MX2008014483A - Formas cristalinas de sales de 5-cloro-6-(2,6-difluoro-4-[3-(metil amino)propoxi]fenil)-n-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil][1,2,4]t riazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formas cristalinas de sales de 5-cloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-N-[(1s)-2 ,2,2-trifluoro-1-metiletil][1,2,4]tirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amin a; procesos para la producción de las mismas; composiciones farmacéuticas de las mismas; y métodos para inhibir el crecimiento del tumor de estos.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE SALES DE 5-CLORO-6- (2, 6-DIFLUORO-4- [3- (METILAMINO) PROPOXI] FENIL) -N- [ (1S) -2, 2, 2-TRIFLUORO-l- METILETIL] [1,2,4] RIAZOLO [1, 5-a] PIRIMIDIN-7-AMINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formas cristalinas de sales de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , ] triazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina; procesos para la producción de las mismas; composiciones farmacéuticas de las mismas; y métodos para inhibir el crecimiento del tumor con éstas.

ANTECEDENTES PE LA INVENCION La 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, tiene la siguiente estructura: Es un compuesto activo del microtúbulo de triazolopirimidina, el cual tiene amplia actividad antitumoral en modelos de xenógrafos in vivo de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas humanas (NSCLC) , cáncer de colon, cáncer de mama, melanoma y glioblastoma, que incluyen modelos, los cuales son resistentes a taxanos u otros compuestos activos del microtúbulo. REF. : 197596 Esta clase de compuestos de triazolopirimidina, se describe por Zhang et al., en el documento US 2005 / 0090508 , descripción la cual se incorpora en este documento por referencia en su totalidad. Una composición farmacéutica de un compuesto de triazolopirimidina, se describe en la Solicitud de patente co-pendiente comúnmente asignada Serie No. 60 /751 , 131 , presentada el 16 de Diciembre de 2005 , descripción de la cual se incorpora en este documento por referencia en su totalidad. Los compuestos de triazolopirimidina se enlazan al sitio vinca de ß-tubulina, aún tienen muchas propiedades que son similares a taxanos y distintas de agentes del sitio vinca. En particular, estos compuestos mejoran la polimerización de tubulina rica en proteina asociada al microtúbulo (???) en la presencia de GTP a relaciones molares de compuesto : tubulina bajas, en una manera similar a paclitaxel y docetaxel . Los compuestos de triazolopirimidina también inducen polimerización de tubulina altamente purificada en la ausencia de GTP bajo condiciones experimentales adecuadas, una actividad que es una marca de taxanos . Estos compuestos son potentemente citotóxicos por muchas líneas de células de cáncer humano en cultivo, que incluyen, líneas que sobreexpresan los transportadores de membrana MDR (glicoproteína P) , MRP y MXR, de este modo, haciéndolas activas contra las líneas celulares que son resistentes a paclitaxel y vincristina. En particular, ejemplos representativos de esta clase de compuestos de triazolopirimidina, tienen alta solubilidad en agua y pueden ser formulados en solución acuosa. Ejemplos representativos de los compuestos de triazolopirimidina, son activos como agentes anti-tumorales en xenógrafos de tumor humano que portan ratones atímicos de carcinoma, melanoma y glioblastoma de pulmón y colon, cuando se dosifican ya sea intravenosamente u oralmente . Las propiedades físicas y químicas de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (2S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5~a]pirimidin-7-amina, que resultan en cambios a las formulaciones exitosas de formas de dosificación líquidas y orales, incluyen, escasa solubilidad en agua e inestabilidad química debido a varios mecanismos. Específicamente, 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil>-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] pirimidin-7-amina, no es estable a temperatura ambiente y se somete a dimerización como se muestra en el Esquema de Reacción 1 (el producto resultante es posteriormente aquí, referido como "Damero"). Los dímeros y aductos relacionados son descritos en la Solicitud Serie No. 60/751,166 como se presentó el 16 de Diciembre de 2005, descripción la cual está por este medio, incorporada por referencia en su totalidad. En particular, los dímeros, aductos y métodos para elaborar y usar los mismos. están incorporados por referencia en este documento. Además, la sal de ácido clorhídrico de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, se ha encontrado por tener buena solubilidad acuosa, pero el material es amorfo. De este modo, existe una necesidad para identificar una forma cristalina de 5-cloro~6- {2 , 6-difluoro-4-[3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, que es soluble en agua y tiene buena estabilidad bajo varias condiciones de almacenamiento.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De conformidad con la presente invención, la sal de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, que incluye las sales de succinato (anhidro y dihidrato) , sales de fumarato (dihidrato) , y la sal de mandelato, se proporcionan en formas cristalinas, descritas además aquí posteriormente.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos-X en polvo, para dihidrato succinato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina. La Figura 2 es un termograma de DSC para dihidrato succinato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina. La Figura 3 és un termograma de TGA para dihidrato succinato de 5-cloro-6~ {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina. La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para anhidro succinato de 5-cloro-6~{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina. La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina. La Figura 6 es un termograma de DSC para dihidrato fumarato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil) -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina. La Figura 7 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina.

La Figura 8 es un termograma de DSC para mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilaraino) propoxi] fenil}-N-[ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, 4] triazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-amina .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formas cristalinas de sales de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, que incluyen sales de succinato (anhidros y dihidrato) , las sales de fumarato (dihidrato) y las sales de mandelato; procesos para la producción de las mismas; composiciones farmacéuticas de las mismas; y métodos para inhibir el crecimiento del tumor con estas. La presente invención proporciona formas cristalinas de sales de 5~cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-amina, que incluyen las sales de succinato (anhidro y dihidrato) , las sales de fumarato (dihidrato) , y las sales de mandelato. La invención también proporciona formas cristalinas de tales sales de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, las cuales son sustancialmente puras, es decir, menos de aproximadamente 90% puras. Las formas cristalinas de la presente invención, pueden ser caracterizadas usando Difracción en Polvo de Rayos X (XRPD) , Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) , y Análisis Termogravimétrico (TGA) . También se entiende, que los valores numéricos descritos y reivindicados en este documento, son aproximados. La variación dentro de los valores, puede ser atribuida a calibración de equipo, errores de equipo, pureza de materiales, tamaño de cristal y tamaño de muestra, entre otros factores. Además, la variación puede ser posible mientras todavía se obtiene el mismo resultado. Por ejemplo, los valores de difracción de rayos-X son en general, exactos dentro de + 0.2 grados e intensidades (que incluyen intensidades relativas) en un patrón de difracción de rayos X, pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición empleadas. De manera similar, los resultados de DSC son típicamente exactos dentro de aproximadamente 2°C. Consecuentemente, se entiende que las formas cristalinas de la presente invención, no están limitadas a formas cristalinas que proporcionan patrones de caracterización (es decir, uno o más de XRPD, DSC y TGA) , completamente idénticos a los patrones de caracterización representados en las Figuras acompañantes descritas en este documento. Cualquier forma cristalina que proporciona patrones de caracterización sustancialmente similares como aquellos descritos en las Figuras acompañantes, caen dentro del alcance de la presente invención. La habilidad para valorar sustancialmente los mismos patrones de caracterización, está dentro del alcance de uno de habilidad ordinaria en la técnica. En un aspecto de la invención, se proporciona una forma cristalina de dihidrato succinato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2, ] triazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, el cual exhibe un patrón de XRPD sustancialmente el mismo como aquel representado en la Figura 1, que comprende uno o más valores 2T seleccionados de: 5.1 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, .8 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.3 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.3 ± 0.2, 25.8 ± 0.2, 27.6 ± 0.2 y 29.8 ± 0.2. La invención también proporciona una forma cristalina de dihidrato succinato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, que exhibe un patrón de XRPD que tiene picos de difracción característicos expresados en grados 2-teta, a aproximadamente los valores mostrados en la Tabla 1 (Columna 2) aquí posteriormente . En otro aspecto, la invención proporciona una forma cristalina de dihidrato succinato de 5~cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1- metiletil] [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, la cual exhibe un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) , que tiene un inicio de endoterma en aproximadamente 68°C. La invención también proporciona una forma cristalina de dihidrato succinato de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, que exhibe un termograma DSC, sustancialmente el mismo como se muestra en la Figura 2. En aún otro aspecto, la invención proporciona una forma cristalina de dihidrato succinato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, la cual exhibe un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) , que tiene mínima pérdida de peso para una forma de dihidrato, en donde se observa, aproximadamente 5.4-6.0% en pérdida de peso. La invención también proporciona una forma cristalina de dihidrato succinato de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, la cual exhibe un termograma TGA sustancialmente el mismo como se muestra en la Figura 3. En un aspecto adicional, la invención proporciona una forma cristalina de succinato anhidro de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2- trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, la cual exhibe un patrón de XRPD sustancialmente el mismo como aquel representado en la Figura 4, que comprende uno o más valores 2T seleccionados desde: 5.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 10.8± 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 18.2± 0.2, 22.1 ± 0.2, y 23.6 ± 0.2. La invención también proporciona una forma cristalina de succinato anhidro de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2 , 4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, que exhibe un patrón de XRPD que tiene picos de difracción característicos expresados en 2 grados T, a aproximadamente los valores mostrados en la Tabla 1 (Columna 1) siguiente. En otro aspecto, la invención proporciona una forma cristalina de dihidrato fumarato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4-[3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2 , 4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, la cual exhibe un patrón XRPD sustancialmente el mismo como aquel representado en la Figura 5 , que comprende uno o más valores 2T seleccionados desde: 5.4 ± 0.2, 10.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 21.8 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 24.2± 0.2, 25.4 ± 0.2, 27.9 ± 0.2, y 29.7± 0.2. La invención también proporciona una forma cristalina de dihidrato fumarato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, que exhibe un patrón de XRPD que tiene picos de difracción característicos, expresados en grados 2-teta, a aproximadamente los valores mostrados en la Tabla 1 (Columna 3) siguiente. En aún otro aspecto, la invención proporciona una forma cristalina de dihidrato fumarato de 5-cloro~6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, la cual exhibe un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) , que comprende dos inicios endotermas a 53°C y 119°C. La invención también proporciona una forma cristalina de dihidrato fumarato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1 , 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, que exhibe un termograma DSC sustancialmente el mismo como se muestra en la Figura 6. En un aspecto adicional, la invención proporciona una forma cristalina de mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, la cual exhibe un patrón XRPD sustancialmente el mismo como aquel representado en la Figura 7 , que comprende uno o más valores 2T, seleccionados desde: 7.3 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.7± 0.2, 13.2± 0.2, 14.3 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 17.2 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 19.8+ 0.2, 21.9± 0.2, 22.6 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, 28.0± 0.2, y 29.2 ± 0.2. La invención también proporciona una forma cristalina de mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2 , ] tirazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina, que exhibe un patrón XRPD que tiene picos de difracción característicos expresados en 2-grados teta, a aproximadamente los valores mostrados en la Tabla 1 (Columna 4) siguiente.

Tabla 1. Posiciones de pico de la sal anhidra de succinato (Columna 1), sal de dihidrato succinato (Columna 2), sal de Mandelato (Columna 4) , y sal de dihidrato fumarato (Columna 3) ángulo 2-teta (grados) Columna 1 Columna 2 Columna 3 Succinato Succinato Fumarato Columna 4 Dihidrato anhidrato Dihidrato Mandelato 5.4 5.1 5.4 7.3 10.4 9.8 10.1 9.6 10.8 11.1 17.4 11.7 15.6 15.8 21.8 13.2 16.8 17.1 22.8 14.3 18.2 21.5 23.6 15.1 22.1 22.4 24.2 17.2 23.6 23.3 25.4 18.3 23.9 27.9 19.0 25.3 29.7 19.8 25.8 21.9 27.6 22.6 29.8 23.8 28.0 29.2 En aún otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina de mandelato de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, la cual exhibe un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) , que comprende un comienzo de endoterma a aproximadamente 146°C. La invención también proporciona una forma cristalina de mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , ] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, que exhibe un termograma DSC sustancialmente el mismo como se muestra en la Figura 8. Se debe entender que esta invención abarca todas las formas cristalinas e hidratadas de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1, 5-a] pirimidin-7 -amina y sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable, es empleado en este documento para referirse a estos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales están, dentro del alcance de la capacidad del juicio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurado con una relación beneficio/riesgo razonable. El término "sal f rmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento, se refiere a una sal de un átomo de nitrógeno ácido y básico de un compuesto de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" , también incluye hidratos de un compuesto de la presente invención, o hidratos de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención. Sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, clorhidrato, bromuro, bromhidrato, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato y fosfato, isonicotinato, lactato, salicilato, ácido cítrico, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, canforsulfonato, naftalensulfonato, propionato, succinato, fumarato, maleato, malonato, malato, ftalato, pamoato, hidratos, o hidratos de las sales mencionadas anteriormente. Una sal adicional es la sal de ácido trifluoroacético (TFA) . En particular, se prefieren las sales de fumarato, succinato y mandelato. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina de dihidrato succinato de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2 , 4] tirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, en la cual, el proceso comprende cristalizar una mezcla de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-amina y ácido succínico del agua. En aún otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina de succinato anhidro de 5-cloro-6- {2 , 6~difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- metiletil] [1 , 2 , ] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, en la cual, el proceso comprende cristalizar una mezcla de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, y ácido succínico del agua, seguida por secado. En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina de dihidrato fumarato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , ] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, en la cual, el proceso comprende cristalizar una mezcla de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- ( etilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina y ácido fumárico del agua. En aún otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar una forma cristalina de mandelato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, en la cual, el proceso comprende cristalizar una mezcla de 5-cloro-6- {2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7~amina y ácido mandélico del agua. Sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención, están contempladas en la presente invención. Como un ejemplo representativo de formación de sal farmacéuticamente aceptable, la sal de clorhidrato de 5-cloro-6-{2, 6-difluoro-4~ [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, es neutralizada con un idróxido de metal álcali acuoso o carbonato de metal álcali acuoso, y además, se hace reaccionar con un ácido que forma sal farmacéu icamente aceptable, adecuado, descrito aquí anteriormente, en un solvente adecuado. Los solventes adecuados los cuales pueden ser usados incluyen: agua, ácido, metanol, etanol, isopropanol, o combinación de los mismos y similares. Un solvente preferido es agua. Preferiblemente, las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse calentando 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina y un ácido farmacéuticamente aceptable adecuado en un solvente adecuado, a aproximadamente 300-100°C, preferibleme te a aproximadamente 65-75 °C, hasta que se forma una solución clara. Después de enfriar el compuesto, puede ser colectado y secado. Usando las condiciones descritas aquí anteriormente, se pueden producir las formas cristalinas de sales de succinato (anhidras e hidratos) de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, sales de fumarato (anhidras e hidratos) de 5-cloro-6-{2, 6- difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, y sal de mandelato de 5-cloro-6~ {2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina. E particular, los dihidratos pueden ser formados por contacto adicional opcional con agua o a una atmósfera de agua a aproximadamente 80-100% de humedad relativa a temperatura ambiente . En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, una forma cristalina de dihidrato succinato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1 , 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-amina, y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente adecuado. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, una forma cristalina de succinato anhidro de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino ) propoxi] fenil } -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En aún otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, una forma cristalina de dihidrato fumarato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- metiletil] [1, 2 , 4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina, y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En aún otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, una forma cristalina de fumarato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En aún otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, una forma cristalina de mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La frase "portador o excipientes farmacéuticamente aceptables", como se usa en este documento, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un rellenador, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante líquido o sólido, involucrado en llevar o transportar los agentes sujetos de un órgano o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación. Algunos ejemplos de materiales los cuales pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) -azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; (9) aceites, tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilenglicol ; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógeno; (17) salina isotónica, (18) 'solución de Ringer, (19) alcohol etílico; (10) soluciones amortiguadoras de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas, empleadas en las formulaciones farmacéuticas . Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, poliéter glicoles, glicéridos poliglicolizados saturados o insaturados, tensoactivos anfifílicos sólidos, tensoactivos distintos a los tensoactivos anfifílicos sólidos, alcoholes distintos a polietilenglicoles , derivados de ésteres de ácidos grasos de alcoholes polihídricos , aceites vegetales, aceites minerales, y una cantidad efectiva de un ácido farmacéuticamente aceptable, para mejorar la estabilidad del fármaco. Se debe entender que las formas cristalinas de la presente invención, por ejemplo, las formas cristalinas de las sales de succinato (anhidras y dihidratos) , las sales de fumarato (anhidras y dihidratos) y la sal de mandelato, puede en algunos casos, cambiar a otra forma o formas (por ejemplo, amorfas), o solubilizarse después del mezclado con al menos, un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados para inyección IV, incluyen, por ejemplo, agua, al menos un agente de volumen, y una cantidad efectiva de al menos un ácido farmacéuticamente aceptable para mejorar la estabilidad del fármaco. Agentes de volumen adecuados incluyen, carbohidratos tales como manitol, dextrosa, dextrano o sacarosa. Opcionalmente, se pueden usar agentes de volumen adicionales, tales como polivinilpirrolidona, almidón, lactosa, trehalosa o hidroxietilalmidón o glicerol . Las combinaciones de los agentes de volumen anteriores, pueden también ser usadas. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar o inhibir el crecimiento de células tumorales cancerosas y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo, en el cual, el método comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de una forma cristalina de dihidrato succinato o succinato anhidro, o dihidrato fumarato, o mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4-[3- (metilamino)propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-amina, o una composición farmacéutica que contiene tal forma cristalina de dihidrato succinato o succinato anhidro, o dihidrato fumarato, o mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina. En otro aspecto, la invención proporciona un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina, el cual comprende contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de una forma cristalina de dihidrato succinato o succinato anhidro, o dihidrato fumarato, o mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , 4] tirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina, o una composición que contiene tal forma cristalina de dihidrato succinato o succinato anhidro, o dihidrato fumarato, o mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina. En aún otro aspecto, la invención proporciona un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina, el cual comprende contactar el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva . de una forma cristalina de dihidrato succinato o succinato anhidro, o dihidrato fumarato, o mandelato de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4-[3- (metilamino) ropoxi] fenil } -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina, o una composición que contiene tal forma cristalina de dihidrato succinato o succinato anhidro, o dihidrato fumarato, o mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}~N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , 4] tirazolo [1, 5~a]pirimidin-7-amina. En aún otro aspecto, la invención proporciona un método para tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia al fármaco múltiple (MDR) o son resistentes debido al MDR, en un mamífero en necesidad del mismo, en el cual, el método comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de una forma cristalina de dihidrato succinato o succinato anhidro, o dihidrato fumarato, o mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-amina, o una composición que contiene tal forma cristalina de dihidrato succinato o succinato anhidro, o dihidrato fumarato, o mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2, 4] tirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina. Basados en los resultados de procedimientos de pruebas farmacológicas estándares, descritos en este documento, los compuestos de esta invención son empleados como agentes para tratar, inhibir o controlar el crecimiento de células tumorales cancerosas y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo. Los compuestos de la invención son empleados como agentes para tratar, inhibir o controlar el crecimiento de células tumorales cancerosas y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo, interactuando con tubulina y microtúbulos y promoviendo la polimerización del microtúbulo. Los compuestos de la invención también son empleados para el tratamiento o prevención de tumores cancerosos que expresan resistencia al fármaco múltiple (MDR) o son resistentes debido al MDR. En particular, contactar un sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, resulta en la promoción de polimerización del microtúbulo y además, estabiliza los microtúbulos. Promoviendo la polimerización del microtúbulo y estabilizando microtúbulos, los compuestos de la presente invención, son empleados como agentes para tratar, inhibir o controlar el crecimiento de células tumorales cancerosas y enfermedades asociadas . El sistema que contiene tubulina puede estar en una célula tumoral, con ello, inhibiendo la enfermedad neoplásica administrando una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente invención. Los mamíferos pueden ser tratados y en particular, humanos. Además, el sistema que contiene tubulina puede estar en un paciente. En el caso de tratamiento de cáncer, se cree que muchas neoplasias tales como leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata y cánceres de mama, pueden ser tratados efectivamente, administrando cantidades efectivas de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son empleados para el tratamiento o prevención de tumores cancerosos que expresan resistencia al fármaco múltiple (MDR) o son resistentes debido al MDR. Como se usa en este documento, cáncer se refiere a todos los tipos de cánceres o neoplasmas o tumores benignos o malignos. Cánceres preferidos para tratamiento usando métodos proporcionados en este documento incluyen, carcinoma, sarcoma, linfoma o leucemia. Carcinoma significa un tumor epitelial benigno o maligno e incluye, pero no se limita a, carcinoma de mama, carcinoma de próstata, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de colon, carcinoma de melanoma, carcinoma de ovario, o carcinoma renal . Un hospedero preferido es un humano . La dosificación efectiva de ingrediente activo empleado, puede variar, dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y severidad de la condición a ser tratada. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando se administran los compuestos de la invención en cantidades que varían desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Un régimen preferido para resultados óptimos, podría ser desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1.5 mg/kg de peso animal por día y tales unidades de dosificación son empleadas de manera que un total desde aproximadamente 4.5 mg/m2 del compuesto activo para un sujeto de aproximadamente 70 kg de peso corporal por día, se administran en un periodo de 24 horas. El régimen de dosificación para tratamiento a mamíferos, puede ser ajustado para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas pueden ser administradas diariamente o la dosis puede ser proporcionalmente reducida, como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Una ventaja decididamente práctica, es que estos compuestos activos pueden ser administrados en cualquier manera conveniente, tal como por ruta oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea. Se entiende que la cantidad efectiva actual se establecerá por los ensayos de dosis /respuesta usando métodos estándares en la técnica (Johnson et al., Diabetes. 42:1179, (1993)). De este modo, como se sabe por aquellos en la técnica, la cantidad efectiva dependerá de la biodisponibilidad, bioactividad y biodegradabilidad del compuesto. Los compuestos activos de la invención pueden ser preferiblemente administrados oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador comestible asimilable, o puede ser adjuntados en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, o pueden ser comprimidos en tabletas o pueden ser incorporados directamente con el alimento de la dieta. Para administración terapéutica oral, estos compuestos activos pueden ser incorporados con excipientes y usados en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. El porcentaje de las composiciones y preparaciones pueden, por su puesto, ser variados y puede ser convenientemente entre aproximadamente 2% hasta aproximadamente 60% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles, es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas de conformidad con la presente invención se preparan de manera tal que una forma de dosificación unitaria contiene entre 10 y 100 mg del compuesto activo. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y similares, pueden también contener uno o más de los siguientes: un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente endulzante tal como sacarosa, lactosa, o sacarina, pueden ser agregados o un agente saborizante tal como menta, aceite de saborizante a menta verde o cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador liquido. Varios otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o de otro modo, modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, tabletas, pildoras, o cápsulas, pueden ser revestidas con laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sacarosa, como un agente endulzante, metilo y propilparabenos como preservativos, un tinte y saborizante tal como sabor a cereza o naranja. Por su puesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria, debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades usadas. Además, estos compuestos activos pueden ser incorporados en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida . Estos compuestos activos pueden también ser administrados parenteralmente o intraperitonealmente . Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable, pueden ser preparados en agua adecuadamente mezclada con un tensoactivo, tal como hidroxipropilcelulosa . Las dispersiones también pueden ser preparadas en glicerol, polietilenglicoles líquidos, o mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para prevenir el crecimiento de microorganismos . Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen, soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la magnitud de que exista fácil eringabilidad. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y debe ser preparada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, propilenglicol, y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La administración intravenosa es una manera preferida de administración de compuestos de la invención. Para ejemplos de administración intravenosa de portadores adecuados no limitantes incluyen, salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremóforo ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) o salina amortiguada de fosfato (PBS) . La composición debe ser estéril y debe ser fluida en la magnitud de que exista fácil jeringabilidad. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y debe ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, propilenglicol , y polietilenglicol liquido), y mezclas adecuadas de los mismos . La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr por varios agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorbutanol, fenol, ácido ascórbico, imerosal y similares. En muchos casos, será preferible, incluir agentes isotónicos por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol y cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede llevarse incluyendo en la composición, un agente el cual retarda la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Como se usa de conformidad con esta invención, el término proporcionar uña cantidad efectiva de un compuesto, significa ya sea administrar directamente tal compuesto, o administrar un profármaco, derivado o análogo, el cual formará una cantidad efectiva del compuesto dentro del cuerpo. La frase "cantidad efectiva" como se usa en este documento, significa que la cantidad de uno o más agentes, materiales o composiciones, que comprenden un o más agentes de la presente invención es efectiva para producir algún efecto deseado en un animal . Se reconoce que cuando el agente es usado para lograr un efecto terapéutico, la dosis actual la cual comprende la "cantidad efectiva", variará dependiendo de un número de condiciones que incluyen, la condición particular a ser tratada, la severidad de la enfermedad, el tamaño y salud del paciente, la ruta de administración, etc. Un especialista médico hábil, puede fácilmente, determinar la dosis apropiada usando métodos bien conocidos en las artes médicas. En ciertas modalidades, los compuestos activos de la invención son administrados en combinación con agentes adicionales. Por ejemplo, la administración de los compuestos puede ser parte de un régimen terapéutico para tratar una condición particular o parte de una terapia combinatorial con otros agentes . La terapia de combinación se refiere a cualquier forma de administración en combinación de dos o más compuestos terapéuticos diferentes, de manera tal que el segundo compuesto es administrado mientras el compuesto terapéutico previamente administrado, es todavía efectivo en el cuerpo (por ejemplo, los dos compuestos son simultáneamente efectivos en el paciente, los cuales pueden incluir efectos sinergísticos de los dos compuestos. Por ejemplo, un individuo quien recibe tal tratamiento, puede tener un efecto combinado (en conjunto) de compuestos terapéuticos diferentes. Además de las utilidades anteriores, algunos de los compuestos de esta invención son empleados para la preparación de otros compuestos de esta invención.

Ejemplos de esta invención son evaluados en varios procedimientos de prueba f rmacológica estándar, que muestran que los compuestos de esta invención, poseen actividad significante como promotores de polimerización del microtúbulo y son agentes antineoplásicos . Basados en la actividad mostrada en los procedimientos de pruebas farmacológicas estándares, los compuestos de esta invención son por lo tanto, empleados como agentes anticancerígenos . Los cánceres asociados se seleccionan del grupo que consiste de mama, colon, -pulmón, próstata, melanoma, epidermal, leucemia riñon, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, ovario, páncreas, hígado, piel y cerebro. En particular, los compuestos de esta invención poseen un efecto similar a paclitaxel. Los procedimientos de prueba usados y resultados obtenidos, se muestran aba o. Los siguientes ejemplos son además, ilustrativos de la presente invención. La presente invención no se limita a porcentajes, componentes y técnicas descritas en este documento .

EXPERIMENTAL Difracción de Rayos X en Polvo (PXRD) Se usó un difractómetro de rayos X Scintag, para colectar los datos de difracción. La intensidad de difracción se colectó a una velocidad de exploración de 2.4 grados por minuto entre el ángulo 2-teta de 3o y 40°. La Tabla 1 lista las posiciones del pico o los ángulos 2-teta de los patrones de PXRD correspondientes. Las mediciones de XRD en polvo, indican que la sal de succinato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1 , 2 , 4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina (Ejemplo 2c) y la sal de fumarato anhidra e hidrato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina (Ejemplo 2b) obtenidos, son cristalinas y son estructuras cristalinas diferentes . Se usó un difractómetro de rayos X Scintag, para colectar los datos de difracción. La intensidad de difracción se colectó a una velocidad de exploración de 2.4 grados por minuto entre el ángulo 2-teta de 3o y 40°.

Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) Se realizaron experimentos de calorimetría de exploración diferencial (DSC) en un Shimadzu DSC-50) . La muestra (aproximadamente 2 mg) , se pesó en una bandeja de aluminio y se registró exactamente, registrada en un centésimo de un miligramo, y se transfirió al DSC. El instrumento se purgó con gas de nitrógeno a 20 ml/min. Los datos se colectaron entre temperatura ambiente y 350 °C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. El trazo se hizo con los picos endotérmicos indicados hacia abajo.

Análisis Termogravimétrico (TGA) Se realizaron experimentos de análisis gravimétrico térmico (TGA) en un Shimadzu TGA-50. Las muestras (aproximadamente 2-5 mg) se colocaron en una bandeja de platino previamente destarada. El peso de la muestra se medió exactamente y se registró a un mil de un miligramo por el instrumento. Lo proporcionado se purgó con gas de nitrógeno a 30 ml/min. Los datos se colectaron entre temperatura ambiente y 350aC a 10aC/min de velocidad de calentamiento.

METODOS DE PREPARACION Ejemplo 1 5-Cloro-6-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazol [1 , 5-a]pirimidin-7-amina Se agregó una solución de 3- (metilamino) propan-l-ol (5-14 g, 57.6 mmol) en 10 mi de dimetilsulfóxido a hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 2.3 g, 57.6 mmol) en 20 mi de dimetilsulfóxido a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y se agregó 5-cloro-6- (2,4, 6-trifluorofenil ) -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a]pirimidin-7-amina (5.7 g, 14.4 mmol) . La mezcla se calentó a 602C por 3 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para un residuo. El residuo se trituró con una cantidad pequeña de acetona, después hexanos, y se cromatrografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 100% para alcohol metílico al 100%. La concentración proporcionó 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro- 4 - [ 3 - (metilamino ) propoxi ] fenil } -N- [ ( 1S ) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1 , 2 , 4 ] triazol [1 , 5-a] pirimidin-7-amina como un sólido blanco (2.7 g) . EM: m/z 465.1 (M+H) .

Ejemplo 2a ^ Cloruro hidrógeno de 5-Cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S ) -2 , 2 , 2 -trifluoro-l-metiletil] [l,2,4]triazol [1, 5 -a] pirimidin-7-amina El producto del Ejemplo 1 se disolvió en alcohol metílico al 10% en cloruro de metileno (150 mi) y se filtró. A lo filtrado se burb jeó gas de cloruro de hidrógeno. La concentración proporcionó sal de cloruro hidrógeno de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino ) propoxi ] fenil } -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1 , 2 , 4 ] triazol [1 , 5-a]pirimidin-7-amina como un sólido amarillo ligero (2.92 g) .

Ejemplo 2b Sal de f marato de 5-Cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazol [1 , 5-a]pirimidin-7-amina Se agregó solución de " idróxido de sodio (10 N, 2.0 mi, 20 mmol) por goteo a una solución de clorhidrato de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazol [1 , 5-a]pirimidin-7-amina (7.50 g, 15.0 mmol) y agua (100 mi) . Después se agregó ácido fumárico (3.48 g, 30 mmol) . La mezcla se agitó por aproximadamente 15-20 minutos después se calentó a aproximadamente 65-75 SC y se agitó hasta que todo lo sólido se disolvió. La solución se filtró y lo filtrado se enfrió a aproximadamente 0-5 aC durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se agitó por 1 hora y después se filtró y lo sólido colectado se lavó con agua helada e isopropanol. Lo sólido se secó bajo vacío a aproximadamente 602C/10 mm Hg por aproximadamente 20 horas para dar un sólido blanco (6.54 g, 75%) en forma anhidra. Se colocó una porción del compuesto en una caja de petri seca a 80-100% de humedad relativa (HR) y a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas. El compuesto absorbió 5.8% de agua formando un dihidrato, el cual es estable a temperatura ambiente y a 5-100% de humedad relativa (HR) . ½ RMN (CDC13) : d 8.43 (s, 1H) , 6.86 (d, 2H, J = .2 Hz), 6.51 (s, 2H) , 5.84 (m, 1H) , 4.15 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 3.04 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.57 (s, 3H) , 2.08 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 6.7, 3H) . Este compuesto absorbió dos moles de agua a 5-100% de HR para llegar a su dihidrato. El dihidrato de la sal de fumarato de 5-Cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}~N~ [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazol [1 , 5-a]pirimidin-7-amina.

Ejemplo 2c Sal de succinato de 5-Cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazol [1, 5-a]pirimidin-7-amina Una mezcla de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a]pirimidin-7-amina (9.00 g, 19.4 mmol) y ácido succínico (2.75 g, 23.3 mmol) en agua (90 mi) se agitó por aproximadamente 15-20 minutos y después se calentó por aproximadamente 65-75 SC. La solución se filtró y lo filtrado se enfrió a aproximadamente 0-5 aC durante 1 hora. La mezcla se agitó por aproximadamente 1 hora y después se filtró y lo sólido colectado se lavó con agua helada (2x9 mi) e isopropanol helado (9 mi) . Lo sólido se secó bajo vacío a aproximadamente 40fiC/10 mm Hg por aproximadamente 20 horas para dar un sólido blanco en forma de anhidro (6.6 g, 73%) . Se colocó una porción del compuesto en una caja de petri seca a 80-100% de humedad relativa (HR) y a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas. El compuesto absorbió 5.8% de agua formado un dihidrato, el cual es estable a temperatura ambiente y a 5-100% de humedad relativa (HR) . 1H RMN (CDC13) : d 10.2 (bs, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 6.80 (d, 2H, J = 10.5 Hz) , 5.79 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.57 (s, 3H) , 2.35 (s, 4H) , 2.07 (m, 2H) , 1.27 (d, J = 6.0, 3H) . Este compuesto absorbió dos moles de agua a 5-100% de HR para llegar a su hidrato, el dihidrato de la sal de succinato 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] triazol [1, 5-a]pirimidin-7-amina. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una forma cristalina, caracterizada porgue es de dihidrato succinato de 5-cloro-6~{2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina.
2. 2. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo, sustancialmente el mismo como se muestra en la Figura 1.
3. 3. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque exhibe un patrón de difracción de rayos x en polvo, que comprende valores 2T seleccionados de: 5.1 ± 0.2, 9.8 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.4± 0.2, 23.3 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, 25.3± 0.2, 25.8± 0.2, 27.6± 0.2 y 29.8 ± 0.2.
4. 4. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque exhibe un termograma DSC sustancialmente el mismo como se muestra en la Figura 2.
5. 5. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque exhibe un termograma TGA sustancialmente el mismo como se muestra en la Figura 3.
6. 6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. 7. Un proceso para preparar la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende cristalizar una mezcla de 5-clorc—6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina y ácido succínico del agua.
8. 8. Un método para tratar o inhibir el crecimiento de células tumorales cancerosas y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica que contiene tal forma cristalina.
9. 9. Un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina, caracterizado porque comprende contactar el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica que contiene tal forma cristalina.
10. 10. Un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina, caracterizado porque comprende contactar el sistema que contiene tubulina, con una cantidad efectiva de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica que contiene tal forma cristalina.
11. 11. Un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia al fármaco múltiple (MDR) o son resistentes debido al MDR en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica que contiene tal forma cristalina.
12. 12. Una forma cristalina, caracterizada porque es succinato anhidro de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2 , 4] tirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-amina.
13. 13. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo, sustancialmente el mismo como se muestra en la Figura 4.
14. 14. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo, que comprende valores 2T seleccionados de: 5.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 10.8+ 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 18.2± 0.2, 22.1 ± 0.2, y 23.6 ± 0.2.
15. 15. Una forma cristalina caracterizada porque es de dihidrato fumarato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino) ropoxi] fenil} -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1,2,4] tirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-amina .
16. 16. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo, sustancialmente el mismo como se muestra en la Figura 5. 17. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porgue exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo, que comprende valores 2T seleccionados de: 5.4 ± 0.2, 10.1 ± 0.2,
17. 17.4 ± 0.2, 21.8 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 24.2± 0.2, 25.4 ± 0.2, 27.9 ± 0.2, y 29.7± 0.2.
18. 18. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque exhibe un termograma DSC sustancialmente el mismo como se muestra en la Figura 6.
19. 19. Una forma cristalina, caracterizada porque es de mandelato de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}~N~ [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a]pirimidin-7 -amina.
20. 20. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente la misma como se muestra en la Figura 7.
21. 21. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende valores 2T seleccionados de: 7.3 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 17.2 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 21.9 ± 0.2,
22. 22.6 ± 0.2,
23. 23.8 ± 0.2, 28.0 ± 0.2 y 29.2 ± 0.2. 22. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque exhibe un termogramo DSC sustancialmente el mismo como se muestra en la Figura 8. 23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la forma cristalina de la reivindicación 12 y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
24. 24. Un proceso para preparar la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende cristalizar una mezcla de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4-[3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ .(1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a]pirimidin-7-amina y ácido succinico del agua seguido por secado.
25. 25. Un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades relacionadas en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque el comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 12.
26. 26. Un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina, caracterizado porque comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 12 , o una composición farmacéutica que contiene tal forma cristalina.
27. 27. Un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina, caracterizado porque comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 12 o una composición farmacéutica que contiene tal forma cristalina.
28. 28. Un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia múltiple al fármaco (MDR) o son resistentes debido a que el mdr en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 12, o una composición farmacéutica que contiene tal forma cristalina.
29. 29. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 15 y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
30. 30. Un proceso para la preparación de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el proceso comprende cristalizar una mezcla de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-N~ [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] [1, 2, ] triazol [1, 5-a]pirimidin-7-amina y ácido fumárico a partir de agua.
31. 31. Un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 15, o una composición farmacéutica que contiene tal forma cristalina .
32. 32. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 19 y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
33. 33. Un proceso para preparar la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el proceso comprende cristalizar una mezcla de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a]pirimidin-7-amina y ácido mandélico del agua.
34. 34. Un método para tratar o inhibir el crecimiento de células tumorales cancerosas y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 19, o una composición farmacéutica que contiene tal forma cristalina.
35. 35. Un proceso para preparar la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende: (a) cristalizar una mezcla de 5-cloro-6-{2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-N- [ (15) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazol [1, 5-a]pirimidin-7-amina y ácido succínico de agua, para proporcionar un sólido en forma de hidrato; (b) secar el sólido en forma de hidrato para proporcionar un sólido en forma anhidra; y (c) dejar que el sólido en forma anhidra, reabsorba el agua para proporcionar la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1.
36. 36. Un proceso para preparar la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende: (a) cristalizar una mezcla de 5-cloro-6- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} -N- [ (1S) -2,2,2- trifluoro-l-metiletil] [1,2,4] triazol [1 , 5-a]pirimidin-7-amina y ácido fumárico de agua, para proporcionar un sólido en forma de hidrato; (b) secar el sólido en forma de hidrato para proporcionar un sólido en forma anhidra; y (c) dejar que el sólido en forma anhidra, reabsorba el agua para proporcionar la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 15.