MX2008008156A - Derivados de quinazolina, procesos de preparacion y uso como agentes anti-cancer - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona a compuestos químicos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad inhibitoria de B-Raf y por consiguiente sonútiles por su actividad anti-cáncer y por lo tanto en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se relaciona a procesos para la fabricación de compuestos químicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal se sangre caliente tal como un humano.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA, PROCESOS DE PREPARACIÓN Y USO COMO AGENTES ANTI-CANCER Descripción de la invención La invención se refiere a compuestos químicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad inhibitoria de B-Raf y por consiguiente son útiles por su actividad anti-cáncer y por lo tanto en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de los compuestos químicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano. La trayectoria clásica de Ras, Raf, cinasa de proteína MAPA/cinasa regulada de señal extracelular (MEK), cinasa regulada de señal extracelular (ERK), tiene una función importante en la regulación de una variedad de funciones celulares dependientes del contexto celular, incluyendo la proliferación, diferenciación, supervivencia, inmortalización y angiogénesis celulares (revisadas en Peyssonnaux y Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62). En esta trayectoria, los miembros de la familia Raf son reclutados por la membrana de plasma durante la unión de Ras cargada, con trifosfato de guanosina (GTP, por sus siglas en inglés) que da por resultado la fosforilación y la activación de las proteínas de Raf. Las Rafs activadas entonces se fosforilan y activan MEKs, que a su vez fosforilan y activan las ERKs. Durante la activación, las ERKs se desplazan del citoplasma al núcleo dando por resultado la fosforilación y regulación de la actividad de los factores de transcripción tal como Elk-1 y Myc. La trayectoria de Ras/Raf/MEK/ERK ha reportado que contribuye al fenotipo tumorigénico induciendo la inmortalización, crecimiento independiente del factor de crecimiento, insensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento, capacidad de invasión y metástasis, estimulación de angiogénesis y la inhibición de apoptosis (revisado en Kolch y col., Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 25 de abril, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm). De hecho, la fosforilación de ERK se mejora en aproximadamente 30% de todos los tumores humanos (Hoshino y col., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Esto puede ser un resultado de la sobreexpresión y/o mutación de los miembros importantes de la trayectoria. Tres isoformas de cinasa de proteína de serina de Raf/treonina han reportado Raf-1/c-Raf, B-Raf y A-Raf (revisadas en Mercer y Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40), se piensa que tales genes se han presentado a partir de la duplicación genética. Los tres genes Raf se expresan en la mayoría de los tejidos con un nivel alto de expresión de B-Raf en el tejido neuronal y A-Raf en el tejido urogenital. Los miembros de la familia Raf altamente homólogos se traslapan pero también tienen distintas actividades bioquímicas y funciones biológicas (Hagemann y Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46). La expresión de los tres genes Raf se requiere para el desarrollo murino normal sin embargo c-Raf y B-Raf se requieren para completar la gestación. Los ratones B-Raf-/- mueren en E12.5 debido a la hemorragia vascular causada por la apoptosis aumentada de las células endoteliales (Wojnowski y col., Nature Genet., 1997, 16, 293-297). B-Raf es reportada como la isoforma principal implicada en la proliferación celular y en la detección primaria de Ras oncogénico. Activando las mutaciones sin sentido somáticas se ha identificado exclusivamente que B-Raf se presenta con una frecuencia del 66% en los melanomas cutáneos malignos (Davies y col., Nature, 2002, 417, 949-954) y también se presenta en una amplia gama de cánceres humanos, incluyendo pero sin limitarse a tumores papilares de la tiroides (Cohén y col., J. Nati. Cáncer Inst., 2003, 95, 625-627), colangiocarcinomas (Tannapfel y col., Gut, 2003, 52, 706-712), cánceres de colon y ováricos (Davies y col., Nature, 10 2002, 417, 949-954). La mutación más frecuente de B-Raf (80%) es un ácido glutámico para la sustitución de valina en la posición 600. Estas mutaciones aumentan la actividad básica de la cinasa de B-Raf y se piensa que desacoplan la señalización de Raf/MEK/ERK a partir de la impulsión de la proliferación ascendente que incluye Ras y la activación del receptor del factor de crecimiento dando por resultado la activación constitutiva de ERK. Las proteínas B-Raf mutadas se transforman en células N I H3T3 (Davies y col . , Nature, 2002 , 41 7, 949-954) y los melanocitos (Wellbrock y col . , Cáncer Res. , 2004, 64, 2338-2342) también han mostrado ser importantes para la viabilidad y transformación de la célula del melanoma (Hingorani y col . , Cáncer Res. , 2003, 63, 5198-5202). Como un impulsor importante de la cascada de señalización de Raf/M EK/ERK, B-Raf representa un punto probable de la intervención en los tumores dependiente de esta trayectoria . La Solicitud WO 00/20402 de AstraZeneca describe ciertos derivados de amida que son inhibidores de la producción de citosinas tal como TN F, particularmente TN Fa, y varias interleucinas, particularmente I L-1 . Los presentes inventores han encontrado asombrosamente que algunos otros nuevos derivados de amida son inhibidores potentes de B-Raf y por consiguiente se espera que sean útiles en el tratamiento de la enfermedad neoplásica. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) : (i) en donde: el an illo A es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros ; en donde si el heteroarilo contiene una porción -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo unido a carbono; en donde R1 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; n se selecciona de 1-4; en donde los valores de R1 pueden ser ¡guales o diferentes; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R10- o heterociclil-R11-; en donde R2 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R 2; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R13; R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independiente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ?-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R14- o heterociclil-R15-; en donde R4 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R17; m se selecciona de 0-4; en donde los valores de R4 pueden ser ¡guales o diferentes; R8 y R12 se seleccionan independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ?-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, ?,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en donde R8 y R12 independientemente cada uno se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R21; R16 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, de trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?/,?-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; en donde R16 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R25; R10, R11, R14, R15, R18, R19, R22 y R23 se 'seleccionan independiente de un enlace directo, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s, - SO2N(R29)- o -SO2N(R30); en donde R26, R27, R28, R29 y R30 se seleccionan independiente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y s es 0-2; R5, R9, R13, R17, R21 y R25 se seleccionan independiente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, ?/-(alquilo de de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R20 y R24 se seleccionan independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ?-metilo-?/-etilamino, acetilamino, ?/-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, ?/,?/-dimetilcarbamoilo, ?,?-dietilcarbamoilo, ?/-metilo-?/-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfínilo, etiisulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, ?/,?/-dimetilsulfamoilo, ?/,?/-dietilsulfamoilo o ?/-metilo-?/-etilsulfamoilo; o una sal aceptada farmacéuticamente del mismo; con la condición que el compuesto no sea ?/-{3-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-4-metilfenil}-3-(trifluorometilo)benzamida. En esta especificación el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada. Las referencias a los grupos alquilo individuales tal como "propilo" son específicas para la versión de cadena línea solamente y las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individuales tal como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, propilo, isopropilo y f-butilo. Un modo similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo e yodo. Donde los sustituyentes opcionales se eligen de "uno o más" grupos, se debe entender que esta definición ¡ncluye todos los sustituyentes que son elegidos de uno de los grupos especificados o los sustituyentes son elegidos de dos o más de los grupos especificados. El anillo A es un "heteroarilo de 5 ó 6 miembros". Un "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" es un anillo aromático completamente insaturado que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre o oxígeno. Convenientemente los valores para el "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" incluyen piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo e imidazolilo. Un "heterociclilo" es un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, mono o bicíclico que contiene 4-12 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se especifique lo contrario, ser carbono o nitrógeno ligado, en donde un grupo -CH2- puede ser sustituido opcionalmente por -C(O)- y un átomo de azufre de anillo se puede oxidar opcionalmente para formar los óxidos de S. Un heterociclilo ligado al carbono es un heterociclilo ligado al siguiente grupo vía un átomo de carbono en el anillo de heterociclilo. Los ejemplos y valores convenientes del término "heterociclilo" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1 ,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pi rrolid inilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, ?/-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-?/-óxido y quinolina-?/-óxido. Un ejemplo particular del término "heterociclilo" es pirazolilo. En un aspecto de la invención un "heterociclilo" es un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, puede, a menos que se indique lo contrario, ser carbono o nitrógeno ligado, un grupo -CH2- puede ser sustituido opcionalmente por -C(O)- y un átomo de azufre de anillo se puede oxidar opcionalmente para formar óxidos de S. Un "carbociclilo" es un anillo de carbono saturado, parcialmente saturado o insaturado, mono o bicíclíco que contiene 3-12 átomos; en donde un grupo -CH2- puede ser sustituido opcionalmente por -C(O)-. Particularmente "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los valores convenientes para el "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Un ejemplo particular de "carbociclilo" es fenilo. Un ejemplo de "alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono" es acetoxi. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y f-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Los ejemplos de "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2", incluyen metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etiisulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino" incluyen di-?/-metilamino, di-(?/-etilo)amino y ?/-etilo-?/-metilamino. Los ejemplos de "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo" son N-(metilo)sulfamoilo y ?/-(etilo)sulfamoilo. Los ejemplos de "?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo" son N,N-(dimetilo)sulfamoilo y ?/-(metilo)-?/-(etilo)sulfamoilo. Los ejemplos de "?/-(alquílo de 1 a .6 átomos de carbono)carbamoilo" son N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoilo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de "?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoil" son ?/,?/-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de "alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono" son mesilo, etilsulfonilo e isopropilsulfonilo. Los ejemplos de "alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono" son metilamino, etilsulfonilamino e ¡sopropilsulfonilamino. Una sal aceptada farmacéuticamente conveniente de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido, por ejemplo un ácido, inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido hidroclórico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoracético, cítrico o maléico. Además una sal farmacéuticamente aceptable conveniente de un compuesto de la invención que es suficientemente acida, es una sal alcalina-metálica, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal alcalina, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y se debe entender que la invención comprende todos, los diastereoisómeros e isómeros geométricos ópticos que poseen la actividad inhibitoria de B-Raf. La invención además se relaciona con cualesquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) que poseen la actividad inhibitoria de B-Raf. También se debe entender que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como sin solvatar tal como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender que la invención comprende todas las formas solvatadas que posean la actividad inhibitoria de B-Raf. Los valores particulares de los grupos variables son como sigue. Tales valores se pueden utilizar donde sea apropiado con las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en la presente antes o después. El anillo A es fenilo o un heteroaplo de 5 ó 6 miembros. El anillo A es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; en donde si el heteroarilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

El anillo A es fenilo, tienilo o piridilo. El anillo A es fenilo, pirazolilo, tienilo o piridilo; en donde el piridilo se puede sustituir opcionalmente en el nitrógeno por un grupo seleccionado de R5; en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. El anillo A es fenilo, tien-2-ilo o pirid-4-ilo. El anillo A es fenilo, tien-2-ilo, 1 -f-buti I -1 H-pirazol-4-ilo, 1 -f-butil-1 H-pirazol-5-ilo o pirid-4-ilo. R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, metilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 2, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, carbociclilo o heterociclilo ligado a carbono; en donde R1 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R8; en donde R8 se selecciona de halo, ciano, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino. R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 2, ?,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, carbociclilo o heterociclilo ligado a carbono; en donde R1 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R8; en donde R8 se selecciona de halo, ciano o ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino. R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de fluoro, cloro, isopropilo, mesilo, ?/,?/-dimetilsulfamoilo, ciclopropilo, ciclobutilo o 2,3,5,6-tetrahidropiran ligado a carbono; en donde R1 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R8; en donde R8 se selecciona de fluoro, ciano, ?/,?/-dimetilamina. R es un sustituyente en el carbono y se selecciona de fluoro, cloro, metilo, isopropilo, mesilo, ?/,?/-dimetilsulfamoilo, ciclopropilo, ciclobutilo o 2,3,5,6-tetrahidropiran ligado a carbono; en donde R1 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R8; en donde R8 se selecciona de fluoro, ciano o ?/,?/-dimetilamina. R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, 1 -metilo-1 -cianoetilo, 1-cianociclobutilo, 4-ciano-2,3,5,6-tetrahidropiran-4-ilo, 1-cianociclopropilo, isopropilo, mesilo, ?/,?/-dimetilsulfamoilo, dimetilaminometilo y ciclopropilo. R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, 1-metilo-1-cianoetilo, 1-cianociclobutilo, 4-ciano-2,3,5,6-tetrahidropiran-4-ilo, 1 -cianociclopropilo, isopropilo, mesilo, ?/,?/-dimetilsulfamoilo, dimetilaminometilo y ciclopropilo. R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de 1-metilo-1-cianoetilo. R1 no es trifluorometilo. n se selecciona de 1 ó 2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes. n es 1. n es 2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes. R2 es hidrógeno. R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoílammo de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, ?-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R14-o heterociclil-R15-; en donde R4 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R17. R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de halo, nitro, hidroxi, amino, carboxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R4 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R16; R16 se selecciona de halo, amino, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; en donde R16 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R25; R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo y -O-; R25 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R24 es hidroximetilo. R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, hidroxi, amino, carboxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R4 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R 6; R16 se selecciona de halo, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; en donde R16 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R25; R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo y -O-; R25 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R24 es hidroximetilo. R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de fluoro, nitro, hidroxi, amino, carboxi, metilo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi; en donde R4 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R 6; R16 se selecciona de fluoro, bromo, amino, ?/,?/-dimetilamino, f-butoxioxicarbonilamino, fenil-R22-, piperid inil-R23-, azetidinil-R23-, pirrolidinil-R23- o morfolino-R23-; en donde R16 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R24; y en donde el pi rrolid inilo o piperidinilo se puede sustituir opcionalmente en el nitrógeno por un grupo seleccionado de R25; R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo y -O-; R25 se selecciona de metilo y f-butoxicarbonilo; R24 es hidroximetilo. R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, carboxi, metilo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi; en donde R4 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R16; R16 se selecciona de fluoro, bromo, amino, metoxi, N,N-dimetilamino, f-butoxioxicarbonilamino, fenil-R22-, piperidinil-R23-, azetidinil-R23-, pirrolidinil-R23- o morfolino-R23-; en donde R16 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R24; y en donde pirrolidinilo, azetidinilo o piperidinilo se pueden sustituir opcionalmente en el nitrógeno por un grupo seleccionado de R25; R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo y -O-; R25 se selecciona de metilo y f-butoxicarbonilo; R24 es hidroximetilo. R3 y R4 son los sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de fluoro, nitro, hidroxi, amino, carboxi, metoxi, benciloxi, 3-aminopropoxi, 3-morfolinopropoxi, 1-meti I pirrolidin-2-il metoxi, piperid i n-4-i I metoxi, piperidin-3-ilmetoxi, azetidin-2-ilmetoxi, azetidin-3-ilmetoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, pirrolidin-3-iloxi, 2-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)etoxi, 3-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)propoxi, 3-dimetilaminopropoxi, trifluorometilo, propoxi, isopropoxi, 3-(2-butoxicarbonilamino)propoxi, 3-bromopropoxi, 1-(f-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi y 1-(7-butoxicarboni I )piperidin-3-il metoxi. R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, carboxi, metilo, metoxi, benciloxi, 3-aminopropoxi, 3-morfolinopropoxi, 2- metoxi etoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, piperid i n-3-i I metoxi, azetidin-2-ilmetoxi, 1-f-butoxicarbonilazetidin-2-ilmetoxi, azetidin-3-ilmetoxi, 1-f-butoxicarbonilazetidin-3-ilmetoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-f-butoxicarbonílpirrolid¡n-2-ilmetoxi, pirrolidin-3-iloxi, 1-f-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi, 2-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)etoxi, 3-(2-hidroxi metil pirrol idi n-1 il)propoxi, 3-dimetilaminopropoxi, trifluorometilo, propoxi, isopropoxi, 3-(f-butoxicarbonilamino)propoxi, 3-bromopropoxi, 1-(f-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi y 1 -(f- bu toxica rbonil)piperi din-3-¡lmetox¡. R3 es hidrógeno. m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes. m es 0. m es 1. m es 2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes. Por lo tanto en un aspecto adicional otro de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (según lo representado arriba) en donde: El anillo A es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, metilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono alquil-S(O)a en donde a es 2, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, carbociclilo o heterociclilo ligado a carbono; en donde R1 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R8; n se selecciona de 1 ó 2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de halo, nitro, hidroxi, amino, carboxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R4 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R16; m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; R8 se selecciona de halo, ciano, ?,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino; R16 se selecciona de halo, amino, ?/,?-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; en donde R16 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R25; R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo y -O-; R24 es hidroximetilo; y R25 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que esté compuesto no sea ?/-{3-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-4-met Ufe nil}-3-benzam¡da(trifluorometil)benza mida. Por lo tanto en un aspecto más otro de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (según lo representado arriba) en donde: El anillo A es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; en donde si el heteroarilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 2, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, carbociclilo o heterociclilo ligado al carbono; en donde R1 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R8; n se selecciona de 1 ó 2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, hidroxi, amino, carboxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R4 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R 6; m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de halo, ciano o ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino; R16 se selecciona de halo, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, ?/,?-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; en donde R16 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R25; R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo y -O-; R25 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R24 es hidroximetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que esté compuesto no sea ?/-{3-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-4-metilfenil}-3-(trifluorometil)benzamida. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (según lo representado arriba) en donde: El anillo A es fenilo, tien-2-ilo o pirid-4-ilo; R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de fluoro, cloro, trífluorometilo, 1-metilo-1-cianoetilo, 1-cianociclobutilo, 4-ciano-2,3,5,6-tetrahidropiran-4-ilo, 1-cianociclopropilo, isopropilo, mesilo, ?/,?/-dimetilsulfamoilo, dimetilaminometilo y ciclopropil; n se selecciona de 1 ó 2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de fluoro, nitro, hidroxi, amino, carboxi, metoxi, benciloxi, 3-aminopropoxi, 3-morfolinopropox¡, 1 -metil pirrolidin-2-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, piperidin-3-ilmetoxi, azetidin-2-ilmetoxi, azetidin-3-ilmetoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, pirrolidin-3-iloxi, 2-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)etoxi, 3-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)propoxi, 3-di metil aminopropoxí, trifluorometilo, propoxi, isopropoxi, 3-(butoxicarbonilamino)propox¡, 3-bromopropoxi, 1-(f-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi y 1-(f-bu toxica rbonil)piperi din-3-ilmetoxi; m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que esté compuesto no sea ?/-{3-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-íl)amino]-4-metilfenil}-3- (trifluorometil)benzamida. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) (según lo representado arriba) en donde: El anillo A es fenilo, tien-2-ilo, 1 -í-buti I- 1 H-pirazol-4-ilo, 1-f-butil-1 H-pirazol-5-ilo o pirid-4-ilo; R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, 1-metilo-1-cianoetilo, 1-cianociclobutilo, 4-ciano-2,3,5,6-tetrahidropiran-4-ilo, 1-cianociclopropilo, isopropilo, mesilo, ?/,?/-dimetilsulfamoilo, dimetilaminometilo y ciclopropil; n se selecciona de 1 ó 2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, carboxi, metilo, metoxi, benciloxi, 3-aminopropoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-metoxi etoxi, 1 -metil pirrol id i n-2-i I metoxi, piperidin-4-ilmetoxi, piperidin-3-ilmetoxi, azetidin-2-ilmetoxi, 1-f-butoxicarbonilazetidin-2-ilmetoxi, azetidin-3-ilmetoxi, 1-f- bu toxica rbonilazetidin-3-ilmetoxi, pirro lidin-2-ilmetoxi, 1 -f-butoxicarbonilpirrolidin-2-ilmetoxi, pirro lidin-3-iloxi, 1 -f-b utoxi carbón ¡I pirrol id i n-3-ilox¡, 2-(2-h id roxi metil pirrol idi n-1 -il)etoxi, 3-(2-hid roxi metilpirrol ¡din- 1-il)propoxi, 3-dimetilaminoproproxi, trifluorometilo, propoxi, isopropoxi, 3-(f- butoxicarbonilamino)propoxi , 3-bromopropoxi , 1 -(f-butoxicarbonil )piperidin-4-ilmetoxi y 1 -(f-butox ¡carbonil )pi pe ri di n-3-ilmetoxi ; m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ; con la condición que esté compuesto no sea A/-{3-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il )amino]-4-met¡lfenil}-3-(trifluorometil )benzamida . En otro aspecto de la invención , los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso (en donde la variable es, a menos que se indique lo contrario, según lo definido en la fórmula (I)) comprende las etapas de: Proceso a) hacer reaccionar una amina de fórmula (II) (H) con un ácido de fórmula (lll) : (DO) o un derivado ácido activado del mismo; Proceso b) hacer reaccionar una amina de fórmula (IV) : (TV) con un compuesto de fórmula (V) : (V) en donde L es un grupo desplazable Proceso c) hacer reaccionar una amina de fórmula (VI) : (VI) con un compuesto de fórmula (Vil) : (VII) y después de lo anterior si es necesario: i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) ; ii ) eliminar cualquier grupo de protección ; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. L es un grupo desplazable, los valores convenientes para L son por ejemplo, un halo, por ejemplo un cloro, bromo o yodo. G es un grupo desplazable, los valores convenientes para G son por ejemplo, halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo ; tosilo o mesilo. Las condiciones específicas de reacción para las reacciones anteriores son como sigue. Proceso a) Las aminas de fórmula (II) y los ácidos de fórmula (lll) se pueden acoplar juntos en presencia de un reactivo de acoplamiento conveniente. Los reactivo de acoplamiento de péptido estándares conocidos en la técnica se pueden utilizar como reactivo de acoplamiento convenientes, o por ejemplo carbonildiimidazol y diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base por ejemplo trietilamina , piridina , o 2 ,6-di-a/qft /7-piridinas tal como 2 ,6-lutidina o 2,6-di-ferc-butilpiridina. Los solventes convenientes incluyen dimetilacetamida, diclorometano , benceno, tetrahidrofurano y dímetilformamida. La reacción de acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 a 50°C. Los derivados ácidos activados convenientes incluyen haluros ácidos, por ejemplo cloruros ácidos, y esteres activos, por ejemplo esteres de pentafluorofenilo . La reacción de estos tipos de compuestos con las aminas es bien conocida en la técnica, por ejemplo pueden reaccionar en presencia de una base, tal como las descritas anteriormente, y en un solvente conveniente, tal como los descritos anteriormente. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 a 50°C. Las aminas de fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo al esquema de reacción 1 . Esquema de reacción 1 Los compuestos de fórmula ( lia) y (lll) son compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la literatura o se pueden preparar por los procesos estándares conocidos en la técnica. Proceso b) y Proceso c) Los compuestos de fórmula (IV) y (V) y los compuestos de fórmula (VI) y (Vil) se pueden hacer reaccionar juntos por qu ímica de acoplamiento que utiliza un catalizador y un ligando apropiados tal como Pd2(DBA)3 y BI NAP respectivamente y una base conveniente tal como ferc-butóxido de sodio. La reacción generalmente requiere condiciones térmicas frecuentemente en el intervalo de 80°C a 100°C. Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo al esquema de reacción 2. Esquema de reacción 2 Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar por una modificación del Esquema de reacción 2. Los compuestos de fórmula (V), (Vil) y (IVa) son compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la literatura o se pueden preparar por procesos conocidos estándares en la técnica. Será apreciado que varios sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se puedan introducir por reacciones de sustitución aromática estándares o generarse por modificaciones convencionales del grupo funcional antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tal se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivo y condiciones para tales procedimientos de a reacción son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de las reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo las condiciones de Friedel Craft; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro con un grupo amino mediante por ejemplo, la hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido hidroclórico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También será apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos donde la protección es necesaria o deseable y los métodos convenientes para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Los grupos de protección convencionales pueden ser utilizados de acuerdo a la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Así, si los reactivo incluyen grupos tal como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger al grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente.

Un grupo de protección conveniente para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o f-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamente varían con la selección del grupo de protección. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede eliminar por ejemplo, por hidrólisis con una base conveniente tal como un hidróxido alcalino-metálico, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo f-butoxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, por el tratamiento con un ácido conveniente tal como el ácido hidroclórico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoracético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación en un catalizador tal como paladio-en-carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo conveniente para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidracina. Un grupo de protección conveniente para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamente variarán con la selección del grupo de protección. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo se puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base conveniente tal como un hidróxido alcalino-metálico, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación en un catalizador tal como paladio-en-carbono. Un grupo de protección conveniente para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o etilo que se pueda eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo f-butilo que se pueda eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoracético, o por ejemplo un grupo bencilo que se pueda eliminar, por ejemplo, por hidrogenación en un catalizador tal como paladio-en-carbono.

Los grupos de protección se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando las técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Según lo indicado anteriormente los compuestos definidos en la presente invención poseen la actividad anti-cáncer que se cree se presenta a partir de la actividad inhibitoria de B-Raf de los compuestos. Estas características se pueden determinar, por ejemplo, usando el procedimiento descrito posteriormente.

Análisis ELISA in vitro de B-Raf La actividad de la cinasa de proteína His-B-Raf tipo silvestre purificada recombinante humana fue determinada in vitro usando un formato de análisis inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés), que mide la fosforilación de MEK1 (sin marcar) derivada de His purificada humana recombinante de sustrato de B-Raf. La reacción utiliza 2.5 nM B-Raf, 0.15 µM MEK1 y 10 µM trifosfato de adenosina (ATP) en 40 mM de N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-sal de hemisodio de ácido etansulfónico) (HEPES), 5 mM 1 ,4-ditio-DL-treitol, 10 mM MgCI2, 1 mM de ácido etilendiaminotetraacético y 0.2 M NaCI (1X amortiguador de HEPES), con o sin el compuesto a varias concentraciones, en un volumen de reacción total de 25 µl en placas de 384 pozos. B-Raf y el compuesto fueron pre-incubados en 1X amortiguador de HEPES durante 1 hora a 25°C. Las reacciones fueron iniciadas con la adición de MEK1 y ATP en 1X amortiguador de HEPES y se incubaron a 25°C durante 50 minutos y reacciones se detuvieron por la adición de 10 µl 175 mM EDTA (concentración final de 50 mM ) en 1 X amortiguador de H EPES. 5 µl de la mezcla de análisis entonces se dil uyó 1 :20 a 50 mM EDTA en 1 X amortiguador de H EPES, se transfi rió a placas negras de unión de muchas proteínas de 384 pozos y se incubó durante la noche a 4°C. Las placas fueron lavadas en solución salina amortiguada con tris que contiene 0.1 % Tween20 (TBST), bloqueada con 50 µl Superblock (Pierce) durante 1 hora a 25°C, se lavaron en TBST, incubaron con 50 µl anticuerpo anti-fosfo-M EK policlonal de conejo (Cell Signalling) diluido a 1 : 1000 en TBS durante 2 horas a 25°C, se lavaron con TBST, incubaron con 50 µ l anticuerpo unido a peroxidasa de rábano picante de cabra anti-conejo (Cell Signalling) diluido a 1 :2000 en TBS durante 1 hora a 25°C y se lavaron con TBST. 50 µl de sustrato fluorogénico de peroxidasa (Quantablu-Pierce) fue agregado y después de la incubación durante 45-60 minutos, se agregaron 50 µl QuantabluSTOP (Pierce). El producto azul fluorescente fue detectado a una excitación de 325 y emisión 420 usando un lector de placa TECAN Ultra . Los datos fueron representados gráficamente e las Cl50s se calcularon usando Excel Fit (Microsoft).

Cuando se probaron en el análisis in vitro anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron una actividad menor de 30 µ M . Por ejemplo fueron obtenidos los siguientes resultados: De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma conveniente para la administración oral como una tableta o cápsula, para la inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular o infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como un ungüento o crema o para la administración rectal como supositorio. En general las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional usando excipientes convencionales. El compuesto de fórmula (I) será administrado normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 1-1000 mg/kg, y éste proporciona normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Se utiliza preferiblemente una dosis diaria en el intervalo de 10-100 mg/kg. Sin embargo la dosis diaria necesariamente variara dependiendo del hospedador tratado, ruta de administración particular, y gravedad de la enfermedad que es tratada. Por consiguiente la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que está tratando a cualquier paciente particular. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia . Hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son agentes anti-cáncer efectivos cuya propiedad se cree se presenta a partir de sus propiedades inhibitorias de B-Raf. Por consiguiente se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas solamente o en parte por B-Raf, es decir los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibitorio de B-Raf en un animal de sangre caliente que necesita tal tratamiento. Así los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar el cáncer, caracterizado por la inhibición de B-Raf, es decir los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto anti-cáncer mediado solamente o en parte por la inhibición de B-Raf. Se espera que tal compuesto de la invención posea una amplia gama de características anti-cáncer puesto que las mutaciones de activación en B-Raf se han observado en muchos cánceres humanos, incluyendo pero no sin limitarse a , melanoma , tumores papilares de la tiroides, colangiocarcinomas, cánceres de colon , ováricos y de pulmón . Así se espera que un compuesto de la invención posea la actividad anti-cáncer contra estos cánceres. Es una adición esperada que un compuesto de la presente invención posea la actividad contra una gama de leucemias, malignidades linfoides y tumores sólidos tal como carcinomas y sarcomas en tejidos tal como el h ígado, riñon , vejiga, próstata , mama y páncreas. Particularmente se espera que tales compuestos de la invención retarden ventajosamente el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, la piel , colon, tiroides, pulmones y ovarios. Más particularmente se espera que tales compuestos de la invención , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que se asocien a B-Raf, especialmente los tumores que sean significativamente dependientes de B-Raf para su crecimiento y propagación , incluyendo por ejemplo, ciertos tumores de piel , colon, tiroides, pulmones y ovarios. Particularmente los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de melanomas. Así de acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso como medicamento. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibitorio de B-Raf en un animal de sangre caliente tal como un humano. De acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la presente en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento del melanoma, tumores papilares de ia tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la producción de un efecto inhibitorio de B-Raf en un animal de sangre caliente tal como un humano. De acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano. De acuerdo a una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido en la presente antes en el tratamiento del melanoma, tumores papilares de la tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio de B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesita tal tratamiento que comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente.

De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesita tal tratamiento que comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para tratar el melanoma, tumores papilares de la tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesita tal tratamiento que comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según lo definido en la presente antes. En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la presente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el uso en la producción de un efecto inhibitorio de B-Raf en un animal de sangre caliente tal como un humano. En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la presente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano. En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la presente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento del melanoma, tumores papilares de la tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios en un animal de sangre caliente tal como un humano. El tratamiento inhibitorio de B-Raf definido anteriormente se puede aplicar como única terapia o puede implicar, además del compuesto de la invención, la cirugía o radioterapia o quimioterapia convencionales. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumorales: (i) fármacos antiproliferativos/anti-neoplásticos y combinaciones de los mismos, según lo utilizado en oncología médica, tal como agentes de alquilación (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); anti-metabolitos (por ejemplo antifolatos tal como fluorouracilo 5 similar a fluoropirimidina y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosida de citosina y hidroxiurea; antibióticos anti-tumorales (por ejemplo adriamicina similar a antraciclina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo vincristina similar a alcaloides de vinca, vinblastina, vindesina y vinorelbína y taxoides tal como taxol y taxotero); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo etoposida similar a epipodofilotoxinas y teniposida, amsacrina, topotecán y camptotecina); (ii) agentes citoestáticos tal como anti-estrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e idoxifeno), infra-reguladores del receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), anti-andrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo tal como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterida; (iii) Agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador plasminógeno de urocinasa); (iv) Inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor de factor de crecimiento (por ejemplo anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de MEK, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de la cinasa de serina/treonina, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de la tirosina cinasa de la familia EGFR tal como ?/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(fluorofenilo3-morofolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZDI 839), ?/-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-?/-quinazolin-4-amina (erlotínib, OSI-774) y 6-acrilamido-?/-(3-cloro-4)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento hepatocito; (v) Agentes anti-angiogénicos tal como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial anti-vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos tal como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina avß3 y angiostatina); (vi) Agentes dañinos vasculares tal como Combretastatin A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41 669 , WO01 /92224, WO02/04434 y WO02/0821 3; (vii) Terapias antisentido, por ejemplo las que se dirigen a las objetivos listados anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) Métodos de terapia genética, incluyendo por ejemplo métodos para sustituir los genes anormales tal como p53 anormal o BRCA1 o B RCA2 anormales, métodos GDEPT (terapia con profármaco de enzima dirigida al gen) tal como los que usan la desaminasa de citosina, cinasa de timidina o una enzima de nitroreductasa bacteriana y métodos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tal como terapia de genética de resistencia a multi-fármacos; (ix) Métodos de ¡nmunoterapia, incluyendo por ejemplo métodos ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como transfección con citosinas tal como interieucina 2, interieucina 4 o factor de estimulación de colonia de granulocito-macrófago, métodos para disminuir la anergia de células T, métodos que usan las células inmunes transfectadas tal como células dendríticas transfectadas con citosina, métodos que usan líneas de células tumorales transfectadas con citosina y métodos que usan los anticuerpos antis-idiotípicos; (x) Inhibidores del ciclo celular que incluyen por ejemplo inhibidores de CDK (por ejemplo flavopiridol) y otros inhibidores de los puntos de verificación del ciclo celular (por ejemplo cinasa del punto de verificación); inhibidores de la cinasa de aurora y otras cinasas implicadas en la regulación de la mitosis y citocinesis (por ejemplo cinesinas mitóticas); e inhibidores de histona deacetilasa; y (xi) Antagonistas de endotelina, incluyendo los antagonistas de endotelina A, antagonistas de endotelina B y antagonistas endotelina A y B ; por ejemplo ZD4054 y ZD1 61 1 (WO 96 40681 ), atrasentan y YM598.

Tal tratamiento común se puede lograr por la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación utilizan los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y del otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado .

Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de los sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de B-Raf en animales de laboratorio tal como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.

En la composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación de medicamento distintas anteriores, también se aplican las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en la presente.

Ejemplos La invención ahora será ilustrada por los siguientes ejemplos no limitantes en donde, a menos que se indique lo contrario: (i) las temperaturas se dan en grados centígrados (°C); las operaciones fueron realizadas a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 1 8-25°C; (ii) las soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro; la evaporación del solvente fue realizada usando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Pascales; 4.5- 30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (iii) en general el transcurso de las reacciones fue seguido por TLC y los tiempos de reacción se dan solamente para ilustración ; (iv) los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protones satisfactorios y/o datos del espectro de masa; (v) las producciones se dan para solamente ilustración y no es necesario que se puedan obtener por el desarrollo de proceso aplicado; las preparaciones fueron repetidas si más material fue requerido; (vi) cuando se dan , los datos de RM N están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación al tetrametilsilano como un estándar interno, determinado a 400 M Hz usando sulfóxido de dimetilo de perdeuterio (DMSO-d6) como solvente a menos que se indique lo contrario; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados comunes; se utilizan unidades y símbolos SI; (vüi) las relaciones de solventes se dan en términos de volumen :volumen (v/v); y (ix) los espectros totales fueron ejecutados con una energía de electrones de 70 electronvoltios en el modo de ionización químico (Cl ) usando una sonda directa de exposición ; donde se i ndicó que la ionización fue efectuada por impacto de electrones, bombardeo por átomo rápido (FAB) o electrospray rápido; los valores para m/z se dan; generalmente, solamente iones que indican la masa original ; y a menos que se indique lo contrario, se calcula los iones totales (M H )+ ; (x) donde una síntesis se describe como análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades usadas son equivalentes de relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior; (xi) se han utilizado las siguientes abreviaturas: HATU hexafluorofosfato efe O-(7- Azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'- tetametiluronio; THF tetrahidrofuran; DMF ?/,?/-dimetilformamida; EtOAc acetato de etilo; DIEA ?/,?/-diisopropiletilamina; DCM diclorometano; DMSO dimetilsulfóxido; MeCN acetonitrilo; TFA ácido trifluoroacético; DIAD azodicarboxilato de diisopropilo; MeOH metanol; (xii) "ISCO" se refiere a la cromatografía en columna instantánea de fase normal que usa cartuchos de 12 g y 40 g de gel de sílice pre-empaquetado usados de acuerdo a la instrucción de los fabricantes obtenida de ISCO, Inc, 4700 Superior Street Lincoln, NE, E.E.U.U.; y (xiii) "CLAR de Gilson" se refiere a una columna de CLAR de fase inversa reversa YMC-AQC 18 con una dimensión de 20 mm/100 y 50 mm/250 en agua/MeCN con 0.1% TFA como fase móvil, obtenida (xiv) Los hidrogenadores de tipo Parr Hydrogenator o Parr Shaker son sistemas para tratar químicos con hidrógeno en presencia de un catalizador a presiones de hasta 5 atmósferas (60 psig) y temperaturas a 80°C.

Ejemplo 1 Ácido 4-[(2-metil-5-{[3-(trifluorometyl)benzoil]ami no} fenil) amino]quinazolina-7 -carboxi lico Ácido 4-[( 5-a mino-2 -metilf enil)amin o] quinazolina-7-carboxílico (método 7; 0.100 g, 0.340 mmol), cloruro de 3-(trifluorometil)benzoil (0.062 ml, 0.408 mmol, 1.2 equiv.) y disopropiletilamina (0.071 ml, 0.510 mmol, 1.5 equiv.) se combinaron en DCM (2 ml) y agitaron durante 4 h a 25°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua). RMN: 10.58 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (m, 3H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 2.18 (s, 3H); m/z 467.

Ejemplos 2-3 El siguiente compuesto fue preparado por el procedimiento del ejemplo 1 que utiliza los EMs apropiados.

Ejemplo 4 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-{3-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-4-metilfenil}benzamida Una solución de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (50 mg, 0.170 mmol) y ?/-(3-amino-4-metilfenil)-3-(1-ciano-1 -metiletil)benzamida (método 24, 38 mg, 0.170 mmol) en EtOH (2 ml) se calentó a 90°C durante 12 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar 82 mg de sólido (95%). RMN: 11.07 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.74 (s, 6H); m/z 482.

Ejemplo 5 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Ejemplo 4 usando los EMs apropiados.

Ejemplo 6 3-(1 -cian o-1 -metil etil)-N-{3-[(7-hidroxi-6-m etoxi qu i n azo I i n-4-il)amino]-4-metilfenil}benzamida Una solución de ?/-(3-{[7-(benzíloxi)-6-metoxiqumazolin-4-il]amino}-4-metilfenil)-3-(1-cíano-1-metiletil)benzamida (Ejemplo 5; 50 mg, 0.084 mmol) en MeOH (2 ml) y 30% Pd/C (20 mg) se trató con hidrógeno. La mezcla se dejó agitar a 25°C durante 12 h antes de filtrarse a través de tierra diatomácea y concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar 30 mg de sólido (71%). RMN: 11.58 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.73 (s, 6H); m/z 468.

Ejemplo 7 3-(1-cianociclobutil)-N-{3-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]- 4-metilfenil}benzamida Una solución de ?/-3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4-metilbencen-1 ,3-diamina (método 8; 99 mg, 0.318 mmol), ácido 3-(l-cianociclobutil)benzoico (método 17; 64 mg, 0.318 mmol) y DIEA (166 µl, 0.954 mmol, 3.0 equiv.) en DMF (2 ml) se trató con HATU (145 mg, 0.382 mmol, 1.2 equiv.). La reacción agitó a 50°C durante 12 h. La reacción se detuvo con H2O y extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron con NaCI(sat) y Na2SO4(S) y eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar 57 mg (39%). RMN: 11.04 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.72 (s5 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (m, 1H); m/z 494. Ejemplos 8-19 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 7 usando los EMs apropiados.

Ejemplo 20 N-3-{[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxl)quinazolin-4-i l]a m i no}-4-m eti I f en i l)-3-(trif luorometil) benzamida Una solución de ?/-{3-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-4-metilfenil}-3-(trifluorometil)benzamida (Ejemplo 70; 80 mg, 0.171 mmol), 3-morfolin-4-ilpropan-1-ol (28 µl, 0.205 mmol, 1.2 equiv.) y Ph3P (86 mg, 0.328 mmol, 1.9 equiv.) en THF (2 ml) a 0°C bajo Ar se trató con DIAD (65 µl, 0.328 mmol, 1.9 equiv.). La reacción se agitó durante 12 h mientras se calentó a 25°C. La reacción se detuvo con 10% HCl, y extrajo con EtOAc. La capa de agua se trató con 10% NaOH y extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron con NaCI(sat) y Na2SO4(S) y se removieron bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) y por un sistema de purificación de fluido supecrítico. RMN: 10.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (m, 5H), 3.76 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.17 (s, 3H); m/z 596.

Ejemplo 21 N-[3-(7-benciloxi-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-3-(ciano-dimetil-metil)-benzamida A mezcla de 7-benciloxi-4-cloro-quinazolina (1.85 g, 6.8 mmol) y ?/-(3-amino-4-metil-fenil)-3-(ciano-dimetil-metil)-benzamida (método 24; 2 g, 6.8 mmol) en 15 ml de isopropanol (15 ml) se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, y el sólido resultante se recolectó por filtración. El producto se cristalizó nuevamente a partir de MeOH para proporcionar 2.6 g de un sólido de color amarillo. RMN: 11.45 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.96-7.35 (m, 13H), 5.40 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.75 (s, 6H); m/z 527.

Ejemplo 22 Cloruro de 3-({6-metoxi-4-[(2-metil-5-{[3-(trifluorometil) benzoil]amino}fenil)amino]quinazolin-7-il)oxi)propan-1-aminio Una solución de [3-({6-metoxi-4-[(2-metil-5-{[3-(trif luorometil )benzoil]amino}fenil)amino]qu i nazol i n-7-il}oxi)propil]carbamato de ferc-butilo (Ejemplo 38; 0.065 g, 0.104 mmol) en 4 M HCl en dioxano (2 ml) se agitó a 25°C durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado. RMN: 11.62 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.11 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.17 (m, 5H); m/z 526. Ejemplo 23 3-(ci ano-di metí l-metil)-N-[3-(7-metoxi-quinazolin-4'i I amino) -4-metil-fenill-benzamida Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-quinazolina (método 32; 2 g, 10.28 mmol) y ?/-(3-amino-4-metilfenil)-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (método 24; 2 g, 6.83 mmol) en isopropanol (15 ml) se sometió a reflujo durante 12 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (EtOAc) y después por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar un sólido de color amarillo claro (2.1 g, 68%). RMN: 11.50 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.75 (m, 2H), 8.00-7.80 (m, 3H), 7.70-7.40 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.70 (s, 6H); m/z 451. Ejemplos 24-36 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 23, usando ácido 2-amino-benzoico sustituido apropiado como material de inicio.

Ejemplo 38 [3-[{6-metoxi-4-[(2-metil-5-{[3- (trif luorometil) benzoiljam i no}f en i l)amino]q uinazolin-7-il}oxi)propil]carbamate de terc-butilo Una solución de ?/-{3-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4- il)amino]-4-metilfenil}-3-(trifluorometil)benzamida (Ejemplo 70; 100 mg, 0.213 mmol), (3-yodopropil)carbamato de ferc-butilo (método 26; 61 mg, 0.213 mmol, 1.2 equív.) y K2CO3 (44 mg, 0.320 mmol, 1.5 equiv.) en MeCN (2 ml) se calentaron a 70°C durante 12 h. La reacción se detuvo con agua y extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron con NaCI(sat) y Na2SO4(S) y después se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua); m/z 626. Ejemplo 39 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-(4-metil-3-{[7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}fen i I) benzamida Una mezcla de ferc-butiléster del ácido 4-(4-{5-[3-(ciano-dimetil-metil)-benzoilamino]-2-metil-fenilamino}-quinazolin-7-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico (Ejemplo 61; 96 mg, 0.152 mmol) en 4M HCl en dioxano (2 ml) se agitó a 25°C durante 1 h. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar 75 mg (93%) de un sólido de color blanco. RMN: 11.40 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.85-8.45 (m, 4H), 8.10-7.39 (m, 9H), 4.20 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.62 (m, 2H); m/z 534. Ejemplos 40-44 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 39, usando el hidroxilo apropiado como material de inicio.

Ejemplo 45 Clorhidrato de 3-[ciano-dimetil-metil)-N-('3-{7-[2-(2-hidroxi metií-pirroHdin-1-il)etoxi]-qumazolin-4-ilamino}-4-metil-fenil) -benzamida Una mezcla de ?/-{3-[7-(2-bromo-etoxi)-quinazolin-4-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(ciano-dimetil-metil)-benzamida (Ejemplo 58; 97 mg, 0.178 mmol), pirrolidin-2-il-metanol (20 mg, 0.196 mmol, 1.1 eq.) y K2CO3 (123 mg, 0.89 mmol, 5 eq.) en MeCN (10 ml) se sometió a reflujo durante 12 h. La mezcla heterogénea se filtró y los sólidos se calentaron con MeOH. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar 50 mg de (50%) un sólido de color blanco.

RMN: 11.70 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.42 (s, amplio, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (s5 1H), 7.35 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-1.90 (m, 3H), 1.75 (m, 7H); m/z 564. Ejemplo 46 N-{3-[7-(3-bromo-propoxi)-quinazolin-4-ilamino1-4-metlil-fenil}-3-(ciano-dimetil-metil)-benzamida A mezcla de 3-(ciano-dimetil-metil)-?/-[3-(7-hidroxi-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida (Ejemplo 68; 300 mg, 0.686mmol), 1 ,3-díbromopropano (277 mg, 1.372 mmol) y K2CO3 (189 mg, 1.372 mmol) en acetona-1 ,4-dioxano-DMF (5;1;1; 10 ml) se sometió a reflujo durante 12 h. La mezcla heterogénea se filtró y los sólidos se calentaron con MeOH. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 112 mg (29%) de un sólido de color amarillo claro, m/z 558. Ejemplos 47-52 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 46, usando el Ejemplo 68 (Ejemplos 47-51 ) y el Ejemplo 37 (Ejemplo 52) y el haluro de alquilo apropiado como un material de inicio Ejemplo 53 [3-({4-[(5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metilfenil)amino]quinazolin-7-illoxi)propil]carbamato de tere-butilo Una mezcla de 3-(ciano-dimetil-metil)-?/-[3-(7-hidroxi-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida (Ejemplo 68; 100 mg, 0.229mmol), ferc-butiléster del ácido (3-bromo-propil)-carbámico (109 mg, 0.458 mmol) y K2CO3 (126 mg, 0.916 mmol) en acetona-1 ,4-dioxano-DMF (5:1:1; 10 ml) se sometió a reflujo durante 12 h. La mezcla heterogénea se filtró y los sólidos se calentaron con MeOH. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 90 mg (66%) del compuesto de título; miz 594. Ejemplo 54 4-di metil amino metil-N-[3-(7 -m toxi -qui n azol i n -4-i I amino) -4-metil-fenil]-3-tr¡fluorometil-benzamida Una mezcla de ?/3-(7-metoxi-quinazolin-4-íl)-4-metil-benceno-1 ,3-diamina (método 62; 80 mg, 0.286 mmol), ácido 4-dimetilaminometil-3-trifluorometil-benzoico (método 48; 71 mg, 0.286 mmol), HATU (130 mg, 0.343 mmol) y DIEA (147 mg, 1.1 mmol) DMF (2 ml) se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar 85 mg (58%) de un sólido de color blanco. RMN: 11.55 (s, 1H), 11.00 (s, amplio, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.71 (m, 2H), 8.33 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45-7.28 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); m/z 509. Ejemplo 55 2-(ci ano-di metil-meti l)-N-[3-(7 - toxi -qui nazolin-4-i I amino) -4-metil-fenill-isonicotinamida Una mezcla de ?/3-(7-metoxi-quinazolin-4-il)-4-metil-bencen-1,3-diamina (método 62; 81 mg, 0.289 mmol), ácido 2-(1-ciano-1- metiletyi)isonicotínico (método 60; 55 mg, 0.289 mmol), HATU (132 mg, 0.347 mmol) y DIEA (147 mg, 1.1 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 25°C durante 2 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y la mezcla de reacción cruda se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar 45 mg (34%) de un sólido de color amarillo. RMN: 11.46 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 452. Ejemplo 56 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Ejemplo 55, usando el material de inicio apropiado.

Ejemplo 57 3-(ciano-dimetil-metil)-5-fluoro-N-[3-(7-metlioxi-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-quinazolina (método 32; 700 mg, 3.6 mmol) y ?/-(3-amino-4-metil-fenil)-3-(ciano-dimetil-metil)- -fiuoro-benzamida (método 5; 900 mg, 2.89 mmol) en isopropanol (30 ml) se sometió a reflujo durante 4 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (EtOAc) y después se purificaron por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar 1.1 g (81%) de un sólido de color amarillo claro. RMN: 11.48 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.78 (s, 6H); m/z 469. Ejemplo 58 N-{3-[7-(2-bromo-etox¡)-quinazolln-4-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(ciano-dimetil-metil)-benzamida Una mezcla de 3-(ciano-dimetil-metil)-?/-[3-(7-hidroxi-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida (Ejemplo 68; 100 mg, 0.229mmol), 1 ,2-dibromoetano (86 mg, 0.458 mmol) y K2CO3 (63 mg, 0.458 mmol) en acetona-1 ,4-dioxano-DMF (5:1:1; 10 ml) se sometió a reflujo durante 12 h. La mezcla heterogénea se filtró y los sólidos se calentaron con MeOH. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 97 mg (78%) de un sólido de color amarillo claro. RMN: 10.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10-7.60 (m, 6H), 7.35-7.25 (m, 3H), 4.56 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 544.

Ejemplo 59 Clorhidrato de 3-(ciano-dimetil-metil)-N-(3-{7-[3-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-quinazolin-4-ilamino}-4-metil-fenil) -benzamida Una mezcla de ?/-{3-[7-(3-bromo-propoxi)-quinazolin-4-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(ciano-dimetíl-metil)-benzamida (Ejemplo 46; 112 mg, 0.2 mmol), pirrolidin-2-il-metanol (40 mg, 0.4 mmol) y K2CO3 (138 mg, 1 mmol) en MeCN (10 ml) se sometió a reflujo durante 12 h. La mezcla heterogénea se filtró y los sólidos se calentaron con MeOH. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar 75 mg (65%) de un sólido de color blanco. RMN: 11.50 (s, amplio, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.85 (s, amplio, 1H), 8.80-8.75 (m, 2H), 8.05-7.90 (m, 3H), 7.75-7.50 (m, 4h), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.80-3.15 (m, 8H), 2.20 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.70 (m, 7H); m/z 578. Ejemplo 60 Clorhidrato de N-{3-[7-(3-amino-propoxi)-quinazolin-4-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(ci ano-di metil-metil)-benzam ida Una mezcla de [3-({4-[(5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metilfenil)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]carbamato de ferc-butilo (Ejemplo 53; 90 mg, 0.152 mmol) en 4M HCl en dioxano (2 ml) se agitó a 25°C durante 1 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar 68 mg (91%) de un sólido de color blanco. RMN: 11.12 (s, amplio, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.95-7.16 (m, 12H), 4.20 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.66 (s, 6H); m/z 494.

Ejemplo 61 Terc-butiléster del ácido 4-(4-{5-[3-(ciano-dimetil-metil)-benzoilamino]-2-metil-fenilamino}-quinazolin-7-iloximetil)-piperidina-1 -carboxílico Una mezcla de 3-(ciano-dimetil-metil)-?/-[3-(7-hidroxi-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida (Ejemplo 68; 150 mg, 0.343 mmol), ferc-butiléster del ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico (147 mg, 0.686 mmol), dietiléster del ácido azodicarboxílico (40% en tolueno; 1.72 mmol, 5 equiv.) y trifenilfosfina (451 mg, 1.72 mmol, 5 equiv.) en THF (10 ml) se agitó a 25°C durante 12 h. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo primero se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) y después por CLAR preparativa de fase inversa (0.1% TFA en MeCN y agua) para proporcionar 96 mg (44%) de un sólido de color amarillo claro. RMN: 8.35 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.56-7.20 (m, 6H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (m, 2H); m/z 634.

Ejemplos 62-67 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 61 usando los intermediarios apropiados. 1NMR: 11.67 (s, 1H), 11.00 (s, amplio, 1H)5 10.55 (s, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.10-7.95 (m, 3H), 7.80-7.62 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (s, 6H).

Ejemplo 68 3-(ci ano-di meti l-metil)-N-[3-(7-hidroxi-quinazolin-4-ilam i no) -4-metil-fenill-benzamida Una suspensión de ?/-[3-(7-benciloxi-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-3-(ciano-dimetil-metil)-benzamida (Ejemplo 21; 3.13 g, 5.94 mmol) y 10% Pd/C (400 mg) en MeOH (150 ml) se agitó a 25°C bajo una atmosfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y los orgánicos se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2.6 g (99%) de un sólido de color amarillo claro. RMN: 10.41 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H). 7.90 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (s, 6H); m/z 437.

Ejemplo 69 N-[3-(7-amino-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-3-(ciano-dimetil-m etil)- benzamida Una mezcla de 3-(ciano-dimetil-metil)-?/-[3-(7-nitro-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida (Ejemplo 30; 1.18 g, 2.05 mmol) y 10% Pd/C (100 mg) en MeOH (50 ml) se agitó a 25°C bajo una atmosfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra diatomácea y los orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (EtOAc-DCM-MeOH) para proporcionar 800 mg (90%) del producto deseado. RMN: 10.60 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95-7.60 (m, 5H), 7.31 (d, 1H), 7.00-6.65 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). Ejemplo 70 N-{3-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-4-metilfenil}-3-(trifluorom etil) benzamida Una solución de 4-[(5-amino-2-metilfenil)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ol (método 6; 900 mg, 3.04 mmol) y trietilamina (1.27 ml, 9.12 mmol, 3.0 equiv.) en DCM (10 ml) se trató con cloruro de 3-(trifluorometil)bencilo (0.55 ml, 3.64 mmol, 1.2 equiv.) a 25°C durante 12 h. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron con NaCI(sat) y Na2SO4(S) y después se removieron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (DCM-MeOH) para proporcionar 0.43 g (30%); m/z 469. Preparación de los materiales de inicio Método 1 Ácido 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-7 '-carboxílico Una mezcla de ácido 2-aminotereftálico (6.90 g, 0.038 mol) y formamida (14 ml) se calentó a 180°C durante 12 h. La reacción se dejó enfriar y se agregó acetona. El precipitado resultante se recolectó por filtración al vacío (4.38 g, 60%); m/z 191.

Método 2 Ácido 4-cloroquinazolina-7 '-carboxílico Una mezcla de ácido 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-7-carboxílico (método 1; 1.00 g, 5.26 mmol), cloruro de oxalilo (1.37 ml, 15.8 mmol, 3.0 equiv.) en DCM (15 ml) se trató con DMF (0.1 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo Ar durante 3 h a 25°C.

Los solventes se eliminaron bajo presión reducida; m/z 209.

Método 3 Ácido 4-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]quinazolina-7-carboxílico Una mezcla de ácido 4-cloroquinazolina-7-carboxílico (método 2; 1.10 g, 5.26 mmol) y 2-metil-5-nitroanilina (960 mg, 6.31 mmol, 1.2 equiv.) en DCM (15 ml) se trató con Z-Pr2NEt (1.4 ml, 7.89 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó bajo Ar durante 12 h a 25°C. El precipitado resultante se recolectó por filtración al vacío; m/z 325. Método 4 El siguiente compuesto fue preparado por el procedimiento del método 3 usando los EMs apropiados.

Método 5 N-(3-am i no-4-metil-f enil)-3-(ci ano-di metil-metlíl)- 5- flúor o-benzamida Una mezcla de 3-(ciano-dimetil-metil)-5-fluoro-?/-(4-metil-3-nitro-fenil)-benzamida (método 21; 2.5 g, 7.33 mmol) y 10% Pd/C (200 mg) en MeOH (150 ml) se trató con una atmosfera de hidrógeno durante 48 h a 25°C. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y los orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc), para proporcionar 900 mg (39.4%) de un sólido de color blanco. RMN: 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.70 (s, 6H); m/z 311.

Método 6 El siguiente compuesto fue preparado por el procedimiento del método 5, usando los EMs apropiados.

Método 7 Ácido 4-[(5-amino-2-metilfenil)amino]quin azol i n-7 -carboxi lico Ácido 4-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]quinazolina-7-carboxílico (método 3; 1.71 g, 5.26 mmol) y 30% Pd/C (200 mg) en MeOH (30 ml) se agitaron en un hidrogenador Parr bajo 45 psi hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida dando el compuesto deseado; m/z 295. Método 8 El siguiente compuesto fue preparado por el procedimiento del método 7 usando el EM apropiado.

Método 9 Metiléster del ácido 3-cianometil-benzoico Una suspensión de metil-3-(bromometil)benzoato (13.5 g, 58.9 mmol) y cianuro de sodio (4.33 g, 88.4 mmol) en DMF (25 ml) y agua (1 ml) se agitó a 75°C durante 5 h. La mezcla de reacción se detuvo con agua y extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 7.2 g (70%) de un aceite incoloro. RMN: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175. Método 10 El siguiente compuesto fue preparado por el procedimiento del método 9 usando el EM apropiado.

Método 11 Metiléster del ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico Una solución de metiléster del ácido 3-cianometil-benzoico (método 9; 7.2 g, 41.1 mmol) en DMSO (80 ml) se trató con hidruro de sodio (60%, 4.9 g, 123.3 mmol, 3 equiv.). Yoduro de metilo se agregó gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 h. La mezcla de reacción se detuvo con agua y extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 5.5 g (66%) de un aceite incoloro. RMN: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203. Métodos 12-15 Los siguientes compuestos fueron preparados por el procedimiento del método 11, usando los EMs apropiados.

Método 16 Ácido 3-(1-ciano-1-m etil etil) benzoico Una solución de metiléster del ácido 3-(1 -ciano-1-metiletil)benzoico (método 11; 5.5 g, 5 27.1 mmol) en 100 ml de THF-MeOH-H2O (3:1:1) se trató con hidróxido de litio (1.95 g) en agua (20 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 12 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua, y después se acidificó con 10% HCl a pH = 1-3.

El sólido resultante de color blanco (4.83 g, 94%) se recolectó por filtración al vacío. RMN: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189. Métodos 17-19 Los siguientes compuestos fueron preparados por el procedimiento del método 16 usando los EMs apropiados.

Método 20 6-metoxi-4-[(2-metil-5-nitrofenil)amino]quinazolin-7-ol Una solución de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquínazolina (2.00 g, 6.65 mmol) y 2-metil-5-nitroanilina (1.01 g, 6.65 mmol) en EtOH (20 ml) se calentó a 95°C durante 12 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida. El sólido resultante se utilizó sin purificación adicional; m/z 417. Método 21 3-(ciano-dimetil-metil)-5-fluoro-N-(4-metil-3-nitro-fenil)-benzamida Una mezcla de 4-metil-3-nitro-fenilamina (1.6 g, 10.6 mmol), ácido 3-(ciano-dimetil-metil)-5-fluoro-benzoico (método 55; 2.2 g, 10.6 mmol), HATU (4.8 g, 12.7 mmol) y DIEA (4.1 g, 31.8 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 25°C durante 3 h. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 2.5 g (69%) de un sólido de color amarillo. RMN: 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 341. Método 22 Ácido 3-lsopropilbenzoico 1-bromo3-isopropilbenceno (; 500 mg, 2.51 mmol) en pentano-éter (1:1) (8 ml) a -78°C bajo Ar se trató con f-BuLi (1.7 M en pentano, 5.02 mmol, 2.0 equiv.). La reacción agitó durante 15 min y después CO2(g) se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción. Después de 10 min, la reacción se detuvo con 10% NaOH y extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con 10% HCl y extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron con NaCI(sat) y Na2SO4(s) y después se eliminó bajo presión reducida; m/z 165. Método 23 3-(1 -ci ano-1-meti I etil)-N-(4-meti 1-3- nitro- fenil) benzamida Una mezcla de 4-metil-3-nitroanilina (2.74 g, 18 mmol), ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (método 16; 3.4 g, 18 mmol), EDCI (6.9 g, 36 mmol), HOBt (2.43 g, 18 mmol) y diisopropiletilamina (3.48 g, 27 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a 25°C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con agua. La fase orgánica se secó con NaCI(sat) y Na2SO4(s). El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto resultante se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 4.4 g (53%). RMN: 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40-7.95 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 323. Método 24 N-(3-amino-4-m etil fenil)-3-(1-ciano-1 -metil etil) benzamida Una suspensión de 3-(1-ciano-1-metiletil)-?/-(4-metil-3-nitro-fenil)benzamída (método 23; 4 g, 13.9 mmol) y 5% Pd/C (400 mg) en hidrato de hidrazina (100 ml) y etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 3 h y después se agitó a 80°C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 3.7 g (91%) de una goma de color naranja. RMN: 9.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 293. Método 25 Ácido 3-[(dimetilamino)sulfonil]benzoico Una solución de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (2.60 g, 12 mmol) en DCM (20 ml) se trató con dimetilamina (2.0 M en THF, 20 ml, 40 mmol, 3.3 equiv.). Después de 30 min, la reacción se detuvo con 10% HCl y extrajo con EtOAc. Los orgánicos se calentaron con NaCI(sat) y secaron con Na2SO4(S). Los orgánicos entonces se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar 1.80 g, 65%; m/z 229. Método 26 (3-iodopropil)carbamato de terc-butilo Trifenilfosfina (11.21 g, 43 mmol) e imidazol (2.91 g, 43 mmol, 1.5 equiv.) en DCM a 0°C bajo Ar se trataron con l2 (5.43 g, 21 mmol, 0.74 equiv.). Después de 5 min, se agregó (3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (4.88 ml, 29 mmol) en DCM. La reacción se agitó durante 1 h y detuvo con 10% HCl. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la capa se lavó con NaHCO3 (sat). Los orgánicos se secaron con NaCI(sat) y Na2SO4(S) y eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (EtOAc-Hexano) para proporcionar 4.54 g (76%); m/z 286. Método 27 2-metil-2-(2-tienil) prop anón itr ilo Una solución de NaH (0.974 g, 24.36 mmol) en DMSO (30 ml) se trató con 2-tienilacetonitrilo (1.00 g, 8.12 mmol) por adición gota a gota. Después de la agitación durante 5 min a °C, se agregó yoduro de metilo (6.91 g, 48.72 mmol) a la mezcla de reacción vía jeringa. La solución resultante se agitó a 25°C durante 3 h antes de diluirse con H2O (100 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se calentaron con NaCI(sat) y secaron con MgSO4(s). Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (EtOAc-Hexano) para proporcionar 1.0 g de (81 %) un aceite de color amarillo pálido; m/z 152. Método 28 2-(5-formil-2-tienil)-2-metil propano nitrilo Una solución de 2-metil-2-(2-tienil)propanonitrilo (método 27; 0.260 g, 1.71 mmol) en THF (5.8 ml) se enfrió a -78°C y trató con ferc-butillitio (1.7 M solución en pentanos; 1.26 ml, 2.14 mmol) por adición gota a gota. La mezcla de color amarillo brillante resultante se agitó durante 1 h y trató con DMF (0.330 ml, 4.27 mmol) vía jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a -78°C y después se detuvo por la adición de NH CI(sat) (25 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y los orgánicos se calentaron con NaCI(sat) y secaron con MgSO (s). Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar 0.271 g de (88 %) un aceite incoloro; m/z 180. Método 29 Ácido 5-(1-ciano-1-metiletiltiofeno-2-carboxílico Una solución de 2-(5-formil-2-tienil)-2-metilpropanonitrilo (método 28; 0.271 g, 1.51 mmol) en ferc-butil-alcohol (7.5 ml) y 2-metil-2-buteno (4.5 ml) se trató con una solución de NaCIO2 (1.22 g, 13.60 mmol) y NaH2PO4 (1.45 g, 10.57 mmol) (7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 25°C y después los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se lavó con NaHCO3(SaO y extrajo con EtOAc. Los orgánicos se calentaron con NaCI(sat) y secaron con MgSO4(s). Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar 0.265 g (90%) de un sólido de color blanco; m/z 196. Método 30 Ácido 2-amino-4-metoxi-benzoico Una mezcla de ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico (20 g, 101.5 mmol), 10% Pd/C (1.5 g) en MeOH (200 ml) se agitó a 25°C bajo una atmosfera de hidrógeno durante 168 h. La mezcla se diluyó con MeOH y filtró a través de tierra diatomácea. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color café claro (14.85 g, 87.6%). RMN: 7.65 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.80 (s, 3H); m/z 167. Método 31 7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona Una mezcla de ácido 2-amino-4-metoxi-benzoico (método 30; 4.85 g, 88.9 mmol) y acetato de formamidina (18.49 g, 177.8 mmol) en 2-metoxietanol (100 ml) se agitó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y diluyó con 0.01 M amoniaco (100 ml). La mezcla entonces se agitó a 25°C durante min y el sólido resultante se recolectó por filtración. El sólido se lavó con 0.01M amoniaco y agua. El producto se secó por alto vacío para obtener un sólido de color café claro 11.5 g (73%). RMN: 12.10 (s, amplio, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H); m/z 167.

Método 32 4-cloro-7 -metoxi-quin azol i na 7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (método 31; 11.5 g, 65.3 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo (100 ml) y DMF (0.1 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3.5 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo claro (13.8 g); m/z 195. Métodos 33-46 Los siguientes compuestos fueron preparados por el procedimiento del método 32 usando los materiales de inicio apropiados.

Método 47 Metiléster del ácido 4-dimetilaminometil-5-trifluorometil-benzoico Una mezcla de metiléster del ácido 4-bromometil-3-trifluorometil-benzoico (método 58; 252 mg, 0.85 mmol), dimetilamina (2.0 M en THF; 2 ml, 4 mmol) y K2CO3 (235 mg, 1.70 mmol) en MeCN (10 ml) se agitó a 80°C durante 4 h. La mezcla heterogénea se filtró y los sólidos se calentaron con MeOH. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 72 mg (41%) de un aceite incoloro. RMN: 8.25 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 0 7.95 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.18 (s, 6H); miz 261. Método 48 Ácido 4-d i metilam i nometil-3-trifluorometi I-benzoico Una solución de metiléster del ácido 4-dimetilaminometil-5-trifluorometil-benzoico (método 47; 72 mg, 0.3 mmol) en THF-MeOH-H2O (3:1:1; 5 ml) se trató con hidróxido de litio (22 mg, 0.919 mmol) en H2O (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida. RMN: 13.00 (s, amplio, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.21 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.73 (s, 6H); m/z 247 '. Método 49 Ácido 5-fluoro-isoftálico Ácido 3-fluoro-5-metil-benzoico (2 g, 13 mmol) y KMnO4 (8.22 g, 52 mmol) se disolvió en agua (200 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción caliente entonces se filtró a través de tierra diatomácea. La solución resultante se enfrió a 25°C y después acidificó con HCl (conc.). El sólido resultante se recolectó por filtración al vacío para proporcionar 2.4g (100%). RMN: 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, 2H).

Método 50 Dimetiléster del ácido 5-fluoroisoftálico Una solución de ácido 5-fluoroisoftálico (método 49; 1.3 g, 7.1 mmol) en MeOH (30 ml) se trató con ácido sulfúrico (conc.) (0.25 ml). La mezcla de reacción entonces se sometió a reflujo durante 12 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y el residuo entonces se neutralizó con NaHCO3(sat) y extrajo con DCM. Los orgánicos se calentaron con NaCI(sat) y secaron con Na2SO (s) y después se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.25 g (83%) como un sólido de color blanco. RMN: 8.42 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 3.90 (s, 6H).

Método 51 Metiléster del ácido 3-fluoro-5-hidroximetil-benzoico Una solución de dimetiléster del ácido 5-fluoroisoftálico (método 50; 301 mg, 1.42 mmol) en THF (15 ml) a 0°C se trató con hidruro de aluminio de litio (30 mg, 0.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se detuvo con H2O y extrajo con EtOAc. Los orgánicos se calentaron con NaCI(sat) y secaron con Na2SO4(s) y después se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar (120 mg, 50%) de un aceite incoloro. RMN: 780 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.85 (s, amplio, 1H).

Método 52 Metiléster del ácido 3-fluoro-5-metanesulfoniloximetil-benzoico Una solución de metiléster del ácido 3-fluoro-5-hidroximetil-benzoico (método 51; 120 mg, 0.65 mmol) en DCM (5 ml) a 0°C, se trató con cloruro de metansulfonilo (148 mg, 1.3 mmol) y trietílamina (198 mg, 1.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 0.5 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar (166 mg, 97%) de un aceite incoloro. RMN: 7.79 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).

Método 53 Metiléster del ácido 3-cianometil-5-fluoro-benzoico Una solución de metiléster del ácido 3-fluoro-5-metanesulfoniloximetil-benzoico (método 52; 50 mg, 0.19 mmol) en MeCN (2 ml) se trató con cianuro de sodio (19 mg, 0.38 mmol) y 18-Crown-6 (10 mg). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 2 h. La mezcla heterogénea se filtró y los sólidos se calentaron con DCM. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar (30 mg, 81.7%) de un aceite incoloro. RMN: 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 2H).

Método 54 Metiléster del ácido 3-(ciano-dimetil-metil)-5-fluoro-benzoico Una solución de metiléster del ácido 3-cianometil-5-fluoro-benzoico (método 53; 1.7 g, 8.79 mmol) en DMSO (50 ml) bajo nitrógeno se trató con hidruro de sodio (60% disperso en aceite mineral; 1.05 g, 26.4 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota yoduro de metilo (12.49 g, 5.49 ml, 87.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 h y después se detuvo con H2O. La mezcla de reacción entonces se extrajo con EtOAc y los orgánicos se calentaron con NaCI(sat), secaron con Na2SO (S) y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 1.94 g (100%) de un aceite incoloro. RMN: 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.70 (s, 6H). Método 55 Ácido 3-(ciano-dimetil-metil)-5-fluoro-benzoico Una solución de metiléster del ácido 3-(ciano-dimetil-metil)-5-fluoro-benzoico (método 54; 1.94 g, 8.79 mmol) en THF-MeOH-H2O (3:1:1; 50 ml) se trató con hidróxido de litio (633 mg, 26.4 mmol) en H2O (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 h. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y después se agregó H2O. La reacción entonces se acidificó con 10% HCl y el sólido resultante se recolectó por filtración al vacío para proporcionar 1.8 g (100%) como un sólido de color blanco.

RMN: 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 1.70 (s, 6H). Método 56 Ácido 3-c icloprop i l-5-flu oro benzoico Ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico (1.00 g, 4.57 mmol), ácido ciclopropilborónico (1.18 g, 13.71 mmol, 3.0 equiv.) y K3PO4 (7.76 g, 36.56 mmol, 8.0 equiv.) en tolueno-H2O (25:1, 31 ml) se trataron con Pd(Ph3P)4 (1.05 g, 0.912 mmol, 20 mol%). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 12 h. La reacción se detuvo con 10% NaOH y extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con 10% HCl y extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron con NaCI(sat) y Na2SO4(S) y eliminaron bajo presión reducida; m/z 181. Método 57 Metiléster del ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico Una suspensión de hidróxido de potasio (84 mg, 1.5 mmol) en DMSO se trató con una solución de ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico (306 mg, 1.5 mmol) en DMSO, (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 min y enfrió con un baño de hielo. Después de la adición de yoduro de metilo (426 mg, 3 mmol), la mezcla se agitó durante 2 h a 25°C. La mezcla de reacción se detuvo con agua y extrajo con EtOAc. Los orgánicos se calentaron con NaCI(sat), secaron con Na2SO4(s) y concentraron bajo presión reducida para proporcionar 327 mg (100%). RMN: 8.10 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); m/z 218.

Método 58 Metiléster del ácido 4-bromometil-3-trifluorometil-benzoico Una suspensión de metiléster del ácido 4-metil-3-trifluorometil-benzoico (método 57; 327 mg, 1.5 mmol), ?/-bromosuccinímida (267 mg, 1.5 mmol) y peróxido de benzoilo (catalítico) en CCI4 (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Los orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 252 mg (56.5%) de un aceite incoloro. RMN: 7.70-8.25 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); m/z 297. Método 59 2-metil-2-(4-metilpiridin-2-il)propanonitrilo Una solución de 2-fluoro-4-metilpiridina (1.00 g, 9.00 mmol), 2-metilpropanonitrilo (2.48 g, 36 mmol) en tolueno (30 ml) se trató con hexametildisilazida de potasio (13.5 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 1 h. La reacción se detuvo con NH4CI(sat) y extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron con MgSO (s) y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para proporcionar 0.870 g (60 %) de un aceite incoloro; m/z 161. Método 60 Ácido 2-(1-ciano-1-met¡letil)isonicotínico Una solución de 2-metil-2-(4-metilpiridin-2-il)propanonitrilo (método 59; 0.870 g, 5.43 mmol) en H2O (15 ml) a 60°C, se trató con KMnO (4.3 g, 27 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se filtró a través de tierra diatomácea. El pH se ajustó a 4 por la adición de 1N HCl y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron con MgSO4(s) y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (EtOAc-MeOH) para proporcionar 0.700 g (68 %) de un sólido de color blanco: m/z 191. Método 61 Los siguientes compuestos fueron preparados por el procedimiento del método 60, usando el material de inicio.

Método 62 N3-(7-metoxi-quinazolin-4-il)-4-metil-benceno-1 ,3-diamina Una suspensión de (7-metoxi-quinazolin-4-il)-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina (método 63; 4.6 g, 14.8 mmol) y 10% Pd/C (500 mg) en MeOH (200 ml) se agitó a 25°C bajo hidrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción filtró a través de tierra diatomácea y concentró bajo presión reducida a 5 ml. EtOAc (5 ml) se agregó a la solución y el sólido resultante se recolectó por filtración al vacío para proporcionar 2.5 g (60.2%) de un sólido de color amarillo; m/z 280. Método 63 (7-metoxi-quinazolin-4-il)-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-quinazolina (método 32; 3.5 g, 18 mmol) y 2-metil-5-nitro-fenilamina (2.3 g, 15 mmol) en isopropanol (150 ml) se sometió a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y el precipitado resultante se recolectó por filtración ai vacío. El sólido se lavó con éter y secó bajo presión reducida para proporcionar 4.6 g (98.9%) de un sólido de color amarillo claro. RMN: 11.55 (s, amplio, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); m/z 310. Método 64 3-formil-4-oxobutanoato de etilo Una solución de formiato de etilo (10.0 g, 367.9 mmol) en dietiléter anhidro, se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (1.8 g, 44.2 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó 3-etoxi-3-metoxipropanoato de etilo (7.0 g, 36.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 h y después a 25°C durante 12 h. La mezcla de reacción se detuvo con H2O fría y extrajo con dietiléter. La capa acuosa entonces se acidificó con 10% HCl y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró bajo presión reducida. El producto crudo (3.3 g, 57%) se usó directamente. H RMN (300 MHz): 1.29 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 9.08 (s, 2H).

Método 65 1 -tere- bu t i I- 1 H -p i razo I -3-c a rboxi I ato Una solución de 3-formil-4-oxobutanoato de etilo (método 64; 350 mg, 2.2 mmol) en EtOH (5 ml) se trató con trietilamina (465 µl, 3.3 mmol) y clorhidrato de f-butil-hídrazina. La reacción se agitó durante 12 h a 25CC. EtOH se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió nuevamente en EtOAc y lavó con H2O. Los orgánicos se secaron con Na2SO4(S) y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando un sistema ISCO (5% MeOH en CH2CI2) para proporcionar 327 mg (76 %) de un aceite. 1H RMN (300 MHz): 1.29-1.35 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 4.25 (q, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). Método 66 Ácido 1-terc-butil-1 H-pirazol-4-carboxílico Una solución de 1-ferc-butil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (método 65; 327 mg, 1.66 mmol) en THF-MeOH-H2O (3:1:1, 8 ml) se trató con LiOH (120 mg, 5.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 h. H2O y EtOAc se agregaron a la mezcla de reacción y la solución resultante se acidificó con 10% HCl. Los orgánicos se secaron con Na2SO (s) y concentraron bajo presión reducida para proporcionar 217 mg (78 %). m/z 168. Método 61 5,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona Una suspensión de 5,7-difluoro-3H-quinazolin-4-ona (1 g, .49 mmol) en DMF anhidro (15 ml) se trató con metóxido de sodio (890 mg, 16.47 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 30 mín y después a 90°C durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en 10% cloruro de amonio (100 ml) y el precipitado resultante se recolectó por filtración al vacío para proporcionar un sólido de color blanco (1.13 g, 100%). RMN (400MHz, DMSO-d6): 11.70 (s, amplio, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); m/z: 206. Método 68 Ácido 3-fluoro-5-isopropilbenzoico Ácido 3-ciclopropil-5-fluorobenzoico (450 mg, 2.50 mmol) y PtO2 (20 mg) en AcOH (10 ml) se agitaron bajo 45 psi hidrógeno en un hidrogenador Parr durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto deseado (400 mg, 88%); m/z 181. Método 69 Clorhidrato de N-(3-amino-4-metilfenil)-3- (trifluorom etil) benzamida ?/-(4-metil-3-nitrofenil)-3-(trífluorometil)benzamida (método 70) (3.7 g, 11.41 mmol) y 10% paladio en carbono (370 mg) en metanol (20 ml) se agitó bajo 40 psí H2 durante 3 horas. La mezcla de reacción entonces se filtró sobre tierra diatomácea y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se colocó en 30 ml 4N HCl en dioxano y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título (3.66 g, 97%). m/z 295. Método 70 N-(4-m eti 1-3- n ¡tro f en i l)-3-(trif luorometil) benzamida Cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo (2.70 g, 12.95 mmol) en 10 ml DCM anhidro se agregó a 4-metil-3-nitroanilina (1.9 g, 12.95 mmol), y TEA (5.4 ml, 38.85 mmol) en DCM (65 ml) y la mezcla de reacción se dejo agitar a 25°C durante 1 h. La mezcla resultante se lavó con 1N HCl, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color amarillo (3.70 g, 88%). m/z 325.

Claims (1)

REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I): (i) en donde: el anillo A es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; en donde si el heteroarilo contiene una porción -NH- el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo unido a carbono; en donde R1 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R8; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; n se selecciona de 1-4; en donde los valores de R1 pueden ser ¡guales o diferentes; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R10- o heterociclil-R11-; en donde R2 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R13; R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independiente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1. a 6 átomos de carbono)carbamoilo, ?V,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R14- o heterociclil-R15-; en donde R4 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R17; m se selecciona de 0-4; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; R8 y R12 se seleccionan independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en donde R8 y R12 independientemente cada uno se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R21; R 6 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, de trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2carbamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; en donde R16 se puede sustituir opcionalmente en el carbono por uno o más R24; y en donde sí el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R25; R10, R11, R14, R15, R18, R19, R22 y R23 se seleccionan independiente de un enlace directo, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s, - SO2N(R29)- o -SO2N(R30); en donde R26, R27, R28, R29 y R30 se seleccionan independiente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y s es 0-2; R5, R9, R13, R17, R21 y R25 se seleccionan independiente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, ?/-(alquilo de de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R20 y R24 se seleccionan independiente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ?/-metilo-?/-etilamino, acetilamino, ?/-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, ?/,?/-dimetilcarbamoilo, ?f,?-dietilcarbamoilo, ?/-metilo-?/-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etiisulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, ?/,?/-dimetilsulfamoilo, ?/,?/-dietilsulfamoilo o ?-metilo-/V-etilsulfamoilo; o una sal aceptada farmacéuticamente del mismo; con la condición que el compuesto no sea ?/-{3-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-4-metilfenil}-3-(trifluorometilo)benzamida. 2. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad de la reivindicación 1, en donde el anillo A es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; en donde si el heteroarilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R5; en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 3. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(O)a en donde a es 2, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoilo, carbociclilo o heterociclilo ligado a carbono; en donde R1 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R8; en donde R8 se selecciona de halo, ciano o ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino. 4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde n se selecciona de 1 ó 2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes. 5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, hidroxi, amino, carboxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R4 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R16; en donde R16 se selecciona de halo, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ?/,?/-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2amino, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; en donde R 6 puede ser sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más R24; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, el nitrógeno se puede sustituir opcionalmente por un grupo seleccionado de R25; R22 y R23 se seleccionan independientemente de un enlace directo y -O-; R25 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R24 es hidroximetilo. 6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes. 7. Un compuesto de fórmula (I): > El anillo A es fenilo, tien-2-ilo, 1 -í-butil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-f-butil-1 H-pirazol-5-ilo o pirid-4-ilo; R es un sustituyente en el carbono y se selecciona de fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, 1-metilo-1-cianoetilo, 1-cianociclobutilo, 4-ciano-2,3,5,6-tetrahidropiran-4-ilo, 1-cianociclopropilo, isopropilo, mesilo, ?/,?/-dimetilsulfamoilo, dimetilaminometilo y ciclopropilo; n se selecciona de 1 ó 2; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son sustituyentes en el carbono y se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, carboxi, metilo, metoxi, benciloxi, 3-aminopropoxi, 3-morfol i no propoxi, 2 -metoxi etoxi, 1 -metil pirrol id i n-2-i I metoxi, piperidin-4-ilmetoxi, piperidin-3-ilmetoxi, azetidin-2-ilmetoxi, 1-f-butoxicarbonilazetidin-2-ilmetoxi, azetidin-3-ilmetoxi, 1-í-butoxicarbonilazetidin-3-ilmetoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1 -f-butox i carbón i I pirrol id i n-2-i I metoxi, pirrolidin-3-iloxi, 1 -f-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi, 2-(2-hid roxi metil pirrolidin-1 - ¡l)etoxi, 3-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)propoxi, 3-dimetilaminoproproxi, trifluorometilo, propoxi, isopropoxi, 3-(f-butoxicarbonilamino)propoxi, 3-bromopropoxi, 1-(f-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi y 1-(f-bu toxica rbonil)piperi din-3-ilmetoxi; m se selecciona de 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que esté compuesto no sea ?/-{3-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-4-metilfenil}-3-(trifluorometil)benzamida. 8. Un compuesto de fórmula (I): O) seleccionado de: 3-(ciano-dimetil-metil)-?/-[3-(7-metoxi-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fen¡l]-benzamida; 3-(ciano-dimetil-metil)-5-fluoro-?/-[3-(7-metoxi-quinazolin-4- ilamino)-4-metil-fenilj-benzamida; 3-(1-ciano-1-metiletil)-2-fluoro-?/-{3-[(7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-4-metilfenil}benzamida; 3-(ciano-dimetil-metil)-?/-[3-(5,7-dimetoxi-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida; 3-(1-ciano-1-metiletil)-?/-{3-[(7-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-4-metilfenil}benzamida; ?/-{3-[6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino]-4-metilfenil}-3-fluoro-5-isopropilbenzamida; 2-(ciano-dimetil-metil)-N-[3-(7-metoxi-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-isonicotinamida; 3-(ciano-dimet¡l-met¡l)-N-{3-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-quinazolin-4-ilamíno]-4-metil-fenil}-benzamida; 4-dimetílaminometil-N-[3-(7-metoxi-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; y 3-(ciano-dimetíl-metil)-?/-[3-(7-metil-quinazolin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con en la reivindicación 1, en donde las variables son, salvo que se indique los contrario, según lo definido en la reivindicación 1, comprende: Proceso a) hacer reaccionar una amina de fórmula (II) con un ácido de fórmula (lll): o un derivado ácido activado del mismo; Proceso b) hacer reaccionar una amina de fórmula (IV) : en donde L es un grupo desplazable Proceso c) hacer reaccionar una amina de fórmula (VI) : con un compuesto de fórmula (Vil): ( p) y después de lo anterior si es necesario: i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); ii) eliminar cualquier grupo de protección; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en asociación con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable. 11. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para el uso como un medicamento. 12. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibitorio de B-Raf en un animal de sangre caliente tal como un humano. 13. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano . o 14. El uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento del melanoma , tumores papilares de la tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon , cáncer ovárico, cáncer de pulmón , leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon , vejiga , próstata , mama y páncreas, y tumores sólidos pri marios y recurrentes de la piel , colon , a tiroides, pulmones y ovarios. 1 5. Un método para producir un efecto inhibitorio de B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como un humano que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al ani mal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -8. 16. Un método para producir un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano que necesita tal tratamiento, que comprende administrar ai animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -8. 17. Un método para tratar el melanoma, tumores papilares de la tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como un humano que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el uso en la producción de un efecto inhibitorio de B-Raf en un animal de sangre caliente tal como un humano. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones

1-8, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano. 20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento de melanoma , tumores papilares de la tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon , cáncer ovárico, cáncer de pulmón , leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el h ígado, riñon , vejiga, próstata, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel , colon, tiroides, pulmones y ovarios en un animal de sangre caliente tal como un humano. RESU M EN La invención se relaciona a compuestos qu ímicos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad inhibitoria de B-Raf y por consiguiente son útiles por su actividad anti-cáncer y por lo tanto en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal . La invención también se relaciona a procesos para la fabricación de compuestos qu ímicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en ia fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal se sangre caliente tal como un humano.