S: C, 47,89; H, 3,78; N, 6,57. Encontrado: C, 47,49; H, 3,42; N, 6,38.
Ejemplo 37 2-fluoro-N-f(2Z)-3-(2-metoxietin-4,5-dimeíil-1,3-tiazol-2(3H)- iliden1-6-(trifluorometil)benzamida El producto del Ejemplo 12A (0,20 g, 1,1 mmoles) y cloruro de 2-fluoro-6-trifluorometilbenzoilo (0,17 mi, 1,2 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 11. La purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 m de tamaño de partícula) usando un gradiente de 20% a 95% acetonitrilo:TFA acuoso 0,1% a lo largo de 12 minutos (15 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 70 ml/min dio 0,13 g (32%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,27 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,69 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,37 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 7,28-7,33 (m, 1 H), 7,38-7,50 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + . Analítico calculado para C1SH16F4N202S: C, 51,06; H, 4,28; N, 7,44. Encontrado: C, 50,98; H, 4,07; N, 7,36.
Ejemplo 38 2-cloro-6-fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil -4,5-dimetil-1 , 3 -tlazol- 2(3H)-iliden1benzam¡da El producto del Ejemplo 12A (0,20 g, 1,1 mmoles) y cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoilo (0,23 g, 1,2 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 11. La purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 Mm de tamaño de partícula) usando un gradiente de 20% a 95% acetonitrilo:TFA acuoso 0,1% a lo largo de 12 minutos (15 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 70 ml/min dio 66 mg (18%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,26 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,73 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,35 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 6,97-7,05 (m, 1 H), 7,19-7,24 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 343 (M + H) + . Analítico calculado para C15H16CIFN2O2S 0,2C2HF3O2: C, 50,59; H, 4,47; N, 7,66. Encontrado: C, 50,70; H, 4,34; N, 7,55.
Ejemplo 39 3-fluoro-N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)- iliden1-2-(trifluorometil)benzamida El producto del Ejemplo 12A (0,335 g, 1,9 mmoles) y cloruro de 3-fluoro-2-trifluoromet¡lbenzoilo (0,47 g, 2,1 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 11. La purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?t? de tamaño de partícula) usando un gradiente de 20% a 95% acetonitrilo:TFA acuoso 0,1% a lo largo de 12 minutos (15 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 70 ml/min dio 0,14 g (20%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 2,25 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,68 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,31 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,18 (dd, J=11,0, 8,3 Hz, 1 H), 7,38-7,42 (m, 1 H), 7,52 (td, J=8,0, 5,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + . Analítico calculado para C16H16F4 202S: C, 51,06; H, 4,28; N, 7,44. Encontrado: C, 51,15; H, 3,96; N, 7,38.
Ejemplo 40 2-cloro-5-fiuoro-N-r(2Z)-3-(2-meto¾ietil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1benzamida El producto del Ejemplo 12A (0,20 g, 1,1 mmoles) y cloruro de 2-cloro-5-fluorobenzoilo (0,23 g, 1,2 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 11. La purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?t? de tamaño de partícula) usando un gradiente de 20% a 95% acetonitrilo:TFA acuoso 0,1% a lo largo de 12 minutos (15 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 70 ml/min dio 17 mg (4%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2,23 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 3,68 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,33 (t, = 5,3 Hz, 2 H), 7,30 (td, J=8,4, 3,1 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=8,9, 5,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=9,1, 3,3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 343 (M + H) + . Analítico calculado para C15H16CIFN2O2S 0, 1 C2HF302: C, 51,54; H, 4,58; N, 7,91. Encontrado: C, 51,68; H, 4,35; N, 7,95.
Ejemplo 41 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2.2,3,3- tetrametilciclopropancarboxamida El producto del Ejemplo 12A (1 ,5 g, 8,0 mmoles) y ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (0,77 g, 5,4 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La recristalización desde acetato de etilo dio 0,99 g (60%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1,16 (s, 6 H), 1,23 (s, 6 H), 1,44 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,61 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,21 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M + H) + . Analítico calculado para C16H26N202S: C, 61,92; H, 8,44; N, 9,02. Encontrado: C, 61,89; H, 8,38; N, 8,81.
Ejemplo 42 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-4,5-d¡metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- metilpentanamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 2-metilvalérico (26 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 0,85 (t, 3 H) 1,09 (d, 3 H) 1,20 - 1,28 (m, 2 H) 1,32 - 1,40 (m, 1 H) 1,59 - 1,67 (m, 1 H) 2,19 (s, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 2,52 - 2,57 (m, 1 H) 3,24 (s, 3 H) 3,63 (t, 2 H) 4,26 - 4,33 (m, 2 H) MS (ESI) m/z 285 (M + H)\ Ejemplo 43 -G(2?)-3-( 2-metoxietil 1-4, 5-dimeti 1-1.3-tiazo 1-2(3 H)-ilidenl -2.2- dimetilbutanamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 2,2-dimetilbutírico (26 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d5, 300 MHz) d ppm 0,72 (t, 3 H) 1,11 (s, 6 H) 1 ,53 - 1,59 (m, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,63 (t, 2 H) 4,22 (t, 2 H) MS (ESI) m/z 285 (M + H) + .
Ejemplo 44 2-etil-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenlbutanamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 2-etilbutírico (26 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (DMSO-cí6, 300 MHz) d ppm 0,80 (t, 6 H) 1,48 (s, 2 H) 1,56 - 1,65 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,27 - 2,33 (m, 1 H) 3,23 (s, 3 H) 3,63 (t, 2 H) 4,24 - 4,33 (m, 2 H) MS (ESI) m/z 285 (M + H) + .
Ejemplo 45 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4,5-dimetil-1 , 3 -tlazol -2(3 H)- ilidenlciclohexancarboxaimida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido ciclohexancarboxílico (28 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1,23 - 1,32 (m, 2 H) 1,34 - 1,43 (m, 2 H) 1,58 - 1 ,65 (m, 1 H) 1,67 - 1,74 (m, 2 H) 1,83 - 1,89 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,35 - 2,42 (m, 1 H) 3,24 (s, 3 H) 3,64 (t, 2 H) 4,31 (t, 3 H) MS (ESI) m/z 297 (M + H) + .
Ejemplo 46 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4.5-dimetil-1.3-t¡azol-2(3H)-iliden1-1- metilciclohexancarboxamida El producto del Ejemplo 12A ( 0,30 g, 1,1 mmoles) y ácido 1-metilciclohexancarboxilico (0,32 g, 2,2 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 30-50% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 80 mg (23%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,16 (s, 3 H), 1,19-1,58 (m, 10 H), 2,18 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,19-4,31 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M + H) + . Analítico calculado para C16H26N202S: C, 61,90; H, 8,44; N, 9,02. Encontrado: C, 61,86; H, 8,80; N, 9,02.
Ejemplo 47 c/s-A/-r(2Z)-3-(2- etoxiet¡n-4,5-dimet¡l-1.3-tjazoE-2( 3 í idenl -2- metilciclohexancarboxamida El producto del Ejemplo 12A (0,30 g, 1,1 mmoles) y ácido (cis)-2-metil-ciclohexancarboxílico (0,32 g, 2,2 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30-50% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,24 g (68%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 0,85 (d, J=7,1 Hz, 3 H), 1,36-1,84 (m, 8 H), 2,17 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,31-2,42 (m, 1 H), 2,53-2,65 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 3,69 (t, J=4,2 Hz, 2 H), 4,17-4,29 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M + H) + . Analítico calculado para C16H26N202S: C, 61,90; H, 8,44; N, 9,02. Encontrado: C, 62,15; H, 8,70; N, 8,73.
Ejemplo 48 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-il¡den1-4- metilciclohexancarboxamida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido 4-metilciclohexancarboxílico (31 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13 para dar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-tf6, 300 MHz) d ppm 0,84 - 0,89 (m, 3 H) 1,15 - 1,23 (m, 2 H) 1,47 - 1 ,56 (m, 4 H) 1,95 - 2,03 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,60 - 3,67 (m, 2 H) 4,26 - 4,36 (m, 4 H) MS (ESI) m/z 311 (M + H) + .
Ejemplo 49 N -G(2?)-3-( 2-metoxietil) -4,5 -di tnetti 1-1.3 -tiazo 1-2(3 H)- ilidenlcicloheptancarboxaimida El producto del Ejemplo 12A (39 mg, 0,15 mmoles) y ácido cicloheptancarboxílico (31 mg, 0,22 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13 para dar el compuesto del título. 1H RMN (D SO- /6, 300 MHz) d ppm 1 ,45 - 1 ,52 (m, 4 H) 1 ,54 -1 ,56 (m, 2 H) 1 ,60 - 1 ,70 (m, 4 H) 1 ,85 - 1 ,92 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,55 - 2,61 (m, 1 H) 3,24 (s, 3 H) 3,61 - 3,66 (m, 2 H) 4,27 - 4,34 (m, 2 H) MS (ESI) m/z 311 (M + H) + .
Ejemplo 50 (1S)-N-f(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenlespiroí2,5loctan-1-carbo¾amida El producto del Ejemplo 12A y ácido (1 S)-espiro[2,5]octan-1-carboxílico (Bennani, Y.L., et al. US 20042043961) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 323 (M + H) + .
Ejemplo 51 (2R)-N-r(2Z)-3-/2-metoxietil)-4.5-d¡metil-1,3-t¡azol-2(3Ht-iliden1-2- propilhex-4-inamida El producto del Ejemplo 12A (0,30 g, 1 ,1 mmoles) y ácido (2R)-propil-hex-4-inoico (0,35 g, 2,2 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-30% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,30 g (82%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,27-1,39 (m, 2 H), 1,62-1,72 (m, 2 H), 1,75 (t, J = 2,4 Hz, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,31-2,74 (m, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 3,65-3,75 (m, 2 H), 4,16-4,33 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 323 (M + H) + . Analítico calculado para C17H26N202S: C 63,32; H, 8,13; N, 8,69. Encontrado: C, 63,12; H, 8,35; N, 8,51.
Ejemplo 52 (1S,3R.5S)-N-r(2Z -3-(2-metoxiet¡n-4,5-dimet¡l-1,3-tiazol-2í3H)- iliden1-3.5-dimetilciclo exancarboxamida El producto del Ejemplo 12A (0,30 g, 1,1 mmoles) y ácido (1 S,3R,5S)-dimetilciclohexancarboxílico (0,35 g, 2,2 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-40% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,12 g (33%) del compuesto del título. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 0,91 (s, 3 H), 0,92-0,94 (m, 3 H), 1,01-1,13 (m, 2 H), 1,61-1,69 (m, 3 H), 1,90-2,00 (m, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,21-2,25 (m, 3 H), 2,26-2,30 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 3,71 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,19-4,44 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 325 (M + H) + . Analítico calculado para C7H28N2O2S: C, 62,93; H, 8,70; N, 8,63. Encontrado: C, 63,29; H, 8,91; N, 8,71.
Ejemplo 53 (9R.1 R.8S)-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dime¾il-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenlbiciclof6,1,01nonan-9-carboxarn¡ida Se trataron ácido (endo)-biciclo[6, 1 ,0]nonan-9-carboxílico (0,38 g, 2,2 mmoles, Bennani, Y.L., et al., US2004077617) y el producto del Ejemplo 12A (0,30 g, 1,1 mmoles) utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-35% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,27 g (72%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,03-1,20 (m, 1 H), 1,29-1,51 (m, 6 H), 1,52-1,77 (m, 6 H), 2,07 (dd, J= 14, 1 , 2,9 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,70 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,20-4,30 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 337 (M + H) + . Analítico calculado para C18H28N202S: C, 64,25; H, 8,39; N, 8,32. Encontrado: C, 64,06; H, 8,54; N, 8,22.
Ejemplo 54 (9S.1 R,8S)-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimeSil-1,3-tiazol-2(3H)- ¡Iiden1biciclo[6,1,01nonan-9°carboxamida Se trataron ácido (exo)-biciclo[6, 1 ,0]nonan-9-carboxílico (0,38 g, 2,2 mmoles, Bennani, Y.L., et al., US2004077617) y el producto del Ejemplo 12A (0,30 g, 1,1 mmoles) utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-30% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 70 mg (19%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI¾, 300 MHz) d ppm 1,17-1,29 (m, 2 H), 1,34-1,49 (m, 6 H), 1,57-1,76 (m, 6 H), 1,95-2,04 (m, 1 H) , 2,15 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,70 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,24 (t, J=5,3 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 337 (M + H) + . Analítico calculado para C18H28N202S: C, 64,25; H, 8,39; N, 8,32. Encontrado: C, 64,33; H, 8,52; N, 8,23.
Ejemplo 55 (1R,6R,7Rl-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4,5-dime¾il-1.3-tiazol-2(3H - Miden1-1-metilbiciclor4,1,0lheptan-7-carboxamida El producto del Ejemplo 12A (0,30 g, 1,1 mmoles) y ácido 1-metilbiciclo[4, , 0]heptan-7-carboxílico (0,35 g, 2,2 mmoles, Bennani, Y.L., et al., US2004077617) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (S¡02, 20-35% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 40 mg (11%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,15-1,42 (m, 7 H), 1,58-1,72 (m, 3 H), 1,77 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 1,84-2,04 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,28-3,33 (m, 3 H), 3,69 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,12-4,39 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 323 (M + H) + . Analítico calculado para C17H26N2O2S: C, 63,32; H, 8,13; N, 8,69. Encontrado: C, 63,35; H, 8,3; N, 8,56.
Ejemplo 57 f4,5-dimetil-3-(2-fenoxi-etil)-3/-/-tiazol-2-iliden¾-amida de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico Ejemplo 57A Bromhidrato de 4,5-dimetil-3-(2-fenoxi-etil)-3H-tiazol-2- ilidenamina Una mezcla de 4,5-d¡met¡ltiazol-2-ilam¡na (1,0 g, 7,8 mmoles) y (2-bromo-etoxi)benceno (1,9 g, 9,4 mmoles) se calentó hasta 85°C durante 19 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el residuo se cristalizó desde isopropanol. El sólido se recogió por filtración y se secó bajo vacío para dar 1,3 g (50%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M + H) + .
Ejemplo 57B f4,5-dimetil-3-(2-fenoxi-etil)-3W-tiazol-2-ilidenT-amida de ácido 2,2.3.3-tetrametilciclopropancarboxilico El producto del Ejemplo 57A (0,40 g, 1,2 mmoles) y ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (0,19 g, 1,3 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-40% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,14 g (34%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1,22 (s, 6 H), 1,32-1,35 (m, 6 H), 1 ,56 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,32 (t, J=5,5 Hz, 2 H), 4,44 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,25-7,29 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 373 (M + H) + . Analítico calculado para C2iH28N202S: C, 67,71; H, 7,58; N, 7,52. Encontrado: C, 67,31; H, 7,70; N, 7,30.
Ejemplo 58 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4,5-dimetii-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2,2- dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Una mezcla del producto del Ejemplo 12A (150 mg, 0,56 mmoles), ácido 2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-carboxílico (127 mg, 0,56 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (133 mg, 0,70 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (94,5 mg, 0,70 mmoles) y trietilamina (312 µ?_, 2,24 mmoles) en 5 mi de THF se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 acuoso 1 M y salmuera. El extracto orgánico se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía dio el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cí6) d 1,13 (s, 3 H) 1,16 (s, 3 H) 1,33 - 1,53 (m, 2 H) 1,67 - 1,77 (m, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 2,20 (s, 3 H) 2,59 - 2,72 (m, 1 H) 3,24 (s, 3 H) 3,53 - 3,61 (m, 2 H) 3,63 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 4,24 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI + ) m/z 327 (M + H) + .
Ejemplo 59 2,2,3,3-tetrafluoro-N-r(2Z)-3-(2-meíox¡efii)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-1-metilciclobutancarboxamida El producto de 12A (0,30 g, 1,6 mmoles) y ácido 2,2,3,3-tetrafluoro-1 -metil-ciclobutancarboxílico (0,37 g, 1,8 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30-45% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,15 g (27%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,59 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,29-2,43 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 3,31-3,46 (m, 1 H), 3,70 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,26-4,48 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H) + . Analítico calculado para C^H^F^I^C^S: C, 47,45; H, 5,12; N, 7,91. Encontrado: C, 47,41; H, 5,04; N, 7,81.
Ejemplo 60 1-hidroxi-N-r(2Z¾-3-(2-metoxietih-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenlciclohexancarboxamida Se trataron ácido 1 -hidroxi-ciclohexancarboxílico disponible comercialmente y el producto del Ejemplo 12A utilizando el método descrito en el Ejemplo 58 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,09 - 1,32 (m, 1 H), 1,36 - 1,68 (m, 7 H), 1,72 - 1,88 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,64 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,29 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,34 (s, 1 H); MS (EST) m/z 335 (M + Na) + ; Analítico calculado para C , 5H24N2O3S : C, 57,66; H, 7,74; N, 8,97. Encontrado: C, 57,76; H, 7,80; N, 8,88.
Ejemplo 61 Pro pío nato de 1 -(( r(2Z)-4,5-dimetil-1 , 3-tiazol -2(3 H)-il ¡denla mino)- carboniDcicIohexilo Se trataron ácido propioniloxi-ciclohexancarboxílico (Hartmann, Willy et al., Synthesis (1989), 4, 272-4) y el producto del Ejemplo 12A utilizando el método descrito en el Ejemplo 58 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,03 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,15 - 1,34 (m, 1 H), 1,36 - 1,66 (m, 5 H), 1,75 (td, J=13,1, 4,1 Hz, 2 H), 2,01 - 2,13 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,32 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,58 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,19 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI + ) m/z 369 (M + H) + ; Analítico calculado para CieH2eN204S: C, 58,67; H, 7,66; N, 7,60. Encontrado: C, 58,46; H, 7,64; N, 7,75.
Ejemplo 62 N-H2Z)-3-(2-metoxietil)- ,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenl-2,2.3.3- tetrametilciclopropancarboxamida Ejemplo 62A Benzotiazol-2-ilamida de ácido 2,2,3,3-tetrametHciclopropan- carboxílico Una mezcla de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (0,50 g, 3,5 mmoles) y benzotiazol-2-ilam ina (0,58 g, 3,9 mmoles) se trataron como en el Ejemplo 9A. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-40% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,26 g (27%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,22 - 1,27 (m, 6 H), 1,36 (s, 6 H), 1,67 (s, 1 H), 2,07 - 2,18 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,41 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 4,39 - 4,53 (m, 2 H), 7,20 - 7,26 (m, 1 H), 7,37 - 7,42 (m, 2 H), 7,60 (d, J=7,5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 275 (M + H) + .
Ejemplo 62B f3-(2-metoxietil)-3H-benzotiazol-2-ílidenT-amida de ácido 2,2,3.3- tetrametilciclopropancarboxílüco El producto del Ejemplo 62A (0,12 g, 0,43 mmoles), éter 2-bromoetilmetílico (0,44 mi, 4,7 mmoles) e hidróxido de potasio (56 mg, 1,0 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 1B. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-50% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 12 mg (8%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,25 (s, 6 H), 1,36 (s, 6 H), 1,66 (s, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,79 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 4,53 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 7,21-7,25 (m, 1 H), 7,37-7,42 (m, 2 H), 7,58 (d, J=7,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 371 (M + H)\ Analítico calculado para C18H2 N202S: C, 65,03; H, 7,28; N, 8,43. Encontrado: C, 64,94; H, 7,10; N, 8,40.
Ejemplo 63 N-r(2Z)-3-(3-metoxipropil)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenT-2,2.3,3- tetrametilciclopropancarboxamida Ejemplo 63A Bromhidrato de 3-(3-metox¡-propil)-3H-benzotiazol-2-iiidenamina Se trataron benzotiazol-2-ílam¡na (1,0 g, 6,6 mmoles) y 1-bromo-3-metoxi-propano (1,2 g, 7,9 mmoles) utilizando el método descrito en el Ejemplo 12A. La recristalización desde acetato de etilo dio 1,7 g (89%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1,90-2,02 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 3,39 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 4,31 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 7,37-7,48 (m, 1 H), 7,53-7,69 (m, 2 H), 8,00 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H), 10,08 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 233 (M + H) + .
Ejemplo 63B r3-(3-metoxi-propil)-3H-benzotiazol-2-iliden)°amida de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico El producto del Ejemplo 63A (0,40 g, 1,3 mmoles) y ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (0,19 g, 1 ,3 mmoles) se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-30% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,32 g (70%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,26 (s, 6 H), 1,36 (s, 6 H), 1,64 (br s, 1 H), 1,71 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 7,27-7,32 (m, 2 H), 7,40-7,47 (m, 1 H), 7,62 (d, J=7,5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 289 (M + H)\ Analítico calculado para C16H20N2O2S: C, 65,86; H , 7,56; N, 8,08. Encontrado: C, 65,54; H, 7,65; N , 7,81.
Ejemplo 64 N-f(2Z)-3-(2-metoxietiH-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenT-3- fenilpropanamida Ejemplo 64A Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-3W-benzotiazol-2-ilidenamina Se combinaron benzotiazol-2-ilamina (10,0 g, 66,6 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (9,39 mi, 99,9 mmoles) y se calentó a 85°C durante 6 horas. El sólido oscuro se trituró con EtOH y luego se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (15,8 g, 82%). 1H RMN (D SO-de, 300 M Hz) d ppm 3,23 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,51 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,42 (dt, J = 1,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,72 (d, =8,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H), 10,16 (br s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 209 (M + H)\ Ejemplo 64B /V-r3-(2-Metoxietil)-3H-benzotiazol-2-iliden1-3-fenilpropionamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido hidrocinámico (26 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2,77 - 2,85 (m, 2 H) 2,92 - 3,05 (m, 2 H) 3,19 - 3,25 (m, 3 H) 3,76 (t, 2 H) 4,52 (t, 2 H) 7,08 - 7,19 (m, 1 H) 7,22 - 7,37 (m, 5 H ) 7,41 - 7,53 (m, 1 H) 7,59 - 7,74 (m, 1 H) 7,75 - 8.03 (m, 1 H); MS(ESI) m/z 341(M + H) + .
Ejemplo 65 (2S)-N-r(2Z)-3-f2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H¾-iliden1-2- fenilbutanamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido (S)-( + )-2-fenilbutirico (26 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,89 (t, 3 H) 1,69 - 1,89 (m, 1 H) 2.04 - 2,23 (m, 1 H) 3,11 - 3,20 (m, 3 H) 3,57 - 3,76 (m, 3 H) 4,54 (t, 2 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,27 - 7,41 (m, 5 H) 7,43 - 7,53 (m, 1 H) 7,61 - 7,71 (m, 1 H) 7,74 - 7,88 (m, 1 H); MS(ESI) m/z 355 (M + H) + .
Ejemplo 66 N-H2Z)-3-(2-metoxieti))-1.3-benzotiazol-2(3H)-iliden1-4-tien-2- ilbutanamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 4-(2-tienil)butírico (29 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,86 - 2,08 (m, 2 H) 2,55 (t, 2 H) 2,87 (t, 2 H) 3,17 - 3,24 (m, 3 H) 3,72 (t, 2 H) 4,54 (t, 2 H) 6,83 -6,89 (m, 1 H) 6,90 - 7,01 (m, 1 H) 7,22 - 7,37 (m, 2 H) 7,42 - 7,55 (m, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 1 H) 7,75 - 7,88 (m, 1 H); S(ESI) m/z 361(M + H) + .
Ejemplo 67 N2-acetil-N1-r3-( 2-metoxieti ?-1.3-benzofiiazol-2(3H)-ilidenl-L- Ieucinamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y /V-acetil-L-leucina (29 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando ei método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (500 Hz, DMSO-c/s) 6ppm 0,78 - 1,07 (m, 6 H) 1,43 - 1,57 (m, 1 H) 1,57 - 1,75 (m, 2 H) 1,81 - 1,92 (m, 3 H) 3,22 - 3,26 (m, 3 H) 3,72 (t, 2 H) 4,44 - 4,55 (m, 1 H) 4,55 - 4,67 (m, 2 H) 7,24 - 7,40 (m, 1 H) 7.43 - 7,54 (m, 1 H) 7,62 - 7,73 (m, 1 H) 7,79 - 7,92 (m, 1 H) 7,95 -8,07 (m, 1 H); MS(ESI) m/z 364(M + H) + .
Ejemplo 68 3-(2-clorofenil)-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)- ilidenlpropanamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 3-(2-clorofenil)propiónico (31 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,82 (t, 2 H) 3,08 (t, 2 H) 3,18 -3,25 (m, 3 H) 3,79 (t, 2 H) 4,54 (t, 2 H) 7,17 - 7,29 (m, 2 H) 7,30 - 7.44 (m, 3 H) 7,45 - 7,54 (m, 1 H) 7,59 - 7,75 (m, 1 H) 7,76 - 7,93 (m, 1 H).
Ejemplo 69 N-r(2Z)-3-(2-meto¾iet¡n- ,3-benzot^azo^-2(3M)-mden^-3- et^l-2- fenilpentanamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 3-metil-2-fen¡lvalérico (33 mg, 0,17 mmoles) se trataron el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,59 - 0,68 (m, 2 H) 0,72 - 0,82 (m, 2 H) 0,84 - 0,98 (m, 3 H) 1,08 - 1,27 (m, 1 H) 2,21 - 2,39 (m, 1 H) 3,11 - 3,24 (m, 3 H) 3,38 - 3,50 (m, 1 H) 3,65 - 3,82 (m, 2 H) 4,57 (t, 2 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,25 - 7,36 (m, 3 H) 7,37 - 7,54 (m, 3 H) 7,60 - 7,73 (m, 1 H) 7,75 - 7,88 (m, 1 H); MS(ESI) m/z 383(M + H) + .
Ejemplo 70 4-etil-N-H2Zl-3-(2-metoxietin-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenT- benzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 4-etilbenzoico (26 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,22 (t, 3 H) 2,66 - 2,72 (m, 2 H) 3,25 -3,26 (m, 3 H) 3,85 (t, 2 H) 4,75 (t, 2 H) 7,31 - 7,42 (m, 3 H) 7,47 -7,60 (m, 1 H) 7,68 - 7,79 (m, 1 H) 7,85 - 7,94 (m, 1 H) 8,12 - 8,23 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 341 (M + H) + .
Ejemplo 71 3-fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenl-2- metilbenzarnida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 3-fluoro-2-metilbenzoico (26 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 2,51 - 2,53 (m, 3 H) 3,22 - 3,25 (m, 3 H) 3,80 (t, 2 H) 4,69 (t, 2 H) 7,26 - 7,43 (m, 3 H) 7,50 - 7,61 (m, 1 H) 7,70 - 7,79 (m, 1 H) 7,86 - 7,99 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 345 (M + H) + .
Ejemplo 72 5-fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenl-2- metilbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (26 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,51 - 2,53 (m, 3 H) 3,22 - 3,25 (m, 3 H) 3,80 (t, 2 H) 4,69 (t, 2 H) 7,26 - 7,43 (m, 3 H) 7,50 - 7,61 (m, 1 H) 7,70 - 7,79 (m, 1 H) 7,86 - 7,99 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 345 (M + H) + .
Ejemplo 73 3-fluoro-N-r(2Z¾-3-(2-metoxietm-1.3-benzotiazol-2(3Hi-ilidercl-4- metilbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 5-fluoro-4-metilbenzoico (26 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 2,31 - 2,34 (m, 3 H) 3,23 - 3,26 (m, 3 H) 3,83 (t, 2 H) 4,77 (t, 2 H) 7,33 - 7,40 (m, 1 H) 7,41 - 7,49 (m, 1 H) 7,49 - 7,59 (m, 1 H) 7,69 - 7,78 (m, 1 H) 7,86 - 7,95 (m, 2 H) 7,97 - 8,02 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 345 (M + H) + .
Ejemplo 74 2.3-difluoro-N-r(2Z)-3-(2-metox¡etin-1,3-benzotiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2,3-d ¡f I uorobenzoico (27 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,20 - 3,26 (m, 3 H) 3,82 (t, 2 H) 4,72 (t, 2 H) 7,28 - 7,36 (m, 1 H) 7,37 - 7,43 (m, 1 H) 7,51 - 7,59 (m, 1 H) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7,73 - 7,81 (m, 1 H) 7,90 - 8,00 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 349 (M + H) + .
Ejemplo 75 2.5-difluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-1 ,3-benzo¾iazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2,5-difluorobenzoico (27 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,23 (s, 3 H) 3,82 (t, 2 H) 4,72 (t, 2 H) 7,38 (s, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 7,92 - 7,98 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 349 (M + H)\ Ejemplo 76 2-acetil-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-1 ,3-benzotiazol-2(3H¾-ilidenl- benzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-acetilbenzoico (28 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,44 - 2,48 (m, 3 H) 3,21 - 3,25 (m, 3 H) 3,77 (t, 2 H) 4,67 (t, 2 H) 7,30 - 7,44 (m, 2 H) 7,51 - 7,66 (m, 3 H) 7,70 - 7,82 (m, 1 H) 7,89 - 8,00 (m, 1 H) 8,11 - 8,25 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 355 (M + H)+.
Ejemplo 77 3-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-¡l¡denl-4- metilbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 3- metoxi-4-metilbenzoico (28 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,21 - 2,26 (m, 3 H) 3,25 - 3,28 (m, 3 H) 3,85 (t, 2 H) 3,88 - 3,90 (m, 3 H) 4,76 (t, 2 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 7,47 - 7,57 (m, 1 H) 7,71 - 7,78 (m, 2 H) 7,79 - 7,84 (m, 1 H) 7,88 - 7,93 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 357 (M + H) + .
Ejemplo 78 2-etoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-1.3-benzotiazol-2(3H)-ilidenl- benzaimida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-etoxibenzoico (28 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 2,21 - 2,26 (m, 3 H) 3,25 - 3,28 (m, 3 H) 3,85 (t, 2 H) 3,88 - 3,90 (m, 3 H) 4,76 (t, 2 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 7,47 - 7,57 (m, 1 H) 7,71 - 7,78 (m, 2 H) 7,79 -7,84 (m, 1 H) 7,88 - 7,93 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 357 (M + H) + .
Ejemplo 79 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil .3-benzotiazol-2(3H)-iliden1-4- (metiltio)benzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 4-metilsulfanilbenzoico (29 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,53 - 2,58 m, 3 H) 3,22 - 3,27 (m, 3 H) 3,84 (t, 2 H) 4,73 (t, 2 H) 7,31 - 7,44 (m, 3 H) 7,47 - 7,61 (m, 1 H) 7,67 - 7,79 (m, 1 H) 7,82 - 8,02 (m, 1 H) 8,08 - 8,22 (m, 2 H); S (ESI) m/z 359 (M + H) + .
Ejemplo 80 N-f(2Z -3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-iliden1-1 - naftamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 1-naftoico (29 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cí6) d ppm 3,23 - 3,27 (m, 3 H) 3,90 (t, 2 H) 4,71 (t, 2 H) 7,32 - 7,42 (m, 1 H) 7,45 - 7,68 (m, 4 H) 7,71 - 7,79 (m, 1 H) 7,83 - 8,22 (m, 3 H) 8,40 - 8,56 (m, 1 H) 9,05 - 9,17 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 363 (M + H) + .
Ejemplo 81 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-1.3-benzotiazol°2(3HHIiden1-2-naftamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-naftoico (29 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 3,28 - 3,29 (m, 3 H) 3,91 (t, 2 H) 4,78 (t, 2 H) 7,25 - 7,44 (m, 1 H) 7,50 - 7,58 (m, 1 H) 7,58 - 7,67 (m, 2 H) 7,71 - 7,82 (m, 1 H) 7,88 - 7,97 (m, 1 H) 7,99 - 8,07 (m, 2 H) 8,08 -8,21 (m, 1 H) 8,26 - 8,40 (m, 1 H) 8,72 - 8,93 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 363 (M + H) + .
Ejemplo 82 5-cloro-2-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-1 ,3-benzotiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 5-cloro-2-hidroxibenzoico (29 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,22 - 3,25 (m, 3 H) 3,85 (t, 2 H) 4,73 (t, 2 H) 6,94 - 7,08 (m, 2 H) 7,36 - 7,53 (m, 2 H) 7,57 - 7,67 (m, 1 H) 7,79 - 7,92 (m, 1 H) 7,96 - 8,09 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 363 (M + H) + .
Ejemplo 83 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-1.3-benzotiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (32 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del titulo. H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 3,22 - 3,26 (m, 3 H) 3,80 (t, 2 H) 3,83 - 3,88 (m, 3 H) 4,62 (t, 2 H) 7,13 - 7,23 (m, 1 H) 7,32 - 7,43 (m, 1 H) 7,46 - 7,59 (m, 2 H) 7,69 - 7,77 (m, 1 H) 7,79 - 7,88 (m, 1 H) 7,88 - 7,98 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 84 1-hidroxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-ben20tiazol-2(3H)-Hiden1-2- naftam ida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 1- idroxi-2-naftoico (32 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c(6) d ppm 3,25 - 3,28 (m, 3 H) 3,89 (t, 2 H) 4,75 (t, 2 H) 7,35 - 7,47 (m, 2 H) 7,53 - 7,63 (m, 2 H) 7,63 - 7,70 (m, 1 H) 7,79 - 7,93 (m, 2 H) 7,96 - 8,06 (m, 1 H) 8,04 - 8,19 (m, 1 H) 8,23 - 8,40 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 379 (M + H) + .
Ejemplo 85 4-fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-benzot¡azol-2(3H)-ilidenl-1 - naftamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 4-fluoro-1 -naftoico (32 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,22 - 3,26 (m, 3 H) 3,83 (t, 2 H) 4,67 (t, 2 H) 7,35 - 7,59 (m, 3 H) 7,65 - 7,82 (m, 3 H) 7,83 - 8,03 (m, 1 H) 8,09 - 8,28 (m, 1 H) 8,46 - 8,71 (m, 1 H) 9,08 - 9,38 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 381 (M + H) + .
Ejemplo 86 2-metoxi-N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilideni-4- (metiltio)benzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-metoxi-4-metilsulfanilbenzoico (34 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,53 - 2,61 (m, 3 H) 3,21 - 3,25 (m, 3 H) 3,79 (t, 2 H) 3,82 - 3,89 (m, 3 H) 4,58 (t, 2 H) 6,73 - 7,05 (m, 2 H) 7,25 - 7,38 (m, 1 H) 7,47 - 7,61 (m, 1 H) 7,60 -7,78 (m, 1 H) 7,80 - 7,91 (m, 1 H) 7,89 - 8,09 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 389 (M + H ) + .
Ejemplo 87 2-cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenl-5- (metiltio)benzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-cloro-5-metilsulfanilbenzoico (34 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 2,52 - 2,56 (m, 3 H) 3,20 - 3,26 (m, 3 H) 3,82 (t, 2 H) 4,68 (t, 2 H) 7,33 - 7,43 (m, 2 H) 7,44 - 7,51 (m, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 1 H) 7,71 - 7,86 (m, 2 H) 7,91 -8,00 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 393 (M + H) + .
Ejemplo 88 2-fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden1-5- (trifluorometinbenzaimida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-fluoro-5-trifluorometilbenzoico (34 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,23 - 3,26 (m, 3 H) 3,84 (t, 2 H) 4,67 (t, 2 H) 7,30 - 7,47 (m, 1 H) 7,52 - 7,64 (m, 2 H) 7,72 - 7,89 (m, 1 H) 7,91 - 8,07 (m, 2 H) 8,34 - 8,58 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 399 (M + H) + .
Ejemplo 89 2-bencil-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)- ilidenl benzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido a-fenil-o-toluico (36 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, DMSO-c/e) d ppm 3,18 - 3,20 (m, 3 H) 3,72 (t, 2 H) 4,48 -4,52 (m, 2 H) 4,63 (t, 2 H) 7,07 - 7,30 (m, 6 H) 7,30 - 7,41 (m, 2 H) 7,40 - 7,47 (m, 1 H) 7,49 - 7,57 (m, 1 H) 7,67 - 7,79 (m, 1 H) 7,85 -7,96 (m, 1 H) 8,02 - 8,12 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 403 (M + H)\ Ejemplo 90 2-cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazoI-2(3H)-iliden1-5- (trifluorometillibenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-cloro-5-trifluorometilbenzoico (38 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del titulo. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,20 - 3,25 (s, 3 H) 3,80 (t, 2 H) 4,70 (t, 2 H) 7,35 - 7,45 (m, 1 H) 7,50 - 7,65 (m, 1 H) 7,76 - 7,83 (m, 2 H) 7,84 - 7,91 (m, 1 H) 7,94 - 8,03 (m, 1 H) 8,22 -8,32 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 415 (M + H) + .
Ejemplo 91 N-f(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-1.3-benzotiazol-2f3H)-ilidenT-2-(2- feniletiQbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-fenetilbenzoico (38 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2,78 - 2,95 (m, 2 H) 3,16 - 3,22 (m, 3 H) 3,32 - 3,37 (m, 2 H) 3,76 (t, 2 H) 4,65 (t, 2 H) 6,99 - 7,46 (m, 9 H) 7,49 - 7,57 (m, 1 H) 7,67 - 7,80 (m, 1 H) 7,82 - 7,97 (m, 1 H) 7,97 - 8,15 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 417 (M + H) + .
Ejemplo 92 2-bromo-5-metoxi-N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-1l3-ben2otiazo»-2(3Ht- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (39 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,20 - 3,26 (m, 3 H) 3,72 - 3,87 (m, 5 H) 4,67 (t, 2 H) 6,91 - 7,08 (m, 1 H) 7,30 - 7,43 (m, 1 H) 7,45 -7,51 (m, 1 H) 7,51 - 7,65 (m, 2 H) 7,70 - 7,83 (m, 1 H) 7,86 - 7,98 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 93 2-vodo-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-1.3-benzotiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-yodobenzoico (42 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,20 - 3,24 (m, 3 H) 3,81 (t, 2 H) 4,69 (t, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 1 H) 7,34 - 7,41 (m, 1 H) 7,47 - 7,62 (m, 2 H) 7,70 - 7,81 (m, 1 H) 7,87 - 7,97 (m, 2 H) 7,97 - 8,03 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 439 (M + H) + .
Ejemplo 94 3- vodo-N-r(2Z)-3-(2-meto ietin-1 ,3-benzo¾¡azol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 3-yodobenzoico (42 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, DMSO-c6) d ppm 3,26 - 3,27 (m, 3 H) 3,79 (t, 2 H) 4,76 (t, 2 H) 7,26 - 7,43 (m, 2 H) 7,48 - 7,61 (m, 1 H) 7,69 - 7,81 (m, 1 H) 7,89 - 8,00 (m, 2 H) 8,18 - 8,31 (m, 1 H) 8,49 - 8,59 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 439 (M + H) + .
Ejemplo 95 4- vodo-N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 4-yodobenzoico (42 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 3,23 - 3,25 (m, 3 H) 3,80 (t, 2 H) 4,75 (t, 2 H) 7,29 - 7,45 (m, 1 H) 7,47 - 7,62 (m, 1 H) 7,70 - 7,80 (m, 1 H) 7,85 - 7,96 (m, 3 H) 7,98 - 8,05 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 439 (M + H) + .
Ejemplo 96 N-r(2Zl-3-(2-metoxietil)-1.3-benzo¾iazol-2(3H)-iliden1-3- metilbutanamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido ¡sovalérico (17 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 0,93 (d, 6 H) 2,10 - 2,23 (m, 1 H) 2,37 (d, 2 H) 3,21 - 3,25 (m, 3 H) 3,74 (t, 2 H) 4,57 (t, 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,83 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 393 (M + H) + .
Ejemplo 97 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-1.3-benzoiiazol-2(3H)-ilidenl-2- metilpentanamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-metilvalérico (20 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 0,88 (t, 3 H) 1,14 (d, 3 H) 1,21 - 1,34 (m, 2 H) 1,35 - 1,47 (m, 1 H) 1,63 - 1,76 (m, 1 H) 2,53 - 2,62 (m, 1 H) 3,22 - 3,26 (m, 3 H) 3,75 (t, 2 H) 4,58 (t, 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,83 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 307 (M + H) + .
Ejemplo 98 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H)-il¡denT-3- metilpentanamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 3-metilvalérico (20 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/e) d ppm 0,82 - 0,96 (m, 6 H) 1,14 - 1,27 (m, 1 H) 1,31 - 1,44 (m, 1 H) 1,87 - 2,05 (m, 1 H) 2,25 - 2,34 (m, 1 H) 2,43 - 2.49 (m, 1 H) 3,21 - 3,26 (m, 3 H) 3,74 (t, 2 H) 4,56 (t, 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,84 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 307 (M + H) + .
Ejemplo 99 N-r(2Z)-3-(2-meto ietm-1.3-benzotiazol-2(3H)-iliden1-4- metilpentanamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 4-metilvalérico (20 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,90 (d, 6 H) 1,49 - 1,61 (m, 3 H) 2,45 - 2.50 (m, 2 H) 3,21 - 3,26 (m, 3 H) 3,74 (t, 2 H) 4,58 (t, 2 H) 7,32 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,84 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 307 (M + H) + .
Ejemplo 100 N-r(2Z)-3-(2-metox¡etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden1-2,2- dimetilbutanamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2,2-dimetilbutirico (20 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,76 (t, 3 H) 1,11 - 1,23 (m, 6 H) 1,62 (t, 2 H) 3,18 - 3,27 (m, 3 H) 3,75 (t, 2 H) 4,58 (t, 2 H) 7,26 (m, 1 H) 7,46 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,84 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 307 (M + H) + .
Ejemplo 101 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-1,3-benzot¡a2Q[-2(3H)-¡li(.en1-3,3- dimetilbutanamida El producto del Ejemplo 64A (0,64 g, 2,2 mmoles) y ácido 3,3-dimetil-butírico (0,26 mi, 2,0 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-30% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,44 g (71%) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) d ppm 1,03 (s, 9 H), 2,36-2,43 (s, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,56 (t, =5,4 Hz, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,49 (td, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 331 (M + H)\ Analítico calculado para C16H22N202S: C, 62,71; H, 7,24; N, 9,14. Encontrado: C, 62,79; H, 7,41; N, 9,06.
Ejemplo 102 2-etil-N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-1 ,3-benzotiazol-2(3H)- ilidenlbutanamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 2-etilbutírico (20 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,84 (t, 6 H) 1,47 - 1,59 (m, 2 H) 1,60 -1,72 (m, 2 H) 2,27 - 2,39 (m, 1 H) 3,21 - 3,26 (m, 3 H) 3,75 (t, 2 H) 4,58 (t, 2 H) 7,32 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,65 (m, 1 H) 7,82 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 307 (M + Hf.
Ejemplo 103 N-r(2Z)-3-(2-metoxie.il)-1 ,3-benzotiazol-2(3H>- ilideníciclopentartcarbo amida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido ciclopentancarboxílico (19 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1,50 - 1,62 (m, 2 H) 1,62 - 1,72 (m, 2 H) 1,76 - 1,95 (m, 4 H) 2,85 - 2,98 (m, 1 H) 3,22 - 3,26 (m, 3 H) 3,74 (t, 2 H) 4,56 (m, 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,83 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 305 (M + H) + .
Ejemplo 104 2-ciclopentil-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil .3-benzotiazol-2(3m- ilidenlacetamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido ciclopentilacético (22 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,09 - 1,25 (m, 2 H) 1,44 - 1,56 (m, 2 H) 1,55 - 1,65 (m, 2 H) 1,70 - 1,84 (m, 2 H) 2,20 - 2,38 (m, 1 H) 2,46 - 2,49 (m, 1 H) 3,21 - 3,24 (m, 3 H) 3,24 - 3,29 (m, 1 H) 3,74 (t, 2 H) 4,56 (t, 2 H) 7,32 (m, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,65 (m, 1 H) 7,83 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 319 (M + H) + .
Ejemplo 105 N-r(2Z)-3-(2-meto ietil)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenT- ciclohexancarboxamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido ciclohexancarboxílico (22 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,13 - 1,36 (m, 3 H) 1,37 - 1,52 (m, 2 H) 1,58 - 1,67 (m, 1 H) 1,66 - 1,80 (m, 2 H) 1,84 - 2,00 (m, 2 H) 2,32 - 2,46 (m, 1 H) 3,22 - 3,25 (m, 3 H) 3,75 (t, 2 H) 4,56 (t, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 7,48 (m, 1 H) 7,65 (m, 1 H) 7,83 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 319 (M + H) + .
Ejemplo 106 N-rí2Z)-3-(2-metoxietil)-1.3-benzotiazol-2(3H)-il¡den1-1- metilciclohexancarboxamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 1-metilciclohexancarboxílico (24 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,10 - 1,16 (m, 3 H) 1,21 - 1,39 (m, 5 H) 1,40 - 1,48 (m, 1 H) 1,48 - 1,58 (m, 2 H) 2,06 -2,21 (m, 2 H) 3,21 - 3,25 (m, 3 H) 3,76 (t, 2 H) 4,58 (t, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 7,65 (m, 1 H) 7,82 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 333 (M + H) + .
Ejemplo 107 c/s-A/-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-iliden1-2- metilciclohexancarboxamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido (cis)-2-metilciclohexancarboxil'ico (24 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,79 (d, 3 H) 1,14 -1,87 (m, 8 H) 2,24 - 2,39 (m, 1 H) 2,56 - 2,65 (m, 1 H) 3,19 - 3,23 (m, 3 H) 3,72 (t, 2 H) 4,54 (t, 2 H) 7,22 - 7,37 (m, 1 H) 7,42 - 7,50 (m, 1 H) 7,58 - 7,67 (m, 1 H) 7,75 - 7,88 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 333 (M + H) + .
Ejemplo 108 N-r(2Z)-3-(2-metoxietm-1.3-benzot¡azol-2(3H)-iliden1-4- metilciclohexancarboxamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 4-metilciclohexancarboxílico (24 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0,78 - 0,91 (m, 3 H) 0,94 - 1,26 (m, 2 H) 1,38 - 1,63 (m, 4 H) 1,69 - 2,01 (m, 1 H) 2,04 -2,40 (m, 2 H) 2,53 - 2,65 (m, 1 H) 3,19 - 3,26 (m, 3 H) 3,76 (t, 2 H) 4,56 (t, 2 H) 7,23 - 7,37 (m, 1 H) 7,40 - 7,56 (m, 1 H) 7,59 - 7,70 (m, 1 H) 7,76 - 7,86 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 333 (M + H) + .
Ejemplo 109 2-ciclohexil-N-f(2Z)-3-(2-metoxieí¡l)-1,3-benzoiiazol-2(3H)- ilidenlacetamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido ciclohexilacético (24 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO- /6) d ppm 0,86 - 1,05 (m, 2 H) 1,06 - 1,35 (m, 3 H) 1,54 - 1,75 (m, 5 H) 1,77 - 1,92 (m, 1 H) 2,36 (d, 2 H) 3,19 -3,25 (m, 3 H) 3,75 (t, 2 H) 4,54 (t, 2 H) 7,25 - 7,36 (m, 1 H) 7,43 -7,56 (m, 1 H) 7,60 - 7,69 (m, 1 H) 7,77 - 7,88 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 333 (M + H) + .
Ejemplo 110 N-r(2Z)-3-(2-metox¡et¡l)-1.3-benzotiazol-2(3H¾-iliden1- cicloheptancarboxamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido cicloheptilacético (24 mg, 0,17 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,42 - 1,62 (m, 6 H) 1,63 - 1,82 (m, 4 H) 1,85 - 2,05 (m, 2 H) 2,54 - 2,72 (m, 1 H) 3,18 - 3,26 (m, 3 H) 3,72 (t, 2 H) 4,55 (t, 2 H) 7,23 - 7,40 (m, 1 H) 7,42 - 7,55 (m, 1 H) 7,60 - 7,72 (m, 1 H) 7,75 - 7,88 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 333 (M + H) + .
Ejemplo 111 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-benzotiazol-2f 3H)-iliden1-5- metiltiofen-2-carboxamida El producto del Ejemplo 64A (39 mg, 0,14 mmoles) y ácido 5-metiltiofen-2-carboxílico (28 mg, 0,20 mmoles) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,51 (s, 3 H) 3,26 (s, 3 H) 3,82 (t, 2 H) 4,66 (t, 2 H) 6,91 - 6,93 (m, 1 H) 7,35 (t, 1 H) 7,51 (t, 1 H) 7,68 - 7,72 (m, 2 H) 7,89 (d, 1 H); MS (ESI) m/z 332 (M + H) + .
Ejemplo 112 N-rf2E)-6-fluoro-3-f 2-metoxietin-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ilidenl- 2,2.3.3-tetrametilciclopropancarboxamida Ejemplo 112A AH6-fluoro-1.3-benzotiazol-2-il)-2.2.3.3 -teltrametilciclopropan- carboxamida Una mezcla de 6-fluoro-benzotiazol-2-ilamina (1 equiv), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (1 equiv), 1 -hidroxibenzotriazol, trietilamina (1,1 equiv), y ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (0,8 equiv) en 3:1 THF/Et3N (1 M) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso 1 M, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. Se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 293 (M + H) + .
Ejemplo 112B r6-fluoro-3-(2-metox¡etin-3 -benzotiazol-2-iliden1-amida de ácido 2.2.3.3-tetrametilciclopropancarbo¾ílico A una solución del producto del Ejemplo 112A (1 equiv) en 1:1 DMF/THF (0,1 M) se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,2 equiv) y éter 2-bromoetilmetílico (1,2 equiv). La mezcla se agitó a 65°C durante la noche y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con NaHC03 acuoso saturado 1 M, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. Se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,20 (s, 6 H), 1,27 (s, 6 H), 1,60 (s, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,72 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,54 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 7,33 (td, J=9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=8,8, 4,4 Hz, 1 H), 7,75 (dd, =8,1, 2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 351 (M + H)+.
Ejemplo 11 2-ciclopentil-N-f(2Z)-6-fluoro-3-(2-metoxiet¡n-1.3-benzotiazol- 2(3H)-iliden1acetamida Ejemplo 113A bromhidrato de 6-fluoro-3-(2-metoxietil)-3H-benzotiazol-2- ilidenamina Se trataron 6-fluoro-benzotiazol-2-ilamina disponible comercialmente y éter 2-bromoetilmetílico como se describe para el Ejemplo 12A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 227 (M + H) + .
Ejemplo 113B 2-ciclopentM-N-f(2Z)-6-fluoro-3-(2-metoxietil)-1,3-benzotiazol- 2(3H)-ilidenlacetamida El producto del Ejemplo 113A y cloruro de ciclopentilacetilo se trataron como se describe para el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título. 1H R N (400 MHz, DMSO-de) d ppm 4,54 (d, J=5,76 Hz, 2 H) 7,65 (t, J=8, 14 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,81, 2,71 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=7,97, 1,53 Hz, 2 H) 7,97 (dd, J=8,14, 1,36 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=3,05 Hz, 1 H); MS (ESI*) m/z 337 (M + H) + ; Analítico calculado para C17H21FN202S: C, 60,69; H, 6,29; N, 8,33. Encontrado: C, 60,67; H, 6,41; N, 8,25.
Ejemplo 114 N-r(2Z)-6-fluoro-3-(2-metoxietil)-1 ,3-benzotiazo 1-2(3 H)-¡l idenl-2- tetrahidro-2H-piran-4-ilacetamida Ejemplo 114A Cloruro de (tetrahid ro-piran-4-il)-acetilo Se trataron ácido (tetrahidro-piran-4-il)-acético disponible comercialmente y cloruro de oxalilo como se describe para el Ejemplo 9A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 159 (M + H) + .
Ejemplo 114B N-r6-Fluoro-3-(2-metox¡etil)-3H-benzot¡azol-2-iliden1-2- (tetrahidro-piran-4-in-acetamida El producto del Ejemplo 113A y el producto del Ejemplo 114A se trataron como se describe para el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,13 - 1,35 (m, 2 H), 1,52 - 1,66 (m, 2 H), 2,05 (d, 1 H), 2,43 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,78 - 3,88 (m, 4 H), 4,56 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,36 (td, =9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,70 (dd, =9,0, 4,2 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 353 (M + H) + ; Analítico calculado para C17H21F 2O3S: C, 57,94; H, 6,01; N, 7,95. Encontrado: C, 58,03; H, 5,97; N , 7,87.
Ejemplo 115 5-fluoro-N-r(2Z¾-6-fluoro-3-(2-metoxietin-1.3-benzotiazol-2(3H¾- iliden]-2-metoxibenzamida El producto del Ejemplo 113A y ácido 5-fluoro-2-metoxi-benzoico se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,23 (s, 3 H), 3,72 - 3,87 (m, 5 H), 4,65 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 7,15 (dd, J=9,3, 4,2 Hz, 1 H), 7,37 (dd, 2 H), 7,64 (dd, J=9,2, 3,4 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J=9,2, 4,4 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J=8,1, 2,7 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 379 (M + H) + ; Analítico calculado para C, 57,13; H, 4,26; N, 7,40. Encontrado: C, 57,05; H, 4,08; N, 7,35.
Ejemplo 116 5-cloro-N-r(2Z)-6-fluoro-3-(2-meto ieíil)-1.3-benzotiazol-2(3H)- ilidenl-2-metoxibenzamida El producto del Ejemplo 113A y ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico se trataron utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 13 para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,24 (s, 3 H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,65 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 7,17 (d, =9,2 Hz, 1 H), 7,41 (td, J = 9,1, 2,5 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=9,0, 4,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H); MS (ESI*) m/z 395 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H16CIFN203S: C, 54,75; H, 4,08; N, 7,09. Encontrado: C, 54,29; H, 3,94; N, 6,99.
Ejemplo 117 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4-metil-5-morfolin-4-il-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenT-2,2,3,3-tetrametilciclo ropancarboxamida Ejemplo 117A (4-metil-5-morfolin-4-il-tiazol-2-il)-amida de ácido 2.2.3.3- tetrametilciclopropancarboxíiico Una mezcla de 4-metil-5-morfol¡n-4-il-tiazol-2-ilamina (preparada utilizando el método descrito en Christopher et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(22), 5521-5525), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol, trietilamina, y ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropancarboxilico se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 58 para dar el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 324 (M + H) + .
Ejemplo 117B r3-(2-metox¡etil)-4-metil-5-morfolin-4-il-3 -¾iazol-2-iliden1-amida de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico El producto del Ejemplo 117 A se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 112 B para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,16 (s, 6 H), 1,23 (s, 6 H), 1,44 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,70 - 2,79 (m, 4 H), 3,24 (s, 3 H), 3,62 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,66 - 3,72 (m, 4 H), 4,21 (t, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI + ) m/z 382 (M + H) + .
Ejemplo 118 N-r(2Z)-5-cloro-3-(2-metoxiet¡n-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1- 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxamida Ejemplo 118A (5-cloro-4-metil-tiazol-2-il)-amida de ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropancarboxíiico Una mezcla de 2-amino-5-cloro-2-metil-tiazol (Matsuo, Masaaki; Ogíno, Takashi; Igari, Norihiro; Seno, Hachiro; S imomura, Kyoichi., EP 412404) (150 mg, 0,81 mmoles), cloruro de 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarbonilo (143 mg, 0,89 mmoles), 4- dimetilaminopiridina (50,0 mg, 0,41 mmoles) y trietilamina (226 µ?_, 1,62 mmoles) en 15 mi de THF se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtró, y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice dio el compuesto del título: MS (LC/MS) m/z 273 (M + H)\ Ejemplo Vi 83 (5-cloro-3- (2-metoxi-etil)-4-metil-3rt-t¡azol-2-iiidenT-amida de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico Una mezcla del producto del Ejemplo 118A (150 mg, 0,55 mmoles), NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 29,0 mg, 0,71 mmoles) y éter 2-bromoetilmetilico (57 pL, 0,61 mmoles) en 20 mi de 2:1 THF/DMF se trató de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 112B para dar el compuesto del título: H MN (300 MHz, DMSO- 6) d 1,18 (s, 6 H) 1,23 (s, 6 H) 1,50 (s, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,63 (t, J = 5,3 Hz, 2 H) 4,27 (t, J = 5,3 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 331 (M + H)\ Ejemplo 119 N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-me¾il-4-fenil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideni1 2,2.3,3-tetrame.iliciclopropancarboxamida Ejemplo 119Á Bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-5-metil-4-fenil-3H-tiazol-2- ilidenamina Una mezcla de 5-metil-4-fenil-tiazol-2-ilamina (300 mg, 1,58 mmoles) y éter 2-bromoet¡lmetílico (300 µ?., 3,20 mmoles) se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 12A para dar el compuesto del título.
Ejemplo 119B r3-(2-metoxi-etil)-5-metil-4-fenil-3W-tiazo¡-2-iliden1-amida de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico Una mezcla del producto del Ejemplo 119A (290 mg, 1,16 mmoles), ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (182 mg, 1,28 mmoles), HATU (661 mg, 1,74 mmoles) y trietilamina (0,97 mi, 6,96 mmoles) en 15 mi de DMF se trató de acuerdo con el método del Ejemplo 2B para dar el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, DMSO-tfe) d 1,17 (s, 6 H) 1,26 (s, 6 H) 1,49 (s, 1 H) 2,01 (s, 3 H) 3,02 (s, 3 H) 3,43 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 4,06 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 7,39 -7,43 (m, 2 H) 7,50 - 7,57 (m, 3 H); MS (DCI/NH3) m/z 373 (M + H) + .
Ejemplo 120 N-f(2Z )-4-(4-clorofeni l)-3-(2-metoxiei¡n-5-met¡ 1-1, 3 -tlazol -2(3H )- i¡idenl-2,2,3,3-tetramet¡¡ciclopropancarboxamida Ejemplo 120A Brom hidrato de 4-(4-clorofen¡l)-3-(2-metoxietil)-5-met¡l-3H-tiazol- 2-ilidenamina Una mezcla de 4-(4-clorofenil)-5-met¡l-t¡azol-2-ilam¡na (420 mg, 1,87 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (600 µ?_, 6,40 mmoles) se trató de acuerdo con el método del Ejemplo 12A para dar el compuesto del título: MS (DCI/NH3) m/z 283 (M + H) + .
Ejemplo 120B r4-(4-clorofenil)-3-f 2-metox¡-etil)-5-metil-3H-tiazol-2-ilidenl-amida de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico Una mezcla del producto del Ejemplo 120A (156 mg, 0,55 mmoles), ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (94 mg, 0,66 mmoles), HATU (479 mg, 0,83 mmoles) y trietilamina (0,46 mi, 3,30 mmoles) en 10 mi de DMF se trató de acuerdo con el método del Ejemplo 2B para dar el compuesto del título: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (s, 6 H) 1,25 (s, 6 H) 1,49 (s, 1 H) 2,00 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 3,44 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 4,04 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 7,45 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 407 (M + H) + .
Ejemplo 121 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5,6,7-tetra idro-1,3-benzotiazol-2(3H)- ilidenT-2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxamida Ejemplo 121A Bromhidrato de 3-(2-metoxi-etil)-4.5.6.7-¾etrahidro-3H- benzotiazol-2-ilidenamina Una mezcla de 4, 5,6, 7-tetrah¡dro-benzotiazol-2-¡lamina (300 mg, 1 ,94 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (600 µ?, 6,40 mmoles) se trató de acuerdo con el método del Ejemplo 12A para dar el compuesto del titulo como producto crudo: MS (LC/MS) m/z 213 (M + H) + .
Ejemplo 121 B r3-(2-meto i-etil)-4,5,6.7-tetrahidro-3H-benzotiazol-2-il¡den1- amida de ácido 2,2,3.3-tetrametilciclopropancarboxílico Una mezcla del producto del Ejemplo 121A (156 mg, 0,55 mmoles), ácido 2,2, 3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (94 mg, 0,66 mmoles), HATU (479 mg, 0,83 mmoles) y trietilamina (0,46 ml, 3,30 mmoles) en 10 ml de DMF se trató de acuerdo con el método del Ejemplo 2B para dar el compuesto del título: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1 ,16 (s, 6 H) 1 ,23 (s, 6 H) 1 ,45 (s, 1 H) 1 ,69 - 1,82 (m, 4 H) 2,43 - 2,48 (m, 2 H) 2,54 - 2,59 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,60 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,16 (t, J=5,3 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 337 (M + H)\ Ejemplo 122 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ciclopentafdH1 ,31- tiazol-2-iliden1-2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxamida Ejemplo 122A (5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-2-ii)-amida de ácido 2,2,3,3- tetrametilciclopropancarboxílico Una mezcla de 5,6-d¡hidro-4/-/-c¡clopentatiazol-2-¡lamina (177 mg, 1,26 mmoles), ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (244 mg, 1,52 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (50,0 mg, 0,41 mmoles) y trietilam'ina (351 pL, 2,52 mmoles) en 20 mi de THF se trató de acuerdo con el método del Ejemplo 8 A para dar el compuesto del título: MS (DCI/NH3) m/z 265 (M + H) + .
Ejemplo 122B r3-(2-metoxi-etil)- (3.4.5.6-tetrah¡dro-c¡clopentatiazol-2-iliden - amida de ácido 2,2,3.3-tetrametilciclopropancarboxilico Una mezcla del producto del Ejemplo 122A (254 mg, 0,95 mmoles), NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 50,0 mg, 1,22 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (100 µ?_, 1,07 mmoles) en 30 mi de THF/DMF (2/1) se trató de acuerdo con el método del Ejemplo 112B para dar el compuesto del título: 1H RMN (500 MHz, DMSO- /6) d 1,16 (s, 6 H) 1,23 (s, 6 H) 1,45 (s, 1 H) 2,31 - 2,38 (m, 2 H) 2,72 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 2,78 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,61 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,15 (t, J=5,2 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 323 (M + H) + .
Ejemplo 123 N-r(7Z)-8-(2-metoxietil)-5,8-d¡hidrori ,3lÍiazoloí4,5-eU2,1 ,31- benzoxadiazol-7(4H)-iliden1-2,2,3,3-tetrarnetilciclopropan- carboxamida Ejemplo 123A Bromhidrato de 4.5-dihidrof1.3Uiazolor4.5-eU2,1.31benzoxadiazol- 7 - a m i n a A una solución de 5-bromo-6,7-dihidro-5H-benzo[1 ,2,5]-oxadiazol-4-ona disponible comercialmente (1,1 g, 5,1 mmoles) en etanol absoluto (60 mi) se agregó tiourea. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche y luego se concentró. El residuo se trituró en hexanos para dar 1,3 g (90%) del compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 195 (M + H) + .
Ejemplo 123B /V-4,5-d¡hidron .31t¡azolof4,5-eU2,1 ,31benzoxad¡azol-7-il-2.2.3.3- tetrametilciclopropancarboxamida El Ejemplo 123A y cloruro de 2,2,3,3-tetrametilciclopropan-carbonilo se trataron como se describe para el Ejemplo 118A para dar el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 319 (M + H) + .
Ejemplo 123C /V-r(7Z)-8-(2-metoxiet¡n-5,8-dihidron ,31tiazolof4,5-e1- G2.1.31benzoxadiazol-7(4W¾-ii¡den1-2,2,3.3- tetrametilciclopropancarboxarnida El producto del Ejemplo 123B (1 equiv), ter-butóxido de potasio (1,1 equiv) y éter 2-bromoetilmetílico (1 equiv) se combinaron en DMF (0,1 M) y se calentó en un microondas Sm ith Sy nthesizer™ a 250°C durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso 1 M. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice dio el compuesto del título y el producto del Ejemplo 124. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 1,20 (s, 6 H), 1,26 (s, 6 H), 1,57 (s, 1 H), 3,10 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,26 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,71 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 4,67 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); MS (ESI + ) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 124 A/-r(7Z)-8-(2-metoxietinn .31tiazolor4.5-eU2.1.31benzoxadiazol- 7(8H)-ilidenT-212,3.3-tetrametilcíclopropancarboxamida El compuesto del título se obtuvo como subproducto durante la síntesis del Ejemplo 123C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,23 (s, 6 H), 1,29 (s, 6 H), 1,67 (s, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,85 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 4,96 (t, J=5,5 Hz, 2 H), 7,94 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=9,5 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 374 (M + H) + .
Ejemplo 125 2-Etoxi- (2Z)-3-(2-metoxietM)-4,6-dihi rofuror3,4-dltiazol-2(3H)- ¡lidenl-benzamida Ejemplo 125A 4-Bromo-dihidrofuran-3-ona El compuesto del título se preparó utilizando el método descrito en Baker, Tracy J, Wiemer, David F, J. Org. Chem., 1998, 63(8), 2613-2618 y se usó inmediatamente utilizando el método descrito en el Ejemplo 125B.
Ejemplo 125B 3a-Etoxi-3a,4,6,6a-tetrahidrofuror3,4-d iazol-2-ilamina El producto del Ejemplo 125A y tiourea se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 123A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 189 (M + H) + .
Ejemplo 125C 3a -Etoxi-3-(2-metoxi-et¡l i-tetra h id ro-furor3,4-d1t¡azol-2- ilidenamina El producto del Ejemplo 125B y -bromo-2-metoxietano se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 12A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 247 (M + H) + .
Ejemplo 125D 2-Etoxi-N-r3a-etoxi-3-(2-metoxi-etin-tetrahidro- uror3,4-cil1tia2ol-2- ¡lidenH-benzamida El producto del Ejemplo 125B y cloruro de 2-etoxibenzoilo se trataron como se describe para el Ejemplo 118A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 395 (M + H) + .
Ejemplo 125E 2-Etoxl-N-r3-(2-metoxiet¡n-4,6-dih¡dro-3H-furor3.4-d1t¡azol-2- ilidenl-benzamida A una solución del producto del Ejemplo 125D (15 mg, 0,04 mmoles) en tolueno (10 mi) se agregó ácido p-toluensulfónico monohidrato (2 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 1M, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ? de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) a lo largo de 15 min a una velocidad de flujo de 70 ml/min dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,33 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,65 (t, =4,9 Hz, 2 H), 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,25 (t, J=5, 1 Hz, 2 H), 4,96 (s, 4 H), 6,92 -7,01 (m, 1 H), 7,07 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 1 H), 7,74 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 349 (M + H) + .
Ejemplo 126 3-cloro-2-fluoro-N-r(2Z)-3-(2-metox¡etil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-6-(trifluorometil)benzairnida Ejemplo 126A 3-(2-Metoxi-etil)-4.5-dimetil-3H-tiazol-2-ilidenamina El producto del Ejemplo 12A se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 9:1:0,1 CH2CI2 : CH3OH : NH4OH) para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,18 (s, 6 H) 3,32 (s, 3 H) 3,78 (t, J=5,10 Hz, 2 H) 4,39 (t, J = 4,70 Hz, 2 H) 9,45 (s, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 187 (M + H) + .
Ejemplo 126B 3-Cloro-2-fluoro-N-r3-(2-metoxi-et¡n-4.5-d¡met¡l-3H-tiazol-2- ilidenl-6-trifluorometil-benzamida A una suspensión del producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles) en 35 mi de THF se agregó Et3N (0,37 mi, 2,7 mmoles). Esta mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó cloruro de 3-cloro-2-f luoro-6-trifluorometilbenzoilo (Alfa Aesar, 0,35 g, 1,3 mmoles) en 5 mi de THF por goteo por medio de una jeringa. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1hora, luego se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 8 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en columna (S¡02, 7:3 hexanos: EtOAc) para dar el compuesto del título (0,20 g, 0,50 mmoles, 46% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,27 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,68 (t, J=4,7 Hz, 2 H), 4,28-4,37 (m, 2 H), 7,37-7,43 (m, 1 H), 7,44-7,52 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + H) + ; Analítico calculado para C16H15CIF4N202S: C, 46,78; H, 3,68; N, 6,82. Encontrado: C, 46,83; H, 3,30; N, 6,65.
Ejem lo 127 5-cloro-N-rf2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-ciimetil-1,3-tiazol-2(3H)- MidenT-2-(trifluorometil)benzaroida Al producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles) en 35 mi de THF a 0°C se agregó Et3N (0,37 mi, 2,7 mmoles) seguida por cloruro de 5-cloro-2-trifluorometil-benzoilo (Matrix, 0,26 g, 1,3 mmoles) en 5 mi de THF por goteo por medio de una jeringa. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 8 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 4:1 hexanos: EtOAc) para dar el compuesto del título (0,23 g, 0,57 mmoles, 53% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,26 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,71 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 7,45 (ddd, J=8,5, 2,0, 0,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M + H) + ; Analítico calculado para C15H16CIF3N202S: C, 48,92; H, 4,11; N, 7,13. Encontrado: C, 48,66; H, 3,81; N, 7,01 Ejemplo 128 2.3-dicloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4,5-dimetil-1.3-tiazol-2(3Hi- ilidenlbenzamida Al producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles) en 35 mi de THF se agregó Et3N (0,37 mi, 2,7 mmoles). Esta mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó cloruro de 2, 3-diclorobenzoilo (Lancaster, 0,27 g, 1,3 mmoles) en 5 mi de THF por goteo por medio de una jeringa. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con 5 mi de NH4CI acuoso saturado y se diluyó con 10 mi de EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 5 mi de EtOAc y 2 X 5 mi de CH2CI2. Los materiales orgánicos combinados se lavaron 1 X 5 mi NaCI acuoso saturado y luego se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 10% CH3OH: EtOAc). El material aún resultaba impuro por lo que se purificó nuevamente por cromatografía de vaporización i stantánea en columna (Si02, 1:1 hexanos: EtOAc) para dar el compuesto del título (0,105 g, 0,29 mmoles, 27% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,26 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 4,40 (t, J=4,2 Hz, 2 H), 7,23 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 359 (M + H) + ; Analítico calculado para C15H16CI2N202S: C, 50,15; H, 4,49; N, 7,80. Encontrado: C, 50,17; H, 4,26; N, 7,69.
Ejemplo 129 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1,3-tiazo8-2(3H)-iliden1-2.2- dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles) y Et3N (0,45 mi, 3,2 mmoles) en 30 mi de THF se agregó cloruro de 2,2-dimetil-2,3-díhidro-1-benzofuran-7-carbonilo (Acros, 0,34 g, 1,6 mmoles). Esta mezcla se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 10 mi de EtOAc y se lavó con 5 mi de NH4CI acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 5 mi de EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 4:1 hexanos: EtOAc) para dar el compuesto del título (0,21 mmoles, 0,57 mmoles, 53% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,55 (s, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,02 (s, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,77-3,89 (m, 2 H), 4,33-4,50 (m, 2 H), 6,85 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=8,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M + H) + ; Analítico calculado para C19H24N203S: C, 63,31; H, 6,71; N, 7,77. Encontrado: C, 63,19; H, 6,50; N, 7,66 Ejem lo 130 2.2-difluoro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)- iliden1-1,3-benzodioxol-4-carboxamida Al producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles) en 30 mi de THF se agregó Et3N (0,37 mi, 2,7 mmoles) seguida por cloruro de 2 , 2-d if I u oro- 1 , 3-benzodioxol-4-carbonilo (Lancaster, 0,29 g, 1,3 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, luego se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante otras 4 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron más cloruro de 2,2-dif luoro-1 , 3-benzodioxol-4-carbonilo (73 mg, 0,33 mmoles) y Et3N (0,37 mi, 2,7 mmoles). Esta mezcla se calentó hasta reflujo y a esta temperatura se agitó durante 2 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 10 mi de EtOAc y se lavó con 5 mi de NH4CI acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 x 5 mi de EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 50% hexanos: EtOAc) para dar el compuesto del título (0,22 g, 0,59 mmoles, 55% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,26 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 3,83 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,44 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,12 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,89 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 1 H); MS (DCI/N H3) m/z 371 (M + H) + ; Analítico calculado para C16H16F2N204S 4,35; N, 7,56. Encontrado: C, 52,27; H, 4,24; N, 7,53.
Ejemplo 131 5-bromo-N-r(2Z)-3-(2-metox¡et¡l)-4,5-dimet¡l-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-carboxamida El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,45 mi, 3,2 mmoles) y cloruro de 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]-furan-7-carbonilo (Maybridge, 0,42 g, 1,6 mmoles) en 35 mi de THF se trataron como en el Ejemplo 126B. El material crudo resultante se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 7:3 hexanos:EtOAc) para dar el compuesto del título (0,16 g, 0,39 mmoles, 36% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,24 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,23 (t, J=8,5 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,78 - 3,87 (m, 2 H), 4,45 - 4,56 (m, 2 H), 4,70 - 4,81 (m, 2 H), 7,35 -7,39 (m, 1 H), 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 411, 413 (M + H) + ; Analítico calculado para C17H19BrN2O3S-0,3H2O: C, 49,00; H, 4,74; N, 6,72. Encontrado: C, 48,91; H, 4,36; N, 6,57.
Ejemplo 132 2-bromo- -r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-d i metí 1-1 ,3-tiazo 1-2(3 Hl- ilidenlbenzamida A una solución del producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles) y Et3N (0,3 mi, 2,2 mmoles) en 25 mi de THF se agregó cloruro de 2-bromobenzoilo (Aldrich, 0,18 mi, 1,4 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con 10 mi de EtOAc y se lavó con 5 mi de NH4CI. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo (2 X 5 mi de EtOAc). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó por recristalización con 50% hexanos/EtOAc para dar 0,18 g del compuesto del título (0,49 mmoles, 46% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,26 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,78 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,42 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,22 (dt, J=7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,34 (dt, J=7,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,63 (dd, .7=8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 369, 371 (M + H) + ; Analítico calculado para C15H17BrN202S: C, 48,79; H, 4,64; N, 7,59. Encontrado: C, 48,84; H, 4,49; N, 7,40.
Ejemplo 133 2,6-dicloro-N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,3 mi, 2,2 mmoles) y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (Aldrich, 0,2 mi, 1,4 mmoles) en 25 mi de THF se trataron como en el Ejemplo 132 para dar el compuesto del título (0,12 g, 0,32 mmoles, 30% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,28 (s, 6 H), 3,27 (s, 3 H), 3,74 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 4,34-4,44 (m, 2 H), 7,19 (dd, J=8,8, 6,8 Hz, 1 H), 7,28-7,34 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 359 (M + H) + .
Ejemplo 134 N-r(2Z)-3-(2-metoxietm-4,5-dimetil-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)-il¡ de nT- quinolin-4-carboxamida Ejemplo 134A Cloruro de quinolin-4-carbonito Una solución de ácido 4-quinolincarboxílico (Aldrich, 0,25 g, 1,4 mmoles) en 5 mi de cloruro de tionilo se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 1 hora. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Este material se disolvió en 10 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida (3X) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 134B N-f(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimet¡l-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1- quinolin-4-carboxamida A una suspensión del producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles) en 25 mi de THF se agregó Et3N (0,3 mi, 2,2 mmoles) seguido por cloruro de quinolin-4-carbonilo recién preparado. Esta mezcla se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 18 horas. El material luego se concentró bajo presión reducida y se agregaron 10 mi de EtOAc, 5 mi de H20 y 5 mi de NH OH. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 5 mi de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía de vaporización instantánea en columna (S¡02, 5% CH3OH en EtOAc) para dar el compuesto del titulo (0,12 g, 0,35 mmoles, 33% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,32 (d, J = 0,7 Hz, 3 H), 2,35 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,48 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,65 (ddd, J=8,5, 7,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,80 (ddd, J=8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 8,06-8,11 (m, 1 H), 8,84 (ddd, J = 8,5, 1,4, 0,7 Hz, 1 H), 8,93 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 342 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H19N302S: C, 63,32; H, 5,61; N, 12,31. Encontrado: C, 63,23; H, 5,46; N, 12,10.
Ejemplo 135 N-r(2Z)-3-(2-metoxieíil)-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1- quinolin-5-carboxamida El ácido quinolin-5-carboxílico (Lancaster, 0,25 g, 1,4 mmoles) se convirtió a cloruro de quinolin-5-carbonilo usando 5 mi de SOCI2 utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,3 mi, 2,2 mmoles) y cloruro de quinolin-5-carbonilo en 30 mi de THF se trataron como en el Ejemplo 134B para dar el compuesto del título (0,18 g, 0,53 mmoles, 49% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,30 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,80 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,49 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,60 (dd, J=8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,5, 7,1 Hz, 1 H), 8,15 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J=7,3, 1,2 Hz, 1 H), 8,87 (dd, J=4,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,55 (ddd, J=8,8, 1,7, 0,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 342 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H19N302S: C, 63,32; H, 5,61; N, 12,31. Encontrado: C, 63,44; H , 5,05; N, 12,10.
Ejemplo 136 N-f(2Z)-3-(2-metoxietin-4,5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenT- isoquinolin-5-carboxamida El ácido isoquinolin-5-carboxílico (Lancaster, 0,25 g, 1,4 mmoles) se convirtió al cloruro de ácido correspondiente con 5 mi de cloruro de tionilo utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,3 mi, 2,2 mmoles) y el cloruro de ácido en 30 mi de THF se trataron como en el Ejemplo 134B para dar el compuesto del título (98 mg, 0,29 mmoles, 27% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,31 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,81 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,50 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,76 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,48 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J=7,1, 1,4 Hz, 1 H), 9,03 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 9,27 (d, J=1,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 342 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H19N302S: C, 63,32; H, 5,61; N, 12,31. Encontrado: C, 62,97; H, 5,54; N, 12,07.
Ejemplo 137 N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2,3- dihídro-1-benzofuran-7-carboxamida El ácido 2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico (TCI-US, 0,25 g, 1,4 mmoles) se convirtió a cloruro de 2, 3-dihidrobenzofuran-7-carbonilo con 5 mi de cloruro de tionilo utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,3 mi, 2,2 mmoles) y el cloruro de 2,3-dihidrobenzof uran-7-carbonilo recién preparado en 30 mi de THF se trataron como en el Ejemplo 134B. La purificación del material crudo por recristalización con 50% hexa nos : EtO Ac dio el compuesto del título (0,12 g, 0,36 mmoles, 34% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,25 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,22 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,81 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,44 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,64 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 6,86 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=7,3, 1,2 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 333 (M + H) + ; Analítico calculado para C^HzoNzOaS-0, 1 H20: C, 61,09; H, 6,09; N, 8,38. Encontrado: C, 60,99; H, 5,91; N, 8,25.
Ejemplo 138 2-cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietm-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenlquinolin-4-carboxamida El ácido 2-cloroquinolín-4-carboxílico (TCI-JP, 0,29 g, 1,4 mmoles) se convirtió a cloruro de 2-cloroquinolin-4-carbonilo con 5 mi de cloruro de tionilo utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,3 mi, 2,2 mmoles) y cloruro de 2-cloroquinolin-4-carbonilo en 30 mi de THF se trataron como en el Ejemplo 134B para dar el compuesto del título (0,14 g, 0,37 mmoles, 35% de rendimiento). 1H RM (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,33 (s, 3 H) , 2,35 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,78 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,49 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 7,66 (ddd, = 8,5, 7,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,81 (ddd, =8,5, 7,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,99 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 8,83 (dd, =8,6, 1,2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 376 (M + H) + ; Analítico calculado para 0?ß?1ß0??3?28: C, 57,52; H, 4,83; N, 11,18. Encontrado: C, 57,44; H, 4,59; N, 10,97.
Ejemplo 139 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4.5-d¡metil-1,3-tiazoi-2(3H)-iliden1-1,2- dihidroacenaftilen-5-carboxamida El ácido acenaften-5-carboxílico (Aldrich, 0,29 g, 1,4 mmoles) en 5 mi de cloruro de t i o n i I o se convirtió a cloruro de acenaften-5-carbonilo utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,3 mi, 2,2 mmoles) y cloruro de acenaften-5-carbonilo en 30 mi de THF se trataron como en el Ejemplo 134B para dar el compuesto del título (87 mg, 0,24 mmoles, 22% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,28 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 2,33 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,42 (s, 4 H), 3,84 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,51 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 7,30-7,36 (m, 2 H), 7,52 (dd, J=8,6, 7,0 Hz, 1 H), 8,43 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=8,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + ; Analítico calculado para C21H22N2O2S: C, 68,82; H, 6,05; N, 7,64. Encontrado: C, 68,63; H, 5,72; N, 7,40.
Ejemplo 140 2,3-dicloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida Ejemplo 140 A 3-(2-Metoxi-etil)-5-metii-3H-tiazoH-2-olidenamina El producto del Ejemplo 10A (17,6 g, 70 mmoles) se trató con -50 mi de K2C03 acuoso 20% y luego la mezcla se extrajo con EtOAc (3 X 25 mi). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5,9 g, 34 mmoles, 49% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,03 (d, J=1,70 Hz, 3 H) 3,36 (s, 3 H) 3,62 (t, J=5,10 Hz, 2 H) 3,83 (t, J=4,80 Hz, 2 H) 6,15 - 6,21 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 173 (M + H)\ Ejemplo 140 B 2,3-dicloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5°rnetil° ,3°tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida Al producto del Ejemplo 140A (0,20 g, 1,2 mmoles) en 15 mi de THF se agregó Et3N (0,48 mi, 3,5 mmoles) seguida por una solución de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo (Lancaster, 0,31 g, 1,5 mmoles) en 5 mi THF. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró bajo presión reducida, se neutralizó con 5 mi de NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se recristalizaron desde 50% hexanos/EtOAc para dar el compuesto del titulo (0,27 g, 0,78 mmoles, 68% de rendimiento). 1H MN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,32 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,71 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,34 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 6,82-6,86 (m, 1 H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 345 (M + H)*; Analítico calculado para C14H14CI2N202S: C, 48,70; H, 4,09; N, 8,11. Encontrado: C, 48,39, H, 3,70; N, 7,94.
Ejemplo 141 5-cloro-N-r{2Z)-3-(2-metoxiet¡n-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2- (trifluorometil)benzamida El producto del Ejemplo 140A (0,20 g, 1 ,2 mmoles), Et3N (0,48 mi, 3,5 mmoles) y cloruro de 5-cloro-2-(trifluorometil)benzoilo (Matrix, 0,31 g, 1,5 mmoles) en 20 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 140B para dar el compuesto del título (0,16 g, 0,42 mmoles, 36% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,33 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,34 (t, J=4,6 Hz, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,42-7,48 (m, 1 H), 7,64 (d, =8,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 379 (M + H) + ; Analítico calculado para C15H14CIF3N202S: C, 47,56; H, 3,73; N, 7,40. Encontrado: C, 47,31; H, 3,30; N, 7,33.
Ejemplo 142 2-cloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetn-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,45 mi, 3,2 mmoles) y cloruro de 2-clorobenzoilo (Aldrich, 0,26 g, 1,4 mmoles) en 15 mi de THF se trataron como en el Ejemplo 132 para dar el compuesto del título (0,13 g, 0,40 mmoles, 37% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,28 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,76 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,42 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,30-7,46 (m, 3 H), 7,77-7,83 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 325 (M + H) + ; Analítico calculado para C15H17CIN202S: C, 55,46; H, 5,28; N, 8,62. Encontrado: C, 55,59; H, 4,81; N, 8,47.
Ejemplo 143 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metoxiet¡n-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl- 2-etoxibenzamida Ejemplo 143A 5-ter-Butil-3-(2-metoxietil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenamina Una mezcla de 5-ter-butil-4-metiltiazol-2-ilamina (1,5 g, 8,8 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (0,91 mi, 9,7 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 24 horas. El material crudo se disolvió en ~5 mi de una mezcla 1:1 de CH2CI2 y CH3OH y se agregó una pequeña cantidad de gel de sílice. Esta mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 9:1:0,1 CH2Cl2:CH30H: H4OH) para dar el compuesto del título (1,0 g, 4,4 mmoles, 50% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,41 (s, 9 H) 2,38 (s, 3 H) 3,35 (s, 3 H) 3,66 (t, J=4,70 Hz, 2 H) 4,16 (t, J = 4,70 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M + H) + .
Ejemplo 143B N-r(2Z¾-5-ter-butil-3-(2-metoxietin-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1- 2-etoxibenzamida Una mezcla del producto del Ejemplo 143A (0,15 g, 0,66 mmoles), Et3N (0,28 mi, 2,0 mmoles) y cloruro de 2-etoxibenzoilo (Aldrich, 0,16 g, 0,86 mmoles) en 15 mi de THF se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del titulo (0,12 g, 0,33 mmoles, 50% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 2,47 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,77 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,11 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 4,43 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 6,95 (dt, = 7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,37 (ddd, J=8,7, 6,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + ; Analítico calculado para C2oH28 203S: C, 63,80; H, 7,50; N, 7,44. Encontrado: C, 64,19; H, 7,44; N, 7,19.
Ejemplo 144 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metox¡etil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden1- 2,3-diclorobenzamida Una mezcla del producto del Ejemplo 143A (0,15 g, 0,66 mmoles), Et3N (0,28 ml, 2,0 mmoles) y cloruro de 2,3-diclorobenzoilo (Lancaster, 0,18 g, 0,86 mmoles) en 15 ml de THF se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,11 g, 0,27 mmoles, 42% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,43 (s, 9 H), 2,43 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,74 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,22 (dd, J=8,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (dd, =8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 401 (M + H) + ; Analítico calculado para Ci8H22CI2N202S: C, 53,87; H, 5,53; N, 6,98. Encontrado: C, 53,86; H, 5,37; N, 6,76.
Ejemplo 145 N-r(2Z)-5-ter-but¡l-3-(2-metoxiet¡n-4-metil-1.3-¾iazol-2(3H)-ilidenl- 5-cloro-2-(trifluoromet¡nbenzamida Una mezcla del producto del Ejemplo 143A (0,15 g, 0,66 mmoles), Et3N (0,28 ml, 2,0 mmoles) y cloruro de 5-cloro-2-trifluorometilbenzoilo (Matrix, 0,17 g, 0,86 mmoles) en 15 ml de THF se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,16 g, 0,37 mmoles, 56% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,46 (s, 9 H), 2,49 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,70 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,56-7,62 (m, 1 H), 7,71-7,76 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 435 (M + H) + ; Analítico calculado para d 9H22CIF3N202S: C, 52,47; H, 5,10; N, 6,44. Encontrado: C, 52,52; H, 4,94; N, 6,05.
Ejemplo 146 N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3HHIiden1-1 - naftam ida El producto del Ejemplo 140A (0,20 g, 1,2 mmoles), Et3N (0,48 mi, 3,5 mmoles) cloruro de y 1-naftoilo (Aldrich, 0,22 g, 1,5 mmoles) en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 140B para dar el compuesto del título (0,23 g, 0,69 mmoles, 60% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,36 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,78 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,45 (t, =5,1 Hz, 2 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 7,46-7,58 (m, 3 H), 7,88-7,94 (m, 1 H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1 H), 8,83-8,90 (m, 1 H); S (DCI/NH3) m/z 327 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H18N202S: C, 66,23; H, 5,56; N, 8,58. Encontrado: C, 66,10; H, 5,64; N, 8,51.
Ejemplo 147 N-f(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metoxietin-4-metil-1.3-¾iazol-2(3H)-ilidenT- 5-cloro-2-metoxibenzamida El ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (Aldrich, 0,21 g, 1,1 mmoles) se convirtió a cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo con 5 mi de cloruro de tionilo utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. Una mezcla del producto del Ejemplo 143A (0,20 g, 0,88 mmoles), Et3N (0,48 mi, 3,4 mmoles) y cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo en 15 mi de THF se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,13 g, 0,32 mmoles, 37% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,41 (s, 9 H), 2,42 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 3,77 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,36 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + ; Analítico calculado para Ci9H25CIN203S: C, 57,49; H, 6,35; N, 7,06. Encontrado: C, 57,51; H, 6,30; N, 6,85.
Ejemplo 148 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡l)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- metilbenzamida El producto del Ejemplo 140A (0,20 g, 1,2 mmoles), Et3N (0,48 mi, 3,5 mmoles) y cloruro de o-toloilo (Aldrich, 0,23 g, 1,2 mmoles) en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 140B para dar el compuesto del título (0,26 g, 0,90 mmoles, 78% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,30 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,74 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 6,77-6,81 (m, 1 H), 7,23 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 7,28-7,35 (m, 1 H), 8,08-8,13 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M + H) + ; Analítico calculado para C15H18 202S: C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65. Encontrado: C, 62,40; H, 6,11; N, 9,70.
Ejemplo 149 2,3-dicloro-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuram-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol 2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 149A 5- etil-3-(tetrahidro-furan-2-ilmet»n-3H-tiazol-2-ilidenamina Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (1,0 g, 8,7 mmoles) y 2-(bromometil)tetrahidrofurano (Maybridge, 1,1 mi, 10 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 24 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 9:1:0,1 CH2CI_2: CH3OH : NH4OH) para dar el compuesto del título (1,5 g, 7,5 mmoles, 86% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,55 - 1,70 (m, 1 H) 1,89 - 2,01 (m, 2 H) 2,07 - 2,20 (m, 1 H) 2,28 (d, ,7=1,36 Hz, 3 H) 3,72 - 3,82 (m, 1 H) 3,86 - 4,00 (m, 2 H) 4,08 - 4,24 (m, 2 H) 6,98 - 7,04 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 199 (M + H) + .
Ejemplo 149B 2,3-dicloro-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol- 2(3H)-ilidenlbenzamida A una solución del producto del Ejemplo 149A (0,17 g, 0,86 mmoles) en 10 mi de THF y 1 mi de DMF se agregó Et3N (0,36 mi, 2,6 mmoles) seguida por cloruro de 2,3-diclorobenzoilo (Lancaster, 0,27 g, 1,3 mmoles). Esta mezcla se calentó hasta 50°C y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 10 mi de EtOAc, y se neutralizó con 10 mi de NH4CI. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 5 mi de EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 20% hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del titulo (0,24 g, 0,64 mmoles, 75% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,58-1,68 (m, 1 H), 1,78-1,94 (m, 2 H), 2,00-2,13 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 3,72-3,91 (m, 2 H), 4,06-4,15 (m, 1 H), 4,24 (ddd, J=14,0, 7,0, 2,7 Hz, 1 H), 4,47 (dd, J=13,6, 2,7 Hz, 1 H), 6,91-6,95 (m, 1 H), 7,22 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 371 (M + H) + ; Analítico calculado para deH^C^^C^S: C, 51,76; H, 4,34; N, 7,55. Encontrado: C, 51,66; H, 4,17; N, 7,46.
Ejemplo 150 N-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4.5-dimetil-1.3-íiazol-2(3H¾-iliden1-2- metilbenzamida El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,45 mi, 3,2 mmoles) y cloruro de o-toloilo (Aldrich, 0,22 g, 1,4 mmoles) en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,15 g, 0,49 mmoles, 46% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,23 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,77 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,35 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,27-7,35 (m, 1 H), 8,08-8,14 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 305 (M + H)*; Analítico calculado para C16H2oN202S: C, 63,13; H, 6,62; N, 9,20. Encontrado C, 63,43; H, 6,53; N, 9,14.
Ejemplo 151 N-r(2Z)-3-(2-metoxietiH-4,5-dimet¡l-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenT- benzamida El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,45 mi, 3,2 mmoles) y cloruro de benzoilo (Aldrich, 0,16 mi, 1,4 mmoles) en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,11 g, 0,38 mmoles, 35% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,24 (s, 3 H), 2,27 (d, J = 0,7 Hz, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 3,82 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,38-7,51 (m, 3 H), 8,27-8,34 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M + H) + ; Analítico calculado para C^H^NzC^S: C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65. Encontrado: C, 62,02; H, 6,05; N, 9,56.
Ejemplo 152 2-cloro-4-fluoro-N-r(2Z -3-(2-metoxiet¡n-4.5-dimetil-1 ,3-tiazot- 2(3H)-iliden1benzamida El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,37 mi, 2,7 mmoles) y cloruro de 2-cloro-4-fluorobencen-1 -carbonilo (Acros, 0,25 g, 1,3 mmoles) en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 132 para dar el compuesto del título (0,19 g, 0,56 mmoles, 52% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,24 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,76 (t, J = 5, 1 Hz, 2 H), 4,35 (t, J = 5,1 Hz, 2 H) , 7,00 (ddd, J = 8,5, 7,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J=8,8, 6,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 343 (M + H) + ; Analítico calculado para C15H16CIFN202S: C, 52,55; H, 4,70; , 8,17. Encontrado: C, 52,60; H, 4,38; N, 8,06.
Ejemplo 153 2-cloro-4-fluoro-N-f(2Z)-3-(2-metoxietii)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 140A (0,17 g, 1,0 mmoles), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmoles) y cloruro de 2-cloro-4-f luorobencen- 1 -carbonilo (Acros, 0,23 g, 1,2 mmoles) en 15 ml de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 140B para dar el compuesto del título (0,15 g, 0,46 mmoles, 46% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,32 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,36 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 6,80-6,84 (m, 1 H), 7,00 (ddd, J=8,6, 7,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J=8,8, 6,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 329 (M + H) + ; Analítico calculado para C14H14CIFN202S: C, 51,15; H, 4,29; N, 8,52. Encontrado: C, 51,11; H, 3,90; N, 8,43.
Ejemplo 154 2,5-dicloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5-dimetil-1.3-t¡azol-2(3H¾- ilidenlbenzamida El ácido 2,5-diclorobenzoico (Aldrich, 0,28 g, 1,4 mmoles) se convirtió a cloruro de 2,5-diclorobenzoilo con 5 ml de cloruro de t i o n i I o utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. El producto del Ejemplo 126A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,45 mi, 3,2 inmoles) y cloruro de 2,5-diclorobenzoilo en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 132 para dar el compuesto del título (0,10 g, 0,28 mmoles, 26% de rendimiento). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,25 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 2,28 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,76 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,36 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 7,28 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,32-7,36 (m, 1 H), 7,94 (d, =2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 359 (M + H) + ; Analítico calculado para C15Hi6Cl2N202S: C, 50,15; H, 4,49; N, 7,80. Encontrado: C, 50,22; H, 4,15; N, 7,63.
Ejemplo 155 2.5-dicloro-N-r(2Z)-3-(2-metoxietil)-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El ácido 2,5-diclorobenzoico (Aldrich, 0,28 g, 1,4 mmoles) se convirtió a cloruro de 2,5-diclorobenzoilo con 5 mi de cloruro de tionilo utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. El producto del Ejemplo 140A (0,20 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,45 mi, 3,2 mmoles) y cloruro de 2,5-diclorobenzoilo en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,24 g, 0,70 mmoles, 65% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,32 (d, J=1 ,4 Hz, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 4,37 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 6,83-6,86 (m, 1 H), 7,28 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 345 (M + H) + ; Analítico calculado para Cl4H14CI2N202S: C, 48,70; H, 4,09; N, 8,11. Encontrado: C, 48,60; H, 3,78; N, 8,02 Ejemplo 156 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-5-meii[-1.3-iiazol-2(3m- ilidenlbenzamida El ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (A!drich, 0,28 g, 1,5 mmoles) se convirtió a cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo con 5 mi de cloruro de tionilo utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. El producto del Ejemplo 140A (0,19 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,45 mi, 3,2 mmoles) y cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,25 g, 0,72 mmoles, 67% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,30 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,74 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,36 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 341 (M + H) + ; Analítico calculado para C15H17CIN203S: C, 52,86; H, 5,03; N, 8,22. Encontrado: C, 52,84; H, 4,72; N, 8,13.
Ejemplo 157 2.3-d¡cloro-N-r(2Z)-5-met¡l-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmet¡n-1.3- tiazol-2(3H)-ilidenlbenzamida Ejemplo 157A 5-Metil-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-tiazol-2°ilidenamina Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (1,2 g, 10,5 mmoles) y 2- (bromometil)tetrahidro-2H-pirano (Aldrich, 1,5 ml, 11,6 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, primero 10% CH3OH:EtOAc después 9:1:0,1 CH2CI2:CH3OH:NH40H) para dar el compuesto del título (1,1 g, 5,2 mmoles, 49% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,12 - 1,32 (m, 1 H) 1,44 - 1,63 (m, 2 H) 1,79 - 1,95 (m, 2 H) 2,06 (d, J=12,89 Hz, 1 H) 2,25 (d, J=1,36 Hz, 3 H) 3,33 - 3,45 (m, 1 H) 3,65 - 3,78 (m, 1 H) 3,86 - 4,01 (m, 2 H) 4,44 (dd, J=14,92, 2,03 Hz, 1 H) 6,56 - 6,65 (m, 1 H) 9,48 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 213 (M + H) + .
Ejemplo 157B 2,3-dicloro-N-f(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetin-1,3- tiazol-2(3H)-iliden1benzamida El producto del Ejemplo 157A (0,15 g, 0,71 mmoles), Et3N (0,30 ml, 2,1 mmoles) y cloruro de 2,3-diclorobenzoilo (Lancaster, 0,19 g, 0,92 mmoles) en 15 ml de THF se trataron como en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,14 g, 0,36 mmoles, 51% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,16-1,33 (m, 1H), 1,46-1,56 (m, 3 H), 1,64-1,73 (m, 1 H), 1,80-1,92 (m, 1 H), 2,32 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,30-3,43 (m, 1 H), 3,69 (qt, J = 11,5, 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 3,91-4,01 (m, 2 H), 4,41 (dd, J=13,9, 2,7 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,23 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M + H) + ; Analítico calculado para C17Hi8CI2 202S: C, 52,99; H, 4,71; N, 7,27 Encontrado: C, 53,15; H, 4,72; N, 7,14.
Ejemplo 158 2-etoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazo¡- 2(3H)-il¡den1benzamida El producto del Ejemplo 157A (0,15 g, 0,71 mmoles), Et3N (0,30 mi, 2,1 mmoles) y cloruro de 2-etoxibenzoilo (Aldrich, 0,18 g, 0,92 mmoles) en 15 mi de THF se trataron como en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,14 g, 0,39 mmoles, 55% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,20-1,32 (m, 1 H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,50-1,54 (m, 3 H), 1,63-1,79 (m, 1 H), 1,80-1,90 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 3,32-3,43 (m, 1 H), 3,64-3,76 (m, 1 H), 3,92-4,00 (m, 2 H), 4,16 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 4,37-4,47 (m, 1 H), 6,76-6,84 (m, 1 H), 6,93-7,00 (m, 2 H), 7,35 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M + H) + ; Analítico calculado para C19H2 N2O3S: C, 63,61; H, 6,71; N, 7,77. Encontrado: C, 63,56; H, 6,73; N, 7,26.
Ejemplo 159 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrah8drof uran-2-ilmetil)-1 ,3- tiazol-2(3H)-iliden1benzamida El ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (Aldrich, 0,66 g, 3,5 mmoles) se convirtió a cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo con 5 mi de cloruro de tionilo utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. El producto del Ejemplo 149A (0,35 g, 0,18 mmoles), Et3N (0,74 mi, 5,3 mmoles) y cloruro de 5-cloro-2-metox¡benzoilo en 20 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 149B para dar el compuesto del título (0,25 g, 0,68 mmoles, 20% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,67 - 1,78 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,00 - 2,13 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,86 - 3,93 (m, 1 H), 4,20 - 4,42 (m, 3 H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,12 - 7,16 (m, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + ; Analítico calculado para C17H19CIN2O3S-0,2H2O : C, 55,12; H, 5,28; N, 7,56. Encontrado: C, 54,90; H, 4,95; N, 7,55.
Ejemplo 160 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetra idro-2H-piran-2-ilmetin- 1,3-tiazol-2(3H)-íliden1benzamida El ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (Aldrich, 0,17 g, 0,92 mmoles) se convirtió a cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo con 5 mi de cloruro de tionilo utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. Una mezcla del producto del Ejemplo 157A (0,15 g, 0,71 mmoles), Et3N (0,30 mi, 2,1 mmoles) y cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,11 g, 0,29 mmoles, 41% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,20-1,36 (m, 1 H), 1,48-1,61 (m, 3 H), 1,66-1,76 (m, 1 H), 1,83-1,92 (m, 1 H), 2,30 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,33-3,44 (m, 1 H), 3,67-3,77 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,93-4,05 (m, 2 H), 4,40 (dd, J=13,9, 2,4 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M + H) + ; Analítico calculado para d 8H21 CIN2O3S-0, 15H20 : C, 56,36; H, 5,60; N, 7,30. Encontrado: C, 56,70; H, 5,41; N, 6,91.
Ejemplo 161 2-etoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrof u ra ?-2-i Imeti l)-1 ,3-tiazoi- 2(3H)-iliden1benzamida El producto del Ejemplo 149A (0,20 g, 1,0 mmoles), Et3N (0,42 mi, 3,0 mmoles) y el cloruro de 2-etoxibenzoilo (Aldrich, 0,23 mi, 1,5 mmoles) en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 149B para dar el compuesto del título (0,18 g, 0,52 mmoles, 52% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1 ,64-1,75 (m, 1 H), 1,83-1,94 (m, 2 H), 2,00-2,12 (m, 1 H), 2,33 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,70-3,80 (m, 1 H), 3,83-3,93 (m, 1 H), 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 4,18-4,27 (m, 1 H), 4,28-4,42 (m, 2 H), 6,96 (dt, J=7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,09-7,13 (m, 1 H), 7,38 (ddd, J=8,4, 7,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H22N2O3S-0,1 H20: C, 62,40; H, 6,40; N, 8,09. Encontrado: C, 63,49; H, 5,90; N, 7,84.
Ejemplo 162 5-cloro-2-metoxi-N-f(2Z)-5-metil-3-( tetra hidrofu ra n-3-ilmetil)-1.3- tiazol-2(3H)-iliden1benzarnida Ejemplo 162A Ester tetrahidrof uran-3-ilmetílico de ácido toluen-4-sulfónico A una solución de tetrahidro-3-furanmetanol (Aldrich, 1,0 mi, 10,4 mmoles) en 5 ml de CH2CI2 y 5 mi de piridina se agregó cloruro de para-toluensulfonilo (3,0 g, 15,6 mmoles) en porciones durante el transcurso de 15 minutos. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se agregó 5 ml de H20. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 5 ml de CH2CI2. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se secaron bajo vacío (~1 mm Hg) para dar el compuesto del título (2,62 g, 10,2 mmoles, 98% de rendimiento). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,49 - 1,63 (m, 1 H) 1,94 - 2,08 (m, 1 H) 2,46 (s, 3 H) 2,52 - 2,68 (m, 1 H) 3,49 (dd, J=9,16, 5,09 Hz, 1 H) 3,64 - 3,84 (m, 3 H) 3,88 - 4,03 (m, 2 H) 7,36 (d, J=8,14 Hz, 2 H) 7,76 - 7,82 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 257 (M + H) + .
Ejemplo 162B 5-Metil-3-(tetrah¡dro-furan-3-¡lmetil)-3H-tiazol-2-ilidenamina Una mezcla del producto del Ejemplo 162A (1,62 g, 6,3 mmoles), 2-amino-5-metiltiazol (0,72 g, 6,3 mmoles) y LiBr (55 mg, 0,63 mmoles) en 2 mi de DMF se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 16 horas. La mezcla luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con 10 mi de CH2CI2 y se lavó con 1 X 5 mi de solución acuosa de Na2C03 10%. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 X 5 mi de CH2CI2. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna (Si02, 9:1:0,1 CH2Cl2:CH30H:NH4OH) para dar el compuesto del título (0,31 g, 1,6 mmoles, 25% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,61 - 1,74 (m, 1 H) 1,96 - 2,04 (m, 1 H) 2,05 (d, J=1,36 Hz, 3 H) 2,69 - 2,84 (m, 1 H) 3,53 (dd, J=8,82, 5,76 Hz, 1 H) 3,63 (dd, J=7,63, 2,20 Hz, 2 H) 3,69 -3,81 (m, 2 H) 3,89 (ddd, J=8,31, 5,42 Hz, 1 H) 6,36 - 6,42 (m, 1 H); MS (DCI/NHa) m/z 199 (M + H) + .
Ejemplo 162C 5-cloro-2-metoxi-N-f(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrof uran-3-ilmetil)-1.3- tíazol-2(3H)-iliden1benzamida El ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (Aldrich, 0,40 g, 2,1 mmoles) se convirtió a cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo con 5 mi de cloruro de tionilo utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. El producto del Ejemplo 162B (0,21 g, 1,1 mmoles), Et3N (0,44 mi, 3,2 mmoles) y cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoílo en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 149B para dar el compuesto del titulo (0,28 g, 0,76 mmoles, 72% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,69 - 1,83 (m, 1 H), 1,96 - 2,09 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 2,84 - 3,00 (m, 1 H) , 3,64 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 1 H), 3,72 - 3,81 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,89 - 3,99 (m, 1 H), 4,17 - 4,33 (m, 2 H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 - 7,17 (m, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + ; Analítico calculado para C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64. Encontrado: C, 55,77; H, 4,85; N, 7,26.
Ejemplo 163 2-etoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrof uran-3-ilmetil)-1 , 3-tiazo l- 2(3H)-iliden1benzamida El producto del Ejemplo 162B (0,17 g, 0,86 mmoles), Et3N (0,36 mi, 2,6 mmoles) y el cloruro de 2-etoxibenzoilo (Aldrich, 0,15 mi, 0,94 mmoles) en 10 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 149B para dar el compuesto del título (0,26 g, 0,74 mmoles, 86% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm I, 39 (t, =7,0 Hz, 3 H), 1,68-1,82 (m, 1 H), 1,92-2,05 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 2,85-3,02 (m, 1 H), 3,63 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 1 H), 3,70-3,80 (m, 2 H), 3,88-3,97 (m, 1 H), 4,12 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 4,17-4,33 (m, 2 H), 6,96 (dt, J=7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,11-7,16 (m, 1 H), 7,38 (ddd, J=8,6, 7,0, 1,7 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H22N2O3S: C, 62,40; H, 6,40; N, 8,09. Encontrado: C, 62,43; H, 6,29; N, 7,96.
Ejemplo 164 2-etoxi-N-r(2Z)-3-r2-(2-metoxietoxi)etin-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida Ejemplo 164A 3-r2-(2-Metoxietoxi)etill-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenamina Una mezcla de 2^amino-5-metiltiazol (1,5 g, 13,0 mmoles) y 1-bromo-2-(2-metoxietox¡)etano (Aldrich, 2,0 mi, 14,5 mmoles) se trató como en el Ejemplo 157A para dar el compuesto del título (2,2 g, 10,9 mmoles, 78% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,29 (d, J=1,36 Hz, 3 H) 3,34 (s, 3 H) 3,49 - 3,54 (m, 2 H) 3,60 - 3,66 (m, 2 H) 3,80 (t, J=5,10 Hz, 2 H) 4,13 (t, J = 4,80 Hz, 2 H) 6,99 - 7,04 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 217 (M + H) + .
Ejemplo 164B 2-etoxi-N-r(2Z)-3-r2-(2-metoxietoxi)et¡n-5-metil-1.3-tiazol-2(3H - ilidenlbenzamida El producto del Ejemplo 164A (0,22 g, 1,0 mmoles), Et3N (0,23 mi, 2,0 mmoles) y cloruro de 2-etoxibenzoilo (Aldrich, 0,25 g, 1,3 mmoles) en 15 mi de THF se trataron como en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,15 g, 0,40 mmoles, 40% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 2,33 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,46-3,51 (m, 2 H), 3,58-3,63 (m, 2 H), 3,85 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,11 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 4,40 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 6,96 (dt, J=7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,11-7,15 (m, 1 H), 7,38 (ddd, J = 8,4, 7,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H24 N204S: C, 59,88; H, 6,86; N, 7,51. Encontrado: C, 60,05; H, 6,81 ; N, 7,60.
Ejemplo 166 2.3-dicloro-N-r(2Z)-3-r2-(2-metoxietoxi)etill-5-metil-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1benzamida El producto del Ejemplo 164A (0,22 g, 1,0 mmoles), Et3N (0,23 mi, 2,0 mmoles) y cloruro de 2 ,3-diclorobenzoilo (Lancaster, 0,27 g, 1,3 mmoles) en 15 mi de THF se trataron como en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (95 mg, 0,24 mmoles, 24% de rendimiento). 1H RMN (300 M Hz, CD3OD) d ppm 2,36 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,46-3,50 (m, 2 H), 3,57-3,62 (m, 2 H), 3,83 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,40 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 7,18-7,21 (m, 1 H), 7,33 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 389 (M + H) + ; Analítico calculado para C16H18CI2N203S: C, 49,36; H, 4,66; N, 7,20. Encontrado: C, 48,98; H, 4,60; N, 6,99.
Ejemplo 167 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-3-í2-(2-metoxietoxi)etiM-5-metil-1.3- tiazol-2(3H)-iliden1benzamida El ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (Aldrich, 0,24 g, 1,3 mmoles) se convirtió al cloruro de 5-cioro-2-metoxibenzoilo con 5 mi de cloruro de t i o n i I o utilizando el método descrito en el Ejemplo 134A. El producto del Ejemplo 164A (0,22 g, 1,0 mmoles), Et3N (0,42 mi, 3,0 mmoles) y cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo en 15 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 129 para dar el compuesto del título (0,21 g, 0,55 mmoles, 55% de rendimiento). 1H R N (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,47-3,52 (m, 2 H), 3,59-3,64 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,88 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,41 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 7,07 (d, =8,8 Hz, 1 H), 7,14-7,17 (m, 1 H), 7,39 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M + H) + ; Analítico calculado para C17H21CIN204S: C, 53,05; H, 5,50; N, 7,28. Encontrado: C, 52,93; H, 5,61; N, 7,26.
Ejemplo 168 2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1benzamida El producto del Ejemplo 149A (0,15 g, 0,76 mmoles), Et3N (0,32 mi, 2,3 mmoles) y el cloruro de o-anisoilo (Aldrich, 0,15 mi, 1,1 mmoles) en 10 mi de THF se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 149B para dar el compuesto del título (88 mg, 0,26 mmoles, 35% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,66-1,76 (m, 1 H), 1,84-1,95 (m, 2 H), 2,02-2,12 (m, 1 H), 2,33 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,71-3,79 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,84-3,92 (m, 1 H), 4,22-4,28 (m, 1 H), 4,29-4,41 (m, 2 H), 6,98 (dt, J=7,6, 1,0 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,10-7,12 (m, 1 H), 7,42 (ddd, J=9,2, 7,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,85 (dd, ,7=7,8, 1,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 333 (M + H) + ; Analítico calculado para C17H2oN203S: C, 61,42; H , 6,06; N, 8,43. Encontrado: C, 61,35; H , 6,10; N, 8,28.
Ejemplo 169 Clorhidrato de 1-(1.1-dimetilpropil)-3-fí2Z)-3-(2-metoxietin-4.5- dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1urea Ejemplo 169A 1-M.1 -Dimetilprop¡n-3-rf2Z)-3-(2-metoxietin-4.5-dimetil-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1urea A una solución de 1 , 1 -dimetilpropilamina (174mg, 2,0 mmoles) en 19 mi de THF y 1 mi de N, /\/-diisopropiletilamina se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (403 mg, 2,0 mmoles). La solución se irradió en un tubo sellado, se colocó en un microondas de único nodo a 70°C durante 300 segundos (máxima potencia 300W) con agitación. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó bromhidrato de 3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-3H-tiazol-2-ilidenamina (587 mg, 2,2 mmoles) del Ejemplo 12A. El tubo sellado se irradió a 120°C durante 1800 segundos con agitación. La mezcla se enfrió y los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y el extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 0-70% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,76 (t, J = 7 Hz, 3 H) 1,20 (s, 6 H) 1,66 (d, J = 7 Hz, 2 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 3,55 (t, J = 5 Hz, 2 H) 4,06 (t, J=5 Hz, 2 H) 6,13 (s, 1 H) ), MS (DCI/NH3) m/z 300 (M + H) + .
Ejemplo 169B Clorhidrato de 1 -(1 ,1 -dimetilpropil)-3-í(2Z)-3-(2-metoxietil)-4.5- dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenlurea A una solución del producto del Ejemplo 169A en MeOH se agregó una solución de HCI en Et20. El compuesto del título se aisló por filtración. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,84 (t, J=7 Hz, 3 H) 1,26 (s, 6 H) 1,65 (q, J=7 Hz, 2 H) 2,24 (s, 6 H) 3,24 (s, 3 H) 3,64 (t, J=5 Hz, 2 H) 4,45 (s, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z 300 (M + H)\ Analítico calculado para C^HzsCINaOzS: C, 50,06 H, 7,80; N, 12,51. Encontrado: C, 50,11; H, 7,87; N, 12,35.
Ejemplo 170 1-(1.1-Dimetil-pro ih-3-r(2Z)-3-(2-metoxiettl)-1.3-benzotiazol- 2(3H)-ilidenTurea A una solución de , 1 -dimetil-propilamina (0,60 mi, 5,2 mmoles) y trietilamina (0,40 mi, 2,9 mmoles) en 12 mi de una mezcla 1:1 de THF:DMF a 0°C se agregó cloroform iato de p-nitrofenilo (0,58 g, 2,9 mmoles). Después de 30 minutos, se agregaron el producto del Ejemplo 64A (0,75 g, 2,6 mmoles) y otra alícuota de trietilamina (0,40 mi, 2,9 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó dos veces con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-40% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio 0,06 g (8%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 0,91 (t, J=7,46 Hz, 3 H), 1,39 (s, 6 H), 1,78 (q, = 7,46 Hz, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,86 (t, J=4,92 Hz, 2 H), 4,82 (t, J=4,58 Hz, 2 H), 7,46 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,58 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,64 - 7,70 (m, 1 H), 7,75 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 9,06 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 322 (M + H) + .
Ejemplo 171 1-r(2Z)-3-(2-Metoxietil)-4,5-dimetii-1.3-tiazo¡-2(3H)-ilidenl-3- (3,3,5,5-tetrametilciclohexil)urea El producto del Ejemplo 12A y 3,3,5,5-tetrametilciclohexílamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0,90 (s, 6 H) 1,02 (s, 6 H) 1,17 - 1,27 (m, 1 H) 1,61 (d, J=12 Hz, 1 H) 2,18 -2,27 (m, 6 H) 3,24 (s, 3 H) 3,62 (t, J=5 Hz, 2 H) 3,76 - 3,87 (m, J=5 Hz, 2 H) 3,98 (s, 2 H) 4,40 (s, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z 366 (M + H) + . Analítico calculado para C, 55,49 H ,8,7 N, 9,85. Encontrado C, 55,81 H, 8,37 N, 9,52.
Ejemplo 172 1 -r(2Z)-3-(2- etoxieti8)-4,5-d i metí 1-1,3 -tiazol -2(3 H ¾-i I ¡den! -3-? - metil-3-fenilpropil)urea El producto del Ejemplo 12A y 1 -metil-3-fenilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 ,13 (d, J=6 Hz, 3 H) 1 ,60 - 1 ,82 (m, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 2,20 (s, 3 H) 2,55 -2,68 (m, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 3,53 - 3,80 (m, 3 H) 4,31 (s, 2 H) 7,08 -7,35 (m, 5 H), MS (DCI/NH3) m/z 362 (M + H) + .
Ejemplo 173 /V-(fr(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2f 3HI- ilidenlamino)carbon¡l)-L-leucinato de etilo El producto del Ejemplo 12A y (2S)-etil-2-amino-4-metilpentanoato se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfg) § ppm 0,87 (dd, J=9, 6 Hz, 6 H) 1 ,37 - 1 ,50 (m, 1 H) 1 ,51 -1 ,65 (m, 2 H) 1 ,84 (s, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 3,22 - 3,23 (m, 3 H) 3,62 (t, J=5 Hz, 2 H) 4,18 - 4,33 (m, 2 H) 4,37 - 4,48 (m, 1 H) 7,88 (d, J=9 Hz, 1 H) ), MS (DCI/NH3) m/z 342 (M + H) + . Analítico calculado para C16H27N303S: C, 56,26 H, 7,97 N, 12,31. Encontrado C, 56,20 H, 8,04 N, 12,31.
Ejemplo 174 1-(1,1-Dimetilpropil)-3-r(2Z)-5-metil-3-ítetra idrop¡ran-2-ilmetil)- 1,3-tiazol-2(3H)-iliden1urea El producto del Ejemplo 157A y 2,2-dimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0,76 (t, 3 H) 1 ,12 - 1 ,17 (m, 1 H) 1 ,20 (s, 6 H) 1 ,38 - 1 ,49 (m, J=3 Hz, 3 H) 1 ,50 - 1 ,59 (m, 1 H) 1 ,66 (q, J = 7 Hz, 2 H) 1 ,75 - 1 ,82 (m, 1 H) 2,12 (s, 3 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 3,54 - 3,65 (m, 1 H) 3,80 - 3,93 (m, 3 H) 6,19 (s, 1 H) 6,79 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + . Analítico calculado para C-^H^NaC^S: C, 59,04 H, 8,36 N, 12,91. Encontrado C, 59,06 H, 8,36 N, 12,91.
Ejemplo 175 Clorhidrato de 1-(1.2-dtmet¡l-propin-3-rf2Z)-5-metil-3- (tetrahidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1urea El producto del Ejemplo 157A y ,2-dimetilpropilamina se trataron de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 0,81 (dd, J=7, 3 Hz, 1 H) 0,84 - 0,96 (m, 6 H) 1 ,06 (d, J = 7 Hz, 3 H) 1 ,20 (t, 1 H) 1 ,34 - 1 ,54 (m, 3 H) 1 ,60 - 1 ,76 (m, 1 H) 1 ,69 - 1 ,95 (m, 2 H) 2,28 (s, 3 H) 3,22 - 3,37 (m, 1 H) 3,84 (d, J=11 Hz, 2 H) 4,10 - 4,30 (m, 1 H) 4,31 - 4,47 (m, 1 H) 7,23 - 7,41 (m, 1 H) 7,83 - 8,06 (m, 1 H), ), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + . Analítico calculado para C16H28CIN302S: C, 53,10 H, 7,80 N, 11 ,16. Encontrado C, 52,73 H, 7,96 N, 10,82.
Ejemplo 176 1-Ciclohexil-3- G(2?) -4.5 -dimetil-3-( tetra hidropiran-2-ilme ti ?- 1.3- tiazol-2(3H)-iliden1urea \ Ejemplo 176A Bromhidrato de 4,5-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-1.3-tiazol- 2(3H)-i¡idenamina Una mezcla de 2-amino-4,5-dimetiltiazol y 2- (bromometil)tetrahidro-2H-pirano se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 12A para dar el compuesto del título 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,13 - 1,31 (m, 1 H) 1,36 - 1,52 (m, 3 H) 1,64 - 1,85 (m, 2 H) 2,18 (d, J=4 Hz, 6 H) 3,19 - 3,33 (m, 1 H) 3,49 -3,63 (m, 1 H) 3,77 - 3,89 (m, 1 H) 3,94 - 4,02 (m, 2 H) 9,34 (s, 2 H), ), MS (DCI/NHa) m/z 227 (M + H)\ Ejemplo 176B 1-C¡clohexil-3-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetra idropiran-2-ilmetil)-1.3- ¾¡azol-2(3H)-¡lidenlurea El producto del Ejemplo 176A y ciclohexilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,05 - 1,29 (m, 6 H) 1,37 - 1,49 (m, 3 H) 1,51 - 1,63 (m, 2 H) 1,76 (m, 5 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,19 - 3,30 (m, 1 H) 3,56 - 3,68 (m, 1 H) 3,70 - 3,88 (m, 3 H) 3,99 (dd, J=14, 3 Hz, 1 H) 6,59 (d, J = 8 Hz, 1 H), ), MS (DCI/NH3) m/z 352 (M + H)\ Analítico calculado para C18H29N3O2S«0,1 H20: C, 61,19 H, 8,33 N, 11,89. Encontrado C, 61,03 H, 8,45 N, 11,69.
Ejem lo 177 1 -(4-Metilciclohex¡n-3-r(2Z)-5-metil-3-(tetrah¡dropiran-2-ilmet¡n- 1.3-tiazol-2(3Hl-iliden1urea El producto del Ejemplo 157A y 4-metilciclohexilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,88 (dd, J=12, 7 Hz, 3 H) 0,96 (d, J=3 Hz, 1 H) 1,09 - 1,31 (m, 3 H) 1,31 - I, 70 (m, 9 H) 1,69 - 1,85 (m, 2 H) 2,12 (s, 3 H) 3,21 - 3,29 (m, 1 H) 3,55 - 3,64 (m, J=3 Hz, 2 H) 3,79 - 3,95 (m, 3 H) 6,62 (t, J = 8 Hz, 1 H) 6,77 - 6,81 (m, J=1 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 352 (M + H)\ Ejemplo 178 1-(1.1-Dimetilpropil)-3-r(2Z)-3-( tetra hidro pira n-2-ilmetil)-1.3- tiazol-2(3H)-ilidenlurea Ejemplo 178A Bromhidrato de 3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazoi-2(3H)- ilidenamina Una mezcla de 2-aminotiazol y 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 12A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M + H) + Ejemplo 178B 1-(1,1-Dimetilpropil)-3-r(2Z)-3-( tetrahidropiran-2-ilmet¡l)-1,3- tiazol-2(3H)-iliden]urea El producto del Ejemplo 178A y 1 , 1 -dimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,77 (t, J=7 Hz, 3 H) 1,14 - 1,19 (m, 1 H) 1,21 (s, 6 H) 1,39 - 1,49 (m, 3 H) 1,50 - 1,59 (m, 1 H) 1,61 - 1,72 (m, 2 H) 1,79 (s, 1 H) 3,19 - 3,28 (m, 1 H) 3,56 - 3,68 (m, 1 H) 3,78 - 3,89 (m, 1 H) 3,92 - 4,02 (m, 2 H) 6,23 (s, 1 H) 6,55 (d, J=5 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = 5 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 312 (M + H)+ . Analítico calculado para C^ ¡5H25 3O2S: C, 57,85 H, 8,09 N, 13,49 Encontrado C, 58,01 H, 8,23 N, 13,30.
Ejemplo 179 /V-r(2Z)-4.5-dimetil-3-ítetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 , 3 -tlazol - 2(3H)-iliden1-A/'-rMS)-1.2,2-trimetil ropil1urea El producto del Ejemplo 176A y (1 S)-1 ,2,2-trimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,84 (s, 9 H) 0,98 (d, J=7 Hz, 3 H) 1,12 - 1,28 (m, 1 H) 1,40 - 1,49 (m, 3 H) 1,47 - 1,64 (m, J=13 Hz, 1 H) 1,73 - 1,84 (m, 1 H) 2,12 (s, 3 H) 3,23 -3,30 (m, 1 H) 3,50 - 3,68 (m, 2 H) 3,80 - 4,03 (m, 3 H) 6,46 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J=5, 2 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 354 (M + H)+ .
Analítico calculado para CieH3iN302S C, 61,15 H, 8,84 N, 11,69 Encontrado C, 60,80 H, 8,88 N, 11,69.
Ejemplo 180 1-(2.2-DimetilpropiH-3-r(2Z) -4.5 -dimetil-3-( tetra idro pira n-2- ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1urea El producto del Ejemplo 176A y 2,2-dimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,84 (s, 9 H) 1,16 - 1,28 (m, 1 H) 1,45 (s, 3 H) 1,56 - 1,68 (m, 1 H) 1,76 - 1,87 (m, 1 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 2,77 - 2,87 (m, 1 H) 2,90 - 3,02 (m, 1 H) 3,15 - 3,28 (m, 1 H) 3,60 - 3,70 (m, 1 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 3,94 - 4,11 (m, 1 H) 6,58 - 6,78 (m, 1 H), ), MS (DCI/NH3) m/z 339 (M + H)+ . Analítico calculado para C17H29N302S: C, 60,14 H, 8,61 N, 12,38. Encontrado C, 60,22 H, 8,71 N, 12,35.
Ejemplo 181 jV-r(22)-3-(tetrahidro-2W-p¡ran-2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3Hl-il¡denl-AT- r(1S)-1.2.2-trimetilprop¡Murea El producto del Ejemplo 178A y (1 S)-1 ,2,2-trimetílpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-c(6) d ppm 0,84 (s, 9 H) 0,99 (d, J=7 Hz, 3 H) 1,14 - 1,26 (m, J=11 Hz, 1 H) 1,36 - 1,49 (m, 3 H) 1,52 - 1,59 (m, 1 H) 1,74 - 1,82 (m, 1 H) 3,20 - 3,28 (m, 1 H) 3,52 - 3,70 (m, 2 H) 3,78 - 4,08 (m, 3 H) 6,46 - 6,60 (m, 2 H) 7,10 (t, J=5 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + . Analítico calculado para C16H27N302S: C, 59,04 H , 8,36 N, 12,91. Encontrado C, 59,08 H, 8,28 , 12,80.
Ejemplo 182 ?/-G? 2Z)-5-metil-3-( tetra h id ro-2H-pi ran -2- i Imeti ?-1.3-tiazol-2( 3H)- iliden1- V'-r(1S)-1.2.2-trimetilpropiMurea El producto del Ejemplo 157A y (1 S)-1 ,2,2-trimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,84 (s, 9 H) 0,98 (d, J=7 Hz, 3 H) 1,11 - 1,30 (m, 1 H) 1,45 (s, 3 H) 1,51 (d, 2 H) 2,12 (s, 4 H) 3,21 - 3,30 (m, 1 H) 3,48 - 3,70 (m, 2 H) 3,78 -4,05 (m, 3 H) 6,46 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J=5, 2 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 339 (M + H)+ . Analítico calculado para Ci7H2gN302s C, 60,14 H, 8,61 N, 12,38. Encontrado C, 60,10 H, 8,81 N, 12,02.
Ejemplo 183 1 -(4-Metilciclohexil)-3-r(2Z) -4,5 -dimetil-3-( tetra hidropiran-2- ilmetin-1.3-tiazol-2(3H -iliden1urea El producto del Ejemplo 176A y 4-metilciclohexilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,82 - 1,02 (m, 4 H) 1,15 - 1,29 (m, 3 H) 1,38 - 1,51 (m, 4 H) 1,52 - 1,70 (m, 4 H) 1,78 (s, 3 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,19 - 3,28 (m, 1 H) 3,61 (s, 1 H) 3,69 - 3,86 (m, 3 H) 3,98 (dd, J=14, 3 Hz, 1 H) 6,57 (d, J=8 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 366 (M + H)+ . Analítico calculado para C18H23N302S: C, 62,45 H, 8,55 N , 11 ,50. Encontrado C, 62,77 H, 8,86 N, 1150.
Ejemplo 184 1-(2.2-Dimetilpropih-3-r(2Z¾-5-metil-3-(tetrahiclropiran-2-ilmetil^- 1.3-tiazol-2(3H)-iliden1urea El producto del Ejemplo 157A y 2,2-dimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,81 (s, 9 H) 1 ,09 - 1 ,26 (m, 1 H) 1 ,34 - 1 ,59 (m, 4 H) 1 ,69 - 1 ,87 (m, 1 H) 2,12 (d, J=1 Hz, 3 H) 2,80 - 2,98 (m, 2 H) 3,08 - 3,27 (m, 1 H) 3,52 - 3,67 (m, 1 H) 3,80 - 4,06 (m, 3 H) 6,68 - 6,76 (m, 1 H) 6,78 - 6,90 (m, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + . Analítico calculado para C16H27N302S: C, 59,04 H, 8,36 N, 12,91. Encontrado C, 58,89 H, 8,56 N, 12,71.
Ejemplo 185 1 -ter-Butil-3-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-1.3- tiazol-2(3H)-ilidenTurea El producto del Ejemplo 176A y íer-butilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1 ,13 - 1 ,22 (m, 1 H) 1 ,27 (s, 9 H) 1 ,44 (d, J=A Hz, 3 H) 1 ,60 (d, J=12 Hz, 1 H) 1,77 (s, 1 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,16 - 3,28 (m, 1 H) 3,55 - 3,68 (m, 1 H) 3,68 - 3,87 (m, 2 H) 4,00 (dd, J=14, 3 Hz, 1 H) 6,90 (d, J=9 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + . Analítico calculado para C15H27 3O2S'0,3H2O: C, 58,02 H, 8,41 N, 12,70. Encontrado C, 58,44 H, 8,12 N, 12,41.
Ejemplo 186 1-(1,1-Dimetilpro il)-3-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2- ilmetih-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1urea Ejemplo 186A bromhidrato de 4,5 -dimetil-3-( tetra idro fura n-2-ilmetil)-1, 3 -tiazol- 2(3H)-ilidenamina Una mezcla de 2-am ino-4, 5-dimetiltiazol y 2-(bromometil)tetrahidrofurano se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 12A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1,43 - 1,64 (m, 1 H) 1,73 - 2,00 (m, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 3,53 - 3,68 (m, 1 H) 3,71 - 3,85 (m, 1 H) 3,91 - 4,17 (m, 3 H) 9,34 (s, 1 H), ), MS (DCI/NH3) m/z 212 (M + H)\ Ejemplo 186B 1-(1,1-Dimetilpropin-3-f(2Z>-4.5-dime¾il-3-(tetrahBdrofuran-2- ilmetil)-1.3-tiazol-2(3H)-iíidenlurea El producto del Ejemplo 186A y 1 , 1 -dimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,84 (t, J = 7 Hz, 3 H) 1,22 - 1,31 (m, 6 H) 1,53 - 1,72 (m, 3 H) 1,75 - 1,86 (m, 1 H) 1,91 - 2,05 (m, 1 H) 2,08 - 2,20 (m, 1 H) 2,24 (s, 6 H) 3,55 -3,71 (m, 1 H) 3,76 - 3,88 (m, 1 H) 4,09 - 4,20 (m, 1 H) 4,30 (s, 1 H) 4,40 - 4,54 (m, 1 H) 6,94 (d, J=9 Hz, 1 H) , MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + .
Ejem lo 187 1 -( 2.2.Dimetilprooin-3-r/2Z)-4.5-dimetil-3-( tetra h id rofura n-2- ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenlurea El producto del Ejemplo 186A y 2,2-dimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-c6) d ppm 0,86 (s, 9 H) 1,54 - 1,65 (m, 1 H) 1,77 - 1,97 (m, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 2,10 - 2,14 (m, 3 H) 2,78 - 2,97 (m, 2 H) 3,54 - 3,65 (m, 1 H) 3,71 - 3,85 (m, 2 H) 3,98 - 4,11 (m, 1 H) 4,14 - 4,31 (m, 1 H) 6,66 (t, J=7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + . Analítico calculado para C16H27N302S: C, 59,04 H, 8,36 N, 12,91. Encontrado C, 58,91 H, 8,64 N, 12,77.
Ejemplo 188 1 -F(2Z)-4,5-Dim etil -3 -(tetra h id ro piran -2-ilmetil)-1.3-tiazol -2(3 H )- ilidenl-3-(3,3,5,5-tetrameti iciclohexillu rea El producto del Ejemplo 176A y 3,3,5,5-tetrametilciclohexilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0,88 (s, 6 H) 0,91 - 1,01 (m, 2 H) 1,01 - 1,05 (m, 6 H) 1,20 (d, J=14 Hz, 2 H) 1,37 - 1,62 (m, 7 H) 1,77 (d, J = 4 Hz, 1 H) 2,04 - 2,09 (m, 3 H) 2,09 - 2,15 (m, 3 H) 3,09 - 3,28 (m, 1 H) 3,55 -3,87 (m, 4 H) 3,98 (dd, J=14, 3 Hz, 1 H) 6,56 (d, J=8 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 408 (M + H) + . Analítico calculado para C22H37N3O2S-0,4H2O: C, 63,7 H, 89,18N, 10,13. Encontrado C, 63,49 H, 8,93 N, 10,12.
Ejemplo 189 /V-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetm-1.3-tiazot-2(3Hl- iliden1-A'-r(1S)-1.2,2-trimetilpropil1urea El producto del Ejemplo 186A y (1 S)-1 ,2,2-trimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 0,83 (s, 9 H) 0,98 (dd, J=7, 2 Hz, 3 H) 1,53 - 1,64 (m, 1 H) 1,76 - 1,99 (m, 3 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,53 - 3,65 (m, 2 H) 3,73 - 3,84 (m, 2 H) 4,05 - 4,14 (m, 1 H) 4,17 - 4,22 (m, 1 H) 6,34 - 6,42 (m, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 339 (M + H)+ · Analítico calculado para C17H29N302S: C, 60,14 H, 8,61 , 12,38. Encontrado C, 60,06 H, 8,95 N, 12,29.
Ejemplo 190 /V-r(2Z)-4,5-d¡met¡l-3-(tetrah¡dro-2Ay-piran-2-ilmet¡n-1.3-t¡azol- 2f3H)-iliden1-A'-f(1 ?)-1.2.2-trimetilpropinurea El producto del Ejemplo 176A y (1 R)-1 ,2,2-trimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,84 (s, 9 H) 0,99 (dd, J=7 , 5 Hz, 3 H) 1 ,13 - 1 ,30 (m, 1 H) 1 ,38 - 1 ,50 (m, 3 H) 1 ,54 - 1 ,68 (m, J=11 Hz, 1 H) 1 ,74 - 1 ,85 (m, 1 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,19 - 3,27 (m, 1 H) 3,53 - 3,66 (m, 1 H) 3,71 - 3,88 (m, 3 H) 3,95 - 4,12 (m, 1 H) 6,37 (d, J = 9 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 354 ( + H)+ . Analítico calculado para C18H3i 302S: C, 61 ,15 H, 9,04 N, 11 ,89. Encontrado C, 61 ,36 H, 9,08 N, 11 ,80.
Ejemplo 191 1 -ter-Butil-3-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidropiran-2-¡[metil)-1 ,3-tiazol- 2(31-n-ilidenlurea El producto del Ejemplo 157A y fer-butilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 ,11 - 1 ,22 (m, 1 H) 1 ,27 (s, 9 H) 1 ,42 - 1 ,47 (m, J=1 Hz, 3 H) 1 ,47 - 1 ,60 (m, 1 H) 1 ,78 (d, J = 5 Hz, 1 H) 2,12 (s, 3 H) 3,17 - 3,26 (m, 1 H) 3,55 - 3,66 (m, J=6 Hz, 1 H) 3,80 - 3,95 (m, 3 H) 6,34 (s, 1 H) 6,79 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + . Analítico calculado para C16H27N3O2S«0,3H2O: C, 58,08 H, 8,41 N, 12,70. Encontrado C, 58,44 H, 8,12 N, 12,41.
Ejemplo 192 1 -(2.3-Diclorofenil)-3-r(2Z)-4.5-d¡met¡l-3-aetrahidrofuran-2- ilmetil)-1.3-tiazol-2(3m-iliden1urea El producto del Ejemplo 186A y 2,3-diclorofenilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,50 - 1,67 (m, 1 H) 1,75 - 2,06 (m, 3 H) 2,15 (s, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 3,57 - 3,69 (m, 1 H) 3,72 - 3,83 (m, 1 H) 3,83 - 3,96 (m, 1 H) 4,10 - 4,30 (m, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 7,32 (d, J=1 Hz, 1 H) 7,97 - 8,03 (m, 1 H) 8,22 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 400, 401 (M + H) + . Analítico calculado para C13H23CI3N3O2S-0,3MeOH: C, 54,15 H, 8,23 N, 14,20. Encontrado C, 54,47 H, 7,91 N,13,99.
Ejemplo 193 1 -(2,2-Dimetilpropil)-3-r(2Z)-3-(2-metoxiet¡n-4-met¡l-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1urea El producto del Ejemplo 5A y 2,2-dimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,77 (t, J=7 Hz, 3 H) 1,21 (s, 6 H) 1,66 (q, J = 7 Hz, 2 H) 2,21 (s, 3 H) 3,23 (s, 3 H) 3,57 (t, J=5 Hz, 2 H) 4,07 (t, J=5 Hz, 2 H) 6,21 (s, 1 H) 8,10 (d, J=9 Hz, 1 H), ), MS (DCI/NH3) m/z 286 (M + H) + . Analítico calculado para C13H23N302SO, 1 MeOH: C, 54,70 H, 8,15 N, 14,26. Encontrado C, 54,47 H, 7,91 N, 13,99.
Ejemplo 194 /V-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1-A/'-f(1f?)-1,2,2-trimetilpropil1urea El producto del Ejemplo 186A y (1 R)-1 ,2,2-trimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, D SO-cf6) d ppm 0,84 (s, 9 H) 0,98 (dd, J = 7 , 2 Hz, 3 H) 1,49 - 1,66 (m, 1 H) 1,74 - 1,99 (m, 3 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,52 - 3,67 (m, 2 H) 3,72 - 3,88 (m, 2 H) 4,10 (dt, J=14, 4 Hz, 1 H) 4,16 - 4,27 (m, 1 H) 6,37 (dd, J=10, 4 Hz, 1 H) , miz 339 (M + H)+ . Analítico calculado para C17H29N302S: C, 60,14 H, 8,61 N, 12,38. Encontrado C, 60,18 H, 8,88 N, 12,33.
Ejemplo 195 ?/-G? S)-1.2-dimetilprop¡l]-V'-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2- ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1urea El producto del Ejemplo 186A y (1 S)-1 ,2,2-trimetilpropilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d ppm 0,83 (s, 9 H) 0,98 (dd, J = 7, 2 Hz, 3 H) 1,52 - 1,66 (m, 1 H) 1,75 - 1,97 (m, 3 H) 2,06 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 3,51 - 3,66 (m, 2 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 4,10 (dt, J=14, 4 Hz, 1 H) 4,19 (s, 1 H) 6,37 (dd, J=10, 4 Hz, 1 H), m/z 339 (M + H)+ . Analítico calculado para C17H29N302S: C, 60,14 H, 8,61 N, 12,38. Encontrado C, 60,06 H, 8,95 N, 12,29.
Ejemplo 196 1-(1-Ciclopropiletin-3-r(2Z)-4.5-d¡metil-3-ftetrahidrofuran-2- ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1urea El producto del Ejemplo 12A y 1 -ciclopropiletilamina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,05 - 0,15 (m, 1 H) 0,18 - 0,55 (m, 3 H) 0,78 - 0,92 (m, 1 H) 1,11 (dd, J=7 , 2 Hz, 3 H) 1,51 - 1,64 (m, 1 H) 1,75 - 1,99 (m, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 3,06 - 3,22 (m, 1 H) 3,61 (dd, 1 H) 3,73 - 3,85 (m, 2 H) 4,02 - 4,14 (m, 1 H) 4,15 - 4,25 (m, 1 H) 6,57 - 6,70 (m, 1 H); m/z 324 (M + H)*. Analítico calculado para C15H25N302S: C, 59,41 H, 7,79 N, 12,99. Encontrado C, 59,13 H, 7,78 N, 12,88.
Ejemplo 197 1 -r(2Z)-5-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1-3-(1.1-dimetilpropil)urea Ejemplo 197A N-r5-cloro-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1acetamida Un matraz se cargó con 2-acetamido-5-clorotiazol (Lancaster, 19,3 g, 110 mmoles) en 200 mi de 2:1 THF/DMF. A la solución se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 5,44 g, 142 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se agregó éter 2-bromoetilmetílico (18,3 g, 131 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 85°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre S¡02 usando un gradiente de 0% a 100 % acetato de etilo: hexano para dar 10,3 g (42%) del compuesto del título como el regioisomero más polar: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2,28 (s, 3 H) 3,35 (s, 3 H) 3,65 - 3,71 H) 4,28 - 4,36 (m, 2 H) 7,00 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 235 (M + H) + .
Ejemplo 197B N-r5-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1 ,3-tiazo¡-2(3^)- ilidenlacetamida Un matraz se cargó con el producto del Ejemplo 197A (10,2 g, 42,6 mmoles), ácido 2,6-difluorofenilbórico (8,08 g, 51,1 mmoles), Na2C03 (64,0 mi de una solución acuosa 2M, 128 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (1,5 g, 2,13 mmoles) en 100 mi de DME/H20/etanol (7:3:2). La mezcla se calentó hasta 85°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre Si02 usando un gradiente de 0% a 100 % acetato de etilo: hexano para dar 11,5 g (86 %) del compuesto del título: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2,17 (s, 3 H) 3,27 (s, 3 H) 3,71 (t, J = 5,3 Hz, 2 H) 4,37 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,38 - 7,48 (m, 1 H) 7,64 - 7,74 (m, 1 H) 7,88 (s, 1 H); MS (ES G) m/z 313 (M + H) + .
Ejemplo 197C N-5-(2,4-difluoro-fenil>-3-(2-metoxietin-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenamina A una solución del producto del Ejemplo 197B (11,5 g, 36,8 mmoles) en 100 mi de THF se agregó 25 mi de HCI acuoso 5 N. La mezcla se calentó hasta 40°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se neutralizó hasta pH 7 con NaHC03 acuoso saturado y luego se lavó con agua. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre Si02 usando un gradiente de 0% a 100 % acetato de etilo: hexano para dar 8,5 g (85 %) del compuesto del título: 1H RMN (300 MHz, DMSO- /6) d 3,27 (s, 3 H) 3,57 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 3,86 (t, J=5,4 Hz, 2 H) 7,06 - 7,14 (m, Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,29 (dd, J=9,2, 2,7 Hz, 2 H) 7,34 (dd, J=5,9, 3,2 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H); MS (ES l + ) m/z 271 (M + H) + .
Ejemplo 197D 1 -r(2Z)-5-(2.4-Pifluorofen¡n-3-(2-metoxietin-1.3-tiazol-2-iliden1-3- (1,1-dimetilpropihurea Una mezcla del producto del Ejemplo 197C y 1,1-dimetilpropilamina se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,78 (t, J=7,06 Hz, 3 H) 1,24 (s, 6 H) 1,68 (q, J = 7,67 Hz, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,66 (t, J = 5,52 Hz, 2 H) 4,20 (t, J = 5,22 Hz, 2 H) 6,49 (m, 1 H) 7,16 (td, J=7,98, 1,84 Hz, 1 H) 7,38 (m, 1 H) 7,58 (m, 1 H) 7,61 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 384 (M + H)\ Ejemplo 198 1 -r(2Z)-5-(2,4-Difluorofenil>-3-(2-meto ietil)-1.3 -tlazol -2 -Mi de ni -3- (1 -metilpropiPurea Una mezcla del producto del Ejemplo 197C y sec-butilamina se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,84 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 1,05 (d, J=6,41 Hz, 3 H) 1,42 (m, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,59 (m, 1 H) 3,66 (t, J=5,49 Hz, 2 H) 4,21 (t, J = 5,80 Hz, 2 H) 6,93 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,18 (td, J=8,24, 2,44 Hz, 1 H) 7,39 (m, 1 H) 7,57 (td, =8,85, 6,41 Hz, 1 H) 7,62 (s ancho, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H) + .
Ejemplo 199 1-Ciclopentil-3-r(2Z -5-(2.4-difluorofenin-3-(2-metoxietin- .3- tiazol-2(3H)-ilidenTurea Una mezcla del producto del Ejemplo 197C y ciclopentilamina se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,47 (m, 4 H) 1,65 (m, 2 H) 1,80 (m, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,66 (t, J=5,49 Hz, 2 H) 3,95 (m, 1 H) 4,20 (t, J=5,19 Hz, 2 H) 7,10 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,18 (td, J=8,24, 2,44 Hz, 1 H) 7,39 (m, 1 H) 7,57 (m, 1 H) 7,63 (s, 1 H); MS (DCI/NHa) m/z 382 (M + H) + .
Ejemplo 200 1-r(22)-5-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-metoxietin-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenT-3-(4-metilciclohexil)urea Una mezcla del producto del Ejemplo 197C y 4-metilciclohexilamina se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 169A para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,90 (m, 3 H) 0,98 (m, 2 H) 1,49 (m, 8 H) 3,27 (s, 3 H) 3,66 (m, 2 H) 4,21 (m, 2 H) 6,93 (t, J = 8,90 Hz, 1 H) 7,17 (td, J=7,06, 2,45 Hz, 1 H) 7,38 (m, 1 H) 7,56 (m, 1 H) 7,62 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 410 (M + H) + .
Ejemplo 202 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metoxiet¡l)-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenT-2- etoxibenzamida Ejemplo 202A 5-ter-butiltiazol-2-amina A un matraz equipado con una trampa Dean-Stark se agregó 3,3-dimetilbutanal (Aldrich, 5,0 g, 50 mmoles), pirrolidina (Aldrich, 4,4 mi, 52 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (10 mg) en ciclohexano (70 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, el agua se eliminó y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (20 mi) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregaron azufre (Aldrich, 1,6 g, 50 mmoles) y una solución de cianamida (Aldrich, 2,1 g, 50 mmoles) en metanol (5 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 12 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 2% metanol en CH2CI2) para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 157 (M + H) + .
Ejemplo 202B bromhidrato de 5-ter-butil-3-(2-metoxietil)tiazol-2(3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 202A y éter 2-bromoetilmetílico disponible comercialmente (Aldrich) se trató de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 12A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 215 (M + H) + .
Ejemplo 202C N-r(2Z)-5-ter-but¡l-3-(2-metox¡etil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- etoxibenzamida Se trató ácido 2-etoxibenzoico disponible comercialmente (Aldrich) y el Ejemplo 202B utilizando el método descrito en el Ejemplo 58 para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,28 - 1 ,36 (m, 12 H), 3,26 (s, 3 H), 3,71 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 4,06 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 4,31 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 6,95 (td, J=7,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J=8,5, 0,7 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,32 - 7,42 (m, 1 H), 7,67 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H)); MS (EST) m/z 363 (M + H) + .
Ejemplo 203 2-etoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-<tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.3-tiazol 2(3H)-il¡denlbenzamida Ejemplo 203A 4-metilbencensulfonato de (tetrahidro-2H-piran-4-¡nmetilo A una solución de tetrahidro-2H-piran-4-ilmetanol (Combi-Blocks, 2,0 g, 17,2 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 y 10 mi de piridina se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (3,5 g, 18,1 mmoles) en porciones durante el transcurso de 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se neutralizó con 10 mi de NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 10 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,05 - 1,25 (m, 2 H), 1,40 - 1,53 (m, 2 H), 1,73 - 1,94 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 3,14 - 3,28 (m, 2 H), 3,71 - 3,84 (m, 2 H), 3,88 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,48 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,79 (d, J=8,5 Hz, 2 H); MS (DCI/N H3) m/z 288 (M + NH4)*.
Ejemplo 203B 5-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-4-inmetil)tiazol-2(3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 203A (1,9 g, 7,0 mmoles), 2-amino-5-metiltiazol (0,80 g, 7,0 mmoles) y ioduro de tetrabutilamonio (1,3 g, 3,5 mmoles) en 3 mi de ?,?- dimetilformamida se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 24 horas. La mezcla se diluyó con 10 mi de CH2CI2, se lavó con NaHC03 acuoso 10%, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 213 ( + H) + .
Ejemplo 203C 2-etoxi-N-r(2Z -5-met¡l-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.3-tiazo I- 2(3H)-iliden"lbenzamida A una solución del Ejemplo 203B (0,11 g, 0,52 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano y 1 mi de N,N- dimetilformamida a temperatura ambiente se agregó trietilamina (0,22 mi, 1,6 mmoles) seguida por cloruro de 2-etoxibenzoilo (0,11 g, 0,57 mmoles). Esta mezcla se calentó hasta 50°C, se agitó durante 3 horas, se neutralizó con 10 mi de NH4CI acuoso saturado, y se diluyó con 10 mi de CH2CI2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 50% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,46 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,52 - 1,61 (m, 1 H), 1 ,57 (s, 3 H), 2,14 - 2,26 (m, 1 H), 2,29 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,36 (dt, .7=11,7, 2,4 Hz, 2 H), 3,98 (ddd, J=11,4, 4,1, 1,5 Hz, 2 H), 4,06 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 4,17 (q, =6,8 Hz, 2 H) , 6,59 - 6,62 (m, 1 H), 6,93 - 7,01 (m, 2 H), 7,36 (ddd, J=8,3, 7,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 361 (M + H) + . Analítico calculado para C19H24N203S: C, 63,31; H, 6,71; , 7,77. Encontrado: C, 63,27; H, 6,57; N, 7,48.
Ejemplo 204 2,4-dimetoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrof uran-2-ilmetil)-1.3- tiazol-2(3H)-il¡denlbenzamida Ejemplo 204A 5-metil-3-((tetrahídrofuran-2-il)metil)tiazol-2(3H)-¡mina Una mezcla de 2-am ¡??-5-metiltiazol (1 g, 8,7 mmoles) y 2-(bromometil)tetrahidrofurano (1,1 mi, 10 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1.0,1 CH2CI2 : metanol : NH OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M + H)\ Ejemplo 204B cloruro de 2,4-dime¾oxibenzoilo Una solución de ácido 2,4-dimetoxibenzoico (0,25 g, 1,4 mmoles) en 5 mi de SOCI2 se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida. Esta dilución con tolueno y concentración se repitió dos veces más para dar el compuesto del título crudo que se utilizó sin purificación o caracterización adicional.
Ejemplo 204C 2.4-dimetoxi-N-r(2Z)-5-met¡l-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1.3- t¡azol-2(3H)-iliden1benzamida A una solución del Ejemplo 204A (0,18 g, 0,91 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se agregó trietilamina (0,38 mi, 2,7 mmoles) seguida por el Ejemplo 204B (1,4 mmoles) en 3 mi de tetrahidrofurano a través de una cánula. Esta mezcla se calentó hasta 50°C, se agitó durante 3 horas, luego se neutralizó con 10 mi de NH4CI acuoso saturado, y se diluyó con 10 mi de CH2CI2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 50% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d ppm 1,65 - 1,79 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 1,99 - 2,15 (m, 1 H), 2,31 (d, J=1 ,4 Hz, 3 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,19 -4,42 (m, 3 H), 6,51 - 6,62 (m, 2 H), 7,05 - 7,10 (m, 1 H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1 H); S (DCI/NH3) m/z 363 (M + H) + . Analítico calculado para C18H22 204S: C, 59,65; H, 6,12; N, 7,73. Encontrado: C, 59,47; H, 6,01; N, 7,62.
Ejemplo 205 5-c lo ro-2-metoxi-N-r( 2Z)-4-metil-3-( tetra h id ro-2H -piran -2-ilmetil )- 1,3-tiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 205A 4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)tiazol-2(3H)-¡mina Una mezcla de 2-am¡no-4-met¡ltiazol (1,0 g, 8,8 mmoles) y 2-(bromometil)tetrahidropirano (1,1 mi, 8,8 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el material crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. S (DCI/NH3) m/z 213 (M + H) + .
Ejemplo 205B Cloruro de 5-cloro-2-metox¡benzoilo Una solución de ácido 2-metoxi-5-clorobenzoico (0,37 g, 2,0 mmoles) en 10 mi de SOCI2 se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida. Esta dilución con tolueno y concentración se repitió dos veces más para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 3,82 (s, 3 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 1 H), 7,61 (d, J=2,7 Hz, 1 H).
Ejemplo 205C 5-cloro-2-metoxi-N-fí2Z)-4-metil-3-( tetra hidro-2H-pi ra ?-2-ilmetil)- 1,3-tiazol-2(3HHIiden1benzamida A una solución del Ejemplo 205A (0,21 g, 1,0 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano a temperatura ambiente se agregó trietilamina (0,41 mi, 3,0 mmoles) seguida por el Ejemplo 205B (2,0 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano a través de una cánula. Esta mezcla se calentó hasta 50°C, se agitó durante 2 horas, luego se neutralizó con 10 mi de NH CI acuoso saturado, y se diluyó con 10 mi de CH2CI2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 50% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,31 - 1,48 (m, 1 H), 1,47 - 1,67 (m, 3 H), 1,70 - 1,82 (m, 1 H), 1,84 - 1,98 (m, 1 H), 2,40 (d, =1,0 Hz, 3 H), 3,26 - 3,40 (m, 1 H), 3,82 - 3,94 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,00 - 4,11 (m, 1 H), 4,42 (dd, =13,9, 2,7 Hz, 1 H), 6,55 (d, =1,0 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M + H)\ Analítico calculado para C18H21 CIN203S: C, 56,76; H, 5,56; N, 7,35. Encontrado: C, 56,58; H, 5,43; N, 7,19 Ejemplo 206 5-cloro-2-metoxi-N- (2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-»lmetil - 1,3-tiazol-2(3H)-iliden1benzamiida Al Ejemplo 203B (0,11 g, 0,52 mmoles) y trietilamina (0,22 ml, 1.6 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de N,N-dimetilformamida se agregó Ejemplo 205B (0,68 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano. Esta mezcla se calentó hasta 50°C, se agitó durante 2 horas, luego se neutralizó con 10 ml de NH4CI acuoso saturado, y se diluyó con 10 ml de CH2CI2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 ml de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 50% hexanos en acetato de etilo) resultó en el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,34 - 1,60 (m, 4 H), 2,18 - 2,32 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,38 (dt, J=11,6, 2,5 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,94 (ddd, J= 11 , 6 , 4,2, 1,9 Hz, 2 H), 4,14 (d, J=7 ,5 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,12 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, 2.7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M + H) + . Analítico calculado para C18H2iCIN203S: C, 56,76; H, 5,56; N, 7,35. Encontrado: C, 56,48; H, 5,46; N, 7,23.
Ejemplo 207 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-3-(tetrah¡dro-2H-piiran-2-ilmet¡l)-113- tiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 207A 3-((tetrahidro-2H-piran-2-¡nmetil)tiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 2-aminotiazol (1,0 g, 10 mmoles) y 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (1,3 mi, 10 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el material crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M + H) + .
Ejemplo 207B 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3- tiazol-2(3H)-iliden1benzamida A una solución del Ejemplo 207A (0,19 g, 0,96 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se agregó trietilamina (0,40 mi, 2,9 mmoles) seguida por el Ejemplo 205B (2,0 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano a través de una cánula. Esta mezcla se calentó hasta 50°C, se agitó durante 2 horas, luego se neutralizó con 10 mi de NH4CI acuoso saturado, y se diluyó con 10 mi de CH2CI2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 50% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,20 - 1,41 (m, 1 H), 1,46 - 1,63 (m, 3 H), 1,67 - 1,77 (m, 1 H), 1,82 - 1,96 (m, 1 H), 3,35 - 3,45 (m, 1 H), 3,75 - 3,85 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,89 - 4,00 (m, 1 H), 4,19 -4,27 (m, 1 H), 4,38 - 4,46 (m, 1 H), 6,91 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + . Analítico calculado para C17H19CIN203S: C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64. Encontrado: C, 55,72; H, 5,08; N, 7,55.
Ejemplo 208 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2R)-tetrahidrof uran-2-ilmetin- 1.3-tiazol-2(3H)-il¡den1benzamida Ejemplo 208A 4-metilbencensulfonato de (RHtetrahidrof uran-2-ihmetiio A una solución de alcohol (R)-tetrahidrofurfurílíco (Lancaster, 1,0 g, 9,8 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 y 5 mi de piridina se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (2,8 g, 14,7 mmoles) en porciones durante el transcurso de 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se neutralizó con 10 mi de NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M + H) + , 274 (M + NH4) + .
Ejemplo 208B (R)-5-metil-3-((tetrahidrofuran-2-il)metintiazol-2(3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 208A (1,5 g, 5,9 mmoles), 2-amino-5-metiltiazol (0,68 g, 5,9 mmoles) y ioduro de tetrabutilamonio (1,1 g, 3,0 mmoles) en 3 mi de N,N- dimetilformamida se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 48 horas. La mezcla se diluyó con 10 mi de CH2CI2 y la solución se neutralizó con 10 mi de NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con porciones de 10 mi de CH2CI2- Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 '· metanol : NH4OH) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M + H) + .
Ejemplo 208C cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo Una solución de ácido 2-metoxi-5-clorobenzoico (0,22 g, 1,2 mmoles) en 10 mi de SOCI2 se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida. Esta dilución con tolueno y concentración se repitió dos veces más para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 3,82 (s, 3 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1 H).
Ejemplo 208D 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-met¡i-3-r<2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin- 1,3-tiazol-2(3H)-ilidenlbenzamida A una solución del Ejemplo 208B (0,23 g, 1,2 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano a temperatura ambiente se agregó trietilamina (0,49 mi, 3,5 mmoles) seguida por el Ejemplo 208C (1,2 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano a través de una cánula. Esta mezcla se calentó hasta 50°C y se dejó en agitación durante 3 horas y se neutralizó con 10 mi de NH4CI y se diluyó con 10 mi de CH2CI2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 1 : 1 : 1 hexanos : acetato de etilo : CH2CI2) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,00 - 2,14 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,20 - 4,43 (m, 3 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, J=1,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H)\ Analítico calculado para C17H19CIN203S: C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64. Encontrado: C, 55,42; H, 5,08; N , 7,58.
Ejemplo 209 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-f(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n- 1.3-tiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 209A 4-metilbencensulfonato de (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo A una solución de alcohol (S)-tetrahidrof urfurílico (Codexis, 1,6 g, 15,2 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 y 5 mi de piridina se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (4,3 g, 22,8 mmoles) en porciones durante el transcurso de 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se neutralizó con 10 mi de NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M + H) + , 274 (M + NH4) + .
Ejemplo 209B (S)-5-metil-3-((tetrahidrofuran-2-il)metilUiazol-2(3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 209A (1,6 g, 6,1 mmoles), 2-amino-5-metiltiazol (0,7 g, 6,1 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (2,3 g, 6,1 mmoles) en 5 mi de ?,?-dimetilformamida se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se diluyó con 10 mi de CH2CI2, se lavó con NaHC03 acuoso 10%, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 199 (M + H) + .
Ejemplo 209C 5-clo ro-2-metoxi-N-rf 2Z)-5-metil-3-f(2S) -tetra hidrofu ra ?-2-ilmetiH- 1.3-tiazol-2(3HHIiden1benzamida El Ejemplo 209B (0,32 g, 1,6 mmoles), trietilamina (0,67 mi, 4,8 mmoles) y el Ejemplo 205B (1,9 mmoles) en 20 mi de tetrahidrof urano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,00 - 2,13 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,20 - 4,43 (m, 3 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, J=1 ,4 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + . Analítico calculado para C17H19CIN203S: C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64. Encontrado: C, 55,48; H, 4,96; N, 7,52.
Ejemplo 210 2,2,3,3-tetrafluoro-1 -metil-N-r(2Z)-5-metii-3-(tetrahidrof uran-2- ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1ciclobutancarboxamida El Ejemplo 204A (0,20 g, 1,0 mmoles), trietilamina (0,42 mi, 3,0 mmoles) y cloruro de 2,2,3, 3-tetrafluoro-1 -(metil)ciclobutancarbonilo (ABCR, 0,27 g, 1,3 mmoles) en 15 mi de tetrahidrof urano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,53 (s, 3 H), 1,62 - 1,73 (m, 1 H), 1,81 -1,93 (m, 2 H), 1,95 - 2,10 (m, 1 H), 2,27 - 2,44 (m, 1 H), 2,32 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,33 - 3,43 (m, 1 H), 3,69 - 3,79 (m, 1 H), 3,80 - 3,90 (m, 1 H), 4,20 - 4,36 (m, 3 H), 7,11 (dd, J=1,4, 0,7 Hz, 1 H)¡ MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + . Analítico calculado para C15H18F4N202S: C, 49,17; H, 4,95; N, 7,65. Encontrado: C, 49,27; H, 4,88; N, 7,58.
Ejemplo 2 1 5-cloro-2-metoxi-N-f(2Z)-5-met¡l-3-(oxetan-2-ilmetih-1,3-tiazol- 2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 211 A 4-metilbencensulf onato de oxetan-2-i ¡metilo A una solución de 2-hidroximetiloxetano (TCI-US, 2,0 g, 23 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 y 10 mi de piridina se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (6,5 g, 34 mmoles) en porciones durante el transcurso de 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se neutralizó con 10 mi de NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 70% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 243 (M + H) + , 260 (M + NH4) + .
Ejemplo 211 B 5-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)tiazol-2( 3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 211 A (1,1 g, 4,6 mmoles), 2-amino-5-metiltiazol (0,53 g, 4,6 mmoles) y ioduro de tetrabutilamonio (0,85 g, 2,3 mmoles) en 5 mi de N,N- dimetilformam ida se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se diluyó con 10 mi de CH2CI2, se lavó con NaHC03 acuoso 10%, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 185 (M + H) + .
Ejemplo 211 C S-cloro-2-metoxi-N-f(2Z)-5-metil-3-(oxetan-2-ilmetin-1,3-tiazol- 2(3H)-ilidenlbenzamida El Ejemplo 211 B (0,26 g, 1,4 mmoles), trietílamina (0,59 mi, 4,2 mmoles) y el Ejemplo 205B (1,7 mmoles) en 15 mi de tetrahidrof urano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,35 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 2,43 - 2,59 (m, 1 H), 2,70 - 2,85 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,37 - 4,51 (m, 2 H), 4,57 - 4,71 (m, 2 H), 5,15 - 5,25 (m, 1 H), 7,06 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,18 (q, J=1,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 353 (M + H) + . Analítico calculado para Ci6H17CI 203S: C, 54,46; H, 4,86; N, 7,94. Encontrado: C, 54,41; H, 4,88; N, 7,80.
Ejemplo 212 5-cloro-N-r(2Z)-3-(1.3-dioxolan-2-ilmetil)-5-metil-1.3-íiazol-2(3H)- ilidenl-2-metoxibenzamida Ejemplo 212A 3-((1.3-d¡oxolan-2-ihmet¡n-5-metiltiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (1 g, 8,7 mmoles) y 2-bromometil-1 ,3-dioxolano (0,98 mi, 9,6 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 201 (M + H) + .
Ejemplo 212B 5-cloro-N-f(2Z)-3-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)-5-me¾il-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenl-2-metoxiibenzamida El Ejemplo 212A (0,25 g, 1,3 mmoles), trietilamina (0,52 mi, 3,8 mmoles) y el Ejemplo 205B (1,5 mmoles) en 15 mi de tetrahidrofurano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,33 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,87 - 3,99 (m, 4 H), 4,41 (d, J=4,1 Hz, 2 H), 5,27 (t, J = 4,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,12 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + H) + . Analítico calculado para C16H17CIN204S: C, 52,10; H, 4,65; N, 7,60. Encontrado: C, 52,15; H, 4,42; N, 7,44.
Ejemplo 213 5-cloro-N-r(2Z)-3-f2-(1.3-dioxolan-2-¡net¡n-5-metil-1.3-tiazol 2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida Ejemplo 213A 3-(2-(1.3-dioxolan-2-il)etin-5-metiltiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (1,0 g, 8,7 mmoles) y 2-(2-bromoetil)-1 ,3-dioxolano (1,1 mi, 8,7 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H) Ejemplo 213B 5-cloro-N-r(2Z)-3-lí2-(1.3-dioxolan-2-¡l)etil1-5-metil-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-2-metoxibenzarnida El Ejemplo 213A (0,25 g, 1,2 mmoles), trietilamina (0,49 mi, 3,5 mmoles) y el Ejemplo 205B (1,3 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,18 - 2,25 (m, 2 H), 2,33 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,82 - 3,87 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,93 - 4,01 (m, 2 H), 4,36 (dd, J=7,1 Hz, 2 H), 4,93 (t, J=4,4 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,10 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M + H) + . Analítico calculado para C17H19CIN204S: C, 53,33; H, 5,00; N, 7,32. Encontrado: C, 53,02; H, 4,52; N, 7,22.
Ejemplo 21 N-í(2Z^-3-(1.3-dioxolan-2-ilmetil)-5-metii-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- etoxi benzamida El Ejemplo 212A (0,20 g, 1,0 mmoles), trietilamina (0,42 mi, 3,0 mmoles) y cloruro de 2-etoxibenzoilo (0,17 g, 1,1 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,41 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 2,33 (d, J=1.4 Hz, 3 H), 3,82 - 4,01 (m, 4 H), 4,12 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 4,40 (d, J=4,4 Hz, 2 H), 5,27 (t, J=4,2 Hz, 1 H), 6,96 (dt, J=7,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,09 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,39 (ddd, J=8,7, 6,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 349 ( + H)\ Analítico calculado para C17H20N2O4S: C, 58,60; H, 5,79; N, 8,04. Encontrado: C, 58,22; H, 5,32; N, 7,93.
Ejemplo 215 5-bromo-2-etoxi-N-n2Z)-5-metil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin- 1,3-tiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 215A Ácido 5-bromo-2-etoxibenzoico A una solución de ácido 2-etoxibenzoico (3,3 g, 20,0 mmoles) en 75 mi de acetonitrilo a 0°C se agregó /V-bromosuccinímida (3,7 g, 21 mmoles) en 15 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y la mezcla se dejó en agitación durante 48 horas. La mezcla se neutralizó con 20 mi de H20 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de 15 mi de CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 10% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 262, 264 (M + NH4) + .
Ejemplo 21 SB cloruro de 5-bromo-2-etox¡benzo¡lo Una solución del Ejemplo 215A (0,21 g, 0,86 mmoles) en 5 mi de SOCI2 se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida. Esta dilución con tolueno y concentración se repitió dos veces más para dar el compuesto del título crudo que se utilizó sin purificación o caracterización adicional.
Ejemplo 215C 5-bromo-2-etoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill- 1,3-tiazol-2(3H)-ilidenlbenzamida El Ejemplo 208B (0,17 g, 0,86 mmoles), trietilamina (0,36 mi, 2,6 mmoles) y el Ejemplo 215B (0,86 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,39 (t, J=7 ,0 Hz, 3 H), 1,63 - 1,78 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,00 - 2,15 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H), 3,84 - 3,95 (m, 1 H), 4,10 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 4,19 - 4,43 (m, 3 H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, J=1,2 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 425, 427 (M + H) + . Analítico calculado para C18H2iBrN203S: C, 50,83; H, 4,98; N, 6,59. Encontrado: C, 50,89; H, 4,87; N, 6,51.
Ejemplo 216 5-c lo ro-2-etoxi-N-r( 2Z)-5-metil-3-r( 2R)-tetrah id roturan -2-i ¡metí ¡1- 1,3-tiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 216A ácido 5-cloro-2-etoxibenzoico A una solución de ácido 2-etoxibenzoico (4,4 g, 26,6 mmoles) en 80 mi de acetonitrilo a 0°C se agregó /V-clorosuccinimida (3,7 g, 28 mmoles) en 20 mi de acetonitrilo por goteo a lo largo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y la mezcla se dejó en agitación durante 70 horas. La mezcla se neutralizó con 20 mi de H20 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de 15 mi de CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por recristalización con éter y hexanos dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 201 (M + H)-\ 218 (M + NH4)+.
Ejemplo 216B Cloruro de 5-cloro-2-etoxibenzoilo Una solución del Ejemplo 216A (0,25 g, 1,0 mmoles) en 5 mi de SOCI2 se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida. Esta dilución con tolueno y concentración se repitió dos veces más para dar el compuesto del título crudo que se utilizó sin purificación o caracterización adicional.
Ejemplo 216C 5-cloro-2-etoxi-N-f(2Z)-5-metil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin- 1.3-tiazol-2(3H)-iliden1benzamida El Ejemplo 208B (0,20 g, 1 ,0 mmoles), trietilamina (0,42 mi, 3,0 mmoles) y el Ejemplo 216B (1 ,0 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,39 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1 ,62 - 1 ,77 (m, 1 H), 1 ,83 - 1 ,97 (m, 2 H), 1 ,99 - 2,14 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1 ,4 Hz, 3 H), 3,70 - 3,80 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), 4,10 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 4,20 - 4,44 (m, 3 H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, J=1 ,4 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M + H) + . Analítico calculado para C18H21CIN203S: C, 56,76; H, 5,56; N, 7,35. Encontrado: C, 56,36; H, 5,28; N, 7,25.
Ejemplo 217 4-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-met¡l-3-(tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1,3- tiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 217A Cloruro de 4-cloro-2-metoxibenzoilo Una solución de ácido 4-cloro-2-metoxibenzoico (0,24 g, 1 ,3 mmoles) en 7 mi de SOCI2 se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida. Esta dilución con tolueno y concentración se repitió dos veces más para dar el compuesto del título crudo que se utilizó sin purificación o caracterización adicional.
Ejemplo 217B 4-cloro-2-metoxi-N-f(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.3- tiazol-2(3H)-iliden1benzamida El Ejemplo 204A (0,20 g, 1,0 mmoles), trietilamina (0,42 mi, 3,0 mmoles) y el Ejemplo 217A (1,3 mmoles) en 15 mi de tetrahidrof urano y 1 mi de N,N- dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,61 - 1,74 (m, 1 H), 1,77 - 1,98 (m, 2 H), 1,99 - 2,14 (m, 1 H), 2,30 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,72 - 3,82 (m, 1 H), 3,82 - 3,90 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 4,11 - 4,20 (m, 1 H), 4,27 (ddd, J=13,7, 6,8, 2,9 Hz, 1 H), 4,41 - 4,51 (m, 1 H), 6,87 - 6,91 (m, 1 H), 6,93 - 6,99 (m, 2 H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + . Analítico calculado para C17H19CIN203S: C, 55,66; H, 5,22; N, 7,64. Encontrado: C, 55,40; H, 5,31; N, 7,48.
Ejemplo 218 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-1 -( 2-meto ieti . ,6,7 -tetrahid ro-2H- piranof4,3-d]f1,3 ¡azol-2-iliden1 enzamida Ejemplo 218A 6.7-dihidro-4H-piranor4,3-o'U1.31tiazol-2-amina A una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona (Aldrich) (7,22 g, 72,11 mmoles) en ciclohexano (70 mi) se agregaron pirrolidina (6,26 mi, 7,57 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (13,72 mg, 0,07 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas con una trampa Dean-Stark, se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (20 mi) y luego se agregó azufre (2,31 g, 72,11 mmoles) seguido por una solución de cianamida (3,03 g, 72,11 mmoles) en metanol (5 mi) a 0"C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna usando una columna Analogix® I nte 11 if lash 280™ (Si02, 0-5% metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título. MS (EST) m/z 157 (M + H) + .
Ejemplo 218B Bromhídrato de 1 -(2-metoxiet¡l)-6,7-dihidro-1 rt-piranor4,3- d1tiazol-2(4H)-imina Una mezcla del producto del Ejemplo 218A (1,0 g, 6,4 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (3,0 mi, 32,0 mmoles) se trató de acuerdo con el método del Ejemplo 2A para dar el compuesto del título: MS (LC/MS) m/z 213 (M + H)\ Ejemplo 218C 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-1-(2-metoxietin-1.4,6,7-tetrahidro-2H- piranof4,3-dTf1,3ltiazol-2-ilidenlbenzamida A una solución del Ejemplo 218B (150,0 mg, 0,51 mmoles) en tetrahidrof urano (10 mi) se agregó clorhidrato de ?/-(3-dimetilaminopropil)-A/-etilcarbodiimida (97,0 mg, 0,51 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (69,0 mg, 0,51 mmoles), trietilamina (178,0 µ?_, 1,28 mmoles), y ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (Aldrich) (95,0 mg, 0,51 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a 80°C, y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso 1 M, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, 7 µ?? de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10 % a 100 % acetonitrilo: acetato de amonio (10 mM) a lo largo de 15 minutos a una velocidad de flujo de 70 ml/minutos dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 2,75 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,69 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,95 (t, J=5,4 Hz, 1 H), 4,27 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 383 (M + H) + . Analítico calculado para C17H19CIN204S: C, 53,33; H, 5,00; N, 7,32. Encontrado: C, 53,21; H, 4,80; N, 7,27.
Ejemplo 219 5-bromo-2-metoxi-N-n2Z)-5-metil-3-f(2R)-tetrahidrofuran-2- ilmetil1-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1berizamida Ejemplo 219A Ácido 5-bromo-2-meioxibenzoico A una solución de ácido 2-metoxibenzoico (6 g, 39,4 mmoles) en 80 mi de acetonitrilo se agregó A/-bromosuccinimida (7,4 g, 41,4 mmoles) en 20 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y la mezcla se dejó en agitación durante 16 horas. Se agregó más /V-bromosuccinimida (14,8 g, 82,8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 48 horas. La mezcla se neutralizó con 25 mi de H20 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de 15 mi de CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (S¡02, 50% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 248, 250 (M + NH4) + .
Ejemplo 219B Cloruro de 5-bromo-2-metoxibenzoilo Una solución del Ejemplo 219A (0,28 g, 1,4 mmoles) en 5 mi de SOCI2 se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida. Esta dilución con tolueno y concentración se repitió dos veces más para dar el compuesto del título crudo que se utilizó sin purificación o caracterización adicional.
Ejemplo 219C 5-bromo-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-f(2R)-teira idrofuran-2- ilmetil1-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1benzamida El Ejemplo 208B (0,25 g, 1,3 mmoles), trietilamina (0,53 mi, 3,8 mmoles) y el Ejemplo 219B (1,4 mmoles) en 15 mi de tetrahidrof urano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,65 - 1,80 (m, 1 H), 1,85 - 1,96 (m, 2 H), 2,01 - 2,14 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,71 - 3,80 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,85 - 3,93 (m, 1 H), 4,21 - 4,41 (m, 3 H), 7,02 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,14 (q, J=1,1 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 411, 413 (M + H) + . Analítico calculado para C17H19BrN203S: C, 49,64; H, 4,66; N, 6,81. Encontrado: C, 49,48; H, 4,53; N, 6,72.
Ejemplo 220 5-cloro-2-metoxi-N-f(2Z)-5-metil-3-(2-tetrahide,o-2H-p¡ran-4-iletil)- 1,3-tiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 220Á 4-metitbencensulfonato de 2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)etilo A una solución de 2-(tetrahidropiran-4-il)-etanol (1,5 g, 11,5 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 y 7 mi de piridina se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (2,4 g, 12,7 mmoles) en porciones durante el transcurso de 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se neutralizó con 10 mi de NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 70% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 302 (M + NH4) + .
Ejemplo 220B 5-metil-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡netintiazol-2(3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 220A (1,9 g, 6,7 mmoles), 2-amino-5-metiltiazol (0,77 g, 6,7 mmoles) y ioduro de tetrabutilamonio (1,1 g, 3,3 mmoles) en 2 mi de N,N- dimetilformam ida se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se diluyó con 10 mi de CH2CI2, se lavó con 10 mi de NaHC03 acuoso 10%, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1.0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 227 (M + H) + .
Ejemplo 220C 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(2-tetra idro-2H-piran-4-ilet¡n- 1,3-tiazol-2(3H)-iliden1benzamida El Ejemplo 220B (0,20 g, 0,9 mmoles), trietilamina (0,37 mi, 0,26 mmoles) y el Ejemplo 205B (0,9 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,26 - 1,44 (m, 2 H), 1,47 - 1,65 (m, 1 H), 1,71 - 1,89 (m, 4 H), 2,34 (d, .7=1,4 Hz, 3 H), 3,32 - 3,41 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,86 - 3,94 (m, 2 H), 4,26 - 4,35 (m, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 395 (M + H) + . Analítico calculado para Ci9H23CI 203S: C, 57,79; H, 5,87; N, 7,09. Encontrado: C, 57,54; H, 5,67; N, 7,07.
Ejemplo 221 5-cloro-N-r(2Z)-5-etil-3-(tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l)-1 ,3-tiazo¡-2(3H)- ilidenl-2-metoxibenzamida Ejemplo 221A 5-etil-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)tiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 5-etiltiazol-2-amina y 2- (bromometil)tetrahidrofurano se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 2A para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 213 (M + H) + .
Ejemplo 221 B 5-cloro-N-r(2Z)-5-etil-3-(tetrahidrofuran-2-¡lmet¡n-1.3-tiazo 1-2(3 H - iliden1-2-metoxibenzamida El Ejemplo 221A y ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 2B para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,21 (t, J=7,63 Hz, 3 H) 1,59 - 1,68 (m, 1 H) 1,77 - 1,85 (m, 2 H) 1,89 - 1,97 (m, 1 H) 2,67 (dd, J=15,56, 7,63 Hz, 2 H) 3,65 (dd, J=14,95, 7,02 Hz, 1 H) 3,75 - 3,82 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 4,13 - 4,24 (m, 2 H) 4,24 -4,30 (m, 1 H) 7,10 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=1,22 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,85, 2,75 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 2,75 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 381(M+H)\ Ejemplo 222 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-propil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3- tiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 222Á 5-propil-3-((tetrahidrofuran-2-il)me¾i¡)tiazo¡-2(3H)-imina Una mezcla de 5-propíltiazol-2-amina y 2-(bromometil)-tetrahidrof urano se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 2A para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 227 (M + H) Ejemplo 222B 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-propil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.3- tiazol-2(3H)-iliden1benzamida El Ejemplo 222A y ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 2B para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 0,93 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,56 - 1,67 (m, 3 H) 1,77 - 1,85 (m, 2 H) 1,93 (dt, J=19,22, 7,02 Hz, 1 H) 2,62 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,65 (dd, J=14,95, 6,71 Hz, 1 H) 3,74 - 3,80 (m, 1 H) 3,77 - 3,79 (m, 3 H) 4,15 - 4,24 (m, 2 H) 4,24 - 4,30 (m, 1 H) 7,10 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,25 - 7,28 (m, 1 H) 7,44 (dd, J=8,85, 2,75 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 2,75 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 395(M + H) + .
Ejemplo 223 5-cloro-N-r(2Z)-5-cloro-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida Ejemplo 223A 5-cloro-N-(5-clorot¡azol-2-il)-2-meto¾ibenzamida Una mezcla de clorhidrato de 5-clorotiazol-2-am ina (513 mg, 3 mmoles), ácido 5-c!oro-2-metoxibenzoico (670 mg, 3,6 mmoles), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (1,15 g, 6 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (810 mg, 6 mmoles) y 4- (dimetilamino)piridina (73 mg, 0,6 mmoles) en piridina se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío, y la mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se filtró para dar el compuesto del título. S (ESI) m/z 303 (M + H) + .
Ejemplo 223B 5-cloro-N-f(2Z^-5-cloro-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 , 3 -tlazol - 2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida El Ejemplo 223A (250 mg, 0,83 mmoles) en tetrahidrofurano/N,N-dimet¡lformamida (1:2) (9 mi) se trató con NaH (60%) (40 mg, 1,0 mmoles) durante 10 minutos y luego se agregó 2-(bromometil)tetrahidrof urano (164 mg, 1,0 mmoles). La mezcla se calentó a 150°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC en fase inversa dio el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,60 - 1,70 (m, 1 H) 1,79 - 1,89 (m, 2 H) 1,92 - 2,01 (m, 1 H) 3,66 (dd, .7=15,04, 7,06 Hz, 1 H) 3,76 - 3,83 (m, 1 H) 3,79 - 3,81 (m, 3 H) 4,15 - 4,23 (m, 1 H) 4,24 - 4,33 (m, 2 H) 7,14 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J=8,90, 2,76 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=3,07 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H)MS (ESI) m/z 387 (M + H) + . 81887-154-2 Ejemplo 224 4,5-dicloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-y(2R)-tetrahidrofuran-2- ilmet¡n-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 224A Ácido 4.5-dicloro-2-metoxi enzoico A una solución de ácido 4-cloro-2-metoxibenzoico (5 g, 26,8 mmoles) en 200 mi de acetonitrilo se agregó /V-clorosuccinimida (17,9 g, 134 mmoles). La mezcla se dejó en agitación durante 72 horas a temperatura ambiente y se neutralizó con 50 mi de H20. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 25 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 25% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 238 (M + NH4) + .
Ejemplo 224B cloruro de 4,5-dicloro-2-metoxibenzoilo Una solución del Ejemplo 224A (0,18 g, 0,81 mmoles) en 5 mi de SOCI2 se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida. Esta dilución con tolueno y concentración se repitió dos veces más para dar el compuesto del título que se utilizó sin purificación o caracterización adicional.
Ejemplo 224C 4,5-dicloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-n2R)-tetrahidrofuran-2- ilmet¡l1-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1benzamida El Ejemplo 208B (0,16 g, 0,81 mmoles), trietilamina (0,34 mi, 2,4 mmoles) y el Ejemplo 224B (0,81 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 1,83 - 1,96 (m, 2 H), 2,03 - 2,15 (m, 1 H), 2,34 (d, J=1,4 Hz, 3 H), 3,70 - 3,80 (m, 1 H), 3,83 - 3,93 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,20 - 4,44 (m, 3 H), 7,15 (q, J=1,1 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) rm/z 401 (M + H) + . Analítico calculado para C H18CI2N2O3S: C, 50,88; H, 4,52; N, 6,98. Encontrado: C, 50,63; H, 4,41; N, 6,83.
Ejemplo 225 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)- 1,3-tiazol-2(3H)-iliden"lbenzamida Ejemplo 225A 4-metilbencensulfonato de (tetrahidro-2H-piran-3-il)metilo A una solución de (tetrahidropiran-3-il)-metanol (Matrix, 1,67 g, 14,4 mmoles) en 15 mi de CH2CI2 y 15 mi de piridina se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (2,9 g, 15,1 mmoles) en porciones durante el transcurso de 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se neutralizó con 10 mi de NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 70% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 288 (M + NH4) + .
Ejemplo 225B 5-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)t¡azol-2(3H)-im¡na Una mezcla del Ejemplo 225A (1,0 g, 3,7 mmoles), 2-amino-5-metiltiazol (0,42 g, 3,7 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,68 g, 1,85 mmoles) en 1 mi de N,N- dimetilformamida se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 10 mi de CH2CI2, se lavó con 10 mi de NaHC03 acuoso 10%, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 10% metano! en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : N H4OH) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M + H) + .
Ejemplo 225C 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)- 1,3-tiazoí-2(3H)-iliden1benzamida El Ejemplo 225B (0,19 g, 0,89 mmoles), trietilamina (0,29 mi, 2,1 mmoles) y el Ejemplo 205B (0,63 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,33 - 1,49 (m, 1 H), 1,50 - 1,67 (m, 1 H), 1,69 - 1,86 (m, 2 H), 2,20 - 2,32 (m, 1 H), 2,34 (d, =1,4 Hz, 3 H), 3,32 - 3,38 (m, 1 H), 3,50 (ddd, J=11 ,5, 9,5, 3,1 Hz, 1 H), 3,72 - 3,82 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,17 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,07 (d, =8,8 Hz, 1 H), 7,11 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M + H) + . Analítico calculado para C18H2iCIN203S: C, 56,76; H, 5,56; N, 7,35. Encontrado: C, 56,84; H, 5,32; N, 7,29.
Ejemplo 226 2-cloro-N-r(2Z)-4,5-dimet¡l-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1nicotinamida Una mezcla del Ejemplo 186A (0,15 g), ácido 2-cloronicotínico (99 mg), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (80 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (120 mg) y trietilamina (0,15 mi) en N,N- dimetilformamida se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se volcó sobre agua y se extrajo con éter (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y el solvente se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gradiente sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:4 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,08 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H); MS (ESI + ) m/z 352 ( + H) + Ejemplo 227 5-cloro-N-r(2Z)-4,5-dimetil-3-r(3-metil-4,5-dih¡dro¡soxazol-5- il)metil1-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida Ejemplo 227A Bromhidrato de 3-al¡l-4,5-dimetiltiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2-amina (1 g) y bromuro de alilo (0,95 g) en tolueno (5 mi) se calentó a 85°C durante 12 horas, se enfrió, se diluyó con éter, se filtró y el solvente se evaporó para dar producto crudo que se llevó al próximo paso sin caracterización adicional.
Ejemplo 227B (Z)-N-(3-alil-4,5-dimetilt¡azol-2(3H)-¡liden)-5-cloro-2- metoxibenzamida Una mezcla del Ejemplo 227A (1,3 g), el Ejemplo 205B (1,36 g) y trietilamina (1,0 g) en tetrahidrofurano (40 mi) se calentó a 60°C durante 4 horas, se enfrió y se evaporó el solvente. El material crudo se trituró con éter, se filtró y se evaporó el solvente. El material crudo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo en gradiente con acetato de etilo:hexano (2:3 a 3:2) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,85 (m, 2H), 4,96, (dq, J = 17,3, 1,3 Hz, 1H), 5,19 (dq, J = 10,5, 1,3 Hz, 1H), 5,92-6,05 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H); MS (ESI + ) m/z 337 (M + H) + Ejemplo 227C 5-cloro-N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-r(3-metil-4.5-dihidroisoxazol-5- il)metil1-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida A una solución de acetaldoxima (56 mg, 1,48 mmoles) en CHCI3 (10 mi) bajo N2 se agregó N-clorosuccinimida (200 mg) y piridina (10 µ?_). Después de 4,5 horas a temperatura ambiente, se agregó el Ejemplo 227B (100 mg), seguido por trietilamina (0,15 g) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y se particionó. La fase acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y el solvente se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,93 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,90 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,27, (dd, 1H), 4,98 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H); MS (ESI + ) m/z 394 (M + H) + .
Ejemplo 228 N-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetin-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)- iliden1-4-(trifluorometil)nicotinarnida El Ejemplo 186A (0,15 g) y ácido 4-(trifluorometil)nicotínico (0,12 g) se trataron de acuerdo con el método del Ejemplo 226. El material crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 µ?t? de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% a ceto n i t r i lo : ácido trif luoroacético acuoso 0,1% a lo largo de 8 minutos (10 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos) para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 1,63 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 9,12 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 386 (M + H) + .
Ejemplo 229 N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetin-1,3-tiazol-2(3H)- iiidenl-2-etoxiniicotinamida El Ejemplo 186A (0,15 g) y ácido 2-etoxinicotínico (0,1 g) se trataron de acuerdo con el método del Ejemplo 226. El material crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo:ácido trifluoroacético acuoso 0,1% a lo largo de 8 minutos (10 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 1,32 (t, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,3- 4.42 (m, 3H), 7,02 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H); MS (ESI + ) m/z 362 (M + H) + .
Ejemplo 230 N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.3-tiazol-2(3H)- iliden1-2,3,6-trifluoroisonicotinamida El Ejemplo 186A (0,15 g) y ácido 2, 3,6-trifluoroisonicotínico (0,11 g) se trataron de acuerdo con el método del Ejemplo 226. El material crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo: ácido trifluoroacético acuoso 0,1% a lo largo de 8 minutos (10 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 1,67 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 7,57 (t, 1H); MS (ESI + ) m/z 372 (M + H)\ Ejemplo 231 6-cloro-N-r(2Z)-4,5-d¡metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1 ,3-tiazol- 2(3H)-ilidenl-4-(trifluorometil)nico¾inamida El Ejemplo 186A (0,15 g) y ácido 6-cloro-4-(trif luorometil)-nicotínico (0,17 g) se trataron de acuerdo con el método del Ejemplo 226. El material crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo:ácido trifluoroacético acuoso 0,1% a lo largo de 8 minutos (10 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,62 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,08 (dd, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 9,00 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 420 (M + H)\ Ejemplo 232 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5- il)metil1-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenTbenzamida Ejemplo 232A Bromhidrato de 3-alil-5-metiltiazoi-2(3H)-¡mina Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (2,5 g) y bromuro de alilo (3,31 g) se trató de acuerdo con el método del Ejemplo 227A para dar el compuesto del título que se utilizó directamente en el paso siguiente. MS (ESI + ) m/z 155 (M + H) + Ejemplo 232B (Z¾-N-(3-alil-5-metiltiazol-2(3H)-iliden)-5-cloro-2-meloxibenzamida Una mezcla del Ejemplo 232A (0,5 g) y cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo (0,57 g) se trataron de acuerdo con el método del Ejemplo 227B para dar el compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 2,28 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,77 (d, 2H), 5,13 (dq, J = 16,9, 1,3 Hz, 1H), 5,24 (dq, J = 10,5, 1,4 Hz, 2H), 5,94-6,07 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H); MS (ESI + ) m/z 323 (M + H) + .
Ejemplo 232C 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-r(3-metil-4.5-dihidroisoxazol-5- il)met¡n-1,3-tiazol-2(3H)-¡liden1benzamida El Ejemplo 232B se trató de acuerdo con el método del Ejemplo 227C para dar el compuesto del título. ?? RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 1,90 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 4,23 (d, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H); MS (ESI + ) m/z 380 (M + H) + .
Ejemplo 233 N-r(2Z)-4.5-dimetil-3-(tetrah¡drofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenl-2-(etilamino)benzamida El Ejemplo 186A (0,15 g) y ácido 2-etilaminobenzoico (Pellón Syn. Lett. 2005, 10, 1606) (0,1 g) se trataron de acuerdo con el método del Ejemplo 226. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo en gradiente con acetato de etilo.hexano (1:9 a 1:3) para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 1,25 (t, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,62 (dd, 1H), 3,79 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,52 (t, 1H); MS (ESI+) m/z 360 (M + H) + .
Ejemplo 234 N-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-iimet¡n-1.3-tiazo 1-2(3 H)- iliden1-5-vodo-2-(metilamino)benzamida El Ejemplo 186A (0,15 g) y ácido 5-yodo-2-metilaminobenzoico (0,17 g) se trataron de acuerdo con el método del Ejemplo 226. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo en gradiente con acetato de etilo:hexano (1:19 a 1:10) para dar el compuesto del título.. H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,7-1,82 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,22 9s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,84 (d, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,36 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,52 (q, 1H); MS (ESI + ) m/z 472 (M + H) + .
Ejemplo 235 5-bromo-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1 ,3- tiazol-2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida A una mezcla de 3, 3-dimetilbutiraldehído (Aldrich) (5 mi, 39,8 mmoles) y el Ejemplo 278A (641,0 mg, 4,0 mmoles) se agregó una mezcla de sulfóxido de dimetilo (560 µ?_, 8 mmoles) y HCI acuoso 12 N (667 µ?_, 8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se secó bajo vacío durante 2 horas. El residuo (252 mg. 0,9 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi). A esta solución se agregó ácido 5-bromo-2-metoxi-benzoico (209,0 mg, 0,9 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (73 mg, 0,9 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (122,0 mg, 0,9 mmoles) y trietilamina (315,0 µ?, 2,3 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a 80°C, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso 1 M, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando un Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-75 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetílo-d6) d 1,32 (s, 9 H), 1,58 - 1,71 (m, 1 H), 1,75 - 1,86 (m, 2 H), 1,87 - 2,00 (m, 1 H), 3,64 (dd, J=15, 6,8 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,79 - 3,83 (m, 1 H), 4,19 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 4,23 - 4,35 (m, 1 H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,56 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 453 (M) + , 455 (M + 2) + .
Ejemplo 236 5-cloro-2-(ciclopropiloxi)-N-f(2Z)-5-metil-3-f(2R)-tetra idrofuran- 2-ilmetil1-1,3-tia2ol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 236A 5-cloro-2-(2-cloroetoxi)benzoa¾o de metilo Una mezcla de 5-clorosalicilato de metilo (19,5 g, 105 mmoles), p-toluensulfonato de 2-cloroetilo (19,3 mi, 107 mmoles) y K2C03 (28,9 g, 210 mmoles) en 105 mi de N,N- dimetilformamida se calentó hasta 50°C y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 25 mi de acetato de etilo y 25 mi de H20. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 75% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M + H) + , 266 (M + NH4) + .
Ejemplo 236B ácido 5-cloro-2-(viniloxi)benzoico Al Ejemplo 236A (15 g, 60 mmoles) en 100 mi de tetrahidrofurano a 0°C se agregó t-butóxido de potasio (8,9 g, 75,6 mmoles) en porciones manteniendo la temperatura de reacción interna por debajo de los 5°C. Después de completarse la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se diluyó con 25 mi de H20 y 25 mi de acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó con HCI acuoso 1 N a pH 7 y se extrajo con tres porciones de 15 mi de acetato de etilo. Estos extractos orgánicos (excluyendo la capa orgánica original previa a la acidificación) se combinaron y se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 216 (M + NH4) + .
Ejemplo 236C 5-cloro-2-(viniloxi)benzoato de metilo Al Ejemplo 236B (5,1 g, 26 mmoles) en 30 mi de N,N-dimetilformamida se agregó K2C03 (10,7 g, 78 mmoles) seguido por CH3I (1,8 mi, 29 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con 20 mi de H20 y 20 mi de éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 10 mi de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 75% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M + H) + , 230 (M + NH4) + .
Ejemplo 236D 5-cloro-2-ciclopropoxibenzoato de metilo A una solución del Ejemplo 236C (1,29 g, 6,1 mmoles) en 15 mi de dicloroetano a -5°C se agregó cloro-yodometano (1,4 mi, 19,4 mmoles). Se agregó una solución de dietilcinc (solución 1 M en hexanos, 9,7 mi, 9,7 mmoles) por goteo a lo largo de 1 hora usando una bomba de jeringa. Después de completarse la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se neutralizó con 5 mi de NH4CI acuoso saturado y 1 mi de NH4OH concentrado. Esta mezcla se diluyó con 10 mi de acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con 10 mi de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 75% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 227 (M + H) + , 244 (M + NH4) + .
Ejemplo 236E ácido 5-cloro-2-ciclopropox¡ benzoico A una solución del Ejemplo 236D (1,24 g, 5,5 mmoles) en 10 mi de etanol a temperatura ambiente se agregó 5 mi de KOH acuoso al 40%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró parcialmente para eliminar el etanol. El residuo acuoso se extrajo con tres porciones de 10 mi de CH2CI2. La fase acuosa se acidificó con HCI acuoso al 10 % a ~pH 1 y luego se extrajo con tres porciones de 10 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados (de ambas extracciones) se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M + H) + , 230 (M + NH4) + .
Ejemplo 236F 5-cloro-2-(ciclopropiloxi^-N-r(2Z -5-metil-3-f(2R)-tetrahidrofuran- 2-ilmetin-1.3-tiazol-2(3HHI¡denlbenzamida Una mezcla del Ejemplo 236E (0,30 g, 1,4 mmoles) y 1,1'-carbonildümidazol (0,27 g, 1,7 mmoles) en 10 mi de acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó el Ejemplo 208B (0,28 g, 1,4 mmoles) en 2 mi de acetato de etilo y 2 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con 10 mi de H20 y 5 mi de HCI acuoso al 5% y se diluyó con 10 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 40% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 0,76 - 0,82 (m, 2 H), 1,63 - 1,77 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,01 -2,14 (m, 1 H), 2,33 (d, J=-\,4 Hz, 3 H), 3,69 - 3,93 (m, 4 H), 4,18 -4,43 (m, 4 H), 7,13 (q, J=1,4 Hz, 1 H), 7,38 - 7,41 (m, 2 H), 7,74 (dd, J=2,0, 1,0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M + H) + . Analítico calculado para C19H21CIN203S: C, 58,08; H, 5,39; N, 7,13. Encontrado: C, 57,77; H, 5,45; N, 7,09.
Ejemplo 237 5-cloro-N-r(2Z)-3-(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)-5-metil-1 , 3-íiazo 1-2(3 H)- ilidenl-2-metoxibenzamida Ejemplo 237A 3-((1,4-dioxan-2-il)metil)-5-metiltiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 2-amino-5-metiltiazol (0,77 g, 6,7 mmoles) y 2-yodometil-1 ,4-d¡oxano (Synchem-OHG , 1,5 g, 6,7 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el material crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 215 (M + H) + .
Ejemplo 237B 5-cloro-N-r(2Z)-3-(1 ,4-dioxan-2-ilmet¡n-5-metil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenl-2-metoxübenzamida El Ejemplo 237A (0,20 g, 0,93 mmoles), trietilamina (0,39 mi, 2,8 mmoles) y el Ejemplo 205B (0,93 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano se trataron como se describe en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 2,33 (d, =1,4 Hz, 3 H), 3,34 (dd, J=11 ,5, 9,5 Hz, 1 H), 3,50 - 3,71 (m, 3 H), 3,82 (dt, J=10,5, 3,1 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 4,19 - 4,36 (m, 2 H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,09 (q, J=1,0 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M + H) + . Analítico calculado para C17H19CIN204S: C, 53,33; H , 5,00; N, 7,32. Encontrado: C, 53,51; H, 4,93; N, 7,29.
Ejemplo 238 N-r(2Z)-S-acetil-4-metil-3-r(2R)-tetrahldrofuran-2-ilmetin-1 ,3- tiazol-2(3H)-ilidenT-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 238A N-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida A una solución de 5-acetil-2-amino-4-metiltiazol (5,0 g, 32 mmoles) en 50 mi de tetrahidrof urano se agregó trietilamina (13,4 mi, 96 mmoles) seguida por el Ejemplo 205B (32 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano a través de una cánula. La mezcla se calentó hasta 50°C y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente se neutralizó con 15 mi de NH4CI y se diluyó con 15 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 10 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y los sólidos restantes fueron compuesto del título puro. MS (DCI/NH3) m/z 325 (M + H) + .
Ejemplo 238B N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1 ,3- tiazol-2(3H)-¡liden1-5-cloro-2-metoxibenzamida Una mezcla del Ejemplo 238A (1,1 g, 3,2 mmoles), Ejemplo 208A (1,0 g, 3,9 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0,36 g, 0,98 mmoles) y t-butóxido de potasio (0,58 g, 4,9 mmoles) en 12 mi de N,N- dimetilformamida se calentó hasta 65°C y se dejó en agitación durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente se neutralizó con 10 mi de NH4CI y se diluyó con 10 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 10 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 30% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,73 - 1,87 (m, 1 H), 1,89 - 2,05 (m, 2 H), 2,09 - 2,22 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 3,69 -3,78 (m, 1 H), 3,85 - 3,94 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 4,21 - 4,31 (m, 1 H), 4,38 - 4,49 (m, 1 H), 4,59 (dd, .7=13,9, 3,1 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 409 (M + H)\ Analítico calculado para C19H21CIN2O4S 0,12H2O: C, 55,52; H, 5,21; N, 6,81. Encontrado: C, 55,83; H, 5,21; N, 6,41.
Ejemplo 239 5-cloro-N-f(2Z)-5-(1 -hidroxi-1 -metileti¡)-4-metil-3-í(2Rl- tetrahidrofuran-2-¡lmetin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2- metoxibenzamida Al Ejemplo 238B (0,11 g, 0,27 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano a -78°C se agregó una solución de metillitio (1,6 M en éter, 0,50 mi, 0,81 mmoles) por goteo a lo largo de 5 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se neutralizó con 5 mi de NH CI y se diluyó con 5 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 20% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del titulo. H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,26 (ninguno, 1 H), 1,61 (s, 6 H), 1,73 - 1,85 (m, 1 H), 1,88 - 2,01 (m, 2 H), 2,05 - 2,19 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 3,69 - 3,78 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,87 - 3,93 (m, 1 H), 4,02 - 4,19 (m, 2 H), 4,36 - 4,45 (m, 1 H), 4,50 (dd, J=13,9, 3,1 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 425 (M + H) + . Analítico calculado para C20H25CIN2O4S O, 1 H20: C, 56,29; H, 5,95; N, 6,56. Encontrado: C, 55,95; H, 5,87; N, 6,47.
Ejemplo 240 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-i¡metin-1.3-tiazo¡- 2(3H)-ilidenl-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 240A 5-ter-butiltiazol-2-amina A una solución de 3,3-dimetilbutiraldehído (10 g, 99,8 mmoles) en 200 mi de ciclohexano se agregó pirrolidina (8,7 mi, 0,11 mol) seguido por ácido p-toluensulfónico monohidratado (0,95 g, 5,0 mmoles). Este recipiente de reacción se equipó con una trampa Dean-Stark y la mezcla se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 75 mi de CH3OH, se agregó azufre (3,2 g, 99,8 mmoles), y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se agregó cianamida (4,2 g, 99,8 mmoles) en porciones durante 10 minutos y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Si02, acetato de etilo y luego 10% metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 157 (M + H)\ Ejemplo 240B 4-metilbencensulfonato de (R)-(tetrahidrof uran-2-il)metilo A una solución de alcohol (R)-tetrahidrofurfurílico (Lancaster, 1,0 g, 9,8 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 y 5 mi de piridina se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (2,8 g, 14,7 mmoles) en porciones durante el transcurso de 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se neutralizó con 5 mi de NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M + H) + , 274 (M + NH4) + .
Ejemplo 240C 4-m etilbencensulfo nato de (R)-5 -te r-butil-3-(( tetra hidro fura n-2- il)met¡IUiazol-2(3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 240A (9,8 g, 62,7 mmoles), Ejemplo 240B (23,5 g, 91,7 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (11,6 g, 31,4 mmoles) en 35 mi de N,N- dimetilformamida se calentó hasta 85"C y se dejó en agitación durante 72 horas. La mezcla se diluyó con 50 mi de CH2CI2 y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con 15 mi de NaHC03 acuoso saturado y las capas acuosas combinadas se extrajeron con tres porciones de 10 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 241 (M + H) + .
Ejemplo 240D cloruro de 5-cloro-2-mietoxibenzoilo Una solución de ácido 2-metoxi-5-clorobenzoico (6,9 g, 37 mmoles) en 15 mi de SOCI2 se calentó hasta reflujo y se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se diluyó con 5 mi de tolueno y se concentró bajo presión reducida. Esta dilución con tolueno y concentración se repitió dos veces más para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d ppm 3,82 (s, 3 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 1 H), 7,61 (d, J=2,7 Hz, 1 H).
Ejemplo 240E N-f(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahid of uran-2-ilmet¡n-1 ,3-tiazol- 2(3H)-ilidenl-5-cloro-2-metoxibenzamida A una solución del Ejemplo 240C (13,9 g, 34 mmoles) en 120 mi de tetrahidrof urano a temperatura ambiente se agregó trietilamina (19 mi, 135 mmoles) seguida por el Ejemplo 240D (7,6 g, 37 mmoles) en 30 mi de tetrahidrofurano a través de una cánula. Esta mezcla se calentó hasta 60°C y se dejó en agitación durante 3 horas y se neutralizó con 30 mi de NH4CI y se diluyó con 50 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 50% hexanos : acetato de etilo) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,35 (s, 9 H), 1,64 - 1,92 (m, 3 H), 2,00 - 2,14 (m, 1 H), 3,72 - 3,88 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,19 - 4,34 (m, 2 H), 4,40 (dd, J=12,9, 2,4 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 409 (M + H)\ Analítico calculado para C2oH25CIN203S: C, 58,74; H, 6,16; N, 6,85. Encontrado: C, 58,74; H, 6,27; N, 6,81.
Ejemplo 241 N-f(2Z)-5-ter-butil-3-(1.3-dioxolan-2-ilmetil)-1.3-tiazo 1-2(3 H)- iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 241A 3-((1 ,3-dioxolan-2-¡nmetil)-5-ter-buiiltiazo¡-2(3H )-¡mina Una mezcla del Ejemplo 240A (0,17 g, 1,1 mmoles) y 2-bromometil-1 ,3-dioxolano (0,21 g, 1,2 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 243 (M + H) + .
Ejemplo 241 B N-f(2Z)-5-ter-butil-3-M ,3-dioxolan-2-ilme¾il)-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 241A (64 mg, 0,26 mmoles), trietilamina (0,11 mi, 0,79 mmoles) y el Ejemplo 205B (0,26 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano y 0,5 mi de N, N-dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. H RMN (300 Hz, CD3OD) d ppm 1,38 (s, 9 H), 3,86 (s, 3 H), 3,88 - 3,98 (m, 4 H), 4,42 (d, J=4,1 Hz, 2 H), 5,29 (ddi =4,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,40 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + H) + . Analítico calculado para C19H23CIN204S: C, 55,54; H, 5,64; N, 6,82. Encontrado: C, 55,43; H, 5,60; N, 6,62.
Ejemplo 242 5-cloro-N-r(2Z)-5-cloro-3-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.3- tiazol-2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida Ejemplo 242A 5-cloro-N-(5-clorotiazol-2-il)-2-metoxibenzamida Una mezcla de clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (1,0 g, 5,9 mmoles), ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (1,3 g, 7,0 mmoles), clorhidrato de 1 -etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (Chem-lmpex International, 2,2 g, 12 mmoles), 1 -hidroxbenzotriazol (0,95 g, 7,0 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,14 g, 1,2 mmoles) en 6 mi de piridina se dejó en agitación a temperatura ambiente por 72 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó 10 mi de H20. Los sólidos resultantes se aislaron por filtración, se lavaron con 5 mi de H20 y dos veces con 5 mi de acetato de etilo, y se secaron para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 303 (M + H) + .
Ejemplo 242B 5-cloro-N-f(2Z)-5-cloro-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1 ,3- tiazol-2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida A una lechada de hidruro de sodio (40 mg de una dispersión al 60%, 1,0 mmoles) en 4 mi de N,N- dimetilformamida a 0°C se agregó Ejemplo 242A (0,20 g, 0,66 mmoles). Esta mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó el Ejemplo 208A (0,19 g, 0,73 mmoles). La mezcla se calentó hasta 80°C y se dejó en agitación durante 24 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con hielo y 5 mi de NH4CI acuoso saturado y se diluyó con 5 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, 50% hexanos : acetato de etilo) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d ppm 1,65 - 1,80 (m, 1 H), 1,85 - 1,97 (m, 2 H), 2,02 - 2,18 (m, 1 H), 3,72 - 3,82 (m, 1 H), 3,84 - 3,94 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,21 - 4,38 (m, 2 H), 4,40 - 4,48 (m, 1 H) , 7,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,90 (d, J=2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 387 (M + H) + . Analítico calculado para C16H16CI2N203S: C, 49,62; H, 4,16; N, 7,23. Encontrado: C, 50,49; H, 4,03; N, 6,70.
Ejemplo 243 5-cloro-N-r(2Z)-5-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida El Ejemplo 242A (0,20 g, 0,66 mmoles), Ejemplo 203A (0,20, 0,73 mmoles) y NaH (40 mg, 1 mmoles) en 4 mi de tetrahidrof urano y 1 mi de N,N- dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 242B para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,36 - 1,52 (m, 2 H), 1,53 - 1,61 (m, 2 H), 2,19 - 2,38 (m, 1 H), 3,40 (dt, .7=11,7, 2,4 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,92 - 4,00 (m, 2 H), 4,19 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 401 (M + H) + .
Ejemplo 244 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-f(3-metil-4.5-di idroisoxazol-5-¡nmetin-1.3- tiazol-2(3H)-ilidenl-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 244A N-(5-ter-butiltiazol-2-il)-5-cloro-2-imetoxibenzamida A una solución del Ejemplo 202A (0,94 g, 6,0 mmoles) en tetrah'idrof urano (40 mi) se agregó Ejemplo 205B (1,23 g, 6,0 mmoles), trietilamina (2,4 mi, 18 mmoles), y 4-d¡met¡lam¡nop¡rid¡na (7,5 mg, 0,06 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 14 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una Analogix® I n t e 11 i f I a s h 280 ™ (Si02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 325 ( + H)+.
Ejemplo 244B N-r(2Z)-3-alil-5-ter-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-5-cloro-2- metoxibenzamida A una solución del Ejemplo 244A (410 mg, 1,3 mmoles) en 5 mi de tetrahidrof uran: N , N- dimetilformamida (4/1) a 0°C se agregó ter-butóxido de potasio (230 mg, 1,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se agregó bromuro de alilo (0,16 mi, 1,9 mmoles). La mezcla se calentó hasta 65°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía (gradiente de acetato de etilo /hexano 20- 50%) dio el compuesto del título. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1,34 (s, 9 H), 3,90 (s, 3 H), 4,78 - 4,85 (m, 3 H), 5,22 - 5,36 (m, 2 H), 5,90 - 6,09 (m, =17,0, 10,17 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,90 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M + H) + .
Ejemplo 244C N-r(2Z)-5-ter-but¡l-3-r(3-met¡l-4.5-dihidro¡soxazo¡-5-inmetin-1.3- t¡azol-2(3H)-iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 244B se trató de acuerdo con el método del Ejemplo 227C para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 422 (M + H) + .
Ejemplo 24S N-F(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1 ,3-tiazol- 2(3H¾-ilidenT-2.2-dimetil-4-oxo-3.4-dihidro-2H-piran-6- carboxam ida A una solución del producto del Ejemplo 240C (300 mg, 0,94 mmoles) y ácido 2,2-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-6-carboxílico (180 mg, 1,0 mmoles) en 5 mi de N,N- dimetilformamida se agregaron hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (190 mg, 1,4 mmoles), trietilamina (0,30 mi, 2,1 mmoles), y clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (260 mg, 1,4 mmoles). La mezcla se calentó hasta 65°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 20-40% gradiente de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,34 (s, 9H), 1,57 (s, 6H), 1,72 - 1,84, (m, 1H), 1,83 - 1,94 (m, 1H), 2,00 - 2,12 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 3,73 - 3,88 (m, 2H), 4,10 -4,27 (m, 2H), 4,39 (dd, J=13,7, 2,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,91 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M + H)+.
Ejemplo 246 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida A una solución del Ejemplo 244A (1,0 g, 3,1 mmol) en N,N-dimetilformamida/tetrahidrofurano 4:1 (20 mi) se agregaron ter-butóxido de potasio (Aldrich, 0,42 g, 3,7 mmoles) y 4-(yodometil)tetrahidro-2H-pirano (Maybridge, 0,97 g, 4,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una Analogix® I ntelliflash280 ™ (Si02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimeti lo-d6) d ppm 1,21 -1,51 (m, 4 H), 1,32 (s, 9 H), 2,06 - 2,35 (m, 1 H), 3,20 - 3,30 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,80 - 3,91 (m, J=9,3, 2,2, 2,0 Hz, 2 H), 4,06 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,45 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 423 (M + H) + ; Analítico calculado para C2i H27CI N203S: C, 59,63; H, 6,43; N , 6,62. Encontrado: C, 59,66; H, 6,36; N, 6,56.
Ejemplo 247 5-c loro-2-metoxi -N- (2Z\-Z-{ tetra h id ro-2H- pira ?-4-il metí M-4.5.6.7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 247A 5-cloro-2-metoxi-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzordltiazol-2-il)- benzamida Se trató 4,5,6,7-tetrah¡drobenzo[d]tiazol-2-am¡na disponible comercialmente (Aldrich) y ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 58 para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 323 (M + H) + .
Ejemplo 247B 5-cloro-2-metoxi-/V-r(2Z)-3-(tetrahidro-2r -piran-4-ilmetil)-4,5,6.7- tetra hidro-1,3-benzot¡azol-2(3H)-i!iden1benzamida El Ejemplo 203A y el Ejemplo 247A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,25 - 1,55 (m, 4 H), 1,69 - 1,94 (m, 4 H), 2,07 - 2,30 (m, 1 H), 2,52 - 2,59 (m, 2 H), 2,58 - 2,66 (m, 2 H), 3,18 - 3,30 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,81 - 3,89 (m, 2 H), 4,03 (d, J = 7, 1 Hz, 2 H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H ) , 7,69 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 421 (M+H)\ Ejemplo 248 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.4.6,6-tetrametil-4.6- dihidrofurof3,4-diri,31tiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 248A 4-bromo-2,2,5.5-tetrametildihidrof uran-3(2H)-ona A una solución de 2,2,5,5-tetrametildihidrofuran-3(2H)-ona disponible comercialmente (Aldrich, 10,0 g, 0,07 moles) en CH2CI2 (100 mi) se agregó bromo (Aldrich, 3,6 mi, 0,07 moles) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas durante las cuales la mezcla de reacción se volvió traslúcida. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se neutralizó con polvo de NaHC03 en porciones pequeñas, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ? MN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,26 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 5,22 (s, 1 H).
Ejemplo 248B 4.4.6.6-tetramet¡l-4,6-dihidrofuror3.4-dUiazol-2-amina A una solución del Ejemplo 248A (10,0 g, 0,045 moles) en etanol (100 mi) se agregaron tiourea (3,8 g, 0,05 mol) y trietilamina (6,3 mi, 0,045 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, luego se enfrió, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 0-5 % metanol en CH2CI2) para dar el compuesto del título. MS (EST) m/z 199 (M + H) + .
Ejemplo 248C 5-cloro-2-metoxi-N-(4.4.6.6-tetrametil-4,6-dihidrofuror3.4-dUiazol- 2-il)benzamida El Ejemplo 248B y el Ejemplo 205B se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 244A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 367 (M + H) + .
Ejemplo 248D 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-3-(2-metoxietin-4.4,8,6-tetrametil-4,6- dihidrofuror3.4-dU1.31tiazol-2(3H)-ilidenTbenzamida El Ejemplo 248C y éter 2-bromoetilmetílico disponible comercialmente (Aldrich) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,48 (s, 6 H), 1,55 (s, 6 H), 3,25 (s, 3 H), 3,71 - 3,90 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,20 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 425 (M + H) + .
Ejemplo 249 5-cloro-2-metoxi-N-f(2Z)-3-(2-meto¾iet¡l)-6,6-dimetil-4-oxo-4,6- dihidrofuror3,4-dnri,3Ttiazol-2(3H)-iliden1benzamida Ejemplo 249A 6.6-d¡metil-4-oxo-4,6-dihidrofuror3.4-d iazol-2-ilcarbamato de ter-butilo A una solución de diisopropilamina (23,5 mi, 165 mmoles) en tetrahidrof urano (200 mi) se agregó butillitio (103 mi, 1,6 M en hexanos, 165 mmoles) por goteo a -78°C. La solución se agitó a -78°C durante 30 minutos luego se transfirió a través de una cánula a una solución de 2-(ter-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxilato de metilo (Combi-Blocks, 14,2 g, 55 mmoles) en tetrahidrofurano (300 mi) a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, se agregó acetona seca (Acros, 16,2 mi, 220 mmoles) por goteo y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con Solución acuosa saturada de NH4CI (200 mi) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 285 (M + H) + .
Ejemplo 249B 2-amino-6,6-dimetilfuror3,4-d iazoll-4(6H)-ona A una solución del Ejemplo 249A (7,4 g, 26,0 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) se agregó ácido trif luoroacético (20,0 mi, 260 mmoles) lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHC03. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título. MS (ESf) m/z 185 (M + H) + .
Ejemplo 249C Bromhidrato de 2-imino-3-(2-metoxietil)-6,6-dimetil-2.3- dihidrofurof3.4-d1tiazol-4(6H)-ona Una mezcla del Ejemplo 249B y éter 2-bromoetilmetílico disponible comercialmente (Aldrich) se trató a 120°C utilizando el método descrito en el Ejemplo 12A para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 243 (M + H)\ Ejemplo 249D 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietin-6.6-dimetil-4-oxo-4.6- dihidrof urof 3.4-din .31tiazol-2(3H )-i!idenl benzamida El Ejemplo 249C y el Ejemplo 205B se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 244A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,71 (s, 6 H), 3,26 (s, 3 H), 3,78 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,46 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=2,7 Hz, 1 H)); MS (ESI + ) m/z 411 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H19CIN205S: C, 52,62; H, 4,66; , 6,82. Encontrado: C, 52,72; H, 4,49; N, 6,90.
Ejemplo 250 N-r(2Z¾-5-acetil-4-metil-3-(oxetan-2-ilmet¡n-1,3-tiazol-2(3H - iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 238A y el Ejemplo 211A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,49 (s, 3 H), 2,54 - 2,67 (m, 1 H), 2,74 - 2,82 (m, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,45 - 4,74 (m, 4 H), 5,30 (d, 1 H), 6,93 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 493 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H19CIN204S: C, 54,75; H, 4,85; N, 7,09. Encontrado: C, 54,68; H, 4,70; N, 7,07.
Ejemplo 251 5-cloro-N-r(2Z)-4,4-dimetil-1 -(oxetan-2-¡lmetin-1 ,4,6,7 -tetrahid ro- 2H-piranor4,3-d1f1,31tiazol-2-il¡den1-2-metoxibenzamida Ejemplo 251A 2-(2-(ter-butoxicarbonilam¡no)tiazol-4-il)acetato de etilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(2-aminotiazol-4-¡l)acetato de etilo disponible comercialmente (Aldrich) de la manera del procedimiento descrito en JP 06345736. MS ( E S ) m/z 287 (M + H) + .
Ejemplo 251 B 4-(2-hidroxietil)tiazol-2-ilcarbamato de ter-butilo A una solución fría del Ejemplo 251A en tetrahidrofurano (100 mi) se agregó borohidruro de litio (Aldrich, 100 mi, solución 2 M en tetrahidrofurano) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, luego se enfrió hasta 0°C, se neutralizó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (S¡02, 0-5 % metanol en CH2CI2) para dar el compuesto del título. MS ( E S I + ) m/z 245 (M + H) + .
Ejemplo 251C 4-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)tia2oi-2-ilcarbamato de ter- butilo A una solución del Ejemplo 251B (6,3 g, 27,4 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) se agregó 3,4-dihidro-2H-pirano disponible comercialmente (Aldrich, 21 g, 250 mmoles) y ácido piridinio-p-toluensulfónico (Aldrich, 3,5 g, 14,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 329 (M + H) + .
Ejemplo 251D 5-(2-h id roxipro an-2-il )-4-(2-( tetra h id ro-2H -pira n-2- iloxi)etil)tiazol-2-ilcarbamato de ter-butilo El Ejemplo 251C, diisopropilamina, butillitio, y acetona seca (Acros) se trataron como se describe para el Ejemplo 249A para obtener el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 387 (M + H) + .
Ejemplo 25HE 4,4-d¡met¡l-6,7-dihidro-4H-piranof4,3-d|tiazol-2-amina A una solución del Ejemplo 251D (4,6 g, 11 mmoles) en tetrahidrof urano se agregó HCI concentrado (6,9 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió. La mezcla se basificó con NaOH 5N (17 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 0-10% metanol en CH2CI2) para dar el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 185 (M + H) + .
Ejemplo 251 F 5-cloro-N-(4.4-dimetil-6.7-dihidro-4H-p¡ranor4.3-d1tiazol-2-in-2- metoxibenzamida El Ejemplo 251E y el Ejemplo 205B se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 244A para dar el compuesto del titulo. MS (ESI + ) m/z 353 (M + H) + .
Ejemplo 251 G 5-cloro-N-r(2Z)-4,4-dimetil-1-(oxetan-2-¡lmetil)-1.4,6.7-tetrahidro- 2H-piranor4.3-diri.31tiazol-2-iliden1-2-metoxibenzamida El Ejemplo 251F y el Ejemplo 211A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, sulfóxido de d i m et i I o -d 6) d ppm 1,45 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,67 - 2,75 (m, 2 H), 2,74 - 2,83 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,90 - 4,01 (m, 2 H), 4,32 - 4,44 (m, 2 H), 4,45 - 4,58 (m, 2 H), 5,06 (d, 1 H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESf) m/z 423 (M + H) + ; Analítico calculado para C2oH23CIN204S O,2C4H802: C, 56,71; H, 5,63; N, 6,36. Encontrado: C, 56,33; H, 5,39; N, 6,41.
Ejemplo 252 5-cloro-N-((2Z)-4,4-dimetil-1 -r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin- 1.4.6,7-tetrahidro-2H-piranor4.3-d1M .3Uiazol-2-iliden>-2- metoxibenzamida El Ejemplo 251F y el Ejemplo 208A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,45 (s, 6 H), 1,61 - 2,04 (m, 4 H), 2,71 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,56 - 3,70 (m, 1 H), 3,73 -3,84 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,96 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 4,00 - 4,05 (m, 1 H), 4,20 - 4,38 (m, 2 H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,66 (d, =3,1 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 437 (M + H) + ; Analítico calculado para C2i H25CIN204S : C, 57,72; H, 5,77; N, 6,41. Encontrado: C, 57,58; H, 5,86; N, 6,33.
Ejemplo 253 N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1.3-tiazol° 2(3H)-il¡den1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se trató 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano disponible comercialmente (Aldrich) y el Ejemplo 238A utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,28 - 1,38 (m, 1 H), 1,41 -1,52 (m, 3 H), 1,62 - 1,71 (m, 1 H), 1,78 - 1,88 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,61 - 2,84 (m, 3 H), 3,64 - 3,93 (m, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,14 (dd, J=14, 1 , 8,6 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J=14,2, 3,1 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS ( E S ) m/z 423 (M + H) + ; Analítico calculado para C20H23CIN2O4S: C, 56,80; H, 5,48; N, 6,62. Encontrado: C, 56,53; H, 5,27; N , 6,55.
Ejemplo 254 N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 225A y el Ejemplo 238A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,47 (s, 6 H) 1,52 (s, 6 H) 3,72 (s, 3 H) 5,35 (s, 2 H) 7,07 (d, 3 H) 7,32 (d, 1 H) 7,37 (d, ^ = 2 \ Hz, 1 H) 7,40 - 7,50 (m, J=8,81 Hz, 1 H); S (EST) m/z 423 (M + H) + ; Analítico calculado para C20H23CIN2O4S 0,2H2O: C, 56,32; H, 5,53; N, 6,57. Encontrado: C, 56,19; H, 5,50; N, 6,62.
Ejemplo 255 5-cloro-N-r(2Z)-5-(1 -hidroxi-1 -metiletin-4°metil-3-(tetrahidro-2H- piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida Una solución de metillitio (Aldrich, 1,6 M en éter dietílico, 0,41 mi, 0,66 turnóles) se agregó lentamente una solución del Ejemplo 253 (0,14 g, 0,33 mmoles) en tetrahidrof urano (3 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con agua (6 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2x10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una Analogix® I ntellif Iash280 ™ (S¡02, 0-5 % metanol en CH2CI2) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de d¡metílo-d6) d ppm 1,21 - 1,36 (m, 1 H), 1,41 - 1,48 (m, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 1,57 - 1,67 (m, 1 H), 1,74 - 1,85 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 3,68 - 3,89 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,92 - 4,09 (m, 1 H), 4,17 - 4,38 (m, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 439 (M + H) + ; Analítico calculado para C2iH27CI 204S: C, 57,46; H, 6,20; N, 6,38. Encontrado: C, 57,44; H, 5,88; N, 6,06.
Ejemplo 256 5-clo ro-2-metoxi-N-r(2Z)-4-met¡ 1-3-1(2 R) -tetra h id rofu ra ?-2-il metí 11 - 5-r2.2.2-trifluoro-1 -hidroxi-1-(trifluorometil)etiM-1 ,3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida Ejemplo 256A 2-(2-amino-4-metilt¡azol-5-il)-1,1,1,3,3.3-hexafluoro ropan-2-ol El compuesto del título se preparó a partir de 4-metiltiazol-2-amina disponible comercialmente (Aldrich) y trihidrato de hexaf luoroacetona (Aldrich) usando el procedimiento descrito en European Journal of Organic Chemistry, (21), 4286-4291; 2003. MS (ESI + ) m/z 281 (M + H) + .
Ejemplo 256B 5-cloro-N-(5-( 1,1.1,3,3, 3-hexafluoro -2-h¡droxipropan-2-il)-4- metiltiazol-2-il)-2-metoxibenzamida Se trató ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico disponible comercialmente (Aldrich) y el Ejemplo 256A utilizando el método descrito en el Ejemplo 58 para dar el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 449 (M + H) + .
Ejemplo 256C 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-4-metil-3-f(2R)-tetira edrofuran-2-ilmetin- 5-r2.2.2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluoromet¡net¡n-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenlbenzamida El Ejemplo 256B y el Ejemplo 208A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,62 - 1,76 (m, 1 H), 1,78 - 1,93 (m, 2 H), 1,93 - 2,09 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 3,57 -3,70 (m, 1 H), 3,74 - 3,88 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,12 - 4,26 (m, 1 H), 4,39 (d, 2 H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 9,34 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 533 (M + Hf.
Ejemplo 257 5-cloro-N-r(2Z)-5-(1 -hidroxi- -metiletil)-4-metil-3-(tetrahidro-2H- piran-3-ilmetin-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-metoxibenzamida El Ejemplo 254 y metillitio disponible comercialmente (Aldrich, 1,6 M en éter dietílico) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 255 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d ppm 1,32 - 1,48 (m, 2 H), 1,51 (s, 6 H), 1,57 - 1,80 (m, 2 H), 2,02 - 2,23 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 3,19 - 3,28 (m, 1 H), 3,35 - 3,43 (m, 1 H), 3,55 - 3,73 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,95 - 4,29 (m, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 439 (M + H) + ; Analítico calculado para C2i H27CI N204S: C, 57,46; H, 6,20; N, 6,38. Encontrado: C, 57,14; H, 6,23; N, 6,53.
Ejemplo 258 5-cloro-N-r(2Z)-3- (4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxo¡an-4-inmetil)-5-(1- hidroxi-1-metiletil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- metoxibenzamida Ejemplo 258A 5-cloro-N-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metiltiazol-2-il)-2- metoxibenzamída El Ejemplo 238A y metillitio (Aldrich, 1,6M en éter dietílico) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 255 para dar el compuesto del título. MS (ESI*) m/z 341 (M + H) + .
Ejemplo 258B 5-cloro-N-r(2Z)-3-(f(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxo[an-4-il1metil>-5-(1 - hidroxi-1-metiletil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2- metoxibenzamida El Ejemplo 258A y 4-met¡lbencensulfonato de (S)-(2,2-dimetil- 1 ,3-dioxolan-4-M)metilo disponible comercialmente (Aldrich) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo-246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,25 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,50 (s, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,84 (dd, J=8,8, 6,1 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J=8,5, 6,4 Hz, 1 H), 4,18 - 4,29 (m, 1 H), 4,32 - 4,42 (m, 1 H), 4,46 - 4,58 (m, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 455 (M + H) + ; Analítico calculado para C21 H27CIN205S: C, 55,44; H, 5,98; N, 6,16. Encontrado: C, 55,34; H, 5,79; N, 6,21.
Ejemplo 259 5-clo ?·?-?-G( 2Z)-6.6-dimetil -4 -oxo-3-f(2R) -tetra hid rotura n-2- ilmetin-4.6-dih¡drofurof3,4-dTf1,31t¡azol-2(3H)-ilidenl-2- metoxibenzamida Ejemplo 259A 5-cloro-N-(6,6-dimetil-4-oxo-4.6-dih¡drofuror3.4-d1tiazol-2-in-2- metoxibenzamida El Ejemplo 249B, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, y el Ejemplo 205B se trataron como se describe para el Ejemplo 244A para obtener el compuesto del título. MS (ESP) m/z 353 (M + H)\ Ejemplo 259B 5-cloro-N-r(2Z)-6,6-dimetil-4-oxo-3-f(2R)-tetrah¡drofuran-2- ilmet¡n-4,6-dihidrofuror3,4-dU1.3Uiazol-2(3H)-ilidenl-2- metoxibenzamida El Ejemplo 259A y el Ejemplo 208A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,71 (s, 6 H), 1,73 - 2,05 (m, 4 H), 3,60 - 3,69 (m, 1 H), 3,72 - 3,81 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,18 - 4,35 (m, 2 H), 4,35 - 4,47 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 437 (M + H) + ; Analítico calculado para C2oH2iCIN205S-014H20: C, 54,09; H, 4,95; N, 6,31. Encontrado: C, 53,81; H, 4,55; N, 5,99.
Ejemplo 260 5-cioro-N-r(2Z)-3-(fí4S)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-illmetil -5-(1- hidroxi-1-metiletil)-4-metil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- metoxibenzamida El Ejemplo 258A y 4-metilbencensulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metilo disponible comercialmente (Aldrich) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,25 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,50 (s, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,84 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1 H), 4,14 - 4,30 (m, 1 H), 4,32 - 4,43 (m, 1 H), 4,43 - 4,63 (m, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz", 1 H), 7,64 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 455 (M + H) + ; Analítico calculado para CZ1 H27CIN205S: C, 55,44; H, 5,98; N, 6,16. Encontrado: C, 55,73; H, 6,07; N, 6,07.
Ejemplo 261 N-r(2Z)-5-acetil-3-(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)-4-me¾il-1 ,3-tiazol-2(3H¾- ilidenT-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 238A y 2-(yodometil)-1 ,4-dioxano disponible comercialmente (Synchem) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 M Hz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 2,50 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 3,33 - 3,42 (m, 1 H), 3,45 - 3,56 (m, 2 H), 3,59 - 3,77 (m, 2 H), 3,78 -3,87 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,00 - 4,11 (m, 1 H), 4,12 - 4,25 (m, 1 H), 4,31 - 4,43 (m, 1 H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 425 (M + H) + ; Analítico calculado para C 9H2iCIN205S: C, 53,71; H, 4,98; N, 6,59. Encontrado. C, 53,32; H, 4,73; N, 6,59.
Ejemplo 262 5-cloro-N-r(2Z)-5-(1-hidroxi-1-metiletin-4-metil-3-(oxetan-2- ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida El Ejemplo 258A y el Ejemplo 211A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,50 (s, 6 H), 2,47 (s, 3 H), 2,59 - 2,84 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,25 - 4,64 (m, 5 H), 5.00 - 5,19 (m, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 411 (M + H) + ; Analítico calculado para C19H23CIN204S: C, 55,54; H, 5,64; N, 6,82. Encontrado: C, 55,41; H, 5,51; N, 6,78.
Ejemplo 263 5-cloro-N-f(2Z)-5-(1 -hidroxi-1 -m eti leti S ^4-meli ? -3-( tetra h idrof ura n- 3-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-meto¾ibenzamida El Ejemplo 258A y el Ejemplo 162A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. ? RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,51 (s, 6 H), 1,65 - 1,82 (m, 1 H), 1,84 - 2,03 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,68 - 2,89 (m, 1 H), 3,48 - 3,71 (m, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,80 - 3,93 (m, 1 H), 4,08 -4,34 (m, 2 H), 5,62 (s, 1 H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=8,8, 3.1 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); MS (EST) m/z 425 (M + H) + ; Analítico calculado para C20H25CI 2O4S : C, 56,53; H, 5,93; N, 6,59. Encontrado: C, 56,35; H, 5,55; N, 6,56.
Ejemplo 264 5-cloro-N-r(2Z)-3-(1 ,4-dioxan-2-ilmetin-5-(1 °h»droxi-1 -metiletil)-4° metil-1,3-tiazol-2(3HHIidenT-2-metoxibenzamida El Ejemplo 258A y 2-(yodometil)-1 ,4-dioxano disponible comercialmente (Synchem) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 0,93 (t, J=7,46 Hz, 3 H) 1,28 -1,38 (m, 2 H) 1,45 (s, 6 H) 1,63 - 1,78 (m, 2 H) 2,69 (t, J = 5,42 Hz, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,97 (t, J=5,42 Hz, 2 H) 4,07 - 4,17 (m, 2 H) 7,11 (d, J = 8,81 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J=8,81, 2,71 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=2,71 Hz, 1 H); LCMS (EST) m/z 441 (M + H) + ; Analítico calculado para C20H25CIN2O5S: C, 54,48; H, 5,71; N, 6,35. Encontrado: C, 54,54; H, 5,38; N, 6,43.
Ejemplo 265 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l1-1.3-tiazoi- 2(3H)-il¡denT-3-metoxi-2-naftamida Se trató ácido 3-metoxi-2-naftoico disponible comercialmente (Aldrich) y el Ejemplo 240C utilizando el método descrito en el Ejemplo 240E para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,32 (s, 9 H), 1,58 - 1,74 (m, 1 H), 1,75 - 1,88 (m, 2 H), 1,88 - 1,97 (m, 1 H), 3,60 - 3,71 (m, 1 H), 3,74 -3,85 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 4,15 - 4,26 (m, 2 H), 4,27 - 4,41 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,31 - 7,43 (m, 2 H), 7,45 - 7,55 (m, 1 H), 7,86 (dd, J=13,6, 8,5 Hz, 2 H), 8,12 (s, 1 H); MS (EST) m/z 425 (M + H) + ; Analítico calculado para C2oH23CIN204S-0,2C4H802-0,2H20: C, 66,82; H, 6,78; N, 6,28. Encontrado: C, 66,70; H, 6,65; N, 6,33.
Ejemplo 266 N-f(2Z)-5-ter-butil-3-F(3-metiloxetan-3-il)me¾¡n-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenl-5-c!oro-2-metox¡benzarn¡da A una solución del Ejemplo 244A (0,75g, 2,31 mmoles) en N , N-dimetilformamida/tetrahidrofurano (1:4, 20 mi) se agregaron ter-butóxido de potasio (0,39 g, 3,46 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0,09 mg, 0,23 mmoles) y 3-(clorometil)-3-metiloxetano disponible comercialmente (TCI, 0,28 g, 2,31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado (20 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una Analogix® Intelliflash280 ™ (S¡02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,24 (s, 3 H), 1,33 (s, 9 H), 3,77 (s, 3 H), 4,19 (d, J=6,1 Hz, 2 H), 4,38 (s, 2 H), 4,69 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,10 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,44 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 409 (M + H) + ; Analítico calculado para C2oH25CI 203S: C, 58,74; H, 6,16; N, 6,85. Encontrado: C, 58,92; H, 6,04; N, 6,84.
Ejemplo 267 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3,4,5.6- tetrahidro-2H-ciclopentafdlf1,3ltiazol-2-ilidenlbenzamida Ejemplo 267A 5.6-dihidro-4H-ciclopentafd ¡azol-2-amina Una mezcla de 2-clorociclopentanona (5,0 g, 40 mmoles) y tiourea (3,0 g, 40 mmoles) se calentó a 70°C durante 3 horas. Después de enfriar, el sólido se trituró con etanol y se recogió por filtración para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 141 (M + H)\ Ejemplo 267B El Ejemplo 267A y 5-cloro-2-metoxibenzoico ácido se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 223A para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 309 (M + H) + .
Ejemplo 267C 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-3-(tetrahidrofuran-2-i¡metil)-3,4,5,6- tetrahidro-2H-ciclopentafdlf1,3 iazol-2-ilidenlbenzamida El Ejemplo 267B (150mg, 0,49 mmoles) en tetrahidrofurano/N, N- dimetilformamída ( 2 : 1 ) ( 10 mi) se trató con NaH (60%) (24 mg, 0,58 mmoles). Después de 10 minutos, se agregó 2-(bromometil)tetrahidrofurano (96 mg, 0,58 mmoles) y la mezcla se calentó a 95°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía dio el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,62 - 1,73 (m, 1 H) 1,79 -1,88 (m, 2 H) 1,91 - 2,02 (m, 1 H) 2,35 - 2,44 (m, 2 H) 2,77 - 2,91 (m, 4 H) 3,64 (dd, J=14,7, 7,1 Hz, 1 H) 3,74 - 3,81 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 4,00 (dd, J=13,5, 8,0 Hz, 1 H) 4,23 (dd, J=13,5, 3,7 Hz, 1 H) 4,26 - 4,33 (m, 1 H) 7,11 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 393 (M + H) + .
Ejemplo 268 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetin-3.4.5.6- tetrah¡dro-2H-ciclopentardiri,31tiazoí-2-iliden1benzamida El Ejemplo 267B y 4-(bromometil)tetrah¡dro-2H-pirano se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 267C para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d ppm 1,33 (ddd, J = 24,7, 11,90, 4,3 Hz, 2 H) 1,40 - 1,54 (m, 2 H) 1,83 - 1,86 (m, 1 H) 2,15 - 2,26 (m, 1 H) 2,36 - 2,45 (m, 2 H) 2,82 (dt, J=20,8, 6,7 Hz, 4 H) 3,26 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,84 (dd, J=11,6, 2,4 Hz, 2 H) 3,99 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 7,11 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 407 (M + H) + .
Ejemplo 269 N-r(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidro-2H- iran-4-ilmetil)-1 , 3 -tlazol - 2(3H)-iliden1-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Ejemplo 269A Una mezcla de 4, 5-dimet¡lt¡azol-2-amina (Aldrich) y ácido 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (Chembridge Building Block Library) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 223A para dar el compuesto del titulo. MS (ESI) m/z 269 (M + H) + .
Ejemplo 269B ?-G( 2Z)-4.5-dimeti l-3-(tetrah Id ro-2H -piran -4-ilmetM)-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida El Ejemplo 269A y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 267C para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo d6) S ppm 1,11 - 1,14 (m, 3 H) 1,15 - 1,18 (m, 3 H) 1,30 - 1,43 (m, 4 H) 1,43 - 1,56 (m, 2 H) 1,68 - 1,80 (m, 2 H) 2,14 - 2,18 (m, 3 H) 2,19 -2,23 (m, 3 H) 2,55 - 2,71 (m, 1 H) 3,16 - 3,26 (m, 2 H) 3,35 - 3,41 (m, 1 H) 3,60 (dd, J=11,9, 2,4 Hz, 1 H) 3,63 - 3,68 (m, 1 H) 3,79 -3,83 (m, 1 H) 3,83 - 3,87 (m, 1 H) 4,01 - 4,03 (m, 1 H) 4,03 - 4,06 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 376 (M + H) + .
Ejemplo 270 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-illdenl-5- cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 244A y el producto del Ejemplo 211A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 244B para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,35 (s, 9 H) 2,39 - 2,56 (m, 1 H) 2,68 - 2,83 (m, 1 H) 3,86 - 3,90 (s, 3 H) 4,34 -4,38 (m, 1 H) 4,37 - 4,43 (m, 1 H) 4,55 (dd, J=1 , 1 , 5,8 Hz, 1 H) 4,62 - 4,68 (m, 1 H) 5,15 - 5,22 (m, 1 H) 6,89 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 6,93 -6,94 (m, 1 H) 7,31 (dd, =8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 395 (M + H)\ Ejemplo 271 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetin-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 244A y 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,20 - 1,34 (m, 2 H) 1,34 (s, 9 H) 1,51 - 1,55 (m, 2 H) 1,71 (dt, J=12,8, 1,8 Hz, 1 H) 1,85 - 1,92 (m, 1 H) 3,39 (td, J=14,3, 11,3, 3,4 Hz, 1 H) 3,70 -3,77 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,94 - 4,00 (m, 2 H) 4,40 (dd, J=14,0, 3,0 Hz, 1 H) 6,78 (s, 1 H) 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 272 N-f(2Z)-5-ter-butil-3-(1.4-dioxan-2-llmetil)-1.3-t¡azol-2(3H)-illdenl- 5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 244A y 2-(yodomet¡l)-1 ,4-dioxano se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,34 (s, 9 H) 3,32 (dd, =11,60, 10,1 Hz, 1 H) 3,52 - 3,62 (m, 1 H) 3,68 - 3,76 (m, 2 H) 3,80 (dd, .7=11,0, 2,8 Hz, 1 H) 3,85 - 3,91 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,00 - 4,06 (m, 1 H) 4,05 (dd, J=19,5, 6,71 Hz, 1 H) 4,33 (dd, J=10,7, 3,1 Hz, 1 H) 6,74 (s, 1 H) 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 425 (M + H)\ Ejemplo 273 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(rí4S)-2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-inmetil)-1 ,3- tiazol-2(3H)-iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 244A y 4-metilbencensulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metilo se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,34 (s, 9 H) 1,36 (s, 3 H) 1,37 (s, 3 H) 3,76 (dd, J=8,9, 6,7 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,11 (dd, J = 8,9, 6,4 Hz, 1 H) 4,31 -4,42 (m, 2 H) 4,47 - 4,53 (m, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J=8,9, 2,75 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 439 (M + H) + .
Ejemplo 274 N-í(2Z)-5-ter-butil-3-(r(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-¡nmet¡l>-1 ,3- tiazol-2(3H)-ilidenT-5-cloro-2-metoxibenzam¡da El Ejemplo 244A y 4-met¡lbencensulfonato de (S)-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metilo se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,35 (s, 9 H) 1,36 (s, 3 H) 1,37 (s, 3 H) 3,76 (dd, J = 8,9, 6,71 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,11 (dd, J=8,9, 6,4 Hz, 1 H) 4,33 -4,43 (m, 2 H) 4,48 - 4,54 (m, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 439 (M + H) + .
Ejemplo 275 N-f(2Z¾-S-ter-butil-3-(tetrahidrofuran-3-ilmetin-1.3-tiazol-2(3H¾- iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 244A y el producto del Ejemplo 162A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,35 (s, 9 H) 1,71 - 1,79 (m, 1 H) 1,98 - 2,10 (m, 1 H) 2,90 - 3,02 (m, 1 H) 3,64 (dd, J = 9,15, 5,19 Hz, 1 H) 3,76 - 3,83 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 3,95 -4,01 (m, 1 H) 4,08 (dd, ,7=13,43, 7,93 Hz, 1 H) 4,24 (dd, J=13,12, 7,32 Hz, 1 H) 6,63 (s, 1 H) 6,91 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=8,85, 3,05 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=3,05 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 409 (M + H) + .
Ejemplo 276 N (2Z)-5-ter-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-illmetil)-1 ,3-tiazo¡- 2(3H)-ilidenT-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 244A y el producto del Ejemplo 225A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,34 (s, 9 H) 1,39 - 1,48 (m, 1 H) 1,56 - 1,67 (m, 1 H) 1,69 - 1,77 (m, 1 H) 1,78 -1,89 (m, 1 H) 2,23 - 2,34 (m, 1 H) 3,34 (dd, J=11,0, 8,2 Hz, 1 H) 3,53 (ddd, J=9,2, 3,1 Hz, 1 H) 3,74 - 3,85 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,04 -4,16 (m, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=8,9, 2,75 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 277 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-{ f(2S )-5-oxotetra h id rotura n-2-¡ lime ti 11-1 ,3- tiazol-2(3H)-iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 277A 4-metilbencensulfonato de (S)-(5-oxotetrahidrof uran-2-il)metilo Una mezcla de (S)-5-(hidroximetil)dihidrofuran-2(3H)-ona, cloruro de para-toluensulfonilo y piridina se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 162A para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 288 (M + 18) + .
Ejemplo 277B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(r(2S)-5-oxote ahidrofuran-2-il1metil>-1.3- tiazol-2(3H)-ilidenl-5-cioro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 244A y el producto del Ejemplo 277A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,34 (s, 9 H) 2,07 - 2,20 (m, 1 H) 2,34 - 2,48 (m, 2 H) 2,49 - 2,61 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,39 (dd, J=14,4, 6,1 Hz, 1 H) 4,55 (dd, J= 14 , 4 , 3,1 Hz, 1 H) 4,92 - 5,01 (m, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 6,92 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,35 (dd, =8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 278 N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-ri2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil1-1,3- tiazol-2(3H)-iliden1-1-benzofuran-5-carboxamida Ejemplo 278A (R)-1-((tetrahidrofuran-2-inmetil)tiourea A una solución a 0°C de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (5,0 g, 49,5 mmoles) y trietilamina (690 uL, 4,95 mmoles) en tetrahidrof urano (100 mi) se agregó disulfuro de carbono (5,65 g, 74,3 mmoles). La agitación se continuó por 0,5 hora seguido por la adición por goteo de peróxido de hidrógeno al 30% (5,6 g, 49,5 mmoles) de manera tal que la temperatura se mantuviera por debajo de 40°C. La mezcla de reacción se volcó sobre agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró para dar un aceite. El residuo se disolvió en tetrahidrof urano, y se trató con amoníaco 7 N en metanol (14,3 mi, 100 mmoles). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título.
Ejemplo 278B (R)-1 -(2-¡mino-4-metil-3-((tetrah¡drof uran-2-il)metil)-2.3- dihidrotiazol-5-ii)etanona A una solución de pentan-2,4-diona (451 mg, 4,5 mmoles) y el producto del Ejemplo 278A (786 mg, 4,5 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó una mezcla de sulfóxido de dimetilo (0,64 mi, 9,0 mmoles) y HCI concentrado (0,75 mi, 9,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 241 (M + H) + .
Ejemplo 278C N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-r(2R)-tetrah¡drofuran-2-ilmet¡n-1,3- tiazol-2(3H)-ilidenl-1-benzofuran-5-cairboxam¡da El Ejemplo 298B y ácido benzof uran-5-carboxílico se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 223A para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,73 - 1,84 (m, 1 H) 1,91 - 2,03 (m, 2 H) 2,16 - 2,26 (m, 1 H) 2,50 (s, 3 H) 2,81 (s, 3 H) 3,75 (dd, J= 1 , 12, 6,44 Hz, 1 H) 3,90 (dd, J=14,1, 7,4 Hz, 1 H) 4,16 (dd, =13,8, 8,0 Hz, 1 H) 4,41 - 4,51 (m, 1 H) 4,71 (dd, J=13,8, 3,4 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,55 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,68 (t, J=2,2 Hz, 1 H) 8,30 (dt, =8,6, 1,5 Hz, 1 H) 8,57 - 8,59 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 385 (M + H) + .
Ejemplo 279 N-f(2Z)-5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-4-metil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2- ilmetin-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-1-benzofuran-5-carboxamida El Ejemplo 278C (300 mg, 0,78 mmoles) en tetrahidrof urano (20 mi) se trató con una solución de metillitio en éter dietilico (1,56 mi, 1,56 mmoles) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas y se neutralizó con NH4CI acuoso saturado, se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC en fase inversa dio el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,65 (s, 3 H) 1,67 (s, 3 H) 1,74 - 1,84 (m, 1 H) 1,89 - 2,00 (m, 2 H) 1,99 - 2,02 (m, 1 H) 2,12 - 2,22 (m, 1 H) 2,55 (s, 3 H) 3,76 (dd, J=14,3, 7,6 Hz, 1 H) 3,90 (dd, J=15,0, 6,7 Hz, 1 H) 4,06 (dd, J=13,7, 7,3 Hz, 1 H) 4,40 - 4,49 (m, 1 H) 4,64 (dd, J=14,0, 3,7 Hz, 1 H) 6,85 (dd, J=2,1, 0,9 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 8,30 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=1,5 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 401 (M + H)+.
Ejemplo 280 N-r(22)-5-acetil-4-me¾il-3-r(2R)-tetrahidro1Furan-2-ilmetin-1 ,3- tiazol-2(3H)-iliden1-5-cloro-2-(2,2.2-tnfluoroetoxi)benzamida Ejemplo 280A N-((2Z)-5-acetil-4-metil-3-(((2R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)tiazol- 2(3H)-iliden)-5-cloro-2-fluorobenzamida El Ejemplo 278B y ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 223A para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 397 (M + H) + .
Ejemplo 280B N-r(2Z)-5-acetil-4-metil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.3- tiazol-2(3H)-iliden1-5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxnbenzamida A la solución del producto del Ejemplo 280A (360 mg, 0,91 mmoles) en tetrahidrof urano (4 mi) se agregó 2,2,2-trifluoroetanol (227 mg, 2,27 mmoles) y una solución 1,0 M de ter-butóxido de potasio en tetrahidrof urano (2,27 mi, 2,27 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC en fase inversa dio el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,64 - 1,75 (m, 1 H) 1,90 - 2,00 (m, 2 H) 2,10 - 2,20 (m, 1 H) 2,51 (s, 3 H) 2,80 (s, 3 H) 3,73 (dd, J=15,9, 7,3 Hz, 1 H) 3,88 (dd, J=15,3, 6,7 Hz, 1 H) 4,07 (dd, J=13,7, 8,2 Hz, 1 H) 4,33 - 4,41 (m, 1 H) 4,47 (dd, J=16,8, 8,2 Hz, 2 H) 4,62 (dd, J=13,7, 2,8 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J=8,5, 2,8 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 477 (M + H) + .
Ejemplo 281 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(5-metiltetrah¡drofuran-2-¡nmet¡n-1.3-tiazol 2(3H)-ilidenl-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 281A hex-5-en-2-ol Una solución de hex-5-en-2-ona (10 g, 102 mmoles) en éter (60 mi) se trató con hidruro de litio y aluminio (4,0 g, 110 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con NH4CI acuoso saturado, y se extrajo con éter. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título.
Ejemplo 281 B 2-(bromometil)-5-metiltetrahidrofurano Una solución del producto del Ejemplo 281A (6,9 g, 69 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) se trató con N-bromosuccinimida (14,7, 83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se volcó sobre agua, y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 179 (M + H) + .
Ejemplo 281 C N-r(2Z)-5-ter-but¡l-3-r(5-metiltetrah¡drofuran-2-¡nmetin-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 244A y el producto del Ejemplo 281B se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,22 (d, J=6,1 Hz, 3 H) 1,33 - 1,37 (m, 9 H) 1,46 - 1,54 (m, 2 H) 1 ,67 - 1,76 (m, 1 H) 1,91 - 2,00 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,01 - 4,08 (m, 1 H) 4,29 - 4,34 (m, 2 H) 4,39 - 4,46 (m, 1 H) 6,89 - 6,90 (m, 1 H) 6,90 - 6,91 (m, 1 H) 7,32 (dd, J=8,5, 3,1 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M + H)+.
Ejemplo 282 N-f(2Z¾-5-ter-butil-3-f(5.5-dimetiltetrahidrofuran-2-ihmetin-1 ,3- tiazol-2(3H)-il¡den1-5-cloro-2-rnetoxibenzamida Ejemplo 282A 2-metilhex-5-en-2-oi Una solución a 0°C de hex-5-en-2-ona (10 g, 102 mmoles) en éter (200 mi) se trató por goteo con una solución 3,0 M de yoduro de metilmagnesio en éter (102 mi, 306 mmoles) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente, y se agitó durante 1hora, se neutralizó con agua, y se filtró a través de Celite (lavado de éter). El filtrado se concentró y el residuo resultante se destiló (27-30°C a 5 mm Hg) para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,23 (s, 6 H) 1,54 - 1,62 (m, 2 H) 2,11 - 2,19 (m, 2 H) 4,96 (dq, J= 11 ,29 , 1,83, 1,22 Hz, 1 H) 5,05 (dq, .7=17,39, 1,53 Hz, 1 H) 5,80 - 5,91 (m, 1 H).
Ejemplo 282B 5-(bromometil)-2,2-dimetiltetrahidrofurano El producto de 282A se trató utilizando el método descrito en el Ejemplo 281B para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,23 (s, 3 H) 1,29 (s, 3 H) 1,73 - 1,82 (m, 2 H) 1,81 -1,91 (m, 1 H) 2,10 - 2,22 (m, 1 H) 3,32 (dd, J=10.13, 7,06 Hz, 1 H) 3,43 (dd, J=9,82, 4,60 Hz, 1 H) 4,16 - 4,27 (m, 1 H).
Ejemplo 282C N-r(2Z)-5-ter-butil-3-n5,5-dimet¡ltetrahidrofuran-2-inmet¡n-1.3- tiazol-2(3H)-il¡denl-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 244A y el producto del Ejemplo 282B se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo- dB) d ppm 1,13 (s, 3 H) 1,17 (s, 3 H) 1,31 (s, 9 H) 1,54 - 1,62 (m, 1 H) 1,64 - 1,72 (m, 1 H) 1,72 - 1,80 (m, 1 H) 1,93 - 2,04 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 4,12 (dd, J=15,34, 6,75 Hz, 1 H) 4,29 - 4,39 (m, 2 H) 7,10 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,44 (dd, J = 8,59, 2,76 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 2,76 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 437 (M + H) + .
Ejemplo 283 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1 ,3-tiazoi- 2(3H)-iliden1-5-cloro-2-(2-metoxietoxitbenzamida Ejemplo 283A El Ejemplo 240C y ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 223A para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 397 (M + H) + .
Ejemplo 283B N-f(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-iímetill-1 ,3-tiazol- 2(3H)-ilidenT-5-cloro-2-(2-metoxietoxi)benzamida El Ejemplo 283A y 2-metoxietanol se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 280B para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,36 (s, 9 H) 1,62 - 1,71 (m, 1 H) 1,74 - 1,83 (m, 1 H) 1,84 - 1,93 (m, 1 H) 2,02 - 2,11 (m, 1 H) 3,42 (s, 3 H) 3,77 (m, 3 H) 3,84 (dd, J=15,0, 6,71 Hz, 1 H) 4,21 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 4,22 - 4,31 (m, 2 H) 4,43 (dd, J=10,4 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 6,97 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=8,5, 2,8 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=2,8 Hz, 1 H)MS (ESI) m/z 477 (M + H) + .
Ejemplo 284 N-f(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-6-cloroquinolin-8-carboxamida El Ejemplo 240C y ácido 6-cloroquinolin-8-carboxílico se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 223A para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,38 (s, 9 H) 1,63 - 1,74 (m, 1 H) 1,74 - 1,83 (m, 1 H) 1,82 - 1,93 (m, 1 H) 1,98 -2,08 (m, 1 H) 3,72 - 3,88 (m, 2 H) 4,18 - 4,30 (m, 2 H) 4,40 (dd, J=13,2, 2,5 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 7,40 (dd, J=8,3, 4,0 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=8,3, 1,84 Hz, 1 H) 9,02 (dd, J=4,3, 1,84 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 430 (M + H) + .
Ejemplo 285 5-cloro-2-metoxi-N-r(2Z)-5-(1-metilciclopro ¡n-3-f(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmet¡l1-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1benzam¡da Ejemplo 285A 2-(2-aminotiazol-5-il)propan-2-ol A una solución a -78°C de tiazol-2-amina (7,0 g, 69,9 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó una solución 10,0 M de butillitio en hexano (14 mi, 140 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y se agregó clorotrimetilsilano (15,2 g, 140 mmoles) por goteo. La mezcla se dejó calentar hasta -40°C, se enfrió a -78°C y se agregó una solución 10,0 M de butillitio en hexano (7,0, 70 mmoles). Después de 10 minutos, se agregó propan-2-ona (8,12 g, 140 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con NH CI acuoso saturado y se extrajo con éter. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una Analogix® I n t e 11 if I a s h 280 ™ (S¡02, 0-100 % acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,61 (s, 6 H) 5,04 - 5,19 (s ancho, 2 H) 6,89 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 159 (M + H) + .
Ejemplo 28SB (R)-5-(prop-1 -en-2-il)-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)tiazol-2(3H)- imina El Ejemplo 285A y el producto del Ejemplo 208A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 240C para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 225 (M + H) + .
Ejemplo 285C (R,Z)-5-cloro-2-metoxi-N-(5-(prop-1-en-2-¡n-3-((tetrahidrofuran-2- il)metil)tiazol-2(3H)-iliden)benzamida El Ejemplo 285B y el producto del Ejemplo 205B se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 223A para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 393 (M + H) + .
Ejemplo 285D 5-cloro-2-meto i-N-r(2Z)-5-(1 -metilciclo ro il)-3-í(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetil1-1,3-tiazol-2(3H)-¡liden1benzam¡da Un frasco de 20 mi se cargó con 1 mi de CH2CI2 y 1,2-dimetoxietano (110 mg, 1,22 mmoles). La solución se enfrió hasta -10°C y se agregó dietilzinc (151 mg, 1,22 mmoles). A esta mezcla se agregó por goteo diyodometano (654 mg, 2,44 mmoles). Después de completarse la adición, la solución traslúcida resultante se agitó durante 10 minutos a -10°C. Se agregó una solución del Ejemplo 285C (80mg, 0,204 mmoles). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, luego se concentró. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 µ?t? de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo: ácido trifluoroacético acuoso 0,1% a lo largo de 8 minutos (10 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos) dio el compuesto del título del Ejemplo 285D y el compuesto del título del Ejemplo 286. Caracterización del Ejemplo 285D: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,97 - 1,02 (m, 2 H) 1,02 - 1,08 (m, 2 H) 1,50 (s, 3 H) 1,62 - 1,72 (m, 1 H) 1,82 - 1,91 (m, 1 H) 1,93 - 2,04 (m, 1 H) 2,21 -2,31 (m, 1 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 4,29 - 4,39 (m, 1 H) 4,48 - 4,61 (m, 1 H) 4,80 - 4,93 (m, 1 H) 7,02 (d, J=9,2 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,53 - 7,55 (m, 1 H) 8,04 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 407 (M + H) + .
Ejemplo 286 5-cloro-N-r(2Z)-5-(1 -hid roxi-3-vodo-1 -meti I pro p i l)-3-f( 2 Rite trah id rotura ?-2-il metí ?-1.3-tiazol-2(3H)-iIiden1-2- metoxi benzam ¡da Ver el Ejemplo 285D para los detalles experimentales: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,61 (d, J=1,53 Hz, 3 H) 1,63 - 1,72 (m, 1 H) 1,79 - 1,96 (m, 2 H) 2,03 - 2,14 (m, 2 H) 2,40 - 2,47 (m, 2 H) 3,02 -3,11 (m, 1 H) 3,19 (dd, J=17,4, 9,2 Hz, 1 H) 3,78 (dd, J=15,0, 7,0 Hz, 1 H) 3,83 - 3,89 (m, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,15 - 4,22 (m, 1 H) 4,25 -4,31 (m, 1 H) 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) 7,34 (dd, .7=8,5, 3,1 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 550 (M + H) + .
Ejemplo 287 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetiM-1.3-tiazol- 2(3H)-ilidenT-5-cloro-2-r(1-metilciclopropil)metoxi1benzamida El producto de 283A y ( -metilcicloprop¡l)metanol se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 280B para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 M Hz, CDCI3) d ppm 0,36 (t, J=4,8 Hz, 2 H) 0,55 (t, J = 4,6 Hz, 2 H) 1,22 (s, 3 H) 1,36 (s, 9 H) 1,61 -1,70 (m, 1 H) 1 ,74 - 1,83 (m, 1 H) 1,83 - 1,92 (m, 1 H) 2,01 - 2,10 (m, 1 H) 3,77 (dd, J=14,3, 7,6 Hz, 1 H) 3,81 (s, 2 H) 3,84 (dd, J=15,9, 8,2 Hz, 1 H) 4,21 (dd, J=13,4, 6,41 Hz, 1 H) 4,23 - 4,29 (m, 1 H) 4,42 (dd, J=13,4, 2,4 Hz, 1 H) 6,86 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) 6,87 - 6,88 (m, 1 H) 7,26 (dd, J = 7,9, 3,7 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 463 (M + H) + .
Ejemplo 288 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol- 2(3H)-¡liden1-5-cloro-2-¡sopropox¡benzam¡da El Ejemplo 283A y propan-2-ol se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 280B para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,35 (s, 9 H) 1,35 (d, J = 5,8 Hz, 6 H) 1,63 - 1,71 (m, 1 H) 1,75 - 1,82 (m, 1 H) 1,83 - 1,92 (m, 1 H) 2,01 - 2.10 (m, 1 H) 3,77 (dd, J=14,65, 7,32 Hz, 1 H) 3,85 (dd, J=14,7, 6,7 Hz, 1 H) 4,20 (dd, J=13,7, 6,4 Hz, 1 H) 4,24 - 4,30 (m, 1 H) 4,42 (dd, J=13,4, 2,8 Hz, 1 H) 4,49 - 4,57 (m, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,89 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 437 (M + H) + .
Ejemplo 289 N-r(2Z)-5-ter-but¡l-3-r(2R¾-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1-5-cloro-2-etoxibenzam¡da El Ejemplo 283A y etanol se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 280B para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,35 (s, 9 H) 1,44 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 1,62 - 1,73 (m, 1 H) 1,75 - 1,83 (m, 1 H) 1,84 - 1,92 (m, 1 H) 2,01 - 2.11 (m, 1 H) 3,77 (dd, J=13,7, 7,6 Hz, 1 H) 3,84 (dd, J=14,7, 6,7 Hz, 1 H) 4,13 (dd, J=14,0, 7,2 Hz, 2 H) 4,22 (dd, J=13,4, 6,0 Hz, 1 H) 4,25 - 4,31 (m, 1 H) 4,41 (dd, J=13,4, 2,8 Hz, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,89 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M + H)\ Ejemplo 290 N-f(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-i!met¡n-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-5-cloro-2-(tetrahidrofuiran-3-«loxi)benzamida El Ejemplo 283A y tetrahidrofuran-3-ol se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 280B para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1H RMN (500 MHz, CDCI3) ! ppm 1,36 (s, 9 H) 1,61 - 1,70 (m, 1 H) 1,76 - 1,83 (m, 1 H) 1,84 - 1,93 (m, 1 H) 2,03 - 2,10 (m, 1 H) 2,11 - 2,25 (m, 2 H) 3,77 (dd, J=14,0, 7,3 Hz, 1 H) 3,82 - 3,91 (m, 2 H) 3,98 (dd, =15,3, 8,5 Hz, 1 H) 4,02 (d, J=3,7 Hz, 2 H) 4,20 (ddd, J=6,4, 1,5 Hz, 1 H) 4,23 - 4,30 (m, 1 H) 4,41 (dd, J=13,7, 3,1 Hz, 1 H) 4,88 - 5,00 (m, 1 H) 6,83 (dd, J=8,9, 0,6 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=0,9 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J=8,9, 2,75 Hz, 1 H) 7,87 (t, J=3,1 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 291 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-f(2R)-tetrahidrofiiran-2-¡lmetin-1.3-tiazol- 2(3H)-il¡den1-5-cloro-2-r(2-metoxietil)(metil)am¡no1benzam¡da Una mezcla del producto del Ejemplo 283A (120 mg, 0,3 mmoles), 2-metoxi-N-metiletanamina (54 mg, 0,6 mmoles) y trietilamina (127 ul, 0,91 mmoles) en tetrahidrof urano (1 mi) se calentó a 120°C en un microondas (CEM) durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo:ácido trifluoroacético acuoso 0,1% a lo largo de 8 minutos (10 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos) para dar ei compuesto del título dio el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,36 (s, 9 H) 1,62 - 1,71 (m, 1 H) 1,78 - 1,86 (m, 1 H) 1,86 - 1,93 (m, 1 H) 2,01 - 2,11 (m, 1 H) 2,89 (s, 3 H) 3,26 (s, 3 H) 3,29 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 3,54 (t, =6,4 Hz, 2 H) 3,78 (dd, J=14,7, 7,3 Hz, 1 H) 3,85 (dd, J=15,0, 8,2 Hz, 1 H) 4,18 (dd, J=13,7, 6,4 Hz, 1 H) 4,23 - 4,30 (m, 1 H) 4,40 (dd, J=13,7, 3,1 Hz, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 6,92 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,20 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=2,4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 466 (M + H) + .
Ejemplo 292 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrah¡drofuran-2-ümetin-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-5-cloro-2-(difluorometoxi)benzamida El Ejemplo 240C y ácido 5-cloro-2-(dif luorometoxi)benzoico se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 223A para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,36 (s, 9 H) 1,60 - 1,69 (m, 1 H) 1,76 - 1,84 (m, 1 H) 1,85 - 1,93 (m, 1 H) 2,02 -2,12 (m, 1 H) 3,78 (dd, J=13,7, 7,3 Hz, 1 H) 3,85 (dd, J=15,0, 6,7 Hz, 1 H) 4,20 (dd, J=13,4, 6,4 Hz, 1 H) 4,24 - 4,30 (m, 1 H) 4,44 (dd, J=13,7, 2,8 Hz, 1 H) 6,73 (t, J=6,3 Hz, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 7,17 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,38 (dd, .7=8,5, 2,8 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 445 (M + H) + .
Ejemplo 293 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetin-1 ,3-tiazol- 2(3H)-i¡iden1-5-cloro-2-(trifiuorometoxi)benzamida El Ejemplo 240C y ácido 5-cloro-2-(trif luorometox¡)benzoico se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 223A para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,36 (s, 9 H) 1,58 - 1,67 (m, 1 H) 1,75 - 1,83 (m, 1 H) 1,84 - 1,93 (m, 1 H) 2,01 -2,11 (m, 1 H) 3,77 (dd, J=13,7, 6,4 Hz, 1 H) 3,84 (dd, .7=15,0, 6,7 Hz, 1 H) 4,18 (dd, J=13,7, 6,7 Hz, 1 H) 4,22 - 4,29 (m, 1 H) 4,46 (dd, J=13,7, 2,8 Hz, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 7,23 (dd, J=8,5, 1,2 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 463 (M + H) + .
Ejemplo 294 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1.3-tiazol- 2(3HHIiden1-5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida El producto de 283A y 2,2,2-trifluoroetanol se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 280B para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,37 (s, 9 H) 1,60 - 1,69 (m, 1 H) 1,76 - 1,84 (m, 1 H) 1,85 - 1,93 (m, 1 H) 2,02 -2,11 (m, 1 H) 3,78 (dd, J=13,7, 7,3 Hz, 1 H) 3,85 (dd, J=15,0, 7,0 Hz, 1 H) 4,21 (dd, J=13,4, 6,4 Hz, 1 H) 4,24 - 4,29 (m, 1 H) 4,43 (dd, J=11,0, 2,8 Hz, 1 H) 4,47 (dd, J=17,1, 8,5 Hz, 2 H) 6,91 (s, 1 H) 7,01 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=8,5, 2,8 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 477 (M + H) + .
Ejemplo 295 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(2R)-tetra idrofuran-2-¡[metin-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-5-c!oro-2-f3-(dimetilamino)propoxilbenzamida El producto de 283A y 3-(dimetilamino)propan-1 -ol se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 280B para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,38 (s, 9 H) 1,62 - 1,71 (m, 1 H) 1,84 - 1,91 (m, 1 H) 1,91 - 1,98 (m, 1 H) 2,09 -2,19 (m, 1 H) 2,29 - 2,36 (m, 2 H) 3,04 - 3,09 (m, J=4,9 Hz, 2 H) 3,81 (dd, J=13,7, 6,4 Hz, 1 H) 3,87 (dd, =15,0, 7,0 Hz, 1 H) 4,25 - 4,34 (m, 4 H) 4,51 (d, J=12,8 Hz, 1 H) 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,00 - 7,02 (m, 1 H) 7,44 (dd, J=8,9, 2,9 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 10,35 -10,51 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 480 (M + H) + .
Ejemplo 296 5.6-dicloro-N-r(2Z -4.5-dimetil-3-(tetrahidrof uran-2-ilmetih-1.3- t¡azol-2(3H)-¡lidenlquinolin-8-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 186A (145 mg), ácido 5,6-dicloroquinolin-8-carboxílico (99,65 mg) (Bailey J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 229), hidrato de -hidroxibenzotriazol (55 mg), clorhidrato de -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (79 mg) y trietilamina (0,14 mi) en tetrahidrofurano (3 mi) se calentó a 70°C en un agitador durante la noche, se enfrió, se neutralizó en NaHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó. El material crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo: 0 mM acetato de amonio durante 8 minutos (10 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,62-1,75 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,83-3,90 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,35-4,42 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,07 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 436, 438 (M + H) + .
Ejemplo 297 6-cloro-N-r 2Z)-4.5-dimetil-3-ftetrahidrofuran-2-ilmetih-1.3-tiazol- 2(3HHIiden1quinolin-8-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 186A (106 mg), ácido 6-cloro-quinolin-8-carboxílico (73 mg) (Weyer et al, Arzneim. Forsch 1974, 24, 269), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (47 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (69 mg), y trietilamina (0,15 mi) en tetrahidrofurano (2 mi) se calentó a 70°C en un agitador durante la noche, se enfrió, se volcó sobre NaHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S0 ), se filtraron y el solvente se evaporó. El material crudo se disolvió en metanol caliente y se dejó enfriar durante la noche. El precipitado sólido se descartó, el filtrado se concentró a sequedad, se trituró con metanol frío, y se recogió para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,56-1,64 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,24-4,35 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H),7,78 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,91 (dd, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 402 (M + H) + .
Ejemplo 298 6-cloro-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1quinolin-8-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 149A (142 mg), ácido 6-cloro-quinolin-8-carboxílico (105 mg) (Weyer et al, Arzneim. Forsch 1974, 24, 269), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (67 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (94 mg), y trietilamina (0,15 mi) en tetrahidrofurano (3 mi) se calentó a 70°C durante 24 horas, se enfrió, se volcó sobre NaHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron y el solvente se evaporó. El material crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo: 10 mM acetato de amonio durante 8 minutos (10 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,65-1,72 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,34 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,74-3,90 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 4,2-4,3 (m, 1H), 4,47 (dd, 1H), 6,95 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 9,04 (dd, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 388 (M + H) + .
Ejemplo 299 5,6-dicloro-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1.3-tiazol- 2(3H)-iliden1quinolin-8-carbo¾amida Una mezcla del Ejemplo 149A (117 mg), ácido 5,6-dicloroquinolin-8-carboxílico (71 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (51 mg), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (79 mg) y trietilamina (0,15 mi) en tetrahidrof urano se trató y se purificó de acuerdo con el método del Ejemplo 298 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,6-1,71 (m, 1H), 1,78-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,34 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,72-3,90 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 4,2-4,3 (m, 1H), 4,46 (dd, 1H), 6,94 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,06 (dd, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 422 (M + H) + .
Ejemplo 300 3-metoxi-N-r(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrof uran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden1-2-naftamida Una mezcla del Ejemplo 149A (113 mg), ácido 3-metoxi-2-naftoico (Aldrich) (69 mg), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (50 mg), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (79 mg) y trietilamina (0,15 mi) en tetrahidrof urano (2 mi) se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente, se volcó sobre NaHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron y el solvente se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (7:3) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1,64-1,78 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,32 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,74-3,92 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,2 (dd, 1H), 4,27-4,35 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 6,91 (br s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,42 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M + H)\ Ejemplo 301 -r(2Z)-5-ter-butil-3-r(c¡s)-(3-metoxiciclobu ti hmeti ? -1 , 3-tiazol - 2(3H)-iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 301 A Éter metílico de cis-3-benciloximetilciclobutanol A una solución de cis-3-benciloximetilciclobutanol (Albany Molecular Research Institute, 1,0 g, 5,2 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano a 0°C se agregó NaH (0,62 g, 15,6 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se agregó yodometano (0,49 mi, 7,8 mmoles) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Algo del material de partida permanecía según TLC por lo cual se agregó más NaH (0,21, 5,2 mmoles) y yodometano (0,32 mi, 5,2 mmoles) y la mezcla se agitó por otras 2 horas. La mezcla se neutralizó con 10 mi de NH4CI y se diluyó con 10 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con porciones de 5 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02-, 75% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M + H) + .
Ejemplo 301 B (cis-3-metoxiciciobut¡!)metanol Una solución del Ejemplo 301A (1,05 g, 5,2 mmoles) en 10 mi de etanol se desgaseó y el recipiente se llenó con N2. Esto se repitió dos veces más. Se agregó Pd/C (0,1 g, 10 p%) y la mezcla se desgaseó nuevamente y se hizo fluir N2. Esto se repitió dos veces más y el recipiente se colocó bajo 1 atm. de H2 y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente por 72 horas. La mezcla se desgaseó y el recipiente se llenó con N2. La mezcla de reacción se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 25% hexanos en acetato de etilo) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 134 (M + NH4) + .
Ejemplo 301 C 4-metilbencensulfonato de (cis-3-metoxiciclobu.il)metilo El Ejemplo 301B (0,49 g, 4,2 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (0,80 g, 4,2 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 y 5 mi de piridina se trataron como en el Ejemplo 203A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 288 (M + NH4) + .
Ejemplo 301 D 5-ter-butil-3-((cis-3-metoxiciclobutil)metil)¾iazol-2(3H)-imina El Ejemplo 240A (0,25 g, 1,6 mmoles), Ejemplo 301C (0,44 g, 1,6 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,30 g, 0,81 mmoles) en 0,5 mi de ?,?-dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 240C para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 266 (M + H) + .
Ejemplo 301E N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(cis)-(3-metoxiciclobutil)met¡n-1.3-tiazol- 2(3H)-¡liden1-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 301D (0,19 g, 0,75 mmoles), trietílamina (0,31 mi, 2,2 mmoles) y el Ejemplo 205B (0,75 mmoles) en 10 mi de tetrahídrofurano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título (0,105 g, 0,25 mmoles, 33% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,38 (s, 9 H), 1,71 - 1,84 (m, 2 H), 2,31 - 2,47 (m, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 3,71 - 3,83 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,29 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 423 (M + H) + . Analítico calculado para C21H27CIN2O3S: C, 59,63; H, 6,43; N, 6,62. Encontrado: C, 59,66; H, 6,28; N, 6,44.
Ejemplo 302 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(cis)-(3-hidrox¡ciclobut¡nmetm-1.3-t¡azo¡- 2(3H)-ilidenl-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 302A (cis-3-(benciloximetil)ciclobutoxi)(ter-buíil)dimet¡¡silano A una solución de cis-3-benciloximetilciclobutanol (Albany Molecular Research Institute, 1,0 g, 5,2 mmoles) en 50 mi de CH2CI2 se agregó ¡midazol (2,7 g, 39 mmoles) seguido por cloruro de ter-butildimetilsililo (3,9 g, 26 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se neutralizó con 10 mi de NH4CI acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 5 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02., 75% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 307 (M + H)\ Ejemplo 302B (c¡s-3-(ter-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metanol Una solución del Ejemplo 302A (3,7 g, 12 mmoles) en 20 mi de etanol se desgaseó y se hizo fluir N2 por el recipiente. Esto se repitió dos veces más. Se agregó Pd/C (0,37 g, 10 p%) y la mezcla se desgaseó nuevamente y se hizo fluir N2. Esto se repitió dos veces más luego el recipiente se colocó bajo 1 atm. de H2 y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se desgaseó y el recipiente se llenó con N2 luego la mezcla de reacción se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 50% hexanos en acetato de etilo) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 217 (M + NH4) + .
Ejemplo 302C 4-metilbencensulfonato de (cis-3-(ter-butildlmetilsililoxi)- ciclobutiDmetilo El Ejemplo 302B (1,2 g, 5,5 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (1,1 g, 5,5 mmoles) en 7 mi de CH2CI2 y 7 mi de piridina se trataron como en el Ejemplo 203A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 371 (M + H) + , 388 (M + NH4) + .
Ejemplo 302D 5-ter-butil-3-((cis-3-(ter-butildimetilsililoxi¾ciclobutil)metil)tiazol- 2(3H)-imina El Ejemplo 240A (0,72 g, 4,6 mmoles), Ejemplo 302C (1,7 g, 4,6 mmoles) y yoduro de tetrabuti lamonio (0,85 g, 2,3 mmoles) en 1,5 mi de , -dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 240C para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H) + .
Ejemplo 302E (Z)-N-(5-ter-butil-3- cis-3-(ter- butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)tiazol-2(3H¾-iliden)-5-cioro-2- metoxibenzamida El Ejemplo 302D (0,57 g, 1,6 mmoles), trietilamina (0,67 mi, 4,8 mmoles) y el Ejemplo 205B (1,6 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 523 (M + H) + .
Ejemplo 302F N-r(2Z)-5-ter-but¡l-3-r(cis)-(3-hidroxiciclo util)metin-1.3-tiazo¡- 2(3H)-iliden1-5-cloro-2-metox¡benzamida Al Ejemplo 302E (0,78 g, 1,5 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano a temperatura ambiente se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrof urano, 1,8 mi, 1,8 mmoles) por goteo por medio de una bomba de jeringa durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 50% hexanos en acetato de etilo y luego 100% acetato de etilo) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,38 (s, 9 H), 1,70 - 1,82 (m, 2 H), 2,25 - 2,42 (m, 3 H), 3,86 (S, 3 H), 4,00 - 4,10 (m, 1 H), 4,28 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 409 (M + H)\ Ejemplo 303 N-r(2Z)-5-ter-butM-3-r((cis)-3-hidroxi-3-metilclclobutM)metill-1.3- tiazol-2(3H)-iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 303A (Z)-N-(5-ter-butil-3-((3-oxociclobutinme¾¡ntiazol-2(3H)-iliden)-5- cloro-2-metoxibenzamida Al Ejemplo 302F (0,57 g, 1,4 mmoles) en 15 mi de CH2CI2 se agregó N-óxido de 4-metilmorfolina (0,82 g, 7,0 mmoles) seguido por aproximadamente 0,5 g de filtros moleculares de 4 Á en polvo. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se enfrió hasta 0°C y se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (49 mg, 0,14 mmoles) en porciones durante el transcurso de 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C por 5 minutos y se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó por otros 90 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 20% hexanos en acetato de etilo) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 407 (M + H) + .
Ejemplo 303B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r((cis)-3-hidroxi-3-metilc¡clobutmmet¡n-1 ,3- tiazol-2(3H)-iliden1-5-cloiro-2-metox¡benzamida Al Ejemplo 302A (0,21 g, 0,52 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano a -78°C se agregó una solución 1,6 M de litio metílico en éter dietílico (1,0 mi, 1,6 mmoles) por goteo a lo largo de 5 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas y se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se neutralizó con 5 mi de NH4CI acuoso saturado y se diluyó con 5 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 30% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,32 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,90 - 2,00 (m, 2 H), 2,06 - 2,16 (m, 2 H), 2,35 - 2,52 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,30 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 423 (M + H) + . Analítico calculado para C21H27CIN2O3S 0, 1 H20: C, 59,38; H, 6,45; N, 6,59. Encontrado: C, 59,17; H, 6,62; N, 6,28.
Ejemplo 304 5-cloro-N-r(2Z -5-(1-hidroxi-1-meíiletin-3-r((c¡s)-3- metoxiciclobutil)met¡n-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- metoxibenzamida Ejemplo 304A (Z)-N-(5-acetil-3-(((cis)-3-metoxiciclobutil)metil)-4-metiltiazol- 2(3H)-iliden)-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 238A (0,57 g, 1,8 mmoles), Ejemplo 301C (0,48 g, 1,8 mmoles) y ter-butóxido de potasio (0,42 g, 3,5 mmoles) se trataron como se describe en el procedimiento del Ejemplo 238B para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 304B 5-cloro-N-r(2Z)-5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-3-f((cis)-3- metoxiciclobutil)met¡n-4-met¡l-1.3-tiazol-2(3H)-il¡den1-2- metoxibenzamida El Ejemplo 304A (20 mg, 0,047 mmoles) y metillitio (1,6 M en éter, 88 µ?_, 0,14 mmoles) en 1 mi de tetrahidrofurano se trataron como se describe en el Ejemplo 239 para dar el compuesto del titulo. ? RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,61 (s, 6 H), 1,80 - 1,87 (m, 2 H), 2,32 - 2,43 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,20 - 3,24 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,34 - 3,41 (m, 1 H), 3,68 - 3,78 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,38 (d, J=6,1 Hz, 2 H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=2,7 Hz, 1 H) MS (DCI/NH3) m/z 439 (M + H)\ Ejemplo 305 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-f2-(2-metoxietoxi)etil]-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenT-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 305A bromhidrato de 5-ter-butil-3-(2-(2-metoxietox¡)etil)tiazol-2(3H)° ¡mina Una mezcla del Ejemplo 240A (0,20 g, 1,3 mmoles) y 1-bromo 2-(2-metox¡etoxi)etano (0,27 g, 1,4 mmoles) se calentó hasta 85 °C y se dejó en agitación durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos del material crudo se trituraron con etanol y éter para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)\ Ejemplo 305B N-r(2Z)-5-ter-but¡l-3-f2-(2-metox¡etoxi)etin-1,3-tiazol-2(3H)- ilidenl-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 305A (0,3 g, 0,88 mmoles), trietilamina (0,49 mi, 3,5 mmoles) y el Ejemplo 205B (0,88 mmoles) en 10 mi de tetrahidrof urano y 1,5 mi de ?,?-dimetilformamida se trataron como se describe en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,38 (s, 9 H), 3,31 (s, 3 H), 3,47 -3,52 (m, 2 H), 3,59 - 3,65 (m, 2 H), 3,87 (dd, J=5,4 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,42 (dd, J=5,1 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 427 (M + H) + . Analítico calculado para C2oH27CIN204S: C, 56,26; H, 6,37; N, 6,56. Encontrado: C, 56,06; H, 5,50; N, 6,43.
Ejemplo 306 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(3-metoxipropil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-tliden1-5- cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 306A 5-ter-butil-3-<3-metoxipropintiazol-2(3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 240A (0,20 g, 1,3 mmoles) y 1-bromo-3-metoxipropano (0,22 g, 1,4 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 229 (M + H) + .
Ejemplo 306B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(3-metox¡propin-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-5- cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 306A (0,25 g, 0,81 mmoles), trietilamina (0,34 ml, 2,4 mmoles) y el Ejemplo 205B (0,81 mmoles) en 10 ml de tetrahidrof urano y 1 ml de N, N-dimetilformamida se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,38 (s, 9 H), 2,05 - 2,17 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 3,41 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,33 (t, J=7,0 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + . Analítico calculado para dgHzsCINzOsS: C, 57,49; H, 6,35; N, 7,06. Encontrado: C, 57,18; H, 6,21; N, 6,94.
Ejemplo 307 N-r(2Z)-5-ter-but¡l-3-(2-etoxietil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-il¡den1-5-cloro-2- metoxibenzamida Ejemplo 307A 5-ter-butil-3-(2-etoxtetii)tiazol-2(3H)-imina Una mezcla del Ejemplo 240A (0,17 g, 1,1 mmoles) y 2- (bromoetil)éter (0,20 g, 1,2 mmoles) se calentó hasta 85°C y se dejó en agitación durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (Si02, 10% metanol en acetato de etilo y luego 9:1:0,1 CH2CI2 : metanol : NH4OH) para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 229 (M + H) + .
Ejemplo 307B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(2-etoxiet¡n-1,3-t¡azol-2(3Ht-il¡den1-5-cloro-2- metoxibenzamida El Ejemplo 307A (0,24 g, 1,05 mmoles), trietilamina (0,44 mi, 3,2 mmoles) y el Ejemplo 205B (1,05 mmoles) en 15 mi de tetrahidrof urano se trataron como en el Ejemplo 208D para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,14 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 3,52 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,81 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 2 H ) , 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + . Analítico calculado para C19H25CIN203S: C, 57,49; H, 6,35; N, 7,06. Encontrado: C, 57,34; H, 6,04; N, 6,94.
Ejemplo 308 /V-r(2Z)-5-.er-butil-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1.3-tiazol-2(3H)- iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 308A 4-metilbencensulfonato de 3-hidroxi-3-metilbutilo A una solución de 3-metilbutan- 1 ,3-diol (2,13 mi, 20 mmoles) en piridina (20 mi) a 0°C se agregó cloruro de para-toluensulfonilo (3,8 g, 20 mmoles) en piridina (10 mi) por goteo durante 15 minutos. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se agregó 35 mi de H20 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con H20 (2 x 50 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se secaron bajo vacío (~1 mm Hg) para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 276 (M+18) + .
Ejemplo 308B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1.3-tiazol-2(3H)- Miden1-5-cloro-2-metoxibenzamida Una solución del Ejemplo 244A (75 mg, 0,2 3mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se trató con una dispersión al 60% de NaH en aceite (9,5 mg, 0,23 mmoles) seguida por el Ejemplo 308A (60 mg, 0,23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se volcó sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 (2 x 50 mi), se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío (~1 mm Hg) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,17 (s, 6 H), 1,32 (s, 9 H), 1,76 - 1,91 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 4,14 - 4,31 (m, 2 H), 4,43 (s, 1 H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 411 (M + H) + Analítico calculado para C2oH27CIN203S C, 58,45 H, 6,62 N, 6,82. Encontrado C, 58,30 H, 6,51 N, 6,71.
Ejemplo 309 jV-r(2Z)-5-fer-butil-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-4-metil-1.3 -tlazol - 2(3H¾-ilidenl-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 309A (Z)-N-(5-ter-butil-4-metiltiazol-2(3HHIiden¾-5-cloro-2- metoxi benzam ida Una mezcla de 5-ter-butil-4-metiltiazol-2(3H)-imina (250 mg, 1,5 mmoles) en tetrahidrof urano (10 mi) se trató con trietilamina (0,25mL, 1,8 mmoles) y cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo (307 mg, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 18 horas, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y H20. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (490 mg, 96% de rendimiento). MS (ESI) m/z 339 (M + H) + .
Ejemplo 309B A/-r(2Z)-5-fer-butil-3-(3-hidroxi-3-metilbut¡n-4-metil-1 ,3-tiazol- 2(3H)-ilidenl-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 308A y el Ejemplo 309A se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 308B para dar el compuesto del título. 'H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,19 (s, 6 H), 1,38 (s, 9 H), 1,65 - 1,81 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,17 - 4,33 (m, 2 H), 4,49 (s, 1 H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=2,7 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 425 (M + H) + . Analítico calculado para C21H29CIN2O3S C, 59,35 H, 6,88 N, 6,55. Encontrado C, 58,83 H, 7,13 N, 6,41.
Ejemplo 310 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metoxiet¡n-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se trató éter 2-bromoetilmetílico disponible comercialmente (Aldrich) y el Ejemplo 244A utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,35 (s, 9 H), 3,36 (s, 3 H), 3,68 -3,84 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,36 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,32 (dd, .7=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 383 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H23CIN203S: C, 56,46; H, 6,05; N, 7,32. Encontrado: C, 56,69; H, 6,02; N, 7,42.
Ejemplo 311 5-cloro-N-f(2Z)-5-(1 -hidroxi-1 -metí letil) -3 -(2 -metoxiet i ?-4-metil - 1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida Ejemplo 311 A (Z)-N-(5-acet¡l-3-(2-metoxietin-4-metiltiazol-2(3H)-iliden)-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se trató éter 2-bromoetilmetílico disponible comercialmente (Aldrich) y el Ejemplo 238A utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. MS (EST) m/z 383 (M + H) + .
Ejemplo 311 B 5-c I o ro-N-r(2Z) -5 -(1 -hidroxi-1 -metiletil)-3-(2-metoxietin-4-metil- 1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida El Ejemplo 311A y metillitio disponible comercialmente (Aldrich, 1,6 M en éter dietílico) se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 255 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d ppm 1,50 (s, 6 H), 2,42 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,68 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,30 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 5,62 (s, 1 H), 7,09 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,63 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 399 (M + H) + ; Analítico calculado para C18H23CIN204S: C, 54,20; H, 5,81; N, 7,02. Encontrado: C, 54,30; H, 5,68; N, 6,91.
Ejemplo 312 N-r(2Z)-5-ter-buti¡-3-(2-metoxi-2-metilpropin-1.3-t¡azol-2(3Hj- iliden1-5-cloro-2-metoxibenzamida El Ejemplo 244A y 1 -bromo-2-metoxi-2-metilpropano se trataron utilizando el método descrito en el Ejemplo 246 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1,23 (s, 6 H) 1,36 (s, 9 H) 3,22 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,32 (s, 2 H) 6,89 (s, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 7,33 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=2,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 411 (M + H) + .
Ejemplo 313 ?/-? 2Z)-3-bu ti I-5-M -hidrox¡-1 -metiletil)- -me¾il-1 ,3-tiazoi-2(3W)- ilidenl-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 313A (Z)-N-(5-acetil-3-butil-4-met¡ltiazol-2(3H)-iliden)-5-cloro-2- metoxibenzamida Una mezcla del Ejemplo 238A (0,40 g, 1,2 mmoles), 1-bromobutano (0,16 mi, 1,5 mmoles), y t-butóx¡do de potasio (0,22 g, 1,9 mmoles) en 5 mi de N, N-dimetilformamida se calentó hasta 65°C y se agitó durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente se neutralizó con 5 mi de NH4CI acuoso saturado y se diluyó con 5 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 40% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,04 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,42 - 1,55 (m, 2 H), 1,77 - 1,90 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,32 - 4,41 (m, 2 H), 7,10 (d, =8,8 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M + H) + . Analítico calculado para C18H2iCIN203S: C, 56,76; H, 5,56; N, 7,35. Encontrado: C, 56,68; H, 5,49; N, 7,26.
Ejemplo 313B M-r(2Z)-3-butil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-meíiS-1,3-tia2ol-2(3H)- iliden1-5-cloro-2-metoxibenzaroida Al producto del Ejemplo 313A (90 mg, 0,24 mmoles) en 5 mi de THF a -78°C se agregó una solución de metillitio (1,6 M en éter dietílico, 0,44 mi, 0,71 mmoles) por goteo a lo largo de 5 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 4 horas y se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 12 horas. La mezcla se neutralizó con 3 mi de NH4CI acuoso saturado y se diluyó con 5 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 mi acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 20% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,02 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,39 - 1,54 (m, 2 H), 1,61 (s, 6 H), 1,71 - 1,84 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,23 - 4,31 (m, 2 H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,87 (d, =3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + . Analítico calculado para C, 57,49; H, 6,35; N, 7,06. Encontrado: C, 57,36; H, 6,33; N, 6,85.
Ejemplo 314 ( 5-c lo ro-A/-r(2Z)-3-/c icio b útil me til )-5-( 1 -hidroxi-1 -metí le til )-4- met¡l-1.3-tiazol-2(3H)-il¡den1-2-meto¾ibenzamida Ejemplo 314A (Zl-N-(5-acetil-3-(ciclobutilmetin-4-metiltiazol-2(3H)-iliden -5- cloro-2-metoxibenzamida Una mezcla del producto del Ejemplo 238A (0,75 g, 2,3 mmoles), (bromometil)ciclobutano (0,31 mi, 2,8 mmoles), y t-butóx¡do de potasio (0,41 g, 3,5 mmoles) en 7 mi N , N-dimetilformam ¡da se calentó hasta 65°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con 5 mi de NH4CI acuoso saturado y se diluyó con 10 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 7 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 40% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,88 - 2,15 (m, 6 H), 2,51 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 2,83 - 2,96 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 4,46 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,11 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=3,1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 393 (M + H) + . Analítico calculado para C19H2iCIN203S: C, 58,08; H, 5,39; N, 7,13. Encontrado: C, 58,06; H, 5,20; N, 7,06.
Ejemplo 314B (5-cloro-/V-r(2Z)-3-(ciclobutilmetil)-5-(1-hidroxi-1-metiletilt-4- metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-metoxibenzamida Al producto del Ejemplo 314A (0,13 g, 0,33 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano a -78°C se agregó una solución de metillitio (1,6 M en éter dietílico, 0,62 mi, 0,99 mmoles) por goteo a lo largo de 5 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con 5 mi de NH4CI acuoso saturado y se diluyó con 5 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 mi acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (Si02, 30% hexanos en acetato de etilo) dio el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,61 (s, 6 H), 1,86 - 2,13 (m, 6 H), 2,49 (s, 3 H), 2,79 - 2,93 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,37 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 409 (M + H) + . Analítico calculado para C2oH25CIN203S: C, 58,74; H, 6,16; N, 6,85. Encontrado: C, 58,70; H, 6,12; N, 6,74.
Métodos In Vitro Los ensayos de unión de CB^ y CB2 a radioligando que se describen aquí se utilizan para estimar la selectividad de los compuestos de la presente invención para unirse a receptores CB2 con respecto a los de CB .
Ensayos de Unión de Radioliqando CB? a Humano: Se cultivaron células HEK293 que expresaban de manera estable receptores CB2 humanos hasta formar una monocapa confluente. En resumen, las células se cosecharon y homogeneizaron en solución amortiguadora de pH TE (Tris-HCI 50 mM, MgCI2 1 mM, y EDTA 1 mM) usando un Politron durante 2 ráfagas de 10 segundos en presencia de inhibidores de proteasa, seguido de centrifugación a 45.000Xg durante 20 minutos. El granulo final de membrana se volvió a homogeneizar en solución amortiguadora de pH de almacenamiento (Tris-HCI 50 mM, MgCI2 1 mM, y EDTA 1 mM y sacarosa al 10%) y se congeló a -78°C hasta utilizar. Se iniciaron reacciones de unión a saturación mediante el agregado de preparado de membrana (concentración de proteína de 5 pg/cavidad para CB2 humanos) dentro de las cavidades de una placa de cavidades profundas que contenía ([3H]CP-55,940 (120 Ci/mmoles, un agonista de CB no selectivo que se puede obtener comercialmente de Tocris) en solución amortiguadora de pH de ensayo (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCI2 5 mM, y 0,5 mg/ml de BSA libre de ácidos grasos, a pH 7,4). Después de 90 min de incubación a 30°C, la reacción de unión se hizo terminar mediante el agregado de 300 µ?/cavidad de solución amortiguadora de pH de ensayo fría seguida de una rápida filtración al vacío a través de placas filtrantes UniFilter-96 GF/C (remojadas de antemano en 1 mg/ml de BSA durante 2 horas). La actividad de unión se contó en un TopCount usando Microscint-20. Se llevaron a cabo experimentos de saturación con doce concentraciones de [3H]CP-55,940 que variaban dentro del rango entre 0,01 y 8 nM. Se llevaron a cabo experimentos de competición con 0,5 nM [3H]CP-55,940 y cinco concentraciones (1 nM a 10 µ?) de ligandos desplazantes. Para evaluar la unión no específica, se utilizó el agregado de CP-55,940 sin marcar 10 µ? (Tocris, Ellisville, MO). La mayoría de los compuestos de la presente invención se unieron a receptores CB2 con K¡ menores de aproximadamente 1.000 nM, preferiblemente menores de 400 nM, más preferiblemente menores de 200 nM, y aún más preferiblemente menores de 100 nM.
Ensayo de Unión de Radioliqando a CBi Humano: Se adquirieron membranas de HEK293 con CBi humano de Perkín Elmer. La unión se inició mediante el agregado de membranas (8-12 pg por cavidad) a las cavidades (placas DeepWeII de cavidades 96 de Scienceware, VWR, West Chester, PA) que contenían [3H]CP-55,940 (120 Ci/mmoles, Perkin Elmer, Boston, MA) y un volumen suficiente de solución amortiguadora de pH de ensayo (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCI2 5 mM, y 0,5 mg/ml de BSA libre de ácidos grasos, pH 7,4) para llevar el volumen total a 250 µ?. Después de la incubación (30°C durante 90 minutos), la unión se hizo terminar mediante el agregado de 300 µ? por cavidad de solución amortiguadora de pH de ensayo fría y rápida filtración al vacío (cosechadora de células FilterMate, Perkin Elmer, Boston, MA) a través de una placa filtrante UniFilter-96 GF/C (Perkin Elmer, Boston, MA) (pre-remojada de antemano en PEI al 0,3% durante por lo menos 3 horas), seguido de cinco lavados con solución amortiguadora de pH de ensayo fría. La actividad de unión se contó en el TopCount usando Microscint-20 (ambos de Perkin Elmer, Boston, MA). Los experimentos de competición se llevaron a cabo con [3H]CP-55,940 1 nM y cinco concentraciones (1 nM a 10 µ?) de ligandos desplazantes. Se utilizó el agregado de CP-55,940 sin marcar 10 µ? (Tocris, Ellisville, MO) para evaluar la unión no específica. La mayoría de los compuestos de la presente invención para los que se probó la unión de CB,, se unieron a receptores CB, con K¡ 10x - 1000x mayores que la K¡ para CB2. Dichos resultados muestran que los compuestos de la presente invención se unen preferiblemente a receptores CB2, por lo tanto son ligandos selectivos para el receptor CB2.
Métodos in vivo: Animales Se utilizaron ratas macho adulto Sprague-Dawley (250-300 g de peso corporal, Charles River Laboratories, Portage, MI). El protocolo experimental y la manipulación de los animales fueron aprobados por el Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) en Laboratorios Abbott. Para todos los procedimientos quirúrgicos, los animales se mantuvieron anestesiados con halotano (4% de inducción, 2% de mantenimiento), y los sitios de incisión se esterilizaron usando una solución al 10% de povidona-yodo antes y después de las cirugías.
Modelo de Incisión de Dolor Postoperatorio El modelo de incisión en la piel de dolor postoperatorio se produjo usando los procedimientos descritos anteriormente (Brennan et al., 1996, Pain, 64, 493). Todas las ratas se anestesiaron con isoflurano suministrado con un cono nasal. La incisión en la extremidad trasera derecha se llevó a cabo siguiendo los procedimientos de esterilización. La región plantar de la extremidad trasera izquierda se hizo pasar a través de un orificio en un biombo de plástico esterilizado. La incisión longitudinal de 1 cm se hizo a través de piel y fascia de la región plantar de la extremidad trasera, comenzando a 0,5 cm del borde proximal del talón y extendiéndose hacia los dedos de los pies, el músculo plantar se elevó y cortó longitudinalmente dejando intactos el músculo original y los puntos inserción. La piel se cierra luego con dos suturas de colchonero (5-0 Nylon). Después de la cirugía, se les permitió a los animales recuperarse durante 2 horas, en dicho tiempo la alodinia táctil se evaluó según se describe más adelante. Para evaluar los efectos anti-nocíceptivos, a los animales se les administró por vía i.p. vehículo o compuesto de prueba durante 90 minutos siguiendo la incisión de la piel y se evaluó la alodinia táctil 30 minutos después de la administración del compuesto. La alodinia táctil se midió usando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describió previamente (Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the raí paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55) Las ratas se colocaron dentro de jaulas individuales plásticas invertidas (20 x 12, 5 x 20 cm) arriba de una malla de alambre suspendida, y se aclimataron a la cámara de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se aplicaron perpendicularmente por debajo de la jaula a través de las aberturas de la malla de alambre del piso directamente en un área dentro de los 1-3 mm de la incisión (inmediatamente adyacentes), y entonces se mantuvieron en esta posición durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para causar una ligera curvatura en el filamento. Las respuestas positivas incluyeron una retracción abrupta de la extremidad trasera ante el estímulo, o un comportamiento acobardado inmediatamente posterior al cese del estímulo. Se determinó un umbral de retracción del 50% usando un procedimiento arriba - abajo [up-down] (Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations , Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Pharmacol. 20, 441). Los compuestos representativos de la presente solicitud mostraron un cambio estadísticamente significativo en la latencia de retracción de la extremidad contra un vehículo salino a menos de aproximadamente 300 mícromoles/kg en el Modelo de Incisión del Dolor Postoperatorio. En una forma más preferida de modalidad, los compuestos de la presente solicitud mostraron eficacia a menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en el Modelo de Incisión del Dolor Postoperatorio.
Modelo de dolor inflamatorio de coadyuvante completo de Freund (CFA) Se indujo hiperalgesia térmica inflamatoria crónica por una inyección de 150 µ? de una solución al 50% de CFA en una solución salina amortiguadora de pH al fosfato (PBS) dentro de la superficie plantar de la extremidad trasera derecha en ratas; los animales de control recibieron solo tratamiento de PBS. La hiperalgesia térmica se evaluó 48 horas después de la inyección de CFA. La hiperalgesia térmica se determinó usando un estimulador térmico para la extremidad que se puede obtener comercialmente (University Anesthesiology Research and Development Group (UARDG), University of California, San Diego, CA) descrito por Hargreaves et al. (Hargreaves, et. al., 1988, Pain 32, 77). Las ratas se colocaron dentro de cubículos plásticos individuales montados sobre una superficie de vidrio que se mantuvo a 30°C, y se les permitió un periodo de 20 min de aclimatación. Luego se aplicó la estimulación térmica, en la forma de calor radiante emitido por proyección de una bombilla enfocada, a la superficie plantar de cada extremidad trasera. La corriente de estímulo se mantuvo en 4, 50 ± 0, 05 Amp, y el tiempo máximo de exposición se estableció en 20, 48 seg para limitar del posible daño a los tejidos. El tiempo transcurrido hasta la rápida retracción de la extremidad trasera desde el estímulo térmico se registró automáticamente usando sensores de movimiento de fotodiodos. Se evaluaron las extremidades traseras derecha e izquierda de cada rata en tres ensayos en secuencia, a intervalos de aproximadamente 5 minutos. La latencia de retracción de la extremidad (PWL) se calculó como la media de las dos latencias más cortas. Los compuestos representati os de la presente invención muestran un cambio estadísticamente significativo en la latencia de la retracción de la extremidad contra un medio salino a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg en el modelo de dolor inflamatorio de coadyuvante completo de Freund (CFA)... En una forma de modalidad más preferida, los compuestos de la presente invención mostraron eficacia a menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en el modelo de dolor inflamatorio de coadyuvante completo de Freund (CFA).
Modelo de dolor neuropático por ligación del nervio raquídeo El modelo de dolor neuropático de inducido por ligación del nervio raquídeo (Modelo SNL) se produjo usando el procedimiento originalmente descrito por Kim y Chung (Kim, S.H. y J.M. Chung, 1992, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50, 355). Los nervios raquídeos izquierdos L5 y L6 de la rata se aislaron adyacentemente a la columna vertebral y se ligaron estrechamente con una sutura de seda 5-0 distal al DRG (ganglio espinal), y con cuidado de evitar lesionar el nervio raquídeo L4. Las ratas de control se sometieron al mismo procedimiento, pero sin ligación del nervio. A todos los animales se le permitió recuperarse durante entre por lo menos una semana y no más de tres semanas previamente a la evaluación de la alodinia táctil. La alodinia táctil se midió usando filamentos calibrados de von Frey (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describió previamente (Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55). Las ratas se colocaron dentro de recipientes plásticos individuales invertidos (20 x 12, 5 x 20 cm) arriba de un malla de alambre suspendida, y se aclimataron a la cámara de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se presentaron perpendicularmente a la superficie plantar de las extremidades traseras seleccionadas, y luego se mantuvieron en dicha posición durante aproximadamente 8 seg con suficiente fuerza para causar una la ligera curvatura en el filamento. Las respuestas positivas incluyeron una retirada abrupta de la extremidad trasera por el estimulo, o un comportamiento acobardado inmediatamente posterior al cese del estímulo. Se determinó un umbral de retracción del 50% usando un procedimiento arriba-abajo (Dixon, W.J., 1980, Eff icient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxícol., Pharmacol. 20, 441). S. En este estudio se utilizaron solo las ratas con una puntuación umbral de línea de base menor de 4, 25 g, y se excluyeron los anímales que demostraron déficit motor. También se evaluaron los umbrales de alodinia táctil en varios grupos de control, que incluyeron animales intactas, operadas sin ligar el nervio, e infundidos con solución salina así como en las extremidades contralaterales de ratas con el nervio lesionado. Los compuestos representativos de la presente invención mostraron eficacia a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg en el modelo de dolor neuropático por ligación del nervio raquídeo. En la forma de modalidad más preferida, los compuestos de la presente invención muestran eficacia a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg en el modelo de dolor neuropático por ligación del nervio raquídeo. Los datos aquí contenidos demuestran que los compuestos de la presente invención se unen al receptor CB2. Ciertos compuestos de la presente invención muestran que tienen un efecto analgésico sobre dos tipos de modelos de dolor animal relacionados con dolor neuropático y nociceptivo. Además de los datos contenidos aquí, hay varias líneas de evidencia que apoyan la afirmación de que los receptores CB2 desempeñan un papel en la analgesia. Por ejemplo, Zímmer et al. informan que el agonista de canabinoides no selectivo ?9-??? retiene algo de su eficacia analgésica en los ratones con la expresión del receptor CB, neutralizada (Zimmer, A., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 5780-5785). HU-308 es uno de los primeros agonistas altamente selectivos por CB2 identificado que suscita una respuesta antinociceptiva en la rata en el modelo de dolor persistente por formalina (Hanus, L., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233). El ligando canabinoide selectivo por CB2, AM-1241, muestra una robusta eficacia analgésica en los modelos animales de dolor térmico agudo (Malan, T. P., et al., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibra im, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098), dolor persistente (Hohmann, A. G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453), dolor inflamatorio (Nackley, A. G., et al., Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. et al., Anesthesiology , 2003, 99, 955-60), y dolor neuropático (Ibrahim, M. M . , et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533). El agonista parcialmente selectivo por CB2, GW405833, también conocido como L768242, es eficaz en modelos de dolor neuropático, por incisiones e inflamatorio crónico y agudo en roedores (Valenzano, K. J., et al., Neuropharmacology , 2005, 48, 658-672 y Clayton, N . , et al., Pain, 2002, 96, 253-260). El efecto analgésico inducido por estos ligandos selectivos por CB2 se bloquea por los antagonistas del receptor CB2 y no por los del receptor CB!. Además, a dosis plenamente eficaces, AM-1241 y GW405833 están desprovistos de los típicos efectos secundarios sobre el SNC mediados por el receptor CB-,, proporcionan evidencia de que la modulación de los receptores CB2 puede producir un espectro amplio de alivio del dolor con menos efectos secundarios. Existe la posibilidad de que los moduladores de CB2 presentan efectos de ahorro de opioides. Se ha documentado una sinergia entre los efectos analgésicos de la morfina y los del agonista de CB no selectivo A9-THC (Cichewicz, D. L, Life Sci. 2004, 74, 1317-1324). Por lo tanto, los ligandos CB2 tienen efectos analgésicos aditivos o sinérgicos cuando se utilizan en combinación con bajas dosis de morfina u otros opioides, proporcionando una estrategia para reducir los eventos opioides adversos, como por ejemplo tolerancia, constipación, y depresión respiratoria, sin sacrificar la eficacia analgésica. Los receptores CB2 se presentan en tipos de tejidos y células asociadas con las funciones inmunes y el receptor CB2 del ARNm es expresado por células B humanas, linfocitos agresores naturales, monocitos, neutrófilos, y células T (Galiegue et al., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61). Los estudios con ratones que no expresan ratones que no expresan CB2 han sugerido un papel para los receptores CB2 en la modulación del sistema inmune (Buckley, N. E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149). Aunque el desarrollo y diferenciación de la célula inmune es similar en los tipos de animales que no expresan los receptores y silvestres, los efectos inmunosupresores del A9-THC están ausentes en el receptor CB2 del ratón que no lo expresa, proporcionando evidencia de la participación de los receptores CB2 en la inmunomodulación. Como tales, los moduladores selectivos de CB2 son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes que incluyen, pero de manera no limitante, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus sistémico, miastenia gravis, diabetes de tipo I, síndrome de intestino irritable, psoriasis, psoriasis artrítica, y hepatitis; y trastornos relacionados con la inmunidad que incluyen pero de manera no limitante, rechazo de tejido en transplante de órganos, enteropatía por sensibilidad al gluten (enfermedad celíaca), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisemas, bronquitis, síndrome de angustia respiratoria aguda, alergias, rinitis alérgicas, dermatitis, y síndrome de Sjógren. Las células microgliales se consideran las células inmunes del sistema nervioso central (SNC) donde regulan el inicio y progreso de las respuestas inmunes. Las mismas son estables y permanecen con una morfología ramificada mientras el SNC sea saludable. La microglía expresa una variedad de receptores que le permite supervisar el SNC y responder a eventos patológicos. Los ataques al SNC o las lesiones llevan a la activación de las células microgliales, que se caracteriza por diversos cambios morfológicos que permiten una respuesta en la lesión. Las ramificaciones se retraen y la microglía se transforma en células de forma ameboide con función fagocítica. Las mismas pueden proliferar, migrar rápidamente al sitio lesionado, y producir y liberar citoquinas, quimioquinas y componentes complementarios (Watkins L. R., et al., Trends ¡n Neuroscience, 2001, 24(8), 450; Kreutzberg, G. W., Trends Neurosci., 1996, 19, 312-318). La expresión del receptor CB2 en las microglías depende del estado inflamatorio donde los mayores niveles de CB2 se encuentran en microglías cebadas, proliferantes, y migratorias con relación a las células microgliales en reposo o plenamente activadas (Carlisle, S. J., et al. Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69). La neuroinflamación induce algunos cambios en la morfología de las células microgliales y hay una sensibilización de los receptores CB2 y otros componentes del sistema endocanabinoide. Es concebible que los receptores CB2 puedan ser más susceptibles a los efectos farmacológicos durante la neuroinflamación (Walter, L., Stella, N . , Br. J. Pharmacol. 2004, 141, 775-785). La neuroinflamación ocurre en diversas enfermedades neurodegenerativas, y se observa la inducción de los receptores CB2 microgliales (Vehículo, E. J., et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665). Por lo tanto, los ligandos CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de neuroinflamación . La expresión del receptor CB2 se detectó en células microgliales perivasculares dentro del cerebelo humano saludable normal, (Nunez, E., et al., Synapse, 2004, 58, 208-213). Las células perivasculares son inmunorreguladoras de las células de vasos sanguíneos localizadas adyacentes al SNC y, junto con la microglía parenquimatosa y los astrocitos, desempeñan un papel central en el mantenimiento de la homeostasis del SNC y la funcionalidad de la barrera hematoencefálica (Williams, K., et al., Glia, 2001, 36, 156-164). La expresión del receptor CB2 también se detecta en las células endoteliales microvasculaes del cerebro, la cual representa el principal componente de la barrera hematoencefálica (Golech, S. A., et al., Mol. Brain Res., 2004, 132, 87-92). Un reciente informe demuestra que la expresión del receptor CB2 está sensibilizada en el cerebro de macacos con encefalitis inducida por el virus de inmunodeficiencia de los simios (Benito, C, et al., J. Neurosci. 2005, 25(10), 2530-2536). Por lo tanto, los compuestos que afectan la señalización del CB2 pueden proteger la barrera hematoencefálíca y ser clínicamente útiles en el tratamiento de la neuroinflamación y una variedad de trastornos neuroinf lamatorios que incluyen encefalitis retrovíral, la cual ocurre con la infección del SNC por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La esclerosis múltiple es una enfermedad común del SNC mediada por el sistema inmune en la cual la capacidad de las neuronas de conducir los impulsos se ve afectada por la desmielinización y el daño axonal. La desmielinización ocurre como consecuencia de la inflamación crónica y en última instancia causa un amplio rango de síntomas clínicos que fluctúan im predecíblemente y generalmente empeoran con la edad. Los mismos incluyen espasmos musculares dolorosos, temblor, ataxia, debilidad motora, disfunción de esfínter, y dificultad del habla (Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174). El receptor CB2 está sensibilizado en células microgliales activadas durante la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Maresz, K., et al., J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). La activación del receptor CB2 impide el reclutamiento de células inflamatorias tales como los leucocitos dentro del SNC (Ni, X., et al., Múltiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) y desempeña un papel de protección, en la desmielinización progresiva experimental (Arevalo-Martin, A.; et al., J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516), las cuales son características críticas en el desarrollo de la esclerosis múltiple. Por lo tanto, el modulador del receptor CB2 provee un único tratamiento para las patologías desmielinizantes. La enfermedad de Alzheimer es un trastorno crónico neurodegenerativo responsable de la forma más común de demencia senil. Los últimos estudios revelan que la expresión del receptor CB2 está sensibilizada en microglia asociada a placas neuríticas en el cerebro de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (Benito, C, et al., J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141 ). El tratamiento in vitro con el agonista de CB2 JWH-133 anuló la activación microglial inducida por ß-amiloides y neurotoxicidad, efectos que pueden ser bloqueados por el antagonista de CB2, SR144528 (Ramírez, B. G., et al., J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913). Los moduladores de CB2 poseen ambas acciones antiinflamatorias y neuroprotectoras y por lo tanto tienen utilidad clínica en los tratamientos de neuroinflamación y para proporcionar neuroproteción asociada al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Se observa un aumento de los niveles de la expresión epitelial del receptor CB2 en tejidos de humanos con enfermedad inflamatoria del intestino (Wright, K., et al., Gastroenterology , 2005, 129, 437-453). La activación de los receptores CB2 restableció el tránsito gastrointestinal normal luego de inducir una inflamación endotoxica en ratas (Mathison, R., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254). La activación del receptor CB2 en un línea de células epiteliales de colon humano inhibió la liberación de interleuquina-8 (IL-8) inducida por TNF-a (Ihenetu, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215). Las quimioquinas liberadas desde el epitelio, como por ejemplo el neutrófilo quimiotáctico IL-8, se encuentran sensibilizadas en la enfermedad inflamatoria del intestino (Warhurst, A. C, et al., Gut, 1998, 42, 208-213). Por lo tanto, la administración de los moduladores del receptor CB2 representa un novedoso enfoque para el tratamiento de la inflamación y trastornos del tracto gastrointestinal que incluyen, pero de manera no limitante a la enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea secretoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD). La fibrosis hepática ocurre como una respuesta a las lesiones crónicas del hígado y en última instancia causando cirrosis, que es una importante preocupación de salud pública a nivel mundial debido a las graves complicaciones que acompañan: hipertensión portal, falla hepática, y carcinoma hepatocelular (Lotersztajn, S., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628). Aunque los receptores CB2 no se detectan en el hígado humano normal, se encontró expresión de receptores CB2 en especímenes de biopsia de hígado de pacientes con cirrosis. La activación de los receptores CB2 en cultivos de miofibroblastos hepáticos produjo potentes efectos antifibrogénicos (Julien, B., et al., Gastroenterology, 2005, 128, 742-755). Además, los CB2 de los ratones que no los expresan desarrollaron un aumento en la fibrosis hepática después de la administración crónica de tetracloruro de carbono en con relación a los ratones del tipo salvaje. La administración de moduladores del receptor CB2 representa un enfoque único para el tratamiento de la fibrosis hepática. Los receptores CB2 participan en los mecanismos de neuroproteción y antiinflamatorios inducidos por el antagonista del receptor de interleuquina-1 ( I L- 1 ra) (Molina-Holgado, F., et al., J. Neurosci., 2003, 23(16), 6470-6474). I L- 1 ra es una importante citoquina antiinflamatoria que protege contra daños por isquemia, excitotoxicidad, y traumatismos cerebrales. Los receptores CB2 desempeñan un papel como mediadores de estos efectos neuroprotectores, lo que indica que los ligandos CB2 son útiles en el tratamiento de las lesión cerebral traumática, apoplejía, y para mitigar el daño cerebral. La tos es el síntoma dominante y persistente en muchas enfermedades con inflamación pulmonar, que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infecciones virales, y fibrosis pulmonar (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268). En estudios recientes se aporta evidencia sobre la existencia de receptores CB2 neuronales en las vías respiratorias, y se demostró que la activación del receptor CB2 desempeña un papel en la supresión de la tos (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268 y Yoshihara, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946). Los ligandos canabinoides tanto exógenos como endógenos inhiben la activación de las fibras C a través de los receptores CB2 y reducen las reacciones inflamatorias neurogénicas en los tejidos de las vías respiratorias (Yoshihara, S., et al., J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1 ), 77-82; Yoshihara, S., et al., Allergy and immunology, 2005, 138, 80-87). Por lo tanto, los moduladores selectivos CB2 son útiles como agentes antitusivos para el tratamiento de la inflamación pulmonar, tos crónica, y una variedad de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias que incluyen, pero de manera no limitante, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y fibrosis pulmonar. La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por la reducción de la masa ósea, que causa el deterioro de la microestructura del hueso e incrementa la susceptibilidad a sufrir fracturas. La edad se asocia con la pérdida ósea y se estima que el 50% de todas las mujeres caucásicas tendrán osteoporosis a los 80 años (Ralston, S. H., Curr. Opin. Pharmacol., 2003, 3, 286-290). Hay una contribución genética sustancial a la densidad de la masa ósea y el gen del receptor CB2 está asociado a la osteoporosis humana (Karsak, M., et al., Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396). Los osteoclastos y osteoblastos son ampliamente responsables del mantenimiento de la estructura ósea y su funcionalidad a través de un proceso llamado remodelación, la cual implica la resorción y síntesis ósea (Boile, W. J., et al., Nature, 2003, 423, 337-342). La expresión del receptor CB2 se ha detectado en células precursoras de osteoclastos y osteoblastos, y la administración del agonista CB2 en ratones causó un incremento de la formación del hueso dependiente de la dosis (Grotenhermen , F. y Muller-Vahl, K. , Expert Opin. Pharmacother. , 2003, 4(12), 2367-2371 ). Se ha mostrado que los agonistas inversos de canabinoides, que incluyen el agonista inverso SR144528 selectivo por CB2, inhiben la actividad osteoclástica e invierten la pérdida ósea inducida por ovariectomía en ratones, que es un modelo para la osteoporosis post-menopáusica (Ralston, S. H., et al., Nature Medicine, 2005, 11, 774-779). Por lo tanto, los moduladores de CB2 son útiles para el tratamiento y la prevención de osteoporosis, osteoartritis, y trastornos óseos. La arterioesclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y es la causa principal de enfermedad cardiaca y apoplejía. Los receptores CB2 se detectan en placas ateroescleróticas tanto de humanos como de ratón. La administración de bajas dosis de THC en ratones que no expresan apolipoproteína E hizo más lento el progreso de lesiones ateroescleróticas, y dichos efectos son inhibidos por el antagonista selectivo por CB2, SR144528 (Steffens, S., et al., Nature, 2005, 434, 782-786). Por lo tanto, los compuestos con actividad sobre el receptor CB2 son clínicamente útiles para el tratamiento de la ateroesclerosis. Los receptores CB2 se expresan en células malignas del sistema inmune y el uso como objetivos de los receptores CB2 para inducir la apoptosis puede constituir un novedoso enfoque para los tratamientos de neoplasias del sistema inmune. Los agonistas de CB2 selectivos inducen la regresión de gliomas malignos (Sánchez, C, et al., Cáncer Res., 2001, 61, 5784-5789), carcinomas de piel (Casanova, M. L., et al., J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50), y linfomas (McKallip, R. J., et al., Blood, 2002, 15(2), 637-634). Por lo tanto, los moduladores de CB2 tienen utilidad como agentes anticáncer contra tumores de origen inmune. Se demuestra que la activación de los receptores CB2 protege al corazón contra los efectos deletéreos de la isquemia y reperfusión (Lepicier, P., et al., Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J. F . , et al., Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D., et al., J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). Por lo tanto, los moduladores de CB2 tienen utilidad para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares y el desarrollo del infarto de miocardio. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos no tóxicos aceptables para uso farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se les pueden administrar a los seres humanos y otros mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, tópica (tal como por medio de polvos, ungüentos o gotas), bucal o como un spray oral o nasal. El término "por vía parenteral", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a modos de administración que incluyen la inyección y la infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular. El término "vehículo aceptable para el uso farmacéutico", según se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un diluyente, un material de encapsulacion o un auxiliar de formulación no tóxico, inerte, sólido, semisólido o líquido de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos aceptables para uso farmacéutico son azúcares tales como, pero de manera no limitante, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero de manera no limitante, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero de manera no limitante, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; goma tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipiente tales como, pero de manera no limitante, manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como, pero de manera no limitante, aceite de maní, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como, pero de manera no limitante, oleato de etilo y laurato de etilo; ágar agar; agentes amortiguadores de pH tales como, pero de manera no limitante, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de pH al fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como, pero de manera no limitante, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio; de acuerdo con el juicio de quien realice la fórmula en la composición también pueden haber presentes agentes colorantes, agentes de despegue, agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, saborizantes y de perfume, conservantes y antioxidantes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas aceptables para uso farmacéutico así como polvos estériles para reconstituir y dar soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usar. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos apropiados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol etcétera), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas apropiadas de los mismos. Se puede mantener una fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula deseado en el caso de las dispersiones y por medio del uso de agentes tensioactivos. Dichas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar incluyendo diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol ácido sórbico y semejantes. También puede ser deseable incluir agentes isotónícos, tales como azúcares, cloruro de sodio y semejantes. Se puede conseguir una absorción prolongada del farmacéutico en forma inyectable aproximadamente incluyendo agentes, que retardan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco desde una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse usando una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. Luego, la velocidad de absorción del fármaco depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. De forma alternativa, la absorción con retraso de un fármaco administrado en forma parenteral se lleva a cabo por medio de la disolución o dispersión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero en particular que se emplee, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones estériles sólidas, que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio estéril inyectable inmediatamente antes de usarlas. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con por lo menos un vehículo inerte, aceptable para uso farmacéutico o excipiente, como por ejemplo citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes sólidos tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma de acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como ágar agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de la solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, p o I i et i I e n g I i co I es sólidas, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando vehículos tales como lactosa o azúcar de leche asi como polietilenglícoles de alto peso molecular etcétera. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se puede preparar con recubrimientos y revestimientos tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Los mismos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que liberen el(los) ingrediente(s) activo(s) solo, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, de ser apropiado, con uno o más de los vehículos mencionados anteriormente. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables para uso farmacéutico. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes que se usan comúnmente en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol ¡sopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, de maíz, de germen de trigo, de oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso y sorbitan, y mezclas de los mismos. Junto con los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes, y aromatizantes. Además de los compuestos activos, las suspensiones pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilén sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar agar, tragacanto, y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con vehículos no irritantes apropiados o vehículos tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que sea sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y que por lo tanto se funda en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Según se sabe en el arte, los liposomas se derivan en general de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman con cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico, aceptable para uso fisiológico y metabolizable capaz de formar liposomas. Las formas de composiciones en liposomas de la presente pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes, etcétera. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos naturales y sintéticos, y las fosfatidilcolinas (lecitinas), usados por separado o juntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, editor, Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y., (1976), p. 33 eí seq. Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo aceptable para el uso farmacéutico y los preservantes, reguladores de pH o propelentes que pueden ser necesarios. Dentro del alcance de esta invención también se contemplan las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos y las soluciones. Los niveles de dosificación reales de los ingrediente activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden variar de manera tal de obtener un cantidad del compuesto(s) activo(s) que sea efectiva para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composiciones y modalidad de administración. El nivel de dosificación que se seleccione dependerá de la actividad del compuesto en particular, de la ruta de administración, de la gravedad de la condición que se esté tratando y de la condición e historia clínica anterior del paciente que se esté tratando. Cuando se utiliza en los tratamientos citados anteriormente o en otros, se puede emplear una cantidad efectiva para uso terapéutico de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, donde dicha forma exista, en forma de sal, éster o profármaco aceptable para uso farmacéutico. La expresión "cantidad efectiva para uso terapéutico" del compuesto de la invención significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar trastornos, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se comprenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico a cargo dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis efectiva específico para uso terapéutico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico que se está empleando; la composición específica que se está empleando; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del paciente; el momento de la administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico que se está empleando; la duración del tratamiento; las fármacos que se utilizan en combinación o de manera coincidente con el compuesto específico que se está empleando; y otros factores bien conocidos en la ciencia médica. El término "sal aceptable para uso farmacéutico", según se usa aquí, significa sales de adición ácida o sales de adición básica. Las sales se pueden preparar in situ durante la aislación final y purificación de los compuestos de la presente invención o por separado haciendo reaccionar la base libre de los compuestos de la presente invención con un ácido inorgánico u orgánico. Las sales de adición ácida representativas incluyen, pero de manera no limitante, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, malato, maleato, fumarato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, (L) tartrato, (D) tartrato, (DL) tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato, y undecanoato. Las sales de adición básica se pueden preparar durante la aislación final y purificación de los compuestos de la presente por reacción de un grupo carboxilo con una base apropiada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión de metal tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, o aluminio, o una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria. Las sales de amina cuaternaria derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfotina, diciclohexilamina, procaina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1 -efenamina, y ?,?'-dibenciletilendiamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, etcétera, se consideran dentro del alcance de la presente invención. El término "profármaco aceptable para el uso farmacéutico" o "profármaco", según se usa en la presente memoria descriptiva, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del juicio médico reconocido, son apropiadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores, sin una toxicidad, una irritación o una respuesta inapropiada, ni efectos semejantes. Las profármacos de la presente invención se pueden transformar rápidamente in vivo en los compuestos de la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. La presente invención contempla compuestos de la invención que se forman por medio de síntesis o que se forman por biotransf ormación in vivo. Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas y también solvatadas, que incluyen formas hidratadas, como por ejemplo hemi-hidratos. En general, para los propósitos de la invención las formas solvatadas, con solventes aceptables para uso farmacéutico tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas. La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención que se le administra a un humano o animal inferior pueden variar dentro del rango entre aproximadamente 0,003 y aproximadamente 30 mg/kg/día. Para los propósitos de la administración oral, las dosis más preferibles pueden estar dentro del rango entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg/dia. Si se desea, la dosis diaria efectiva se puede dividir en múltiples dosis para los propósitos de la administración; por lo tanto, las composiciones de una única dosis pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para sumar las dosis diaria.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde Ri es alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, hidroxialquilo, A, o A-alquileno-; R2 es hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquil-S(0)2-, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, azidoalquilo, ciano, cicloalquilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(CR2i R22)m-OH, RaRbN-, RaRbN-alquil-, RcRdNC(0)-, o R8-R7-; R3 es hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquil-S(0)2-, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, ciano, cicloalquilo, halo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -(CR31R32)nl-OHl RaRbN-, RaRbN-alquil-, o R8-R7- ; o R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, fusionado opcionalmente a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero, uno o dos uniones dobles adicionales, cero o un átomo de oxigeno, y cero o un átomo de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico se pueden unir opcionalmente por medio de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o unirse opcionalmente por medio de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico es insustituido o se sustituye independientemente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxo, alquilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, donde el anillo cicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo; con la salvedad de que cuando R2 y R3 hacen otra cosa que formar un anillo con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, y R, es A o A-alquileno-, luego R4 es alquilo donde el alquilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxícarbonilo, carboxi, halo, -OH, y ReRfN-, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, o R 0-L2-R9- donde R9 es arilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; R4 es alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o R10-L2-R9-; donde el grupo alquilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, halo, -OH, y ReRfN-; R7, R8, Rg, y R10 son cada uno en forma independiente arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; Ra y Rb, en cada oportunidad, son cada uno en forma independiente hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquil-S(0)2-, o arilalquilo; Rc y Rd, son cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo; Re y Rf, son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo, o alquilcarbonilo; A es un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros que contiene cero o una unión doble, y uno o dos oxígenos, y cero a un nitrógenos como átomos del anillo, opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico seleccionado entre benzo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y heteroarilo; donde dos átomos no adyacentes de cada A se pueden unir opcionalmente por medio de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o unirse opcionalmente por medio de un puente alquíleno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono; cada A es insustituido o se sustituye independientemente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxo, alquilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; LT es una unión simple o -NRg-; l_2 es una unión simple, alquileno, o -O-; Rg es hidrógeno o alquilo; R21 , R22, R31, y R32, en cada oportunidad, son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o halo; y m, en cada oportunidad, es en forma independiente 1, 2, 3, o 4. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde , es A o A-alquileno-. 3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde A es (i), (ii), (iii), (iv), (v), o (vi) (i) (ü) (iii) (iv) (v) (vi) 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, fusionado opcionalmente a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero o una unión doble adicional, y cero átomos de oxígeno y cero átomos de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico se unen por medio de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o se unen por medio de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico es insustituido o se sustituye independientemente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxo, alquilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, donde el anillo cicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo como los que se representan mediante (ix), (xü), (xiii), o (xiv) (ix) (xü) (xiü) (xiv) 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, fusionado opcionalmente a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero o una unión doble adicional, y un átomo de oxígeno y cero o un átomo de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico se pueden unir opcionalmente por medio de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o unirse opcionalmente por medio de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico es insustituido o se sustituye independientemente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxo, alquilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, donde el anillo cicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde el anillo monocíclico es la fórmula (xv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix), (xx), (xxi), ( X x i i ) , ( x x i i i ) , (xxiv), (xxv), (xxvi), (xxvii), (xxviii), o (xxix) (XV¡) (XVÜ) (XViii) (X¡X) (xx) (XX¡) (xxü) (XXÍV) (X ) (xxvi) (xxvii) (xxviii) (xxix) 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde Ri es A o A-alquenil-, R2 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, halo, haloalquilo, o -(CR21R22)m-OH; R3 es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, heterociclo, o -(CR3i R32)m-OH ; y R4 es alquilo donde el alquilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, halo, -OH, y ReRfN-, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, o R 0-L2-Rg-, donde R9 es arilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde R4 es arilo o R10-L2- 9 donde R9 es arilo. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde R2 es hidrógeno o alquilo; y R3 es alquilo o -(CR31 R32)m-OH. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde R4 es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, ciano, halo, haloalcoxi, hidroxi, y haloalquilo; R31 y R32 son cada uno en forma independiente alquilo o haloalquilo; y m es 1. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde Ri es A o A-alquenil-; y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, fusionado opcionalmente a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero, uno o dos uniones dobles adicionales, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un 5 átomo de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico se pueden unir opcionalmente por medio de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o unirse opcionalmente por medio de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico es insustituido o se I0 sustituye independientemente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxo, alquilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman 15 opcionalmente un anillo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, donde el anillo cicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, o una 0 sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde R4 es arilo o R10-L2-R9-, donde R9 es arilo. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una 5 profármaco, o una combinación de las mismas, donde Ri es alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, o hidroxialquilo, y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, fusionado opcionalmente a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero o una unión doble adicional, cero átomos de oxígeno y cero átomos de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico se unen por medio de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o se unen por medio de un puente alquileno de 1 , 2, 3, o 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico es insustituido o se sustituye independientemente con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxo, alquilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, donde el anillo cicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde R1 es alcoxíalquilo, alcoxialcoxialquilo, o hidroxialquilo, y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, fusionado opcionalmente a un benzo o un heteroarilo monocíclico, dicho anillo monocíclico contiene cero o una unión doble adicional, un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes de dicho anillo monocíclico se pueden unir opcionalmente por medio de un puente alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono, o unirse opcionalmente por medio de un puente alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, dicho anillo monocíclico es insustituido o se sustituye independientemente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de oxo, alquilo, halo, -OH, -O(alquilo), y haloalquilo; dos sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono de dicho anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, donde el anillo cicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde L-! es una unión simple; Ri es alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, o hidroxialquilo, R2 es hidrógeno o alquilo, R es fenilo; R31 y R32 son metilo; y m es 1. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, el cual es 5-cloro-N-[(2Z)-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(2-metoxietil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 18. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste de (2R)-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,5-dimetil-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-propilhex-4-inamida; N-[(7Z)-8-(2-metoxietil)-5,8-dihidro[1 ,3]tiazolo[4,5-e][2, 1 ,3]-benzoxadiazol-7(4H)-iliden]-2,2,3,3-tetrametilciclopropan-carboxamida; N-[(7Z)-8-(2-metoxietil)[1 ,3]tiazolo[4,5-e][2,1 ,3]benzoxadiazol-7(8/-/)-iliden]-2,2,3,3-tetramet¡lciclopropancarboxamida; 2-Etoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,6-dihidrofuro[3,4-d]tiazol-2(3H)-iliden]-benzamida; 2,3-dicloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 2,3-dicloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 2-etoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metox¡-N-[(2Z)-5-met¡l-3-(tetrahidrofuran-2-ilmet¡l)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilme il)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 2-etoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetra idrofuran-2-iimetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 2-etoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-Miden]benzamida; 2-etoxi-N-[(2Z)-3-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-Miden]benzamida; 2,3-dicloro-N-[(2Z)-3-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-3-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 2-metoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 1-(1 ,1 -dimetilpropil)-3-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidropiran-2-i I meti I )- 1 ,3-tiazo 1-2(3 H)-il ¡den ]u rea; clorhidrato de 1 -(1 ,2-dimetil-propi!)-3-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1 - ciclohexil-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrop'iran-2-ilmet'il)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1 -(4-metilciclohe il)-3-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidropiran-2- ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)- Miden] urea; 1-(1 ,1 - dimetilpropil)-3-[(2Z)-3-( tetrahidropiran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-N'-[(1 S)-1 ,2,2-trimetilpropil]urea; 1 -(2,2-dimetilpropil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; A/-[(2Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-?G-[(1 S)-1 ,2,2-trimetilpropil]urea; W-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden]-A/'-[(1 S)-1 ,2,2-trimetilpropil]urea; 1 - (4-metilciclohexil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetra idropiran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazo 1-2(3 H)-il ¡den] urea; 1 -(2,2-dimetilpropil)-3-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidropiran-2-i I m et i t ) - ,3-t¡azol-2(3H)-il ¡den] urea; 1 - ter-butil-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1 - (1 , 1 -dimetilpropil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-¡ I m eti I )- 1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1-(2,2-dimetilpropil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iMden]urea; 1-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-Mmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-3-(3, 3,5,5-tetrametilciclohexil)urea; A/-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-/V'-[(1 S)-1 ,2,2-trimetilpropil]urea; S/-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-A/'-[(1 ,2,2-trimetilpropM]urea; 1- ter-butil-3-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 1 -(2,3-diclorofenil)-3-[(2Z)-4,5-dimetM-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; /V-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-A/'-[(1 )-1 ,2,2-trimetilpropil]urea; A-[(1S)-1,2-dimetilpropil]-A'-[(2Z)-4l5-dimetil-3-(tetra hidrofu ra n-2-ilmet¡l)-1 ,3-tiazol-2 (3H)- Miden] urea; 1 - (1 -ciclopropiletil)-3-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-¡ I m et i I ) - 1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]urea; 2- etoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetra idro-2H-piran-4-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 2,4-dimetoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-4-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-tliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2S)-tetrahidrofuran-2- ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 2,2,3,3-tetrafluoro-l -metil-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]ciclobutancarboxamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-3-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iMden]-2-metoxibenzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-5-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-3-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-etoxibenzamida; 5-bromo-2-etoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-etoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 4- cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5- cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-1 -(2-metoxietil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-2H-pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-iliden]benzamida; 5-bromo-2-metoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-5-etil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-5-propil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)- 1,3-t¡azol-2(3H)-¡liden]benzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-5-cloro-3-(tetrahidrofuran-2-¡lmetil)-1,3-tiazol- 2(3H)-il¡den]-2-metoxibenzamida; 5 4,5-dicloro-2-metox¡-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetrah¡drofuran-2- ilmet¡l]-1,3-tiazol-2(3H)-¡Mden]benzamida; 5-cloro-2-metox¡-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3- ilmetil)-1,3-tiazot-2(3H)-iliden]benzamida; 2-cloro-N-[(2Z)-4,5-d¡met¡l-3-(tetrahidrofuran-2-ilmet¡l)-1 ,3-I0 tiazol-2(3H)-iliden]n¡cotinam¡da; 5- cloro-N-[(2Z)-4,5-d¡metil-3-[(3-met¡l-4,5-dihidroisoxazol-5- il)metil]-1,3-tiazol-2(3H)-¡liden]-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-4,5-dimetM-3-(tetrah¡drofuran-2-Mmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden]-4-(trifluoromet¡l)nicotinam¡da; 15 N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-il¡den]-2-etoxin¡cotinamida; N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden]-2,3,6-trifluoroisonicotinam¡da; 6- cloro-N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrah¡drofuran-2-ilmet¡l)-1 ,3-20 tiazol-2(3H)-¡l¡den]-4-(tr¡fluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-5-met¡l-3-[(3-met¡l-4,5-d¡h¡droisoxazol- 5-il) meti I]- 1 ,3-tiazol-2(3H)-il¡den]benzamida; N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrah¡drofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden]-2-(etilamino)benzamida; 25 N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmet¡l)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-yodo-2-(metilamino)benzamida; 5-bromo-N-[(2Z)-5-ter-butit-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; 5-cloro-2-(ciclopropiloxi)-N-[(2Z)-5-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-3-(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)-5-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡ I ¡ d e n ] - 2 - m e t o x i b e n z a m i d a ; N-[(2Z)-5-acetil-4-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(1 ,3-dioxolan-2-ilmettl)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-5-cloro-3-[(2R)-tetra idrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-5-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2,2-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-6-carboxamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-4,4,6,6-tetrametil-4,6-dihidrofuro[3,4-d][1 ,3]tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-3-(2-metoxietil)-6,6-dimetil-4-oxo-4,6-dihidrofuro[3,4-d][1 ,3]tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; N-[(2Z)-5-acetil-4-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 5-cl oro- N-[(2Z)-4,4-dimetil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-2H-pirano[4,3-d][1,3]tiazol-2-iliden]-2-metoxibenzamida; 5-cloro-N-{(2Z)-4,4-dimetil-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,4,6,7-tetrahidro-2H-pirano[4,3-d][1 ,3]tiazol-2-iliden}-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-acetM-4-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-acetil-4-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-5-(1 -hidroxi-1 - metiletil)-4-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-4-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5-[2,2,2-trifluoro-1 - hidroxi-1 - (trifluorometil)etil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iMden]benzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-5-(1 - hidroxi-1-metiletil)-4-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-3-{[(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metil}-5- (1 - hidroxi-1 - metileti l)-4-metM-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-6,6-dimetil-4-oxo-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-4,6-dihidrofuro[3,4-d][1 ,3]tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-3-{[(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metil}-5-(1 -hidroxi-1 -metileti l)-4-met i 1-1 ,3-tiazol-2 (3 H)-¡l ¡de n]-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-acetil-3-(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-5-(1 - hidroxi-1 - metileti l)-4-metil -3-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; 5-cl oro- N-[( 2Z)-5-( 1 - hidroxi-1 - metileti l)-4-metil -3-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; 5-cl oro- N-[(2Z)-3-(1 ,4-dioxan-2-ilm et i l)-5-(1 -hidroxi-1 -meti letil)- 4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-3-metoxi-2-naft amida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-iliden]benzamida; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-iliden]benzamida; N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden]-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(oxetan-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(1 ,4-dioxan-2-MmetM)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-{[(4S)-2,2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-il]metil}-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-{[(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-M]metil}- 1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1 , 3-tiazo 1-2(3 H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-{[(2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]metil}-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-acetil-4-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-1-benzofuran-5-carboxamida; N-[(2Z)-5-(1 -hidroxi-1 - metiletil)-4-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran- 2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-1-benzofuran-5-carboxamida; N-[(2Z)-5-acetil-4-metil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazo!-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(2-metoxietoxi)benzamida, N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden]-6-cloroqu¡nolin-8-carboxam¡da; 5-cloro-2-metoxi-N-[(2Z)-5-(1-metilciclopropil)-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]benzamida; 5-cloro-N-[(2Z)-5-(1-hidroxi-3-yodo-1-metilpropil)-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-[(1-metilciclopropil)metoxi]benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-isopropoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-Mmetil]-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden]-5-cloro-2-etoxibenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)benzamida; N-((2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-ttazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(difluorometoxi)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(trifluorometoxi)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]benzamida; 5,6-dicloro-N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]quinolin-8-carboxamida; 6-cloro-N-[(2Z)-4,5-dimetil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]quinolin-8-carboxamida; 6-cloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]quinolin-8-carboxamida; 5,6-dicloro-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]quinolin-8-carboxamida; 3-metoxi-N-[(2Z)-5-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-naftamida; y N-[(2Z)-5-ter-butM-3-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1 , 3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. 19. Un compuesto de formula (II), o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas (II) donde R1a es alquilo, haloalquilo, o cicloalquilalquilo; R2a es hidrógeno o alquilo; Rx es un sustituyente opcional de fenilo, seleccionado entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, ciano, halo, haloalcoxi, hidroxilo, y haloalquilo; y n es 1 , 2, 3, 4, o 5. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde R1a es ciclobutilmetilo. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de una profármaco, o una combinación de las mismas, donde Ria es alquilo. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 seleccionado entre el grupo que consiste de 5-cloro-N-[(2Z)-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-[((cis)-3-metoxiciclobutil)metil]-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metoxibenzamida, A/-[(2Z)-3-butil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-metil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida; o (5-cloro-A/-[(2Z)-3- (ciclobutilmetil)-5-(1 -hidroxi- 1 -metiletil)-4-metil- 1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-metox¡benzamida; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 24. Un método para tratar dolor neuropático, dolor nociceptivo, y dolor inflamatorio en un mamífero que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico. 25. Un método para tratar un trastorno que se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, tipos de cáncer del sistema inmune, trastornos respiratorios, y trastornos cardiovasculares en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I), o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico. 26. Un método para proveer neuroprotección a un mamífero que lo necesita dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico. 27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la reivindicación 19 que tiene la fórmula (II) o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 28. Un método para tratar dolor neuropático, dolor nociceptivo, y dolor inflamatorio en un mamífero que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la reivindicación 19 que tiene la fórmula (II) o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico. 29. Un método para tratar un trastorno que se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, tipos de cáncer del sistema inmune, trastornos respiratorios, y trastornos cardiovasculares en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la reivindicación 19 que tiene la fórmula (II) o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico. 30. Un método para proveer neuroprotección en un mamífero que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la reivindicación 19 que tiene la fórmula (II) o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico.
MX2008015217A 2006-05-31 2007-05-30 Compuestos de tiazol como ligandos del receptor de canabinoides y usos de los mismos. MX2008015217A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80971206P 2006-05-31 2006-05-31
PCT/US2007/069921 WO2007140385A2 (en) 2006-05-31 2007-05-30 Thiazole compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008015217A true MX2008015217A (es) 2008-12-12

Family

ID=38662957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008015217A MX2008015217A (es) 2006-05-31 2007-05-30 Compuestos de tiazol como ligandos del receptor de canabinoides y usos de los mismos.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8546583B2 (es)
EP (1) EP2038266A2 (es)
JP (1) JP2009538931A (es)
KR (1) KR20090018685A (es)
CN (2) CN102442970A (es)
AU (1) AU2007266535A1 (es)
BR (1) BRPI0712720A2 (es)
CA (1) CA2647597A1 (es)
CR (1) CR10473A (es)
DO (1) DOP2008000060A (es)
EC (1) ECSP089020A (es)
IL (1) IL194368A0 (es)
MX (1) MX2008015217A (es)
NO (1) NO20085385L (es)
RU (1) RU2008152788A (es)
TW (1) TW200804320A (es)
WO (1) WO2007140385A2 (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2647597A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Thiazole compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7875639B2 (en) * 2006-05-31 2011-01-25 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2081905B1 (en) 2006-07-28 2012-09-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
WO2008063781A2 (en) 2006-10-12 2008-05-29 Abbott Laboratories Chemical compounds as cannabinoid receptor ligands
US8158663B2 (en) 2006-12-22 2012-04-17 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2142522A1 (en) 2007-03-28 2010-01-13 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
MX2009012374A (es) * 2007-05-18 2009-12-01 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos del receptor de canabinoides.
RU2353619C2 (ru) * 2007-06-28 2009-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией антикоагулянтов, фармацевтические композиции на их основе для лечения тромботических состояний и плазмозамещающий раствор для коррекции гиперкоагуляционных нарушений при гемодилюции
RU2354647C2 (ru) * 2007-06-28 2009-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией ингибиторов тромбина, и фармацевтические композиции на их основе
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8546563B2 (en) 2007-11-07 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
JP2011504186A (ja) * 2007-11-21 2011-02-03 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物およびその使用
EP2265585B1 (en) 2008-02-21 2014-09-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Amine and ether compounds which modulate the cb2 receptor
CA2716857A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Teodozyi Kolasa Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2326629B1 (en) 2008-07-10 2013-10-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
US8846730B2 (en) * 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201016692A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Abbott Lab Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
CN102164916A (zh) 2008-09-25 2011-08-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 选择性调节cb2受体的磺酰基化合物
PA8854001A1 (es) * 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
JP5583694B2 (ja) 2009-01-05 2014-09-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するピロリジン化合物
EP2398771B1 (en) 2009-02-18 2015-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor
KR101760956B1 (ko) 2009-05-12 2017-07-24 로마크 레버러토리즈, 엘.씨. 할로알킬 헤테로아릴 벤즈아미드 화합물
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP5756800B2 (ja) 2009-06-16 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体
KR20170141830A (ko) 2009-06-26 2017-12-26 로마크 레버러토리즈, 엘.씨. 인플루엔자를 치료하기 위한 화합물 및 방법
WO2011037795A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
WO2011075525A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-23 Abbott Laboratories Process for preparing cannabinoid receptor ligands
JP2013517271A (ja) 2010-01-15 2013-05-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
EP2542539B1 (en) 2010-03-05 2014-02-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
EP2595959B1 (en) 2010-07-22 2015-11-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2014052831A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Xavier University Of Louisiana Anti-migration and anti-invasion thiazole analogs for treatment of cellular proliferative disease
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
EP3849964A4 (en) * 2018-09-14 2022-06-08 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF A QUINAZOLE COMPOUND AND ITS HYDROCHLORIDE SALTS
CN111548263A (zh) * 2020-05-26 2020-08-18 江苏巨莱生物医药有限公司 一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3533331A1 (de) 1985-09-18 1987-03-26 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW205041B (es) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
US6559186B1 (en) * 1990-02-26 2003-05-06 Arc 1, Inc. Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
DE69319956T2 (de) 1992-04-30 1999-01-14 Hodogaya Chemical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Benzothiazolederivate und diese enthaltende fungizide Zusammensetzungen für Landwirtschaft und Gartenbau
US5654322A (en) * 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US6277985B1 (en) 1995-09-15 2001-08-21 Pharmacia & Upjohn Company Aminoaryl oxazolidinone N-oxides
WO1998042703A1 (de) * 1997-03-24 1998-10-01 Basf Aktiengesellschaft Thiazolimin-derivate
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
FR2796643B1 (fr) * 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6818640B1 (en) * 1999-09-14 2004-11-16 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazine derivatives
WO2003057693A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Composes cycliques a 5 chainons
MXPA04011326A (es) * 2002-05-16 2005-02-14 Bayer Cropscience Gmbh Derivados de plaguicidas de piridincarboxamida.
RU2361868C2 (ru) 2003-12-08 2009-07-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные тиазола
WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
ATE429423T1 (de) 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
US7511013B2 (en) * 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
AU2005303223A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Imine compound
TW200700387A (en) 2005-03-21 2007-01-01 Akzo Nobel Nv 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives
US7674912B2 (en) * 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
TW200716636A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) * 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
EP1951678A1 (en) * 2005-10-21 2008-08-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2647597A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Thiazole compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7875639B2 (en) * 2006-05-31 2011-01-25 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
TW200813000A (en) * 2006-06-27 2008-03-16 Abbott Lab Thiazoline and oxazoline derivatives and their methods of use
US8796267B2 (en) * 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
US8158663B2 (en) 2006-12-22 2012-04-17 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
RU2460725C2 (ru) * 2007-02-15 2012-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1
EP2142522A1 (en) * 2007-03-28 2010-01-13 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2686545C (en) * 2007-04-19 2010-11-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
MX2009012374A (es) 2007-05-18 2009-12-01 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos del receptor de canabinoides.
US7531685B2 (en) * 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) * 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) * 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090137457A1 (en) * 2007-10-02 2009-05-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2009051782A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US20090131363A1 (en) * 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
JP2011504186A (ja) 2007-11-21 2011-02-03 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物およびその使用
CA2716857A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Teodozyi Kolasa Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) * 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201016692A (en) * 2008-09-16 2010-05-01 Abbott Lab Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) * 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007266535A1 (en) 2007-12-06
KR20090018685A (ko) 2009-02-20
WO2007140385A2 (en) 2007-12-06
JP2009538931A (ja) 2009-11-12
US8546583B2 (en) 2013-10-01
BRPI0712720A2 (pt) 2012-11-20
CN102442970A (zh) 2012-05-09
CR10473A (es) 2009-01-12
TW200804320A (en) 2008-01-16
ECSP089020A (es) 2009-01-30
NO20085385L (no) 2008-12-29
CN101454302A (zh) 2009-06-10
WO2007140385A3 (en) 2008-02-07
EP2038266A2 (en) 2009-03-25
RU2008152788A (ru) 2010-07-10
CA2647597A1 (en) 2007-12-06
US20080058335A1 (en) 2008-03-06
DOP2008000060A (es) 2009-01-15
IL194368A0 (en) 2009-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8546583B2 (en) Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2222165B1 (en) Novel compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US9006275B2 (en) Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8481574B2 (en) Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7875640B2 (en) Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8158663B2 (en) Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2010028338A2 (en) Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2010527929A (ja) カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
TW200930714A (en) Novel compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal