MX2008009605A - Uso del galio para tratar infecciones asociadas con una biopelicula. - Google Patents

Uso del galio para tratar infecciones asociadas con una biopelicula.

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Sunil Sreedharan
Lawrence R Bernstein
Susan Schwendner
Uwe F Wirtz
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Abstract

La invención proporciona métodos, composiciones, y kits para el tratamiento o prevención de las infecciones asociadas con una biopelícula en un individuo. Los métodos de la invención incluyen la administración de una composición que contiene galio para el tratamiento de una biopelícula establecida o para la prevención de la formación de una biopelícula. Algunos métodos incluyen la administración de una composición que contiene galio en conjunción con una substancia antibiótica. Algunos métodos incluyen el tratamiento o prevención de una biopelícula asociada oralmente con una composición que contiene galio en la forma de un dentífrico, un enjuague bucal, o una composición de goma de mascar.

Description

USO DEL GALIO PARA TRATAR INFECCIONES ASOCIADAS CON UNA BIOPELICULA Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de las composiciones que contienen galio para el tratamiento de una biopelícula existente o para la prevención de la formación de una biopelícula en un individuo. Antecedentes de la Invención Las biopelículas bacterianas son colonias de bacterias encapsuladas por una matriz extracelular. Las bacterias encapsulas en biopelículas son de manera frecuente relativamente impermeables a los detergentes y antibióticos. La resistencia a los antibióticos de las bacterias en las biopelículas ha sido documentado extensamente y las biopelículas bacterianas desempeñan un papel en un número de medios ambientes de enfermedad, incluyendo la exacerbación de la fibrosis quística, las infecciones crónicas del tracto urinario, las infecciones crónicas de los senos paranasales, las infecciones debidas a dispositivos médicos tales como catéteres y ventiladores, y la placa dental. (Véase, por ejemplo, Costerton et al. (1999) Science 284(5418)1318-22) . El elemento químico del hierro es requerido para la formación y el mantenimiento de la biopelícula, y las bacterias patógenas han desarrollado mecanismos Ref .194407 especializados para extraer el hierro del animal hospedero. Por ejemplo, el patógeno oportunista Pseudomonas aeruginosa en la fibrosis quística y las infecciones del tracto urinario, expresa dos sideróforos, la piocidina y la pioverdina, para capturar el hierro extracelular del medio ambiente del huésped. La formación de la biopelícula de Pseudomonas aeruginosa se ha mostrado que va a ser inhibida por la captura del hierro en la presencia de 20 µg/ml de lactoferrina , una prote na clave de aglutinación al hierro expresada en las secreciones de las mucosas del animal hospedero (Singh et al. (2002) Nature 417 (6888): 552-55). Como consecuencia, estas bacterias fueron sensibles a los antibióticos de macrólidos y otros aminoglicósidos tales como la tobramicina. El relleno del medio con hierro condujo a un recrecimiento bacteriano significativo y a la formación de biopelículas bacterianas resistentes a los antimicrobianos. La microscopía para este lapso de tiempo demostró que la captura de hierro por lactoferrina induce a la P. aeruginosa para que vague a través de una superficie en lugar de formar microcolonias y de agregarlas en las biopelículas. Las condiciones ricas en hierro estimulan un fenotipo por lo cual las bacterias forman grupos de células y después de esto biopelículas . Los patógenos principales de las infecciones crónicas del tracto urinario (UTI por sus siglas en inglés) son los vástagos gram-negativos tales como Escherichia coli, Proteus spp. , y Klebsiella pneumoniae, la totalidad de las tres de las cuales se ha mostrado que forman biopelículas. Aunque el número de antibióticos disponibles para tratar la UTI se ha incrementado, también lo ha hecho la frecuencia de los patógenos resistentes. La resistencia en los patógenos de UTI se debe a varios factores, uno de los cuales es la formación de biopelículas bacterianas. Las biopelículas bacterianas están asociadas con las UTIs asociadas con el catéter, la calculogénesis de estruvita y la prostatitis crónica, así como otros escenarios de UTI comunes. Las infecciones bacterianas asociadas con una biopelícula son frecuentemente de naturaleza nosocomial y se expanden agudamente en las UTIs, las infecciones del pulmón en unidades de cuidado intensivo, las infecciones de la piel en víctimas de quemadura, y la septicemia asociada con el cáncer neutropénico . Los Staphylocci, Enterococcus spp., Klebsiella pneumoniae, y Pseudomonas aeruginosa negativos a la coagulasa, están asociados comúnmente con biopelículas sobre los catéteres urinarios. La resistencia a los antibióticos de las bacterias sumergidas en las biopelículas que se adhieren a los catéteres urinarios está bien documentada (Costerton et al., supra) . La resistencia incrementada a la terapia antibiótica en tales biopelículas puede ser secundaria a la penetración pobre de los antibióticos en la propia matriz de la película o con respecto a la actividad metabólica reducida dentro de la película. Las bacterias individuales dispersadas desde las biopelículas resistentes a los antibióticos vuelven a obtener sensibilidad a los niveles bajos de los antibióticos una vez que ellos pierden la protección del medio ambiente de la biopelícula . Existe una necesidad en la técnica de métodos mejorados para el tratamiento o prevención de la formación de una biopelícula. Breve Descripción de la Invención La invención proporciona métodos, composiciones, y kits para el tratamiento de una biopelícula en un individuo que tenga la necesidad del mismo. En un aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una biopelícula en un individuo que tenga la necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene galio al individuo. El tratamiento incluye la profilaxis, la terapia, o la cura. En algunas modalidades, el método comprende la prevención de la formación de una biopelícula, que comprende administrar una cantidad profilácticamente efectiva de una composición que contiene galio a un individuo. En una modalidad, el método comprende la inhibición o la prevención de la dispersión de una infección asociada con una biopelícula a otro sitio en el individuo. En otra modalidad, el método comprende romper la matriz de la biopelícula extracelular y hacer posible así que el sistema inmune del animal hospedero depure la infección. En varias modalidades, la biopelícula está presente en la vejiga, riñon, corazón, oído medio, senos paranasales, piel, pulmón, articulación, tejido subcutáneo, tejido blando, tejido vascular, y/o los ojos. En una modalidad, el método comprende el tratamiento de una biopelícula asociada con una infección del tracto urinario. En otra modalidad, la biopelícula está asociada con la vaginosis bacteriana crónica. En otra modalidad, la biopelícula está asociada con la queratitis bacteriana. En una modalidad, la biopelícula está asociada con la prostatitis. En una modalidad, la biopelícula está en el pulmón de un individuo en donde el individuo no tiene fibrosis quística. En una modalidad, la biopelícula está en el pulmón de un individuo en donde la biopelícula no comprende pseudomonas aeruginosa . En una modalidad, la biopelícula está sobre la piel de un individuo en donde la piel no comprende una cicatriz por quemadura. En algunas modalidades, la biopelícula comprende al menos una especie bacteriana. La especie bacteriana puede ser una especie gram-positiva o una especie gram-negativa . Las especies gram-positivas incluyen, pero no están limitadas a, Bacillus, Corynebacteria, Clostridium, Enterococcus, Listeria, Staphylococcus, o Streptococcus . Las especies gram-negativas incluyen, pero no están limitadas a, Pseudo onas aeruginosa, Branhamella, Campylobacteria, Escherichia coli, Enterobacteria, Pasteurella, Proteus, Klebsiella, Neisseria, Salmonella, Shigella, o Serratia. En algunas modalidades, el método comprende administrar al menos una substancia antibiótica en combinación con la composición que contiene galio. La administración de al menos una substancia antibiótica puede ser simultánea o consecutiva con respecto a la administración de la composición que contiene galio. En algunas modalidades, la substancia antibiótica trabaja sinérgicamente con la composición que contiene galio para tratar la biopelícula. En algunas modalidades, la substancia antibiótica trabaja aditivamente con la composición que contiene galio para tratar la biopelícula. Las substancias antibióticas que pueden ser utilizadas de acuerdo con los métodos de la invención incluyen, pero no están limitadas a, ciproflaxina, ampicilina, azitromicina, cefalosporina , doxiciclina, ácido fusídico, gentamicina, linezolida, levofloxacina, norfloxacina , ofloxacina, rifampina, tetraciclina, tobramicina, vancomicina, amikacina, deftazidima, cefepima, trimetroprima/sulfametoxazol , piperacilina/tazobactama, aztreanam, meropenem, colistina y cloranfenicol . Las clases de las substancias antibióticas que pueden ser utilizadas de acuerdo con los métodos de la invención incluyen, pero no están limitadas a, aminoglicósidos , carbacefem, carbapenems, cefalosporinas de la primera generación, cefalosporinas de la segunda generación, cefalosporinas de la tercera generación, cefalosporinas de la cuarta generación, glicopéptidos , macrólidos, monobactama, penicilinas, polipéptidos , quinolonas, sulfonamidas , tetraciclinas , lincosamidas , y oxazolidinonas . En algunas modalidades, a composición que contiene galio comprende un complejo de coordinación en la forma de un complejo de (hidroxipirona : galio) 3:1 neutral en el cual cada molécula de hidroxipirona está ya sea substituida o no substituida con uno, dos o tres substituyentes de alquilo de C1-C6. En algunas modalidades, cada molécula de hidroxipirona es seleccionada del grupo que consiste de 3-hidroxi-4-pirona, 3-hidroxi-2-metil-4-pirona, 3-hidroxi-2-metil-4-pirona, y 3-hidroxi-6-metil-4-pirona . En una modalidad, cada molécula de hidroxipirona es la 3-hidroxi-2-metil-4-pirona . En algunas modalidades, la composición que contiene galio es administrada parenteralmente . En algunas modalidades, la composición que contiene galio es administrada oralmente. En algunas modalidades, la composición que contiene galio es administrada local o tópicamente . En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una biopelícula en un individuo que tenga la necesidad del mismo, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene galio y una substancia antibiotica al individuo, en donde la composición que contiene galio y la substancia antibiotica actúan sinérgicamente para tratar la biopelícula. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una biopelícula asociada oralmente en un individuo, que comprende poner en contacto la biopelícula con una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene galio. En una modalidad, el método comprende la prevención de la formación de una biopelícula y/o la prevención de la dispersión de una biopelícula a otro sitio en el individuo por la administración de una cantidad profilácticamente efectiva de una composición que contiene galio . En una modalidad, la biopelícula asociada oralmente está localizada sobre un diente, por ejemplo, la placa dental localizada sobre un diente. En otras modalidades, la biopelícula asociada oralmente está localizada sobre la lengua, la mucosa oral, o la encía. La composición que contiene galio puede ser formulada como un dentífrico, tal como, por ejemplo, una pasta de dientes, una composición de enjuague bucal, o una goma masticable, o como una pintura, espuma, gel, o barniz, por ejemplo, en una composición que contiene fluoruro para el tratamiento con fluoruro. En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de la queratitis bacteriana en un individuo, que comprende poner en contacto una biopelicula asociada con la queratitis bacteriana en el ojo del individuo con una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene galio. La composición que contiene galio puede ser formulada como gotas para los ojos oftálmicas que contienen galio o una solución para los lentes de contacto. En un aspecto adicional, la invención proporciona composiciones que contienen galio para el tratamiento de una biopelicula. En una modalidad, la composición que contiene galio es formulada como un dentífrico, tal como, por ejemplo, una pasta de dientes. En otra modalidad, la composición que contiene galio es formulada como una solución de enjuague bucal. En otra modalidad, la composición que contiene galio es formulada como una goma de masticar. En otras modalidades, la composición que contiene galio es formulada como gotas oftálmicas para los ojos. En otra modalidad, la composición que contiene galio es formulada como una solución para los lentes de contacto. En otra modalidad, la composición que contiene galio comprende al menos una substancia antibiótica, tal como, por ejemplo, ciproflaxina, ampicilina, azitromicin , cefalosporina, doxiciclina, ácido fusídico, gentamicina, linezolida, levofloxacina , norloxacina, ofloxacina, rifampina, tetraciclina, tobramicina, vancomicina, amikacina, deftazidima, cefepima, trimetroprima/sulfametoxazol , piperacilina/tazobactama, aztreanam, meropenem, colistina o cloranfenicol y opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la composición que contiene galio comprende al menos una substancia antibiótica de una clase de antibióticos que incluyen pero no están limitados a, aminoglicósidos , carbacefem, carbapenems, cefalosporinas de la primera generación, cefalosporinas de segunda generación, cefalosporinas de tercera generación, cefalosporinas de cuarta generación, glicopéptidos , macrólidos, monobactama, penicilinas, polipéptidos , quinolonas, sulfonamidas , tetraciclinas , lincosamidas , y oxazolidinonas . En un aspecto todavía adicional, la invención proporciona kits para el tratamiento (incluyendo la prevención) de una infección asociada con una biopelícula. Los kits de la invención comprenden una composición que contiene galio y los materiales de empacado. Los kits pueden incluir instrucciones para el uso en el tratamiento de una infección asociada con una biopelícula. En algunas modalidades, los kits incluyen al menos una substancia antibiótica. En algunas modalidades, los kits incluyen una composición que contiene galio formulada como un dentífrico, tal como una pasta de dientes, una composición de enjuague bucal, o una composición de goma de mascar, o como una pintura, espuma, gel, o barniz, por ejemplo, en una composición que contiene fluoruro para el tratamiento con fluoruro. En algunas modalidades, los kits incluyen una composición que contiene galio formulada como gotas oftálmicas para los ojos o una solución para los lentes de contacto. En algunas modalidades, los kits incluyen una composición farmacéutica que incluye una composición que contiene galio y un portador farmacéuticamente aceptable. Breve Descripción de las Figuras La figura 1 muestra la verificación biofotónica del efecto del maltolato de galio (300 mg/kg) y ciprofloxacina en un modelo de ratón Xen 5 UTI de P. aeruginosa . Los conteos factibles en el catéter fueron determinados inmediatamente después de la remoción del catéter de la vejiga del ratón, y son mostrados sobre el lado a mano derecha de la figura (con los símbolos abiertos que corresponden al tratamiento descrito para los símbolos cerrados en la parte superior de la figura) . La figura 2 muestra la verificación en tiempo real del efecto del maltolato de galio (300 mg/kg) y ciprofloxacino en un modelo de ratón Xen 5 UTI de P. aeruginosa. Un animal representativo de cada grupo es mostrado . La figura 3 muestra los datos farmacocinéticos para la dosificación de maltolato de galio en los ratones CF-1 hembras . La figura 4 muestra los resultados del análisis de la microscopía de barrido electrónico de las secciones longitudinales de los catéteres explantados que llevan las biopelículas de Pseudomonas aeruginosa . Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona métodos, composiciones, y kits para el tratamiento de las infecciones asociadas con la biopelícula. En particular, las composiciones que contienen galio son administradas en los métodos de la invención para el tratamiento (incluyendo la profilaxis, terapia, y curado) de las infecciones asociadas con la biopelícula en un individuo que tenga la necesidad del mismo, opcionalmente en conjunción con la administración de una o más substancias antibióticas o una o más substancias antimicrobianas no antibióticas . Técnicas generales La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra manera, las técnicas convencionales de biología molecular (incluyendo las técnicas recombinantes ) , microbiología, biología celular, bioquímica e inmunología, que están dentro de la experiencia en la técnica. Tales técnicas son explicadas totalmente en la literatura, tales como, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, segunda edición, (Sambrook et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed. , 1984) ; Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis ed. , 1998), Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. , 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture; Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, y D.G. Newell, eds . 1993-8) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds. 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction (Mullís et al., eds. 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty. , ed. , IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lañe (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); and The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academia Publishers, 1995).
Definiciones A menos que se indique de otra manera, la invención no está limitada a los métodos sintéticos específicos, análogos, substituyentes, formulaciones farmacéuticas, componentes de la formulación, modos de administración, o semejantes, porque como tales pueden variar. También se va a entender que la terminología utilizada aquí es para el propósito de describir modalidades particulares solamente y no está propuesto para que sean limitativas. Cuando se utilice en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto claramente lo dicte de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "un substituyente" incluye un solo substituyente así como dos o más substituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, la referencia a "un compuesto" abarca una combinación o mezcla de diferentes compuestos así como un solo compuesto, la referencia a "un portador farmacéuticamente aceptable" incluye dos o más de tales portadores así como un solo portador, y semejantes. El término "alquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo de hidrocarburos, saturado, ramificado o no ramificado que contiene típicamente aunque no necesariamente 1 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, octilo, decilo, y semejantes, así como grupos cicloalquilo tales como ciclopentilo, ciclohexilo, y semejantes. En general, aunque otra vez no necesariamente, los grupos alquilo de aquí contienen 1 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono, preferentemente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" propone un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los substituyentes de alquilo inferior preferidos contienen 1 a 3 átomos de carbono, y se prefieren particularmente los substituyentes que contienen 1 ó 2 átomos de carbono (es decir, metilo y etilo) . "Alquilo substituido" se refiere a alquilo substituido con uno o más grupos substituyentes, y los términos "alquilo que contiene un heteroátomo" y "heteroalquilo" se refiere a alquilo en el cual al menos un átomo de carbono es reemplazado con un heteroátomo, como se describe con detalle adicional infra. Si no se indica de otra manera, los términos "alquilo" y "alquilo inferior" incluyen alquilo o alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico, substituido, no substituido y/o que contiene heteroátomos , respectivamente. El término "arilo" como se utiliza aquí, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un substituyente aromático que contiene un anillo aromático único o anillos aromáticos múltiples que son fusionados conjuntamente, enlazados directamente, o enlazados indirectamente (de tal modo que los diferentes anillos aromáticos estén unidos a un grupo común tal como una porción de metileno o etileno) . Los grupos de arilo preferidos contienen 5 hasta 24 átomos de carbono, y se prefieren particularmente los grupos de arilo que contienen 5 hasta 14 átomos de carbono. Los grupos de arilo ejemplares contienen un anillo aromático o dos anillos aromáticos fusionados o enlazados, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, éter difenílico, difenilamina, benzofenona, y semejantes. "Arilo substituido" se refiere a una porción de arilo substituida con uno o más grupos substituyentes , y los términos "arilo que contiene un heteroátomo" y "heteroarilo" se refieren a un substituyente de arilo, en el cual al menos un átomo de carbono está reemplazado con un heteroátomo, como será descrito con detalle adicional infra. Sino se indica de otra manera, el término "arilo" incluye substituyentes aromáticos no substituidos, substituidos, y/o que contienen un heteroátomo . El término "que contiene un heteroátomo" como en un "grupo alquilo que contiene un heteroátomo" (también llamado un grupo "heteroalquilo" ) o un "grupo arilo que contiene un heteroátomo" (también llamado un grupo "heteroarilo") se refiere a una molécula, enlace, o un substituyente en el cual uno o más átomos de carbono son reemplazados con un átomo diferente que el carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo, germanio, o silicio, típicamente nitrógeno, oxígeno o azufre, preferentemente nitrógeno u oxígeno. De manera semejante, el término "heteroalquilo" se refiere a un substituyente de alquilo que es uno que contiene un heteroátomo, el término "heterocíclico" se refiere a un substituyente cíclico que es uno que contiene un heteroátomo, los términos "heteroarilo" y "heteroaromático" se refieren respectivamente a los substituyentes de "arilo" y "aromáticos" que son los que contienen un heteroátomo, y semejantes. Los ejemplos de los grupos de heteroalquilo incluyen alcoxiarilo, alquilo substituido con alquilsulfanilo, amino alquilo N-alquilado, y semejantes. Los ejemplos de los substituyentes de heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, quinolinilo, indolilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo , tetrazolilo, etc., y los ejemplos de los grupos alicíclicos que contienen un heteroátomo son pirrolidino, morfolino, piperazino, piperidino, etc. "Hidrocarbilo" se refiere a radicales de hidrocarbilo univalentes que contienen 1 hasta aproximadamente 30 átomos de carbono, preferentemente 1 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono, más preferentemente 1 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono, aún más preferentemente de manera aproximada 1 hasta 12 átomos de carbono, incluyendo las especies lineales, ramificadas, cíclicas, saturadas, e insaturadas, tales como los grupos de alquilo, grupos alquenilo, grupos arilo, y semejantes. "Hidrocarbilo substituido" se refiere a hidrocarbilo substituido con uno o más grupos substituyentes, y el término ""hidrocarbilo que contiene un heteroátomo" se refiere a hidrocarbilo en el cual al menos un átomo de carbono está reemplazado con un heteroátomo. A menos que se indique de otra manera, el término "hidrocarbilo" se va a entender que incluye las porciones de hidrocarbilo no substituidas y/o que contienen un heteroátomo. Por "substituido" como en "alquilo substituido", "arilo substituido", y semejantes, como se alude en algunas de las definiciones mencionadas anteriormente, se entiende que en la porción de alquilo, acilo, u otra porción, al menos un átomo de hidrógeno unido al átomo de carbono (u otro átomo) está reemplazada con uno o más substituyentes diferentes de hidrógeno. Los ejemplos de tales substituyentes incluyen, sin limitación: grupos funcionales tales como halo, hidróxilo, sulfhidrilo, alcoxi de C1-C24, alqueniloxi de C2-C24, alquiniloxi de C2-C24, ariloxi de C5-C24, acilo (incluyendo alquilcarbonilo de C2-C24 ( -CO-alquilo) y arilcarbonilo de C6-C24 (-CO) -arilo) ) , aciloxi (-O-acilo) , alcoxicarbonilo de C2-C24 (-CO) -O-alquilo) , ariloxicarbonilo de C6-C24 (-(CO)-O-arilo) , halocarbonilo (-CO)-X en donde X es halo) , alquilcarbonato de C2-C24 ( -O- (CO) -O-alquilo) , alquilcarbonato de C6-C24 (-0- (CO) -O-arilo) , carboxi (-COOH), carboxilato (-C00"), carbamoilo (-(CO)-NH2), mono- (alquilo de Ci-C2 )-carbamoilo substituido (- (CO) - H (alquilo de Ci-C24)), carbamoilo di- (alquilo de Ci-C24) -substituido (- (CO) - (alquilo de Ci-C24)2), carbamoilo mono-(arilo de C6-C24) -substituido ( - (CO) -NH-arilo) , carbamoilo di-(arilo de C6-C24 ) -substituido (- (CO) -N (arilo) 2) , di-N- (alquilo de Ci-C24) , carbamoilo N- (arilo de C6-C24) -substituido, tiocarbamoilo (-(CS)-NH2), carbamido ( -NH- (CO) -NH2) , ciano (-C=N), isociano (-N+=c~) , cianato (-0-C=N) , isocianato (-0-N+=C) , isotiocianato (-S-C=N) , azido (-N=N+=N~), formilo (-(CO)-H), tioformilo (-(CS)-H) , amino (-NH2), amino (mono- (alquilo de Ci-C24) -substituido, amino di- (alquilo de Ci-C24 ) -substituido , amino mono- (arilo de C5-C2 ) -substituido, amino di- (arilo de C5-C24) -substituido, alquilamido de C2-C24 (-NH- (CO) -alquilo) , arilamido de C6-C24 ( -NH- (CO) -arilo) , imino (-CR=NH en donde R = hidrógeno, alquilo de Ci-C24, arilo de Cs-C24, alcarilo de C6-C24, aralquilo de C6-C24, etc.), alquilimino (-CR=N(alquilo) , en donde R = hidrógeno, alquilo de Ci-C24, arilo de Cs-C2 , alcarilo de C6-C24, aralquilo de C6-C24, etc.), arilimino ( -CR=N (arilo) , en donde R = hidrógeno, alquilo de Ci-C24, arilo de Cs~C24, alcarilo de C6-C24, aralquilo de C6-C24, etc.), nitro (-N02) , nitroso (-N0), sulfo (-S02-OH), sulfonato (-S02-0"), alquilsulfañilo de Ci-C24 ( -S-alquilo; también llamado "alquiltio" ) , arilsulfañilo (-S-arilo; también llamado "ariltio") , alquilsulfinilo de Ci-C24 (-( SO) -alquilo) , arilsulfinilo de C5-C24 ( - ( SO) -arilo) , alquilsulfonilo de d-C24 ( -S02-alquilo) , arilsulfonilo de C5-C24 ( -S02-arilo) , fosfono (-P(O) (OH) 2) , fosfonato (-P(O) (0~) 2) , fosfinato (-P(0) (0~)) , fosfo (-PO2), y fosfino (-PH2) ; y las porciones de hidrocarbilo de alquilo de Ci-C24 (preferentemente alquilo de C1-C18, más preferentemente alquilo de C1-C12, aún más preferentemente alquilo de Ci-C6) , alquenilo de C2-C24 (preferentemente alquenilo de C2-Ci8, más preferentemente alquenilo de C2-Ci2, aún más preferentemente alquenilo de C2-C6) , alquinilo de C2-C24 (preferentemente alquinilo de C2-Ci8, más preferentemente alquinilo de C2-Ci2, aún más preferentemente alquinilo de C2-C6) , arilo de C5-C24 (preferentemente arilo de C5-C14) , alcarilo de C6-C2 (preferentemente alcarilo de C6-Ci8) , y aralquilo de C6~C24 (preferentemente aralquilo de C6-Ci8) . Además, los grupos funcionales mencionados anteriormente pueden estar substituidos adicionalmente , si un grupo particular lo permite, con uno o más grupos funcionales adicionales o con una o más porciones de hidrocarbilo tales como aquellas enumeradas espec ficamente de manera previa. De manera análoga, las porciones de hidrocarbilo mencionadas anteriormente pueden estar substituidas adicionalmente con uno o más grupos funcionales o con porciones de hidrocarbilo adicionales tales como aquellas enumeradas específicamente.
Cuando el término "substituido" aparece previo a la lista de posibles grupos substituidos, está propuesto que el término aplique a cada número de este grupo. Por ejemplo, la frase "alquilo, alquenilo, y arilo substituido" va a ser interpretado como "alquilo substituido, alquenilo substituido, y arilo substituido". De manera análoga, cuando aparece el término "que contiene un heteroátomo" previo a una lista de posibles grupos que contienen un heteroátomo, está propuesto que el término aplique a cada elemento de este grupo. Por ejemplo, la frase "alquilo, alquenilo, y arilo que contienen un heteroátomo" va a ser interpretada como "alquilo que contiene un heteroátomo, alquenilo que contiene un heteroátomo, y arilo que contiene un heteroátomo". "Opcional" u "opcionalmente" significa que la circunstancia descrita subsiguientemente puede ocurrir o no, de modo que la descripción incluye los casos en donde las circunstancias ocurren y los casos en donde no ocurren. Por ejemplo, la frase "opcionalmente substituido" significa que un substituyente diferente del hidrógeno puede estar presente o no sobre un átomo dado, y, asi, la descripción incluye las estructuras del substituyente diferente del hidrógeno está presente y las estructuras en donde un substituyente diferente del hidrógeno no está presente. De manera semejante, la frase "un enlace presente opcionalmente" cuando está indicado por una línea punteada o de trazos interrumpidos significa que un enlace puede estar presente o no. Cuando se hace referencia a un compuesto de la invención como un agente activo, los solicitantes proponen que el término "compuesto" o "agente activo" abarque no solamente la entidad molecular especificada sino también sus análogos farmacéuticamente aceptables, farmacológicamente activos, que incluyen, pero no están limitados a, las sales, ásteres, amidas, hidratos, solvatos, profármacos, conjugados, metabolitos activos, y otros de tales derivados, análogos, y compuestos relacionados. Los términos "de tratamiento" y "tratamiento" como se utilizan aquí, se refieren a provocar una reducción en la severidad y/o la frecuencia de los síntomas, la eliminación de los síntomas y/o la causa subyacente, la prevención de la presentación de los síntomas y/o sus causas subyacentes, y/o la mejora o remedio del daño. Así, el "tratamiento" de un paciente con un compuesto de la invención incluye la prevención de un trastorno particular o un evento fisiológico adverso en un individuo susceptible, así como el manejo de un individuo clínicamente sintomático para inhibir o provocar la regresión de un trastorno o enfermedad. El tratamiento puede incluir la profilaxis, terapia, o la cura. Por ejemplo, el tratamiento de una biopelícula abarca la prevención de la formación de una biopelícula en un paciente susceptible al desarrollo de una biopelícula (por ejemplo, que esté en un riesgo más elevado, como un resultado de la predisposición genética, factores ambientales, enfermedades o trastornos de predisposición, o semejantes), así como el tratamiento de un paciente con una biopelícula por la inhibición, o provocando la regresión de, la enfermedad. Por el término "cantidad efectiva" se refiere la cantidad de una composición que contiene galio que proporciona galio en una cantidad suficiente para hacer sobresaliente a un tratamiento deseado. Una cantidad efectiva puede estar comprendida dentro de una o más dosis, (es decir, una sola dosis o dosis múltiples pueden ser requeridas para lograr el punto final del tratamiento deseado. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de la composición que contiene galio suficiente para producir un resultado terapéutico deseado (por ejemplo, la reducción de la severidad de, o la eliminación de, una biopelícula) . Una "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad de una composición que contiene galio suficiente para prevenir o reducir la severidad de una biopelícula futura cuando se administre a un individuo que es susceptible y/o que puede desarrollar una biopelícula. El término "liberación controlada" se refiere a una formulación que contiene un fármaco o a una fracción de la misma en la cual la liberación del fármaco no es inmediata, es decir, con una formulación de "liberación controlada", la administración no conduce a una liberación inmediata del fármaco en una agrupación de la absorción. El término es utilizado intercambiablemente con la "liberación no inmediata" como se definió en Re ington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995) . En general, el término "liberación controlada" como se utiliza aquí, incluye las formulaciones de liberación sostenida y de liberación retardada. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es indeseable biológicamente o indeseable de otra manera, es decir, el material puede ser incorporado en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin provocar algún efecto biológico indeseable significativo o sin interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición en la cual los mismos están contenidos. Cuando el término "farmacéuticamente aceptable" es utilizado para referirse a un portador o excipiente farmacéutico, está implicado que el portador o excipiente satisfaga los estándares requeridos de las pruebas toxicológicas y de fabricación o que esté incluida en la Guía de los Ingredientes Inactivos preparada por la Administración de Medicinas y Alimentos de E.U.A. Un "individuo" se refiere a un vertebrado, típicamente un mamífero, comúnmente un ser humano.
Método de uso Se proporcionan métodos para la administración de una composición que contiene galio a un individuo que tenga la necesidad de tratamiento de una infección asociada con una biopel cula. Los métodos de la invención incluyen la profilaxis, terapia, o el curado de una infección asociada con la biopelicula. Los métodos incluyen la administración de una o más dosis unitarias de una composición que contiene galio en una cantidad efectiva terapéuticamente o profilácticamente. En los métodos de la invención, las composiciones que contienen galio son administradas generalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, los métodos comprenden el tratamiento de una infección asociada con una biopelicula, nosocomial. En los métodos de la invención, una composición que contiene galio es administrada a un individuo en una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente para el tratamiento de una infección asociada con una biopelicula existente o la prevención del establecimiento de una infección asociada con una biopelicula en el individuo. En algunas modalidades, la dispersión de una infección asociada con la biopelicula a otro sitio en el individuo, es inhibida. En varias modalidades, la composición que contiene galio puede ser administrada de manera parenteral, oral, local, o tópica. Una composición que contiene galio puede ser administrada en una dosis diaria única o en dosis múltiples, por ejemplo, 2, 3, 4, o más dosis, por día. En general, cuando se administra a un ser humano, la composición que contiene galio es administrada para proporcionar una cantidad diaria total de galio de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 800 mg. En algunas modalidades, la cantidad diaria total de galio administrada es de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 15 mg, aproximadamente 8 hasta aproximadamente 40 mg, aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 80 mg, aproximadamente 40 mg hasta aproximadamente 160 mg, aproximadamente 150 mg hasta aproximadamente 325 mg, o aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 600 mg hasta aproximadamente 800 mg. La dosificación real puede variar dependiendo del compuesto de galio administrado y la dosificación puede ser seleccionada para proporcionar una cantidad predeterminada de Ga(III) que va a ser suministrada por kilogramo del peso del paciente. Por ejemplo, algunos métodos de la invención pueden involucrar la administración de un compuesto de galio que proporciona aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 mg de Ga(III)/kg, frecuentemente de manera aproximada 1 hasta aproximadamente 12 mg de Ga(III)/kg. En algunos métodos de la invención que involucran la administración sistémica (por ejemplo, parenteral, oral), una composición que contiene galio es administrada a un individuo en una cantidad suficiente para proporcionar un nivel de galio en el suero, efectivo terapéutica o profilácticamente, para la prevención o el tratamiento de una biopelícula. En una modalidad, la composición que contiene galio es administrada en una dosis unitaria que conduce a un nivel en el suero del galio, en aproximadamente 24 horas después de la administración, de al menos aproximadamente 10 ng/ml . En varias modalidades, un nivel en el suero efectivo terapéutica o profilácticamente del galio, en aproximadamente 24 horas después de la administración, es al menos cualquiera de aproximadamente 10, 25, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, ó 7000 ng/ml. Un nivel en el suero efectivo terapéutica o profilácticamente es alcanzado típicamente dentro del transcurso de aproximadamente 1, 2, 6, 12, 24, 48, ó 72 horas después de la administración de la composición que contiene galio al individuo. En algunas modalidades, los métodos de la invención comprenden la administración de una composición que contiene galio efectiva terapéuticamente a un individuo que tenga la necesidad del mismo, para el tratamiento de una infección asociada con una biopelícula en la vejiga, riñon, corazón, oído medio, senos paranasales, piel, pulmón, articulación, tejido subcutáneo, tejido blando, tejido vascular, y/o los ojos. En algunas modalidades, la infección asociada con la biopelícula es al menos en un sitio diferente que el pulmón y/o la piel. En una modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene galio es administrada a un individuo que tenga la necesidad del mismo para el tratamiento de una infección del tracto urinario asociada con una biopelícula. En otra modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene galio es administrada a un individuo que tenga la necesidad del mismo para el tratamiento de la vaginosis bacteriana crónica asociada con una biopelícula. En otra modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva del galio es administrada a un individuo que tenga la necesidad del tratamiento de una prostatitis asociada con una biopelícula. En otra modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva del galio es administrada a un individuo que tenga la necesidad del tratamiento de una infección bacteriana asociada con una biopelícula que se produzca a partir de la diabetes, tal como la úlcera de la piel diabética. En otra modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva del galio es administrada a un individuo que tenga la necesidad del mismo para el tratamiento de una úlcera provocada por la presión. En otra modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva del galio es administrada a un individuo que tenga la necesidad del mismo para el tratamiento de una úlcera asociada con un catéter venoso asociado con una biopelícula. En otra modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva del galio es administrada a un individuo que tenga la necesidad del mismo para el tratamiento de una herida quirúrgica asociada con una biopelícula (por ejemplo, una infección de un sitio quirúrgico) . En una modalidad, la biopelícula está en el pulmón de un individuo en donde el individuo no tiene fibrosis quística. En una modalidad, la biopelícula está en el pulmón de un individuo en donde la biopelícula no comprende Pseudomonas aeruginosa . Los ejemplos de las infecciones del pulmón que pueden ser tratadas por los métodos de la invención incluyen, pero no están limitados a, actinomicosis pulmonar, infección por Nocardia , un absceso del pulmón, bronquitis bacteriana infecciosa, y neumonía bacteriana (por ejemplo, que comprende Streptococcus pneumnoniae, H. influenzae, Klebsiella, Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila, Escherichia coli, Pseudomonas, Enterobacter, o Serratia . En una modalidad, la biopelícula está sobre la piel de un individuo en donde la piel no comprende una herida por quemadura. Los ejemplos de las infecciones de la piel que pueden ser tratadas por los métodos de la invención incluyen, pero no están limitadas a, infecciones bacterianas de la piel, enfermedad de Kawasaki, Pseudofoliculitis barbae, Sarcoidosis, foliculitis del cuero cabelludo, úlceras diabéticas, y úlceras provocadas por la presión. En una modalidad, la biopelícula está abajo de la superficie de la piel, en el tejido subcutáneo, tal como una herida del tejido profundo o una infección del sitio quirúrgico. En algunas modalidades, los métodos de la invención comprenden además la administración de una o más dosis unitarias de una substancia antibiótica, incluyendo, pero sin estar limitado a, ciproflaxina, ampicilina, azitromicina, cefalosporina, doxiciclina, ácido fusídico, gentamicina, linezolida, levofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, rifampina, tetraciclina, tobramicina, vancomicina, amikacina, deftazidima, cefepima, trimetroprima/sulfametoxazol , piperacilina/tazobactama, aztreanam, meropenem, colistina, o cloranfenicol . En algunas modalidades, los métodos de la invención comprenden además la administración de una o más dosis unitarias de una substancia antibiótica de una clase antibiótica que incluye, pero no está limitada a, aminoglicósidos , carbacefem, carbapenems , cefalosporinas de la primera generación, cefalosporinas de la segunda generación, cefalosporinas de la tercera generación, cefalosporinas de la cuarta generación, glicopéptidos , macrólidos, monobactama, penicilinas, polipéptidos , quinolonas, sulfonamidas , tetraciclinas , lincosamidas , y oxazolidinonas .
La composición que contiene galio y la substancia antibiótica pueden actuar de manera sinérgica o aditiva para tratar la infección asociada con la biopelícula. La composición que contiene galio y la substancia antibiótica pueden ser administradas simultáneamente en las mismas composiciones o en composición separadas, o consecutivamente. En algunas modalidades, los métodos de la invención comprenden además la administración de una o más dosis unitarias de una substancia antimicrobiana no antibiótica que incluye, pero no están limitadas a, sertralina, las formas racémicas y estereoisoméricas de tioridazina, peróxido de benzoilo, taurolidina, y hexitidina. La composición que contiene galio y las substancias antimicrobianas no antibióticas pueden actuar sinérgicamente o de manera aditiva para tratar la infección asociada con la biopelícula. La composición que contiene galio y la substancia antimicrobiana no antibiótica puede ser administrada simultáneamente en las mismas composiciones o en composiciones separadas, o consecutivamente . En algunas modalidades, los métodos de la invención comprenden el tratamiento de una biopelícula asociada oralmente en un individuo, que comprende poner en contacto una superficie oral con una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene galio. Algunos de los métodos de la invención comprenden la prevención de una biopelícula asociada oralmente por la administración de una cantidad profilácticamente efectiva de una composición que contiene galio a un individuo. La biopelícula asociada oralmente puede ser, por ejemplo, la placa dental, y la composición que contiene galio puede ser formulada como un dentífrico, tal como la pasta de dientes, para el tratamiento o prevención de la placa dental. En otras modalidades, la biopelícula puede estar localizada sobre la lengua, la mucosa oral, o las encías. En algunas modalidades, la composición que contiene galio está formulada como un enjuague bucal. En algunas modalidades, la composición que contiene galio es formulada como una pintura, espuma, gel , o barniz, por ejemplo, en una composición que contiene fluoruro. En una modalidad, la composición que contiene galio está en la forma de un gel o espuma en una solución protectora de la boca que un paciente usa durante varios minutos para el tratamiento con fluoruro . En los métodos descritos aquí, dos o más composiciones que contienen galio pueden ser coadministradas. En algunas modalidades, una o más composiciones que contienen galio pueden ser coadministradas con una o más substancias benéficas terapéuticamente, tales como, por ejemplo, una o más substancias antibióticas , agentes quelantes del hierro, por ejemplo, desferrioxamina (Olivieri et al., (1997) Blood 89(3) . 739-61), o fármacos sensibles al quorum, por ejemplo, él péptido inhibidor de RNAIII (RIP) (Dell'Acqua et al., (2004) J. Infect Dis 190:318-20). Composiciones que contienen galio De acuerdo con los métodos de la invención como se describen aquí, una composición que contiene galio puede ser administrada que comprende, por ejemplo, un complejo de coordinación de galio (III), una sal de galio (III), un compuesto inorgánico de galio (III) diferente de una sal, o el galio (III) unido a la proteína. Para la administración a un individuo, una composición farmacéutica puede ser administrada, que comprende una composición que contiene galio como se describió aquí y un portador farmacéuticamente aceptable . Los complejos de coordinación del galio (III) son complejos que comprenden un centro de Ga(III) coordinado con uno o más ligandos. Los complejos de coordinación del galio (III) incluyen, sin limitación, los complejos del galio (III) de un N-heterociclo (tal como el tris ( 8-quinolato ) galio(lll), los complejos de galio (III) con las hidroxipironas , incluyendo los complejos de galio 3:1 neutrales de una 3-hidroxi-4-pirona (tal como maltolato de galio) , complejos de galio con hidroxipiridinonas o hidroxipiridinonas substituidas, porfirinas de galio (tales como la protoporfirina IX de galio (III), el piridoxal isonicotinoil hidrazona galio (III), y los complejos de la sal de galio de los ácidos de poliéter. Tales complejos de coordinación incluyen, pero no están limitados a, aquellos que comprenden ligandos bidentados o un ligando tridentado. Los ligandos bidentados son coordinados cada uno con el centro de galio (III) por medio de dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; los dos átomos de coordinación pueden ser los mismos o diferentes. De manera semejante, los ligandos tridentados son coordinados con el centro de galio (III) por medio de tres átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; los tres átomos de coordinación pueden ser los mismos o diferentes. Los ligandos de coordinación pueden ser todos los mismos o puede existir una mezcla de diferentes ligandos. Los ligandos bidentados pueden ser, por ejemplo, la hidroxipirona no substituida, o la hidroxipirona substituida en las posiciones 2, 5, y/o 6 con un grupo alquilo de C1.-C6. En particular, los ligandos bidentados pueden ser hidroxipironas 2-substituidas o 5-substituidas tales como la 3-hidroxi-2-metil-4-pirona (maltol) y 3-hidroxi-2-etil-4-pirona (etil maltol) . Otros ejemplos de los ligandos bidentados son hidroxipiridinonas substituidas o hidroxipiridinonas substituidas en las posiciones 2, 5, y/o 6 con un grupo alquilo de Ci-C6. Un ejemplo de un ligando tridentado es la piridoxal isonicotinoil hidrazona. Además, los ligandos pueden ser de la fórmula Ar-O-, en donde Ar es un grupo arilo, heteroarilo, arilo substituido, o heteroarilo substituido. Por ejemplo, el grupo Ar puede ser un grupo heteroarilo opcionalmente substituido tal como el anión de 8-hidroxiquinolina. Los ligandos también pueden ser seleccionados de los ligandos de carboxilato que tienen la estructura R-(CO)-0-, en donde R es hidrocarbilo, un hidrocarbilo substituido, un hidrocarbilo que contiene un heteroátomo, o un hidrocarbilo que contiene un heteroátomo substituido. En una modalidad, una composición de galio adecuada para su uso de acuerdo con los métodos de la invención comprende un complejo de galio de una 3-hidroxi-4-pirona, tal como, por ejemplo, maltolato de galio. La síntesis de tales complejos y las preparaciones de los complejos en las formulaciones farmacéuticas, han sido descritos, por ejemplo, en las patentes U.S. Nos. 5,258,376, 5,574,027, 5,883,088, 5,968,922, 5,981,518, 5,998,397, 6,004,351, 6,048,851, y 6, 087,354. Las sales de galio incluyen las sales tanto orgánicas como inorgánicas. Los ejemplos de las sales inorgánicas y los compuestos inorgánicos relacionados incluyen, pero no están limitados a, cloruro de galio, nitrato de galio, sulfato de galio, carbonato de galio, y fosfato de galio. Las formas hidratada y solvatada de estas sales están incluidas. Los ejemplos de las sales orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, acetato de galio, citrato de galio, formiato de galio, hidroxamato de galio, oxalato de galio, glutamato de galio, palmitato de galio, y tartrato de galio, así como sus formas hidratada y solvatada. Los ejemplos de los compuestos de galio inorgánicos diferentes que las sales de galio son el óxido de galio y el óxido-hidróxido de galio, así como sus formas hidratadas y solvatas . Otras composiciones adecuadas para su uso en los métodos de la invención incluyen los péptidos y proteínas que contienen el galio unido. Los ejemplos de tales composiciones incluyen galio-lactoferrina y galio- transferrina . En algunas modalidades, la proteína es derivada de las especies que van a ser tratadas. En algunas modalidades, las composiciones que contienen galio unidas a la proteína están conjugadas con uno o más de los otros agentes activos. Un ejemplo de tal conjugado es el conjugado de galio-transferrina-doxorrubicina . Biopelíc las Una "biopelícula" como se utiliza aquí, se refiere a un agregado de microorganismos con una matriz extracelular que facilita la adhesión a, y la colonización y el crecimiento de un agregado sobre una superficie, tal como un tejido u órgano interno o externo. Las biopelículas pueden estar comprendidas de bacterias, hongos, levaduras, protozoarios , u otros microorganismos. Las biopelículas bacterianas están caracterizadas típicamente por una resistencia elevada a los antibióticos, frecuentemente de una resistencia de hasta 1,000 veces mayor que aquella de las mismas bacterias que no están creciendo en una biopelícula. En algunas modalidades, los métodos de la invención comprenden el tratamiento (incluyendo la prevención) de una biopelícula sobre un órgano o tejido interno, tal como la vejiga, riñon, corazón, oído medio, senos paranasales, pulmón, articulación, ojo, o un tejido externo, tal como la piel. En algunas modalidades, los métodos comprenden el tratamiento (incluyendo la prevención) de una biopelícula sobre una superficie oral tal como los dientes, lengua, mucosa oral, o las encías. Los métodos de la invención pueden ser utilizados para tratar una condición asociada con una biopelícula tal como una infección del tejido blando, sinusitis crónica, endocarditis, osteomielitis, una infección del tracto urinario, vaginosis bacteriana crónica, placa dental o halitosis, queratitis bacteriana o prostatitis. Las biopelículas bacterianas pueden ser formadas por las especies bacterianas tanto gram positivas como gram-negativas. Los ejemplos de las bacterias gram-positivas que son capaces de formar biopelículas incluyen, pero no están limitadas a, Staphylococcus aureus, estafilococos negativos a la coagulasa tales como Staphylococcus epidermis, Streptococcus pyogenes (grupo A) , especies de Streptococcus (Grupo viridans) , Streptococcus agalactiae (Grupo B) , S. bovis, Streptococcus (especies anaeróbicas) , Streptococcus pneumoniae y especies de Enterococcus . Otros bacilos gram positivos incluyen Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae y especies de Corynebacterium las cuales son difteroides (aeróbicas y anaeróbicas) , Listeria monocytogenes, Clostridium tetani , y Clostridium difficile. Los ejemplos de las bacterias gram-negativas que son capaces de formas biopelículas incluyen, pero no están limitadas a, Escherichia coli, especies de Enterobacter, Proteus mirablis, y otras especies, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella, Serratia y Campylobacter jejuni, Neisseria, Branhamella catarrhalis, y Pasteurella . Otros organismos capaces de formar biopelículas incluyen, pero no están limitados a dermatofitos (por ejemplo, especies de Microsporum, tales como Microsporum canis, especies de Trichophyton, tales como Trichophyton rubrum, y Trichophyton mentagrophytes, levaduras (por ejemplo Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida tropicalis, y otras especies de Candida incluyendo las especies de Candida incluyendo las especies de Candida resistentes a los fármacos) , Epidermophytonfloccosum, Malassezia fuurfur (Pitytopsporon orbículare, Pytoropsporon ovale) Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus y otras especies de Aspergillus, Zygomycetes (Rizopus, Mucor) Hyalohypho ycosis (especies de Fusarium) , Paracoccidiodes brasilensis, Blastomyces dermatitides, Histoplas a capsulatum, Coccidiodes im itis, Sporothrix schenckii , y Blastomyces . Modos de administración La administración de los compuestos que contienen galio de acuerdo con los métodos de la invención puede ser por medio de cualquier ruta que proporcione un efecto terapéutico o profiláctico deseado, por ejemplo, la reducción, eliminación, o prevención de una biopel cula. En algunas modalidades, una o más composiciones que contienen galio son formuladas para administración local o tópica para el tratamiento o prevención de una biopelicula asociada oralmente. La administración puede ser, por ejemplo, a un sitio oral tal como los dientes, lengua, mucosa oral, o las encías. En algunas modalidades, la composición que contiene galio es formulada como un dentífrico, por ejemplo, una composición de pasta de dientes. En algunas modalidades, la composición que contiene galio es formulada como un enjuague bucal. En algunas modalidades, la composición que contiene galio es formulada como una pintura, espuma, gel, o barniz, por ejemplo, en una composición que contiene fluoruro . Una composición de pasta de dientes puede contener opcionalmente , además de una o más composiciones que contienen galio, uno o más abrasivos (por ejemplo, alúmina, sílice hidratado, fosfato de dicalcio, sal, piedra pómez, caolín, bentonita, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, pirofosfato de calcio) , uno o más componentes para la prevención de la descomposición (por ejemplo, el monofluorofosfato de sodio, fluoruro estañoso, fluoruro de sodio, xilitol) , uno o más agentes antibacterianos (por ejemplo, triclosan, un extracto de sanguinaria, bicarbonato de sosa, trihidrato-citrato de zinc, polifenoles, fluoruro estañoso) , uno o más agentes de control del sarro (por ejemplo, pirofosfato de tetrasodio, Gantrez S-70, tripolifosfato de sodio) , una o más enzimas para mejorar las propiedades antibacterianas de la saliva (por ejemplo, glucosa oxidasa, lactoperoxidasa, lisozima) , uno o más agentes de desensibilización (por ejemplo, nitrato de potasio, cloruro de estroncio, citrato de sodio) , uno o más agentes colorantes, uno o más detergentes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio, lauroil sarcocinato de sodio, N-lauroil sarcocinato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo y sodio, fumarato de estearilo y sodio, lactato de estearilo y sodio, lauril sulfoacetato de sodio) , uno o más saborizantes (por ejemplo, menta, mentol, menta piperita, menta verde, canela, gaulteria, hinojo) , uno o más humectantes (por ejemplo, sorbitol, pentatol, glicerol, glicerina, propilenglicol , polietilenglicol , agua, xilitol, PEG 8 (ésteres de polixietilenglicol ) , PPG (éteres de polioxietileno) , uno o más agentes espesantes (por ejemplo, carrageenina , goma de celulosa, goma de xantano, goma arábiga, carboximetilcelulosa sódica, éteres de celulosa, alginato de sodio, carbopoles, agentes espesantes de sílice, silicatos de aluminio y sodio, arcillas), uno o más conservadores (por ejemplo, benzoato de sodio, metil paraben, etil paraben) , uno o más endulzantes (por ejemplo, sacarina de calcio o de sodio, aspartame) , agua, uno o más blanqueadores (por ejemplo, peróxido, citroxaína, dióxido de titanio) , y/o uno o más agentes benéficos (por ejemplo, dióxido de cloro estabilizado, mellaleuca, neem, CPP-ACP) . Una composición de enjuague bucal puede obtener opcionalmente, además de una o más composiciones que contienen galio, uno o más compuestos antibacterianos (por ejemplo, los compuestos de amonio cuaternario, ácido bórico, ácido benzoico), uno o más compuestos fenólicos, uno o más agentes saborizantes (por ejemplo, sacarina o glicerina) , uno o más astringentes (por ejemplo, cloruro de zinc), alcohol etílico (típicamente 18-26 % en agua) , uno o más amortiguadores, uno o más componentes de prevención de la descomposición (por ejemplo, fluoruro de sodio, fluoruro estañoso) , y/o uno o más componentes anti-placa (por ejemplo, clorhexidina, sales de metales pesados, sanguinaria) . En algunas modalidades, una o más composiciones que contienen galio son formuladas para el tratamiento o prevención de la queratitis bacteriana. La composición que contiene galio puede ser formulada como gotas oftálmicas para los ojos o una solución de humectación o para la limpieza de los lentes de contacto. En una modalidad, la composición puede ser administrada tópicamente a los ojos en gotas para los ojos oftálmicas. En algunas modalidades, una o más composiciones que contienen galio son administradas en una composición farmacéutica que comprende una dosis unitaria de la(s) composición (es) que contiene galio y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la administración puede ser oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular, transdérmica, dérmica, transmucosal (incluyendo bucal, nasal, rectal, sublingual, y vaginal) , por inhalación, o por medio de un depósito implantado en una forma de dosificación) . En algunas modalidades, una composición que contiene galio, tal como, por ejemplo, un complejo de coordinación de galio (III) por ejemplo, maltolato de galio, es administrado oralmente. En algunas modalidades, el complejo de coordinación es un complejo de galio (III) y 3-hidroxi-2-metil-4-pirona . En algunas modalidades, este complejo es administrado oralmente una vez por día para lograr y mantener un nivel en el suero efectivo terapéutica o profilácticamente de galio, por ejemplo, un nivel en el suero de al menos aproximadamente 10 , 25 , 50 , 100 , 200 , 500 , 1000 , 2000 , 3000 , 4000 , 5000 , 6000 ó 7000 ng/ml . Dependiendo del modo propuesto de administración, la formulación farmacéutica puede ser un sólido, semi-sólido, o liquido, tal como, por ejemplo, una tableta, una cápsula, un sello, un líquido, una suspensión, una emulsión, un gel , un ungüento, un supositorio, gránulos, pildoras, perlas, un polvo o semejantes, preferentemente en una forma de dosificación unitaria adecuada para la administración única de una dosificación precisa. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación adecuadas pueden ser preparadas utilizando los métodos convencionales conocidos para aquellos expertos en el campo de la formulación farmacéutica y descritos en los textos y la literatura pertinente, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Phar acy, (Easton, PA: ack Publishing Co . , 1995 ) . Para aquellos compuestos que son activos oralmente, las formas de dosificación oral son preferidas generalmente, e incluyen tabletas, cápsulas, tabletas ovaladas, soluciones, suspensiones, y jarabes, y también pueden comprender una pluralidad de gránulos, perlas, polvos, o pelotillas que pueden estar o no estar encapsuladas . Las formas de dosificación oral son las tabletas y las cápsulas. Las tabletas pueden ser fabricadas utilizando procedimientos de procesamiento y equipo de tabletado estándares. Se prefieren las técnicas de granulación y compresión directa. Además del agente activo, las tabletas generalmente contendrán materiales portadores farmacéuticamente aceptables, inactivos, tales como aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, rellenadores , estabilizantes, agentes tensioactivos , agentes colorantes, y semejantes. Los aglutinantes son utilizados para impartir cualidades cohesivas a una tableta y por consiguiente aseguran que la tableta permanezca intacta. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado) , gelatina, azúcares (incluyendo sucrosa, glucosa, dextrosa, y lactosa), polietilenglicol , ceras, y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona , polímeros celulósicos (incluyendo hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, etil celulosa, hidroxietil celulosa, y semejantes) y Veegum. Los lubricantes son utilizados para facilitar la manufactura de la tableta, la promoción del flujo del polvo y la prevención del recubrimiento de las partículas (es decir, la ruptura de las partículas, cuando la presión es relevada. Los lubricantes útiles son estearato de magnesio, estearato de calcio, y ácido esteárico. Los desintegrantes son utilizados para facilitar la desintegración de la tableta, y son generalmente almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas, o polímeros reticulados . Los rellenadores incluyen, por ejemplo, materiales tales como dióxido de silicio, dióxido de titanio, alúmina, talco, caolín, celulosa pulverizada, y celulosa microcristalina, así como materiales solubles tales como manitol, urea, sucrosa, lactosa, dextrosa, cloruro de sodio, y sorbitol. Los estabilizadores, como se sabe bien en la técnica, son utilizados para inhibir o retardar las reacciones de descomposición del fármaco que incluyen, a manera de ejemplo, las reacciones oxidantes. Las cápsulas también son una forma de dosificación oral preferida, en tal caso la composición que contiene el agente activo puede ser encapsulada en la forma de un líquido o un sólido (incluyendo materiales particulados tal como gránulos, perlas, polvos, o pelotillas). Las cápsulas adecuadas pueden ser ya sea duras o blandas, y generalmente están hechas de gelatina, almidón, o un material celulósico, con las cápsulas de gelatina preferidas . Las cápsulas de gelatina dura de dos piezas son selladas preferentemente, tal como con bandas de gelatina y semejantes. Véase, por ejemplo, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, citado supra, que describe los materiales y métodos para la preparación de las substancias farmacéuticas encapsuladas. Las formas de dosificación oral, ya sea tabletas, cápsulas, tabletas ovaladas, o materiales particulados, pueden ser formulados, si se desea, para proporcionar la liberación sostenida, gradual, del agente activo durante un período de tiempo prolongado. En general, como será apreciado por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, las formas de dosificación de liberación sostenida son formuladas por la dispersión del agente activo dentro de una matriz de un material hidrolizable gradualmente tal como un polímero hidrofílico, o por el recubrimiento de una forma de dosificación que contiene el fármaco, sólido, con tal material. Los polímeros hidrofílicos útiles para proporcionar una matriz o recubrimiento de liberación sostenida incluyen, a manera de ejemplo: polímeros celulósicos tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, acetato de celulosa, y carboximetilcelulosa sódica; polímeros y copolímeros de ácido acrílico, formados preferentemente de ácido acrílico, ácido metacrílico, ésteres de alquilo de ácido acrílico, ésteres de alquilo de ácido metacrílico, y semejantes, por ejemplo copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo; y polímeros y copolímeros de vinilo tales como polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, y copolímeros de acetato de vinilo-etileno .
Las preparaciones de acuerdo con esta invención para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, acuosas y no acuosas, estériles. Las soluciones acuosas inyectables contienen el agente activo en una forma soluble en agua. Los ejemplos de los vehículos o solventes no acuosos incluyen aceites grasos, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, ásteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos , alcoholes de peso molecular bajo (tales como propilenglicol , polímeros hidrofílicos sintéticos tales como polietilenglicol , liposomas, y semejantes. Las formulaciones parenterales también pueden contener adyuvantes tales como solubilizantes , conservadores, agentes humectantes, emulsionadores , dispersantes, y estabilizadores, y las suspensiones acuosas pueden contener substancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, y dextrano. Las formulaciones inyectables se vuelven estériles por la incorporación de un agente esterilizante, filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, irradiación o calor. Las mismas también pueden ser fabricadas utilizando un medio inyectable estéril. El agente activo también puede estar en una forma seca, por ejemplo, liofilizada, que puede ser rehidratada con un vehículo adecuado inmediatamente previo a la administración por medio de inyección.
Los compuestos de la invención también pueden ser administrados a través de la piel utilizando sistemas de suministro del fármaco, transdérmicos , convencionales, en donde el agente activo está contenido dentro de una estructura laminada que sirve como un dispositivo de suministro del fármaco que va a estar fijado a la piel. En tal estructura, la composición del fármaco está contenida en una capa, o "depósito", que está abajo de una capa de respaldo superior. La estructura laminada puede contener un solo depósito, o puede contener depósitos múltiples. En una modalidad, el depósito comprende una matriz polimérica de un material adhesivo al contacto farmacéuticamente aceptable que sirve para fijar el sistema a la piel durante el suministro del fármaco. Alternativamente, el depósito que contiene el fármaco y el adhesivo para el contacto con la piel están presentes como capas distintas y separadas, con el adhesivo que está abajo del depósito el cual, en este caso, puede ser ya sea una matriz polimérica como se describió anteriormente, o puede ser un depósito para un liquido o hidrogel, o puede tomar alguna otra forma. Los sistemas de suministro del fármaco transdérmico también pueden contener adicionalmente un mej orador de permeación de la piel. Además de la formulación descrita previamente, los compuestos también pueden ser formulados como una preparación de depósito para la liberación controlada del agente activo, preferentemente la liberación sostenida durante un periodo prolongado de tiempo. Estas formas de dosificación de liberación sostenida son administradas generalmente por implante (por ejemplo, de manera subcutánea o intramuscular o por inyección intramuscular) . La administración puede ser rectal o vaginal, preferentemente utilizando un supositorio que contiene, además del agente activo, excipientes tales como una cera para supositorio. Las formulaciones para administración nasal o sublingual también son preparadas con los excipientes estándares bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden ser formuladas para inhalación, por ejemplo, como una solución en una preparación salina, como un polvo seco, o como un aerosol. Administración de galio en combinación con al menos una substancia antibiótica. En algunas modalidades, una o más composiciones que contienen galio como se describieron anteriormente son administradas en conjunción con una o más substancias antibióticas . La(s) composición (es) que contiene(n) galio puede (n) ser administrada (s) de manera simultánea o consecutiva con la(s) substancia (s) antibiótica (s) . Para administración simultánea, la composición que contiene galio y la substancia antibiótica pueden ser administradas en las mismas composiciones farmacéuticas o en composiciones separadas. Una o más dosis unitarias múltiples de una composición que contiene galio y una o más dosis unitarias múltiples de una substancia antibiótica pueden ser administradas en un método para el tratamiento de una biopelícula como se describió aquí. Las substancias antibióticas que pueden ser utilizadas en los métodos de la invención incluyen, pero no están limitadas a, ciprofloxina, ampicilina, azitromicina, doxiciclina, ácido fusídico, gentamicina, linezolida, levofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, rifampina, tetraciclina, o tobramicina, ya sea solas o en combinación. Si dos o más substancias antibióticas son utilizadas en combinación, las mismas pueden ser administradas ya sea de manera simultánea o consecutiva. En algunas modalidades, la(s) composición (es ) que contiene (n) galio y la(s) substancia ( s ) antibiótica ( s ) puede (n) actuar sinérgicamente para tratar una infección asociada con una biopelícula. En otras modalidades, la(s) composición ( es ) que contiene (n) galio y la(s) substancia (s) antibiótica ( s ) puede (n) actuar aditivamente para tratar una infección asociada con una biopelícula. Una substancia antibiótica puede ser administrada por cualquier ruta que proporcione un efecto terapéutico o profiláctico deseado, por ejemplo, la reducción, eliminación, o prevención de una biopelícula, en conjunción con la administración de una composición que contiene galio. En algunas modalidades, la substancia antibiótica es administrada parenteralmente, por ejemplo, de manera intramuscular, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intratecal . En algunas modalidades, la substancia antibiótica es administrada oralmente. En algunas modalidades, la substancia antibiótica es administrada de manera tópica o local . Queratitis bacteriana Las bacterias infecciosas que crean una ruptura del epitelio de la córnea pueden provocar la queratitis bacteriana, la cual es un proceso amenazante de la vista. Algunas bacterias virulentas que pueden penetrar el epitelio intacto (por ejemplo, Neisseria gonorrhoeae) también puede conducir a queratitis bacteriana. La queratitis bacteriana puede progresar rápidamente y la destrucción completa de la córnea puede ocurrir en el plazo de 24-48 horas con algunas de las bacterias más virulentas. La ulceración de la córnea, la formación de abscesos del estroma, el edema de la córnea circundante, y la inflamación del segmento anterior son características de esta enfermedad . Los grupos más comunes de bacterias responsables de la queratitis bacteriana son Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacteriaceae (incluyendo Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Proteus) , y especies de Staphylococcus . Hasta 20 % de los casos de queratitis fungosa (particularmente la candidiasis) son complicadas por la coinfección bacteriana. El caso más común de trauma para el epitelio de la córnea y el factor de riesgo principal para la queratitis bacteriana es el uso de lentes de contacto, particularmente lentes de contacto de uso prolongado. El estándar común de cuidado para la queratitis bacteriana empieza con antibióticos de amplio espectro si ningún organismo es identificado, empieza con tobramicina (14 mg/ml) , una gota cada hora, alternando con cefazolina fortificada (50 mg/ml) , 1 gota cada hora. Si la úlcera de la córnea es pequeña, periférica, y ningún impedimento para la perforación está presente, la monoterapia intensiva con fluoroquinolonas es un tratamiento alternativo. El maltolato de galio puede ser utilizado en el tratamiento de la queratitis bacteriana, inhibiendo directamente el crecimiento bacteriano, extermina las bacterias y/o facilita la destrucción de la biopelícula. La encapsulación de la biopelícula previene la erradicación completa de la infección por el tratamiento estándar con antibióticos, y puede conducir a extensiones de la infección después que la terapia antibiótica ha sido terminada. El maltolato de galio puede romper la matriz de la biopelícula de la córnea, haciendo así a las bacterias infecciosas sensibles al tratamiento con el antibiótico. Las gotas oftálmicas y las soluciones para el reacondicionamiento y la limpieza de los lentes de contacto necesitan ser mantenidas bajo esterilidad estricta para evitar que se provoquen infecciones de la córnea amenazantes de la vista. Varios conservadores diferentes han sido utilizados para restringir el crecimiento de los microorganismos en las soluciones oftálmicas. Estas incluyen 0.001 % de polihexamida, 3 % de peróxido de hidrógeno microfiltrado, perborato de sodio estabilizado con ácido fosfórico, y benzoato de sodio. Frecuentemente, estas soluciones están libres de conservadores a causa de que muchos pacientes son sensibles a los conservadores. El maltolato de galio puede ser utilizado como un conservador en las soluciones oftálmicas para prevenir la supervivencia y el crecimiento bacteriano. Composiciones La invención proporciona composiciones para el tratamiento (por ejemplo, la profilaxis, terapia, o curado) de una biopelícula y/o la prevención de la dispersión de una infección asociada con una biopelícula a otro sitio en el cuerpo . En una modalidad, la invención proporciona una. composición farmacéutica que comprende una composición que contiene galio, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la composición que contiene galio está en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar una biopelícula o una cantidad profilácticamente efectiva para prevenir la formación de una biopelícula. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una substancia antimicrobiana antibiótica o no antibiótica, en una cantidad efectiva para que actúe de manera sinérgica o aditiva con la composición que contiene galio para tratar una biopelícula existente, para prevenir la formación de una biopelícula, o para prevenir la dispersión de una infección asociada con una biopelícula a otro sitio en el cuerpo. En otra modalidad, la invención proporciona una composición para el tratamiento o prevención de una biopelícula asociada oralmente, por ejemplo, sobre los dientes, la lengua, la mucosa oral, o las encías. En algunas modalidades, la composición comprende una composición que contiene galio formulada como un dentífrico, por ejemplo, una pasta de dientes. En otras modalidades, la composición comprende una composición que contiene galio formulada como un enjuague para la boca. En otras modalidades, la composición comprende una composición que contiene galio formulada como una pintura, espuma, gel, o barniz, para uso dental, por ejemplo una composición para el tratamiento con fluoruro.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición para el tratamiento o prevención de la queratitis bacteriana. En algunas modalidades, la composición comprende una composición que contiene galio formulada como gotas oftálmicas para los ojos. En otra modalidad, la invención proporciona una solución para lentes de contacto que contiene galio como un agente conservador y/o de anti-biopel cula, para la prevención del crecimiento bacteriano y/o para la formación de la biopelícula en la solución. KitS La invención proporciona kits para su uso en un método de tratamiento (por ejemplo, la profilaxis, terapia, o la cura) de una biopelícula y/o la prevención de la dispersión de una infección asociada con una biopelícula a otro sitio en el cuerpo como se describió aquí . En algunas modalidades, los kits contienen una composición que contiene galio formulada generalmente como una composición farmacéutica. Los kits también pueden contener opcionalmente una substancia antibiótica. En algunas modalidades, los kits contienen una composición que contiene galio para el tratamiento de una biopelícula asociada oralmente, tal como un dentífrico (por ejemplo, una pasta de dientes) , una goma de mascar, o una composición de enjuague bucal, o un gel, espuma, pintura o barniz, por ejemplo, en una composición que contiene fluoruro para el tratamiento con fluoruro. En algunas modalidades, los kits contienen una composición que contiene galio para el tratamiento de la queratitis bacteriana, tales como gotas oftálmicas para los ojos o una solución para los lentes de contacto. En algunas modalidades, los kits contienen una solución para los lentes de contacto que contiene galio, en donde el galio es provisto como un conservador para prevenir el crecimiento bacteriano y/o la formación de una biopelícula en la solución. Se pueden incluir instrucciones, que proporcionan la información a un proveedor para el cuidado de la salud, paciente o consumidor con respecto al uso de las composiciones que contienen galio para el tratamiento de una biopelícula de acuerdo con los métodos descritos aquí. Se pueden proporcionar instrucciones en la forma impresa o en la forma de un medio electrónico tal como un disco magnético flexible, CD, o DVD, o en la forma de una dirección de un sitio de la red en donde tales instrucciones pueden ser obtenidas. Se proporciona un empaque adecuado. Cuando se utilice aquí, "empaque" se refiere a un material o matriz sólida utilizada de la manera acostumbrada en el sistema y capaz de estar contenida dentro de los límites fijos de una composición que contiene galio adecuada para la administración a un individuo. Tales materiales incluyen botellas de vidrio y de plástico (por ejemplo, de polietileno, polipropileno y de policarbonato) , viales, papeles, plástico, y envolturas laminadas de hoja de plástico y semejantes. Si se emplean técnicas de esterilización con rayos e, el empaque debe tener una densidad suficientemente baja para obtener la esterilización de los contenidos. En algunas modalidades, los kits contienen una composición que contiene galio formulada en formas de dosificación cada una de una dosis unitaria de la composición que contiene galio y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la dosificación unitaria proporciona una cantidad efectiva de manera terapéutica o profiláctica de galio, suficiente para tratar una biopel cula en un individuo. Las formas de dosificación pueden ser selladas opcionalmente de manera separada y removibles individualmente. Los kits pueden incluir opcionalmente de manera adicional una substancia antibiótica o una substancia antimicrobiana no antibiótica, formulada opcionalmente en una o más formas de dosificación que contienen cada una un portador farmacéuticamente aceptable y una dosificación unitaria de la substancia antimicrobiana antibiótica o no antibiótica, en donde la dosificación unitaria proporciona una cantidad efectiva de manera terapéutica o profiláctica de la substancia antibiótica suficiente para tratar una biopelicula en un individuo en conjunción con la administración de una composición que contiene galio como se describió aquí, en donde la substancia antimicrobiana antibiótica o no antibiótica actúa de manera opcional sinérgicamente o de manera aditiva, con la composición que contiene galio para tratar la biopel cula. En algunas modalidades, la composición que contiene galio en el kit está en una forma oralmente activa, el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para el suministro del fármaco oral, y el kit contiene instrucciones que describen la administración oral de las formas de dosificación de una manera efectiva para tratar una infección asociada con una biopelicula. Los siguientes ejemplos están propuestos para ilustrar pero no para limitar la invención. Ejemplos Ejemplo 1 Eficacia del maltolato de galio en las infecciones del tracto urinario asociadas con una biopelicula de Pseudomonas aeruginosa (UTI) en los ratones Las UTI asociadas con el catéter con Pseudomonas aeruginosa Xen5 (106 cfu/catéter) en ratones hembras CF-1 fue establecida como se describió por Kadurugamuwa et al., (2005) Infection and Immunity 73 (7 ): 3878-87 ) . El maltolato de galio (GaM) fue evaluado para verificar su eficacia contra la infección del tracto urinario (UTI) por P. aeruginosa , sola o en combinación con ciprofloxacino (cipro) utilizando P. aeruginosa diseñada, bioluminiscente, Xen5 en un modelo de UTI de ratón hembra CF-1 que permite la verificación en tiempo real de la infección con el sistema de formación de imágenes Xenogen IVIS®. La UTI asociada con el catéter, con P. aeruginosa (106 unidades formadoras de la colonia (CFU) /catéter) fue establecido en los ratones y se trató dos días después de la infección durante 4 días consecutivos con GaM solo; o cipro solo; o la combinación de GaM y cipro. Un segundo ciclo de tratamiento fue empezado en los días 9-11 y el estudio terminó el día 21. Los controles incluyeron los animales infectados y no infectados tratados con una solución salina. El ciprofloxacino de US Pharmacopeia, Rockville, MD) y el maltolato de galio fueron administrados por cebadura oral. El ciprofloxacino fue administrado en 0.2 mi de agua y maltolato de galio en 0.2 mi de agua que contiene 1 % de carboximetil celulosa. Un segundo grupo de animales sirvieron como un grupo de control de la infección no tratado porque son implantados con catéteres infectados y tratados con una solución salina. En otro grupo de control, los animales fueron implantados con catéteres estériles y sirvieron como un control negativo. El tratamiento de los animales con una infección asociada con el catéter comenzó 2 días después de la estimulación bacteriana como está indicado en la tabla 1.
Tabla 1. Resumen de los grupos y tratamientos de animales • todos los agentes fueron provistos oralmente. • al final del experimento, un catéter de los grupos 1, 2, 4, 6 y 8 fue enviado para análisis de EM. Los agentes terapéuticos fueron readministrados durante 3 d as consecutivos, después de 4 días del cese de la terapia de 4 días inicial . Los animales tratados con la dosis más elevada de maltolato de gálio probado son mostrados en la figura 1. La señal bioluminiscente registrada en la vejiga de los ratones después de la colocación de catéteres pre- colonizados, alcanzó aproximadamente 107 fotones/seg. , un día después del implante (figura 1). Comparado con los grupos del compuesto no tratados, los animales tratados con ciprofloxacino mostraron una rápida declinación en la señal bioluminiscente hasta casi cerca de niveles indetectables después de cuatro días de tratamientos. Sin embargo, la intensidad de la señal bioluminiscente empieza a incrementarse aproximadamente a los dos días después de detener el tratamiento de ciprofloxacino , indicando un restablecimiento de la infección durante el cese de la terapia antibiótica. De manera interesante, la readministración del antibiótico durante tres días consecutivos, después de dos días del cese de la terapia inicial, condujo a una declinación repetida en la señal bioluminiscente, como se mostró previamente (Kadurugamuwa et al (2005) Infection and Iwmunity 73 (7 ): 3878-87 ) . Sin embargo, poco después de la detención de este turno de tratamiento del ciprofloxacino, la infección se restableció nuevamente y alcanzó aproximadamente los niveles no tratados, sugiriendo un recrecimiento bacteriano en este grupo. Una reducción en la bioluminiscencia después del tratamiento con 300 mg/kg de maltolato de galio también fue observada. Aunque la intensidad de la señal nunca alcanzó aquella del grupo no infectado, la señal permaneció a un nivel bajo, de aproximadamente 105 fotoñes /catéter , hasta la terminación del experimento el día 21. A diferencia del grupo tratado con ciprofloxacino, la señal de nivel bajo nunca se incrementó significativamente aún después de la terminación de la administración de maltolato de galio, sugiriendo que la recurrencia de niveles elevados de la infección no ocurrió en este grupo de animales. Comparado con el grupo de control no tratado, el maltolato de galio dosificado a 30 y 100 mg/kg también mostró una actividad de un crecimiento antibacteriano (Tabla 2) . Tabla 2. Verificación del crecimiento de Xen 5 de P. aeruginosa durante el tratamiento con el maltolato de galio y ciprofloxacino La comparación de la eficacia antibacteriana de las dosis de maltolato de galio solo o en combinación con el ciprof loxacino antibiótico. Los resultados son presentados como el crecimiento porcentual de las bacterias tratadas con el fármaco comparado con el crecimiento bacteriano del grupo de control no tratado. Mientras más bajo sea el porcentaje de crecimiento para los grupos tratados con el fármaco, más activo fue el tratamiento contra la infección . De manera interesante, cuando los animales infectados fueron tratados con la dosis más elevada 300 mg/kg del maltolato de galio y ciprof loxacino , . una reducción rápida en la señal bioluminiscente fue observada (figuras 1 y 2, y Tabla 2) . El tratamiento combinado condujo a una reducción en la bioluminiscencia con respecto a los niveles no detectables después de cuatro días de tratamiento. Esta dosis de maltolato de galio no produjo efectos adversos en los ratones alimentados oralmente sugiriendo la tolerabilidad de este fármaco. De manera importante, el restablecimiento de la infección como se observa en el grupo provisto con el ciprof loxacino solo no fue observado cuando el antibiótico fue provisto en combinación con maltolato de galio, demostrando una sinergia entre el maltolato de galio y el ciprof loxacino en la erradicación crónica.
Tabla 3. Mortalidad y velocidad de dispersión en el riñon en los ratones infectados en la vejiga con Xen5 de P. Aeruginosa Notablemente, los animales provistos con maltolato de galio solo y en combinación con el ciprofloxacino estuvieron libres de infecciones en el riñon al término del estudio, en todas las dosis probadas (Tabla 3) . Esto puede indicar un papel adicional del galio en la supresión de la dispersión del patógeno desde el sitio primario de infección. La señal bioluminiscente en el grupo infectado no tratado permaneció estable inicialmente pero declinó en aproximadamente la mitad de una distribución Log después de diez días en la infección. Esta reducción en la intensidad de la señal se debe a la muerte de los animales infectados con una señal fuerte. Sin embargo, la intensidad de la señal regreso unos pocos días más tarde cuando la infección se incrementó en su severidad en los animales supervivientes. (Figura 1) .
Tabla 4. Conteos bacterianos en la orina después de la infección con Xen 5 de P. Aeruginosa N/A: ningún dato de CFU de la orina disponible para este día. * Número de muestras de la orina menor que 3 debido a un muestreo no exitoso. El límite inferior de la detección de las bacterias por el método de CFU en la orina < 102 CFU/ml Características farmacocínéticas Los ratones CF-1, hembras, adultos (intervalo de peso inicial de 32-39 gramos) fueron tratados con 30 y 300 mg/kg de maltolato de galio por cebadura oral q.d. durante 4 días consecutivos. Ambas dosis fueron administradas en el mismo volumen de solución del fármaco, es decir, 480 µ? de 2.5 y 25 mg/ml del maltolato de galio en la carboxil metilcelulosa al 1 %. La sangre fue extraída en los siguientes períodos de tiempo después de la administración de la dosis final: 0, 0.5, 1, 3, 6, 9, 12, 24, 33 y 48 horas. La sangre extraída en el tiempo "cero" fue tomada inmediatamente después de la dosificación. Las muestras fueron colectadas dentro de +/- 5 % del instante del tiempo programado. La sangre entera (500 hasta 1000 µ?) fue extraída desde un solo ratón por punción cardiaca, y cuatro ratones fueron sacrificados por instante del tiempo para cada grupo de dosificación. Después de la colección de la sangre, los especímenes fueron mantenidos a temperatura ambiente para permitir la formación del coágulo seguido por centrifugación para obtener el suero. La concentración del galio en 100 µ? del suero fue determinada por la Espectrometría de la Masa - Plasma Acopladas Inductivamente (ICP-MS) . Después que una curva de calibración de análisis de regresión lineal ponderado ha sido establecida y validada por el análisis del control de calidad, las concentraciones del galio en el suero en las muestras fueron medidas y los resultados graficados . En ambas dosis, las concentraciones del galio en el suero tuvieron un valor máximo dentro del transcurso de media hora de la dosificación y declinaron gradualmente durante el período de evaluación de 48 h con una vida media inicial de eliminación de 8-12 h. Los resultados del análisis farmacocinético son mostrados en la figura 3. Análisis de microscopía de barrido electrónico de las secciones longitudinales de los catéteres explantados que llevan biopelículas de pseudomonas aeruginosa El día 21, 10 días después de la dosificación final, un catéter de los siguientes grupos: un control no tratado, 30 mg/kg de GaM, 100 mg/kg de GaM, 300 mg/kg de GaM, 30 mg/kg de Cipro, 30 mg/kg de GaM más 30 mg/kg de Cipro, y 100 mg/kg de GaM más 30 mg/kg de Cipro; fueron lavadas con PBS y se colocaron en una substancia de fijación de glutaraldehído al 2.5 % toda la noche a temperatura ambiente y luego enviadas para el análisis de microscopía de barrido electrónico (SEM) . Los resultados son mostrados en la tabla 4.
Las bacterias no tratadas parecieron como barras cortas intercaladas en una matriz polimérica en las secciones transversales del catéter de control. Inesperadamente, la apariencia morfológica de las bacterias en los catéteres de los grupos tratados con maltolato de galio pareció semejante a un filamento, aún a la concentración probada más baja. Esta alteración sorprendente de la morfología celular de la arquitectura de la biopelícula bacteriana y la reducción asociada de la substancia polimérica extracelular dentro de la biopelícula parece que se correlaciona con el tratamiento con concentraciones crecientes de maltolato de galio. El tratamiento con ciprofloxacino no parece que altere la morfología semejante a barras cortas de las bacterias. Las células bacterianas aparecen intercaladas de manera ceñida en una matriz polimérica cuando como se observa con el grupo de control no tratado. El tratamiento combinado con maltolato de galio y ciprofloxacino condujo a barras bacterianas alargadas y bacterias semejantes al filamento. La matriz de la biopelícula empacada de manera ceñida, observada en los grupos no tratado o tratado con ciprofloxacino parece menos densa cuando el ciprofloxacino es combinado con maltolato de galio . Se va a señalar que los efectos del galio sobre la morfología bacteriana y la arquitectura de la biopelícula en estas micrografías de barrido electrónico fueron observados 10 días después del tratamiento final con maltolato de galio, indicando que estos efectos novedosos persistieron bien después que el galio en el suero fue retirado por lavado. Aunque la presente invención ha sido descrita con algún detalle a manera de ilustración y los ejemplos para propósitos de claridad y entendimiento, será evidente para aquellos expertos en la técnica que se pueden practicar ciertos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, la descripción no debe ser interpretada como limitativa del alcance de la invención, que está delineado por las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas aquí son incorporadas por el presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos y al mismo grado que si cada publicación, patente, o solicitud de patente individual fueran indicadas de manera específica e individual que van a ser incorporadas así para referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (34)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para el tratamiento de una biopelícula en un individuo que tenga la necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene galio al individuo, en donde la biopelícula está al menos en un sitio seleccionado del grupo que consiste de la vejiga, el riñon, el oído medio, los senos paranasales, la piel, una articulación, el tejido subcutáneo, el tejido blando, el tejido vascular, y los ojos.
  2. 2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la biopelícula está asociada con una infección del tracto urinario asociada con una biopelícula.
  3. 3. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dispersión de la infección asociada a la película hasta otro sitio en el individuo, es inhibida.
  4. 4. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la biopelícula comprende al menos una especie bacteriana gram-negativa .
  5. 5. Un método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la biopelícula comprende Pseudomonas aeruginosa, Branhamella, Campylobacteria, Escherichia coli, Enterobacteria, Pasteurella, Proteus, Klebsiella , Neisseria, Salmonella, Shigella, o Serratia.
  6. 6. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la biopel cula comprende al menos una especie bacteriana gram-positiva .
  7. 7. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la biopelicula comprende Bacillus, Corynebacyeria, Clostridium, Enterococcus, Listeria, Staphylococcus, o Streptococcus .
  8. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende administrar una substancia antibiótica al individuo.
  9. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la substancia antibiótica es seleccionada del grupo que consiste de ciproflaxina, ampicilina, azitromicina, cefalosporina , doxiciclina, gentamicina, levofloxacina , norfloxacina, ofloxacina, tetraciclina, tobramicina, vancomicina, amikacina, deftazidima, cefepima, trimetroprima/sulfametoxazol , piperacilina/tazobactama, aztreanam, meropenem, colistina y cloranfenicol .
  10. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición que contiene galio y la substancia antibiótica actúan sinérgicamente para tratar la biopelicula.
  11. 11. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición que contiene galio y la substancia antibiótica actúan aditivamente para tratar la biopelícula . 12. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición que contiene galio comprende un complejo de coordinación en la forma de un complejo neutral 3:1 (hidroxipirona : galio) , en la cual cada molécula de hidroxipirona está ya sea substituida o no substituida con uno, dos, o tres substituyentes de alquilo de
  12. C1-C6.
  13. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque cada molécula de hidroxipirona es seleccionada del grupo que consiste de 3-hidroxi-4-pirona, 3-hidroxi-2-metil-4-pirona, 3-hidroxi-2-etil-4-pirona, y 3-hidroxi-6-metil-4-pirona .
  14. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque cada molécula de hidroxipirona es la 3-hidroxi-2-metil-4-pirona .
  15. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición que contiene galio es administrada parenteralmente .
  16. 16. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición que contiene galio es administrada oralmente.
  17. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición que contiene galio es administrada local o tópicamente.
  18. 18. Un método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la composición que contiene galio es administrada localmente al ojo como gotas oftalmológicas para los ojos.
  19. 19. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la biopelícula está asociada con la vaginosis bacteriana crónica.
  20. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la biopelícula está asociada con la queratitis bacteriana.
  21. 21. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición que contiene galio y la substancia antibiotica son administradas simultáneamente.
  22. 22. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición que contiene galio y la substancia antibiotica son administrados consecutivamente.
  23. 23. Un método para el tratamiento de una biopelícula asociada oralmente en un individuo, caracterizado porque comprende poner en contacto una superficie oral con una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene galio.
  24. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 23 , caracterizado porque comprende prevenir la formación de una biopelícula en el individuo por la administración de una cantidad profilácticamente efectiva de la composición que contiene galio.
  25. 25 . Un método de conformidad con la reivindicación 24 , caracterizado porque la biopelícula asociada oralmente es la placa dental localizada sobre un diente.
  26. 26 . Un método de conformidad con la reivindicación 24 , caracterizado porque la composición que contiene galio es formulada como un dentífrico.
  27. 27 . Un método de conformidad con la reivindicación 26 , caracterizado porque el dentífrico es una composición de pasta de dientes.
  28. 28 . Un método de conformidad con la reivindicación 23 , caracterizado porque la biopelícula está localizada sobre la lengua, la mucosa oral, o la encía.
  29. 29 . Un método de conformidad con la reivindicación 23 , caracterizado porque la composición que contiene galio es formulada como un enjuague bucal, una goma de mascar, una pintura, una espuma, un gel, o un barniz.
  30. 30 . Un método de conformidad con la reivindicación 23 , caracterizado porque la composición que contiene galio comprende un complejo de coordinación en la forma de un complejo 3 : 1 (hidroxipirona : galio ) , neutral en el cual cada molécula de hidroxipirona está ya sea substituida o no substituida con uno, dos, o tres substituyentes de alquilo de C1-C6.
  31. 31 . Un método de conformidad con la reivindicación 3 0 , caracterizado porque cada molécula de hidroxipirona es seleccionado del grupo que consiste de 3-hidroxi- 4-pirona, 3 -hidroxi-2-metil- 4-pirona, 3-hidroxi-2-etil- 4-pirona, y 3 -hidroxi- 6-metil-4-pirona .
  32. 32 . Un método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado porque cada molécula de hidroxipirona es la 3-hidroxi- 2-metil-4-pirona .
  33. 33 . Un método de conformidad con la reivindicación 23 , caracterizado porque la dispersión de la biopelícula a otro sitio en el individuo es inhibida.
  34. 34 . Una composición que contiene galio formulada para administración oral tópica, caracterizada porque está formulada como un dentífrico, un enjuague bucal, una goma de mascar, una pintura, una espuma, un gel, o un barniz. 3 5 . Una composición que contiene galio, caracterizada porque es formulada como una solución oftálmica para la administración tópica al ojo. 3 6 . Un kit, caracterizado porque comprende una composición de conformidad con la reivindicación 34 , e instrucciones para su uso en un método para el tratamiento o prevención de una biopelícula asociada oralmente. 37 . Un kit para su uso en el método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una composición que contiene galio e instrucciones para su uso en un método para el tratamiento de una biopel cula. 38. Un kit de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque además comprende una substancia antibiótica .
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