MX2008011064A - Polimeros de glucosa solubles, altamente ramificados para la nutricion enteral, parenteral y para dialisis peritoneal. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a polímeros solubles de glucosa altamente ramificados obtenidos por tratamiento enzimático de almidón, que tiene un contenido de azucares reductores de 3.5%, que presenta un porcentaje de enlaces glucosídicos a-1 ,6 comprendidos entre 20 y 30%, una Mw determinada por difusión de luz, comprendida en 20.103 y 30.303 daltons, y una osmolalidad inferior a 25 mOsm/kg. La invención se refiere igualmente a un procedimiento de obtención de estos polímeros y su uso en las industrias de la Farmacia y Alimenticia, más particularmente en el dominio de la nutrición enteral y parenteral, y en la de la diálisis peritoneal.

Description

POLIMEROS DE GLUCOSA SOLUBLES. ALTAMENTE RAMIFICADOS PARA LA NUTRICION ENTERAL. PARENTERAL Y PARA DIALISIS PERITON EAL Descripción de la Invención La invención tiene como objetivo polímeros solubles de glucosa altamente ramificados, obtenidos por tratamiento enzimático de almidón, que tiene un contenido de azúcares reductores inferior a 3,5%, de preferencia inferior a 2,5%, más preferentemente aún más inferior a 1% y que presentan un porcentaje de enlaces glucosídicos a-1,6 comprendido entre 20 y 30%, y una masa molecular promedia en peso (Mw) elegida en una escala muy estrecha comprendida entre 20.103 y menos de 30.103 daltons. Los polímeros solubles de glucosa altamente ramificados de la presente invención presentan además una baja osmolalidad, determinada de acuerdo con una prueba A, de un valor inferior a 25 mOsm/kg, de preferencia comprendida entre 5 y 20 mOsm/kg.

Estos polímeros también pueden igualmente hidrogenarse o isomerizarse para incrementar su estabilidad, en particular térmica. Estos polímeros solubles de glucosa altamente ramificados presentan por otra parte una baja viscosidad y una ausencia de retrogradación, incluso después del almacenamiento en filo después de largos periodos.

La invención también igualmente se refiere a un procedimiento de fabricación de tales polímeros solubles de glucosa altamente ramificados. La invención además tiene como objetivo las composiciones que comprenden tales polímeros solubles de glucosa altamente ramificados. Estas composiciones se utilizan en numerosas aplicaciones industriales, en particular en las industrias alimenticias y farmacéuticas. El adjetivo "soluble" utilizado en relación con los polímeros de glucosa de la presente invención significa que estos polímeros son solubles en agua. Los polímeros de glucosa clásicamente fabricados industrialmente son preparados por hidrólisis de almidones naturales o por híbridos y sus derivados. Los hidrolisatos de almidón clásicos se producen por hidrólisis ácida o enzimática de almidón de cereales o de tubérculos. De hecho, son una mezcla de glucosa y de polímeros de glucosa, de pesos moleculares extremamente variados. Estos hidrolisatos de almidón (dextrinas, maltodextrinas... ) producidos en la industria (con un cierto Grado de Polimerización o DP medio) comprenden una amplia distribución de sacáridos que contienen a la vez estructuras lineales (enlaces glucosídicos a-1,4) y ramificados (enlaces glucosídicos a-1,6). Estos hidrolisatos de almidón, y en particular las maltodextrinas, generalmente se utilizan coma transportador o agente de carga, agente texturizante, soporte de atomización, agente de reemplazo de materias grasas, agente filmógeno, agente de control de congelación, agente anti-cristalizador, o por su aporte nutricional. Es conocido por el experto en la técnica que la composición sacarídica de las maltodextrinas determina a la vez sus propiedades físicas y biológicas. De esta manera, su higroscopicidad, su fermentabilidad, su viscosidad, su carácter edulcorante, su estabilidad, su carácter gelificante y su osmolalidad son los criterios clásicamente apreciados y elegidos de acuerdo con sus diferentes campos de aplicación . Los conocimientos de base del comportamiento fisicoquímico de estos sacáridos conducen a integrarlos por ejemplo a las soluciones para diálisis peritoneal, los líquidos parenterales y entérales o en los alimentos para diabéticos. Por lo tanto, para estas diferentes aplicaciones se requieren diversas propiedades físicas y biológicas. Se conoce, por ejemplo, que el porcentaje de absorción de estos sacáridos se determina por la velocidad de vaciado gástrico y por el porcentaje de adsorción intestinal, cuyo control se asegura por la osmolalidad de los antes mencionados sacáridos.

A nivel intestinal, las maltodextrinas se hidrolizan por la a — amilasa pancreática, lo que conduce a reducir su tamaño hasta las dextrinas limites, luego un cierto número de enzimas ligadas a la mucosa intestinal, tales como la maltasa, la sucrasa y la a — dextrinasa, continúan hidrolizando los sacáridos lineales y ramificados en glucosa. Si la glucosa, la maltosa y la maltotriosa pasan fácilmente la barrera intestinal (difusión pasiva), no es de la misma manera para los oligosacáridos superiores. Además, los oligosacáridos lineales se absorben más rápido que los oligosacáridos ramificados. Las bacterias del colon en consecuencia fermentarán todos los hidratos de carbono que no hayan atravesado la pared del intestino del intestino delgado. Una fermentación excesiva por estas bacterias lleva entonces a menudo a desórdenes intestinales tales como los espasmos y las flatulencias. También se sabe que la osmolalidad influencia el porcentaje de absorción y de secreción de agua en el intestino delgado. Cuanto más elevada es la osmolalidad de un compuesto, más induce este una entrada de fluido en el intestino y conduce a desarreglos del intestino (diarrea osmótica), con pérdida concomitante de fluidos y de electrolitos. La osmolalidad de una solución se define como la cantidad de moles disueltos por kg de agua, que implica que a la misma concentración en peso seco, la osmolalidad de una maltodextrina clásica aumenta con el descenso de su DP. Una osmolalidad elevada significa que las sustancias de bajo peso molecular se unen al agua, lo que hace difícil el transporte del agua y de los nutrientes a través de la pared intestinal. La osmolalidad de la sangre es de aproximadamente 300 mOsm/kg, y con el fin de facilitar el transporte de los nutrientes, es conveniente que la osmolalidad de la sustancia esté en particular por debajo de este valor. Una dextrina de acuerdo con el documento WO 95/22.562, de un peso molecular promedio de aproximadamente 720.000 daltons y de un grado de ramificación de aproximadamente 4%, se describe con una osmolalidad de 20 mOsm/kg. Estas dextrinas se preparan por tratamiento ácido del almidón natural, más particularmente la fécula de papa, en condiciones de temperatura elevadas, i.e. 110 a 140 °C y en un tiempo de reacción de 1 a 15 horas, lo que conduce a la formación de ramificaciones en 1,6 que corresponden a la vez a enlaces glucosídicos a-1,6 y ß-1,6. Los enlaces glucosídicos ß atípicos no se hidrolizan por los sistemas enzimáticos del intestino, y conducen a la acumulación de residuos no digestibles que van a asimilar ciertas bacterias indeseables del colon. En el campo de las soluciones parenterales y entérales, las soluciones nutritivas se conciben para mantener a un paciente con buena salud y para proveerle los nutrientes cuando no puede alimentarse por las vías digestivas naturales. Cuando las soluciones se suministran directamente por vía intravenosa, las mismas deben ser isotónicas y de este modo se limita el suministro de glucosa. Para proveer una energía diaria de 10.000 kJ, en un articulo de Food Science Technology de 1999, pp 345-355 por MARCHAL et al., se describe que seria necesario transfundir 14 litros de solución isotónica de glucosa (5% peso / volumen de glucosa), lo que supera ampliamente la capacidad humana. Es posible el suministro de soluciones más concentradas de glucosa o fructosa (10 a 20% peso / volumen), pero no por largos periodos y a condición de efectuar la perfusión en vasos gruesos, por ejemplo la vena subclavia. También es posible administrar los sacáridos lineales con un DP comprendido entre 2 y 5, ya que estos sacáridos se hidrolizan por las maltasas en el riñon y la glucosa liberada entonces se reabsorbe. Es así que el uso de oligosacáridos lineales cortos permite aportar suficiente energía en una solución isotónica, sin sobre hidratar al paciente. Por otra parte, siendo los oligosacáridos lineales de un DP inferior a 7 estando estables en solución durante largos periodos de tiempo, generalmente se elige hacer variar el DP entre 2 y 7 para permitir el suministro constante a los pacientes, en estos largos periodos, toda la energía necesaria. Pero esta solución no es totalmente satisfactoria, y solo considera una explotación de estructuras glucosídicas lineales. En cuanto a la nutrición enteral, la misma se refiere a las bebidas que pueden ingerirse por vía oral o bien ser administradas por vía tubular en el estómago o en el intestino delgado. Para estos fluidos entérales, el mayor problema es la diarrea, debida a una muy fuerte osmolalidad. De manera habitual, para remediar este problema, se utilizan maltodextrinas que tienen una mezcla compleja de sacáridos lineales y ramificados, con un equivalente de dextrosa (DE) de 10 a 20. Estas maltodextrinas sin embargo no son totalmente satisfactorias. Los especialistas en nutrición enteral y parenteral buscan la solución de estos problemas técnicos en la elaboración de estructuras ramificadas en los productos derivados del almidón. La amilopectina, el principal constituyente del almidón, se organiza alrededor de enlaces a-1,4 lineales y de enlaces a-1,6 que constituyen los puntos de ramificación. El conocimiento de las micro estructuras ha puesto en evidencia que estos dos tipos de enlaces no se encuentran distribuidos de manera uniforme, pero que las zonas muy densas con enlaces a-1,6 van a lo largo de zonas únicamente constituidas de enlaces a-1,4. En la patente norteamericana 4 840 807, o la solicitud de patente JP 11/187 708, se ha propuesto extraer las únicas zonas densas con enlaces a-1,6, como fuente de glúcidos de absorción lenta, en el sentido en el que los enlaces a-1,6 son más lentos en degradar que los enlaces a-1,4. Se han desarrollado de esta manera dos familias de productos. La primera concierne a las dextrinas límites preparadas por la degradación de las zonas con enlaces a-1,4 por una única a-amilasa, y las dextrinas preparadas por la degradación de las zonas con enlaces a-1,4 por la acción simultánea de una a-amilasa y de una a-amilasa. La resistencia de estas dextrinas límites a las enzimas digestivas humanas permite usarlas para regular la digestión, pero también para controlar la glucemia (aplicación para la alimentación de los diabéticos). Este efecto se atribuye a un retraso de la velocidad de absorción digestiva. No obstante, estos compuestos tienen el inconveniente de presentar un peso molecular muy bajo, lo que limita la explotación en los otros campos de aplicación en los que es necesario disponer de productos que presenten una cierta viscosidad. La patente europea 207.676 enseña que para un uso en diálisis peritoneal continua y ambulatoria, se prefieren los hidrolisatos de almidón que forman soluciones impidas e incoloras a 10% en agua, que tienen un Mw de 5.103 a 1.106 daltons y un índice de polimolecularidad o Ip bajo. Esto se traduce por las composiciones que contienen mayoritariamente los polímeros de glucosa de alto peso molecular comprendido entre 5.103 y 5.105 daltons, que no tienen o tienen muy poca glucosa u oligosacáridos de DP inferior o igual a 3, y no tienen o tienen muy pocos polímeros de glucosa de Mw superior a 1.1 O6 daltons.

En efecto, para esta aplicación, los monómeros o polímeros de bajo peso molecular que atraviesan rápidamente la pared peritoneal no son de interés para la creación de un gradiente de presión osmótica durable, y por otra parte, los polímeros de muy alto peso molecular, superior a 1.106 daltons y que están despojados de todo poder osmótico, se deben evitar e incluso excluir ya que se arriesga que retrograden y precipiten en el organismo. La diálisis peritoneal consiste en introducir una solución de diálisis en la cavidad peritoneal por medio de un catéter. Al cabo de un cierto tiempo, se produce un intercambio de soluciones entre la sangre y el dialisato. El uso de un agente osmótico adecuado permite el drenaje del agua excedente, de la sangre hacia el dialisato y remediar así la deficiencia de los ríñones. El procedimiento clásico de diálisis peritoneal para eliminar el exceso de agua (ultrafiltración) y de solutos del organismo consiste en inyectar en la cavidad peritoneal una solución de diálisis hipertónica con relación a la sangre por adición de glucosa como agente osmótico. El flujo a través de una membrana semipermeable ideal principalmente se determina por el número total de moléculas de soluto (osmolalidad) presentes en la solución, independientemente de su tamaño. En cambio, en el caso de una membrana biológica tal como la membrana peritoneal, el flujo depende únicamente de los solutos que no atraviesen o atraviesen poco la membrana y entonces no está necesariamente ligado a la osmolalidad total de la solución. Además, la capacidad de los solutos en atravesar la membrana también es función de la forma de las moléculas, de su carga iónica y también de su tamaño. La elección de un agente osmótico ideal es delicada: este último debe permitir un gradiente osmótico para desplazar el agua y las sustancias toxicas de la sangre hacia la solución de diálisis a través del peritoneo. También el mismo debe ser no toxico y biológicamente inerte, siempre estando metabolizable por el organismo, asimilándose una parte del mismo en la sangre. El mismo de debe atravesar la membrana peritoneal demasiado rápido, para mantener durablemente un gradiente de ultrafiltración y no permitir la acumulación de sustancias no degradables, indeseables en la sangre. En su patente europea 667.356, la compañía solicitante ha propuesto un procedimiento de fabricación, a partir de almidón waxy, de un hidrolisato de almidón completamente soluble en agua y de bajo índice de polimolecularidad , inferior a 2,8, con un Mw comprendido entre 5.103 y 1.106 daltons. Este procedimiento consiste en hidrolizar por vía ácida una leche de almidón constituida exclusivamente de amilopectina, después para completar esta hidrólisis ácida por una hidrólisis enzimática con la ayuda de a-amilasa bacteriana, y en cromatografiar este hidrolisato sobre resinas catiónicas macroporosas fuertes en forma alcalina o alcalinotérrea. Este hidrolisato de almidón particular, aún llamado icodextrina, presente un peso molecular de 12.000 a 20.000 daltons. La mayoría de las unidades de glucosa (más de 90%) de la icodextrina se unen por enlaces a-1,4, que forman cadenas lineales, con una pequeña fracción de cadenas a-1,4 ramificadas en a-1,6 (menos de 10%). La icodextrina ha permitido una disminución significati a de la absorción cotidiana de glucosa previamente utilizada como agente osmótico en las soluciones para diálisis, provocando de este modo una ventaja real para el tratamiento de pacientes diabéticos y/u obesos para los que la carga calórica es un factor critico. Las soluciones de diálisis peritoneal que contienen icodextrina como agente osmótico (en particular comercializado por BAXTER HEALTHCARE Corp. Bajo el nombre de EXTRANEAL®) en general se utilizan para largos intercambios cotidianos (nocturnos en diálisis peritoneal continua ambulatoria y diurnos en diálisis peritoneal automatizada). No obstante, esta icodextrina podría aún mejorarse si se dispusiera de un agente osmótico menos glucemiante, y cuyo poder osmótico durara más tiempo, causando una reducción significativa del procedimiento del tratamiento de diálisis. En efecto, habiéndose mejorado el rendimiento de los dialisatos, la frecuencia de cambio de las bolsas de diálisis disminuiría, lo que constituiría una determinada mejora de la calidad de vida del paciente. Por lo tanto, el glúcido ideal de diálisis peritoneal debería: - ser soluble en agua, - tener una baja viscosidad, no retrogradar, es decir, no formar un gel por reorganización de las macromoléculas constitutivas del citado glúcido, - inducir una cinética lenta de aparición de glucosa en la circulación sistémica, - hidrolizarse lentamente, pero degradarse completamente por las enzimas del organismo al término de esta hidrólisis, - ejercer una presión osmótica durable. En efecto, en relación con estos dos últimos puntos, el futuro de los agentes osmóticos administrados en solución en la cavidad peritoneal en los insuficientes renales se determina por su estabilidad en el líquido peritoneal, la importancia de su absorción en la circulación sanguínea y su velocidad de hidrólisis por la amilasa. Ahora bien, todos los agentes osmóticos de la técnica anterior presentan el inconveniente de hidrolizarse demasiado rápido. De todo lo que precede, resulta que existe entonces una necesidad no satisfecha de disponer de polímeros de glucosa que presenten propiedades considerables, en particular en términos de estabilidad y de solubilidad, y que confieran a los productos que los contienen una mayor vida útil y una digestión controlada, lo que permite utilizarlos en particular en los campos de la diálisis peritoneal, de la nutrición enteral o parenteral, como regulador de la glucemia. La compañía solicitante ha tenido el mérito de conciliar todos estos objetivos hasta ahora considerados difícilmente conciliables imaginando y elaborando, al precio de numerosas investigaciones, nuevos polímeros solubles de glucosa altamente ramificados, obtenidos por tratamiento enzimático. Los polímeros solubles de glucosa altamente ramificados de acuerdo con ta invención, que tienen un contenido de azucares reductores inferior a 3,5%, de preferencia inferior a 2,5%, más preferentemente aún inferior a 1% se caracterizan por el hecho de que poseen un porcentaje de enlaces glucosídicos a-1,6 totalmente particular, i.e. comprendido entre 20 y 30%, para una masa molecular media en peso elegida en un estrecho margen, comprendido entre 20.000 y menos de 30.000 daltons. Estos polímeros presentan una osmolalidad, determinada de acuerdo con una prueba A (descrita en la patente europea 1 369 432) de un valor inferior a 25 mOsm/kg, de preferencia comprendida entre 5 y 20 mOsm/kg. Como se indica más arriba, los polímeros solubles de glucosa ramificados de acuerdo con la invención presentan un bajo contenido de azúcares reductores, inferior a 3,5%, de preferencia inferior a 2,5%, más preferentemente aún inferior a 1%. Este contenido de azucares reductores puede adaptarse al interior de estas gamas en función de las necesidades ligadas al uso. Por ejemplo, para la aplicación en diálisis intraperitoneal , es posible proponer productos que presentan un contenido de azucares reductores hasta 3,5%. La determinación del contenido de azucares reductores de polímeros de glucosa ramificados de acuerdo con la invención puede efectuarse por todo procedimiento conocido por el experto en la técnica, en particular por métodos de reducción de licores cuprotártricos o por procedimientos colorimétricos al ácido dinitrosalicilico. El porcentaje de enlaces glucosídicos a-1,6 de los polímeros solubles de glucosa ramificados conformes a la invención se determina por análisis RMN del protón. El porcentaje de ramificación se expresa entonces en por ciento, que corresponde a la cantidad de señal del protón, llevado por el C1 de una unidad de anhidroglucosa enlazada a otra unidad de anhidroglucosa por un enlace a-1,6, cuando se ha dado un valor de 100 al conjunto de las señales de los protones glucosídicos llevados por C1 de los residuos de glucosa de los citados polímeros solubles de glucosa. En estas condiciones, los polímeros de glucosa solubles altamente ramificados de acuerdo con la invención presentan un porcentaje de enlaces a-1,6 comprendido entre 20% y 30%. Este contenido de enlaces glucosídicos a-1,6 confiere a los polímeros de glucosa altamente ramificados de acuerdo con la invención una estructura particular, en términos de grado de ramificación con respecto al almidón o al derivado de almidón del cual resultan. Este contenido, en particular elevado en enlaces glucosídicos a-1,6 convierten a los polímeros de glucosa altamente ramificados de acuerdo con la invención difícilmente digestivos, lo que contribuye a poder utilizarlos en nutrición enteral como agente regulador de la digestión y como agente regulador de la glucemia, o en todas las aplicaciones en las que se busca una digestión disminuida que suministra glucosa, en particular en los diabéticos, en los deportistas o en las personas de edad. Pueden entonces proponerse útilmente para los diabéticos o para los sujetos predispuestos, como alimentos, bebidas o adyuvantes de nutrición que tienen como función de inhibir la elevación de la glucemia. Las masas moleculares medias en peso (Mw) de los polímeros de glucosa de la presente invención se miden por cromatografía de exclusión esférica (SEC, size exclusión chromatography) en columnas PSS SUPREMA 100 y PSS SUPREMA 1000 montadas en serie y acopladas a un detector de difusión de la luz. Los polímeros de glucosa solubles altamente ramificados de la invención presentan masa molecular media en peso (Mw) comprendida entre 20.000 y menos de 30.000 daltons, de preferencia comprendida entre 20.000 y 28.000, y de manera particularmente preferida entre 24.000 y 27.000. Estos polímeros de glucosa ramificados conformes a la invención constituyen una nueva familia de polímeros, caracterizados por un peso molecular particular, muy diferente del de los polímeros solubles de glucosa ramificados que ha descrito la compañía solicitante en su solicitud de patente europea 1.369.432. Los polímeros solubles de glucosa ramificados de acuerdo con la invención presentan también una osmolalidad particularmente baja. La medición de la osmolalidad de los polímeros solubles de glucosa ramificados de acuerdo con la invención se realiza de acuerdo con la misma prueba A que la descrita en la solicitud de patente europea 1.369.432, y da un valor de osmolalidad inferior a 25 mOsm/kg, de preferencia comprendido entre 5 y 20 mOsm/kg. De acuerdo con el conocimiento de la compañía solicitante, no existen polímeros de glucosa que posean tal valor de osmolalidad, para un porcentaje de ramificación y una masa molecular media en peso tales como los indicados más arriba. Otras mediciones, llevadas a cabo con dextrinas limites obtenidas por tratamiento de almidón licuado con a-amilasa, comercializadas baja el nombre BLD 8 por SANMATSU, que presentan un peso molecular comprendido entre 40.000 y 50.000 daltons y un porcentaje de ramificación a-1,6 comprendido entre 8 y 9%, presentan un valor de osmolalidad de más de 35 mOsm/kg.

Los polímeros solubles de glucosa de la presente invención se producen por tratamiento enzimático de almidón. Durante su fabricación, en particular no hay tratamientos susceptibles para introducir enlaces glucosídicos atípicos tales como los enlaces a-y ß-1,2, a- y ß-1,3, ß-1,4 y ß-1,6. En cuanto a los polímeros solubles de glucosa ramificados descritos por la compañía solicitante en su solicitud de patente europea 1.369.432, los mismos presentan desde luego un valor de osmolalidad que no sobrepasa los 15 mOsm/kg, pero tienen una masa molecular media en peso superior a la de los polímeros de la presente invención, comprendida entre 35.000 y 200.000 daltons. Este valor de osmolalidad inferior a 25 mOsm/kg, de preferencia comprendido entre 5 y 20 mOsm/kg, confiere a los polímeros solubles altamente ramificados de acuerdo con la invención propiedades que le permiten ventajosamente ser utilizados en el marco de la nutrición enteral y parenteral. Su baja osmolalidad y su perfil de masa molecular hacen de estos polímeros de glucosa altamente ramificados de acuerdo con la invención perfectos candidatos de agentes osmóticos para las aplicaciones en diálisis peritoneal, como se ejemplificará a continuación.

La compañía solicitante ha comprobado además que los polímeros solubles de glucosa altamente ramificados conformes a la invención presentan una mejor resistencia a la alfa amilasa que los polímeros solubles de glucosa altamente ramificados de su precedente solicitud de patente europea 1.369.432. Esta resistencia confiere a los polímeros de glucosa significativas ventajas con respecto a los polímeros de la técnica anterior, tales como la icodextrina. Esta última hace a estos polímeros menos glucemiantes y prolonga el periodo de su poder osmótico en un medio que contiene alfa-amilasa, permitiendo de esta manera su uso en los tratamientos de diálisis de larga duración. Por último, los polímeros solubles de glucosa altamente ramificados de acuerdo con la invención ventajosamente pueden modificarse por vía química o biológica para incrementar su estabilidad, en particular su estabilidad térmica. Es así que estos polímeros pueden hidrogenarse para proveer polímeros cuyo extremo final de glucosa reductora se remplace por un extremo de sorbitol no reductor. Una tal transformación puede obtenerse en particular por las técnicas de hidrogenación catalíticas muy conocidas por el experto en la técnica. Estas técnicas consisten, por ejemplo, en someter una solución de un azúcar reductor, en este caso una solución de polímeros solubles de glucosa altamente ramificados de la invención, en presencia de un catalizador de níquel de Raney, a una presión de hidrógeno de 40 a 70 kg/cm2 y a una temperatura de 100 a 150 °C. La hidrogenación se continúa varias horas hasta que el producto hidrogenado no muestra prácticamente más poder reductor. Los polímeros solubles de glucosa altamente ramificados de acuerdo con la invención también pueden someterse a la acción de enzimas extraídas en particular de bacterias del género Rhizobium, Arthrobacter o Sulfolobus que tienen la particularidad de ¡somerizar el enlace maltosa reductor terminal de los polímeros en enlace a-a trehalosa no reductora. Tal isomerización puede obtenerse por ejemplo gracias a las técnicas descritas en la patente europea 606.753 cuyas conclusiones se incorporan aquí coma referencia. La misma consiste en someter una solución de polímeros solubles de glucosa altamente ramificados a la acción de una enzima que forma los sacáridos no reductores a una temperatura de 40 a 55 °C y un pH comprendido entre 5 y 10. Es necesario observar que ninguno de estos dos procedimientos, hidrogenación o isomerización enzimática, modifica sensiblemente los productos sometidos a estas acciones.

Los polímeros solubles de glucosa ramificados de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con un procedimiento que comprende la sucesión de las siguientes etapas: 1) preparación de una solución acuosa de almidón waxy, que presenta un contenido de materia seca de 10 a 30% en peso, 2) tratamiento de la citada solución sucesivamente con 2 a 3 mi de una enzima de ramificación a 30.000 — 50.000 U/ml para 100 g de almidón waxy, a una temperatura comprendida entre 60 °C y 80 °C durante un periodo de 18 a 24 horas, luego con una enzima de sacarificación elegida entre la amiloglucosidasa o la a-amilasa, de preferencia la amiloglucosidasa, 3) fracción de la solución obtenida para eliminar las fracciones de bajo peso molecular, de preferencia las que tienen una masa molecular inferior a 9000, y recuperar las otras fracciones, es decir, las de alto peso molecular, 4) recolección de los polímeros de glucosa altamente ramificados obtenidos de esta forma. El almidón utilizado en el procedimiento reivindicado es un almidón waxy, dicho de otra manera, un almidón rico en amilopectina. No obstante, es posible obtener los polímeros solubles de glucosa de la presente invención aplicando el procedimiento indicado más arriba a almidones diferentes de los almidones waxy. De manera general, estos pueden elegirse entre el almidón natural o híbrido resultante de la papa, de papa con alto contenido de amilopectina (fécula waxy), de arveja, de arroz, de mandioca, de trigo, de maíz, de maíz o de trigo ricos en amilopectina (maíz o trigo waxy), de maíz con alto contenido de amilasa, de cortes o de fracciones que pueden realizarse u se pueden obtener a partir de almidones, tales como la amilasa, la amilopectina, los cortes granulométricos conocidos por el experto en la técnica como almidón de trigo "A" y almidón de trigo "B", y las mezclas de los productos antes mencionados. Los derivados de almidón pueden entenderse como almidones modificados resultantes de la modificación enzimática, química y/o física de este almidón, en una o varias etapas. Los derivados de almidón en particular pueden ser almidones modificados por al menos una de las técnicas conocidas de eterificación, de esterificación, de reticulación, de oxidación, de tratamiento alcalino, de hidrólisis ácida y/o enzimática (en el origen de las maltodextrinas y dextrinas). La compañía solicitante ha encontrado que los polímeros de glucosa altamente ramificados de acuerdo con la invención son fácilmente sintetizables a partir de almidones, o de sus derivados, que ya presentan un porcentaje de ramificación al menos igual a 1%. La preparación de polímeros de glucosa altamente ramificados de acuerdo con la invención se realiza modificando las condiciones operatorias ya descritas en la solicitud de patente europea 1.269.432 de la compañía solicitante. En la solicitud de patente europea 1.369.432, la sociedad solicitante recomendaba utilizar de 50.000 a 500.000 U de enzima de ramificación purificada para 100 g secos de almidón o de derivado de almidón, a una temperatura comprendida entre 25 y 95 °C, de preferencia a una temperatura comprendida entre 70 y 95 °C, durante un periodo de 18 a 24 horas. Por enzima de ramificación, se entiende las enzimas de ramificación elegidas en el grupo constituido por las enzimas de ramificación del glicógeno, las enzimas de ramificación del almidón y cualquier mezcla de estas enzimas. Para la obtención de nuevos polímeros de glucosa altamente ramificados de acuerdo con la invención, la compañía solicitante recomienda tratar preferentemente la solución de almidón, de preferencia de almidón waxy, con desde 2 a 3 mi de enzima de ramificación a 30.000 — 50.000 U/ml para 100 g de almidón, a una temperatura comprendida entre 60 y 80 QC durante un periodo de 18 a 24 horas. La segunda etapa del procedimiento de acuerdo con la invención consiste también en hacer actuar una enzima de sacarificación como la amiloglucosidasa o la a-amilasa, de preferencia la amiloglucosidasa, en la solución de almidón waxy previamente tratada con la enzima de ramificación. Para la amiloglucosidasa, por ejemplo, las condiciones de reacción (temperatura y pH) son las siguientes: de 0.15 a 0.25 mi de amiloglucosidasa, por ejemplo de tipo DEXTROZYME W de NOVOZYMES a 270 AGU/g o de tipo OPTIDEX de SOLVAY ENZYMES a 300 AGU/g por 100 g de almidón a una temperatura de 60 °C, un pH de 4 a 5, durante 1 a 3 horas, de preferencia durante 2 horas. Al término de este tratamiento, los polímeros de glucosa altamente ramificados solubles de la invención se obtienen mezclando con sus productos de degradación enzimáticos, mayoritariamente constituidos de glucosa, de maltosa y de isomaltosa. La tercera etapa del procedimiento consiste en efectuar un fraccionamiento con la ayuda de una técnica conocida elegida por ejemplo en el grupo de las separaciones en membrana y de cromatografías para recuperar las fracciones de alto peso molecular y eliminar las fracciones de bajo peso molecular, como se describe en la solicitud de patente europea 1.369.432 de la compañía solicitante. Cualquiera sea el procedimiento de aplicación, los perfiles obtenidos permiten la separación de la fracción polisacarídica de alto peso molecular que corresponde a los polímeros de glucosa altamente ramificados solubles conformes a la invención, de las fracciones oligosacarídicas de bajo peso molecular producidas por la hidrólisis y que tienen una masa molecular inferior a 1000 daltons, constituidas esencialmente de glucosa, de maltosa y de isomaltosa. La última etapa del procedimiento conforme a la invención consiste entonces en recoger las fracciones de peso molecular comprendidas entre 20.000 y menos de 30.000 daltons que corresponden a los polímeros de glucosa altamente ramificados. Estas fracciones pueden reunirse tal como están, los polímeros pueden precipitar por adición de etanol, ser purificados, secados al vacío o incluso por atomización, por toda técnica conocida por el experto en la técnica. Las características fisicoquímicas particulares de los polímeros de la presente invención permiten sus aplicaciones en las industrias de la alimentación, de la farmacia, de la cosmetología y de la dermatología, y más particularmente aún en la farmacia, en los campos de la nutrición enteral y parenteral, del control de la glicemia, en los campos de la diálisis peritoneal como agente osmótico y como sustituto del plasma sanguínea. La presente invención también tiene entonces como objetivo las composiciones que contienen polímeros de glucosa altamente ramificados descritos más arriba. Estas composiciones en particular están destinadas a utilizarse por el hombre o el animal en las aplicaciones alimenticias y farmacéuticas. Esta composición puede presentarse en forma sólida para preparación extemporánea, en forma líquida, por ejemplo, en solución acuosa o en forma concentrada destinada a ser diluida en agua o en todo otro diluyente adaptado. La invención también tiene como objetivo el uso de tales composiciones en la nutrición enteral y parenteral y como agente regulador de la glicemia. En lo que concierne al campo particular de la diálisis peritoneal, con la ayuda de una prueba de resistencia a la alfa — amilasa, la compañía solicitante ha encontrado que los polímeros de acuerdo con la invención están particularmente adaptados a la preparación de soluciones para diálisis peritoneal, así como se ejemplifica a continuación, en las que estos polímeros se utilizan como agente osmótico. Se debe observar que la compañía Solicitante ha vencido un prejuicio técnico de acuerdo con el cual, como se afirma en particular en la solicitud de patente internacional WO 2004/022602, los productos a base de almidón que pueden utilizarse en diálisis peritoneal deben presentar un grado de ramificación a-1,6 preferentemente comprendido entre 11 y 18% y un peso molecular comprendido entre 10.000 y 200.000. La invención también tiene como objetivo una solución para diálisis peritoneal caracterizada porque comprende, como agente osmótico, al menos un polímero soluble de glucosa altamente ramificado, obtenido por tratamiento enzimático de almidón, que tiene: — un contenido de azucares reductores inferior a 3,5%, — un porcentaje de enlaces glucosídicos a-1,6 comprendido entre 20 y 30'%0, — una masa molecular media en peso (Mw), determinada por difusión de la luz, comprendida entre 20.000 y al menos 30.000 daltons. En tal solución para diálisis peritoneal, el polímero soluble de glucosa altamente ramificado que tiene un contenido de azúcares reductores inferior a 3,5%, presenta de preferencia: — un porcentaje de enlaces glucosídicos a-1,6 comprendido entre 20 y 25% — una masa molecular media en peso (Mw), determinada por difusión de la luz de un valor comprendido entre 24.000 y 27.000 daltons. La solución para diálisis peritoneal de acuerdo con la invención puede comprender además electrolitos fisiológicamente aceptables, como el sodio, el potasio, el calcio, la magnesia, el cloro, de manera de evitar la pérdida por transferencia de electrolitos del suero hacia el peritoneo. Cuando la solución se obtiene por disolución en agua de polímeros altamente ramificados de acuerdo con la invención, la misma debe ser límpida e incolora. De preferencia exenta a endotoxinas, de péptido — glucanos y de betaglucanos, así como de contaminantes provenientes de la materia prima o de las preparaciones enzimáticas utilizadas para su fabricación. A este efecto, los polímeros altamente ramificados aplicados en la solución, de preferencia habrán sufrido una purificación para quitar toda coloración o todo contaminante indeseable tal como proteínas, bacterias, toxinas bacterianas, fibras, rastros de metales, etc. Esta etapa de purificación puede llevarse a cabo de acuerdo con las técnicas conocidas por el experto en la técnica. La solución para diálisis de acuerdo con la invención puede comprender también agentes tampones (en particular lactato, acetato, notablemente gluconato) y otros aditivos tales como aminoácidos, insulina, polioles tales como, por ejemplo, el sorbitol, el eritritol, el manitol, el maltitol, el xilitol o los hidrolisatos de almidón hidrogenados. La incorporación de polioles a la composición, y de preferencia de polioles apirógenos y exentos de las impurezas descritas precedentemente (en particular endotoxinas y otros residuos de origen bacteriano) permite aumentar la osmolalidad de la solución de manera más ventajosa que con la glucosa o la maltosa, a causa de su poder osmótico superior y porque no son reductores. También es posible completar la solución de diálisis que contiene los polímeros solubles de glucosa altamente ramificados de la invención con glucosa, maltosa y/o polímeros de glucosa. Las soluciones para diálisis peritoneal a base de aminoácidos presentan un cierto interés en la prevención del envejecimiento acelerado del peritoneo ligado a la glucosa y a sus derivados, incluso si su costo y el riesgo de un delicado control de la acidosis limitan la prescripción exclusiva y continua.

Se considera componer una mezcla de diferentes moléculas en una misma solución para diálisis peritoneal: glucosa, polímeros solubles de glucosa altamente ramificados de acuerdo con la invención y aminoácidos. Se prefiere proceder con la esterilización separada de estos diferentes constituyentes (uso de bolsas compartimentadas), con el fin de evitar en particular generar productos de degradación de glucosa (Glucose Degradation Products o GDP) o a los productos resultantes de la unión de la glucosa a los citados aminoácidos (o AGE) responsables de efectos nefastos sobre la estabilidad de la membrana peritoneal. La solución para diálisis de acuerdo con la invención por otra parte es ventajosa con respecto a los productos de la técnica anterior puesto que el agente osmótico que contiene permite ejercer una presión osmótica durable e induce una cinética lenta de aparición de glucosa, siendo estable a la retrogradación, que de esta manera responde a los principales criterios definidos precedentemente. Otras características y ventajas de la invención surgirán con la lectura de los ejemplos no limitativos descritos a continuación.

Ejemplo 1 Se prepara una leche de almidón a partir de un almidón de maíz waxy fluidificado ácido con un nivel de fluidificación WF de alrededor de 90, comercializado por la compañía solicitante bajo el nombre de CLEARGUM® CB 90. Para esto, se prepara una suspensión de almidón a 25% de materia seca bajo agitación ajustando el pH a 7.5. La solubilización total del almidón se lleva a cabo en una estufa continua a 145 °C durante 3 a 4 minutos. En seguida, se enfría la solución a 70 °C y se incorpora sin interrupción la enzima de ramificación del glicógeno purificado de Bacillus stearothermophilus (de acuerdo con un protocolo conocido por otra parte por el experto en la técnica), es ajustada continuamente con 2,5 mi de solución de enzima a 40.000 U/m1 para 100 g secos de sustrato. La reacción enzimática se lleva a cabo durante 20 horas a 70 QC y a pH 7 luego se detiene por calentamiento a 90 °C durante 1 h. El tratamiento complementario con 0.20 mi de amiloglucosidasa (DEXTROZYME W de NOVOZYMES a 270 AGU/g) para 100 g secos de almidón se realiza en el medio de reacción precedente llevado a 60 °C de temperatura y a pH de 4.3. La incubación se realiza durante 2 horas, y la reacción se detiene por calentamiento 1 h a 90 °C. La solución se purifica entonces por tratamiento sobre carbón activo a razón de 2% corn/seg de NORIT SX + , con pH 5 durante 1 h, luego se filtra. La solución final entonces se fracciona por ultrafiltración sobre membrana con un umbral de corte de 9000 daltons (membrana ES209 de PCI), y el concentrado se recoge y se atomiza. La siguiente tabla I presenta los resultados de las características fisicoquímicas del polímero soluble de glucosa ramificado de acuerdo con la invención obtenida de esta forma.

Tabla I Porcentaje de enlaces a-1,6 22.9 (%) Mw (103 daltons) 25 Contenido en azúcares reductores 2.3 (dosificación Bertrand (%)) Glucosa (%) 0.6 Osmolalidad (mOsm/kg) 18 Ejemplo 2 Este ejemplo hace referencia a una prueba en condiciones semi-industriales. En una cuba de 1,5 m3, a 175 kg de CLEARGUM® CB 90 se diluyen en agua para obtener un contenido de materia seca de 13%. El pH es ajustado a 7. La solubilización total del almidón se realiza en una estufa continua semi-industrial a aproximadamente 150 °C durante algunos minutos con un rendimiento de 400 kg/h. La solución se enfría sin interrupción a 70 °C y la enzima de ramificación del glicógeno purificado de Bacillus stearothermophilus se incorpora sin interrupción a razón de 2.5 mi de solución de enzima a 40.000 U/ml para 100 g seco de sustrato. La reacción enzimática se lleva a cabo durante 20 horas a 70 °C y con pH 7 en una cuba agitada, luego se detiene por calentamiento a 90 °C durante 1 h.

El tratamiento complementario con 0,18 mi de amiloglucosidasa (OPTIDEX de SOLVAY ENZYMES a 300 AGU/g) para 100 g secos de almidón se lleva a cabo en el medio de reacción precedente llevado a 60 °C de temperatura y con pH de 4.3. La incubación se realiza durante 2 horas, y la reacción se detiene por calentamiento 1 h a 90 °C. La solución se purifica entonces por tratamiento con la ayuda de carbón activo a razón de 2% com/seg de NORIT 5 SX+, con pH 5 durante 1 h, luego se filtra.

La solución final se fracciona entonces por ultrafiltración sobre membrana con un umbral de corte de 9000 daltons (membrana ES209 de PCI).

La solución resultante del tratamiento de ultrafiltración se purifica por desmineralización, después por un nuevo tratamiento por carbón activo a razón de 2% corn/seg de NORIT SX + .

La solución final a continuación se filtra, después se atomiza en condiciones estándares conocidas por el experto en la técnica. La siguiente tabla I presenta los resultados de las características fisicoquímicas del polímero soluble de glucosa ramificado conforme a la invención obtenida de esta forma.

Tabla I Ejemplo 3 Se preparan soluciones acuosas de polímeros altamente ramificados de acuerdo con la invención obtenidas de acuerdo con el ejemplo 1, que se ponen en contacto con una amilasa de origen pancreático con el fin de simular la hidrólisis de productos dentro del peritoneo. Se sigue el desarrollo en el tiempo de la hidrólisis amilásica midiendo los azucares reductores formados y la glucosa que aparece en el medio de reacción. Esta prueba permite evaluar la resistencia de los polímeros a la hidrólisis amilásica, que es un criterio esencial en la elección de un agente osmótico para solución de diálisis. El polímero del ejemplo 1 se prueba en comparación con la icodextrina (agente osmótico de la técnica anterior). Otros polímeros, preparados por la compañía solicitante de acuerdo con las instrucciones de su patente europea 1.369.432 también se prueban a título comparativo.

Se trata de los productos "a" y "b" tales como los preparados de acuerdo con el ejemplo 3 y del producto Z tal como se preparó conforme al ejemplo 2 de la citada solicitud de patente europea 1.369.432. La icodextrina se fabrica conforme a la patente europea 667.356 citada en la descripción. Se realiza una referencia maltosa para validar el modelo in vitro de digestión enzimática. Las condiciones operativas para la digestión amilásica son las siguientes: — Pesar precisamente 0,6 g de producto para probar, — Incorporar 150 mL de tampón de maleato de Na pH 7 a 0,1 mol/L, — Agitar hasta la disolución del producto, — Colocar los frascos a baño maría durante 15 minutos, para que la temperatura de la solución sea de 37 °C, — Realizar una extracción de 1.5 mi en el tiempo 0 minuto (extracción SI), — Incorporar 0.15 g de pancreatina de cerdo (a-amilasa de origen animal), — Incubar a 37°C a baño de termostato bajo agitación durante 300 minutos, — Realizar las extracciones de 1,5 mL en los tiempos: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 minutos, — Detener la reacción enzimática colocando las extracciones en un baño a seco a 100 °C, durante 10 minutos, — Dosificar la glucosa en las extracciones, para simular el impacto sobre la glicemia del producto estudiado, — Dosificar los azucares reductores sobre las extracciones para estudiar la velocidad de hidrólisis. Para la dosificación de la glucosa, se utiliza un procedimiento colorimétrico, realizado sobre HITACHI 704 (ROCHE) automático. El reactivo utilizado es un reactivo que contiene las enzimas GOD/PAP (glucosa oxidasa, peroxidasa). El volumen de reactivo utilizado es de 500 microlitros, el volumen de muestra es de 5 microlitros y la temperatura de reacción es de 30°C. El método utilizado para la dosificación de azúcares reductores es el procedimiento de SOMOGYI NELSON. En un tubo tapado, se introducen 200 microlitros de muestra, se incorporan 200 microlitros de solución de trabajo (reactivos de tartrato de sodio y sulfato de cobre). Se lleva a ebullición, se agrega después de enfriamiento el reactivo arsenomolíbdico y después agua. La solución obtenida se coloca en una micro placa, luego se lee la absorbancia con el lector de micro placas a una longitud de onda de 520 nanómetros. Los resultados se reúnen en las siguientes tablas: 1. Cinética de aparición de glucosa (en % liberado en seco) 2. Cinética de aparición de los azucares reductores (en % seco) 3. Síntesis de resultados De acuerdo con los resultados obtenidos con los compuestos "a", "b" y Z, la compañía solicitante, en su solicitud de patente europea 1.369.432 deducía que cuanto más aumenta el porcentaje de ramificación (el porcentaje de enlaces a-1,6), más disminuye la hidrólisis amilásica. Esta última también depende del peso molecular. De esta manera, cuanto más elevado es el porcentaje de ramificación y más pequeño el peso molecular, la molécula es menos atacada por la amilasa. Si el polímero soluble de glucosa ramificado de acuerdo con la invención confirma esta tendencia, es necesario observar no obstante que aunque presentando un porcentaje de ramificación a-1,6 inferior al compuesto Z, y un peso molecular prácticamente 2 veces más débil, se caracteriza por un porcentaje de hidrólisis equivalente, incluso ligeramente inferior, al del citado compuesto Z. El polímero soluble de glucosa ramificado de la invención constituye del mejor compromiso en términos de peso molecular, la estructura ramificada y comportamiento en cuanto a su resistencia amilásica. Por otra parte, en relación a la icodextrina que es un compuesto de referencia como agente osmótico en diálisis peritoneal, los polímeros solubles de glucosa conformes a la invención constituyen una variante mejorada ya que presentan una resistencia a la hidrólisis por la amilasa pancreática netamente superior a la de la icodextrina. Esto significa, sobre todo, que el producto de la presente invención presenta una cierta ventaja en términos de poder glicemiante, para un peso molecular muy cercano a la icodextrina.

Para confirmar esta observación, la compañía solicitante ha emprendido un estudio con el objetivo de comparar la capacidad de estos dos compuestos que ejercen un poder osmótico durable en el tiempo, por la determinación de distribución de las masas molares del producto después de la acción de la a-amilasa pancreática. En efecto, es bien conocido por el experto en la técnica que cuanto más rápidamente se hidroliza un compuesto en pequeñas moléculas, menos podrá ejercer un poder osmótico durable en el tiempo en diálisis peritoneal. La siguiente tabla traduce la distribución de las masas molares de icodextrina y del polímero soluble de glucosa ramificado conforme a la invención, masas molares medidas después de digestión por la a-amilasa. Esta distribución se expresa en % de productos cuyo peso molecular es superior a 1.000 daltons. Surge entonces que aproximadamente 62% de icodextrina se ha hidrolizado en moléculas de menos de 1.000 daltons después de 300 min de digestión amilásica, mientras que sólo 22% lo han sido para el polímero soluble de glucosa de acuerdo con la invención. Un peso molecular equivalente, el polímero soluble de glucosa ramificado conforme a la invención presenta entonces un mucho mejor comportamiento que la icodextrina, y constituye un producto muy interesante para un uso en diálisis peritoneal.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Polímeros solubles de glucosa altamente ramificados, obtenidos por tratamiento enzimático de almidón, que tienen un contenido de azucares reductores inferior a 3,5%, de preferencia más inferior a 2,5%, más preferentemente aún inferior a 1%, caracterizados porque presentan: — un porcentaje de enlaces glucosídicos a-1,6 comprendido entre 20 y 30%, — una masa molecular promedia en peso (Mw), determinada par difusión de la luz, comprendida entre 20.000 y menos de 30.000 daltons.

2. Polímeros de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque presentan una osmolalidad, determinada de acuerdo con una prueba A, de un valor inferior a 25 mOsm/kg, de preferencia comprendida entre 5 y 20 mOsm/kg.

3. Polímeros de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque se isomerizan enzimáticamente de manera que sus extremos reductores se transformen en trehalosa, o se hidrogenan.

4. Procedimiento de preparación de polímeros solubles de glucosa altamente ramificados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho que: 1) se prepara una solución acuosa de almidón waxy, que presenta un contenido de materia seca de 10 a 30% en peso, 2) se trata sucesivamente la citada solución con 2 a 3 mi de una enzima de ramificación a 30.000 — 50.000 U/ml para 100 g de almidón waxy, a una temperatura comprendida entre 60 °C y 80 °C durante un periodo de 18 a 24 horas, luego con una enzima de sacarificación elegida entre la amiloglucosidasa o la a-amilasa, de preferencia la amiloglucosidasa, 3) se efectúa un fraccionamiento de la solución obtenida para eliminar las fracciones de bajo peso molecular y recuperar las fracciones de alto peso molecular, 4) se recogen los polímeros de glucosa altamente ramificados obtenidos de esta forma.

5. Procedimiento de preparación de polímeros solubles de glucosa altamente ramificados de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que se trata la solución acuosa de almidón: — con de 2 a 3 mi de enzima de ramificaci6n a 30.000 — 50.000 U/ml para 100 g de almidón, a una temperatura comprendida entre 60 y 80 PC durante un periodo de 18 a 24 horas, — después con de 0.15 a 0.25 mi de amiloglucosidasa para 100 g de almidón, a una temperatura de 60°C, con un pH de 4 a 5, durante un comprendido entre 1 y 3 horas, de preferencia durante 2 horas.

6. Composiciones destinadas a ser utilizadas en el hombre y el animal en aplicaciones alimentarias y farmacéuticas, caracterizadas porque contienen los polímeros de glucosa altamente ramificados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o susceptibles de ser obtenidos por el procedimiento de acuerdo con una u otra de las reivindicaciones 4 y 5.

7. Uso de las composiciones de acuerdo con la reivindicación 6, en la nutrición enteral y parenteral y como agente regulador de la glucemia.

8. Solución para diálisis peritoneal, caracterizada porque comprende, como agente osmótico, al menos un polímero soluble altamente ramificado de acuerdo con cualquiera de las rei indicaciones 1 a 3.

9. Solución para diálisis de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el polímero soluble altamente ramificado que tiene un tenor en azucares reductores inferior a 3,5% presenta: — un porcentaje de enlaces glucosídicos a-1,6 comprendido entre 20 y 25% — una masa molecular media en peso (MW), determinada por difusión de la luz, comprendida entre 24.000 y 27.000 daltons.

10. Solución para diálisis peritoneal de acuerdo con la reivindicación 8 6 9, caracterizada porque comprende además un poliol elegido en el grupo formado par el sorbitol, el manitol, el maltitol, el xilitol, el eritritol y los hidrolisatos de almidón hidrogenados.

11. Solución para diálisis peritoneal de acuerdo can la reivindicación 10, caracterizada porque comprende además los agentes tampones tales como las sales de lactato, de acetato y de gluconato.

12. Solución para diálisis peritoneal de acuerdo can cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque comprende además glucosa, maltosa y/o los polímeros de glucosa.

13. Solución para diálisis peritoneal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque comprende además aminoácidos y glucosa.