METODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE
ENFERMEDADES O CONDICIONES ASOCIADAS CON NIVELES INCREMENTADOS DE PROTEÍNA C-REACTIVA. INTERLEUCINA- 6 O INTERFERÓN-GAMMA
Antecedentes de la Invención La invención se refiere al tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con niveles incrementados de proteína C-reactiva (CRP) , interleucina- 6 (IL-6) , y/o interferón-? (IFN-?) en suero . La CRP es un reactivo de fase aguda humano producido en el hígado en respuesta a una variedad de citoquinas inflamatorias. La proteína es altamente conservada y considerada siendo un indicador temprano de condiciones infecciosas o inflamatorias. Niveles de CRP en plasma se incrementan 1,000 veces en respuesta a infección, isquemia, trauma, quemaduras, y condiciones inflamatorias . Dado que la media vida biológica de CRP no es influenciada por la edad, función del hígado o riñon o farmacote-rapia, es un marcador bioquímico confiable para destrucción de tejidos, necrosis e inflamación y su medición es ampliamente usada para monitorear varios estados inflamatorios, angina pectoris, insultos vasculares, enfermedad renal de etapa terminal, artritis reumatoide, obesidad, y arterosclerosis . CRP ha sido usado por mucho tiempo para monitorear
reumatología, es decir, la actividad de artritis reumatoide, y ha sido mostrada recientemente siendo un marcador independiente para enfermedad cardiovascular. La Asociación Americana del Corazón (American Heart Association) y los Centros para Control y Prevención de Enfermedades (Centers for Disease Control and Prevention) emitieron comunicados recomendando que CRP sea usada como un marcador de riesgo para enfermedad cardiovascular con una calificación de riesgo Framingham de entre 10% y 20%. Con base en sus recomendaciones, niveles de CRP < 1 mg/L se consideran bajo riesgo, niveles de 1 a 3 mg/L representan riesgo promedio, y niveles > 3 mg/L se consideran alto riesgo. IL-6 es una citoquina pro-inflamatoria secretada por células T y macrófagos para estimular la respuesta inmune a trauma, especialmente quemaduras u otros daños a tejidos que llevan a inflamación. IL-6 ha estado implicada fuertemente en la génesis de desórdenes auto-inmunes , neoplasias celulares en plasma, procesos inflamatorios de la piel (incluyendo escleroder-ma, psoriasis y urticaria de presión retrasada, artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, enfermedad de arterias coronarias (CAD) con o sin arterosclerosis , cistitis intersticial, y falla congestiva del corazón. IFN-? es una linfoquina producida por linfocitos T activados y células asesinas naturales. Manifiesta actividades anti-proliferativas , antivirales e inmunomodulatorias y se liga a un receptor heterodimérico en la mayoría de las células
primarias del sistema inmune, y dispara una cascada de eventos que llevan a inflamación. La actividad antiviral e inmunomodula-toria de IFN-? es conocida por tener efectos benéficos en un número de condiciones clínicas. Sin embargo, hay muchas mas circunstancias clínicas en las cuales la actividad de IFN-? es conocida por tener efectos perjudiciales. Por ejemplo, enfermedades auto- inmunes son asociadas con altos niveles de IFN-? en la sangre y tejido enfermo de pacientes auto- inmunes . La actividad de IFN-? ha estado ligada también a tales estados de enfermedad como caquexia y choque séptico. Agentes que reducen el nivel en suero de CRP, IL-6, y/o IFN-? serían útiles para tratar numerosas enfermedades y condiciones . Compendio de la Invención En un aspecto, la invención presenta un método para tratar enfermedad periodontal (v.gr., periodontitis , gingivitis) en un paciente mediante administrar (i) un corticoesteroide ; y (ii) pirimidopirimidina tetra-sustituida o un regulador hacia arriba de actividad de adenosina en cantidades y por una duración que juntas son suficientes para tratar enfermedad periodontal. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para reducir los niveles de CRP, IL-6, y/o IFN-? en suero en un paciente con necesidad de ello mediante administrar al paciente (i) un corticoesteroide; y (ii) una pirimidopirimidina tetra- sustituida o un regulador hacia arriba de la actividad de
adenosina en cantidades y por una duración que juntas son suficientes para reducir los niveles de CRP, IL-6, y/o IFN-? en suero en el paciente. Deseablemente, la pirimidopirimidina tetra-sustituida o el regulador hacia arriba de actividad de adenosina se pueden administrar en cualquier dosis útil, v.gr, 0.5-800 mg/dia o 18-600 mg/día, en combinación con una dosis de corticoesteroide útil, v.gr., 0.1-1,500 mg/día, 0.5-30 mg/día, o 0.5-10 mg/día. Compuestos usados en los métodos de la invención se pueden formular para, v.gr., administración tópica o sistémica, y pueden formularse en dosis alta, moderada, o baja. En otro aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar una enfermedad o condición asociada con un nivel de CRP en suero incrementado (v.gr., enfermedad cardiovascular, arterosclerosis , hipertensión, arteritis de células gigantes, enfermedad de Kawasaki, urticaria fría familiar, angina pectoris, insultos vasculares, enfermedad renal de etapa terminal, artritis reumatoide, cáncer de colon, linfoma, sarcoma, pancreatitis, o cáncer pancreático) en un paciente en necesidad de ello mediante administrar al paciente (i) un corticoesteroide; y (ii) pirimidopirimidina tetra- sustituida o un regulador hacia arriba de actividad de adenosina, donde los dos fármacos son administrados en cantidades y por una duración que juntas son suficientes para reducir el nivel de CRP en suero en el paciente. En otro aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar una enfermedad o condición asociada con un
nivel de IL-6 incrementado (v.gr., nefritis, nefritis mesangial proliferativa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, escleroderma, psoriasis, artritis idiopática juvenil o artritis idiopática juvenil sistémica, vasculitis, enfermedad de Kawasaki, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Still de adultos, rechazo de trasplantes agudo, enfermedad de injerto contra anfitrión, urticaria de presión retrasada, osteoporosis , enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, diabetes, caquexia, neumonía intersticial, asma bronquial, síndrome de vasculitis, mixoma cardiaco, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Lyme, enfermedad de arterias coronarias (CAD) con o sin arterosclerosis , cistitis intersticial, falla congestiva del corazón, esclerosis múltiple, falla de órganos posterior a quemaduras, choque séptico, enfermedad de Paget, enfermedad de mieloma de huesos, hipercolesterolemia, linfopenia, cáncer, cirrosis de híga-do/fibrosis, formación de cicatrices, influenza, tuberculosis, o cólera) en un paciente en necesidad de ello mediante administrar al paciente (i) un corticoesteroide; y (ii) una pirimidopirimidi-na tetra-sustituida o un regulador hacia arriba de actividad de adenosina, donde los dos fármacos son administrados en cantidades y por una duración que juntas son suficientes para reducir el nivel de IL-6 en el paciente. En otro aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar una enfermedad o condición asociada con un
nivel de IFN-? incrementado (v.gr., cáncer de ovarios, equinococ-cosis alveolar, enfermedad de Lyme, absceso de hígado fungal, infección micobacteriana, bacilo asociado con vacuna Calmette Guerin, salmonela, hepatitis, infección de Brucella abortus, enfermedad de hipples, enteritis, linfadenitis supurativa, neumonía, infección de Aspergillus, abscesos de los pulmones, hígado, o bazo; choque séptico/caquexia, arterosclerosis , supresión de resorción de huesos, estados hipercatabólicos (v.gr., trauma de quemaduras), esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad granulomatosa crónica, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedad orceliaca) en un paciente en necesidad de ello mediante administrar al paciente (i) un corticoesteroide; y (ii) una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un regulador hacia arriba de actividad de adenosina, donde los dos fármacos son administrados en cantidades y por una duración que juntas son suficientes para reducir el nivel de IFN-? en el paciente . Cánceres tratados de acuerdo con cualquiera de los métodos de la invención pueden ser, por ejemplo, leucemias (v.gr., leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica) , policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin, enfermedad no
de Hodgkin) , macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (v.gr. , fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénicos , cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoheliosarcoma, sinovioma, mesote-lioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carcinoma de células escuamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncógeno, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, y retinoblasto-ma. De preferencia, el cáncer siendo tratado es cáncer pulmonar, especialmente cáncer pulmonar atribuido a carcinoma de células escuamosas, adenocarcinoma, o carcinoma de células grandes, cáncer colorrectal, cáncer de ovarios, especialmente adenocarcinoma de ovarios, cáncer de próstata, cáncer gástrico, cáncer del esófago, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer tiroideo.
En cualquiera de los aspectos anteriores, los dos fármacos se pueden formular en una sola composición farmacéutica, o pueden estar en formulaciones separadas y administrarse simultáneamente (es decir, dentro de una hora entre sí) , dentro de 2 , 4 , 6 , 8 , 12 , o 16 horas entre sí, o dentro de 1, 5, 7, 10, o 14 días entre sí. En cualquiera de los aspectos anteriores, un tercer agente puede administrarse opcionalmente al paciente. Agentes adecuados incluyen antibióticos (penicilina, cefalosporina, tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, metronidazola, cloramfenicol , estreptomicina, neomicina, sulfonamidas , compuestos fenólicos, compuestos de amonio cuaternario, minociclina, doxiciclina) ; antisépticos (v.gr., clorhexidina) ; NSAIDs (v.gr., flurbiprofeno, carprofeno, diclofenaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, ácido flufenámico, ibuprofeno, indometa-cina, indoprofeno, cetoprofeno, lonazolac, loxoprofeno, ácido meclofenámico , ácido mefanámico, naproxeno, ácidos propiónicos, ácidos salicílicos, sulindaco, tolmetina, meloxicam, oxicams, piroxicam, tenoxicam, etodolaco, y oxaprozina) ; ácido tranexámi-co, alantoína; ácido e -aminocaproico; lisozima; dihidrocoleste-rol; ácido beta-glicirretínico; inhibidores de aglomeración de plaquetas (v.gr., abciximab, aspirina, cilostazol, clopidogrel, eptifibatida, ticlopidina, o tirofibano) ; anticoagulantes (v.gr., dalteparina, danaparoide, enoxaparina, heparina, tinzaparina, o warfarina) ; antipiréticos (v.gr., acetaminofeno) ; ticlopidina;
clopidogrel ; inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensi-na; bloqueadores beta; pentoxifilina; cilostazol; terapia de reemplazo de estrógenos; y agentes reductores de lípidos (v.gr., colestiramina, cloestipol, ácido nicotínico, gemfibrozil, probucol, ezetimiba, o estatinas tales como atorvastatina, rosuvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivas-tatina, y fluvastatina) . Estos agentes terapéuticos secundarios pueden administrarse dentro de 14 días, 7 días, 1 día, o 12 horas de administración de un corticoesteroide y/o una pirimidopirimi-dina tetra-sustituida, o simultáneamente con los mismos. Los agentes terapéuticos adicionales pueden estar presentes en la misma o diferentes composiciones farmacéuticas como el corticoesteroide y/o pirimidopirimidina tetra-sustituida de la invención. Cuando está presente en diferentes composiciones farmacéuticas, diferentes rutas de administración se pueden usar. En otras formas de realización, el corticoesteroide y la pirimidopirimidina tetra-sustituida son los únicos dos ingredientes activos (aunque excipientes también estarán generalmente presentes) . La invención también presenta un dispositivo para administrar fármacos a las bolsas periodontales de un paciente teniendo una enfermedad periodontal . El dispositivo incluye un corticoesteroide y pirimidopirimidina tetra-sustituida o un regulador hacia arriba de actividad de adenosina capaz de ser liberado hacia las bolsas periodontales del paciente en cantida-
des tratantes de enfermedad periodontal. Fármacos adicionales, tales como aquellos enlistados anteriormente, también se pueden incluir en este dispositivo. La invención también presenta una variedad de kits. Un kit incluye (i) un corticoesteroide ; (ii) una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un regulador hacia arriba de actividad de adenosina; y (iii) instrucciones para administrar fármacos a un paciente teniendo o en riesgo de tener enfermedad periodontal, un paciente teniendo niveles de CRP, IL-6, y/o IFN-? en suero incrementados, o un paciente teniendo o en riesgo de tener enfermedad periodontal. En una forma de realización, los dos fármacos se contienen dentro de una sola composición. Otro kit de la invención incluye ya sea un corticoesteroide o una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un regulador hacia arriba de actividad de adenosina e instrucciones para administrar tanto un corticoesteroide y una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un regulador hacia arriba de actividad de adenosina a un paciente teniendo enfermedad periodontal, un paciente teniendo niveles de CRP, IL-6, y/o IFN-? en suero incrementados, o un paciente teniendo o en riesgo de tener enfermedad periodontal. En ciertas formas de realización de cualquiera de los aspectos anteriores de la invención, el corticoesteroide es prednisolona o prednisona, y la pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridamola .
Aunque la invención se describe generalmente en términos de terapia de combinación, se entiende que cualquier agente (es decir, el corticoesteroide o la pirimidopirimidina tetra- sustituida o un regulador hacia arriba de actividad de adenosina) puede usarse como una monoterapia para tratar enfermedad periodontal o reducir el nivel de CRP en suero en un paciente necesitando tal tratamiento. Por ende, cualquiera de los métodos anteriores pueden llevarse a cabo (y cualquiera de los dispositivos anteriores producidos) empleando solamente un corticoesteroide o solamente una pirimidopirimidina tetra-sustituida. Como un ejemplo, en una forma de realización, la invención presenta un método para tratar enfermedad periodontal mediante administrar dipiridamola como una monoterapia para tratar enfermedad periodontal o reducir niveles de CRP, IL-6, y/o IFN-? en suero. En cualquiera de los aspectos anteriores, el corticoesteroide puede reemplazarse con un inmunosupresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, inmunomodulador de moléculas pequeñas, modulador del receptor de glucocorticoide , o NSAID, como se describe en mayor detalle mas adelante. Por "corticoesteroide" se entiende cualquier compuesto de ocurrencia natural o sintético caracterizado por un sistema de anillos de cilcopentanoperhidrofenantreno hidrogenado teniendo actividad inmunosupresora y/o anti-inflamatoria. Corticoesteroi-des de ocurrencia natural son generalmente producidos por la
corteza adrenal . Corticoesteroides sintéticos pueden ser halogenados . Ejemplos de corticoesteroides se proporcionan en la presente . Por una "dosis equivalente a una dosis de prednisolona" se entiende una dosis de un corticoesteroide que, en combinación con una dosis dada de una pirimidopirimidina tetra-sustituida produce el mismo efecto anti- inflamatorio en un paciente como una dosis de prednisolona en combinación con esa dosis. Por "inmunosupresor dependiente de inmunofilina no esteroidal" o "NsIDI" se entiende cualquier agente no esteroidal que disminuye la producción o secreción de citoquina pro-inflamatoria, se liga a una inmunofilina, u ocasiona una regulación hacia abajo de la reacción pro-inflamatoira . NsIDIs incluyen inhibidores de calcineurina, tales como ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus , así como otros agentes (péptidos, fragmentos de péptidos, péptidos modificados químicamente, o miméticos de péptidos) que inhiben la actividad de fosfatasa de calcineurina. NsIDIs también incluyen rapamicina (sirolimus) y everolimus, los cuales se ligan a una proteína de ligadura FK506, FKBP-12, y proliferación inducida por antígeno de bloques de glóbulos blancos y secreción de citoquina. Por "inmunomodulador de moléculas pequeñas" se entiende un compuesto no esteroidal, no NsIDI, que disminuye la producción o secreción de citoquina pro-inflamatoria, ocasiona una regulación hacia abajo de la reacción pro-inflamatoria, o de otra
manera modula el sistema inmune en una manera independiente de inmunofilina . Inmunomoduladores moléculas pequeñas ejemplares son inhibidores de p38 MAP quinasa tales como VX 702 (Vértex Pharmaceuticals) , SCIO 469 (Scios) , doramapimod (Boehringer Ingelheim) , RO 30201195 (Roche) , y SCIO 323 (Scios) , inhibidores de TACE tales como DPC 333 (Bristol Myers Squibb) , inhibidores de ICE tales como pranalcasano (Vértex Pharmaceuticals) , e inhibidores de IMPDH tales como micofenolato (Roche) y merimepodib (Vértex Pharmaceuticals) . Por "pirimidopirimidina tetra-sustituida" se entiende un compuesto de la fórmula (V) :
donde cada Z y cada Z' son, de manera independiente, N, O, C,
Cuando Z o Z' es O u & , entonces p=l, cuando Z o
Z ' es N
, entonces p=2, y cuando Z o Z' es C, entonces p=3. En la fórmula (V), cada R es, de manera independiente, X, OH, N-alquilo (donde el grupo alquilo tiene 1
a 20, mas preferentemente 1-5, átomos de carbono); un grupo alquilo ramificado o no ramificado teniendo 1 a 20, mas preferentemente 1-5, átomos de carbono; o un heterociclo, de preferencia como se define en la fórmula (Y) , mas adelante. Alternativamente, cuando p>l, dos grupos Rx a partir de un átomo Z o Z' común, en combinación entre sí, pueden representar -(CY2)k- en los cuales k es un entero entre 4 y 6, inclusive. Cada X es, de manera independiente, Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY2)1-sOY, cicloalcano sustituido o no sustituido de la estructura CnY2n-1, donde n=3-7, inclusive. Cada Y es, de manera independiente, H, F, Cl, Br, o I.
En una forma de realización, cada Z es la misma fracción, cada Z' es la misma fracción, y Z y Z' son fracciones diferentes. Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas particularmente útiles para uso en los métodos, kits, y composiciones de la invención son dipiridamola (también conocida como as 2,6-bis (dietanolamino) -4 , 8 -dipiperidinopirimido (5 , 4-d) pirimidina) ; 4 , 8 -dibencilaminopirimido [5 , 4 -d] pirimidinas 2 , 6-disustituidas ; mopidamola; monoacetato de dipiridamola; R-E 244 (1- ( (2 , 7-bis (2-metil-4 -morfolinil) -6-fenil-4 -pteridinil) (2-hidroxietil) amino) -2-propanol) ; TX-3301 (asasantina) ; NU3026 (2 , 6-di- (2 , 2-dimetil-l , 3 -dioxolan- - il ) -metoxi - 4 , 8 -di -piperidinopirimidopirimidina) ; NU3059 (2 , 6-bis- (2 , 3-dimetioxipropoxi) -4 , 8 -di-piperidinopirimidopirimidina) ; NU3060 (2 , 6 -bis [N, -di (2 -metoxi) etil] -4 , 6 -di-piperidinopirimidopirimidina) ; y NU3076 (2, 6- bis (dietanolamino) -4 , 8-di-4-metoxibencilaminopirimidopirimidina) . Otras pirimidopi-
rimidinas tetra-sustituidas se describen en las patentes US 3,031,450 y 4,963,541, incorporadas en la presente por referencia . Por "regulador hacia arriba de actividad de adenosina" se entiende adenosina y cualquier compuesto que imitan o potencian los efectos fisiológicos de adenosina, tales como agonistas del receptor de adenosina, inhibidores de transporte de adenosina, inhibidores de adenosina quinasa, e inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) , como se describe en la presente. Por una "dosis baja" se entiende por lo menos 5% menos (v.gr., por lo menos 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, o aun 95%) que la dosis recomendada estándar mas baja de un compuesto particular formulado para una ruta de administración dada para tratamiento de cualquier enfermedad o condición humana. Por ejemplo, una dosis baja de pirimidopirimidina tetra-sustituida formulada para administración por inhalación diferirá de una dosis baja de pirimidopirimidina tetra-sustituida formulada para administración oral . Por una "dosis alta" se entiende por lo menos 5% (v.gr., por lo menos 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, o aun 300%) mas que la dosis recomendada mas alta de un compuesto particular para tratamiento de cualquier enfermedad o condición humana. Por una "dosis moderada" se entiende la dosis entre la dosis baja y la dosis alta. Por "tratar" se entiende administrar o prescribir una
composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición. Por "paciente" se entiende cualquier animal (v.gr., humano) . Otros animales que pueden tratarse usando los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen caballos, perros, gatos, cerdos, cabras, conejos, hámsteres, monos, cochinillos de Indias, ratas, ratones, lagartijas, víboras, ovejas, vacas, peces, y aves. En una forma de realización de la invención, el paciente sometido a un tratamiento descrito en la presente no tiene depresión clínica, un desorden de ansiedad o pánico, un desorden obsesivo/compulsivo, alcoholismo, un desorden alimenticio, un desorden de déficit de atención, un desorden de personalidad limítrofe, un desorden de sueño, un dolor de cabeza, síndrome pre-menstrual , un ritmo cardiaco irregular, esquizofre-nia, síndrome de Tourette, o fobias . Por "una cantidad suficiente" se entiende la cantidad de un compuesto, en una combinación de la invención, requerida para tratar o prevenir una enfermedad o condición en una manera clínicamente relevante. Una cantidad suficiente de un compuesto activo usado para llevar a la práctica la presente invención para tratamiento terapéutico de enfermedades y condiciones particulares ocasionadas varía dependiendo de la manera de administración, la edad, peso corporal, y salud general del paciente. Finalmente, los médicos decidirán la cantidad apropiada y el régimen de dosificación.
Por "mas efectivo" se entiende que un método, composición, o kit exhibe mayor eficacia, es menos tóxico, mas seguro, mas conveniente, mejor tolerado, o menos costoso, o proporciona mayor satisfacción al tratamiento que otro método, composición, o kit con el cual se está comparando. La eficacia puede medirse por un técnico en la materia usando cualquier método estándar que es apropiado para una indicación dada. El término "enfermedad periodontal" abarca una variedad de condiciones, incluyendo gingivitis y periodontitis , así como enfermedades de tejidos que rodean y soportan a los dientes, incluyendo las encías, cemento, ligamento periodontal, hueso de proceso alveolar, y hueso de soporte dental. Por "una enfermedad o condición asociada con un nivel de CRP en suero incrementado" se entiende cualquier enfermedad o desorden en la cual el nivel de CRP en suero puede ser elevado comparado con controles normales. Típicamente, un nivel de CRP en suero de >3 mg/L se considera elevado. Tales enfermedades y condiciones asociadas con un nivel de CRP en suero incrementado se describen en la presente. Por "liberación sostenida" o "liberación controlada" se entiende que el componente terapéuticamente activo se libera de la formulación a una tasa controlada tal que los niveles de sangre terapéuticamente benéficos (pero niveles por debajo de los tóxicos) del componente se mantienen sobre un periodo de tiempo extendido variando de, v.gr., alrededor de 12 a alrededor de 24
horas, por consiguiente, proporcionando, por' ejemplo, una forma de dosificación de 12 horas o 24 horas. El término "sal farmacéuticamente aceptable" representa aquellas sales las cuales son, dentro del alcance del juicio médico sano, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención, o por separado mediante hacer reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Sales de adición de ácido representativas incluyen sales de acetato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camfersul-fonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsul-fato, etanesulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, isetionato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, mesilato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Sales de
metal álcali o de tierra alcalina incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina, incluyendo, pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilami-na, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Compuestos útiles en la invención incluyen aquellos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros , sales, ésteres, amidas, tioésteres, solvatos, y polimorfos de los mismos, así como mezclas racémicas e isómeros putos de los compuestos descritos en la presente. Como un ejemplo, por "prednisolona" se entiende la base libre así como cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma (v.gr., acetato de prednisolona) . Compuestos útiles en la invención también pueden ser compuestos marbetados isotópicamente. Isótopos útiles incluyen hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro (v.gr., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 35C1) . Compuestos marbetados isotópicamente pueden prepararse mediante sintetizar un compuesto usando un reactivo marbetado isotópicamente fácilmente disponible en lugar de un reactivo marbetado no isotópicamente . En las descripciones genéricas de compuestos de esta invención, el número de átomos de un tipo particular en un grupo
sustituyente es generalmente dado como un rango, v.gr., un grupo alquilo conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo C1-7. Referencia a tal un rango se pretende para incluir referencias específicas a grupos teniendo cada uno de los números de átomos enteros dentro del rango especificado. Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluye cada uno de C1( C2, C3,C4, C5, C6, y C7. Un heteroalquilo C1-7, por ejemplo, incluye de 1 a 7 átomos de carbono además de uno o mas heteroátomos . Otros números de átomos y otros tipos de átomos pueden indicarse en una manera similar. Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones. Descripción Detallada La invención presenta métodos y composiciones para tratar a un paciente diagnosticado con, o en riesgo de desarrollar, una enfermedad periodontal mediante administrar un corticoesteroide o un análogo del mismo y/o una pirimidopirimidi-na tetra-sustituida o un análogo de la misma (v.gr., un regulador hacia arriba de actividad de adenosina) al paciente. La invención también presenta métodos y composiciones para reducir niveles de CRP, IL-6, y/o IFN-? en suero en un paciente en necesidad de ello, y para tratar enfermedades y condiciones asociadas con niveles de CRP, IL-6, y/o IFN-? en suero incrementados. En una forma de realización de la invención, el
tratamiento de enfermedad periodontal se lleva a cabo mediante administrar un corticoesteroide y dipiridamola a un paciente en necesidad de tal tratamiento. La invención se describe en mayor detalle a continuación. Pirimidopirimidinas tetra- sustituidas Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas que son útiles en los métodos, composiciones, y kits de esta invención incluyen 4 , 8-dibencilaminopirimido [5 , 4-d] pirimidinas 2 , 6 -disustituidas . Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas particularmente útiles incluyen dipiridamola (también conocida como as 2,6-bis (dietanolamino) -4 , 8-dipiperidinopirimido (5 , 4-d) pirimidina) ; 4 , 8-dibencilaminopirimido [5 , 4 -d] pirimidinas 2 , 6-disustituidas ; mopidamola; monoacetato de dipiridamola; R-E 244 (1- ( (2 , 7-bis (2-metil-4-morfolinil) -6-fenil-4-pteridinil) (2-hidroxietil) amino) -2-propanol) ; TX-3301 (asasantina) ; NU3026 (2, 6-di- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 - il ) -metoxi-4 , 8 -di -piperidinopirimidopirimidina) ; NU3059 (2 , 6-bis- (2 , 3 -dimetioxipropoxi) -4 , 8-di-piperidinopirimidopirimidina) ; NU3060 ( 2 , 6 -bis [N, -di (2 -metoxi) etil] -4 , 6-di-piperidinopirimidopirimidina) ; yNU3076 (2,6- bis (dietanolamino) -4 , 8-di-4-metoxibencilaminopirimidopirimidina) . Otras pirimidopirimidinas tetra-sustituidas se describen en las patentes US 3, 031,450 y 4, 963, 541. La dosificación recomendada estándar para dipiridamola es 300-400 mg/día.
Adenosina y reguladores hacia arriba de actividad de adenosina Dipiridamola es un regulador hacia arriba de actividad de adenosina. Si se desea, otro regulador hacia arriba de actividad de adenosina se puede usar en lugar de dipiridamola en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Reguladores hacia arriba de actividad de adenosina adecuados son agonistas del receptor de adenosina, inhibidores de transporte de adenosina, inhibidores de adenosina quinasa, e inhibidores de fosfodies-tereasa (PDE) , discutidos mas adelante. Agonistas del receptor de adenosina Ejemplos de agonistas del receptor de adenosina que se pueden emplear en los métodos, composiciones, y kits de la invención son sal de hemisulfato de adenosina, sólido congénere de adenosina amina, N6- ( -amino-3 -yodofenil) metil-51 -N- metilcar-boxamidoadenosina (I-AB- ECA) ; N- ( (2- metilfenil) metil) adenosina (Metrifudil) ; 2- (1-hexinil) -N-metiladenosina (HEMADO) ; N- (1-metil-2-feniletil) adenosina (R-PIA) ; N6- (R-4 -hidroxifenilisopro-pil) adenosina (HPIA) ; N6-ciclopentiladenosina (CPA) ; N6-ciclopentil-2- (3 -fenilaminocarboniltriazen-l-il) adenosina (TCPA) ; N- ( (1S, trans) -2 -hidroxiciclopentil) adenosina (GR 79236); N6-ciclohexiladenosina (CHA) ,· 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina (CCPA) ; N-etilcarboxamidoadenosina ( ECA); 2- (4- (2-carboxietil) fenetilamino) -5 ' -N-etilcarboxamidoadenosina (CGS 21680); N6-(3-yodobencil) -5 ' -N-metilcarboxamidoadenosina (IB-MECA) ; 2- (ciclohe-xilmetilideno hidrazino) adenosina (WRC 0470); 2-(4-(2-
carboxietil) fenetilamino) -5 ' -N-etilcarboxamidoadenosina (CGS 21680) ; N6- (2- (3 , 5 -dimetoxifenil ) -2- (2-metilfenil) etil) adenosina (DPMA) ; hexiniladenosina-5 ' -N-etilcarboxamida (HE-NECA) ; 2-[(2-aminoetil-aminocarboniletil) feniletilaraino] -5'-N-etil- carboxa-midoadenosina (APEC) ; 2-cloro-N6- (3 -yodobencil) -5 ' -N-metilcarbo-xamidoadenosina (2-C1-IB-MECA) ; 2-fenilaminoadenosina (CV 1808) ; 3 ' -Aminoadenosina-51 -uronamidas ; fármacos CV Therapeutics de moléculas pequeñas Tecadenoson (CVT-510) ; Regadenoson (CVT 3146) ; y Carisa (CVT 3033); y fármacos de moléculas pequeñas Aderis Pharmaceuticals 2- [2- (4-clorofenil) etoxi] adenosina (MRE 0094) , 1-desoxi-1- [6- [ [ (yodofenil) metil] amino] -9H-purin-9-il] -N-metil- ( -D-ribofuranuronamida) (CF101) , Selodenoson (DTI-0009) y Binodenoson (MRE- 0470) . Otros agonistas del receptor de adenosina son aquellos descritos o reivindicados Gao y colaboradores, JPET, 298:209-218 (2001); las patentes US 5,278,150, 5,877,180, 6,232,297; la publicación de solicitud de patente US 2005-0261236, y la publicación PCT O 98/08855, incorporadas en la presente por referencia. Inhibidores de transporte de adenosina Inhibidores de transporte de adenosina se pueden emplear en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen hidrocloruro de 3- [1- (6 , 7-dietoxi-2-morfolinoquinazolin-4 - il ) piperidin-4 - il] - 1 , 6 -dimetil-2 , 4 ( 1H, 3H) -quinazolinadiona (KF24345) ; 6- (4 -nitrobencil ) - tioinosina (NBI) y 6- (2-hidroxi-5-nitrobencil) - tioguanosina (NBG) ; 6- [4- (1-ciclohexil-lH-tetrazol-
-il) utoxi] -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona (Cilostazol) ; (2-amino-4 , 5-diraetil-3-tienil) - [3- ( trifluorometil) fenil] raetanona (PD 81723) ; 3 , 7 -dihidro- 3 -metil - 1- (5-oxohexil) - 7 -propil- lH-purina-2,6-diona (propentofilina) ; 6- [ (4 -nitrobencil) tio] -9-ß-?-ribofuranosilpurina (nitrobenciltioinosina) (NBMR) ; ácido 3,4,5-trimetoxi- ( tetrahidro- 1H- 1 , 4-diazepina-l,4 (5H) -diil)di-3,l-propanodiil benzoico, éster (dilazep) ; hexobendina ; dipiridamola; e inhibidores de transporte de adenosina descritos en Fredholm, J. Neurochem. 62:563-573 (1994), Noj i y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 300:200-205 (2002); y Crawley y colaboradores; Neurosci. Lett. 36: 169-174 (1983), cada una de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Inhibidores de adenosina guinasa Los inhibidores de adenosina quinasa son reguladores hacia arriba de actividad de adenosina que pueden usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Los inhibidores de adenosina quinasa son generalmente descritos como ya sea similares a nucleósido, o no similares a nucleósido. Inhibidores de adenosina quinasa similares a nucleósido Los inhibidores de adenosina quinasa similares a nucleósido que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen análogos de 5 -yodotubercidina (5IT) y 2-diariltubercidina; 51 -desoxo- 51 -desoxi- 5 -yodotubercidina (5'd-5IT); y 5 ' -desoxo-51 -aminoadenosina (NH2dADO) . Otros inhibidores de adenosina quinasa similares a nucleósido se
describen en McGaraughty y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:43-58 (2005); Ugarkar, J. Med. Chem. 43:2883-2893 (2000); Ugarkar y colaboradores, J. Med. Chem. 43:2894-2905 (2000); Kaplan y Coyle, Eur. J. Pharmacol . 1:1-8 (1998); y Sinclair y colaboradores, Br. J. Pharmacol. 5:1037-1044 (2001) , cada uno de los cuales se incorpora en la presente por referencia . Inhibidores de adenosina quinasa no similares a nucleósido Inhibidores de adenosina quinasa no similares a nucleósido que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen 5-bromopirrolopirrolidina; 4-amino-5- (3-bromofenil) -7- (6-morfolino-piridin-3-il) pirido [2 , 3-d] pirimi-dina (ABT-702) . Otros inhibidores de AK no similares a nucleósido se describen en McGaraughty y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:43-58 (2005), Gomtsyan y Lee, Current Pharmaceutical Design 10:1093-1103 (2004); Jarvis y colaboradores, J. Pharm. Exp. Ther. 295:1156-1164 (2000); Kowaluk y colaboradores, J. Pharm. Exp. Ther. 295:1165-1174 (2000); y solicitud de patente alemana DE 10141212 Al, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Inhibidores de fosfodiesterasa Varias isozimas de fosfodiesterasas actúan como interruptores regulatorios mediante catalizar la degradación de cAMP a adenosina-5 -monofosfato (5'-AMP). Inhibidores de fosfo-
diesterasas pueden llevar a un incremento en los niveles de cAMP, los cuales a su vez pueden llevar a un incremento en acciones anti- inflamatorias . Inhibidores de fosfodiesterasa tipo I Inhibidores de PDE tipo I que se pueden emplear en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen etil éster de ácido (3-alfa, 16-alfa) -eburnamenina- 14 -carboxílico (Vinpocetina) ; 18-metoximetil-3-isobutil-l-metilxantina (MIMX) ; ácido l-carboxi-2 , 3 , 4 , 4a, 4b, 5 , 6 , 6a, 6b, 7 , 8 , 8a, 8b, 9 , 10 , 10a, 14 , 16 , 17 , 17a, 17b, 18 , 19 , 19a, 19b, 20 , 21, 21a, 21b, 22 , 23 , 23a-dotriacontahidro- 14 -hidroxi - 8a , 10a-bis (hidroximetil ) -14- (3-metoxi-3 -oxopropil) -1,4, 4a, 6, 6a, 17b, 19b, 21b-octametil beta-D-glucopiranosidurónico (Ks-505a) ; cis-5 , 6a, 7 , 8 , 9 , 9a-hexahidro-2- (4- (trifluorometil) fenilmetil) -5-metil-ciclopent (4,5) imidazo (2 , 1-b) purin-4 (3H) -ona (SCH 51866); y 2-o-propoxifenil-8-azapurin-6-ona (Zaprinast) . Otros inhibidores de PDE tipo I se describen en las publicaciones de solicitud de patente US 2004-0259792 y 2005-0075795, incorporadas en la presente por referencia. Inhibidores de fosfodiesterasa tipo II Inhibidores de PDE tipo II que se pueden emplear en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen eritro-9- (2-hidroxi-3-nonil) adenina (EHNA) ; 2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro- 9 , 10-dimetoxi-3-metil-2- ( (2,4, 6-trimetilfenil) imino) -4H-pirimido (6,1-a) isoquinolin-4 -ona (trequinsina) ; ND7001 (Neuro3D Pharmaceuti-cals) ; y BAY 60-7550 (Alexis Biochemicals) . Otros inhibidores de
PDE tipo II se describen en la publicación de solicitud de patente US 2003-0176316, incorporada en la presente por referencia . Inhibidores de fosfodiesterasa tipo III Inhibidores de PDE tipo III que se pueden emplear en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen 3-isobutil-l-metilxantina (IBMX) ; 6-dihidro-2-metil-6-oxo-3 , 41 -bipiridina-5-carbonitrilo (milrinona) ; y N-ciclohexil-4 - ( (1, 2-dihidro-2-oxo-6-quinolinil) oxi) -N-metil-butanamida (cilostamida) . Otros inhibidores de PDE tipo III se describen en las siguientes patentes y solicitudes de patente: EP 0 653 426, EP 0 294 647, EP 0 357 788, EP 0 220 044, EP 0 326 307, EP 0 207 500, EP 0 406 958, EP 0 150 937, EP 0 075 463, EP 0 272 914, y EP 0 112 987, las patentes US 4, 963,561; 5,141,931, 6,897,229, y 6,156,753; las publicaciones de solicitud de patente US 2003-0158133, 2004-0097593, 2006-0030611, y 2006-0025463; la publicación PCT WO 96/15117; DE 2825048; DE 2727481; DE 2847621; DE 3044568; DE 2837161; y DE 3021792, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV Inhibidores de PDE tipo IV que se pueden emplear en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen 4- (3-ciclopentiloxi-4 -metoxifenil) -2-pirrolidona (rolipram) y 4- (3-butoxi-4-metoxibencil) -2-imidazolidinona (RO20-1724) . Otros inhibidores de PDE tipo IV se describen en las siguientes
patentes, solicitudes de patente, y referencias: las patentes US 3,892,777, 4,193,926, 4,655,074, 4,965,271, 5,096,906, 5,124,455, 5,272,153, 6,569,890, 6,953,853, 6,933,296, 6,919,353, 6,953,810, 6,949,573, 6,909,002, y 6,740,655; las publicaciones de solicitud de patente US 2003-0187052, 2003-0187257, 2003-0144300, 2003-0130254, 2003-0186974, 2003-0220352, 2003-0134876, 2004-0048903, 2004-0023945, 2004-0044036, 2004-0106641, 2004-0097593, 2004-0242643, 2004-0192701, 2004-0224971, 2004-0220183, 2004- 0180900, 2004-0171798, 2004-0167199, 2004-0146561, 2004-0152754, 2004-0229918, 2005-0192336, 2005-0267196, 2005-0049258, 2006-0014782, 2006-0004003, 2006-0019932, 2005-0267196, 2005-0222207, 2005-0222207, 2006-0009481; la publicación PCT WO 92/079778; y Molnar-Kimber, KX. y colaboradores, J. Immunol . , 150:295A (1993), cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Inhibidores de fosfodiesterasa tipo V Inhibidores de PDE tipo V que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen aquellos descritos en las patentes US 6,992,192, 6,984,641, 6,960,587, 6,943,166, 6,878,711, y 6,869,950, y las publicaciones de solicitud de patente US 2003-0144296, 2003-0171384, 2004-0029891, 2004-0038996, 2004-0186046, 2004-0259792, 2004-0087561, 2005-0054660, 2005-0042177, 2005-0245544, 2006-0009481, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Inhibidores de fosfodiesterasa VI Inhibidores de PDE tipo VI que se pueden usar en los
raétodos, composiciones, y kits de la invención incluyen aquellos descritos en las publicaciones de solicitud de patente US 2004-0259792, 2004-0248957, 2004-0242673, y 2004-0259880, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Inhibidores de fosfodiesterasa tipo VII Inhibidores de PDE tipo VII que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen aquellos descritos en las siguientes patentes, solicitudes de patente, y referencias: las patentes US 6,838,559, 6,753,340, 6,617,357, y 6,852,720; las publicaciones de solicitud de patente US 2003-0186988, 2003-0162802, 2003-0191167, 2004-0214843, y 2006-0009481; la publicación PCT WO 00/68230; y Martínez y colaboradores, J. Med. Chem. 43:683-689 (2000), cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Inhibidores de fosfodiesterasa no selectivos Inhibidores de PDE no selectivos que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen teofilina, papaverina, e ibudilast. Otros inhibidores de PDE que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención se describen en la patente US 6,953,774. Corticoesteroides Si se desea, uno o mas corticoesteroides pueden administrarse en un método de la invención o se pueden formular con una pirimidopirimidina tetra- sustituida en una composición de la invención. Corticoesteroides adecuados incluyen ll-alfa,17-
alfa, 21-trihidroxipregn-4-eno-3 , 20-diona; ll-beta,16-alfa,17,21-tetrahidroxipregn-4-eno-3 , 20-diona; 11-beta, 16-alfa, 17,21-tetrahidroxipregn-1, 4-dieno-3 , 20-diona; 11-beta, 17-alfa, 21-trihidroxi-6-alfa-metilpregn-4-eno-3 , 20-diona; 11-deshidrocorti-costerone; 11-desoxicortisol ; 11-hidroxi-l, 4 -androstadieno-3 , 17-diona; ll-cetotestosterona; 14 -hidroxiandrost-4 -eno-3 , 6 , 17-triona; 15 , 17-dihidroxiprogesterona; 16-metilhidrocortisona; 17 , 21-dihidroxi-16-alfa-metilpregna-l, 4 , 9 (11) -trieno-3 , 20-diona; 17-alfa-hidroxipregn-4 -eno-3 , 20-diona; 17-alfa-hidroxipregnenolo-na; 17-hidroxi-16-beta-metil-5-beta-pregn-9 (11) -eno-3 , 20-diona; 17-hidroxi-4 , 6, 8 (14) -pregnatrieno-3 , 20-diona; 17 -hidroxipregna-4,9(11) -dieno-3 , 20-diona; 18-hidroxicorticosterona; 18-hidroxi-cortisona; 18-oxocortisol ; 21-acetoxipregnenolone ; 21-desoxial-dosterona; 21- desoxicortisona; 2-desoxiecdisona; 2-metilcortiso-na; 3-deshidroecdisona; 4-pregneno-17-alfa, 20-beta, 21-triol-3 , 11-diona; 6, 17, 20-trihidroxipregn-4-eno-3-ona; 6 -alfa-hidroxicorti-sol; 6-alfa-fluoroprednisolona, 6-alfa-metilprednisolona, 21-acetato de 6-alfa-metilprednisolona, sal sódica de 21-hemisucci-nato de 6-alfa-metilprednisolona, 6-beta-hidroxicortisol , 21-acetato 17-butirato de 6-alfa, 9-alfa-difluoroprednisolona, 6-hidroxicorticosterona; 6-hidroxidexametasona; 6-hidroxipredniso-lona; 9-fluorocortisona; dipropionato de alclometasona; aldoste-rona; algestona; alfaderm; amadinona; amcinonide; anagestona; androstenediona; acetato de anecortavo; beclometasona; dipropionato de beclometasona; 17-valerato de betametasona; acetato
sódico de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; bolasterona; budesonida; calusterona; clormadi-nona; cloroprednisona; acetato de cloroprednisona; colesterol; ciclesonida; clobetasol; propionato de clobetasol; clobetasona; clocortolona; pivalato de clocortolona; clogestona; cloprednol; corticosterona; cortisol; acetato de cortisol; butirato de cortisol; cipionato de cortisol; octanoato de cortisol; fosfato sódico de cortisol; succinato sódico de cortisol; valerato de cortisol; cortisona; acetato de cortisona; cortivazol; cortodoxo-na; daturaolona; deflazacort, 21-desoxicortisol , deshidroepian-drosterona; delmadinona; desoxicorticosterona; deprodona; descinolona; desonida; desoximetasona; dexafeno; dexametasona; 21-acetato de dexametasona; acetato de dexametasona; fosfato sódico de dexametasona; diclorisona; diflorasona; diacetato de diflorasona; diflucortolona; difluprednato; dihidroelatericina a; domoprednato ; doxibetasol; ecdisona; ecdisterona; emoxolona; endrisona; enoxolona; fluazácort; flucinolona; flucloronida; fludrocortisona; acetato de fludrocortisona; flugestona; flumetasona; pivalato de flumetasona; flumoxonide; flunisolida; fluocinolona; fluocinolona acetonida; fluocinonida; fluocortina butilada; 9-fluorocortisona fluocortolona; fluorohidroxiandros-tenediona; fluorometolona; acetato de fluoromeholona; fluoximes-terona; acetato de fluperolona; fluprednideno; fluprednisolona; flurandrenolida; fluticasona; propionato de fluticasona; formebolona; formestano; formocortal; gestonorona; gliderinina;
halcinonida; propionato de halobetasol; halometasona; halopredo-na; haloprogesterona; hidrocortamato; cipionato de hidrocortioso-na; hidrocortisona; 21-butirato de hidrocortisona; aceponato de hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; buteprato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; cipionato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; probutato de hidrocortisona; fosfato sódico de hidrocortisona; succinato sódico de hidrocortisona; valerato de hidrocortisona; hidroxiprogesterona; inokoste-rona; isoflupredona; acetato de isoflupredona; isoprednideno; etabonato de loteprednol; meclorisona; mecortolona; medrogestona; medroxiprogesterona ; medrisona; megestrol; acetato de megestrol; melengestrol ; meprednisona; metandrostenolona; metilprednisolona; aceponato de metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; succinato sódico de metilprednisolona; metiltestosterona; metribolona; mometasona; furoato de mometasona; furoato de mometasona monohidratado; nisona; nomegestrol; norgestomet; norvinisterona; oximesterona; parameta-sona; acetato de parametasona; ponasterona; prednicarbato ; prednisolamato; prednisolona; 21-dietilaminoacetato de prednisolona; 21-hemisuccinato de prednisolona; acetato de prednisolona; farnesilato de prednisolona; hemisuccinato de prednisolona; prednisolona-21 (beta-D-glucuronida) ; metalsulfobenzoato de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; esteaglato de prednisolona; tebutato de prednisolona; tetrahidroftalato de prednisolona; prednisona; prednival; prednilideno ; pregnenolona;
procinonida; tralonida; progesterona; promegestona; rapontistero-na; rimexolona; roxibolona; rubrosterona; estizofilina; tixocor-tol; topterona; triamcinolona; triamcinolona acetonida; 21-palmitato de triamcinolona acetonida; triamcinolona benetonida; diacetato de triamcinolona; triamcinolona hexacetonida; trimeges-tona; turkesterona; y wortmanina. Dosificaciones recomendadas estándar para corticoeste-roides se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co . , 2002) . En una forma de realización, la dosificación de corticoesteroide administrada es una dosis equivalente a una dosis de prednisolona, como se define en la presente. Por ejemplo, una dosis baja de un corticoesteroide puede considerarse como la dosis equivalente a una dosis baja de prednisolona. Moduladores del Receptor Esteroidal Moduladores del receptor esteroidal (y.gr., antagonistas y agonistas) pueden usarse como un sustituto para o además de un corticoesteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Por consiguiente, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de una pirimidopirimidina tetra- sustituida o un regulador hacia arriba de actividad de adenosina y un modulador del receptor de glucocorticoide u otro modulador del receptor esteroidal, y métodos para tratar
desórdenes inmunoinflaraatorios con la misma. Los moduladores del receptor de glucocorticoide que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen compuestos descritos en las patentes US 6,380,207, 6,380,223, 6,448,405, 6,506,766, y 6,570,020, las publicaciones de solicitud de patente US 2003-0176478, 2003-0171585, 2003-0120081, 2003-0073703, 2002-015631, 2002-0147336, 2002-0107235, 2002-0103217, y 2001-0041802, y la publicación PCT WO 00/66522, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Otros moduladores del receptor esteroidal que pueden usarse también en los métodos, composiciones, y kits de la invención se describen en las patentes US 6,093,821, 6,121,450, 5,994,544, 5,696,133, 5,696,127, 5,693,647, 5,693,646, 5,688,810, 5,688,808, y 5,696,130, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Otros Compuestos Otros compuestos que pueden usarse como un sustituto para o además de un corticoesteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención son A-348441 (Karo Bio) , extracto de corteza adrenal (GlaxoSmithKline) , alsactida (Aventis) , amebucort (Schering AG) , amelometasona (Taisho) , ATSA (Pfizer) , bitolterol (Elan) , CBP-2011 (InKine Pharmaceutical) , cebaracetam (Novartis) , CGP-13774 (Kissei) , ciclesonida (Altana) , ciclometasona (Aventis) , butirato de clobetasona (GlaxoSmithKline) , cloprednol (Hoffmann-La Roche) , colismicina A (Kirin) , cucurbitacina E
( IH) , deflazacort (Aventis) , propionato de deprodona (SSP) , acefurato de dexametasona (Schering-Plough) , linoleato de dexametasona (GlaxoSmithKline) , valerato de dexametasona (Abbott) , difluprednato (Pfizer) , domoprednato (Hoffmann-La Roche) , ebiratida (Aventis) , dicloacetato de etiprednol (IVAX) , fluazacort (Vicuron) , flumoxonida (Hoffmann-La Roche) , fluocorti-na butilada (Schering AG) , fluocortolona monohidratada (Schering AG) , GR-250495X (GlaxoSmithKline) , halometasona (Novartis) , halopredona (Dainippon) , HYC-141 (Fidia) , enbutato de icometasona (Hovione) , itrocinonida (AstraZeneca) , L-6485 (Vicuron) , Lipocort (Draxis Health) , locicortona (Aventis) , meclorisona (Schering-Plough) , naflocort (Bristol-Myers Squibb) , NCX-1015 (NicOx) , NCX-1020 (NicOx) , NCX-1022 (NicOx) , nicocortonida (Yamanouchi) , NIK-236 (Nikken Chemicals) , NS-126 (SSP) , Org-2766 (Akzo Nobel) , Org-6632 (Akzo Nobel) , Pl 6CM, propilmesterolona (Schering AG) , RGH-1113 (Gedeon Richter) , rofleponida (AstraZeneca) , palmitato de rofleponida (AstraZeneca) , RPR-106541 (Aventis) , RU-26559 (Aventis) , Sch-19457 (Schering-Plough) , T25 (Matrix Therapeu-tics) , TBI-PAB (Sigma-Tau) , propionato de ticabesona (Hoffmann-La Roche) , tifluadom (Solvay) , timobesona (Hoffmann-La Roche) , TSC-5 (Takeda) , y ZK-73634 (Schering AG) . Fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) Si se desea, la pirimidopirimidina tetra-sustituida o regulador hacia arriba de actividad de adenosina de la invención se pueden administrar en conjunto con uno o mas de fármacos anti-
inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) , tales como naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aspirina, sulindaco, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalic lico (salsalato) , fenoprofeno, furbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxicam, oxaprozina, sulindaco, y tolmetina. Un NSAID puede administrarse en conjunto con cualquiera de las combinaciones descritas en esta solicitud. Por ejemplo, un paciente que sufre de enfermedad periodontal o teniendo un nivel de CRP en suero incrementado puede tratarse inicialmente con una combinación de una pirimidopirimidina tetra- sustituida y un corticoesteroide y entonces tratarse con un NSAID, tal como ácido acetilsalic lico en conjunto con la combinación descrita anteriormente. Cantidades de dosis de ácido acetilsalicilico se conocen por los técnicos en la materia de medicina, y generalmente varían de alrededor de 70 mg a alrededor de 350 mg por día. Inmunosupresores dependientes de inmunofilina no esteroidales En una forma de realización, la invención presenta métodos, composiciones, y kits que emplean una pirimidopirimidina tetra- sustituida o un regulador hacia arriba de actividad dé adenosina y un inmunosupresor dependiente de inmunofilina no esteroidal (NsIDI) , opcionalmente con un corticoesteroide u otro agente descrito en la presente. En una forma de realización, el NsIDI es ciclosporina,
y se administra en una cantidad entre 0.05 y 50 miligramos por kilogramo por día (v.gr., oralmente en una cantidad entre 0.1 y 12 miligramos por kilogramo por día) . En otra forma de realización, el NsIDI es tacrolimus y se administra en una cantidad entre 0.0001-20 miligramos por kilogramo por día (v.gr., oralmente en una cantidad entre 0.01-0.2 miligramos por kilogramo por día) . En otra forma de realización, el NsIDI es rapamicina y se administra en una cantidad entre 0.1-502 miligramos por día (v.gr., a una sola dosis de carga de 6 mg/día, seguida por una dosis de mantenimiento de 2 mg/día) . En otra forma de realización, el NsIDI es everolimus, administrado a una dosis de 0.75-8 mg/día. En aun otras formas de realización, el NsIDI es pimecro-limus, administrado en una cantidad entre 0.1 y 200 miligramos por día (v.gr., como crema al 1%/dos veces por día para tratar dermatitis atópica o 600 mg al día para el tratamiento de psoriasis) , o el NsIDI es un péptido de ligadura de calcineurina administrado en una cantidad y frecuencia suficientes para tratar al paciente. Dos o mas NsIDIs pueden administrarse de manera contemporánea . Ciclosporinas Las ciclosporinas son metabolitos fúngales que comprenden una clase de oligopéptidos cíclicos que actúan como inmunosupresores . La ciclosporina A es un polipéptido cíclico hidrófobo que consiste de once aminoácidos. Se liga y forma un complejo con el receptor intracelular ciclofilina. El complejo
ciclosporina/ciclofilina se liga a e inhibe calcineurina, una proteína fosfatasa específica de serina-treonina dependiente de Ca2+-calmodulina . Calcineurina media eventos de transduccion de señal requeridos para activación de células T (revisado en Schreiber y colaboradores, Cell 70:365-368, 1991) . Ciclosporinas y sus análogos funcionales y estructurales suprimen la respuesta inmune dependiente de células T mediante inhibir la transduccion de señales disparada por antígeno. Esta inhibición disminuye la expresión de citoquinas pro- inflamatorias, tales como IL-2. Muchas ciclosporinas diferentes (v.gr., ciclosporina A, B, C, D, E, F, G, H e I) se producen por hongos. La ciclosporina A está disponible comercialmente bajo la marca NEORAL de Novartis. Análogos estructurales y funcionales de ciclosporina A incluyen ciclosporinas teniendo uno o mas aminoácidos fluorados (descritas, v.gr., en la patente US 5,227,467); ciclosporinas teniendo aminoácidos modificados (descritas, v.gr., en las patentes US 5,122,511 y 4,798,823); y ciclosporinas deuteradas, tales como ISAtx247 (descritas en la publicación de solicitud de patente US 2002/0132763 Al) . Análogos de ciclosporina adicionales se describen en las patentes US 6,136,357, 4,384,996, 5,284,826, y 5,709,797. Análogos de ciclosporina incluyen, pero no se limitan a, D-Sar (a-SMe)3 Val2-DH-Cs (209-825), Allo-Thr-2-Cs, Norvalina-2-Cs, D-Ala (3 -acetilamino) -8-Cs, Thr-2-Cs, y D-MeSer-3-Cs, D-Ser (0-CH2CH2-OH) -8-Cs, y D-Ser-8-Cs, los cuales se describen en Cruz y colaboradores (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-
149, 2000) . Las ciclosporinas son altamente hidrófobas y fácilmente se precipitan en la presencia de agua (v.gr., al contacto con fluidos corporales) . Métodos para proporcionar formulaciones de ciclosporina con biodisponibilidad mejorada se describen en las patentes US 4,388,307, 6,468,968, 5,051,402, 5,342,625, 5,977,066, y 6,022,852. Composiciones de microemulsión de ciclosporina se describen en las patentes US 5,866,159, 5,916,589, 5,962,014, 5,962,017, 6,007,840, y 6,024,978. Las ciclosporinas pueden administrarse de manera intravenosa, tópica, u oral, pero la administración oral se prefiere. Para superar la hidrofobia de la ciclosporina A, una ciclosporina A intravenosa se puede proporcionar en un vehículo de etanol-aceite de ricino polioxietilado que debe diluirse previo a administración. La ciclosporina A puede proporcionarse, v.gr., como una microemulsión en tabletas de 25 mg o 100 mg, o en una solución oral de 100 mg/ml (NEORAL) . Tacrolimus Tacrolimus (FK506) es un agente inmunosupresor que apunta a las trayectorias de transduccion de señales intracelula-res de células T. Tacrolimus se liga a una proteína de ligadura a proteína intracelular FK506 (FKBP-12) que no está relacionada estructuralmente con ciclofilina (Harding y colaboradores, Nature 341:758-7601, 1989; Siekienka y colaboradores, Nature 341:755-757, 1989; y Soltoff y colaboradores, J. Biol . Chem. 267:17472-
17477, 1992) . El complejo FKBP/FK506 se liga a calcineurina e inhibe la actividad de fosfatasa de la calcineurina. Esta inhibición impide la desfosforilación y traslocación nuclear del factor nuclear de células T activadas (NFAT) , un componente nuclear que inicia la transcripción de genes requerida para producción de citoquina pro- inflamatoria (v.gr., IL-2, interferón gamma) y activación de células T. Por consiguiente, tacrolimus inhibe la activación de células T. Tacrolimus es un antibiótico macrólido que se produce por Streptomyces tsukubaensis . Suprime al sistema inmune y prolonga la supervivencia de órganos trasplantados . Está actualmente disponible en formulaciones oral, tópica, e inyectable. Cápsulas de tacrolimus contienen 0.5 mg, 1 mg, o 5 mg de tacrolimus anhidro dentro de una coraza de cápsula de gelatina. La formulación inyectable contiene 5 mg de tacrolimus anhidro en aceite de ricino y alcohol que se diluye con cloruro de sodio al 0.9% o dextrosa al 5% previo a inyección. Aunque la administración oral se prefiere, pacientes incapaces de tomar cápsulas orales pueden recibir tacrolimus inyectable. La dosis inicial debe administrarse no antes de seis horas después del trasplante por infusión intravenosa continua. Tacrolimus y análogos de tacrolimus se describen por Tanaka y colaboradores, (J. Am. Chem. Soc . , 109:5031, 1987) y en las patentes US 4,894,366, 4,929,611, y 4,956,352. Compuestos relacionados con FK506, incluyendo FR-900520, FR-900523, y FR-
900525, se describen en la patente US 5,254,562; O-aril, 0-alquil, O-alquenil, y O-alquinil macrólidos se describen en las patentes US 5,250,678, 532,248, 5,693,648; amino O-aril macrólidos se describen en la patente US 5,262,533; alquilideno macrólidos se describen en la patente US 5,284,840; N-heteroaril, N-alquilheteroaril, N-alquenilheteroaril, y N-alquinilheteroaril macrólidos se describen en la patente US 5,208,241; aminomacróli-dos y derivados de los mismos se describen en la patente US 5,208,228; fluoromacrólidos se describen en la patente US 5,189,042; amino O-alquil, O-alquenil, y O-alquinilmacrólidos se describen en la patente US 5,162,334; y halomacrólidos se describen en la patente US 5,143,918. Tacrolimus es extensamente metabolizado por el sistema de oxidasa de función mixta, en particular, por el sistema P-450 de citocromo. El mecanismo primario del metabolismo es desmetila-ción e hidroxilación. Aunque varios metabolitos de tacrolimus son probables a exhibir actividad biológica inmunosupresora, el metabolito 13 -desmetilo se reporta teniendo la misma actividad como tacrolimus . Pimecro1imus Pimecrolimus es el derivado 33-epi-cloro de la macrolactama ascomicina. Análogos estructurales y funcionales de pimecrolimus se describen en la patente US 6,384,073. Pimecrolimus es particularmente útil para el tratamiento de dermatitis atópica. Pimecrolimus es actualmente disponible como una crema al
1%. Piraecrolimus oral puede ser dado en cantidades de 40-240 mg/día. Rapamicina Rapamicina es una lactona cíclica producida por Streptomyces hygroscopic s . La rapamicina es un agente inmunosu-presor que inhibe la activación y proliferación de células T. Como las ciclosporinas y tacrolimus, rapamicina forma un complejo con la inmunofilina FKBP-12, pero el complejo rapamicina-FKBP-12 no inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina . El complejo de rapamicina- inmunofilina se liga a e inhibe el objetivo de quinasa mamífera de rapamicina (mTOR) . La mTOR es una quinasa que se requiere para la progresión del ciclo celular. La inhibición de actividad de quinasa de mTOR bloquea la activación de células T y la secreción de citoquina pro- inflamatoria . Análogos estructurales y funcionales de rapamicina incluyen derivados de rapamicina mono- y di-acilados (patente US 4,316,885); pro-fármacos solubles en agua de rapamicina (patente US 4,650,803); ésteres de ácido carboxílico (publicación PCT WO 92/05179); carbamatos (patente US 5,118,678); ésteres de amida (patente US 5,118,678); ésteres de biotina (patente US 5,504,091); ésteres fluorados (patente US 5,100,883); acétalos (patente US 5,151,413); silil éteres (patente US 5,120,842); derivados bicíclicos (patente US 5,120,725) ; dímeros de rapamicina (patente US 5,120,727); derivados O-arilo, O-alquilo, 0-alquenilo y O-alquinilo (patente US 5,258,389); y rapamicina
deuterada (patente US 6,503,921). Análogos de rapamicina adicionales se describen en las patentes US 5,202,332 y 5, 169, 851. La rapamicina está actualmente disponible para administración oral en formulaciones líquidas y de tableta. RAPAMU E líquido contiene 1 mg/mL de rapamicina que se diluye en agua o jugo de naranja previo a administración. Tabletas conteniendo 1 o 2 mg de rapamicina también están disponibles. La rapamicina es de preferencia dada una vez al día. Se absorbe rápidamente y completamente después de administración oral. Típicamente, dosificación de pacientes de rapamicina varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosificaciones recomendadas estándar están provistas mas adelante. La dosis de carga inicial para rapamicina es 6 mg. Dosis de mantenimiento subsecuentes de 0.5-2 mg/día son típicas. Alternativamente, una dosis de carga de 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, o 25 mg puede usarse con una dosis de mantenimiento de 1 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, o 10 mg por día. En pacientes pesando menos de 40 kg, las dosis de rapamicina son típicamente ajustadas con base en el área superficial del cuerpo; generalmente una dosis de carga de 3 mg/m2/día y una dosis de mantenimiento de 1 mg/m2/día se usan. Fracciones de Péptido Péptidos, miméticos de péptido, fragmentos de péptido, ya sea naturales, sintéticos o químicamente modificados, que imparten la desfosforilación mediada por calcineurina y trasloca-
ción nuclear de NFAT son adecuados para uso en la práctica de la invención. Ejemplos de péptidos que actúan como inhibidores de calcineurina mediante inhibir la activación de NFAT y el factor de transcripción de NFAT se describen, v.gr., por Aramburu y colaboradores, Science 285:2129-2133, 1999 y Aramburu y colaboradores, Mol. Cell 1:627-637, 1998). Como una clase de inhibidores de calcineurina, estos agentes son útiles en los métodos de la invención . Co-terapia Si se desea, uno o mas agentes adicionales se pueden administrar en conjunto con los métodos de la invención. Agentes adecuados incluyen antibióticos (minociclina, penicilina, cefalosporina, tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, metronidazola, cloramfenicol , estreptomicina, neomicina, sulfonamidas , compuestos fenólicos, compuestos de amonio cuaternario, doxiciclina) ; antisépticos (v.gr., clorhexidina) ; anti- inflamatorios no esteroidales (v.gr., flurbiprofeno, carprofeno, diclofenaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofe-no, ácido flufenámico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, lonazolac, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefanámico, naproxeno, ácidos propriónicos , ácidos salicílieos, sulindaco, tolmetina, meloxicam, oxicams, piroxicam, tenoxicam, etodolaco, y oxaprozina) ; ácido tranexámico, alantoína; ácido e -aminocaproico ; lisozima; dihidrocolesterol ; ácido beta-glicirret nico; inhibidores de aglomeración de plaquetas (v.gr.,
abciximab, aspirina, cilostazol, clopidogrel, eptifibatida, ticlopidina, o tirofibano) ; anti-coagulantes (v.gr., dalteparina, danaparoide, enoxaparina, heparina, tinzaparina, o warfarina) ; anti-piréticos (v.gr., acetaminofeno) ; ticlopidina; clopidogrel; inhibidores de enzima convertidores de angiotensina; bloqueadores beta; pentoxifilina; cilostazol; terapia de reemplazo de estrógenos,- y agentes reductores de l pidos (v.gr., colestirami-na, colestipol, ácido nicotínico, gemfibrozil, probucol, ezetimiba, o estatinas tales como atorvastatina, rosuvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, y fluvastatina) . Estos agentes se pueden administrar conjuntamente o dentro de 14 días del método de la invención. Si se desea, uno o mas de los agentes anteriores se co- formula con uno o mas agentes de la invención para formar una sola composición. Por consiguiente, en una forma de realización, la invención presenta una pirimidopirimidina tetra- sustituida, uno de los agentes anteriores, y, opcionalmente , un corticoesteroide . Dosificaciones La dosificación de cada compuesto de las combinaciones reivindicadas depende de varios factores, incluyendo: el método de administración, la enfermedad a ser tratada, la severidad de la enfermedad, si la enfermedad va a ser tratada o prevenida, y la edad, peso, y salud de la persona a ser tratada. Adicionalmen-te, información farmacogenómica (el efecto de genotipo en el perfil farmacocinético, farmacodinámico o de eficacia de un
terapéutico) acerca de un paciente particular puede afectar la dosificación usada. Dosificación diaria continua con las combinaciones de la invención puede no requerirse. Un régimen terapéutico puede requerir ciclos, durante el cual tiempo un fármaco no se administra, o terapia a ser provista en una base según se necesite durante periodos de inflamación aguda. Como se describe anteriormente, el compuesto en cuestión se puede administrar oralmente en la forma de tabletas, cápsulas, elíxires o siropes, o rectalmente en la forma de supositorios. Administración parenteral de un compuesto es llevada a cabo de manera adecuada, por ejemplo, en la forma de soluciones salinas o con el compuesto incorporado en liposomas. En casos donde el compuesto en si mismo no es suficientemente soluble para ser disuelto, un solubilizador tal como etanol se puede aplicar. Dispositivos Uno o mas agentes de la invención (v.gr. , amoxapina y/o dipiridamola) se pueden entregar a las bolsas periodontales de un paciente mediante un dispositivo de entrega de fármacos. Tales dispositivos son conocidos en la materia (ver, v.gr., las patentes US 4,685,883; 5,262,164; 5,366,733; 5,447,725; 5, 599, 553 ; y 5, 939, 047) . Los siguientes ejemplos son para ilustrar la invención. No se pretenden para limitar la invención en ninguna manera.
Ejemplos Protocolo de estudio Se condujo un estudio aleatorio, ciego, de siete semanas con administración oral diaria de la combinación de prednisolona y dipiridamola o placebo, con mediciones regulares de CRP y citoquina inflamatoria. La población de estudio tuvo periodontitis severa con por lo menos 10 bolsas de =5 mm en profundidad, con por lo menos cuatro bolsas =6-9 mm. Para calificar, 10% de las bolsas deben sangrar al probar. El sujeto debe de otra manera estar en buena salud general . Durante el estudio, los sujetos se observaron a las siguientes visitas de estudio: • Visita de selección (visita 1) • Día 1 (Visita de línea de base/visita 2) • Día 7 + 0 días (visita 3) • Día 14 ± 0 días (visita 4) • Día 28 ± 1 día (visita 5) • Día 42 + 1 día (visita 6) • Día 49 ± 1 día (visita de fin de estudio/visita 7) Los sujetos se evaluaron para elegibilidad de estudio en la visita de selección, la cual se condujo dentro de 14 días antes de la primera dosis del fármaco de estudio. Los sujetos tratados recibieron tratamiento de desescamado y aplanado de raíz (SRP) después de 42 días en el fármaco de estudio, después de la determinación de profundidad de bolsa. Todos los sujetos de
estudio continuaron en medicamento de estudio por una semana adicional, después de lo cual se determinaron los niveles de CRP, IL-6, e IFN-? en suero en el día 49. Sujetos se aleatorizaron en grupos de tratamiento y recibieron ya sea dipiridamola y prednisolona en las dosis indicadas mas adelante o tabletas de placebo. En el grupo de tratamiento hubo escalamientos de una dosis después del día 14 como sigue: • Días 1-14: Nivel de dosis 1 (200 mg de dipiridamola y 3 mg de prednisolona) • Días 15-49: Nivel de dosis 2 (400 mg de dipiridamola y 3 mg de prednisolona) Los fármacos se empacaron en ampollas como sigue: Grupo de Tratamiento
Placebo Días 1-49 8 am 8 am 1 pm Placebo (blanco) Placebo (azul) Placebo (blanco) Placebo (blanco) Placebo (azul) Placebo (azul) Placebo (azul)
El nivel de CRP en suero, profundidad de bolsa periodontal, nivel de IFN-?, y nivel de IL-6 se determinaron usando técnicas estándar. Los resultados se muestran en las Tablas 1-3. En estas tablas, (a) indica el valor-p derivado de una prueba de rango-suma Wilcoxon, la cual prueba si el centro de la distribución de calificaciones de cambio es significativamente menor en el grupo de tratamiento que en el grupo de placebo. La línea de base de estudio representa pre-tratamiento, mientras que la línea de base SRP representa el final de la terapia de SRP en el día 42. Cincuenta y siete pacientes se enrolaron en un centro de estudio en Suecia y se aleatorizaron a uno de dos brazos de tratamiento. Sesenta y un porciento fueron hombres y 39% fueron mujeres. La edad promedio fue de 57 años. El punto final primario del cambio en CRP de la línea de base al día 42 fue significativamente menor para los pacientes recibiendo tratamiento comparado con los pacientes recibiendo placebo (p=0.0241) . Estos resultados se derivaron de una prueba de rango-suma Wilcoxon para probar si el centro de la distribución de calificaciones de cambio en CRP fue significativamente menor en el grupo de tratamiento comparado con el grupo de placebo. Este análisis primario excluye cualquier valor de CRP que se recolectó en la misma fecha como la ocurrencia de una infección en el tracto respiratorio superior capturado como un evento adverso. El cambio mediano de línea de base al día 42 en CRP fue -0.65 para los pacientes recibiendo tratamiento y -0.01
para los pacientes recibiendo placebo. El punto final primario de cambio en IL-6 de línea de base a día 42 fue significativamente inferior para los pacientes recibiendo tratamiento comparado con los pacientes recibiendo placebo (p=0.0375) . Estos resultados se derivan de una prueba de rango-suma Wilcoxon para probar si el centro de la distribución de calificaciones de cambio en IL-6 fue significativamente menor en el grupo de tratamiento comparado con el grupo de placebo. El cambio mediano de línea de base a día 42 en IL-6 fue 0.00 para los pacientes recibiendo tratamiento y 1.00 para los pacientes recibiendo placebo. El punto final primario de cambio en IFN-? de línea de base a día 42 fue significativamente inferior para los pacientes recibiendo tratamiento comparado con los pacientes recibiendo placebo (p=0.0241) . Estos resultados se derivan de una prueba de rango-suma Wilcoxon para probar si el centro de la distribución de calificaciones de cambio en IFN-? fue significativamente menor en el grupo de tratamiento comparado con el grupo de placebo. El cambio mediano de línea de base a día 42 en IFN-? fue -1.00 para los pacientes recibiendo tratamiento y 0.59 para los pacientes recibiendo placebo.
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Otras Formas de Realización Varias modificaciones y variaciones de los métodos y composiciones descritos de la invención serán aparentes a los técnicos en la materia sin salir del alcance y espíritu de la invención. Aunque la invención ha sido descrita en conexión con formas de realización deseadas específicas, deberá entenderse que la invención según se reivindica no debería limitarse indebidamente a tales formas de realización específicas. De hecho, varias modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo la invención que son obvios a los técnicos en los campos de medicina, inmunología, farmacología, endocrinología, o campos relacionados se pretenden para estar dentro del alcance de la invención . Todas las publicaciones mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia al mismo grado como si cada publicación independiente se incorporara específicamente e individualmente por referencia.