MX2008010668A - Derivados de cinolina como inhibidores de fosfodiesterasa 10. - Google Patents

Derivados de cinolina como inhibidores de fosfodiesterasa 10.

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Thomas Nixey
Richard D Conticello
Carla Maria Gauss
Roland Burli
Mark R Arrington
Allen T Hooper
Truc M Nguyen
Stephen A Hitchcok
Essa Hu
Roxanne Kunz
Shannon Rumfelt
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Abstract

La presente invención se dirige a compuestos cinolina de la fórmula (1) que son inhibidores PDE10, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y proceso para preparar tales compuestos. Esta invención también se dirige a métodos para tratar enfermedades tratables por la inhibición de enzima PDE10, tal como obesidad, diabetes dependiente sin insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, y similares.

Description

DERIVADOS DE CINOLINA COMO INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 10 REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/774,550, presentada el 21 de febrero del 2006, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se * dirige a ciertos compuestos de cinolina que son inhibidores de PDE10, las composiciones farmacéuticas contienen tales compuestos y procesos para preparar tales compuestos. Esta invención se dirige también a métodos para tratar enfermedades que se pueden tratar por inhibición de la enzima PDE10, tal como obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y similares.
ANTECEDENTES Neurotransmisores y hormonas, asi como otros tipos de señales extracelulares tales como luz y olores, crean señales intracelulares alterando las cantidades de nucleótido monofosfatos cíclicos (cAMP y cGMP) dentro de las células. Estos mensajeros intracelulares alteran las funciones de muchas proteínas intracelulares . Los AMP cíclicos regulan la actividad de la proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA) . La PKA fosforila y regula la función de muchos tipos de proteínas, incluyendo canales de ión, enzimas y factores de transcripción. Los mediadores corriente abajo de señalización de cGMP también incluyen cinasas y canales de ión. Además de las acciones mediadas por cinasas, los cAMP y cGMP se unen directamente a algunas proteínas celulares y regulan directamente su actividad. Los nucleótidos cíclicos se producen de las acciones de adenililo ciclasa y guanililo ciclasa los cuales convierten ATP y cAMP y GTP a cGMP. Las señales extracelulares , a menudo a través de las acciones de receptores acoplados con la proteína G, regulan la actividad de las ciclasas. Alternativamente, la cantidad de cAMP y cGMP pueden alterarse al regular la actividad de las enzimas que degradan los nucleótidos cíclicos. Se mantiene la homeostasis celular por la rápida degradación de nucleótidos cíclicos después de los incrementos inducidos por estímulo. Las enzimas que degradan nucleótidos cíclicos se llaman fosfodiesterasas (PDEs) específicas de nucleótido 3',5>'-cíclico. Se han identificado hasta ahora once familias genéticas de PDE (PDE1-PDE11) , basadas en sus distintas secuencias de aminoácidos, características catalíticas y reguladoras y la sensibilidad a inhibidores de moléculas pequeñas. Estas familias se codifican por 21 genes; y además de variantes múltiples de empalme se transcriben a partir de muchos de estos genes. Son distintos los patrones de expresión de cada una de las familias genéticas. Las PDE difieren con respecto a su afinidad para cAMP y cGMP. Las actividades de diferentes PDE se regulan por diferentes señales. Por ejemplo, PDE 1 se estimula por Ca2+/calmodulina . La actividad de PDE 2 se estimula por cGMP . La PDE3 se inhibe por cGMP. La PDE4 es especifica de cAMP y se inhibe específicamente por rolipram. La PDE5 es cGMP específica. La PDE6 se expresa en la retina. Se identificaron secuencias de PDE10 utilizando bioinformática e información de secuencias a partir de otras familias genéticas de PDE (Fujishige et al., J. Biol . Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney et al., Gene 234:109-117, 1999; Soderling et al., Proc. Nati. Acad. Sci . USA 96:7071-7076, 1999) . La familia genética PDE10 se distingue con base en su secuencia de aminoácidos, las propiedades funcionales y la distribución de tejido. El gen PDE10 humano es grande, más de 200 kb, con hasta 24 exones que codifican para cada una de las variantes de empalme. La secuencia de aminoácidos se caracteriza por dos dominios GAF (los cuales se unen a cGMP) , una región catalítica y alternativamente un término N y C empalmado. Numerosas variantes de empalme son posibles debido al menos a tres exones alternativos que codifican el término N y dos exones que codifican el término C. La PDE10A1 es una proteina de 779 aminoácidos que hidroliza tanto cAMP como cGMP. Los valores Km para cAMP y cGMP son 0.05 y 3.0 micromolares , respectivamente. Además de las variantes humanas, diversas variantes con homología elevada se han aislado tanto de tejidos de rata como de ratón y bancos de secuencias . Las transcripciones de ARN de PDE10 se detectaron inicialmente en testículos y cerebro de humano. Un análisis inmunohistoquímico subsiguiente reveló que niveles más altos de PDE10 se expresan en los ganglios básales. Específicamente, las neuronas estriadas en el nodulo olfatorio, el núcleo caudado y el núcleo acumbente se enriquecen en PDE10. Las transferencias Western no revelaron la expresión de PDE10 en otros tejidos cerebrales, aunque la inmunoprecipitación del complejo de PDE10 fue posible en los tejidos hipocámpicos y corticales. Esto sugiere que el nivel de expresión de PDE10 en estos otros tejidos es 100 veces menor que las neuronas estriadas. La expresión del hipocampo se limita a los cuerpos celulares, mientras que la PDE10 se expresa en puntos terminales, dendritas y axones de las neuronas estriadas. La distribución de tejidos de PDE10 indica que los inhibidores de PDE10 pueden utilizarse para elevar niveles de cAMP y/o cGMP dentro de las células que expresan la enzima PDE10, por ejemplo, en neuronas que comprenden ganglios básales y por lo tanto podrían ser útiles para tratar una variedad de padecimientos neurosiquíatricos que involucran a la ganglia basal tal como obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, y similares.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN aspecto, proporcionados en la presente están compuestos de la Fórmula en donde : R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y R3 es uno seleccionado de la fórmula (a) -(g): (9) donde : X, X1, y Y todos son carbono; o uno de X, X1 y Y es carbono y los otros son nitrógeno; o dos de X, X1 y Y son carbono y el otro es nitrógeno; X2 es NR24- , -0-, o -S-; la linea trazada en el grupo (b) (muestra como ") es un doble enlace opcional; cada uno de R4, R5, R10, R11, R14, y R15 es independientemente hidrógeno o alquilo; o cualquiera de R4 y R5, R10 y R11, o R14 y R15, donde sea posible, formar un grupo oxo (=0) ; cada uno de R18, R21, y R22 es independientemente hidrógeno, alquilo, o halo; y cada uno de R6, R7, R8, R9, R12, R13, R16, R17, R19, R20, R23, R24, R25 y R26 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, o X3R27 (donde X3 es -0-, -C0-, -0C(0)-, -C(0)0, -NR28CO-, -CONR29-, -S-, -SO-, -S02-, írNR30SO2-, o -S02NR31- donde R8-R31 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, o heterociclilalquilo y R27 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo) ; y en donde el anillo aromático o aliciclico en R6, R7, R8, R9, R12, R13, R16, R17 , R19, R20' R23, R2\ R25, R26, y R27 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyerttes independientemente seleccionados de Re, Rb, y Rc los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; y adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rd y Re donde Rd y Re son hidrógeno y fluoro; con la condición que R6, R7, R8, R9, R12, R13, R16, R17, R19, R20, R22, R24 , R25 y R26 no se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, halo, ciano, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, y amino. En algunas modalidades, proporcionadas en la presente es un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en lo anterior, o un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con la condición que el compuesto de la Fórmula (I) no es: 7- (ciclopropilmetoxi ) -2- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -6-metoxi-3, 4-dihidro-isoquinolin-l (2H) -ona; 6- (ciclopropilmetoxi ) -7- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -6-metoxi-3, 4-dihidro-isoquinolin-l (2H) -ona; 1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il) -N-etilindolin-5-sulfonamida; 1- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il) -N, N-dietilindolin-5-sulfonamida; 1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N- (2-propil ) indolin-5-sulfonamida; N- (ciclopropilmetil) -1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il) indolin-5-sulfonamida; N-(metil)-l-(6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) indolin-5-sulfonamida; 6, 7-dimetoxi-4- (5- (metilsulfonil ) indolin-1-il ) cinolina; 4- (5- (furan-3-il) indolin-l-il ) -6, 7-dimetoxicinolina ; 1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N-metilindolin-5-sulfonamida; 1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il) -N, N-dimetilindolin-5-sulfonamida; 4- (l-benzil-lH-pirazol-4-il) -6, 7-dimetoxicinolina ; 6, 7-dimetoxi-4- (5- (tiofen-3-il) -2 , 3-dihidro-lH-, indolin-l-il) cinolina; 6, 7-dimetoxi-4- (5- (pirimidin-5-il ) indolin-1-il) cinolina; 1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N, N-diisopropil indolin-5-sulfonamida; 1- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il) -N- (2-morfolinoetil) indolin-5-sulfonamida; N-ciclopropil-1- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) indolin-5-sulfonamida; 6, 7-dimetoxi-4- (5- (pirrolidin-l-ilsulfonil ) -2, 3-dihidro-lH-indolin-l-il) cinolina; 1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il) -N- (2-metoxietil) indolin-5-sulfonamida; 6, 7-dimetoxi-4- (5- (piridin-4-il ) indolin-1-il) cinolina; 4- (5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il ) indolin-l-il ) -6, 7-dimetoxicinolina ; 6, 7-dimetoxi-4- (5- (piperidin-l-ilsulfonil ) indolin-l-il) cinolina; 3- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N-etilbenzamida; N-ciclopropil-3- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) benzamida; 3- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il) -N, N-dietilbenzamida; 3- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N-isobutilbenzamida; 6, 7-dimetoxi-4- ( 5- (piperidin-l-ilcarbonil ) indolin-l-il) cinolina; 6- (benciloxi) -2- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -3, 4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona; N-ciclohexil-3- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) benzamida; 7- (ciclopropilmetoxi ) -2- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) - 6-metoxi-3 , 4-dihidro-isoquinolin-l (2H) -ona; 6- (ciclopropilmetoxi) -2- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) - 7-metoxi-3, -dihidro-isoquinolin-l (2H) -ona; y 2- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -5- (2-metoxietoxi ) -3, 4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades donde R3 es la fórmula (b) , el enlace se muestra como ~es un enlace sencillo. En un segundo aspecto, esta invención es dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y a excipiente farmacéuticamente aceptable. En un segundo aspecto, esta invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, esta invención se dirige a un método para tratar un trastorno tratable por inhibición de enzima PDE10 en un paciente cuyo método comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la enfermedad es obesidad, diabetes no dependiente de insulina, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastorno bipolar, o trastorno obsesivo-compulsivo . Será fácilmente aparente para una persona experta en la técnica que la composición farmacéutica debe contener uno o más compuestos de la Fórmula (I) (incluyendo estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene un centro estereoquimico) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o mezclas del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones A menos que se establezca de otro modo, los siguientes términos utilizados en las especificaciones y reivindicaciones se definen para el propósito de esta Solicitud y tiene los siguientes significados. "Alquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal saturado de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado saturado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluyendo todas las formas isométricas ) , pentilo (incluyendo todas las formas isométricas ) , y similares.
"Alicíclico" significa un anillo no aromático, por ejemplo, anillo cicloalquilo o heterociclilo . "Alquileno" significa un radical de hidrocarburo divalente lineal saturado de uno a seis átomos de carbono o a radical de hidrocarburo divalente ramificado saturado de tres a seis átomos de carbono a menos que se establezca de otro modo, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares . "Alquiltio" significa un radical -SR donde R es alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, metiltio, etiltio, y similares. "Alquilsulfinilo" significa un radical —SOR donde R es alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, y similares. "Alquilsulfonilo" significa un radical -S02R donde R es alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares. "Amino" significa un -NH2. "Alquilamino" significa un radical -NHR donde R es alquilo como se define en lo ' anterior, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, o 2-propilamino, y similares . "Alcoxi" significa un radical -OR donde R es alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, o 2-propoxi, n-, iso-, o ter-butoxi, y similares . "Alcoxicarbonilo" significa un radical -C(0)OR donde R es alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares. "Alcoxialquilo" significa un radical de hidrocarburo lineal monovalente de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo ramificado monovalente de tres a seis carbonos sustituidos con al menos un grupo alcoxi, preferiblemente uno o dos grupos alcoxi, como se define en lo anterior, por ejemplo, 2-metoxietilo, 1-, 2-, ó 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, y similares. "Alcoxialquiloxi" significa un radical -OR donde R es alcoxialquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, metoxietoxi, 2-etoxietoxi , y similares. "Aminoalquilo" significa un radical de hidrocarburo lineal monovalente de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo ramificado monovalente de tres a seis carbonos sustituidos con al menos uno, preferiblemente uno o dos, NRR' donde R es hidrógeno, alquilo, o -COR3 donde Ra es alquilo como se define en la presente, y R' se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o haloalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, aminometilo, metilaminoetilo, 2-etilamino-2-metiletilo, 1,3-diaminopropilo, dimetilaminómetilo, dietilaminoetilo, acetilaminopropilo, y similares. "Aminoalcoxi" significa un radical -0R donde R es aminoalquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, 2-aminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi , y similares. "Aminocarbonilo" significa un radical -CONRR' donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo , heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se define en lo anterior, por ejemplo, -CONH2, metilaminocarbonilo, 2-dimetilaminocarbonilo, y similares. "Aminosulfonilo" significa un radical -S02NRR' donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se define en lo anterior, por ejemplo, -S02NH2, metilaminosulfonilo, 2-dimetilaminosulfonilo, y similares. "Acilo" significa un radical -COR donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo , heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno como se define en La presente, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, piridinilcarbonilo, y similares. "Acilamino" significa un radical -NHCOR donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno como se define en lo anterior, por ejemplo, acetilamino, propionilamino, y similares. "Arilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente monociclico o biciclico aromático de 6 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, fenilo, naftilo o antracenilo . "Aralquilo" significa un radical - (alquileno) -R donde R es arilo como se define en lo anterior. "Cicloalquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente puenteado o no puenteado cíclico saturado de tres a diez átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o adamantilo, y similares . Cicloalquilalquilo" significa un radical — (alquileno) -R donde R es cicloalquilo como se define en lo anterior; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexilmetilo, y similares.
"Cicloalquiloxi" significa un radical —OR donde R es cicloalquilo* como se define en lo anterior, por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , y similares. "cicloalquilalquiloxi" significa un radical —OR donde R es cicloalquilalquilo como se define, , por ejemplo, ciclopropilmetiloxi, ciclobutilmetiloxi , ciclopentiletiloxi , ciclohexilmetiloxi , y similares. "Carboxi" significa -COOH . "Amino disustituido" significa un radical — RR' donde R y R' son independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, dimetilamino, fenilmetilamino, y similares. "Halo" significa fluoro, cloro, bromo, y yodo, preferiblemente fluoro o cloro. "Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente de uno a cinco átomos de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, incluyendo aquellos sustituidos con diferentes halógenos, por ejemplo, -CH2CI, -CF3, -CHF2, -CF2CF3, -CF(CH3)3, y similares. "Haloalcoxi" significa un radical —OR donde R es haloalquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, y similares. "Hidroxialquilo" significa un radical de hidrocarburo lineal monovalente de uno a seis átomos de carbono o un radical de>w,.-.hidrocarburo ramificado monovalente de tres a seis carbonos sustituidos con uno o dos grupos hidroxi, siempre y cuando si los dos grupos hidroxi están presentes no están en el mismo átomo de carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3 , 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, y 1- (hidroximetil ) -2-hidroxietilo . "Hidroxialcoxi" o "hidroxialquiloxi" significa un radical —OR donde R es hidroxialquilo como se define en lo anterior . "Heterociclilo" significa un grupo monovalente monociclico saturado o no saturado de 3 a 8 átomos en el anillo en el cual uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S(0)n, donde n es un número entero de 0 a 2, el resto de los átomos en el anillo son C. Adicionalmente, uno o dos átomos en el anillo de carbono pueden opcionalmente reemplazarse por un grupo —C0- y el anillo heterociclico puede fundirse al anillo fenilo o heteroarilo siempre y cuando el anillo no sea completamente aromático. A menos que se establezca de otro modo, el anillo heterociclico fusionado puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Más específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tiomorfolino, y similares. Cuando el anillo heterociclilo tiene cinco, seis o siete átomos en el anillo y no está fusionado al anillo fenilo o heteroarilo, se refiere en la presente como "anillo heterociclilo monocíclico de cinco-seis-, o siete miembros o cinco- seis-, o siete miembros en el anillo heterociclilo". Cuando el anillo heterociclilo es insaturado puede contener uno o dos anillos de dobles enlaces siempre y cuando el anillo no sea aromático. "Heterociclilalquilo" significa un radical (alquileno) -R donde R es un anillo heterociclilo como se define en lo anterior, por ejemplo, tetrahidrofuranilmetilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo, y similares. "Heteroarilo" significa un radical monocíclico monovalente o bicíclico aromático de 5 a 10 átomos en el anillo donde uno o más, preferiblemente uno, dos, o tres, átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0, y S, los átomos restantes en el anillo son carbono, por ejemplo, benzofuranilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo quinolineilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo, y similares. "Heteroaralquilo" significa un radical — (alquileno) -R donde R es heteroarilo como se define en lo anterior . "Amino monosustituido" significa un radical —NHR donde R es alquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, de preferencia alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, metilamino, 2-fenilamino, hidroxietilamino, y similares. La presente invención también incluye los profármacos de los compuestos de la Fórmula (I) . El término profármaco tiene la intención de representar portadores de enlaces covalentes, los cuales son capaces de liberar el ingrediente activo de la Fórmula (I) cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. La liberación del ingrediente activo ocurre in vivo. Los profármacos pueden prepararse por técnicas conocidas por un experto en la técnica. Estas técnicas generalmente modifican apropiadamente los grupos funcionales en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados sin embargo regeneran los grupos funcionales originales in vivo o por manipulación de rutina. Los profármacos de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen compuestos en donde se modifica un hidroxi, amino, carboxilico, o un grupo similar. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a és^eres (por ejemplo, derivados acetato, formato, y benzoato) , carbamatos (por ejemplo, N, -dimetilaminocarbonilo) de hidroxi o amino los grupos funcionales en los compuestos de la Fórmula (I)), amidas (por ejemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino, y similares), y similares. Los profármacos de los compuestos de la Fórmula (I) están también dentro del alcance de esta invención . La presente invención también incluye derivados protegidos de los compuestos de la Fórmula (I) . Por ejemplo, cuando los compuestos de la Fórmula (I) contienen grupos tal como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga átomos de nitrógeno, estos grupos pueden protegerse con grupos de protección adecuados. Una lista completa de grupos protectores adecuados pueden encontrarse en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, Inc. (1999), la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los derivados protegidos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica. Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto principal. Tales sales incluyen, por ejemplo, sales de adición ácida, formada con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, 'y similares; o formado con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4 , 4 ' -metilenbis- ( 3-hidroxi-2-ene-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftólico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares. En ciertas modalidades, una "sal farmacéuticamente aceptable" puede incluir, por ejemplo, sales formadas cuando un protón acídico está presente en el compuesto principal ya sea reemplazado por un metal iónico, por ejemplo, un metal iónico alcalino, un ión alcalino térreo, o un ión de aluminio; o coordinados con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables en general no son tóxicas. Información adicional en sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden encontrarse en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas opcionalmente activas o recémicas. Es bien conocido en la técnica como preparar formas opcionalmente activas, tal como por resolución de materiales. Todas las formas quirales, diastereoméricas , racémicas están dentro del alcance de esta invención, a menos la forma especifica estereoquímica o isomérica está específicamente indicada . Ciertos compuestos de la Fórmula (I) pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos. Todos los posibles tautómeros e isómeros cis y trans, como formas individuales y mezclas de los mismos están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, como sé utiliza en la presente el término alquilo incluye todas las formas isométricas posibles del grupo alquilo aunque se establecen solo algunos ejemplos. Además, cuando los grupos cíclicos tal como arilo, heteroarilo, heterociclilo están sustituidos, incluyen todos los isómeros posicionales aunque se establecen solo algunos ejemplos. Además, todas las formas polimórficas e hidratos de un compuesto de la Fórmula (I) están dentro del alcance de esta invención. "Oxo" significa grupo =(0). "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrita puede, pero no necesita ocurrir, y la descripción incluye instancias donde el evento o circunstancia ocurre y las instancias en las cuales no. Por ejemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente mono- o di-sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede pero no necesita estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclilo es mono- o disustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo heterociclilo no está sustituido con el grupo alquilo. Fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, nitro, aminocarbonilo, acilamino, sulfonilo, hidroxialquilo , alcoxicarbonilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, y sulfinilo, cada uno como se define en la presente. "Heteroarilo opcionalmente sustituido" significa un radical monociclico monovalente o biciclico aromático de 5 a 10 átomos en el anillo donde uno o más, preferiblemente uno, dos, o tres, átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, los átomos restantes en el anillo son carbonos que se sustituyen opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, nitro, aminocarbonilo, acilamino, sulfonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, o carboxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, y sulfinilo, cada uno como se define en la presente. Más específicamente el término heteroarilo opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzopiranilo, y tiazolilo. "Heterociclilo opcionalmente sustituido" significa un grupo cíclico monovalente saturado o insaturado de 3 a 8 átomos en el anillo en el cual uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0, y S(0)n, donde n es un número entero de 0 a 2, los átomos restantes en el anillo son C. Uno o dos átomos en el anillo de carbono pueden opcionalmente reemplazarse por un grupo —C0- y se sustituye opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, nitro, aminocarbonilo, acilamino, sulfonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, o carboxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi , y sulfinilo, cada uno como se define en la presente. Un "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un portador o un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y tampoco biológicamente ni de otra forma aceptable, e incluye un portador o un excipiente que es aceptable para el uso veterinario así como el uso farmacéutico humano. "Un portador/excipiente farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la especificación y reivindicaciones incluyen ambos uno o más de uno de tal excipiente. "Sulfinilo" significa un radical —SOR donde R es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cada uno como se define en lo anterior, por ejemplo, metilsulfinilo, fenilsulfinilo, bencilsulfinilo, y similares. "Sulfonilo" significa un radical —S02R donde R es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cada uno como se define en lo anterior, por ejemplo, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, piridinilsulfonilo, y similares . "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir dar origen a los síntomas clínicos de la enfermedad para no desarrollar en un mamífero que puede exponerse a, o predisponerse a la enfermedad pero no son aún síntomas de experiencia o muestra de la enfermedad; (2) inhibición de la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) liberación de la enfermedad, es decir, dar origen a la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para afectar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" podría variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado.
Modalidades En ciertas modalidades, un compuesto que tiene la Fórmula (I) se proporcionan cono se definen en el Sumario de la Invención. (i) 'En una modalidad, se proporciona en la presente un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es un grupo de la fórmula (a) como se' define en el Sumario de la Invención. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde (a) es un grupo de la fórmula: (a) donde R4, R6, R6 y R7 are como se define en el Sumario de la Invención. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde (a) es un grupo de la fórmula : donde uno de R6 y R7 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, o X3R27 (donde X3 es —0-, -C0-, -0C(0)-, -C(0)0, -NR28CO-, -CONR29-, -S-, -SO-, -S02-, -NR30SO2-, o -S02NR31- donde R28, R29, R30 y R31 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, o heterociclilalquilo y R27 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo) ; y el otro de R6 y R7 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo; y en donde el anillo aromático o aliciclico en R6 y R7 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde R7 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc. Dentro de esta modalidad, un grupo de los compuestos es aquel en donde en donde R6 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc (ii). En otra modalidad, proporcionada en la presente es un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es un grupo de la fórmula (b) como se define en el Sumario de la Invención. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde (b) es un grupo de la fórmula: donde R8, R9, R10 y Ru son como se definen en el Sumario de la Invención. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde (b) es un grupo de la fórmula : donde uno de R8 y R9 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, o X3R27 (donde X3 es -O-, -CO-, -0C(0)-, -C(0)0, -NR28CO-, -CONR29-, -S-, -SO-, -S02-, -NR30SO2-, o -S02NR31- donde R28, R29, R30 y R31 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, o heterociclilalquilo y R27 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo); y el otro de R8 y R9 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo; y en donde el anillo aromático o aliciclico en R8 y R9 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, R , y R° los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido. De preferencia, R9 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra,' Rb, y Rc. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde (b) es un grupo de la fórmula: R,¾Dy donde R y R son como se describen inmediatamente en lo anterior con la condición que cuando R8 es hidrógeno entonces R9 no es heteroarilo, alquilosulfonilo, -S02NR27R31 donde R31 es hidrógeno o alquilo y R27 es alquilo,, alcoxialquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo no sustituido, o heterociclilo o heterociclilalquilo no sustituido. Dentro de esta modalidad, otro grupo de compuestos es aquel en donde (b) es un grupo de la fórmula: donde R8 y R9 son como se describen inmediatamente en lo anterior. (iii) . En aún otra modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la Fórmula (I) en donde R3 es un grupo de la fórmula (c) como se define en el Sumario de la Invención. Dentro de esta modalidad, una clase de compuestos es aquel en donde (c) es un grupo de la fórmula: donde R es hidrógeno o alquilo y R es arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo , hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R13 es aralquilo (de preferencia bencilo) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc. En otra modalidad,' R13 es aralquilo (de preferencia bencilo) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc con la condición que al menos uno de Ra, Rb, y Rc es diferente a hidrógeno. En aún otra modalidad, R13 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y R°. En una modalidad, R13 es heterociclilo opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, (c) es un grupo de la fórmula: donde R12 es hidrógeno o alquilo; n es 1, 2, ó 3; Z es -O-, -NH- o N-alquilo-; y Ra es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, (e) es un grupo de la fórmula: _ _ donde R12 es hidrógeno; n es 1, 2, ó 3; Z es -O-, -NH- o N-alquilo-; y Ra es fenilo opcionalmente sustituido . (iv) . En aún otra modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la Fórmula (I) en donde R3 es un grupo de la fórmula (d) como se define en el Sumario de la Invención. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde (d) es un grupo de la fórmula: donde uno de R16 y R17 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, o X3R27 (donde X3 es —O-, -CO-, -OC(O)-, -C(0)0, NR28CO-, -CONR29-, -S-, -SO-, -S02-, NR30SO2-, o -S02NR31- donde R28"R31 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, o heterociclilalquilo y R27 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo) ; y el otro de R16 y R17 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo; y en donde el anillo aromático o aliciclico en R16 y R17 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo , aminosulfonilo, amino monosustituido , amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido. De preferencia, R16 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc. (v) . En aún otra modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es un grupo de la fórmula (e) como se define en el Sumario de la Invención . (A) Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde (e) es un grupo donde uno de R y R es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, o X3R27 (donde X3 es —0-, -C0-, -0C(0)-, -C(0)0, -NR28CO-, -CONR29-, -S-, -SO-, -S02-, -NR30SO2-, o -S02NR31-' donde R28, R29, R30 y R31 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, o heterociclilalquilo y R27 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo) ; y el otro de R19 y R20 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo; y en donde el anillo aromático o aliciclico en R19 y R20 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo , aminosulfonilo, amino monosustituido, disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido con la condición que cuando R20 es hidrógeno, entonces R19 no es -CONR29R27- donde R29 es hidrógeno o alquilo, y R27 es alquilo o cicloalquilo no sustituido. Dentro de esta modalidad, en un grupo de compuestos R19 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y R°. Dentro de esta modalidad, en otro grupo de compuestos R19 es hidrógeno y R20 es amino mono o disustituido y está localizado en la posición 4 del anillo fenilo, el átomo de carbono del anillo fenilo unido al anillo de cinolina está en la posición 1. Dentro de esta modalidad, en otro grupo de los compuestos R19 es hidrógeno, alquilo, o halo y R20 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc y está localizado en la posición 4 del anillo fenilo, el átomo de carbono del anillo fenilo unido al anillo de cinolina está en la posición 1. (B) Dentro de esta modalidad, otro grupo de los compuestos es aquel en donde (e) es un grupo de la fórmula R son como se definen en (A) anterior.
(C) Dentro de esta modalidad, otro grupo de los compuestos es aquel en donde (e) es un grupo de la fórmula: donde R19 y R20son como se definen en (A) anterior. Dentro de estos subgrupos (C) , una clase de los compuestos es aquel donde R19 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc. Dentro de estos subgrupos (C) , otra clase de los compuestos es aquel donde R19 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc. Dentro de estos subgrupos (C) , otra clase de los compuestos es aquel donde R19 es heterociclilo, de preferencia piperazinilo, piperidinilo, o morfolinilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc . Dentro de los subgrupos en esta modalidad, en una clase de compuesto R20 es hidrógeno, alquilo o halo. (vi). En aún otra modalidad, proporcionada en la presente es un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es un grupo de la fórmula (f) como se define en el Sumario de la Invención. Dentro de esta modalidad, un grupo de los compuestos es aquel en donde (f) es un grupo de la fórmula : o donde X2 es —0- o NR24-, de preferencia -NR24- donde uno de R23 y R24 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, o X3R27 (donde X3 es -0-, -C0-, -0C(0)-, -C(0)0, -NR28CO-, -CONR29-, -S-, -SO-, -S02-, -NR30SO2-, o-S02NR31- donde R28, R29, R30 y R31 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, o heterociclilalqu^lo y R27 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo) ; y el otro de R23 y R24 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo; y en donde el anillo aromático o aliciclico en R23 y R24 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido. De preferencia, R24 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc. En otra modalidad, X2 es —S- y R23 es alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, o X3R27 (donde X3 es —0-, -C0-, -0C(0)-, -C(0)0, -NR28CO-, -CONR29-, -S-, -SO-, -S02-, -NR30SO2-, o-S02NR31- donde R28, R29 , R30 y R31 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, o heterociclilalquilo y R27 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo) ; en donde el anillo aromático o aliciclico en R23 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y R° los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo , amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido. (vii) . En aún otra modalidad, proporcionada en la presente es un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es un grupo de la fórmula (g) como se define en el Sumario de la Invención. Dentro de esta modalidad, un grupo de los compuestos es aquel en donde R25 es hidrógeno o alquilo y R26 es arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo , o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R26 es aralquilo (de preferencia bencilo) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y R°. En otra modalidad, R26 es heteroaralquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc. (viii). En aún otra modalidad, proporcionada en presente es un compuesto de la Fórmula (I) en donde es un grupo de la fórmula: en donde R20 es hidrógeno, alquilo, o halo y R es amino mono- o b disustituido. Dentro de esta modalidad, un grupo de los compuestos es aquel donde R20 es alquilo o halo y R19 es amino monosustituido . Dentro de sta modalidad, un grupo de los compuestos es aquel donde R20 alquilo o halo y R19 es amino disubstituido. Dentro de los grupos anteriores, en un subgrupo de los compuestos R20 está en la posición C-3 del anillo piridin-5-ilo . En las modalidades anteriores (i) -(viii), y subgrupos/modalidaddes contenidos en la presente, un grupo de los compuestos es aquel donde R1 y R2 son alquilo, de preferencia metilo. En las modalidades anteriores (i) -(viii), y subgrupos/modalidaddes contenidos en la presente, otro grupo de los compuestos es aquel donde R1 y R2 son haloalquilo, de preferencia trifluorometilo o difluorometilo . ^ En las modalidades anteriores (i) -(viii), y subgrupos/modalidaddes contenidos en la presente, otro grupo de los compuestos es aquel donde R1 es haloalquilo y R2 es alquilo, de preferencia R1 es trifluorometilo, difluorometilo, o 2 , 2 , 2-trifluoroetilo y R2 es metilo. (ix). En aún otra modalidad, esta invención se dirige a un compuesto de la Fórmula (I) donde R1 y R2 son independientemente alquilo, haloalquilo o hidrógeno; de preferencia alquilo o haloalquilo; y R3 es un grupo de la fórmula (a) -(f) donde R5, R10, R", R12, R14, R16, R18 , R21, y R22 son hidrógeno o R10 y R11, o R14 y R15 forman un grupo oxo (=0); y uno de R6, R7, R8, R9, R16, R17, R19, R20, R23, y R24 es hidrógeno, alquilo, o halo y el otro de R6, R7, R8, R9, R16, R17, R29, R20, R23, y R24 y R13 es amino monosustituido o disustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, o X3R27 (donde X3 es -0-, -C(0)0, -CONR29-, o -S02- donde R27 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, o heteroaralquilo, y R29 es hidrógeno o alquilo); y en donde el anillo aromático o aliciclico en R6, R7, R8, R9, R16, R17, R19, R20, R23, y R24 y R13 y R27 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de RA, RB, y RC los cuales son alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, carboxi, hidroxilo, alcoxicarbonilo, amino monosustituido, amino disustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido. Dentro de esta modalidad, un grupo de los compuestos es aquel en donde R3 es 3-morfolin-4-ilfenilo; 4-piperidin-l-ilfenilo; 3-etilsulfonilfenilo; 6- (piperidin-1-il) -3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona; 3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) fenilo ; 1-fenil-lH-pirazol-4-ilo; 3- ( ciclopropilaminocarbonil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazol [4,3-c] piridin-5-ilo; 3- (4, 4-dimetil-4, 5-dihidro-l, 3-oxazol-2-il) fenilo 3- (4, 4-dimetil-4 , 5-dihidro-l, 3-oxazol-2-il ) piridin-5-ilo; 1- (3-metoxifenil) -lH-pirazol-4-ilo; l-(3-etoxifenil) -lH-pirazol-4-ilo; 3- (etoxicarbonil ) -lH-indazol-5-ilo; 3- (etoxicarbonil) -lH-indazol-6-ilo; 3-acetilaminofenilo; 3-dimetilaminofenilo; 3- (tien-3-il ) fenilo; 3- (finan-Sil ) fenilo; 3- ( , 4-dimetil-4 , 5-dihidro-l , 3-tiazol-2-il) fenilo; 3- (ciclopropilaminocarbonil) -lH-indazol-6-ilo; 5- (morfolin-4-il) indol-l-ilo; 1- ( 4-metilbencilo) -lH-pirazol-4-ilo; l-(4-ter-butilbencilo) -lH-pirazol-4-ilo; 1- ( 4-fenilbencilo) -1H-pirazol-4-ilo ; 1- ( 4-metoxicarbonilbencilo) -lH-pirazol-4-ilo; 1- (2-fenilbencilo) -lH-pirazol-4-ilo; 1- (3-trifluorometilbencilo) -lH-pirazol-4-ilo; l-(2-trifluorometilbencilo) -lH-pirazol-4-ilo; 1- (2-cianobencilo) -lH-pirazol-4-ilo; 1- ( 3-metilbencilo) -lH-pirazol-4-ilo; l-(4-cianobencil) -lH-pirazol-4-ilo; 1- (2-metilbencilo) -lH-pirazol- 4-ilo; 1- (4-trifluorometoxibencil) pirazol-4-ilo; 6- (morfolin-4-il) piridin-3-ilo; 2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) piridin-4-ilo ; 1- ( 4-fluorobencil ) -lH-pirazol-4-ilo; 3- (dimetilaminocarbonil ) - 1H-indazo1-6-ilo; 5-morfolin-3,4-dihidroisoquinolin- ; 3-ciclopropilaminocarbonilbenzo[d]isotiazol-5-ilo; 3-fluoro-2-morfolin-4-ilpiridin-4-ilo; 2- ( l-metilpiperazin-4-il ) pirimidin-5-ilo; 1 ( 2-fluorobencil ) -lH-pirazol-4-ilo; 2- (piperidin-l-il ) piridin-5-ilo; ; 2- ( l-metilpiperazin-4-il ) piridin-5-ilo; 3-ciclopropilaminocarbonil-benzo [d] isotiazol-6-ilo 3-ciclopropilaminocarbonilbenzo- [d] isotiazol-7-ilo; 2-(piperazin-l-il ) piridin-4-ilo; 2- (piperazin-l-il)piridin-5-ilo; 3-etoxicarbonilbenzo- [d] isoxazol-5-ilo; 3-etoxicarbonilbenzo [d] isoxazol-6-ilo; 2- (2-oxo-l-metilpiperazin-4-il ) piridin-4-ilo; 2- ( 3-metoxipirrolidin-l-il)piridin-5-ilo; 2- ( , 4-difluoropiperidin-l-il ) piridin-Silo; 2- ( 3S-metilmorfolin-4-il ) piridin-5-ilo ; 2-(3-metoxipiperidin-l-il ) piridin-4-ilo; 2-( isopropilamino) piridin-5-ilo; 2- (2-metilpropilamino) piridin-5-ilo; 2- [NHCH (CH3) CH2CH3] piridin-5-ilo; 2-(2-metoxietilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 2-aminoetilamino ) piridin-5-ilo 2- (pirrolidin-l-il) piridin-5-ilo 2-(l-ter-butoxicarbonilazetidin-4-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 2- (etil-n-propilamino) piridin-5-ilo; 2- (2R, 6S-dimetilmorfolin-4-il) piridin-5-ilo; 4- (quinolin-2-ilmetiloxi ) fenilo ; 2- (4-metoxipiperidin-l-il ) piridin-5-ilo; 2- (2-oxo-l-metilpiperazin-l-il ) piridin-5-ilo; 2- ( 4-fluoropiperidin-l-il ) piridin-5-ilo; 2- (3- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4, 3-a] pirazin-7-il) piridin-5-ilo; 2- (metilisopropilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 4-metoxiazetidin-l-il) piridin-5-ilo 3-benciloxifenilo; 2- ( 4-oxopiperidin-l-il) piridin-5-ilo 2- [-N (CH3) CH2CH (CH3) 2] piridin-5-ilo; 2- (4, 4-difluoroazetidin-l-il ) piridin-5-ilo; 2 - ( 4-metilaminopiperidin-l-il) piridin-5-ilo; 3-dietilaminocarbonilbenzo [d] isotiazol-6-ilo; 2- ( fenilamino ) piridin-5-ilo; 2- (oxazol-2-il ) fenilo; 3-isopropilaminocarbonilbenzo [d] isotiazol-6-ilo 2- (2-ter-butoxietilamino)piridin-5-ilo; 2- (S-NHCH (CH3) CH2 OCH3)piridin-5-ilo; 2- [ (metil) - (2-ter-butiletilamino) amino] piridin-5-ilo; 2- ( fenoxi) piridin-5-ilo; 2- ( 4 -dimetilaminofenilamino) piridin-5-ilo; 2- (ciclopropilmetiloxi) piridin-5-ilo; 2- ( 1-ter-butoxicarbonil-1,2,5, 6-tetrahidropiridin-4-il) piridin-5-ilo; 2- (2-etoxietilamino) piridin-5-ilo; 2- [ (isopropil) - (2-ter-butilaminoetil) aminopiridin-5-ilo; 2- ( 2-piridin-2-iletilamino) piridin-5-ilo; 2- (dimetilamino) piridin-5-ilo; 2-( 3-cianofenilamino) piridin-5-ilo; 2- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) piridin-5-ilo; 2- ( 2-bromo-4 , 5, 6,7-tetrahidrotiazol [ 5 , -c] piridin-l-il ) piridin-5-ilo; 2- ( 3-fluorobencilamino) piridin-5-ilo; 2- (tiofen-2-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 3-fluoro-4-acetilfenilo; 4- (4-carboxiazetidin-l-il ) fenilo; 2- (piridin-3-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 2- (3-ter-butilfenilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 1-metilbencilamino) piridin-5-ilo; 2- (2, 2-dimetilpropilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 1-metil-l , 2 , 5, 6-tetrahidropiridin-4-il ) piridin-5-ilo; 2- (n-butilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il ) piridin-5-ilo; 2- ( -carboxiazetidin-l-il ) piridin-5-ilo; 2-(3R, 5S-dimetilpiperazin-4-il ) piridin-5-ilo; 2- [metil- (2-piridin-2-iletil) amino] piridin-5-ilo; 2- [metil- (2-feniletil) amino] piridin-5-ilo; 2- ( 2-metilbenzo [d]tiazol-6-ilamino) piridin-5ilo; 2- ( 2-hidroxi-2-metilpropilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 4-ciano-4-fenilpiperidin-l-il ) piridin-5-ilo; 2- ( 2-amino-2-metilpropilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 4- (oxazol-5-il ) fenilamino) piridin-5-ilo; 2 — 15— (ciclopropil)-[1.3.4] -tiadiazol-2-ilamino] piridin-5-ilo; 2- (2-indol-3-iletilamino) piridin-5-ilo; 2- (benzotiofen-2-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 2- íS-trifluorometoxibencilamino ) piridin-5-ilo; 6-isopropilamino-2-metilpiridin-3-ilo; 2- ( 2-piridin-4 -iletilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 2-piridin-3-iletilami.no ) piridin-5-ilo; 2- (1S-metilbencilamino ) piridin-5-ilo; 2- (1R-metilbencilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 1RS-metilbencilamino) piridin-5-ilo; 2- (2-feniletilamino) piridin-5-ilo; 2- [2- (2-metoxifeniletil ) amino] piridin-5-ilo; 2- (5-metilfuran-2-ilmetilamino) piridin-5-ilo 2- (piridin-2-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 2- [2- ( 3-metoxifenil ) etilamino] -piridin-5-ilo; 2- ( 2-fenilpropilamino ) piridin-5-ilo; 3- (morfolin-4-il) fenilo; 4- (piperidinil-l-il ) fenilo; 2-[N-(2-ter-butilaminoetil ) -N-metilamino] piridin-5-ilo 2- (4-dimetilaminofenilamino) piridin-5-ilo; 2-[N-(2-ter-butilaminoetil) -N- (2-propil) amino] piridin-5-ilo; 2- (4-oxazol-5-ilfenilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 5-ciclopropil- [1.3.4]-tiazol-2-ilamino) piridin-5-ilo; 2- (3-trifluorometoxibencilamino) piridin-5-ilo; 2-[l-(4-fluorofenil) propilamino) piridin-5-ilo; 2- [2- (3-metoxifenil) etilamino] piridin-5-ilo; 2-(2-fenilpropilamino ) piridin-5-ilo; 4-fluoro-3-metilcarbonilaminofenilo; 4-(4-hidroxipiperidin-l-il)piridin-5-ilo; 3-metil-2- (2-isopropilamino) piridin-5-ilo; 2- (piridin-4-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 2- [ 1- (piridin-2-ilmetil) etilamino ) piridin-5-ilo; 2- [ 1- (ter-butiloxicarbonil ) pirrolidin-3S-il ] piridin-5-ilo; 3-fluoro-2- ( isopropilamino) piridin-5-ilo; o 3-fluoro-2- [ 3-fluoro-2- ( isopropilamino) piridin-5-il]piridin-5-ilo.
Compuestos representativos de la Fórmula (I) se proporcionan en la Tabla 1 siguiente: TABLA 1 Esquemas Sintéticos Generales Los compuestos de esta,, invención pueden hacerse por los métodos representados en los esquemas de reacción mostrados posteriormente. Los materiales de partida y reactivos utilizados para preparar estos compuestos están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, is.), Bachem (Torrance, Calif.), o Sigma (St. Louis, Mo . ) ó se preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica siguiendo procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser y Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd' s Chemistry de Carbón Compounds, Volumes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March' s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edición) y Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son únicamente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de esta invención pueden sintetizarse, y pueden hacerse varias modificaciones para estos esquemas y se sugerirá por un experto en la técnica que se ha referido a esta descripción . Los materiales de partida y los productos intermedios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitarse a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente tienen lugar a una presión atmosférica sobre un intervalo de temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C y más preferiblemente a temperatura ambiente (o ambiental), por ejemplo, aproximadamente 20°C. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, y R3 son como se define en el Sumario de la Invención, pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 posteriormente.
Esquema 1 El tratamiento de 2-amino- , 5-dialcoxiacetofenona 1 con nitrito de sodio en HC1 concentrado y agua proporciona compuestos diazo intermedios que ciclizan en el calentamiento para proporcionar 6, 7-dialcoxi-4-hidroxicinolinas 2. El tratamiento de 2 con oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo proporciona el compuesto de cloro o bromo correspondiente de la fórmula 3. El derivado de cloro se prepara por calentamiento 2 en oxicloruro de fósforo puro, seguido por la recristalización del producto después de la neutralización {véase, por ejemplo, Castle et al., J. Org. Chem. 17:1571, 1952) . El derivado de bromo se prepara mezclando una suspensión concentrada de 4-hidroxicinolina en cloroformo y oxibromuro de fósforo a temperatura ambiente y luego calentando a reflujo durante 8 a 16 horas. La reacción extractiva después de la neutralización y la subsiguiente recristalización a partir de un solvente alcohólico tal como etanol proporciona 4-bromocinolina .
Los compuestos de la fórmula 1 están ya sea comercialmente disponibles (por ejemplo 2-amino-4,5-dimetoxiacetofenona ) o pueden sintetizarse por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, éteres de dialquilo simples, en donde los grupos alquilo en las posiciones 3,4 son los mismos, pueden prepararse fácilmente bajo condiciones de reacción de eterificación estándar. Por ejemplo, 3,4-dihidroxi-acetofenona puede tratarse con un exceso de una base tal como carbonato de cesio y el haluro de alquilo deseado para proporcionar directamente el producto dialquilatado . Otras bases tal como trietilamina, hidruro de sodio, carbonato de potasio, hidruro de potasio, etc. pueden emplearse en combinación con una variedad de solventes tal como acetona, acetonitrilo, DMF, y THF, y similares. 2-Amino-4 , 5-dialcoxiacetofenonas 1 se preparan por nitración con ácido nítrico' en uno de los diversos solventes que incluyen ácido acético o ácido sulfúrico a temperaturas de baño con hielo para dar 2-nitro-4 , 5-dialcoxiacetofenonas (Iwamura et al., Bioorg. Med. Chem. 10:675, 2002). Reducción del grupo nitro bajo condiciones de reacción conocidas por ejemplo, hidrogenación con paladio en carbón, polvo de hierro en ácido acético, o boruro de níquel, entre otros, proporciona los compuestos deseados 1. : (Castle et al., J. Org. Chem. 19:1117 1954). Los compuestos de la Fórmula 1 donde R1 y R2 son diferentes también pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo si el sustituyente deseado en la posición 3 es el éster de metilo, acetovanilona ( 3-metoxi-4-hidroxiacetofenona ) puede utilizarse como un material de partida. La esterificación simple, como se describe en lo anterior, pueden utilizarse para dar la sustitución 4 requerida, seguida por nitración y etapas de reducción como se describe en lo anterior. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula 1 pueden prepararse bajo las condiciones de reacción de Mitsunobu al tratar fenol con dietilo o azo-dicarboxilatos de diisopropilo, trifenilfosfina, y el alcohol alquilo deseado en la solución THF para dar el derivado alcoxi correspondiente. El tratamiento de fenol con ácido haloacético por ejemplo, ácido clorodifluoroacético bajo condiciones básicas proporciona éter de difluorometilo . Si los compuestos de la Fórmula 1 donde R1 es diferente a metilo se desea, 3 , 4-dihidroxiacetofenona puede utilizarse como el material de partida. 3,4-Dihidroxiacetofenona puede protegerse selectivamente como su 4-bencil éter (Greenspan et al., J. Med. Chem. 42:164, 1999) al tratar con bromuro de bencilo y carbonato de litio en solución DMF. La funcionalización del grupo 3-OH con el haluro de alquilo deseado puede lograrse bajo condiciones de esterificación descritas en lo anterior, incluyendo la reacción de Mitsunobu. La remoción del éter de bencilo mediante hidrogenólisis con paladio en carbono en solventes alcohólicos tal como metanol y seguida por esterificación de 4-OH da las 3 , -dialcoxiacetofenonas . La nitración de 3,4-dialcoxiacetofenonas , seguida por la reducción del grupo nitro proporciona el compuesto 1 deseado. Los análogos 4-bromo-6 , 7-bis-difluorometoxicinolina puede preparase de 3, 4-dimetoxiacetofenona por reacción con ácido nítrico para dar 3, -dimetoxi- 6-nitroacetofenona los cuales en el tratamiento con piridina-HCl da l-(4,5-dihidroxi-2-nitrofenil ) etanona . El tratamiento de l-(4,5-dihidr'oxi-2-nitrofenil ) etanona con ácido clorodifluoroacético proporciona 1- ( 4 , 5-bis (difluorometoxi ) -2-nitrofenil) etanona la cual en la reducción del grupo nitro en el grupo amino seguida por ciclización bajo condiciones descritas en lo anterior proporciona el compuesto deseado. El compuesto 3 entonces se convierte a un compuesto de la Fórmula (I) donde R3 es un grupo de la Fórmula (a) -(c) al reaccionarlo con ácidos arilo o heteroarilo borónicos bajo condiciones de reacción de acoplamiento Suzuki. Los compuestos de la Fórmula (I) donde R3 es un grupo de la fórmula (a), (b) donde la línea deseada no es un enlace, o (d) , puede prepararse reaccionando 3 donde X1 es halo u otro grupo saliente adecuado tal como tosilato, triflato, mesilato y similares con el anillo heterocíclico correspondiente en la presencia de una base tal como trietilamina, piridina, y similares. Los solventes adecuados incluyen, y no se limitan a, tetrahidrofurano, DMF, y similares. Alternativamente, los compuestos pueden prepararse al calentar 3 con el anillo heterociclico en un solvente orgánico adecuado tal como THF, benceno, dioxano, tolueno, alcohol o mezclas de los mismos, bajo condiciones catalíticas utilizando, por ejemplo, por ejemplo, un catalizador de paladio o cobre (tal como, pero no limitado a tris (dibenzilidenacetona) -dipaladio (o) yodura de cobre (I) en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, t-butóxido de sodio, hexametildisilizano de litio, y similares . Los compuestos de las Fórmulas 4 y 5 están ya sea comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, pinacoléster del ácido 3- (morfolino) fenilborónico y 1- [ 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) están disponibles en Maybridge Chemicals, (Conr all, UK) ) ácido 3-etilsulfonilfenilborónico y 4- [5- (4, , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxaborolan-2-il ) piridin-2-il]morfolina puede adquirirse de Frontier Scientific (Logan, UT) y ácido 3- (N, N-dimetilamino) fenilborónico está disponible en Acros (Geel, Belgium) . Otros ácidos borónicos, tal como aquellos utilizados para preparar los compuestos establecidos en el Esquema 2 siguiente, pueden fácilmente prepararse de los bromuros correspondientes como sigue. El ácido bromobenzoico puede convertirse en el derivado sustituido oxazolina, tiazolina, · o imidazolina correspondiente por el tratamiento del cloruro del ácido correspondiente con el apropiado amino alcohol como se muestra en el esquema siguiente. Subsecuente reacción con litio de butilo y B(0-iPr)3 proporciona el derivado ácido borónico descrito Esquema 2 Los ácidos indazolborónico pueden prepararse de la misma manera, iniciando de los correspondientes bromo-indazoles, los cuales están comercialmente disponibles en J & WPharmaLab (Morrisville, PA) . Alternativamente, los ésteres borónicos pueden producirse por el tratamiento de los bromuros de arilo bajo el catálisis de paladio con bis-pinacol borano o similares. El amino sustituido 3, -dihidriisoquinolin-l (2H) -onas puede fácilmente accederse mediante los bromuros correspondientes, los cuales están comercialmente disponibles en J & W PharmLab (Morrisville, PA) por paladio catalizado Buchwald/Hartwig acoplados con las aminas secundarias deseadas Los bromuros de bencilo utilizados en el Ejemplo 10 pueden obtenerse fácilmente de un número de fuentes comerciales, incluye Aldrich Chemical Co . , (Milwaukee, I).
Utilidad y Métodos de Uso En un aspecto, se proporcionan métodos para tratar un trastorno o enfermedad tratable por inhibición de PDE10 que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se proporciona en la presente a un paciente con necesidad del mismo para tratar el trastorno o enfermedad. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la enzima PDE10 y por lo tanto elevan los niveles de cAMP o cGMP dentro de las células que expresan PDE10. Por consiguiente, la inhibición de actividad de la enzima PDE10 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades causadas por cantidades deficientes de cAMP o cGMP en las células. Los inhibidores de PDE10 pueden también ser de beneficio en casos en donde se eleva la cantidad de cAMP o cGMP sobre los niveles normales resulta en un efecto terapéutico. Los inhibidores de PDE10 pueden utilizarse para tratar trastornos del sistema nervioso periférico y central, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades gastro-enterológicas , enfermedades endocrinológicas y enfermedades urológicas . Las indicaciones que pueden tratarse con inhibidores PDE10, ya sea solos o en combinación con otros fármacos, incluyendo, pero no se limitan a aquellas enfermedades pensadas para ser mediadas en parte por los ganglios básales, la corteza pre-frontal y el hipocampo. Estas indicaciones incluyen psicosis, enfermedad de Parkinson, demencias, trastorno obsesivo-compulsivo, disquinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del estado de ánimo, impulsividad, adicción a fármacos, déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD) , depresión con estados parkinsonianos , cambios de personalidad con una enfermedad caudada o del putamen, demencia y manía con enfermedades caudadas y palidales y compulsiones con una enfermedad palidal. Las psicosis son trastornos que afectan una percepción del individuo de la realidad. Las psicosis se caracterizan por falsas ilusiones y alucinaciones. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar pacientes que sufren de todas las formas de psicosis, incluyendo, pero sin limitarse a esquizofrenia, esquizofrenia de comienzo tardío, trastornos esquizo-afectivos, esquizofrenia prodrómica, y trastornos bipolares. El tratamiento puede ser para los síntomas positivos de esquizofrenia así como para los déficits cognitivos y síntomas negativos. Otras indicaciones para inhibidores de PDE10 incluyen psicosis que resulta de abuso de fármacos (incluyendo anfetaminas y PCP) , encefalitis, alcoholismo, epilepsia, Lupus, sarcoidosis , tumores cerebrales, esclerosis múltiple, demencia con cuerpos de Lewy o hiperglicemia . Otros trastornos psiquiátricos, como trastorno de tensión post-traumática (PTSD) y personalidad esquizoide pueden también tratarse con inhibidores de PDE10. El trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) ha sido enlazado a déficits en las trayectorias neuronales frontal-estriadas. (Saxena S. et al., Br. J. Psychiatry Suppl . , 1998; ( 35 ) : 26-3J ) . Las neuronas en estas trayectorias proyectan las neuronas estriadas que expresan PDE10. Los inhibidores de PDE10 causan que se eleve cAMP en estas neuronas; las elevaciones en cAMP resultan en un incremento en fosforilación CREB y por consiguiente mejoran el estado funcional de estas neuronas. Los compuestos de la presente invención por lo tanto pueden ser útiles para la indicación de OCD. El OCD puede resultar, en algunos casos, de infecciones por estreptococos que causan reacciones autoinmunes en los ganglios básales (Giedd JN et al., Am J Psychiatry., 2000 Feb; 157 ( 2 ) : 281-3 ) . Debido a que los inhibidores de PDE10 pueden servir como un papel neuroprotector, la administración de inhibidores de PDE10 puede evitar el daño a los ganglios básales después de infecciones por estreptococos repetidas y por consiguiente evita el desarrollo de OCD. En el cerebro, se cree que el nivel de cAMP o cGMP dentro de las neuronas se relaciona a la cantidad de memoria, especialmente memoria a largo plazo. Sin desear unirse a ningún mecanismo particular, se propone que ya que la PDE10 degrada cAMP o cGMP, el nivel de esta enzima afecta la memoria en animales, por ejemplo, en seres humanos. Por ejemplo, un compuesto que inhibe fosfodiesterasa de cAMP (PDE) puede por consiguiente incrementar los niveles intracelulares de cAMP, lo cual a su vez activa una proteina cinasa que fosforila un factor de transcripción (proteina de unión de respuesta cAMP) , cuyo factor de transcripción se une entonces a una secuencia promotora de ADN que activa genes que son importantes en una memoria a largo plazo. Entre más activos son los genes, mejor es la memoria a largo plazo. De este modo, al inhibir una fosfodiesterasa , puede mejorarse la memoria a largo plazo. Las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de memoria y deterioro intelectual adicional aparte de la memoria. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar pacientes que sufren de deterioro de la memoria en todas las formas de demencia. Las demencias se clasifican de acuerdo a su causa e incluyen: demencias neurodegenerativas (por ejemplo, Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick) , vascular (por ejemplo, infartos, hemorragias, trastornos cardiaco) , vascular mezclada y Alzheimer, meningitis bacterial, Enfermedad de Creutzfeld-Jacob, esclerosis múltiple, traumática (por ejemplo, hematoma subdural o daño cerebral traumático) , infecciosa (por ejemplo, VIH) , genética (síndrome de Down) , tóxica (por ejemplo, metales pesados, alcohol, algunos medicamentos) , metabólica (por ejemplo, deficiencia de vitamina B12 o de folato) , hipoxia del SNC, enfermedad de Cushing, siquiátrica (por ejemplo, depresión y esquizofrenia) e hidrocefalia. El padecimiento de deterioro de memoria se manifiesta por el deterioro de la capacidad para aprender nueva información y/o la incapacidad para recordar información previamente aprendida. La presente invención incluye métodos para tratar con pérdida de memoria aparte de la demencia, incluyendo deterioro cognitiva moderado (MCI) y declive cognitivo relacionado con la edad. La presente invención incluye métodos de tratamiento para el deterioro de la memoria como un resultado de la enfermedad. El deterioro de la memoria es un síntoma primario de demencia y puede también ser un síntoma asociado con tales enfermedades como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, VIH, enfermedad cardiovascular y trauma craneal asi como declive cognitivo relacionado con la edad. Los compuestos de la presente invención poden ser útiles en el tratamiento de deterioro de la memoria debido' a, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolaterosclerosis (ALS), atrofia de sistemas múltiples (MSA) , esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, depresión, envejecimiento, trauma craneal, apoplejía, daño de la médula espinal, hipoxia del SNC, senilidad cerebral, deterioro cognitivo asociado con diabetes, déficits de memoria a partir de la exposición temprana de agentes anestésicos, demencia de multi-infarto y otros padecimientos neurológicos incluyendo enfermedades neuronales agudas, así como VIH y enfermedades cardiovasculares. Los compuestos de la presente invención son también adecuados para uso en el tratamiento de una clase de trastornos conocidos como enfermedades de repetición de poliglutamina . Estas enfermedades comparten una mutación patogénica común. La expansión de una repetición de CAG, la cual codifica la glutamina del aminoácido, dentro del genoma conduce a la producción de una proteína mutante que tiene una región de poliglutamina expandida. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington ha sido enlazada a una mutación de la proteína huntingtina. En individuos quienes no tienen enfermedad de Huntington, la huntingtina tiene una región de poliglutamina que contiene aproximadamente 8 a 31 residuos de glutamina. Para individuos quienes tienen enfermedad de Huntington, la huntingtina tiene una región de poliglutamina con más de 37 residuos de glutamina. Aparte de la enfermedad de Huntington (HD) , otras enfermedades de repetición de poliglutamina conocidas y las proteínas asociadas incluyen atrofia dentatorubral-palidolusiana, DRPLA (atrofina-1 ) ; ataxia espinocerebelar de tipo 1 (ataxina 1); ataxia espinocerebelar tipo 2 (ataxina 2); ataxia espinocerebelar tipo 3 también llamada enfermedad de Machado-Joseph, MJD (ataxina-3); ataxia espinocerebelar tipo 6 (canal de calcio dependiente de alfa la-voltaje); ataxia espinocerebelar tipo 7 (ataxina 7); y atrofia muscular espinal y bulbar, SBMA, también conocida como enfermedad de Kennedy (receptor andrógeno) . Los ganglios básales son importantes para regular la función de neuronas motoras; trastornos de los ganglios básales resultan en trastornos de movimiento. Los más prominentes entre los trastornos de movimiento relacionados a la función de los ganglios básales es la enfermedad de Parkinson (Obeso et al., Neurology, 62(1 Suppl ) : S17-30 , 2004). Otros trastornos de movimiento relacionados con la disfunción de los ganglios básales incluyen disquinesia tardía, parálisis supranuclear progresiva y parálisis cerebral, degeneración corticobasal , atrofia del sistema múltiple, enfermedad de Wilson y distonia, tics y corea. Los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar trastornos de movimiento relacionados con disfunción de las neuronas de los ganglios básales. Los inhibidores de PDE10 pueden utilizarse para elevar los niveles de cAMP o cGMP y evitar que las neuronas experimenten apoptosis. Los inhibidores de PDE10 pueden ser anti-inflamatorios elevando cAMP en las células gliales. La combinación de propiedades anti-apoptóticas y anti-inflamatorias, asi como de efectos positivos en plasticidad sináptica y neurogénesis , vuelve a estos compuestos útiles para tratar neurodegeneración que resulta de cualquier enfermedad o daño, incluyendo apoplejía, daño de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolaterosclerosis (ALS) y atrofia de sistemas múltiples (MSA) . Enfermedades autoinmunes o enfermedades infecciosas que afectan los ganglios básales pueden ' resultar en trastornos de los ganglios básales incluyendo ADHD, OCD, tics, enfermedad de Tourette, corea de Sydenham. Además, cualquier ataque al cerebro puede dañar potencialmente los ganglios básales incluyendo apoplejías, anormalidades metabólicas, enfermedad hepática, esclerosis múltiple, infecciones, tumores, sobredosis por fármacos o efectos secundarios, y trauma craneal. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden utilizarse para detener el progreso de la enfermedad o restaurar los circuitos dañados en el cerebro por una combinación de efectos incluyendo plasticidad sináptica incrementada, neurogénesis , anti-inflamatorio, regeneración de células nerviosas y apoptosis disminuida . El crecimiento de algunas células cancerosas se inhibe por cAMP y cGMP. En la transformación, las células pueden volverse cancerosas expresando PDE10 y reduciendo la cantidad de cAMP o cGMP dentro de las células. En estos tipos de células cancerosas, la inhibición de la actividad de PDE10 inhibirá el crecimiento celular elevando los cAMP. En algunos casos, la PDE10 puede expresarse en las células cancerosas transformadas, pero no en la linea celular paterna. En las células de carcinoma renal transformadas, la PDE10 se expresa y los inhibidores de PDE10 reducen la velocidad de crecimiento de las células en el cultivo. En forma similar, las células de cáncer de mama se inhiben por la administración de inhibidores de PDE10. Muchos otros tipos de células cancerosas pueden también ser sensibles para detener el crecimiento por inhibición de PDE10. Por lo tanto, los compuestos descritos en esta invención pueden utilizarse para detener el crecimiento de células cancerosas que expresan PDE10. Los compuestos de la invención son también adecuados para uso en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados tales como obesidad, enfocándose en la regulación del sistema de señalización de cAMP. Al inhibir la actividad de PDE-10A, los niveles intracelulares de cAMP se incrementan, por lo tanto incrementan la liberación de gránulos secretorios que contienen insulina, por lo tanto, incrementan la secreción de insulina. Véase, por ejemplo, O 2005/012485, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden también utilizarse para tratar enfermedades descritas en la publicación de la solicitud de Patente Norteamericana No. 2006/019975, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
Prueba Las actividades inhibidoras de PDE10 de los compuestos de la presente invención pueden probarse, por ejemplo, utilizando los ensayos in vitro e in vivo descritos en los siguientes Ejemplos Biológicos operativos.
Administración y Composición Farmacéutica En general, los compuestos proporcionados en la presente, pueden administrarse en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que desempeñan utilidades similares. La cantidad actual del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad que se trata, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la formación de administración, y otros factores. Cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de la fórmula (I) pueden variar de aproximadamente 0.1-1000 mg por día; de preferencia 0.5 a 250 mg/dia, más preferiblemente 3.5 mg a 70 mg por día. En general, los compuestos de esta invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio) , o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La manera preferida de administración es oral utilizando un régimen de dosis diaria conveniente el cual puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles y cualesquier otras composiciones apropiadas. La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco (por ejemplo, para administración oral, se prefieren formulaciones en la forma de tabletas, pildoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Recientemente, las formulaciones farmacéuticas han sido desarrolladas especialmente para fármacos que muestran pobre biodisponibilidad basadas en el principio de que la biodisponibilidad puede incrementarse incrementando el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de la partícula. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1,000 nm en la cual el material activo se mantiene en una matriz reticulada de macromoléculas . La Patente' Norteamericana No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual la sustancia farmacológica se pulveriza a nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en la presencia de un modificador de superficies y luego dispersada en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe biodisponibilidad remarcablemente alta. Las composiciones están comprendidas en general, de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de la fórmula (I). Tal excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que está generalmente disponible por un experto en la técnica. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de glicerol, propilenglicol , agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles. Los gases comprimidos pueden utilizarse para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol.
Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington' s Pharmaceutical Sciences, editada por E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18- edición, 1990) . El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del amplio margen empleado por aquellos expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de por ciento en peso (% en peso), de aproximadamente 0.01-99.99% en peso de un compuesto de la fórmula (I) basado en la formulación total, con el equilibrio que es uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. De preferencia, el compuesto se presenta en un nivel de aproximadamente 1-80% en peso. Los compuestos pueden administrarse como el único agente activo o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes utilizados en el tratamiento de psicosis, especialmente esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y/o pérdida de memoria, por ejemplo, agonistas a-7 nicotinico, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de PDE10, bloqueadores del canal de- calcio, moduladores mi y m2 muscarinicos, moduladores del receptor de adenosina, ampaquinas, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores de canabinoides e inhibidores de colinestearasa (por ejemplo, donepezil, rivastigimina y galantanamina ) . En tales combinaciones, cada ingrediente activo puede administrarse ya sea de acuerdo con su intervalo de dosis usual o una dosis por debajo de su intervalo de dosis usual y puede administrarse ya sea simultánea o secuencialmente . Los fármacos adecuados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a otros fármacos para esquizofrenia adecuados tales como Clorazilo, Zyprexa, Risperidona y Seroquel, fármacos para trastorno bipolar tales como Litio, Zyprexa y Depakote, fármacos para la enfermedad de Parkinson tales como Levodopa, Parlodel, Permax, irapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artano y Cogentina, agentes utilizados en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer tal como, pero sin limitarse a Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropina, Eldepryl, Estrógeno y Cliquinol, agentes utilizados en el tratamiento de demencia tales como, pero sin limitarse a Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Cognex, Aricept y Exelon, agentes utilizados en el tratamiento de epilepsia tales como, pero sin limitarse a Dilantina, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakeno, Zarontina, Neurontina, Barbita, Solfeton y Felbatol, agentes utilizados en el tratamiento de esclerosis múltiple tales como, pero sin limitarse a Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azothioprine, Metotrexato, y Copaxona; los agentes utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington tal como, pero no limitado a, Amitriptilina, Iniipramina, Despiramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Setralina, Terabenazina, Haloperidol, Cloropromazina, Tioridazina, Sulprida, Quetiapina, Clozapina, y Risperidona; los agentes útiles en el tratamiento de diabetes, incluyen, pero no se limitan a, ligando PPAR (por ejemplo., agonistas, antagonistas, tales como Rosiglitazona, Troglitazona y Pioglitazona ) , secretagogos de insulina (por ejemplo, fármacos de sulfonilurea, tales como Gliburida, Glimepirida, Clorpropamida , Tolbutamida, y Glipizida, y secretagogos sin-sulfonilo) , los inhibidores a-glucosidasa (tales como Acarbosa, Miglitol, y Voglibosa) , sensibilizadores de insulina (tales como los agonistas PPAR-?, por ejemplo., las glitazonas; biguanidas, inhibidorés PTP-1B, inhibidores DPP-IV e inhibidores 11 beta-HSD) , compuestos reductores de salida de producción de glucosa hepática (tales como antagonistas de glucagon y metaformina, tales como Glucofago y Gl*ucofago XR) , insulina y derivados de insulina (ambos con formas de actuación larga y corta y formulaciones de insulina) , y fármacos anti-obesidad (tales como agonistas ß-3, agonistas CB-1, inhibidores de neuropéptido Y5, Factor Neurotrófico Ciliar y derivados (por ejemplo, Axokina) , supresores de apetito (por ejemplo, Sibutramina) , e inhibidores lipasa (por ejemplo, Orlistat)).
EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a aquellos expertos en la técnica entender más claramente y practicar la presente invención. No se deben considerar como que limitan el alcance de la invención, sino que simplemente son ilustrativos y representativos de la misma. Todos los espectros se registraron en 300 MHz en un Bruker Instruments NMR a menos que se establezca de otro modo. Las constantes de acoplamiento (J) son en Hertz (Hz) y los picos se listan con relación a TMS (d 0.00 ppm) . Las reacciones de microondas se realizaron utilizando un reactor de microondas Personal Chemistry Optimizer™ en 10 mi de frascos del reactor de microondas Personal Chemistry de 10 mi. Todas las reacciones se realizaron a 200°C durante 600 s con el tiempo de mantenimiento ON a menos que se establezca de otra manera. Se adquirieron resinas de intercambio iónico de ácido sulfónico (SCX) de Varían Technologies. Se realizó la HPLC Analítica en una columna de .6 mm x 100 mm Aguas Sunfire RP C18 5 pm utilizando (i) un gradiente de 20/80 a 80/20 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico) /agua (0.1% de ácido fórmico) durante 6 min (Método A), (ii) un gradiente de 20/80 a 80/20 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico) /agua (0.1% de ácido fórmico) durante 8 min (Método B) , (iii) un gradiente de 40/60 a 80/20 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico) /agua (0.1% de ácido fórmico) durante 6 min (Método C) , (iv) un gradiente de 40/60 a 80/20 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico) /agua (0.1% de ácido fórmico) durante 8 min (Método D) . Se realizó la HPLC preparativa en columnas de 30 mm x 100 mm Xtera Prep RPi8 e 5 µ utilizando un gradiente de 95/5 a 20/80 de agua (0.1% de ácido fórmico) /acetonitrilo (0.1 % de ácido fórmico).
Ejemplos Sintéticos Ejemplo 1 Síntesis de la 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina Etapa 1 Se disolvió la 1- ( 2-Amino- , 5-dimetoxifenil ) etanona (15.60 g, 0.07991 mol) en cloruro ácido concentrado en agua '(555 mL) y agua (78 mL) . La mezcla de reacción se enfrío a - 5°C (hielo/salmuera) y una solución de nitrito de sodio (5.55 g, 0.0804 mol) en agua (20 mL) se agregó durante un periodo de 45 min. La mezclaede reacción se agitó otra hora a 0°C y luego se calentó a 60-75°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente utilizando un baño de hielo y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración. La sal clorhidrato sólida así obtenida se agregó a aproximadamente 1.0 L de agua y luego se basificó a un pH -12 con hidróxido de sodio. La solución café resultante se neutralizó con ácido clorhídrico, y el precipitado resultante se recolectó para proporcionar 12.77 g del 6,7- dimetoxicinolin-4-ol como un sólido estanoso claro (rendimiento del 78%), el cual se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 2 A una solución de 6, 7-dimetoxicinolin-4-ol (2.00 g, 0.00970 mol), preparada como se describe anteriormente en la Etapa 1, en cloroformo (20 mL) se agregó oxibromuro fosforoso (12.2 g, 0.0426 mol). Se observó la dilución breve durante 10 minutos después de la adición del oxibromuro de fósforo y luego se formó una suspensión. La mezcla de reacción se agitó durante 8 h a temperatura ambiente, y se calentó entonces a reflujo durante 18h. La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado (resultando en evolución de gas), se calentó a temperatura ambiente (dando un volumen de alrededor de 125 mL) y se neutralizó a ~ pH 7 con acetato de sodio saturado. La mezcla se extrajo entonces con diclorometano y los materiales orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. La recristalización a partir de etanol absoluto proporciona 1.30 g del 4-bromo-6,7-dimetoxicinolina como cristales fibrosos superfinos amarillos claros. MS [M+] = 269, [M+2] = 271, XH NMR (DMSO d6) d (ppm) 9.38 (s, IH), 7.77 (s, IH) 5 7.21 (s, IH) , 4.03 (S, 6H) .
Ejemplo 2 Síntesis de la 6, 7-dimetoxi-4- (3-morfolin-4-ilfenil) cinolina En un tubo de microondas de 5 mi, se agregó 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (50.1 mg, 0.186 mmol, preparada como se describe anteriormente en el Ejemplo 1), pinacol éster del ácido 3- (morfolino) fenilborónico (60.1 mg, 0.208 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (27.3 mg, 0.0389 mmol), carbonato de sodio acuoso (2.00 M, 140 yL) y una mezcla de dimetoxietano : agua : etanol (900 µ?, 7:3:2). La suspensión resultante se sometió a radiación de microondas a 140°C durante 5 minutos. El producto de reacción se filtró a través de Celite, la cual se enjuagó con acetato de etilo (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado acuoso (15 mi) y salmuera, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y los materiales volátiles se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en metanol (3 mL) y se cargó en una columna SCX (0.34g). La columna SCX se enjuagó varias veces con dos volúmenes de columna de metanol y el producto se eluyó utilizando 7.0M de amoniaco en metanol (5 mL) . Los materiales volátiles se removieron in vacuo para producir 19.1 mg (29.2 %) de 6,7-dimetoxi-4- ( 3-morfolin-4-ilfenil ) cinolina como un sólido amarillo claro. 1HNMR (CDC13) d 9.07 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.18 (s, 1 H), 7.07 (m, 3 H) , 4.13 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H) , 3.90 (t, J = 7.5 Hz, 4 H) , 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 4 H) , LC/MS (El) tR 5.5 min (Método B) , m/z 352.2 (M++l) Se prepararon los siguientes compuestos en una manera similar al Ejemplo 2 utilizando diferentes materiales de partida: 6, 7-Dimetoxi-4- ( -piperiden-l-ilfenil ) cinolina : Preparada utilizando 1- [4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ] piperidina . El producto se purificó inicialmente por cromatografía de columna HPLC (utilizando un gradiente de 20-80% de acetonitrilo : agua (con 0.1% de ácido fórmico) en un caudal de flujo de 45 mL/min) antes de la cromatografía de columna SCX. 21.4 mg (rendimiento de 32.5%). LC/MS (El) tR 5.5 min (Método B) , m/z 350.2 (M++l) . 4- [3- (Etilsulfonil ) fenil ] -6, -dimetoxicinolina : Preparada utilizando ácido 3-etilsulfonilfenil borónico para dar 65 mg del compuesto anterior. LC/ S (El) tR 3.12 min (Método D) , m/z 359 (M++l). 6, 7-Dimetoxi-4- ( 6-morfolin-4-ilpiridin-3-il ) cinolina : Preparada utilizando 4- [ 5- ( 4 , 4s5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxoborolan-2-il) piridin-2-il] morfolina . El producto se purificó también por cromatografía giratoria (elución con cloroformo a 10% de metanol en gradiente de cloroformo) para dar 63 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 2.51 min (Método D) , m/z 353 (M++l). 6, 7-Dimetoxi-4- [2- ( -metilpiperazin-l-il ) piridin-4 - il ] cinolina : Preparada utilizando l-metil-4- [ - ( 4 , 4 , 5 , tetrametil- [1,3,2] dioxoborolan-2-il ) piridin-2-i1 ] morfolina .
El producto también se purificó por cromatografía giratoria (elución con cloroformo a 10% de metanol en gradiente de cloroformo) para dar 60 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 1.81 min (Método D) , m/z 366 (M++l). [3- (4, 4-Dimetil-4, 5-dihidro-l, 3-oxazol-2-il ) fenil-6, 7- dimetoxicinolina : Preparada utilizando el ácido [ 3- ( 4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il) fenil ] borónico . El producto se purificó también por cromatografía giratoria (elución con cloroformo a 10% de metanol en un gradiente de cloroformo) para dar 56 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 3.18 min (Método D) , m/z 364 (M++l). 4- [5- (4, -Dimetil-4, 5-dihidro-l, 3-oxazol-2-il) piridin-3-il] - 6, 7-dimetoxicinolina : Preparada utilizando el ácido [ 5- ( , 4-dimetil-4 , 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il ) piridin-3-il ] orónico . El producto se purificó también por cromatografía giratoria (elución con cloroformo a 10% de metanol en un gradiente de cloroformo) para dar 53 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 3.12 min (Método D) , m/z 365 (M++l).
Ejemplo 3 Síntesis del hidroformiato de N- [3- ( 6, 7-dimetoxicinolina-4- il ) fenil ] acetamida En un tubo de microondas se agregó 4-bromo-6,7-dimetoxicinolina (200 mg, 0.0008 mol, preparada como se describe en el Ejemplo 1 anterior), ácido [3- (acetilamino) fenil] borónico (100 mg, 0.0008 mol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (95.6 mg, 0.136 mmol), carbonato de sodio acuoso (2.00 M, 0.28 mL) y una mezcla de dimetoxietano : agua : etanol (5 mL, 7:3:2). La suspensión resultante se sometió a radiación por microondas a 140°C durante 600 segundos. La reacción se filtró a través de Celite, la cual se lavó con metanol. La concentración, seguida por purificación cromatográfico ISCO (utilizando un gradiente de 50 % de acetato de etilo : hexanos a 100% de acetato de etilo) produjo 190 mg de hidroformiato de N-[3-(6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) fenil] acetamida como un sólido amarillo. 1ti NMR (CDC1-) d 9.16 (s, 0.5 H) , 9.06 (s, 1 H) , 7.91-7.88 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 7.66 (s, 0.5 H) , 7.60-7.49 (m, 2 H), 7.35-7.29 (m, 2 H) , 4.16 (s, 1 H) , 4.12 (s, 3 H) , 3.98 (s, 3 H)5 3.77 (s, 3 H) , LC/MS (El) tR 4.76 min (Método A) , m/z 324 (M++l) . Se prepararon los siguientes compuestos en una manera similar al Ejemplo 3 utilizando diferentes materiales de partida.
Hidroformiato de 3- ( , 7-Dimetoxicinolin-4-il ] -N, N- dimetilanilina : Preparada utilizando ácido 3-(N,N-dimetilamino) fenilborónico para dar 190 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) fcR 5.93 min (Método A), m/z 310 (M++l). 4- [3- (4, -Dimetil-4, 5-dihidro-l, 3-tiazol-2-il] fenil- 6, 7- dimetoxicinolina : Preparada utilizando ácido 3- ( 4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidro-1 , 3-tiazol-2-il ) fenil ] borónico para dar 26 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 4.39 min (Método D) , m/z 380 (M++l) . 5- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -lH-indazol-3-carboxilato de etilo : Preparada utilizando 5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indazol-3-carboxilato de etilo. La cromatografía en columnas (utilizando un eluyente de 1:1 acetato de etilo/hexano (3 volúmenes de columna) seguido por un gradiente de 3-5% de metanol/diclorometano) dio 83 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 5.27 min (Método B) , m/z 379.0 (M++l) . 6- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -lH-indazol-3-carboxilato de etilo : cromatografía en columnas (utilizando un eluyente de 1 : 1 de acetato de etilo/hexano (3 volúmenes de columna) seguido por un gradiente de 3-5% de metanol/diclorometano) dio 144 mg (del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 5.75 min (Método B) , m/z 379 (M++l) .· Ejemplo 4 Síntesis del hidroformiato de 6, 7-dimetoxi-4- [ 3- ( 1-metil-lH- pirazol-4-il ) fenil] cinolina Etapa 1 La 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (200 mg, 0.8 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1 anterior) , cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (95.6 mg, 0.136 mmol), carbonato de sodio acuoso (2.00 M, 0.28 mL) , ácido 3-bromofenilborónico (200 mg, 0.8 mol) y una mezcla de 1,2-dimetoxietano : agua : etanol (5 mL, 7:3:2) se agregaron a un tubo de microondas y se sellaron. La suspensión resultante se sometió a radiación por microondas a 140°C durante 10 minutos. Los contenidos de la reacción se filtraron a través de celite, la cual se lavó con metanol y diclorometano y los materiales orgánicos se concentraron. La purificación por cromatografía ISCO (utilizando 50% de acetato de etilo : hexano, seguida by 100% de acetato de etilo) produjo 190 mg de la 4- (3-bromofenil) -6, 7-dimetoxixinolina como un sólido amarillo.
Etapa 2 4- ( 3-Bromofenil ) -6, 7-dimetoxicinolina (50 mg, 0.1 mmol, preparada como se describe en la Etapa 1 anterior) , cloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio ( II ) (17.8 mg, 0.0253 mmol) , 1-meti1-4- (4,4,5.5-tetrameti1-1, 3, 2-dioxaborolan-lH-pirazol (30 mg, 0.1 mmol), 2.00 M de carbonato de sodio en agua (0.052 mL) y una mezcla de 1,2-dimetoxietano : agua : etanol (0.9 mL, 7:3:2) se agregaron a un tubo de microondas y se sella e irradia en un reactor de microondas. Los contenidos de reacción se filtraron a través de celite, la cual se lavó con metanol y diclorometano y los materiales orgánicos se concentraron. El residuo se disolvió en metanol (1 mL) . La purificación por HPLC preparativa (utilizando un gradiente de 20-80% de acetonitrilo con 0.1% 9 de ácido fórmico) produjo 9 mg de hidroformiato de 6,7-dimetoxi-4- [ 3- ( 1-metil-lH- pirazol-4-il ) fenil ] cinolina como un sólido amarillo. *H NMR (CDC13) d 9.10 (s, 1 H) , 8.10 (s, 0.5 H)5 7.83 (d, J = 5.46 Hz, 2 H) , 7.69-7.55 (m, 4 H) , 7.41 (d, J = 7.39 Hz, 1 H) , 7.17 (s, 1 H) , 4.14 (s, 3 H) 5 3.98 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H) , LC/ S (El) tR 5.3 min (Método A), m/z 347 (M++l) . Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar al Ejemplo 4 utilizando diferentes materiales de partida.
Preparada utilizando ácido furan-3-borónico para dar 1.3 mg de compuesto anterior. LC/MS (El) tR 7.71 min (Método A), m/z 343 (M++l).
Hidroformiato de 6 , 7-Dimetoxi-4- [ 3- ( 3-tienil ) fenil ] cinolina : Preparada utilizando ácido 3-tienilborónico para dar 1.2 mg de compuesto anterior. LC/MS (El) tR 7.7 min (Método A), m/z 349 (M++l).
Ejemplo 5 Síntesis de hidroformiato de 6, 7-dimetoxi-4- (1-fenil-lH- pirazol-4-il ) cinolina .HCOaH Una mezcla de 6, 7-dimetoxi-4- ( lH-pirazol- -il) cinolina (50 mg, 0.2 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 10, Etapa 1), ácido fenilborónico (35.7 mg, 0.293 mmol), acetato cúprico (35.5 mg, 0.196 mmol), trietilamina (0.134 mL, 0.965 mmol), piridina (0.128 mL) y 1,4-dioxano (1.55 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Agua (15 mL) y acetato de etilo (25 mL) se agregaron, y la mezcla se filtró a través celite. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (15 mL) , se seco (sulfato de sulfate), y se concentró in vacuo. El residuo se purificó by HPLC preparativa (utilizando un gradiente de 20-80% de acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico) para producir 5 mg (rendimiento del 8%) de hidroformiato de 6, 7-dimetoxi-4- (1-fenil-lH-pirazol-4-il ) cinolina como un sólido café. 1H NMR (CDCI3) d 9.16 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H) , 8.14 (s, 1 H) , 7.82 (par obs s, 2 H) , 7.79 (par obs s, 1 H) , 7.58-7.53 (m, 2 H) , 7.43-7.38 (m, 2 H)54.14 (s, 3 H) , 4.04 (s, 3 H) , LC/ S (El) tR 6.09 min (Método A), m/z 333 (M++l). Se prepararon los siguientes compuestos en una manera similar al Ejemplo 5 utilizando diferentes materiales de partida.
Hidroformiato de 6, 7-Dimetoxi-4- [ 1- ( 3-metoxifenil ) -1H- pirazol-4-il] cinolina : .HCOjH Preparada utilizando ácido 3-metoxifenilborónico para dar 1 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 62 min (Método A), m/z 363 (M++l).
Hidroformiato de 4- [1- ( 3-Etoxifenil ) -lH-pirazol-4-il ] -6, 7- dimetoxicinolina : .HCOjH Preparada utilizando ácido 3-etoxifenilborónico para dar 1.8 mg del compuesto anterior. LC/ S (El) tR 6.76 min (Método A) 5 m/z 377 (M++l) .
Ejemplo 6 2- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -6-piperidin-l-il-3, 4- dihidroisoquinolin-1 (2H) ona 4-Bromo-6, 7-dimetoxicinolina (127.7 mg, 0.4746 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1 anterior), 6-piperidin-l-il-3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona (130.8 mg, 0.5679 mmol), yoduro de cobre(I) (8.4 mg, 0.044 mmol), carbonato de potasio (132.0 mg, 0.9551 mmol), N, N ' -dimetil-1 , 2-eandiamina (20 \i ) y tolueno (0.6 mL) se agregaron a un tubo de microondas de 5 mL, y la suspensión resultante se calentó a 115°C durante 23 h. La reacción se filtró a través de celite, la cual se lavó con acetato de etilo (20 mL) . El compuesto se purificó por cromatografía de columnas de HPLC preparativa (utilizando un gradiente de 35-80% acetonitrilo : agua (con 0.1% de ácido fórmico) y un caudal de flujo de 45 mL/min) . La cromatografía de columnas SCX (utilizando 7.0 M de amoniaco en metanol (8 mL) como eluyente) produjo 71.8 mg de 2- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -6-piperidin-l-il-3 , 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona un sólido amarillo, el cual contenía 4.9 % en peso de diclorometano por NMR 1H. ¾ NMR (CDC13) d 9.10 (s, 1 H) , 8.10 (s, 0.5 H)3 7.83 (d, J = 5.46 Hz, 2 H), 7·.69-7.55 (m, 4 H) , 7.41 (d, J = 7.39 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H) , LC/MS (El) tR 5.2 min (Método D) , m/z 419.2 (M++l).
Ejemplo 7 Síntesis de N-ciclopropil-6- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -1H- indazol-3-carboxamida Etapa 1 En un tubo de microondas de 10 mi se agregó 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (150 mg, 0.56 mmol, preparada como se describe anteriormente en el Ejemplo 1), cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (58.7 mg, 0.0836 mmol), 6-(4,4,5,5- tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1 H-indazol-3 -carboxilato de etilo (260 mg, 0.84 mmol), carbonato de sodio acuoso (2.00 M, 0.40 mL) y una mezcla de dimetoxietano : agua : etanol (50 mL, 7:3:2). La mezcla resultante se sometió a radiación por microondas a 140°C durante 5.0 minutos. Una mezcla de 20% de metanol/diclorometano (50 mL) se agregó, y la solución se filtró sobre celite y se concentró. La purificación por cromatografía en columnas (utilizando 1:1 acetato de etilo/hexano seguida por 3-5 % de metanol : diclorometano ) produjo 144 mg de 6- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -lH-indazol-3-carboxilato de etilo como un sólido amarillo claro.
Etapa 2 Una solución de hidróxido de potasio en 85 % de metanol/agua (2M, 9 mL) se agregó al 6- ( 6 , 7-dimetoxicinolin-4-il) -lH-indazol-3-carboxilato de etilo (125 mg, 0.33 mmol, preparada como se describe en Etapa 1 anterior) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, luego a 60°C durante 3 h. El pH de la mezcla se ajustó a ~ 3 utilizando ácido trifluoroacético, y el solvente se removió in vacuo. El residuo se diluyó con metanol/diclorometano (20%, 30 mL) y se agitó durante 1 hora resultando en la formación de dos capas. La capa inferior se separó y se extrajo de nuevo con metanol/diclorometano (20%, 30 mL) . Los materiales orgánicos se combinaron y se concentraron. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía en columna (utilizando 5-30 % de metanol/diclorometano) para producir ácido 6- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -lH-indazol-3-carboxílico como un sólido amarillo.
Etapa 3 Una mezcla del ácido 6- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -lH-indazol-3-carboxílico (30.0 mg, 0.0856 mmol, preparada como se describe en la Etapa 2 anterior) , ciclopropilamina (0.012 mL, 0.17 mmol), N, N' -diisopropilcarbodiimida (21 iL) , 1-hidroxibenzotriazol (6 mg, 0.04 mol), y N,N-dimetilformamida (4.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (2 x 30 mL) . La capa orgánica se concentró y el producto se purificó by cromatografía en columna (utilizando 3-10% metanol/acetato de etilo) seguida by HPLC preparativa para producir 11 mg (rendimiento del 33%) de N-ciclopropil-6- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -lH-indazol-3-carboxamida como un sólido blanco. 1H NMR (MeOD) 9.08 (s, IH), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 7.85 (s, IH) , 7.62 (s, IH) , 7.40 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 4.11 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 2.92 (m, IH), 0.86 (m, 2H) , 0.73 (m, 2H) , LC/ S (EI) tR 5.15 min (Método B) , m/z 390.1 (M++l).
Ejemplo 8 Síntesis del hidroformiato de 6, 7-dimetoxi-4- ( 5-morfolin-4- il-lH-indol-1-) conilina Etapa 1 En un tubo de microondas de 5 mi se agregó 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (1000 mg, 3.716 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1 anterior), 5-bromoindol (871.9 mg, 4.447 mmol), yoduro de cobre (I) (71 mg, 0.37 mmol), carbonato de potasio (1.034 g, 7.479 mmol), N, ' -dimetil-1, 2-etandiamina (160 pL, 1.5 mmol) y tolueno (5 mL) , y la suspensión resultante se calentó a 115°C durante 24 h. Los materiales volátiles se removieron, y el residuo se purificó por cromatografía de columnas de HPLC preparativa para producir 70 mg de 4- (5-bromo- lH-indol-l-il) -6, 7-dimetoxixinolina .
Etapa 2 En un tubo de microondas de 10 mi se agregó 4- (5-bromo-lH-indol-1 -il ) -6, 7-dimetoxi-cinolina (70 mg, 0.18 mmol, preparada como se describe en la Etapa 1 anterior) , morfolina (23.8 iL, 0.273 mmol), tetrahidrofurano (3.5 mL) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (17 mg, 0.018 mmol), 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xantano (16 mg, 0.027 mmol) y ter-butóxido de sodio (52.5 mg, 0.546 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 70°C durante 12 h. Los materiales volátiles se removieron, y el residuo se purificó por cromatografía de columnas de HPLC preparativa (utilizando un gradiente de 10:90 a 80:20 de acetonitrilo : agua (con 0.1% de ácido fórmico) y un caudal de flujo de 45 mL/min) para producir 2 mg (rendimiento del 3 %) de hidroformiato de 6,7-dimetoxi-4- ( 5-morfolin-4-il-lH-indol-l -il ) cinolina . H N R (CDC13) d 7.76 (s, IH), 7.03 (s, 1H),6.96 (s, IH) , 6.62 (m, 2H), 4.20 (m, 2H)3 4.11 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) 5 3.87 (m, 4H) , 3.263 (m, 2H), 3.10 (m, 4H) , LC/MS (El) tR 5.19 min (Método B) , m/z 391 (M++l) .
Ejemplo 9 Síntesis de la N-ciclopropil-5- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) - 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazol [4, 3-c] piridin-3-carboxamida Etapa 1 A una solución de N, N-diisopropilamina (2.4 mL, 0.017 mol) en 20 mL de THF (20.0 mL, 0.246 mol) a 0°C se le agregó 2.0 M de nBuLi en pentanos (8.5 mL) . La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y luego se enfrió a -78°C y una solución de l-BOC-4-piperidona (3.20 g, 0.016 mol) en 20 mL de THF (20.0 mL, 0.246 mol) se agregó lentamente. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C y luego una solución de oxlato de dietilo (2.48 g, 0.017 mol) en THF (10.0 mL) se agregó en una porción. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó Agua (200 mL) y la mezcla se neutralizó con 1N HC1 y se extrajo con 2 x 200 mL de EaAc. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un 3- [etoxi (oxo) acetil ] -4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo sin purificar como un aceite amarillo utilizado sin purificación adicional en la Etapa 2.
Etapa 2 Una mezcla de 3- [etoxi (oxo) acetil] -4-oxopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (4.0 g, 0.013 mol) y ácido acético (8.0 mL, 0.141 mol) se trató en gotas con hidrazina (1.0 mL, 0.032 mol) con agitación (nota: evolución térmica). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se vertió en una solución saturada enfriada con hielo de NaHCC>3. La mezcla se diluyó con 50 mL de agua y 50 mL de EtoAc. La fracción orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar un 3-etil 1,4,6, 7-tetrahidro-5H-pirazol [4, 3-c] piridin-3, 5-dicarboxilato de 5-ter-butilo, el cual se utilizó como tal en la Etapa 3.
Etapa 3 Una solución de 3-etil 1 , 4 , 6, 7-tetrahidro-5H-pirazol [ 4 , 3-c] piridin-3 , 5-dicarboxilato de 5-ter-butilo (0.90g, 0.0031 mol) en etanol (30.0 mL) se trató con 5.0 M de una solución de NaOH acuosa (10 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mL de agua y lavó con 2 x 50 mL de EtOAc. La fracción acuosa se acidificó con 1.0N de HC1 acuoso y se extrajo con 2 x 25 mL de EaAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secaron (MgSO,}) y se concentraron para producir 5- ( ter-butoxicarbonil ) 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazol [ 4 , 3-c] piridin-3-carboxílico como un sólido blanco, el cual se utilizó como tal durante la Etapa 4.
Etapa 4 El ácido 5- (ter-Butoxicarbonil) 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-IH-pirazol [4 , 3-c] piridin-3-carboxílico (40 mg, 0.15 mmol), ciclopropilamina (21 iL, 0.3 mmol), ?,?'-diisopropilcarbodiimida (30 i , 0.19 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (10 mg, 0.07 mmol), N, N-dimetilformamida (0.3 mL) y cloruro de metileno (3.0 mL) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró entonces y el residuo se incorporó en 50 mL de EtOAc, se lavó con 3 x 30 mL De NaHC03 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice utilizando una elución de gradiente pasando del 1% de MeOH en 1:1 de hexano:EtoAc a 3% de MeOH en 1:1 de hexanos : EtoAc para proporcionar 3- [ (ciclopropilamino) carbonil] -1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazol [ 4 , 3-c] piridin-5-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco. LC/MS (20/80 8 min, ta 5.6 min, M+H 307.2) .
Etapa 5 3- [ (ciclopropilamino) carbonil] -1,4,6, 7-tetrahidro- 5H-pirazol [4, 3-c ] piridin-5-carboxilato de ter-butilo (0.034 g, 0.11 mmol), cloruro de metileno (2.0 mL) y ácido trifluoroacético (1.0 mL) se combinaron y se agitaron durante 4 h a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por trituración con éter para proporcionar una sal de trifluoroacetato de N-ciclopropil-4,5,6, -tetrahidro-lH-pirazol [ , 3-c] piridin-3-carboxamida como un sólido blanco LC/MS (Método 20/80 8 min, ta 1.28 min, M+H 207.2) .
Etapa 6 Una mezcla de 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (0.010 g, 0.037 mmol), trifluoroacetato de N-ciclopropil- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazol [4 , 3-c] piridin-3-carboxamida (0.014 g, 0.046 mol), tris (dibencilidenacetona ) dipaladio ( 0 ) (3 mg, 0.004 mmol), N, N-dimetilacetamida (0.62 mL) y trietilamina (0.019 g, 0.18 mmol) se calentó a 85°C durante 12 h. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se diluyó con metanol/diclorometano (5%, 1000 mL) y luego se filtró. La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. Los materiales orgánicos se concentraron, y el residuo se purificó by HPLC preparativa para producir 5.9 mg de N-ciclopropil-5- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazol [ 4 , 3-c] piridin-3-carboxamida como un sólido amarillo. 1ñ NMR (10% MeOD/CDCl3) d 8.56 (s, IH) , 7.55 (s, IH) , 7.12 (s, IH) , 4.88 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.00 (b, 2H) , 2.74 (m, IH) , 0.77 (m, 2H), 0.54 (m, 2H) . , LC/MS (El) tR 2.77 min (Método B) , m/z 395.1 (M++l) .
Ejemplo 10 Síntesis del hidroformiato de 4- [ 1- ( 4-fluorobencil ) -1H- pirazol-4-ill-6, 7-dimetoxicinolina Etapa 1 En un tubo de microondas se agregó 4-bromo-6,7-dimetoxicinolina (200 mg, 0.8 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1 anterior), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio(II) (95.6 mg, 0.136 mmol), ter-butil-4, -(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol-l-carboxilato (200 mg, 0.0008 mol), carbonato de sodio acuoso (2.00 M, 0.28 mL) y una mezcla de dimetoxietano : agua : etanol (5 mL, 7:3:2). La suspensión resultante se sometió a radiación por microondas a 140°C durante 600 segundos. La reacción se filtró a través de celite, la cual se lavó con metanol. La concentración seguida por purificación cromatográfica ISCO (utilizando un gradiente de 50 % de acetato de etilo : hexanos a 100% de acetato de etilo, seguida por la elución con una mezcla de 70:30:1 de acetato de etilo :metanol : amoniaco produjo 140 mg (rendimiento del 70%) de 6, 7-dimetoxi-4- (lH-pirazol-4-il ) cinolina como un sólido amarillo.
Etapa 2 Se agregó hidruro de sodio (5 mg, 0.2 mmol) a la dimetilformamida (2 mL) en un matraz de fondo redondo secado en llama bajo una atmósfera de nitrógeno. 6, 7-dimetoxi-4- ( 1H-pirazol-4-il ) cinolina (25 mg, 0.098 mm, preparada como se describe anteriormente en la Etapa 1) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una solución de a-bromo-4-fluorotolueno (60 mg, 0.0003 mol) en dimetilformamida (0.5 mL) (preparada bajo una atmósfera de nitrógeno) se agregó entonces, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó by HPLC preparativa (utilizando un gradiente de 20-80% acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico) . La purificación adicional por cromatografía en columna (utilizando 7 M de amoniaco en metanol como el eluyente) produjo 6 mg de hidroformiato de 4-[l-(4-fluorobencil) -lH-pirazol-4-il] -6, 7-dimetoxicinolina . 1H NMR (CDCI3) d 9.07 (s, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 7.81 (s,l H)5 7.80 (s, 1 H), 7.39-7.35 (m, 2 H) , 7.31 (m, 2 H) , 7.15-7.09 (m, 2 H), 5.43 (s, 2 H) , 4.13 (s, 3 H) , 4.00 (s, 3 H), LC/MS (El) tR 5.3 min (Método A), m/z 365 (M++l). Se prepararon los siguientes compuestos en una manera similar al Ejemplo 10 utilizando diferentes materiales de partida. 6, -Dimetoxi-4- [1-4-metilbencil) -lH-pira2ol-4-il] cinolna : Preparada utilizando l-bromoetil-4-metilbenceno en el Ejemplo 10, Etapa 2 para dar 4.6 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 6.48 min (Método A), m/z 361 (M++l). 4- [1- (4-ter-Butilbencil) -lH-pirazol-4-il ] -6,7- dimetoxicinolina : Preparada utilizando bromuro de 4-ter-butilbencilo en el Ejemplo 10, Etapa 2 para dar 3.2 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 7.80 min (Método A), m/z 403 (M++l). 4- [1- (Bifenil-4 -ilmetil) l-H-pirazol-4-il ] -6, 7- dimetoxicinolina : Preparada utilizando 4- (bromofenil) bifenilo en el Ejemplo 10, Etapa 2 para dar 4.9 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 7.70 min (Método A) m/z 423 (M++l). 4-{ [4- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il) -lH-pirazol-l-ilmetil } benzoato de metilo: Preparada utilizando 4-bromometilbenzoato de metilo en el Ejemplo 10, Etapa 2 para dar 3.7 mg (del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 5.99 min (Método A), m/z 405 (M++l). 4- [1- (Bifenil-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-il ] -6,7- dimetoxicinolina : Preparada utilizando bromuro de 2-fenilbencilo en el Ejemplo 10, Etapa 2 para dar 9.6 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR' 7.62 min (Método ?) , m/z 423 (M++l). 6, 7-Dimetoxi-4- { 1- [ 3- 1( trifluorometil ) bencil] -lH-pirazol-4- il } cinolina : Preparada utilizando bromuro de 3 ( trifluorometil ) bencilo en el Ejemplo 10, Etapa 2 para dar e compuesto anterior. LC/MS (El) tR 6.88 min (Método A), m/ 415 (M++l) . 6, 7-Dimetoxi-4- { 1- [2- ( trifluorometil ) bencil ] -lH-pirazol-4- il}cinolina : Preparada utilizando bromuro de 2- (trifluorometil) bencilo en el Ejemplo 10, Etapa 2 para dar 2.6 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 6.92 min (Método A) , m/z 415 (M++l) . 2- { [ - ( 6, 7-Dimetoxicinolin-4-il ] metil }benzonitrilo : } Preparada utilizando bromuro de 2-cianobencilo en el Ejemplo 10, Etapa 2 para dar 8.9 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 5.8 min (Método A), m/z 372 (M++l). 6, 7-Dimetoxi-4- [1- (3-metilbencil ) -lH-pirazol-4-il ] ciñolina : Preparada utilizando l-bromometil-3-metilbenceno en el Ejemplo 10, Etapa 2 para dar 1.4 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 6.98 min (Método A), m/z 361 (M++l). 4- { [ 4- ( 6, 7-Dimetoxicinolin-4-il ) -lH-pirazol-1- il ] metil } benzonitrilo : Preparada utilizando bromuro de 4-cianobencilo en el Ejemplo 10, Etapa 2 para dar el compuesto anterior. LC/MS (El) tR 5.81 min (Método A), m/z 372 (M++l). 6, 7-Dimetoxi-4- [1- ( 2-metilbencil ) -lH-pirazol-4-il ] cianolina: Preparada utilizando 1- (bromometil ) -2-metilbenceno en el Ejemplo 10, Etapa 2 para dar 8.7 mg del compuesto anterior. LC/MS (El) tR 6.42 min (Método A), m/z 361 (M++l).
Ejemplo 11 Síntesis de la 6, 7-dimetoxi-4- { 1- [ 4- (trifluorometoxi ) bencil- lH-pirazol-4-il } ciñolina En un matraz de fondo redondo de 10 mi secado en flama bajo nitrógeno se agregó hidruro de sodio (5 mg, 0.20 mmol), 2 mL de DMF y 6, 7-dimetoxi-4- ( lH-pirazol-4-il)cinolina (25 mg, 0.098 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente seguida por la adición a tavés de una cánula de una solución de bromuro de 4- ( trifluorometoxi ) bencilo (70 mg, 0.30 mmol) en 0.5 mL de DMF, la cual se preparó en un matraz de fondo redondo de 10 mi, secado en la flama bajo nitrógeno. El color de la reacción se volvió café claro a rojo oscuro y la agitación continuó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se evalúo por LCMS y se mostró el producto. La reacción se concentró y el residuo se purificó by TLC preparativa con 50% de EtOAcrHex seguido por 100% de EtOAc : Hex en dos lotes por separado para dar un total de 6 mg de 6, 7-dimetoxi-4- { 1- [ 4- ( trifluorometoxi ) bencil ] -lH-pirazol-4-il } ciñolina .
Ejemplo 12 Síntesis de 6- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N, N-dietil-lH- Etapa 1 En un tubo de microondas de 10 mi se agregó 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (150 mg, 0.56 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (58.7 mg, 0.0836 mmol), 6-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-indazol-3-carboxilato de etilo (260 mg, 0.84 mmol), 2.00 M de carbonato de sodio en agua (0.40 mL) y DME : Agua : EtOH=7 : 3 : 2 (7:3:2, 1,2-Dimetoxietano : Agua : Etanol , 5.01 mL) . La reacción fue irradiada en un reactor de microondas a 300 watts a 140°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de 20% de MeOH/DCM y se filtró sobre celite. La solución orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/hexano 3 cv seguida por 3-5% de MeOH/DCM) para dar 6- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il) -lH-indazol-3-carboxilato de etilo como un sólido amarillo claro.
Etapa 2 El 6- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -lH-indazol-3-carboxilato de etilo se trató con 9 mL de 2M KOH en 85% de MeOH/agua a 25°C durante 12 horas y luego se calentó a 60°C durante 3 horas. La solución se ajustó a un pH de aproximadamente 3 por la adición de cuidado del ácido trifluoroacético y luego el solvente se evaporó bajo vacio. El residuo se diluyó con 30 mL de 20% de MeOH/DCM y la agitación se mantuvo durante 1 hora para formar dos capas y se separó. La capa inferior se extrajo con 20% de MeOH/DCM (30 mL) y las soluciones de DCM combinadas se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna utilizando una elución de gradiente pasando de 5% a 30% de MeOH en DCM para dar el ácido 6- ( 6 , 7-dimetoxicinolin-4-il ) -lH-indazol-3-carboxílico como un sólido amarillo.
Etapa 3 El Ácido 6- ( 6, 7-Dimetoxicinolin-4-il ) -lH-indazol-3-carboxílico (30.0 mg, 0.0856 mmol) , la N-etilenamina (0.030 mL, 0.29 mmol), N, N ' -diisopropilcarbodiimida (18 iL, 0.11 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (5 mg, 0.04 mmol) y 2.5 mL de DMF se combinaron y se agitaron a 25°C durante 24 horas. El solvente se evaporó entonces y el residuo se disolvió en 40 mL de DCM y se lavó con 1% de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentró y se purificó by HPLC (prep0680, a 5.25 min) para dar 6- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N, -dietil-lH-indazol-3-carboxamida como un sólido amarillo claro. LC/MS 2080 8 min, tiempo de retención 5.16 min, M+H 406.1.
Ejemplo 12 Síntesis de la 6, 7-dimetoxi-4- [2- (4-metilpiperazin-l- il ) pirimidin-5-il ] cinolina En un tubo de microondas de 15 mi se agregó 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (50.0 mg, 0.186 mmol), 2-(4-metilpiperazin-l-il ) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) pirimidina (145 mg, 0.478 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (26.9 mg, 0.0384 mmol), 2.00 M de carbonato de sodio en agua (139 uL) y DME : Agua : EtOH = 7:3:2 (7:3:2, 1 , 2-Dimetoxietano : Agua : Etanol , 895 uL) . La suspensión café, turbia fue irradiada en un microondas a 300 W a 140°C durante 5.0 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de tapón de celite y lavó con metanol. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo restante se purificó por cromatografía giratoria utilizando una elución de gradiente para dar 100% de cloroformo a 10% metanol en cloroformo para proporcionar 64 mg de 6,7-dimetoxi-4- [2- (4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il ] cinolina .
Ejemplo 13 Síntesis de la sal del ácido trifluoroacético de la 5- (6, 7- dimetoxicinolin-4-il) -N- (piridin-3-ilmetil ) piridin-2-amina Una mezcla de 4- ( 6-fluoropiridin-3-il ) -6,7-dimetoxicinolina (.050 g, 0.18 mmol), 3- (aminometil) piridin (0.038 g, 0.35 mmol), y DMSO (1 mL) se calentó en un baño de aceite a 120°C durante 16 h. La solución resultante se purificó by HPLC preparativa (10-90% de CH3CN/H20 modificado con 0.1% de TFA) para dar sal del ácido trifluoroacético de la 5- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N- (piridin-3-ilmetil ) piridin-2-amina como un sólido rojo. Valor teórico MH+ 374: Valor observado 374.
Ejemplo 14 Síntesis del ácido 1- ( 4- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4- il ) bencil ) azetidin-3-carboxílico Etapa 1 Una mezcla de 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (0.1 g, 0.4 mmol), ácido 4-formilfenilborónico (0.06 g, 0.4 mmol), tetrakis-trifenilfosfina de paladio (0.02 g, 0.02 mmol), carbonate de cesio (0.3 g, 1 mmol), y agua (2 mL) se combinaron en un tubo sellado bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, del calentamiento durante la noche a 80°C, LC/MS mostró conversión completa. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró para dar 4- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) benzaldehido el cual se utilizó en la siguiente Etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 A una solución de 4- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il) benzaldehido (0.1 g 0.4 mmol) y ácido 3-azetidincarboxilico (0.04 g, 0.4 mmol) en diclorometano se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.1 g, 0.5 mmol) y ácido trifluoroacético (0.05 g, 0.4 mmol) a temperatura ambiente. LC/MS mostró conversión parcial después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Más triacetoxiborohidruro de sodio se agregó y la agitación continuó durante otras horas hasta que LC/MS mostró conversión completa. El producto pareció ser muy polar en el tiempo de retención LC. La purificación del producto sin purificar se llevó a cabo por TLC de prep-placa. El corte rico aislado contiene aún alguna impureza y se purificó de nuevo a través de HPLC shimadzu para recuperar la sal de TFA del producto deseado como un aceite amarillo. MS (ESI, pos. ión) m/z: 380.0 (M+l) .
Ejemplo 14 Síntesis de 6, 7-dimetoxi-4- (6- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4- il)pi idin-3-il) ciñolina Etapa 1 En una suspensión de 4-bromo-6 , 7-dimetoxicinolina (0.50 g, 1.9 mmol), ácido 2-cloropiridin-5-borónico (0.29 g, 1.9 mmol), y carbonato-monohidrato disódico (0.35 mg, 2.8 mmol) en un solvente mezclado de DME (3 mL) , EtOH (1.8 mL) y agua (1.5 mL) se burbujeo con N? durante 5 min. Luego se agregó diclorobis ( trifenilfosfina ) paladio ( 11 ) (0.13 g, 0.19 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua y el producto se aisló por filtración. El sólido recolectado se lavó con una cantidad pequeña de 'EtOAc y éter, se secó en un horno de vacío para dar 4- ( 6-cloropiridin-3-il ) -6, 7-dimetoxicinolina como sólido amarillo claro.
Etapa 2 Una mezcla de 4- ( 6-cloropiridin-3-il ) -6, 7-dimetoxicinolina (0.12 g, 0.4 mmol), 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.18 g, 0.6 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.023 g, 0.02 mmol) en dioxano (1 mL) se trató con una solución acuosa 2M de 4 carbonato de potasio (0.16 g, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NH4C1 saturado y se transfirió a un embudo separador. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron. El producto sin purificar se llevó a cromatografía a través una columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 5% de MeOH en DC , para proporcionar 4- (5- (6,7-dimetoxicinolin-4-il ) piridin-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo) como un sólido amarillo claro.
Etapa 3 Al 4- (5- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) piridin-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (72 mg, 0.16 mmol) disuelto en DCM (1 mL) se agregó TFA (0.3 mi, 3.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo nitrógeno durante 1 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre DCM y NaHCC>3 saturado. La fracción acuosa se extrajo de nuevo con DCM y los materiales orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. La trituración con éter dio 6, 7-dimetoxi-4- ( 6- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) piridin-3-il) cinolina como un sólido amarillo claro. MS (ESI, pos. ion) m/z: 349 (M+l).
Ejemplo 15 Síntesis de la 4- ( 6- ( ciclopropilmetoxi ) piridin-3-il ) -6.7- dimetoxiciñolina A la suspensión de 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (70 mg, 0.26 mmol), 2- ( ciclopropilmetoxi ) -5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) piridina (75 mg, 0.27 mmol), y carbonate-monohidrato de sodio (48 mg, 0.39 mmol) en un solvente mezclado de DME (0.5 mL) , EtOH (0.3 mL) y agua (0.25 mL) se burbujeó N2 durante 5 min. Luego se agregó diclorobis ( trifenilfosfina ) paladio ( II ) (18 mg, 0.026 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrio a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua, y se transfectó a un embudo separador. Las capas se separaron y el material acuoso se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El producto sin purificar se llevo a cromatografía a través una columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (12 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 5% MeOH en DCM, seguido al lavar con éter (15 mL) para proporcionar 4 - ( 6- (ciclopropilmetoxi ) -piridin-3-il)-6,7-dimetoxicinolina como un sólido amarillo claro. MS (ESI, pos. ión) m/z: 338 (M+l) .
Ejemplo 16 Síntesis de 6, 7-dimetoxi-4- ( 4- (oxazol-2-il) fenil) ciñolina Una mezcla de 2- ( - ( 4 , , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ) oxazol (0.089 g, 0.33 mmol), 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (0.080 g, 0.3 mmol), tetrakis-trifenilfosfina de paladio (0.017 g, 0.015 mmol) , carbonato de cesio (0.26 g, 0.80 mmol) y agua (2.4 mL) se agregaron a un tubo sellado bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante la semana. LC/MS mostró conversión completa. La mezcla de reacción se filtró sobre una torta de celite y luego se enjuagó con MeOH . La purificación con Biotage (MeOH/DCM) produjo un corte rico que aún contenia impurezas. Se purificó dos veces más utilizando la TLC de prep-placa (5% de MeOH/DCM) para proporcionar el producto como un sólido amarillo claro. MS (ESI, pos. ión) m/z: 334 (M+l) Ej emplo 17 Síntesis de 6- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N- isopropilbenzo [d] isotiazol-3-carboxamida Etapa 1 Una solución de 3-bromobencentiol (6.00 g, 31.7 mmol) en CH2CI2 (16 mL) se agregó lentamente en gotas a cloruro de oxalilo limpio (13.8 mL, 159 mmol) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante la noche en cuyo punto el análisis de LCM indicó que la reacción se completó. La mezcla' de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y los materiales volátiles se removieron in vacuo. A sólido amarillo se obtuvo, el cual fue S-3-bromofenil-2-cloro-2-oxoetantioato .
Etapa 2 Se agitó a temperatura ambiente cloruro de aluminio (12.9 g, 96.6 mmol) en disulfuro de carbono (10.8 mi) hasta que todos los sólidos se suspendieron. Una suspensión de S-3-bromofenil-2-cloro-2-oxoetantioato (6.00 g, 21.5 mmol) en disulfuro de carbono (10.8 mL, 2M) se agregó entonces muy lentamente en gotas a la suspensión de A1C3. El matraz se equipó entonces con un condensador de reflujo y la mezcla se calentó a 45°C durante 2 hrs. El análisis de LCMS indicó el consumo complete del material de partida. La mezcla de reacción se enfrio a temperatura ambiente y el sobrenadante se vertió en agua helada. El Agua se agregó entonces a los sólidos que quedan en el matraz (Precaución: muy exotérmica!) y se agregó dietiléter. El precipitado anaranjado resultante se vertió en agua helada y se filtró para obtener un sólido anaranjado el cual se secó durante la noche para dar 6-bromobenzo [b] tiofen-2 , 3-diona .
Etapa 3 Se agregó lentamente en gotas hidróxido de amonio (28% de la solución acuosa) (3.91 mL, 28.4 mmol) a una solución de 6-bromobenzo [b] tiofen-2, 3-diona (300 mg, 1.23 mmol) n MeOH (2 mi) se enfrió a 10°C, manteniendo la temperatura entre 10-20°C. El baño de hielo se removió y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente después de cuyo tiempo la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 10 C y el peróxido ácido (30%) (0.391 mL, 3.83 mmol) se agregó lentamente en gotas. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. Después de secar con aire, se obtuvo un sólido estanoso claro el cual fue 6-bromobenzo [d] isotiazol-3-carboxamida.
Etapa 4 Una suspensión de 6-bromobenzo [d] isotiazol-3-carboxamida (274 mg, 1066 µp???) en EtOH (5.9 mL) e hidróxido de sodio 6N (356 yL, 2135 µp???) se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis LCMS indicó la conversión completa en el ácido. La mezcla de reacción se enfrio a temperatura ambiente, se acidificó con 1N HC1, y se extrajo, con acetato de etilo. Los materiales orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar el ácido 6-bromobenzo [d] isotiazol-3-carboxílico el cual se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 5 Se agrego dicloruro de sulfurilo (86.7 mg, 728 pmol) a una solución de ácido 6-bromobenzo [d] -isotiazol-3- 4 carboxilico (188 mg, 728 µp???). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min antes de remover los materiales volátiles por un evaporador giratorio. El residuo se aloja en CH2CI2 (0.587 mi) y una solución de 2-propilamina (62.5 uL, 728 ymol) y trietilamina (101 µ?, 728 pmol) en CH2C12 (1.2 mi) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis LCMS indicó la conversión completa en el producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con agua destilada y acetato de etilo. Las capas se separaron y el material acuoso se extrajo con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar 6-bromo-N-isopropilbenzo [d] isotiazol-3-carboxamida .
Etapa 6 Una solución de 6-bromo-N-isopropilbenzo [d] isotiazol-3-carboxamida (200 mg, 668 µp???), 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (204 mg, 802 mol) , acetato de potasio (131 mg, 1337 µ????), y dicloropaladiobis-(difenilfosfinoferroceno ) (34 mg, 47 µ????) en dioxano (3.2 mL) se calentó a 130°C durante la noche después de cuyo tiempo el análisis LCMS indicó la conversión completa en el producto deseado. La mezcla de reacción se filtró a través de celite para dar un sólido café. La purificación se realizó por una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage (25 ) utilizando un gradiente de 12-100% de acetato de etilo/hexanos para dar N-isopropil-6- ( 4 , , 5 , 5- tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il ) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida .
Etapa 7 ? una solución de N-isopropil-6- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzo [d]-isotiazol-3-carboxamida (69 mg, 199 µp???) en DME (2.4 mL) se agregó 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (54 mg, 199 µ????), cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) (7.0 mg, 10.0 µp???) seguida por una solución acuosa de carbonato de cesio (175 mg, 538 µ????) (1 mi H20) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante dos horas antes del muestreo por LCMS el cual indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con agua destilada y acetato de etilo. Las capas se separaron y el material acuoso se extrajo con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por una columna 25M Biotage, 12-100% de acetato de etilo (10% de MeOH) /hexanos para dar 6- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N-isopropilbenzo [d] isotiazol-3-carboxamida .
Ejemplo 18 Síntesis de la 4- ( 6- (3, 3-difluoroazetidin-1- ) piridin-3-il ) - 6, 7-dimetoxicinolina Etapa 1 A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó 4-bromo-6, 7-dimetoxicinolina (4.0064 g, 14.89 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.8667 g, 0.7444 mmol) en 250 mL de 1 , 2-dimetoxietano . Se agregó ácido 6-fluoropiridin-3-ilborónico (0.2849 g, 1.983 mmol), seguido por una solución acuosa de carbonato de cesio (1.6792 g, 4.868 mmol) (10 mL de agua), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. L^a solución se colocó en un embudo separador y se agregó agua desionizada y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron, y se concentraron. El sólido estanoso se incorporó con éter y se dejó agitar durante 15 minutos. El sólido se filtró entonces y se secó por vacio para producir 4- ( 6-fluoropiridin-3-il ) -6 , 7-dimetoxicinolina (3.15 g) .
Etapa 2 En un frasco de microondas se colocó 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6, 7-dimetoxicinolina (0.0621 g, 0.218 mmol) y carbonato de potasio (0.3126 g, 2.22 mmol) en 2 mL de DMSO. Se agregó clorhidrato de 3, 3-difluoroazetidina (0.2799 g, 2.18 mmol) y la temperatura se presentó a 90°C para agitar durante la noche. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se movió a un embudo separador y se agregó agua desionizada y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron, y se concentraron para producir 4 - (6- (3, 3-difluoroazetiden-l-il ) piridin-3-il ) -6,7-dimetoxicinolina (70 mg) .
Ejemplo 19 Síntesis para proporcionar 4- ( 5- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4- il)piridin-2-il) -l-metilpiperazin-2-ona se coloca 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6, 7-dimetoxicinolina (0.0652 g, 0.229 mmol) en 2 mi de DMSO. Se agregó clorhidrato de 1-metilpiperazin-2-ona (0.3626 g, 2.29 mmol) y carbonato de potasio (0.147 mi, 2.40 mmol) y la temperatura se llevó a 90°C para agitar durante la noche. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se movió a un embudo separador y se agregaron agua desionizada y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron, y se concentraron. El producto sin purificar se adsorbió en un tapón de gel de sílice y se llevó a cromatografía a través de una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage (25M) , eluyendo con un gradiente de 1% a 5% de MeOH en CH2C12, para proporcionar 4- (5- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -piridin-2-il ) -1 -metilpiperazin-2-ona (0.0413 g) .
Ejemplos Biológicos Ejemplo 20 Actividad e Inhibición de la Enzima mPDE10A7 Actividad Enzimática: Para analizar la actividad enzimática, 5 pL de mPDE10A7 serial diluido que contiene un lisato se incubaron con volúmenes iguales de cAMP o cGMP etiquetado con fluoresceina diluida (100-veces) durante 30 minutos en placas de ensayo de 96 pozos MDC HE a temperatura ambiente. Tanto la enzima como los sustratos se diluyeron en el siguiente tampón de ensayo: Tris/HCl (pH 8.0) 50 mM, MgCl2 5 mM, 2-mercaptoetanol 4 mM, BSA 0.33 mg/mL. Después de la incubación, la reacción se detuvo agregando 20 pL de los reactivos de reacción diluidos (400-veces) y se incubó durante una hora a temperatura ambiente. Las placas se contaron en un Análisis GT (Molecular Devices) durante la polarización de fluorescencia. Un ensayo IMAP (Molecular Device) (Molecular Device) se utilizó para evaluar propiedades enzimáticas de mmPDE10A7. Los datos se analizaron con SoftMaxPro.
Inhibición Enzimática: Para checar el perfil de inhibición, 10 pL de los compuestos diluidos en serie se incubaron con 30 µ? de diluyó de enzimas PDE diluido en una placa de ensayo de poliestireno de 96 pozos durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación, 5 L de la mezcla enzimática del compuesto se tomaron en alícuotas en una placa negra MDCHE, se mezclaron con 5pL de sustratos etiquetados con fluoresceína diluida 100 veces (cAMP o cGMP) , y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo agregando 20 iL de reactivos de unión diluidos y se contó en un Analyst GT para polarización de fluorescencia. Los datos se analizaron con SoftMAx Pro. Los compuestos de la invención inhibieron la enzima mPDE10A7. Los valores IC50 de los compuestos representativos de esta invención se muestran en la Tabla 2 posterior.
Tabla 2 Ejemplo 21 Déficits Inducidos por Apomorfina en Inhibición de Prepulso de la Respuesta de Sobresalto en Ratas, en Prueba in vivo para Actividad Anti-sicótica Los trastornos del pensamiento que son característicos de esquizofrenia pueden resultar de una incapacidad para filtrar, o dejar entrar información sensorial-motora . La capacidad para dejar entrar información sensorial-motora puede probarse en muchos animales así como en seres humanos. Una prueba que se utiliza comúnmente es la regresión de déficits inducidos por apomorfina en la inhibición de prepulso de la respuesta de sobresalto. La respuesta de sobresalto es un reflujo a un estímulo intenso repentino tal como una ráfaga de ruido. En este ejemplo, se expone a las ratas a una ráfaga repentina de ruido, en un nivel de 120 decibeles durante 40 msegundos, por ejemplo, la actividad de reflejo de las ratas se mide. El reflejo de las ratas a la ráfaga de ruido puede atenuarse precediendo el estímulo de sobresalto con un estímulo de intensidad menor, a 3 a 12 db sobre el trasfondo (65 db) , el cual atenuará el reflejo de sobresalto por 20 a 80%. La inhibición de prepulso del reflujo de sobresalto, descrito anteriormente, puede atenuarse por fármacos que afectan las trayectorias de señalización receptora en el SNC. Un fármaco comúnmente utilizado es la apomorfina agonista receptora de dopamina. La administración de apomorfina reducirá la inhibición del reflejo de sobresalto producido por el pre-pulso. Los fármacos anti-sicóticos tales como haloperidol evitarán que la apomorfina reduzca la inhibición de pre-pulso del reflejo de sobresalto. Este ensayo puede utilizarse para probar la eficacia anti-sicótica de los inhibidores PDE10. Los compuestos representativos provistos en la presente se probaron y determinaron para reducir el déficit inducido por apomorfina en la inhibición de pre-pulso de sobresalto. La invención anterior se ha descrito en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para alguien de experiencia en la técnica que cambios y modificaciones pueden practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se entenderá que la descripción anterior se pretende para ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención, no debe, por lo tanto, determinarse con referencia a la descripción anterior, sino debe más bien determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de equivalentes a los cuales tales reivindicaciones se titulan. Todas las patentes, solicitudes y publicaciones de patente citadas en esta solicitud se incorporan por consiguiente para referencia en su totalidad para todos los propósitos al mismo grado como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación se indicara entonces individualmente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) : o un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y R3 se selecciona de la fórmula (a) - (g) : (t) (9) donde : X, X1, y Y todos son carbono; o uno de X, X1 y Y es carbono y los otros son nitrógeno; o dos de X, X1 y Y son carbono y el otro es nitrógeno; X2 es —NR24- , -0-, o -S-; linea punteada en un grupo (b) es un doble enlace opcional ; cada uno de R4, R5, R10, R11, R1 , y R15 es independientemente hidrógeno o alquilo; o cualquier R4 y R5, R10 y R11, o R14 y R15 de un grupo oxo (=0) ; cada uno de R18, R21, y R22 es independientemente hidrógeno, alquilo, o halo; y cada uno de R6, R7, R8, R9, R12, R13, R16, R17, R19, R20, R23, R24, R25 y R26 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, amino monosustituido o disustituido, cicloalquilalquilo, arilo, eteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, o -X3R27 (donde X3 es -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(0)0, NR28CO-, -CONR29-, -S-, -SO-, -S02-, NR30SO2-, o -S02NR31- donde R28, R29, R30 y R31 son independientemente hidrógeno alquilo hidroxialquilo alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, o heterociclilalquilo y R27 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo) ; y en don de el anillo aromático o aliciclico en R6, R7, R8, R9, R12, R13, R16, R17, R19, R20, R23, R24, R25, R26, y R27 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionado independientemente de Ra, R , y Rc los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi , alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi , acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; y adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de Rd y Re donde Rd y Re son hidrógeno y fluoro; a condición de que R6, R7, R8, R9, R12, R13, R16, R17, R19, R20, R23, R24, R25 y R26 no se seleccionan independientemente de hidrógeno alquilo, halo, ciano, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, y amino; y a condición de que el compuesto de la Fórmula (1) no es : 7- ( ciclopropilmetoxi ) -2- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -6-metoxi-3, -dihidroisoquinolin-l (2H) -ona; 6- (ciclopropilmetoxi) -7- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -6-metoxi-3, 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona; 1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N-etilindolin-5-sulfonamida; 1- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N , N-diet ilindolin-5-sulfonamida; 1- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N- (2-propil) indolin-5- 137 sul fonamida; N- (ciclopropilmetil ) -1- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il) indolin-5-sulfonamida; N- (metil) -1- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) indolin-5-sulfonamida; 6, 7-dimetoxi-4- (5- (metilsulfonil ) indolin-1-il ) cinolina; 4- (5- (furan-3-il) indolin-l-il) -6, 7-dimetoxicinolina ; 1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N-metilindolin-5-sulfonamida; 1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N, -dimetilindolin-5-sulfonamida; 4- ( l-bencil-lH-pirazol-4-il ) -6, 7-dimetoxicinolina; 6, 7-dimetoxi-4- (5- ( tiofen-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-indolin-l-il ) cinolina; 6, 7-dimetoxi-4- (5- (pirimidin-5-il) indolin-l-il) cinolina ; 1- ( 6, -dimetoxicinolin-4-il ) -N, N-diisopropilindolin-5-sulfonamida; 1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N- ( 2-morfolinoetil ) indolin-5-sulfonamida ; N-ciclopropil-1- (6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) indolin-5-sulfonamida; 6, 7-dimetoxi-4- (5- (pirrolidin-l-ilsulfonil ) -2, 3-dihidro-lH-indolin-l-il ) cinolina; 1- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N- ( 2-metoxietil ) indolin-5-sulfonamida; 6, 7-dimetoxi-4- (5-(piridin-4-il) indolin-1-il) cinolina; 4- (5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il ) indolin-l-il ) -6,7-dimetoxicinolina ; 6, 7-dimetoxi-4- (5- (piperidin-l-ilsulfonil ) indolin-l-il) cinolina ; 3- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N-etilbenzamida; N-ciclopropil-3- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il) benzamida; 3- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N, N-dietilbenzamida; 3- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -N-isobutilbenzamida; 6, 7-dimetoxi-4- (5- (piperidin-l-ilcarbonil) indolin-l-il) cinolina; 6-(benciloxi)-2-(6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona; N-ciclohexil-3- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) benzamida ; 7- (ciclopropilmetoxi ) -2- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) - 6-metoxi-3, 4-dihidro-isoquinolin-l (2H) -ona; 6- (ciclopropilmetoxi ) -2- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) - 7-metoxi-3, 4-dihidro-isoquinolin-l (2H) -ona; y 2- ( 6, 7-dimetoxicinolin-4-il ) -5- ( 2-metoxietoxi ) -3,4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona; o una sal farmacéuticamente 139 aceptable de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la fórmula (a) . 3. El compuesto de' la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la fórmula en donde R6 es arilo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la fórmula (b) . 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la fórmula 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la compuesto de la reivindicación 1, en donde es un grupo de la fórmula 8. El compuesto de la reivindicación 7, donde R13 es 140 aralquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc proporcionando uno de Ra, Rb, y Rc es diferente a hidrógeno. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la fórmula donde X2 es -O- o NR24-. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la fórmula donde -S- 11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la fórmula compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la fórmula: donde R19 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Ra, Rb, y Rc. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la fórmula: 141 donde R19 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc. 14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la fórmula: donde R19 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R19 es piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc con la condición que al menos uno de Ra, R , y Rc es diferente a hidrógeno. 16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en donde R20 es hidrógeno, alquilo, o halo. 17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo de la fórmula: en donde R19 es amino monosustituido o disustituido. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde R1 y R2 son alquilo. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde R1 y R2 son metilo. 20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en donde R1 es haloalquilo, y R2 son alquilo . 21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R5, R10, Ru, R12, R14, R15, R18, R21, y R22 son hidrógeno o R10 y R11, o R14 y R15 forman un grupo oxo (=0) ; y uno de cada par de R6 y R7, R8 y R9, R16 y R17, R19 y R20, o R23 y R24 es hidrógeno, alquilo, o halo y el otro en cada par de R6 y R7, R8 y R9, R16 y R17, R19 y R20, o R23 y R24, y R13 es amino monosustituido o disustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, o X3R27 (donde X3 es -0-, -C(0)0, -CONR29-, o -S02- donde R27 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, o heteroaralquilo, y R29 es hidrógeno o alquilo) ; y en donde el anillo aromático o aliciclico en R6, R7, R8, R9, R16, R17, R19, R20, R23, y R24 y R13 y R27 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb, y Rc los cuales son alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, carboxi, hidroxilo, alcoxicarbonilo, amino monosustituido, amino disustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido . 22. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es 3-morfolin-4-ilfenilo; 4-piperidin-l-ilfenilo; 3-etilsulfonilfenilo; 6- (piperidin-l-il ) -3, -dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona; 3- ( l-metil-lH-pirazol-4-ilo)fenilo; 1-fenil-lH-pirazol-4-ilo; 3- ( ciclopropilaminocarbonil ) -4,5,6, -tetrahidro-lH-pirazol [4,3-c] iridin-5-ilo; 3- ( 4 , 4-dimetil- , 5-dihidrol, 3-oxazol-2-il ) fenilo; 3- ( 4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidro-l , 3-oxazol-2-il) piridin-5-ilo; 1- ( 3-metoxifenil ) -lH-pirazol-4-ilo; l-(3-etoxifenil) -lH-pirazol-4-ilo; 3- (etoxicarbonil) -lH-indazol-5-ilo; 3- (etoxicarbonil) -lH-indazol-6-ilo; 3-acetilaminofenilo; 3-dimetilaminofenilo; 3- (tien-3-il) fenilo; 3-(furan-3-il)fenilo; 3-(4, -dimetil-4 , 5-dihidro-l , 3-tiazol-2-il) fenilo; 3- (ciclopropilaminocarbonil) -lH-indazol-6-ilo; 5- (morfolin-4-il ) indol-l-ilo; l-(4-m etilbencil) -lH-pirazol-4-ilo; l-(4-ter-butilbencil ) -lH-pirazol-4-ilo; 1- ( -fenilbencil ) -I1H- ) pirazol-4-ilo; 1- ( 4-metoxicarbonilbencil ) -lH-pirazol-4-ilo; 1- (2-fenilbencil) -lH-pirazol-4-ilo; 1- (3-trifluorometilbencil) -lH-pirazol-4-ilo; l-(2-tri-fluorometilbencil ) -lH-pirazol-4-ilo; 1- ( 2-cianobencil ) -1H-pirazol-4-ilo; 1- (3-metilbencil) -lH-pirazol-4-ilo; l-(4-cianobencil) -lH-pirazol-4-ilo; 1- (2-metilbencil) -lH-pirazol- 4-ilo; 1- ( 4-trifluorometoxibencil) pirazol-4-ilo; 6- (morfolin-4-il) piridin-3-ilo; 2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) piridin-4 -ilo ; 1- ( -fluorobencil ) -lH-pirazol-4-ilo; 3- (dimetilaminocarbonil ) _ . , 5-morfolin-3,4-dihidroisoquinolin- -lH-indazol-6-ilo; 2H-ona 3-ciclopropilaminocarbonilbenzo [d] isotiazol-5-ilo 3-fluoro-2-morfolin-4- ilpiridin-4-ilo; 2- ( l-metilpiperazin-4-il ) pirimidin-5-ilo; 1- (2-fluorobencil) -lH-pirazol-4-ilo; 2- (piperidin-l-il ) piridin- 5-ilo; ; 2- ( l-metilpiperazin-4-il ) piridin-5-ilo; 3- ciclopropilaminocarbonil-benzo [d] isotiazol-6-ilo; 3- ciclopropilaminocarbonilbenzo [d] isotiazol-7-ilo; 2- (piperazin-l-il ) piridin-4-ilo; 2- (piperazin-1-i1 ) piridin-5- ilo; 3-etoxicarbonilbenzo- [d] isoxazol-5-ilo; 3- etoxicarbonilbenzo [d] isoxazol-6-ilo 2- (2-oxo-l- metilpiperazin-4-il) piridin-4-ilo; 2- ( 3-metoxipirrolidin-l- il) piridin-5-ilo; 2- (4, 4-difluoropiperidin-l-il ) piridin-5- ilo; 2- (3S-metilmorfolin-4-il) piridin-5-ilo; 2-(3- metoxipiperidin-l-il ) piridin-4-ilo; 2- ( isopropilamino) piridin-5-ilo; 2- (2-metilpropilamino) piridin 5-ilo; 2- [-NHCH (CH3) CH2CH3] piridin-5-ilo; 2- (2 metoxietilamino) piridin-5-ilo; 2- (.2-aminoetilamino ) piridin-5 ilo; 2- (pirrolidin-l-il) piridin-5-ilo; 2-(l-ter butoxicarbonilazetidin-4-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 2-(etil n-propilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 2R, 6S-dimetilmorfolin-4 il) piridin-5-ilo; 4- ( quinolin-2-ilmetiloxi ) fenilo; 2-(4 metoxipiperidin-l-il ) piridin-5-ilo; 2- (2-oxo-l metilpiperazin-l-il) piridin-5-ilo; 2- ( 4-fluoropiperidin-1 il) piridin-5-ilo; 2- ( 3- ( trifluorometil ) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro [l,2,4]triazol[4, 3-a ] pirazin-7-il ) piridin-5-ilo; 2 (metilisopropilamino) piridin-5-ilo, 2- ( 4-metoxiazetidin-l il ) piridin-5-ilo; 3-benciloxifenilo; 2- ( 4-oxopiperidin-l il)piridin-5-ilo; 2- [-NH (CH3) CH2CH (CH3) 2] piridin-5-ilo; 2 ( 4 , 4-difluoroazetidin-l-il ) piridin-5-ilo; 2- (4 metilaminopiperidin-l-il ) piridin-5-ilo; 3 dietilaminocarbonilbenzo [d] isotiazol-6-ilo; 2 ( fenilamino) piridin-5-ilo; 2- (oxazol-2-il ) fenilo; 3 isopropilaminocarbonilbenzo [d] isotiazol-6-ilo; 2- (2-ter buoxietilamino) piridin-5rilo; 2- (S-NHCH (CH3) CH2OCH3) piridin-5 ilo; 2- [ (metil) - (2-ter-butiletilamino) amino] piridin-5-ilo; 2 (fenoxi) piridin-5-ilo; 2- ( 4 -dimetilaminofenilamino) piridin-5 ilo; 2- (ciclopropilmetiloxi ) piridin-5-ilo; 2-(l-ter butoxicarbonil-1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-4-il ) piridin-5-ilo; 2- ( 2-etoxietilamino) piridin-5-ilo; 2- [ ( isopropil ) - ( 2-ter butilaminoetil) aminopiridin-5-ilo; 2- ( 2-piridin-2-iletilamino ) piridin-5-ilo 2- (dimetilamino) piridin-5-ilo; 2-( 3-cianofenilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 1 , 2 , 5, 6-tetrahidropiridin-4-il) piridin-5-ilo; 2- (2-bromo-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazol [5, 4-c] piridin-l-il ) piridin-5-ilo; 2- (3-fluorobencilamino) piridin-5-ilo; 2- (tiofen-2-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 3-fluoro-4-acetilfenilo; 4- (4-carboxiazetidin-l-il ) fenilo; 2- (piridin-3-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 3-ter-butilfenilamino ) piridin-5-ilo; 2- ( 1-metilbencilamino) piridin-5-ilo; 2- (2, 2-dimetilpropilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 1-metil-l , 2,5,6-tetrahidropiridin-4-il ) piridin-5-ilo; 2- (n-butilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il ) piridin-5-ilo; 2- ( 4-carboxiazetidin-l-il ) piridin-5-ilo; 2- ( 3R, 5S-dimetilpiperazin-4-il ) piridin-5-ilo; 2- [metil- (2-piridin-2-iletil ) amino] piridin-5-ilo ; 2- [metil- (2-feniletil ) amino] piridin-5-ilo; 2- ( 2-metilbenzo [d] tiazol-6-ilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 2-hidroxi-2-metilpropilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 4-ciano-4-fenilpiperidin-1-il) piridin-5-i lo; 2- ( 2-amino-2-metilpropilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 4- (oxazol-5-il) fenilamino) piridin-5-ilo; 2— [ 5— (ciclopropil) -[1.3.4] -tiadiazol-2-ilamino] piridin-5-ilo; 2- (2-indol-3-iletilamino) piridin-5-ilo; 2- (benzotiofen-2-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 2- (3-trifluorometoxibencilamino) piridin-5-ilo; 6-isopropilamino-2-metilpiridin-3-ilo; 2- (2-piridin-4-iletilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 2-piridin-3-iletilamino) piridin-5-ilo; 2- (1S-metilbencilamino) piridin-5-ilo; , 2-(lR-metilbencilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 1RS-metilbencilamino) piridin-5-ilo; 2- (2-feniletilamino) piridin-5-ilo; 2- [2- (2-metoxifeniletil) amino] piridin-5-ilo; 2- (5-metilfuran-2-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 2- (piridin-2-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 2- [2- (3-metoxifenil ) etilamino] -piridin-5-ilo; 2- (2-fenilpropilamino) piridin-5-ilo; 3- (morfolin-4-il) fenilo; 4- (piperidinil-l-il ) fenilo; 2-[N-(2-ter-butilaminoetil ) -N-metilamino] piridin-5-ilo; 2- ( 4-dimetilaminofenilamino) piridin-5-ilo; 2-[N-(2-ter-butilaminoetil ) -N- ( 2-propil ) amino] piridin-5-ilo; 2-(4-oxazol-5-ilfenilamino) piridin-5-ilo; 2- ( 5-ciclopropil- [1.3.4]-tiazol-2-ilamino) piridin-5-ilo; 2- (3-trifluorometoxibencilamino) piridin-5-ilo; 2-[l-(4-fluorofenil ) propilamino) piridin-5-ilo; 2- [2- ( 3-metoxifenil) etilamino] -piridin-5-ilo; 2- (2-fenilpropilamino) piridin-5-ilo; 4-fluoro-3-metilcarbonilaminofenil 4- (4-hidroxipiperidin-l-il) piridin-5-ilo; 3-metil-2- (2-isopropilamino) piridin-5-ilo; 2- (piridin-4-ilmetilamino) piridin-5-ilo; 2-[l-(piridin-2-ílmetil) etilamino) piridin-5-ilo; 2-[l-(ter-butiloxicarbonil ) pirrolidin-3S-il] piridin-5-ilo; 3-fluoro-2- ( isopropilamino) piridin-5-ilo; o 3-fluoro-2- [ 3-fluoro-2- ( isopropilamino) piridin-5-il]piridin-5-ilo. 23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R1 y R2 son independientemente alquilo, o haloalquilo 24. Un compuesto seleccionado de la Tabla 1 siguiente : TABLA 1 Comp 64 2- (pirrolid in-l-il ) piridin-5-ilo 65 2- ( l-ter-butoxicarbonilazetidin-4- ilmetilamino) piridin-5-ilo 66 2- (etil-n-propilamino) piridin-5-ilo 67 2- (2R, 6S-dimetilmorfolin-4-il ) piridin-5-ilo 68 4- (quinolin-2-ilmetiloxi ) fenilo 69 2- (4-metoxipiperidin-l-il) piridin-5-ilo 70 2- ( 2-oxo-l-metilpiperazin-l-il ) piridin-5-ilo 71 2- (4-fluoropiperidin-l-il) piridin-5-ilo 72 2- (3- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il) piridin- 5-ilo 73 2- (metilisopropilamino) piridin-5-ilo 74 2- ( 4-metoxiazetidin-l-il ) piridin-5-i lo 75 3-benciloxifenilo 76 2- ( -oxopiperidin-l-il ) piridin-5-ilo 77 2- [-N(CH3) (CH2CH (CH3) 2) ] piridin-5-ilo 78 2- (4, -difluoroazetidin-l-il ) piridin-5-ilo 79 2- (4-metilaminopiperidin-l-il ) piridin-5-ilo 80 3-di etilamino carb onilbenzo [diisotiazol-6-ilo 81 2- ( fenilamino) piridin-5-ilo 82 2- (oxazol-2-il ) fenilo 83 3-isopropilaminocarbonilbenzo [diisotiazol-6-ilo 84 2- (2-ter-butoxietilamino) piridin-5-ilo 85 2- (S-NHCH (CH3) CH20CH3) piridin-5-ilo 86 2- [ (metil ) - '( 2-ter-butiletilamino) amino] piridin-5- 87 2- (fenoxi) piridin-5-ilo 88 2- ( 4-dimetilaminofenilamino) piridin-5-ilo 89 2- (ciclopropilmetiloxi) piridin-5-i lo 90 2- ( 1-ter-butoxicarbonil-l , 2, 5, 6-tetrahidropiridin- 4-il ) piridin-5-ilo 91 2- (2-etoxietilamino) piridin-5-ilo 92 2- [ (isopropil) - ( 2-ter-butilaminoetil ) aminopiridin- 5-ilo , 93 2- ( 2-piridin-2-iletilamino )piridin-5-ilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1-24 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 26. El uso de un compuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento un trastorno tratable por inhibición de enzima PDE10. 27. El método de la reivindicación 26, en donde la enfermedad es esquizofrenia, trastorno bipolar, o trastorno obsesivo-compulsivo .
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