MX2008014836A

MX2008014836A - Sales y modificaciones del cristal de las mismas.

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Publication number: MX2008014836A
Application number: MX2008014836A
Authority: MX
Inventors: Xinglong Jiang; Lili Feng; Piotr Karpinski
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-05-23
Filing date: 2007-05-21
Publication date: 2008-12-01
Also published as: GT200800253A; CN101448796B; DE602007010286D1; AR061056A1; CR10431A; WO2007140154A2; CL2007001454A1; PT2029556E; IL195008A0; TNSN08477A1; US7977330B2; US20090163478A1; EP2029556B1; KR20090009898A; TW200815375A; RU2008150627A; ES2355166T3; JP2009538330A; BRPI0712556A2; NO20085000L

Abstract

La invención se refiere a sales de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-f enil-2,3-dihidro-1H-benzo-[e]-[1,4]-diazepin-3-il)-urea, y a las formas cristalinas de las mismas, a su producción y uso, y a preparaciones farmacéuticas que contienen estas sales y formas cristalinas.

Description

SALES Y MODIFICACIONES DEL CRISTAL DE LAS MISMAS La presente invención se refiere a sales de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea, y a las formas cristalinas de las mismas. También se proporcionan procesos para la preparación de las mismas, composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la presente invención , y usos de los mismos en el tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, en especial seres humanos. La 1 -(2-fluoro-fénil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro- 1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea se puede representar mediante la siguiente Fórmula: (I) y se conoce de la Publicación I nternacional Número WO2004/026843, cuya divulgación total se incorpora como referencia , y se puede sintetizar como se describe en la misma. La presente invención se ¡ refiere a sales novedosas y mejoradas del compuesto conocido de; la Fórmula I . Los compuestos de la Fórmula I incluyen las formas racémicas o enantioméricas. De conformidad con la presente invención , se prefiere en particular el enantiómero S de la Fórm u la I , como está representado por la Fórm ula l a : (la) La base libre de la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fen il-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea muestra una baja solubilidad en un medió acuoso, lo cual hace difícil formular la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5 enil-2 ,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea en composiciones farmacéuticas, en particular, por ejemplo, para formulaciones de alta dosis o intravenosas (IV) . De acuerdo con la presente invención, ahora se ha encontrado de una manera sorprendente que se pueden superar las dificultades en la formulación de la basé libre con los compuestos de la presente invención . De una manera inesperada, se ha encontrado que las sales del compuesto de la Fórmula I con ácido bencen-sulfónico, poseen propiedades farmacocinéticas particularmente benéficas, y se ha encontrado además q ue poseen una combinación única de propiedades de formulación favorables que las hacen particularmente adecuadas para la preparación de composiciones farmacéuticas de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2 ,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea adaptadas para administración sistémica. Adicionalmente, de una manera sorprendente, se ha encontrado, de acuerdó con la presente invención, que bajo ciertas condiciones, se pueden obtener las formas cristalinas a partir de la sal de besilato de la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepiri-3-il)-urea. Estas formas cristalinas muestran una mejor estabilidad y pureza, y por lo tanto, por ejemplo, un más fácil manejo en la planta. Las formas cristalinas de la 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea de preferencia son esencialmente puras. El término "esencialmente puras" de acuerdo con la presente invención, significa que la suma de las sustancias relacionadas es menor del 1 por ciento, de preferencia menor del 0.75 por ciento, más preferiblemente menor del 0.5 por ciento, y que los solventes residuales y el agua són menores del 1 por ciento, de preferencia menores del 0.75 por ciento, más preferiblemente menores del 0.5 por ciento, y todavía de una manera muy preferible menores del 0.25 por ciento en peso. De conformidad con la presente invención, se ha encontrado además sorprendentemente que el besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea cristalino se puede recuperar como un hidrato. De acuerdo con lo anterior, en una modalidad preferida, se hidrata la forma cristalina del besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin¡-3-il)-urea en forma cristalina se hidrata, y se prefiere en particular el'monohidrato. En otra modalidad preferida, no se hidrata la forma cristalina del besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2- oxo-5-fenil-2,3-dihidro-il H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-¡l)-urea, es decir, es el anhidrato. El anhidrato se puede preparar, por ejemplo, mediante la deshidratación del monohidrato bajo condiciones adecuadas. El hidrato, ¡tal como, por ejemplo, el monohidrato de la sal de besilato del compuesto I, muestra propiedades de solubilidad i particularmente buenas en medios acuosos, abriendo de esta manera nuevas posibilidades , para la formulación mejorada de las composiciones farmacéuticas para los compuestos de la Fórmula I, tales como, por ejemplo, formulaciones de dosis alta o formulaciones intravenosas. La forma polimórfica de la sal de monohidrato del besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea de acuerdo con la presente invención, típicamente se deshidrata a aproximadamente 115°C (establecimiento, pico amplio), cuando se analiza mediante calorimetría de exploración diferencial a una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto. Sin embargo, se entiende que los puntos de fusión dependen, por ejemplo, de las condiciones en las que se midan, o, por ejemplo, de la pureza de la muestra, y por lo tanto, pueden variar. Esto corresponde a una pérdida de aproximadamente el 3.2 por ciento en peso a aproximadamente 130°C, cuando se analiza mediante análisis termogravimétrico a una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto. La forma polimórfica de la sal de anhidrato del besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea se puede caracterizar por una temperatura de establecimiento de fus¡ión de aproximadamente 170°C a 175°C, de preferencia de aproximadamente 173°C. Los puntos de fusión se determinan por medió de un termograma de calorimetría de exploración diferencial, utilizando una TA DSC Q1000. DSC ("calorimetría de exploración diferencial"). Empleando esta técnica, se puede medir la temperatura de fusión de las formas polimórficas mediante el calentamiento de las muestras hasta que se detecte una reacción térmica, es decir, endotérmica, por medio de sensores ultrasensibles. Los puntos de fusión indicados en este texto se determinan utilizando un aparato TA DSC Q1000, midiéndose de aproximadamente 1 a 3 miligramos de cada muestra en un crisol de aluminio con una tapa bajo una atmósfera de nitrógeno y a una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto (empezando a 30°C). La Figura 1 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la sal de monohidrato del besilato cristalino de la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea. En el diagrama de rayos-X, se gráfica el ángulo de difracción 2-teta sobre el eje horizontal (eje-X), y la intensidad pico sobre el eje vertical (eje-Y). Los patrones de difracción en polvo de rayos-X se miden en un difractómetro Bruker D8 Discover con una fuente de radiación de Cu Ka (radiación Ka1, longitud de onda ? = 1.54056 Ángstroms). De conformidad con lo anterior, se proporciona una forma cristalina de la sal de monohidrato i del besilato de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-ben,zo-[e]-[1,4]-diazepin-3-il)-urea, en donde esta forma cristalina se caracteriza por cuando menos uno de los siguientes picos de difracción en los ángulos de difracción 2-teta (+ 0.5°C): 7.5, 9.5, 11.9, 12.1, 15.4, 16.3, 17.1, 19.0, 19.4, 20.6, 21.3, 22.1, 22.5, 23.1, 23.6, ¡24.2, 24.7, 25.8, 26.8, 27.8, 29.2, 29.7, 30.5, 32.0, 32.3, 36.4, 37.3. Como será apreciado por una persona experta en la materia, las intensidades relativas de las difracciones pueden variar dependiendo, por ejemplo, de la preparación de la muestra o del instrumento utilizado, y también, algunos de los picos anteriores pueden no siempre ser detectables. Por consiguiente, en una modalidad, la presente ¡invención proporciona una forma cristalina de la sal de monohidrato del besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea, en donde esta forma tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que incluye un pico característico en un ángulo de difracción 2-teta de 7.5°C. En otra modalidad, la presente invención proporciona una forma I cristalina de la sal de monohidrato del besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea, que tiene un patrón dé difracción en polvo de rayos-X que incluye picos característicos adicionales en un ángulo de difracción 2-teta de 21.3° y/o 23.1°. ' La Figura 6 muestra el diagrama de difracción de rayos-X de la sal de besilato cristalina anhidra de la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepín-3-il)-urea. De conformidad con lo anterior, se proporciona una forma cristalina de la sal de besilato anhidrato de la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo-[e]-[1,4]-diazepin-3-il)-urea, en donde esta forma cristaliza se caracteriza por cuando menos uno de los siguientes picos de difracción en ángulos de difracción 2-teta (+. 0.5o): 5.8, 10.3, 11.8, 12.0, 13.5, 14.5, 16.1, 16.7, 17.4, 18.2, 19.0, 19.7, 20.2, 20.6, 21.1, 21.6, 22.1, 22.7, 23.7, 24.8, 25.1, 25.7, 26.8, 28.3, 30.7, 33.2, 35.0, 35.5, 39.0, 39.2. Como será apreciado por la persona experta en este campo, las intensidades relativas de las difracciones pueden variar dependiendo, por ejemplo, de la preparación de la muestra o del instrumento utilizado, y también, algunos de los picos anteriores pueden no ser siempre detectables. Por lo tanto, en una modalidad, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal de besilato anhidra de la 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea, en donde esta forma tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que incluye un pico característico en un ángulo de difracción 2- teta de 25.1°. En otra modalidad, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal de monohidrato del besilato de la 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin- 3- il)-urea, que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que incluye además uno o varios o todos los picos característicos en un ángulo de difracción 2-teta de 14.5°, 22.7°, 22.1°, 20.2°, y/o 23.7°.

Tabla 1 . Lista de los picos de difracción más significativos de la sal de monohidrato del besilato cristalino de la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2 ,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea. 24.699 3.60152 31.7 34.4 25.773 3.45379 31.5 34.2 26.786 3.32548 14.6 15.9 27.802 3.20628 16.3 17.7 29.218 3.05394 15 16.3 29.696 3.00595 13.7 14.9 30.517 2.92685 21.4 23.2 31.969 2.79719 16.9 18.3 32.324 2.76723 23.1 25.1 36.371 2.4681 12.1 13.1 37.328 2.40699 12 13.1 Tabla 2. Lista de los picos de difracción más significativos de la sal de besilato cristalino anhidro de la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea.

Posición Espacio- Conteo de Intensidad (2-teta) d (Á) intensidad relativa % 5.827 15.15437 14.8 52.1 10.34 8.54834 9.96 34.9 11.768 7.51357 8.94 31.4 12.02 7.35688 8.1 28.4 30.668 2.9128 13.8 48.3 33.204 2.69594 11.9 41.8 34.999 2.56164 10.8 37.8 35.519 2.52533 10.6 37.3 39.035 2.30555 6.58 23.1 39.218 2.29521 5.7 20 De acuerdo con la presente invención, el ángulo observado de difracción 2-teta puedé desviarse ± 0.1°, ± 0.2°, ± 0.3° ó ± 0.5°, o hasta ± 10 por ciento ó ± 20 por ciento de los ángulos de refracción anteriores. La Figura 2 muestra el espectro de FT-IR del monohidrato de bes i lato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea cristalino. El espectro de FT-IR se registró utilizando un Nicolet Magna-IR560. La muestra se probó como estaba utilizando el dispositivo de muestreo ATR (reflectancia total atenuada). La forma cristalina se puede caracterizar por las siguientes bandas de IR mayores: 1696 cm"1, 1540 cm"1, 1189 cm"\ 1126 cm 1, 1034 cm 1 y 016 cm 1. Más ampliamente, por las siguientes bandas de IR: 3289 cm"1, 3080 cm"1, 2892 cm"1, 1696 cm"1, 1606 cm"1, 1540 cm"1, 1493 cm"1, 1478 cm"1, 1458 cm"1, 1444 cm"1, 1379 cm"1, 1351 cm"1, 1328 cm"1, 1309 cm"1, 1261 cm"1, 11222 cm"1, 1189 cm"1, 1126 cm"1, 1107 cm"1, 1071 cm"1, 1034 cm"1, 1016 cm"1, 996 cm"1, 962 cm"1, 943 cm"1, 932 crrf1 , 879 crn"1 , 834 cm" 1 , 787 cm" 1 , 764 cm \ 733 cm" 1 , 697 cm" 1 , 670 cm"\ 645 cm" 1 , 621 cm \ 604 cm" 1 , 564 cm" 1 y 537 cm" 1. La Figura 3 muestra la curva TGA del monohidrato de besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihid ro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea cristalino. La Figura 4 muestra la curva de DSC del monohidrato de besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-1 H-benzo-[eH1 ,4]-diazepin-3-il)-urea cristalino. La Figura 5 muestra la R N del monohidrato de besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2 ,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea cristalino. La invención también incluye un proceso para la preparación de una sal de besilato de la invención , el cual comprende hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula I en forma de base libre, con una forma de ácido bencen-sulfónico apropiada, y recuperar de la mezcla de reacción la sal resultante. El proceso de la invención se puede efectuar de una manera convencional, por ejemplo mediante la reacción en un solvente inerte apropiado, tal como acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, o terbutil-metil-éter. De conformidad con la presente invención , se proporciona un proceso para la cristalización del besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2 ,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea. Las condiciones precisas bajo las cuales se forman los cristales se pueden determinar ahora empíricamente, y son adecuados un número de métodos en la práctica, incluyendo las condiciones de cristalización descritas en los Ejemplos 1 a 3. Las condiciones inductoras de cristalización normalmente involucran el uso de un! solvente inductor de cristalización apropiado, tal como acetato de ! etilo o terbutil-metil-éter. De una manera conveniente, el compuesto se disuelve en el solvente a temperatura ambiente. La solución se puede producir mediante la disolución en un solvente de cualquiera o más formas del compuesto, y solvatos del mismo, tales como el hidrato. Entonces se pueden formar cristales mediante la conversión desde la base libre hasta la sal, teniendo lugar la cristalización a una temperatura de entre aproximadamente 0°C como anteriormente, y 40°C, de preferencia a la temperatura ambiente, la disolución y cristalización se pueden llevar a cabo de diferentes maneras convencionales. Por ejemplo, la base libre se puede disolver en un solvente o en una mezcla de solventes en donde sea fácilmente soluble a temperatura ambiente, pero en donde la sal de besilato sea sólo escasamente soluble a las mismas temperaturas. La disolución de la base libre a temperatura elevada, seguido por enfriamiento después de la formación de la sal, también puede ayudar á que se cristalicen fuera de la solución de los cristales de la sal de besilato. También se pueden emplear solventes mixtos que comprendan un buen solvente en donde sea fácilmente soluble el compuesto,! de preferencia en cantidades de cuando menos el 10 por ciento ¡en peso a 20°C, y un solvente malo en donde sea más escasamente! soluble, de preferencia en cantidades no mayores de aproximadamente el 0.1 por ciento en peso a 20°C, en el entendido de que sea posible la cristalización a partir de la mezcla a una temperatura reducida, normalmente de cuando menos aproximadamente 0°C, utilizando la mezcla de solventes seleccionada. De una manera alternativa, se puede utilizar la diferencia en la solubilidad de los cristales en diferentes solventes. Por ejemplo, se puede disolver la base libre en un buen solvente en donde sea altamente soluble, tal como acetato de etilo o acetona, en donde sea soluble en cantidades ¡de cuando menos el 1 por ciento en peso a aproximadamente 20°C¡, y subsecuentemente se mezcla la solución de sal convertida con un solvente malo en donde sea más escasamente soluble, ! tal como uno en donde sea soluble en cantidades no mayores de aproximadamente el 0.1 por ciento en peso a aproximadamente 20°C. Por consiguiente, la solución de la base libre en el solvente bueno se puede agregar al ácido bencen-sulfónico en el solvente malo, mientras que se mantiene normalmente una temperatura mayor de aproximadamente 20°C, o se puede agregar el solvente malo a la solución de la sal de besilato convertida en el solvente bueno, nuevamente mientras se mantiene normalmente una temperatura mayor de aproximadamente 20°C. Los ejemplos de los solventes buenos para la base libre pueden incluir acetona o acetato de etilo. Los ejemplos de los solventes malos para la sal de besilato puedén incluir acetato de etilo o terbutil-metil-éter I o agua. De preferencia, la cristalización se efectúa a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C. En una modalidad alternativa del proceso de la invención, la base libre sólida se suspende a una temperatura normalmente de cuando menos aproximadamente 20°C, en un solvente en donde sea incompletamente soluble, de preferencia sólo escasamente soluble, a esa temperatura. Resulta una suspensión en donde se dispersan las partículas de sólido, y 'permanecen incompletamente disueltas en el solvente. De preferencia, los sólidos se mantienen en un estado de suspensión mediante agitación, por ejemplo mediante sacudimiento o agitación. La suspensión se mantiene a una temperatura normalmente de aproximadamente 20°C ó más alta, con el objeto de efectuar una conversión de la base libre en la sal de besilato. La base libre suspendida en un solvente adecuado puede ser amorfa o cristalina, y también puede ser un solvato, por ejemplo un hidrato. Convenientemente, se pueden agregar "semillas" de material cristalino, si están disponibles, a la solución, con el objeto de inducir la cristalización. De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, las formas cristalinas del besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea, por ejemplo su monohidrato, tienen una alta cristalinidad. Una forma de cristal se define en la presente por tener una "alta cristalinidad" o por ser "cristalográficamente pura", cuando contiene cuando mucho aproximadamente el 0.5 por ciento (peso/peso), por ejemplo cuando mucho aproximadamente el 0.1 por ciento (peso/peso) de otra forma.

Por consiguiente, por! ejemplo, "la Forma A cristalográficamente pura" contiene aproximadamente el 0.5 por ciento (peso/peso) o menos, por ejemplo aproximadamente el 0.1 por ciento (peso/peso) o menos, de otra forma cristalográfica y/o forma amorfa. En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. En una modalidad preferida, esta composición es una formulación de dosis alta de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea, que incluye, por, ejemplo, cuando menos 50 miligramos, de preferencia cuando menos 100 miligramos, más preferiblemente cuando menos 250 miligramos del besilato de -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea, y un vehículo o diluyente farmacéutico adecuado. En otro ejemplo preferido, esta composición es una formulación intravenosa, la cual comprende, por ejemplo, de 5 miligramos a 500 miligramos del besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-leH1 ,4]-diazepin-3-il)-urea, y un vehículo o diluyente farmacéutico adecuado. Una modalidad proporciona métodos para prevenir o tratar infecciones de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, mediante virus, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un| compuesto de la presente invención. En una modalidad preferida, la infección es una infección viral dada a conocer en la Publicación Internacional Número WO2004/026843, en I particular un Virus Siricicial Respiratorio (RSV), o por ejemplo, un virus de influenza, un¡ metaneumovirus, varicela, parainfluenza, o virus de sarampión. En; una modalidad preferida, los virus infectan a los mamíferos, y más preferiblemente a los seres humanos. La presente invección incluye además: Una composición farmacéutica que comprende una sal o una sal cristalina de : la invención, junto con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; Una composición farmacéutica que comprende una sal o una sal cristalina de la¡ invención, en combinación con un compuesto anti-inflamatorio como se describe en la Publicación Internacional Número WO2004/0268 3; Una composición farmacéutica que comprende al compuesto de la Fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, diferente de una forma de sal de adición de ácido bencen-sulfónico, siempre que se prepare a partir de una sal o de una salí cristalina de la invención; Una sal o ; una sal cristalina de la invención, para utilizarse como un producto farmacéutico; Una sal o | una sal cristalina de la invención, para utilizarse en la preparación de un medicamento; Una sal o una sal cristalina de la invención, siempre que se prepare mediante un¡ proceso como se define anteriormente; Una sal o una sal cristalina de la Fórmula I, en forma de base libre o en forma dé sal diferente de una forma de sal de adición I ¡ de ácido bencen-sulfónico, siempre que se prepare a partir de una sal o de una sal cristalina de la invención; El uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento ¡para el tratamiento, por ejemplo oral o intravenoso, de enfermedades susceptibles a terapia con la sal o la sal cristalina de la Fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal, tales como enfermedades virales; Un proceso! para la preparación de una composición farmacéutica, el cual comprende mezclar una sal o una sal cristalina de la invención, junto; con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y Un método ¡para el tratamiento profiláctico o curativo de enfermedades virales,! tales como infección por RSV, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o de una sal cristalina de la invención, a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Las formas cristalinas de la presente invención se sintetizan de acuerdo con los siguientes Ejemplos, los cuales son ilustrativos, sin limitar el alcance de la jpresente invención. EJEMPLO 1: \ Preparación de la sal dé monohidrato de besilato de RSV604 1) Se disolvieron aproximadamente 50 miligramos de la base libre de RSV604 en 2 mililitros de acetona (o acetonitrilo). 2) Se agregaron aproximadamente 40 miligramos de ácido i bencen-sulfónico (hidrato, 97 por ciento puro) a la solución transparente. Se presentó la precipitación después de unos cuantos minutos. Se mantuvo la agitación durante 2 horas. 3) Se agregaron lentamente de 2 a 4 mililitros de MtBE como anti-solvente. 4) Se agitó la pasta acuosa durante 2 horas, y luego se filtró el sólido. 5) Se secó el sólido en un horno al vacío a temperatura ambiente durante la noche. EJEMPLO 2 Preparación de la sal de monohidrato de besilato de RSV604 1) Se carga el reactor Argonaut de 2 litros con 45 gramos de (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea (A9)', y 1,420.6 gramos de acetato de etilo. 2) Se agita la mezcla de reacción a 20 + 3°C durante 10 minutos. 3) Se agregan 188 gramos de agua desionizada a 20 + 3°C durante 5 minutos, dando como resultado una solución transparente. Se agita la solución durante 20 minutos, y se separa la capa acuosa. Se lava la capa orgánica dos veces con 188 gramos de agua desionizada, y se separa la capa acuosa. 4) Se agregan 250 mililitros (301 gramos) de solución saturada de NaCI, y se separa la capa acuosa. 5) Se carga otro matraz, a 20 + 3°C, con 41.65 gramos de hidrato de ácido bencen-sulfónico (conteniendo el 12 por ciento de agua), y 299.5 gramos de acetato de etilo. Se agita a esta I temperatura hasta la formación de una solución transparente (20 minutos). 6) Lentamente '. se agrega la solución del A9 en acetato de etilo (anterior) a la solución de ácido bencen-sulfónico (1 hora 10 minutos). Los sólidos se forman después de agregar aproximadamente el 70 por ciento por volumen de la solución del A9. Se agita a 20 + 3°C durante 2 horas después de que se termina la adición. 7) Se filtran los sólidos a través de una tela de filtro de polipropileno en un embudo Büchner (diámetro de 6 centímetros), y luego se lava el matraz y la torta del filtro (altura de 3 centímetros) dos veces, con una cantidad total de 170 gramos de acetato de etilo. 8) Se seca la torta húmeda a 50 + 2°C (20 mbar) durante 16 horas, hasta que EtOAc <.0.5 por ciento y Agua <.5 por ciento, para dar 51 gramos del A11 como un sólido grisáceo en un rendimiento del 78 por ciento, con una pureza del 99 por ciento. EJEMPLO 3 Preparación de la sal de besilato anhidro de RSV604 1) Se carga un matraz de 250 mililitros con 3.0 gramos de hidrato del ácido benc n-sulfónico (conteniendo el 12 por ciento de agua), y 160 mililitros de acetona. Se agitan a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se disuelven todos los sólidos. 2) Luego se agregan 4 gramos de (S)-1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea (A9). Se agitan a 20 + 3°C durante 30 minutos, y se disuelven todos los sólidos. 3) Se agregan 190 mililitros de metil-terbutil-éter a 20 + 3°C durante 20 minutos, y se agita la suspensión durante 16 horas. 4) Se filtran los sólidos a través de una tela de filtro de polipropileno en un embudo Büchner (diámetro de 6 centímetros), y luego se lava el matraz y la torta del filtro dos veces con una cantidad total de 60 mililitros de metil-terbutil-éter. 5) Se seca la torta del filtro a 50 + 2°C (20 mbar) durante 16 horas, para dar 5.4 gramos de la sal como sólidos amarillos en un rendimiento del 96 por ¡ciento, con una pureza del 99 por ciento. EJEMPLO 4 Análisis elemental sobre el monohidrato del besilato.

Monohidrato de Besilato (TRD1312-34-30) Análisis elemental Calculado Encontrado % C 59.57 59.27 % H 4.63 3.77 % N 9.92 9.86 % F ; 3.37 3.51 % O 17.00 - % s 5.68 5.76

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una sal de; 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dih¡dro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea con ácido bencen-sulfónico.

2. Una sal de 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro- 1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea con ácido bencen-sulfónico en forma cristalina. '

3. El monohidrato de besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea cristalino.

4. El besilato de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea cristalino anhidro.

5. Una sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en donde esta forma cristalina tiene cuando menos una posición del pico del patrón de rayos-X en un ángulo de difracción 2-teta de 7.5° + 0.5° ó 21.3° + 0.5° ó 23.1° + 0.5°.

6. Una sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 2 ó 4, en donde esta forma cristalina tiene cuando menos una posición del pico del patrón de rayos-X en un ángulo de difracción 2-teta de 25.1° + 0.5° ó 14.5° ± 0.5° ó 22.7° ± 0.5° ó 22.1° ± 0.5° ó 20.2° ± 0.5° ó 23.7° ± 0.5°. :

7. Una sal cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 6,: que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X como se muestra en la Figura 1 ó en la Figura 6.

8. Una sal o una sal cristalina de la 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo-[e]-[1,4]-diazepin-3-il)-urea, o de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, que está presente en una forma esencialmente pura.

9. Una sal cristalina de la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea, o de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 8, que tiene una alta cristalinidad.

10. Un proceso para la preparación de una sal de besilato de la 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo-[e]-[1 ,4]- I diazepin-3-il)-urea de i acuerdo con la reivindicación 1, el cual comprende hacer reaccionar la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1„4]-diazepin-3-il)-urea con ácido bencen-sulfónico, y recuperar de la mezcla de reacción la sal resultante.

11. Un proceso; para la preparación de una sal de besilato cristalina de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 6, el cual comprende convertir apropiadamente la base libre de la 1-(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro- H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea a partir de una solución, en la sal de besilato cristalina de la misma, bajo condiciones inductoras de cristalización.

12. Un proceso, para la preparación de una sal de besilato cristalina de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo- [e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-ürea de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 6, el cual comprende los pasos de disolver la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-il H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea y el ácido bencen-sulfónicó en un solvente apropiado, opcionalmente sembrar la solución con la sal de besilato de la 1 -(2-fluoro-fenil)-3- (2-oxo-5-fenil-2,3-dihidfo-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-urea, y cristalizar la sal de besilato en un solvente malo, tal como acetato de etilo o terbutil-metil-éter.

13. Un proceso! para la preparación de una sal de besilato cristalina de 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-úrea, de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 6, el cual comprende el paso de cristalizar o recristalizar una sal de besilato de la 1 -(2-fluoro-fenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo-[e]-[1 ,4]-diazepin-3-il)-ürea en una solución que comprende acetona, acetonitrilo, acetato destilo, o terbutil-metil-éter.

14. Una composición farmacéutica, la cual comprende una sal de besilato o una forma cristalina de una sal de besilato, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9.

15. Una composición farmacéutica de dosis alta, la cual comprende cuando menos 50 miligramos de una sal de besilato o una forma cristalina de una sal de besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6/ un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

16. Una composición farmacéutica para aplicación intravenosa, la cual comprende una sal de besilato o una forma cristalina de una sal dé besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

17. Un método ¡para el tratamiento de una infección por un patógeno, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de besilato o una forma cristalina de una sal de besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9.

18. Una sal de besilato o una forma cristalina de una sal de besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, para utilizarse en medicina.

19. El uso de una sal del besilato o de una forma cristalina de una sal de besilato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por un patógeno.

20. El uso de la reivindicación 19, en donde el patógeno es un virus, tal como, por ejemplo, RSV.