MX2008006287A - Derivados de estaurosporina para utilizarse en rabdomiosarcoma alveolar. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a derivados de estaurosporina que son efectivos cuando se utilizan en combinación con radiación ionizante para la demora de progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial una enfermedad asociada con una translocalización de PAX/FKHR, incluyendo una translocalización de PAX3/FKHR y una translocalización de PAX7/FKHR, más especialmente una enfermedad de tumor sólido, tal como un sarcoma, más especialmente un rabdomiosarcoma alveolar.

Description

DERIVADOS DE ESTAU ROSPORINA PARA UTILIZARSE EN RABDOMIOSARCOMA ALVEOLAR Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, en particular a composiciones farmacéuticas con el fin de utilizarse para la demora de progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa , en especial una enfermedad asociada con una translocalización de PAX/FKH R, en especial un sarcoma, en especial rabdomiosarcoma alveolar. Ahora hemos encontrado q ue ciertos inhibidores de FLT-3, en especial los derivados de estaurosporina , son efectivos cuando se utilizan en el tratamiento de una enfermedad asociada con una translocalización de PAX/FKH R , en especial de una enfermedad asociada con la expresión de PAX/FKH R, más especialmente de rabdomiosarcoma alveolar de sarcoma pediátrico ("aRMS") . En una modalidad , aRMS expresa la proteína de fusión quimérica PAX3/FKH R debido a un evento de translocalización cromosómica t(2 ; 1 3) . En otra modalidad , aRMS expresa la proteína de fusión quimérica PAX7/FKH R debido a u n evento de translocalización cromosómica t( 1 ; 1 3) . Véase Mendelian Inheritance in Man ACC No. #268220. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona un método para la demora de prog reso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa , en especial una enfermedad asociada con una translocalización de PAX/FKH R , en especial un sarcoma, más especialmente un rabdomiosarcoma alveolar, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, en donde este tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un derivado de estaurosporina de la fórmula: en donde (II) es el derivado parcialmente hidrogenado del compuesto (I), en donde Rt y R2, son, independientemente uno del otro, alquilo insustituido o sustituido, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, amino, amino mono- o disustituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto sustituido, carboxilo, carboxilo esterificado, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, sulfo, sulfonilo sustituido, amino-sulfonilo o amino-sulfonilo N-mono- o N,N-di-sustituido; n y m son, independientemente uno del otro, un número desde e incluyendo 0 hasta e incluyendo 4; n' y m' son, independientemente uno del otro, un número desde e incluyendo 0 hasta e incluyendo 4; R3- R4, Re y R10 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, -O", acilo con hasta 30 átomos de carbono, un radical alifático, carbocíclico, o carbocíclico-alifático con hasta 29 átomos de carbono en cada caso, un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átomos de carbono en cada caso, y en cada caso hasta 9 heteroátomos, un acilo con hasta 30 átomos de carbono, en donde R4 también puede estar ausente, o si R3 es acilo con hasta 30 átomos de carbono, R4 no es un acilo; p es 0 si R4 está ausente, o es 1 si R3 y R están ambos presentes, y en cada caso son uno de los radicales anteriormente mencionados; R5 es hidrógeno, un radical alifático, carbocíclico, o carbocíclico-alifático con hasta 29 átomos de carbono en cada caso, o un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átomos de carbono en cada caso, y en cada caso hasta 9 heteroátomos, o acilo con hasta 30 átomos de carbono; R7, R6 y R9 son acilo o -(alquilo inferior)-acilo, alquilo insustituido o sustituido, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, amino, amino mono- o di-sustituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto sustituido, carboxilo, carbonilo, carbonil-dioxilo, carboxilo esterificado, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, sulfo, sulfonilo sustituido, amino-sulfonilo o amino-sulfonilo N-mono- o N,N-di-sustituido; X representa 2 átomos de hidrógeno; 1 átomo de hidrógeno e hidroxilo; O; o hidrógeno y alcoxilo inferior; Z representa hidrógeno o alquilo inferior; y ya sea que los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están ausentes en el anillo A y son reemplazados por 4 átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo B cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significa un doble enlace; o los dos enlaces caracterizados por líneas punteadas están ausentes en el anillo B y son reemplazados por un total de 4 átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo A cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significa un doble enlace; o tanto en el anillo A como en el anillo B, todos los 4 enlaces ondulados están ausentes y son reemplazados por un total de 8 átomos de hidrógeno; o una sal del mismo, sí está presente cuando menos un grupo formador de sal. Los términos y definiciones generales utilizados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, de preferencia tienen los siguientes significados para los derivados de estaurosporina: El prefijo "inferior" indica que el radical asociado de preferencia tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono. Alquilo inferior es en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario, y también pentilo, hexilo, o heptilo. Alquilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, en especial alquilo inferior, típicamente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario, que está insustituido o sustituido en especial por halógeno, tal como flúor, cloro, bromo, o yodo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, hidroxilo, hidroxilo eterificado, tal como alcoxilo inferior, fenil-alcoxilo inferior o feniloxilo, hidroxilo esterificado, tal como alcanoiloxilo inferior o benzoiloxilo, amino, amino mono- o di-sustituido, tal como alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior-amino, fenil-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N,N-di-(fenil-alquilo inferior)-amino, ciano, mercapto, mercapto sustituido, tal como tioalquilo inferior, carboxilo, carboxilo esterificado, tal como alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, tal como N-alquilo inferior-carbamoílo o N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo, sulfo, sulfo sustituido, tal como alcano inferior-sulfonilo o alcoxilo inferior-sulfonilo, amino-sulfonilo o amino-sulfonilo N-mono- o N,N-di-sustituido, tal como N-alquilo ínferior-amino-sulfonilo o N,N-di-alqu¡lo inferior-amino-sulfonilo. Halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo, o yodo, en especial flúor o cloro. Hidroxilo eterificado es en especial alcoxilo inferior, ariloxilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como feniloxilo, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcoxilo inferior, tal como benciloxilo. Hidroxilo esterificado es de preferencia alcanoiloxilo inferior o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-carboniloxilo, tal como benzoiloxilo. Amino mono- o di-sustituido es en especial amino mono-sustituido o di-sustituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior, alcanoílo inferior, o arilo de 6 a 12 átomos de carbono-carbonilo.

Mercapto sustituido es en especial tioalquilo inferior, tioarilo de 6 a 14 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-tioalquilo inferior, tioalcanoílo inferior, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-tioalcanoílo inferior. Carboxilo esterificado es en especial alcoxilo inferior-carbonilo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcoxilo inferior-carbonilo o ariloxilo de 6 a 14 átomos de carbono-carbonilo. Carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido es en especial carbamoilo N-mono-sustituido o N, N-di-sustituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior. Sulfonilo sustituido es en especial arilo de 6 a 14 átomos de carbono-sulfonilo, tal como toluen-sulfonilo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcano inferior-sulfonilo, o alcano inferior-sulfonilo. Amino-sulfonilo N-mono- o N , N-di-sustituido es en especial amino-sulfonilo N-mono-sustituido o N, -di-sustituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior. Arilo de 6 a 14 átomos de carbono es un radical de arilo con 6 a 14 átomos de carbono en el sistema del anillo, tal como fenilo, naftilo, fluorenilo, o indenilo, que está insustituido o está sustituido en especial por halógeno, tal como flúor, cloro, bromo, o yodo, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, fenil-alcoxilo inferior, feniloxilo, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, amino, alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior-amino, fenil-alquilo inferior-amino, N , N-di-alquilo inferior-amino, N,N-di-(fenil-alqu¡lo infer¡or)-amino, ciano, mercapto, tioalquilo inferior, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo, sulfo, alcano inferior-sulfonilo, alcoxilo inferior-sulfonilo, amino-sulfonilo, N-alquilo inferior-amino-sulfonilo, o ,N-di-alquilo inferior-amino-sulfonilo. Los índices n y m son en cada caso de preferencia 1, 2 o en especial 0. En general, se prefieren en especial los compuestos de la fórmula I en donde n y m son en cada caso 0 (cero). Un radical de carbohidrato alifático R3, R4, R8 o R10 con hasta 29 átomos de carbono, que está sustituido por sustituyentes acíclicos, y de preferencia tiene un máximo de 18, en especial un máximo de 12, y como regla no más de 7 átomos de carbono, puede estar saturado o insaturado, y es en especial un radical de alquilo inferior, alquenilo inferior, alcadienilo inferior, o alquinilo inferior insustituido o de cadena recta o ramificada, sustituido por sustituyentes acíclicos. Alquilo inferior es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, y también pentilo normal, isopentilo, hexilo normal, isohexilo y heptilo normal; alquenilo inferior es, por ejemplo, alilo, propenilo, isopropenilo, 2- o 3-metalilo y 2- o 3-butenilo; alcadienilo inferior es, por ejemplo, 1 -penta-2,4-dienilo; alquinilo inferior es, por ejemplo, propargilo o 2-butinilo. En los radicales insaturados correspondientes, el doble enlace se localiza especialmente en una posición más alta que la posición-a en relación con la valencia libre.

Los sustituyentes son en especial los rad icales de acilo defin idos m ás adela nte en la presente como sustituyentes de R°, de preferencia carboxilo libre o esterificado, tal como carboxilo o alcoxilo inferior-carbonilo, ciano o di-alquilo inferior-amino . Un radical carbocíclico o carbocíclico-alifático R3, R4, R8 o R 0 con hasta 29 átomos de carbono en cada caso es en especial un radical aromático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, o aromático-alifático, el cual está presente en una forma insustituida o bien sustituida por los radicales referidos más adelante en la presente como sustituyentes de R°. Un radical aromático (radical de arilo) R3 o R4 es más especialmente un fenilo, también un naftilo, tal como 1 - ó 2-naftilo, un bifenililo, tal como en especial 4-bifenililo, y también u n antrilo, fluorenilo y azulenilo, así como sus análogos aromáticos con uno o más anillos saturados, el cual está presente en una forma insustituida o bien sustituida por los radicales referidos más adelante en la presente como sustituyentes de R°. Los radicales aromáticos-alifáticos preferidos son los radicales de aril-alquilo inferior y aril-alquenilo inferior, por ejemplo, fenil-alquilo inferior o fen il-alq uenilo inferior con un radical de fenilo terminal, tal como, por ejemplo bencilo, fenetilo, 1 -, 2-, ó 3-fenil-propilo, difenil-metilo (benzhid rilo) , tritilo, y cinamilo, y también 1 - ó 2-naftil-metilo. De los radicales de arilo que llevan radicales acíclicos, tales como alquilo inferior, se hace una mención especial de los radicales de o-, m- y p-tolilo, y xililo con radicales de metilo variablemente situados. Un radical cicloalifático R3, R4, R8 o R10 con hasta 29 átomos de carbono es en especial un radical de cicloalquilo, cicloalquenilo, o cicloalcadienilo mono-, bi-, o poli-cíclico sustituido o de preferencia insustituido. La preferencia es para los radicales con un máximo de 14, en especial 12 átomos de carbono del anillo, y anillos de 3 a 8, de preferencia de 5 a 7, y más especialmente de 6 miembros, los cuales también pueden llevar uno o más, por ejemplo dos, radicales de hidrocarburo alifático, por ejemplo aquéllos mencionados anteriormente, en especial los radicales de alquilo inferior, u otros radicales cicloalifáticos como sustituyentes. Los sustituyentes preferidos son los sustituyentes acíclicos mencionados más adelante en la presente para R°. Un radical cicloalifático-alifático R3, R4l R8 o R10 con hasta 29 átomos de carbono es un radical en donde un radical acíclico, en especial uno con un máximo de 7, de preferencia un máximo de 4 átomos de carbono, tal como en especial metilo, etilo, y vinilo, lleva uno o más radicales cicloalifáticos como se define anteriormente en la presente. Se hace una mención especial de los radicales de cicloalquil-alquilo inferior, así como sus análogos, los cuales están insaturados en el anillo y/o en la cadena, pero son no aromáticos, y ios cuales llevan el anillo en el átomo de carbono terminal de la cadena. Los sustituyentes preferidos son los sustituyentes acíclicos mencionados en la presente más adelante para R°. Los radicales heterocíclicos R3, R4, Re o R10 con hasta 20 átomos de carbono cada uno, y hasta 9 heteroátomos cada uno, uno, uno, son en especial radicales monocíclicos, pero también bi- o poli- cíclicos, aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza-, diaza-, triaza-, o tetraza-cíclicos de un carácter aromático, así como los radicales heterocíclicos correspondientes de este tipo que están parcialmente, o de una manera más especial totalmente saturados, llevando posiblemente estos radicales - si fuera necesario - otros radicales acíclicos, carbocíclicos, o heterocíclicos y/o estando posiblemente mono-, di-, o poli-sustituidos por grupos funcionales, de preferencia aquéllos mencionados anteriormente en la presente como sustituyentes de los radicales de hidrocarburo alifático. Más especialmente son radicales mono-cíclicos insustituidos o sustituidos con un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre, tal como 2-aziridinilo, y en especial los radicales aromáticos de este tipo, tales como pirrilo, por ejemplo 2-pirrilo o 3-pirrilo, piridilo, por ejemplo 2-, 3-, ó 4-piridilo, y también tienilo, por ejemplo 2- o 3-tienilo, o furilo, por ejemplo 2-furilo; los radicales bicíclicos análogos con un átomo de oxígeno, azufre, o nitrógeno son, por ejemplo, indolilo, típicamente 2- o 3 - i n d o I i I o , quinolilo, típicamente 2- ó 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- ó 5-isoquinolilo, benzo-furanilo, típicamente 2-benzo-furanilo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, o benzo-tienilo, típicamente 2- o 3-benzo-tienilo; los radicales mono-cíclicos y bicíclicos preferidos con varios heteroátomos son, por ejemplo, imidazolilo, típicamente 2- ó 4-imidazolilo, pirimidinilo, típicamente 2-ó 4-pirimídinilo, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-isoxazolilo, o tiazolilo, típicamente 2-tiazolilo, y bencímidazolilo, típicamente 2-bencimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, o quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo. También se pueden considerar los radicales análogos parcialmente o, en especial, completamente saturados apropiados, tales como radicales de 2-tetrahidro-furilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 2-, 3-, ó 4-piperidilo, y también 2- ó 3-morfolinilo, 2- o 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo y N-mono- o N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo. Estos radicales también pueden llevar uno o más radicales acíclicos, carbocíclicos, o heterocíclicos, en especial aquéllos mencionados anteriormente en la presente. La valencia libre de los radicales heterocíclicos R3 o R4 debe emanar a partir de uno de sus átomos de carbono. Heterociclilo puede estar insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos, de los sustituyentes mencionados más adelante en la presente para R°. Los radicales heterocíclicos-alifáticos R3, R4, R8 o R10, en especial los radicales de alquilo inferior, en especial con un máximo de 7, de preferencia un máximo de 4 átomos de carbono, por ejemplo aquéllos mencionados anteriormente en la presente, que llevan uno, dos, o más radicales heterocíclicos, por ejemplo aquéllos mencionados en el párrafo anterior, estando el anillo heterocíclico posiblemente enlazado a la cadena alifática también mediante uno de sus átomos de nitrógeno. Un radical heterocíclico-alifático preferido Ri es, por ejemplo, imidazol-1-il-metilo, 4-metil-piperazin-1 -¡l-metilo, piperazin-1-il-metilo, 2-(morfolin-4-il)-etilo y también pirid-3-il-metilo. Heterociclilo puede estar insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos, de los sustituyentes mencionados más adelante en la presente para R°. Un radical hetero-alifático R3, R4, Re o R10 con hasta 20 átomos de carbono cada uno, y hasta 10 heteroátomos cada uno, uno, es un radical alifático que, en lugar de uno, dos, o más átomos de carbono, contiene heteroátomos idénticos o diferentes, tales como en especial oxígeno, azufre, y nitrógeno. Una configuración especialmente preferida de un radical hetero-alifático toma la forma de los radicales de oxa-alquilo, en donde uno o más átomos de carbono son reemplazados en un alquilo preferiblemente lineal, por átomos de oxígeno de preferencia separados unos de otros por varios (en especial 2) átomos de carbono, de tal manera que forman un grupo de repetición, si fuera necesario, un grupo de repetición múltiple (O-CH2-CH2-)q, en donde q = 1 a 7. Como R3, R4, R8 o R10, aparte de acilo, se prefieren especialmente alquilo inferior, en particular metilo o etilo; alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, en especial metoxi-carbonil-metilo o 2-(terbutoxi-carbonil)-etilo; carboxi-alquilo inferior, en especial carboxi-metilo o 2-carboxi-etilo; o ciano-alquilo inferior, en especial 2-ciano-etilo. Un radical de acilo R3, R4, R6, R7, Re, R9, o R10 con hasta 30 átomos de carbono se deriva a partir de un ácido carboxílico, funcionalmente modificado, si fuera necesario, un ácido sulfónico orgánico, o un ácido fosfórico, tal como ácido piro- u orto-fosfórico, esterificado si fuera necesario. Un acilo designado como Ac y derivado a partir de un ácido carbox ílico, fu ncionalmente modificado , si fuera necesario , es en especia l uno de la sub-fórm ula Y-C (=W)-, en donde W es oxígeno, azufre , o im ino e Y es hidróge no, h id roca rbilo R° con hasta 29 átomos de carbono, hidrocarbiloxilo R°-0-, un grupo amino o un grupo amino sustituido, en especial uno de la fórmula R°H N- o R°R°N- (en donde los radicales R° pueden ser idénticos o diferentes unos de otros). El hid rocarbilo (radical de hidrocarburo) R° es un radical de hidrocarburo acíclico (alifático) , carbocíclico, o carbocíclico-acíclico, con hasta 29 átomos de carbono cada uno, en especial hasta 1 8 , y de preferencia hasta 12 átomos de carbono, y está satu rado o insatu rado, insustituido o sustituido. En lugar de uno, dos, o más átomos de carbono, puede contener heteroátomos idénticos o diferentes, tales como en especial oxigeno, azufre, y nitrógeno en la parte acíclica y/o cíclica; en el último caso, se describe como un radical heterocíclico (radical de heterociclilo) o un radical heterocíclico-acíclico . Los radicales insaturados son aq uéllos que contienen u no o más, múltiples en laces (dobles o triples enlaces), en especial conjugados y/o aislados. El término "radicales cíclicos" incluye también los radicales aromáticos y no aromáticos con dobles enlaces conjugados, por ejemplo aquéllos en donde cuando menos un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros contiene el máximo n úmero de dobles enlaces no acumulativos. Los radicales carbocíclicos, en donde cuando menos un a nillo está presente com o u n an illo a rom ático de 6 m iem bros (es decir, u n anillo de benceno) , se definen como radicales de arilo . U n radical de hidrocarbu ro insustitu ido acíclico R° es en especial un radical de alquilo inferior, alquenilo inferior, alcadienilo inferior, o alquinilo inferior de cadena recta o ramificada . Alquilo inferior R° es , por ejemplo, metilo , etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, y también pentilo normal, isopentilo, hexilo normal, isohexilo y heptilo normal; alquenilo inferior es, por ejemplo, alilo, propenilo, isopropenilo, 2- o 3-metalilo y 2- o 3-butenilo; alcadienilo inferior es, por ejemplo, 1 -penta-2 ,4-dienilo; alquinilo inferior es, por ejemplo, propargilo o 2-butinilo. En los radicales insaturados correspondientes, el doble enlace se localiza especialmente en una posición más alta que la posición-a en relación con la valencia libre. Un radical de hidrocarbu ro carbocíclico R° es en especial un radical de cicloalquilo, cicloalquenilo, o cicloalcadienilo mono-, bi-, o poli-cíclico, o un radical de arilo correspondiente. La preferencia es para los radicales con un máximo de 14, en especial 1 2 átomos de carbono del anillo, y anillos de 3 a 8, de preferencia de 5 a 7, y más especialmente de 6 miembros, los cuales también pueden llevar uno o más, por ejemplo dos, radicales acíclicos, por ejemplo aquéllos mencionados anteriormente, en especial los radicales de alquilo inferior, u otros radicales carbocíclicos. Los radicales carbocíclicos-aciclicos son aquéllos en donde u n radical acíclico, en especial uno con un máximo de 7, de preferencia un máximo de 4 átomos de carbono, tal como en especial metilo, etilo y vinilo, lleva uno o más radicales carbocíclicos, si fuera necesario aromáticos de la definición anterior. Se hace una mención especial de los radicales de cicloalquil- y aril-alquilo inferior, así como sus análogos, los cuales están insaturados en el anillo y/o en la cadena, y los cuales llevan el anillo en el átomo de carbono terminal de la cadena. Cicloalquilo R° tiene más especialmente desde 3 hasta e incluyendo 10 átomos de carbono y es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclo-octilo, así como biciclo-[2,2,2]-octilo, 2-biciclo-[2,2,1]heptilo, y adamantilo, el cual también puede estar sustituido por 1, 2, o más, radicales de alquilo, por ejemplo inferior, en especial radicales de metilo; cicloalquenilo es, por ejemplo uno de los radicales de cicloalquilo monocíclico ya mencionados, el cual lleva un doble enlace en la posición 1, 2, ó 3. Cicloalquil-alquilo inferior o -alquenilo inferior es, por ejemplo -metilo, -1- o -2-etilo, -1- o -2-vinilo, -1-, -2-, o -3-propilo o -alilo sustituido por uno de los radicales de cicloalquilo anteriormente mencionados, prefiriéndose aquéllos sustituidos en el extremo de la cadena lineal. Un radical de arilo R° es más especialmente un fenilo, también un naftilo, tal como 1- ó 2-naftilo, un bifenililo, tal como en especial 4-bifenililo, y también un antrilo, fluorenilo y azulenilo, así como sus análogos aromáticos con uno o más anillos saturados. Los radicales de aril-alquilo inferior y -alquenilo inferior preferidos son, por ejemplo, fenil-alquilo inferior o fenil-alquenilo inferior con un radical de fenilo terminal, tal como, por ejemplo bencilo, fenetilo, 1-, 2-, ó 3-fenil-propilo, difenil-metilo (benzhidrilo), tritilo, y cinamilo, y también 1- ó 2-naftil-metilo. Arilo puede estar insustituido o sustituido. Los radicales heterocíclicos, incluyendo los radicales heterocíclicos-acíclicos, son en especial radicales monocíclicos, pero también bi- o poli-cíclicos, aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza-, diaza-, triaza-, o tetraza-cíclicos de un carácter aromático, así como los radicales heterocíclicos correspondientes de este tipo que están parcialmente, o más en especial totalmente saturados; si fuera necesario, por ejemplo como en el caso de los radicales carbocíclicos o de arilo anteriormente mencionados, estos radicales pueden llevar otros radicales acíclicos, carbocíclicos, o heterocíclicos y/o pueden estar mono-, di-, o poli-sustituidos por grupos funcionales. La parte acíclica en los radicales heterocíclicos-acíclicos tiene, por ejemplo, el significado indicado para los radicales carbocíclicos-acíclicos correspondientes. Más especialmente son radicales mono-cíclicos insustituidos o sustituidos con un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre, tal como 2-aziridinilo, y en especial los radicales aromáticos de este tipo, tales como pirrolilo, por ejemplo 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo 2-, 3-, ó 4-piridilo, y también tienilo, por ejemplo 2- o 3-tienilo, o furilo, por ejemplo 2-furilo; los radicales bicíclicos análogos con un átomo de oxígeno, azufre, o nitrógeno son, por ejemplo, indolilo, típicamente 2- o 3-indolilo, quinolilo, típicamente 2- ó 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- ó 5-isoquinolilo, benzo-furanilo, típicamente 2-benzo- furanilo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, o benzo-tienilo, típicamente 2- o 3-benzo-tienilo; los radicales mono-cíclicos y bi-cíclícos preferidos con varios heteroátomos son, por ejemplo, imidazolilo, típicamente 2-imidazolilo, pirimidinilo, típicamente 2- ó 4-pirimidinilo, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-isoxazolilo, o t i a z o I i I o , típicamente 2-tiazolilo, y bencimidazolilo, típicamente 2-bencimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, o quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo. También se pueden considerar los radicales análogos parcialmente o, en especial, completamente saturados apropiados, tales como los radicales de 2-tetrahídro-furilo, 4-tetrahidro-furilo, 2-o 3-pirrolidilo, 2-, 3-, ó 4-piperldilo, y también 2- ó 3-morfolinilo, 2- o 3-tlomorfolinilo, 2-piperazinilo, y N , N'-bis-alquilo inferior-2-piperazlnilo. Estos radicales también pueden llevar uno o más radicales acíclicos, carbociclicos, o heterocíclicos, en especial aquéllos mencionados anteriormente en la presente. Los radicales heterocíclicos-acíclicos se derivan en especial a partir de radicales acíclicos con un máximo de 7, de preferencia un máximo de 4 átomos de carbono, por ejemplo aquéllos mencionados anteriormente en la presente, y pueden llevar uno, dos, o más radicales heterocíclicos, por ejemplo aquéllos mencionados anteriormente en la presente, enlazándose posiblemente el anillo a la cadena alifática también mediante uno de sus átomos de nitrógeno. Como ya se mencionó, a hidrocarbilo (incluyendo un heterociclilo) puede estar sustituido por uno, dos, o más sustituye ntes idénticos o diferentes (grupos fu ncionales) ; se pueden considerar uno o m ás de los siguientes sustituyentes: alquilo inferior; g ru pos hidroxilo libres, eterificados , y este rificados ; grupos carboxilo y gru pos carboxilo esterificados; grupos mercapto y tioalq uilo inferior y, si fuera necesario, tiofenilo sustituido; átomos de halógeno, típicamente cloro y flúor, pero también bromo y yodo; grupos halo-alquilo inferior; g rupos oxo que están presentes en la forma de formilo (es decir, aldeh ido) y grupos ceto, también como los acétales o cetales correspondientes; grupos azido; grupos nitro; grupos ciano; g rupos amino primario, secundario, y de preferencia terciario, amino-alquilo inferior, amino-alquilo inferior mono- o di-sustituido, grupos amino primarios o secundarios protegidos por los g rupos protectores convencionales (en especial alcoxilo inferior-carbonilo, típicamente terbutoxi-carbonilo) , alquilendioxilo inferior, y también los grupos sulfo libres o funcionalmente modificados, típicamente los grupos sulfamoílo o sulfo presentes en forma libre o como sales . El radical de hidrocarbilo también puede llevar grupos carbamoílo, ureido , o guanidino, los cuales están libres , o los cuales llevan uno o dos sustituyentes, y grupos ciano. El uso anterior de la palabra "grupos" se toma para implicar también un g rupo individual . Halo-alquilo inferior contiene de preferencia de 1 a 3 átomos de halógeno; se prefiere trifluoro-metilo o cloro-metilo. U n g rupo hidroxilo eterificado presente en el hid rocarbilo como sustituyente es, por ejemplo, un grupo alcoxilo inferior, típicamente el grupo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, y terbutoxilo, el cual también puede estar sustituido, en especial por (i) heterociclilo, en donde heterociclilo puede tener de preferencia de 4 a 12 átomos del anillo, puede estar insaturado, o parcial o totalmente saturado, es mono- o bi-cíclico, y puede contener hasta tres heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y es más especialmente pirrolilo, por ejemplo 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo 2-, 3- o 4-piridilo, y también tienilo, por ejemplo 2- o 3-tienilo, o furilo, por ejemplo 2-furilo, indolilo, típicamente 2- o 3- indolilo, quinolilo, típicamente 2- ó 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- ó 5-isoquinolilo, benzo-furanilo, típicamente 2-benzo-furanilo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, benzo-tienilo, típicamente 2- o 3-benzo-tienilo; imidazolilo, típicamente 1- ó 2-imidazolilo, pirimidinilo, típicamente 2- ó 4-pirimidinilo, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-isoxazolilo, tiazolilo, típicamente 2-tiazolilo, bencimidazolilo, típicamente 2-bencimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo, 2-tetrahidro-furilo, 4-tetrahidro-furilo, 2- ó 4-tetrahidro-piranilo, 1-, 2- o 3-pirrolidilo, 1-, 2-, 3-, ó 4-piperidilo, 1-, 2- ó 3-morfolinilo, 2- o 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo o N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo; y también (ii) por átomos de halógeno, por ejemplo mono-, di-, o poli-sustituido en especial en la posición 2, como en el radical de 2,2,2-tricloro-etoxilo, 2-cloro-etoxilo, o 2-yodo-etoxilo, o (iii) por hidroxilo, o (iv) por radicales de alcoxilo inferior, cada uno de preferencia mono-sustituido, en especial en la posición 2, como en el radical de 2- metoxi-etoxilo. Estos grupos hidroxilo eterificado son también radicales de fenoxilo insustituido o sustituido, y radicales de fenil-alcoxilo inferior, tales como en especial benciloxilo, benzhidriloxilo, y trifenil-metoxilo (tritiloxilo), así como radicales de heterocicliloxilo, en donde heterociclilo puede tener de preferencia de 4 a 12 átomos del anillo, puede estar insaturado, o parcial o totalmente saturado, es mono- o bi-cíclico, y puede contener hasta tres heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y es más especialmente pirrolilo, por ejemplo 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo 2-, 3- o 4-piridilo, y también tienilo, por ejemplo 2- o 3-tienilo, o furilo, por ejemplo 2-furilo, indolilo, típicamente 2- o 3-indolilo, quinolilo, típicamente 2- ó 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- ó 5-isoquinolilo, benzo-furanilo, típicamente 2-benzo-furanilo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, benzo-tienilo, típicamente 2- o 3-benzo-tienilo; imidazolilo, típicamente 1- ó 2-imidazolilo, pirimidinilo, típicamente 2- ó 4-pirimidinilo, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-isoxazolilo, tiazolilo, típicamente 2-tiazolilo, bencimidazolilo, típicamente 2-bencimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo, 2-tetrahidro-furilo, 4-tetrahidro-furilo, 2- ó 4-tetrahidro-piranilo, 1-, 2- o 3-pirrolidilo, 1-, 2-, 3-, ó 4-piperidilo, 1-, 2- ó 3-morfolinilo, 2- o 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo o N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo; tal como en especial 2- ó 4-tetrahidro-piraniloxilo. Los grupos hidroxilo eterificado en este contexto se toman para los grupos hidroxilo sililados, típicamente por ejemplo tri-alquilo inferior-sililoxilo, típicamente trimetil-sililoxilo y dimetil-terbutil-s i I i I o x i I o , o fenif-d i-alquilo inferior-sililoxilo y alquilo inferior-d ifen il-s i I i I o x i I o . Un grupo hidroxilo esterificado presente en el hidrocarbilo como un sustituyente es, por ejemplo, alcanoiloxilo inferior Un grupo carboxilo presente en el hidrocarbilo como un sustituyente es uno en donde el átomo de hidrógeno es reemplazado por uno de los radicales de hidrocarbilo caracterizados anteriormente en la presente, de preferencia un radical de alquilo inferior o de fenil-alquilo inferior; un ejemplo de un grupo carboxilo esterificado es alcoxilo inferior-carbonilo o fenil-alcoxilo inferior-carbonilo sustituido, si fuera necesario, en la parte de fenilo, en especial el grupo metoxilo, etoxilo, terbutoxilo, y benciloxi-carbonilo, así como un grupo carboxilo lactonizado. Un grupo amino primario -NH2 como sustituyente de los hidrocarbilos también puede estar presente en una forma protegida por un grupo protector convencional. Un grupo amino secundario lleva, en lugar de uno de los dos átomos de hidrógeno, un radical de hidrocarbilo, de preferencia uno insustituido, típicamente uno de los anteriormente mencionados, en especial alquilo inferior, y también puede estar presente en una forma protegida. Un grupo amino terciario presente en el hidrocarbilo como sustituyente lleva 2 radicales de hidrocarbilo diferentes, o, de preferencia, idénticos (incluyendo los radicales heterocíclicos), tales como los radicales de hid roca rbilo insustitu idos ca racterizados anteriorm ente en la presente, en especial alq uilo inferior. U n gru po am ino preferido es u no con la fórm ula R (R i 2) -, en donde R y R12 son independientemente, en cada caso, hid rógeno, hidrocarbilo de 1 a 7 átomos de carbono acíclico insustituido (tal como en especial alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) , o arilo monocíclico, aralquilo, o aralquenilo, sustituido, si es necesario, por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, y/o nitro, y que tiene un máximo de 1 0 átomos de carbono, en donde los radicales que contienen carbono pueden estar entrelazados a través del enlace de carbono-carbono o de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitrógeno sustituido, si es necesario, por hidrocarbilo. En este caso, forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno con el átomo de nitrógeno del g rupo amino. Los siguientes son ejemplos de los grupos amino di-sustituidos especialmente preferidos: di-alquilo inferior-amino, típicamente dimetil-amino o dietil-amino, pirrolidino, imidazol-1 -ilo , piperidino, piperazino, 4-alquilo inferior-piperazino, morfolino, tiomorfolino y piperazino o 4-metil-piperazino, así como difenil-amino y dibencil-amino sustituido, si fuera necesario, en especial en la parte de fenilo , por ejemplo por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, y/o nitro; de los grupos protegidos, en especial alcoxilo inferior-ca rbonil-amino, típicamente terbutoxi-carbonil-amino, fenil-alcoxilo inferior-carbonil-amino, típicamente 4-metoxi-benciloxi-carbonil-amino, y 9- fluorenil-metoxi-carbonil-amino. Amino-alquilo inferior está más especialmente sustituido en la posición 1 de la cadena de alquilo inferior por amino, y es en especial amino-metilo. Amino-alquilo inferior mono- o di-sustituido es amino-alquilo inferior sustituido por uno o dos radicales, en donde amino-alquilo inferior está más especialmente sustituido por amino en la posición 1 de la cadena de alquilo inferior, y es en especial amino-metilo; los sustituyentes de amino aquí son de preferencia (si están presentes 2 sustituyentes en el grupo amino respectivo independientemente uno del otro) a partir del grupo que comprende alquilo inferior, tal como en especial metilo, etilo o propilo normal, hidroxi-alquilo inferior, típicamente 2-hidroxi-etilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial ciclohexilo, amino-alquilo inferior, típicamente 3-amino-propilo o 4-amino-butilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, típicamente 3-(N,N-d¡metil-amino)-propilo, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino y N-mono- o N,N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-amino. Amino-alquilo inferior disustituido también es un heterociclilo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros enlazado con alquilo inferior por medio de un átomo de nitrógeno (de preferencia en la posición 1) y que tiene de 0 a 2, en especial 0 ó 1, otros heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, que está insustituido o sustituido, en especial por uno o dos radicales a partir del grupo que comprende alquilo inferior, típicamente metilo, y también oxo. Aquí se prefiere pirrolidi no (1-pirrolidinilo), piperidino (1 -piperidinilo), piperazino (1 -piperazinilo), 4-alquilo inferior-piperazino, típicamente 4-metil-piperazino, imidazolino (1 -imidazolilo), morfolino (4-morfolinilo), o también tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, o S,S-dioxo-tiomorfolino. Alquilendioxilo inferior es en especial metilendioxilo. Un grupo carbamoílo que lleva uno o dos sustituyentes es en especial amino-carbonilo (carbamoílo), el cual está sustituido por uno o dos radicales en el átomo de nitrógeno; los sustituyentes de amino aquí son de preferencia (si están presentes 2 sustituyentes en el grupo amino respectivo independientemente uno del otro) a partir del grupo que comprende alquilo inferior, tal como en especial metilo, etilo o propilo normal, hidroxi-alquilo inferior, típicamente 2-hidroxi-etilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial ciclohexilo, amino-alquilo inferior, típicamente 3-amino-propilo o 4-amino-butilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, típicamente 3-(N,N-dimetil-amino)-propilo, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino y N-mono- o N,N-di-(hidroxi-alquilo inferior)-amino; amino di-sustituido en amino-carbamoílo también es un heterociclilo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, con un átomo de nitrógeno de enlace, y con 0 a 2, en especial 0 ó 1 heteroátomos diferentes seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre, que está insustituido o sustituido, en especial por uno o dos radicales a partir del grupo que comprende alquilo inferior, típicamente metilo, y también oxo. Aquí se prefieren pirrolidino (1 -pirrolidinilo), piperidino (1 -piperidinilo), piperazino (1-piperazinilo), 4-alquilo inferior-piperazino, típicamente 4-metil-piperazino, imidazolino (1 -imidazolilo), morfolino (4-morfolinilo), o también tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, o S.S-dioxo-tiomorfolino. Un acilo derivado a partir de un ácido sulfónico orgánico, el cual está designado como Ac2, es en especial uno con la sub-fórmula R°-S02-, en donde R° es un hidrocarbilo como se define anteriormente en los significados generales y específicos, prefiriéndose también éste último en términos generales en la presente. En especial se prefiere alquilo inferior-fenil-sulfonilo, en especial 4-toluen-sulfonilo. Un acilo derivado a partir de un ácido fosfórico, esterificado, si es necesario, el cual está designado como Ac3 es en especial uno con la sub-fórmula R°0(R°0)P(=0)-, en donde los radicales R° son, independientemente unos de otros, como se definen en los significados generales y específicos indicados anteriormente. Los datos reducidos sobre los sustituyentes dados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se consideran como las preferencias. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son, por ejemplo, aquéllos en donde R° tiene los siguientes significados preferidos: alquilo inferior, en especial metilo o etilo, amino-alquMo inferior, en donde el grupo amino está desprotegído o está protegido por un grupo protector de amino convencional - en especial por alcoxilo inferior-carbonilo, típicamente teralcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo terbutoxi-carbonilo - por ejemplo, amino-metilo, R,S-, R-o de preferencia S-1 -amino-etilo, terbutoxi-carbonil-amino-metilo o R,S-, R-, o de preferencia S-1 -(terbutoxi-carbonil-amino)-etilo, carboxi-alquilo inferior, típicamente 2-carboxi-etilo, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, típicamente 2-(terbutoxi-carbonil)-etilo, ciano-alquilo inferior, típicamente 2-ciano-etilo, tetrahidro-piraniloxi-alquilo inferior, típicamente 4-(tetrahidro-piranil)-oxi-metilo, morfolino-alquilo inferior, típicamente 2-(morfolino)-etilo, fenilo, alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-metil-fenilo, alcoxilo inferior-fenilo, típicamente 4-metoxi-fenilo, imidazolil-alcoxilo inferior-fenilo, típicamente 4-[2-(imidazol-1 -il)-etil)-oxi-fenilo, carboxi-fenilo, típicamente 4-carboxi-fenilo, alcoxilo inferior-carbonil-fenilo, típicamente 4-etoxi-carbonil-fenilo o 4-metoxi-fenilo, halo-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-cloro-metil-fenilo, pirrolidino-fenilo, típicamente 4-pirrolidino-fenilo, imidazol-1 -il-fenilo, típicamente 4-(imidazolil-1 -i I )-fe n i lo , piperazino-fenilo, típicamente 4-piperazino-fenilo, (4-alquilo inferior-piperazino)-fenilo, típicamente 4-(4-metil-piperazino)-fenilo, morfolino-fenilo, típicamente 4-morfolino-fenilo, pirrolidino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-pirrolidino-metil-fenilo, imidazol-1 -il-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-(imidazolil-1 -il-metil)-fenilo, piperazino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-piperazino-metil-fenilo, (4-alquilo inferior-piperazino-metil)-fenilo, típicamente 4-(4-metil-piperazino-metil)-fenilo, morfolino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-morfolino-metil-fenilo, piperazino-carbonil-fenilo, típicamente 4-piperazino-carbonil-fenilo, o (4-alquilo inferior-p¡perazino)-fenilo , típicamente 4-(4-metil-piperazin o)-fe ni lo .

Los rad icales de acilo preferidos Ac1 son radicales de acilo de un ácido carboxílico, los cuales se caracterizan por la sub-fórmula R°-CO-, en donde R° tiene uno de los significados generales y preferidos anteriores del radical de hidrocarbilo R°. Los radicales R° especialmente preferidos aqu í son alquilo inferior, en especial metilo o etilo, amino-alquilo inferior, en donde el grupo amino está desprotegido o protegido por un grupo protector de amino convencional, en especial por alcoxilo inferior-carbonilo, típicamente teralcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo terbutoxi-carbonilo, por ejemplo, amino-metilo, R,S-, R-, o de preferencia S-1 -amino-etilo, terbutoxi-carbonil-amino-metilo o R, S-, R-, o de preferencia S-1 -(terbutoxi-carbonil-amino)-etilo, carboxi-alq uilo inferior, típicamente 2-carboxi-etilo, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, típicamente 2-(terbutoxi-carbonil)-etilo, tetrahidro-piraniloxi-alquilo inferior, típicamente 4-(tetrahidro-piranil)-oxi-metilo, fenilo, imidazolil-alcoxilo inferior-fenilo, típicamente 4-[2-(imidazol-1 -il)-etil]-oxi-fenílo, carboxi-fenilo, típicamente 4-carboxi-fenilo, alcoxilo inferior-carbonil-fenilo, típicamente 4-etoxí-carbonil-fenilo, halo-alquilo inferior-fenilo , típicamente 4-cloro-metil-fenilo, imidazol-1 -il-fenilo, típicamente 4-(imidazolil-1 -il)-fenilo, pirrolidino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-pirrolidino-metil-fenilo, piperazino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-piperazino-metil-fenilo, (4-alquilo inferior-piperazino-metil)-fenilo, típicamente 4-(4-metil-piperazino-metil)-fenilo, morfolino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-morfolino-metil-fenilo, piperazino-carbonil-fen ilo , típica mente 4-piperazino-carbon il-fe n ilo , o (4-alquilo inferior-piperazino)-fenilo, típicamente 4-(4-metil-pipe razino)-fen ilo . U n acilo Ac1 preferido adicional se deriva a partir de monoésteres del ácido carbónico, y se caracteriza por la sub-fórmula R°-0-CO-. Los radicales de alquilo inferior, en especial butilo terciario, son los radicales de hidrocarbilo R° especialmente preferidos en estos derivados. Otro acilo Ac1 preferido se deriva a partir de las amidas del ácido carbónico (o también del ácido tiocarbónico) , y se caracteriza por la fórmula R°H N-C(=W)- o R°R°N-C(=W)-, en donde los radicales R° son , independientemente unos de otros, como se definen anteriormente, y W es azufre y en especial oxígeno. En particular, se prefieren los compuestos en donde Ac1 es un radical de la fórmula R°HN-C(=W)-, en donde W es oxígeno y R° tiene uno de los siguientes significados preferidos: morfolino-alquilo inferior, típicamente 2-morfolino-etilo, fenilo, alcoxilo inferior-fenilo , típicamente 4-metoxi-fenilo o 4-etoxi-fenilo, carboxi-fenilo, típicamente 4-carboxi-fenilo, o alcoxilo inferior-carbonil-fenilo, típicamente 4-etoxi-carbonil-fenilo. Un acilo Ac2 preferido de la sub-fórmula R°-S02-, en donde R° es un hidrocarbilo como se define en los significados generales y específicos anteriores, es alquilo inferior-fenil-sulfonilo, típicamente 4-toluen-sulfonilo. Si p es 0, el átomo de nitrógeno que enlaza R3 no está cargado . Si p es 1 , entonces R4 también debe estar presente, y el átomo de nitrógeno que enlaza R3 y R (nitrógeno cuaternario) está entonces positivamente cargado. Las definiciones para un radical alifático, carbocíclico, o carbocíclico-alifático con hasta 29 átomos de carbono cada uno, o para un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átomos de carbono cada uno, y hasta 9 heteroátomos cada uno, o acilo con hasta 30 átomos de carbono cada uno, de preferencia concuerdan con las definiciones dadas para los radicales R3 y R4 correspondientes. Se prefiere en especial R5 como alqu ilo inferior, en especial metilo, o más especialmente hidrógeno. Z es en especial alquilo inferior, más especialmente metilo o hidrógeno. Si faltan los dos enlaces indicados por las líneas onduladas en el anillo A, entonces no hay dobles enlaces (derivados tetra-hidrogenados) presentes entre los átomos de carbono caracterizados en la fórmula I por los números 1 , 2 , 3, y 4, sino que solamente hay enlaces individuales, mientras que el anillo B es aromático (dobles enlaces entre los átomos de carbono caracterizados en la fórmula I por 8 y 9, y aquéllos caracterizados por 1 0 y 1 1 ) . Si faltan los dos enlaces indicados por las l íneas onduladas en el anillo B, entonces no hay dobles en laces (derivados tetra-hidrogenados) presentes entre los átomos de carbono caracterizados en la fórmula I por los números 8 , 9 , 1 0, y 1 1 , sino que solamente hay enlaces individuales, mientras que el anillo A es aromático (dobles enlaces entre los átomos de carbono caracterizados en la fórmula I por 1 y 2, y aquéllos caracterizados por 3 y 4). Si falta el total de los cuatro enlaces indicados por las líneas onduladas en los anillos A y B, y son reemplazados por un total de 8 átomos de hidrógeno, entonces no hay dobles enlaces (derivados octa-hidrogenados) presentes entre los átomos de carbono numerados como 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, y 11 en la fórmula I, sino que solamente enlaces individuales. Por su naturaleza, los compuestos de la invención también pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente, es decir, fisiológicamente, aceptables, en el entendido de que contengan grupos formadores de sales. Para el aislamiento y la purificación, también se pueden utilizar sales farmacéuticamente inaceptables. Para uso terapéutico, solamente se utilizan las sales farmacéuticamente aceptables, y estas sales son las preferidas. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I que tienen grupos de ácido libres, por ejemplo un grupo sulfo, fosforilo o carboxilo libre, pueden existir como una sal, de preferencia como una sal fisiológicamente aceptable con un componente básico formador de sal. Éstas pueden ser primordialmente sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, en especial monoaminas terciarias y bases heterocíclicas, por ejemplo trietil-amina, tri-(2-hidroxi-etil)-amina, N-etil-piperidina o ?,?'-dimetil-piperazina.

Los compuestos de la invención que tengan un carácter básico también pueden existir como sales de adición, en especial como las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos, pero también como sales cuaternarias. Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos que tengan un grupo básico, tal como un grupo amino, como un sustituyente, pueden formar las sales de adición de ácido con ácidos comunes. Los ácidos adecuados son, por ejemplo, los ácidos halohídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico y bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, o ácido perclórico, o los ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos, o heterocíclicos, tales como ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, hidroxi-maleico, oxálico, pirúvico, fenil-acético, benzoico, p-amino-benzoico, antranílico, p-hidroxi-benzoico, salicílico, p-amino-salicílico, ácido pamoico, ácido metan-sulfónico, etan-sulfónico, hidroxi-etan-sulfónico, etilen-disulfónico, halobencen-sulfónico, toluen-sulfónico, naftalen-sulfónico, o ácido sulfanílico, y también metionina, triptófano, lisina, o arginina, así como ácido ascórbico. En vista de la estrecha relación entre los compuestos (en especial de la fórmula I) en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, y de sus solvatos, cualquier referencia anteriormente en la presente y posteriormente en la presente a los compuestos libres se debe entender para referirse también a las sales correspondientes, y a los solvatos de los mismos, por ejemplo hidratos, como sea apropiado y conveniente. Los compuestos de la fórmula A, B, C, D, I, II, III, IV, V o VI, en especial aquéllos en donde R5 es hidrógeno, poseen valiosas propiedades farmacológicas. En el caso de los grupos de radicales o compuestos mencionados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, las definiciones generales, hasta donde sea apropiado y conveniente, pueden ser reemplazadas por las definiciones más específicas mencionadas anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. Se da preferencia a un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, V, VI en donde: Ri y R2 independientemente uno del otro, son alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo inferior, fenil-alcoxilo inferior, feniloxilo, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, amino, alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior-amino, fenil-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N,N-di-(fenil-alquilo inferior)-amino, ciano, mercapto, tioalquilo inferior, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo, sulfo, alcano inferior-sulfonilo, alcoxilo inferior-sulfonilo, amino-sulfonilo, N-alquilo inferior-amino-sulfonilo o N,N-di-alquilo inferior-amino-sulfonilo; halógeno; alcoxilo inferior; ariloxilo de 6 a 14 átomos de carbono; arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; arilo de 6 a 14 átomos de carbono-carboniloxilo; amino mono-sustituido o di-sustituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior, alcanoilo inferior o arilo de 6 a 12 átomos de carbono-carbonilo; ciano; nitro; mercapto; tioalquilo inferior; tioarilo de 6 a 14 átomos de carbono; arilo de 6 a 14 átomos de carbono-tioalquilo inferior; tioalcanoílo inferior; arilo de 6 a 14 átomos de carbono-tioalcanoílo inferior; carboxilo; alcoxilo inferior-carbonilo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcoxilo inferior-carbonilo; ariloxilo de 6 a 14 átomos de carbono-carbonilo; carbamoílo; carbamoílo Kimono- o N,N-di-sustituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior; sulfo; arilo de 6 a 14 átomos de carbono-sulfonilo; arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcano inferior-sulfonilo; alcano inferior-sulfonilo; o amino-sulfonilo N-mono- o ,N-di-sustituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior, en donde arilo de 6 a 14 átomos de carbono es un radical de arilo con 6 a 12 átomos de carbono en el sistema del anillo, el cual puede estar insustituido o sustituido por halógeno, fenilo o naftilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, fenil-alcoxilo inferior, feniloxilo, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, amino, alquilo inferior-amino, alcanoilo inferior-amino, fenil-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N,N-di-(fenil-alquilo inferior)-amino, ciano, mercapto, tioalquilo inferior, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N ,?-di-alquilo inferior- carbamoílo, sulfo, alcano inferior-sulfonilo, alcoxilo inferior-sulfonilo, amino-sulfonilo, N-alquilo ¡nferior-amino-sulfonilo o N,N-d¡-alqu¡lo inferior-amino-sulfonilo; n y m son independientemente unos de otros 0 ó 1 ó 2, de preferencia 0; R3, , e. R10 son independientemente unos de otros hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alcadienilo inferior, los cuales están cada uno insustituido o mono-sustituido o poli-sustituido, de preferencia mono-sustituido o di-sustituido por un sustituyente independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior; hidroxilo; alcoxilo inferior, el cual puede estar insustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por (i) heterociclilo con 4 a 12 átomos del anillo, el cual puede estar insaturado, totalmente saturado, o parcialmente saturado, es monocíclico o bicíclico, y puede contener hasta tres heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y es más especialmente pirrolilo, por ejemplo 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo 2-, 3- o 4-piridilo, o en un sentido más amplio también tienilo, por ejemplo 2- o 3-tienilo, o furilo, por ejemplo 2-furilo, indolilo, típicamente 2- o 3-indolilo, quinolilo, típicamente 2- ó 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- ó 5-isoquinolilo, benzo-furanilo, típicamente 2-benzo-furanilo, cromenílo, típicamente 3-cromenilo, benzo-tienilo, típicamente 2- o 3-benzo-tienilo; imidazolilo, típicamente 1- ó 2-imídazolilo, pirimidinilo, típicamente 2- ó 4-pirimidinilo, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-isoxazolilo, tiazolilo, típicamente 2- tiazolilo, bencimidazolMo, típicamente 2-bencimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo, 2-tetrahidro-furilo, 4-tetrahidro-furilo, 4-tetrahidro-piranilo, 1-, 2- o 3-pirrolidilo, 1-, 2-, 3-, ó 4-piperidilo, 1-, 2- ó 3-morfolinilo, 2- o 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo o N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo, (ii) por halógeno, (iii) por hidroxilo, o (iv) por alcoxilo inferior; fenoxilo; fenil-alcoxilo inferior; heterocicliloxilo, en donde heterociclilo es pirrolilo, por ejemplo 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo 2-, 3- o 4-piridilo, o en un sentido más amplio también tienilo, por ejemplo 2- o 3-tienilo, o furilo, por ejemplo 2-furilo, indolilo, típicamente 2- o 3-indolilo, quinolilo, típicamente 2- ó 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- ó 5-isoquinolilo, benzo-furanilo, típicamente 2-benzo-furanilo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, benzo-tíenilo, típicamente 2- o 3-benzo-tienilo; imidazolilo, típicamente 1- ó 2-imidazolilo, pirimidinilo, típicamente 2-ó 4-pirimidinilo, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-isoxazolilo, tiazolilo, típicamente 2-tiazolilo, bencimidazolilo, típicamente 2-bencimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo, 2-tetrahidro-furilo, 4-tetrahidro-furilo, 2- ó 4-tetrahidro-piranilo, 1-, 2-o 3-pirrolidilo, 1-, 2-, 3-, ó 4-piperidilo, 1-, 2- ó 3-morfolinilo, 2- o 3-tiomorfolinílo, 2-piperazinilo o ?,?'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo, tal como en especial 2- ó 4-tetrahidro-piraniloxilo; alcanoiloxilo inferior; carboxilo; alcoxilo inferior-carbonilo; fenil-alcoxilo inferior-carbonilo; mercapto; tioalquilo inferior; tiofenilo; halógeno; halo- alquilo inferior; oxo (excepto en la posición 1, debido a que de otra manera es acilo); azido; nitro; ciano; amino; mono-alquilo inferior-amino; di-alquilo inferior-amino; pirrolidino; imidazol-1 -ilo; piperidino; piperazino; 4-alquilo inferior-piperazino; morfolino; tiomorfolino; difenil-amino o dibencil-amino insustituido o sustituido en la parte de fenilo por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno y/o nitro; alquilo inferior-carbonil-amino; fenil-alquilo infenor-carbonil-amino insustituido o sustituido en la parte de fenilo por alquilo inferior o alcoxilo inferior; fluorenil-metoxi-carbonil-amino; amino-alquilo inferior; amino-alquilo inferior mono-sustituido o di-sustituido, en donde el sustituyente de amino se selecciona a partir de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo inferior, N-mono- o N,N-di-(-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino y N-mono- o N,N-di-(hidroxi-alquilo ¡nferior)-amino; pirrolidino-alquilo inferior; piperidino-alquilo inferior; piperazino-alquilo inferior; 4-alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior; imidazol-1 -il-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior; tiomorfolino-alquilo inferior; S-oxo-tiomorfolino-alquilo inferior; S,S-dioxo-tiomorfolino-alquilo inferior; alquilendioxilo inferior; sulfamoílo; sulfo; carbamoílo; ureido; guanidino; ciano; amino-carbonilo (carbamoílo) y amino-carboniloxilo, los cuales están sustituidos por uno o dos radicales sobre el nitrógeno, en donde los sustituyentes de amino se seleccionan independientemente unos de otros a partir del grupo que comprende alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo inferior, N-mono- o N,N-di-(-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, amino, N-mono- o N,N-d¡-alquilo inferior-amino y N-mono- o N ,N-di-(h¡droxi-alquilo inferior)-amino; pirrolidino-carbonilo; piperidino-carbonilo; piperazino-carbonilo; 4-alquilo inferior-piperazino-carbonilo; imidazolino-carbonilo; morfolino-carbonilo; tiomorfolino-carbonilo; S-oxo-tiomorfolino-carbonilo; y S,S-dioxo-tiomorfolino; fenilo, naftilo, fenil-alquilo inferior o fenil-alquenilo inferior con un radical de fenilo terminal, que está insustituido o mono-sustituido o di-sustituido por los radicales mencionados anteriormente como sustituyentes de alquilo inferior, alquenilo inferior o alcadienilo inferior; o heterociclil-alquilo inferior, en donde heterociclilo es pirrolilo, por ejemplo 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo 2-, 3- o 4-piridilo, o en un sentido más amplio también tienilo, por ejemplo 2- o 3-tienilo, o furilo, por ejemplo 2-furilo, indolilo, típicamente 2- o 3-indolilo, quinolilo, típicamente 2- ó 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- ó 5-isoquinolilo, benzo-furanilo, típicamente 2-benzo-furanilo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, benzo-tienilo, típicamente 2- o 3-benzo-tienilo; imidazolilo, típicamente 1- ó 2-imidazolilo, pirimidinilo, típicamente 2- ó 4-pirimidinilo, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-isoxazolilo, tiazolilo, típicamente 2-tiazolilo, bencimidazolilo, típicamente 2-bencimidazolilo, benz-oxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo, 2-tetrahidro-furilo, 4-tetrahidro-furilo, 2- ó 4-tetrahidro-piranilo, 1-, 2- o 3-pirrolidilo, 1-, 2-, 3-, ó 4-piperidilo, 1-, 2- ó 3- morfolinilo , 2- o 3-tiom orfolinilo , 2-piperazinilo o ? , ?'-bis-alquilo ¡nferior-2-piperazin ilo, que en cada caso están i nsustituidos o mono-sustituidos o di-sustituidos por los radicales mencionados anteriorm ente com o sustituyentes de alq uilo inferior, alquenilo inferior, o alcadienilo inferior; o acilo de la sub-fórm u la Y-C (=W)-, en donde W es ox ígeno e Y es hidrógeno, R°, R°-0-, R°HN-, o R°R°N- (en donde los radicales R° pueden ser iguales o diferentes) , o acilo de la sub-fórmula R°-S02-, en donde R4 también puede estar ausente para el compuesto de la fórmula I I ; o R4 está ausente para los compuestos de la fórmula I I , hidrógeno, o CH3 para los compuestos de la fórmula I , y R3 es acilo de la sub-fórmula Y-C(=W)-, en donde W es oxígeno e Y es hidrógeno, R°, R°-0-, R°H N-, o R°R°N- (en donde los radicales R° pueden ser iguales o diferentes) , o es acilo de la sub-fórmula R°-S02-, en donde R° en dichos radicales tiene los siguientes significados: alquilo inferior sustituido o insustituido, en especial metilo o etilo, amino-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, en donde el grupo amino está desprotegido o está protegido por un grupo protector de amino convencional - en especial por alcoxilo inferior- carbonilo, típicamente teralcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo terbutoxi-carbonilo - por ejemplo, amino-metilo, R,S-, R- o de preferencia S-1 -amino-etilo, terbutoxi-carbonil-amino-metilo o R,S-, R-, o de preferencia S-1 -(terbutoxi-carbonil-amino)-etilo, carboxi-alquilo inferior, típicamente 2-carboxi-etilo, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, típicamente 2-(terbutoxi-carbonil)-etilo, ciano-alquilo inferior, típicamente 2-ciano-etilo, tetrahidro-piraniloxi-alquilo inferior, típicamente 4-(tetrahidro-piraníl)-oxi-metilo, morfolino-alquilo inferior, típicamente 2-(morfolino)-etilo, fenilo, alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-metil-fenilo, alcoxilo inferior-fenilo, típicamente 4-metoxi-fenilo, imidazolil-alcoxilo inferior-fenilo, típicamente 4-[2-(imidazol-1 -¡ l)-eti I )ox i-f e n i lo , carboxi-fenilo, típicamente 4-carboxi-fenilo, alcoxilo inferior-carbonil-fenilo, típicamente 4-etoxi-carbonil-fenilo o 4-metoxi-fenilo, halo-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-cloro-metil-fenílo, pirrolidino-fenilo, típicamente 4-pirrolidino-fenilo, imidazol-1 -il-fenilo, típicamente 4-(imidazolil-1 -i I )-f e n i I o , piperazino-fenilo, típicamente 4-piperazino-fenilo, (4-alquilo inferior-piperazino)-fenilo, típicamente 4-(4-metil-piperazino)-fenilo, morfolino-fenilo, típicamente 4-morfolino-fenilo, pirrolidino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-pirrolidino-metil-fenilo, imidazol-1 -i I -a I q u i I o inferior-fenilo, típicamente 4-(imidazolil-1 -il-metil)-fenilo, piperazino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-piperazino-metil-fenilo, (4-alquilo inferior-piperazino-metil)-fenilo, típicamente 4-(4-metil-piperazino-metil)-fenilo, morfolino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-morfolino-metil-fenilo, piperazino-carbonil-fenilo, típicamente 4- piperazino-ca rbonil-fen ilo , o (4-a lqu ilo infer¡or-piperazino)-feni lo , típicam ente 4-(4-m etil-piperazino)-fen ilo . p es 0 si R4 está ausente, o es 1 si R3 y R4 están ambos presentes, y en cada caso son u no de los radicales anteriormente mencionados (para los compuestos de la fórmula I I ) ; R5 es hidrógeno o alquilo inferior, en especial hidrógeno , X representa 2 átomos de hidrógeno, O, o 1 átomo de hidrógeno e hidroxilo; o 1 átomo de hidrógeno y alcoxilo inferior; Z es hidrógeno o en especial alquilo inferior, más especialmente metilo; y para los compuestos de fórmula I I , ya sea que los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están de preferencia ausentes en el anillo A y son reemplazados por 4 átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo B cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significa un doble enlace; o también los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están ausentes en el anillo B y son reemplazados por un total de 4 átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo A cada una , junto con el enlace paralelo respectivo , significa un doble enlace ; o tanto en el anillo A como en el anillo B, todos los 4 enlaces ondulados están ausentes y son reemplazados por un total de 8 átomos de hidrógeno; o u na sal del mismo, si está presente cuando menos un grupo formador de sal.

Se da una preferencia particula r a un com puesto de la fórm u la I , en donde ; m y n son cada uno 0; R3 y R4 son independientemente uno del otro: hid rógeno, alquilo inferior insustituido o mono- o di-sustituido , en especial mono-sustituido, por radicales seleccionados independientemente unos de otros a partir de carboxilo; alcoxilo inferior-carbonilo ; y ciano; o R4 es hidrógeno o -CH3, y R3 es como se define anteriormente o de preferencia R3 es acilo de la sub-fórmula R°-CO , en donde R° es alq uilo inferior; amino-alquilo inferior, en donde el g rupo amino está presente en una forma desprotegida o está protegido por alquilo inferior-carbonilo; tetrahidro-piraniloxi-alquilo inferior; fenilo; imidazolil-alcoxilo inferior-fenilo ; carboxi-fenilo; alcoxilo inferior-carbonil-fenilo ; halo-alquilo inferior-fenilo; imidazol-1 -il-fenilo; pirrolidino-alquilo inferior-fenilo; piperazino-alquilo inferior-fenilo; (4-alquilo inferior-piperazino-metil)-fenilo; morfolino-alquilo inferior-fenilo; piperazino-carbon il-fenilo; o (4-alq uilo inferior-piperazino)-fenilo; o es acilo de la sub-fórmula R°-0-CO-, en donde R° es alquilo inferior; o es acilo de la sub-fórmula R°H N-C(=W)-, en donde W es oxígeno y R° tiene los siguientes significados: morfolino-alquilo inferior, fenilo, alcoxilo inferior-fenilo, carboxi-fenilo, o alcoxilo inferior-carbon il-fen ilo ; o R3 es alquilo inferior-fenil-sulfon ilo, típicamente 4-toluen-sulfonilo, en donde más adelante se describen ejemplos específicos adicionales de los grupos R3 preferidos para los compuestos preferidos de la fórmula I I , R5 es hidrógeno o alquilo inferior, en especial hidrógeno , X representa 2 átomos de hidrógeno u O; Z es metilo o hid rógeno; o u na sal del mismo, si está presente cuando menos un grupo formador de sal. Se da una preferencia particular a un compuesto de la fórmula I I en donde: m y n son cada uno 0; R3 y R4 son independientemente unos de otros: hidrógeno, alq uilo inferior insustituido o mono- o di-sustituido, en especial mono-sustituido, por radicales seleccionados independ ientemente unos de otros a partir de carboxilo; alcoxilo inferior-carbonilo; y ciano; en donde R4 también puede estar ausente; o R4 está ausente, y R3 es acilo a partir de la sub-fórmula R°-CO , en donde R° es alquilo inferior, en especial metilo o etilo; amino-alquilo inferior, en donde el grupo amino está desprotegido o protegido por alcoxilo inferior-carbonilo, típicamente teralcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo terbutoxi-carbonilo, por ejemplo, amino-metilo, R ,S-, R-, o de preferencia S-1 -amino-etilo, terbutoxi-carbonil-amino-m tilo o R,S-, R-, o de preferencia S-1 -(terbutoxi-carbonil-amino)-etilo; tetrahidro-piraniloxi-alquilo inferior, típicamente 4-(tetrahidro-piranil)-oxi-metilo; fenilo; imidazolil-alcoxilo inferior-fenilo, típicamente 4-[2-(imidazol-1 -il)-etil)-oxi-fenilo; carboxi-fenilo, típicamente 4-carboxi-fenilo; alcoxilo inferior-carbonil-fenilo, típicamente 4-metoxi- o 4-etoxi-carbonil-fenilo; halo-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-cloro-metil-fenilo; ¡midazol-1 -i I -fe n i I o , típicamente 4-(im idazolil-1 -il)-fenilo; pirrolidino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-pirrolidino-metil-fenilo; piperazino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-piperazino-metil-fenilo; (4-alquilo inferior-piperazino-metil)-fenilo, típicamente 4-(4 -metil-piperazino-metil) -fenilo; morf o lino-alquilo inferior-fenilo, típicamente 4-morf o lino-metil -fenilo; pipe razino-carbonil -fenilo, típicamente 4-piperazino-carbonil-fenilo; o (4-alquilo inferior-piperazino)-fenilo, típicamente 4-(4-metil-piperazino)-fenilo; o es acilo de la sub-fórmula R°-0-CO-, en donde R° es alquilo inferior; o es acilo de la sub-fórmula R°HN-C(=W)-, en donde W es oxígeno y R° tiene los siguientes significados preferidos: morfolino-alquilo inferior, típicamente 2-morfolino-etilo, fenilo, alcoxilo inferior-fenilo, típicamente 4-metoxi-fenilo o 4-etoxi-fenilo, carboxi-fenilo, típicamente 4-carboxi-fenilo, o alcoxilo inferior-carbonil-fenilo, típicamente 4-etoxi-carbonil-fenilo; o es alquilo inferior-fenil-sulfonilo, típicamente 4-toluen-sulfonilo; p es O si R4 está ausente , o es 1 si R3 y R están ambos presentes, y en cada caso son u no de los radicales anteriormente mencionados; R5 es hidrógeno o alquilo inferior, en especial hidrógeno, X representa 2 átomos de hidrógeno u O; Z es metilo o hid rógeno; y ya sea que los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están de preferencia ausentes en el anillo A y son reemplazados por 4 átomos de hidrógeno, y las dos l íneas onduladas en el anillo B cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significa un doble enlace; o también los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están ausentes en el anillo B y son reemplazados por un total de 4 átomos de hid rógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo A cada una , junto con el enlace paralelo respectivo, significa un doble enlace; o tanto en el anillo A como en el anillo B, todos los 4 enlaces ondulados están ausentes y son reemplazados por un total de 8 átomos de hidrógeno; o u na sal del mismo, si está presente cuando menos un grupo formador de sal . Más especialmente, los compuestos preferidos de la fórmula I I se seleccionan a partir de; 8,9, 1 0, 1 1 -tetra hidro-estaurospori na; N-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-benzoil]-1 ,2 ,3,4-tetrahidro- estaurosporina; N-(4-cloro-metil-benzoil)- , 2, 3, 4-tetra h id ro -estaurosporina; N-(4-(pirrolidin-1 -il-metil)-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-(4-(morfolin-4-il-metil)-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-(4-(piperazin-1 -il-metil)-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-tosil-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-trifluoro-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-[4-(2-imidazol-1 -il-etoxi)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-metoxi-carbonil-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-carboxi-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-tereftaloil-metil-éster-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-tereftaloil-1 ,2,3, 4-tetrahidro -estaurosporina; N-(4-etil-piperazinil-carbonil-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-(2-ciano-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; Yoduro de N,N-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporinio; N-BOC-glicil-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-glicil-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-(3-(terbutoxi-carbonil)-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- estaurosporina; N-(3-carbox¡-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-(4-imidazol-1-il)-benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-[(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-acetil]-1 ,2 ,3, 4-tetrahidro-estaurosporina; N-BOC-l-alanil-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; Clorhidrato de N-l-alanil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-estaurosporina; N-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metil-estaurosporina; N-(4-carboxi-fenil-amino-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-(4-etil-fenil-amino-carbonil)-1 ,2, 3, 4-tetrahidro-estaurosporina, N-(N-fenil-amino-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina; N-(N-[2-(1 -morfolino)-etil]-amino-carbonil)-1 ,2, 3, 4-tetrahidro-estaurosporina; N-(N-[4-metoxi-fenil]amino-carbonil)-1 ,2, 3, 4-tetrahidro-estaurosporina; 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metil-estaurosporina; N-BOC-1 ,2, 3,4-tetrahidro -estaurosporina, N-BOC-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metil-estaurosporina; N-BOC-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metil-7-oxo-estaurosporina; 1,2,3,4,8,9,10,11 -octahidro-estaurosporina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, si está presente cuando menos un grupo formador de sal. Más preferiblemente, en especial el compuesto de la fórmula I designado como 1 ,2,3,4-tetrahidro-estaurosporina, o una sal (en particular farmacéuticamente aceptable) de la misma (aquí, m y n en la fórmula I son 0, R3 es hidrógeno, R4 está ausente, en el entendido de que no haya sal presente (p = 0), o es hidrógeno si está presente una sal (p = 1), R5 es hidrógeno, los dos enlaces representados por líneas onduladas están ausentes en el anillo A y son reemplazados por un total de 4 átomos de hidrógeno, y los dos enlaces representados por líneas onduladas en el anillo B son en cada caso un doble enlace junto con los enlaces paralelos, X representa 2 átomos de hidrógeno, y Z es metilo). Más especialmente, se prefieren los compuestos de la fórmula A en donde: A) X= O; R1 ( R2, R5 = H; Q= -(CH2)2-0-CH(CH2)OH-(CH2)2- B) X= O; RL R2, R5 = H; Q= -(CH2)2-0-CH(CH2N(CH3)2)-(CH2)2- C) X= 2 átomos de hidrógeno; R1p R2, R5 = H; Q = Más especialmente, se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde: A) X= 2 átomos de hidrógeno; Ri,R2, R3, Rs = H; R4= CH3; Z=CH3 (estaurosporina); B) X= 1 átomo de hidrógeno y 1 átomo de hidroxilo en la forma isomérica (R) o (S); Ri,R2, R3,R5 = H; R4= CH3; Z=CH3 (UCN- 01 y UCN-02); C) X= 2 átomos de hidrógeno; Ri,R2, Rs = H; R4= CH3; R3,= benzoílo; Z=CH3 (CGP41251 o PKC412 o MIDOSTAURINA); D) X= O; Ri,R2, R5 = H; R3,= CH3; R4= etiloxi-carbonilo; Z=CH3 (NA 382; CAS=143086-33-3); E) X= 1 átomo de hidrógeno y 1 átomo de hidroxilo; R ( R2, R5 = H; R3= CH3; Z=CH3; y R4 se selecciona a partir de -(CH2)2OH; -CH2CH(OH)CH2OH; -CO(CH2)2C02Na; -(CH2)3C02H; -COCH2N(CH3)2; -(CH2)2OCO — /N— CH3 -CO— ^N— CH3 -COCH— — CH3 F) X= 2 átomos de hidrógeno; R,, R2, R5 = H; R3= CH3; Z=CH3; y R4 se selecciona a partir de N-[0-(tetrahidro-piran-4-il)-D-lactoílo]; N-[2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-propionilo; N-[0-(tetrahidro-piran-4-il)-L-lactoílo]; N-[0-(tetrahidro-piran-4-il)-D-lactoílo]; N-[2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-acetilo)]; G) X=0; Ri, R2, R5 = H; R3= CH3; Z=CH3; y R4 se selecciona a partir de N-[0-(tetrahidro-piran-4-il)-D-lactoílo]; N-[2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-acetilo)]; H) X= 1 átomo de hidrógeno y 1 átomo de hidroxilo; Ri, R2, R5 = H; R3= CH3; Z=CH3; y R4 se selecciona a partir de N-[0-(tetrahidro-piran-4-il)-D-lactoílo]¡ N-[2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-acetilo)]. La abreviatura "CAS" significa el número de registro de CHEMICAL ABSTRACTS. Los compuestos más preferidos de la fórmula I por ejemplo, MIDOSTAURINA [Nombre No Registrado Internacional] están cubiertos y han sido descritos específicamente por la Patente Europea Número 0 296 110 publicada el 21 de diciembre de 1988, así como en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5;093,330 publicada el 3 de marzo de 1992, y en la Patente Japonesa Número 2 708 047. Otros compuestos preferidos son cubiertos y descritos por las Solicitudes de Patente Números WO 95/32974 y WO 95/32976, ambas publicadas el 7 de diciembre de 1995. Todos los compuestos descritos en estos documentos se incorporan a la presente solicitud como referencia. Más especialmente, se prefieren los compuestos de la fórmula III en donde: A) X= 2 átomos de hidrógeno; Ri,R2, 5 = H; R6= CH3; R7= metiloxi-carbonilo; Z=H (2-metilo K252a), B) X= 2 átomos de hidrógeno; metiloxi-carbonilo; Z= H (K-252a), C) X= 2 átomos de hidrógeno; R,,R2, R5, R6 = H; R7= metiloxi-carbonilo; Z= CH3 (KT-5720). Más especialmente, se prefieren los compuestos de la fórmula IV en donde: A) X= O; R,, R2, R5 = H; R9= CH2-NMe2; R8= CH3; m' = n' = 2 B) X= O; R,, R2, R5 = H; R9= CH2-NH2; R8= CH3; m'=2; n' = 1 (Ro-31-8425; CAS=151342-35-7).

Más especialmente, se prefieren los compuestos de la fórmula V en donde: A) X= O; R1f R2, R5 = H; R8= CH3; R10= -(CH2)3-NH2; (Ro-31-7549; CAS=138516-31), B) X= O; R1f R2, R5 = H; R8= CH3; R10= -(CH2)3-S-(C=NH)- NH2; (Ro-31-8220; CAS=125314-64-9)), C) X= O; Ri, R2 R5 -CH3. Más especialmente, se prefieren los compuestos de la fórmula VI en donde: A) X= 2 átomos de hidrógeno; Ri,R2, R5 = H; R = CH3; Z=CH3; R3 se selecciona a partir de metilo o alquilo (de 1 a 10 átomos de carbono), aril-metilo, C6H2CH2-. Los DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA y su proceso de fabricación se han descrito de una manera específica en muchos documentos anteriores, bien conocidos por el experto. Los compuestos de la fórmula A, B, C, D y su proceso de fabricación se han descrito, por ejemplo, en la Patente Europea Número 0 657 458 publicada el 14 de junio de 1995, en la Patente Europea Número 0 624 586 publicada el 17 de noviembre de 1994, en la Patente Europea Número 0470490 publicada el 12 de febrero de 1992, en la Patente Europea Número 0 328 026 publicada el 16 de agosto de 1989, en la Patente Europea Número 0 384 349 publicada el 29 de agosto de 1990, así como en muchas publicaciones, tales como Barry M. Trost* y Weiping Tang Org. Lett., 3(21), 3409-3411.

Los compuestos de la fórmula I, y sus procesos de fabricación se han descrito de una manera específica en la Patente Europea Número 0 296 110 publicada el 21 de diciembre de 1988, así como en la Patente de los Estados Unidos Número 5;093,330 publicada el 3 de marzo de 1992, y en la Patente Japonesa Número 2 708 047. Los compuestos de la fórmula I que tienen una sustitución de tetrahidro-piran-4-il-lactoílo sobre R4 se han descrito en la Patente Europea Número 0 624 590 publicada el 17 de noviembre de 1994. Otros compuestos se han descrito en la Patente Europea Número 0 575 955 publicada el 29 de diciembre de 1993, en la Patente Europea Número 0 238 011 publicada el 23 de septiembre de 1987 (UCN-01), en la Solicitud de Patente Internacional Número EP98/04141 publicada como la Publicación Internacional Número WO99/02532 el 3 de julio de 1998. Los compuestos de la fórmula II y sus procesos de fabricación se han descrito de una manera específica en la Patente Europea Número 0 296 110 publicada el 21 de diciembre de 1988, así como en la Patente de los Estados Unidos Número 5;093,330 publicada el 3 de marzo de 1992, y en la Patente Japonesa Número 2708047. Los compuestos de la fórmula III y sus procesos de fabricación se han descrito de una manera específica en las solicitudes de patente que reivindican la prioridad de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 920102 presentada el 24 de julio de 1992. (es decir, las Patentes Europeas Número 0 768 312 publicada el 16 de abril de 1997, Número 1 002534 publicada el 24 de mayo de 2000, Número 0 651 754 publicada el 10 de mayo de 1995). Los compuestos de la fórmula IV y sus procesos de fabricación se han descrito de una manera específica en las solicitudes de patente que reivindican la prioridad de las Solicitudes de Patente Británicas Números GB 9309602 y GB 9403249, respectivamente, presentadas el 10 de mayo de 1993, y el 21 de febrero de 1994. (es decir, Patentes Europeas Número 0 624 586 publicada el 17 de noviembre de 1994, Número 1 002 534 publicada el 24 de mayo de 2000, Número 0 651 754 publicada el 10 de mayo de 1995). Los compuestos de la fórmula V y sus procesos de fabricación se han descrito de una manera específica en las solicitudes de patente que reivindican la prioridad de las Solicitudes de Patente Británicas Números GB 8803048, GB 8827565, GB 8904161 y GB 8928210, respectivamente, presentadas el 10 de febrero de 1988, el 25 de noviembre de 1988, el 23 de febrero de 1989 y el 13 de diciembre de 1989. (es decir, las Patentes Europeas Número 0 328 026 publicada el 16 de agosto de 1989, y Número 0 384 349 publicada el 29 de agosto de 1990). Los compuestos de la fórmula VI y sus procesos de fabricación se han descrito de una manera específica en las solicitudes de patente que reivindican la prioridad de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 07/777,395 (Con), presentada el 10 de octubre de 1991 (es decir, Solicitud de Patente Internacional Número WO 93/07153 publicada el 15 de abril de 1993). En cada caso en donde se den citas de solicitudes de patente o publicaciones científicas, en particular para los compuestos DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones, se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. El DERIVADO DE ESTAUROSPORINA preferido de acuerdo con la invención es la N-[(9S, 1 OR, 11 R, 13f?)-2,3, 10, 11 , 12, 13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 -,9/--diindolo[1 ,2,3- ,7]-benzo-diazonin-11 -il]-/V-metil-benzamida de la fórmula (VII): o una sal de la misma (posteriormente en la presente: "El compuesto de la fórmula VII o MIDOSTAURINA"). El compuesto de la fórmula VII también es conocido como MIDOSTAURINA [Nombre Internacional No Registrado] o PKC412. La MIDOSTAURINA es un derivado del alcaloide que se presenta naturalmente estaurosporina, y se ha descrito de una manera específica en la Patente Europea Número 0 296 110 publicada el 21 de diciembre de 1988, así como en la Patente de los Estados Unidos Número 5;093,330 publicada el 3 de marzo de 1992, y en la Patente Japonesa Número 2708047. Además, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo), para la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de pro-fármaco del mismo), para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial un sarcoma, más especialmente aRMS. En un aspecto todavía adicional, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de pro-fármaco del mismo), como ingrediente activo para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial un sarcoma, más especialmente aRMS. En todavía un aspecto adicional, la invención proporciona un paquete, el cual comprende un compuesto de la fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de pro-fármaco del mismo), junto con instrucciones para el uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en especial un sarcoma, más especialmente aRMS. El término "demora de progreso", como se utiliza en la presente significa la administración de la composición a pacientes que estén en una fase temprana de la enfermedad proliferativa que se vaya a tratar. El término "enfermedad de tumor sólido", como se utiliza en la presente, comprende, pero no se restringe a glioma, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer del colon, y en términos generales del tracto gastrointestinal, cáncer de cérvix, cáncer de pulmón, en particular cáncer pulmonar microcelular, y cáncer pulmonar no microcelular, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de la próstata, o un sarcoma tal como sarcoma de Kaposi o rabdomiosarcoma alveolar. En una modalidad preferida de la invención, la enfermedad tumoral que se va a tratar es rabdomiosarcoma alveolar, glioma, cáncer de la próstata o cáncer de tiroides. La presente composición inhibe el crecimiento de tumores sólidos, pero también tumores líquidos. Adicionalmente, dependiendo del tipo de tumor y de la composición particular utilizada, se puede obtener una disminución del volumen del tumor. La composición dada a conocer en la presente también es adecuada para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento o desarrollo de micrometástasis.

La naturaleza de las enfermedades proliferativas como las enfermedades de tumores sólidos es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, el solamente considerar cualquier combinación de fármacos que tengan diferentes modos de acción no necesariamente conduce a combinaciones con efectos convenientes. En una modalidad, la composición de la invención se administra en combinación con radiación. Combinación se refiere a la administración de una cantidad de un compuesto de la fórmula I en combinación con la administración de una cantidad de radiación ionizante de tal manera que hay un efecto sinérgico que no se obtendría si un compuesto de la fórmula I se administra sin la administración separada, simultánea, o en secuencia, de radiación ionizante. En donde la administración de radiación ionizante puede ser continua, en secuencia, o esporádica. O un efecto que no se obtendría si se administrara radiación ionizante sin la administración separada, simultánea, o en secuencia de un compuesto de la fórmula I, en donde la administración puede ser continua, en secuencia, o esporádica. De preferencia, combinación se refiere a la administración de una cantidad de un compuesto de la fórmula I en combinación con la administración de una cantidad de radiación ionizante de tal manera que hay un efecto anti-proliferativo sinérgico y/o un efecto aniquilador de células clonogénico que no se obtendría si: a. El compuesto de la fórmula I se administra sin la administración previa, simultánea, o subsiguiente de radiación ionizante. En donde la administración puede ser continua, en secuencia, o esporádica; b. Hay administración de radiación ionizante sin la administración previa, simultánea, o subsiguiente de un compuesto de la fórmula I. En donde in administración puede ser continua, en secuencia, o esporádica. El término "radiación ionizante" referido anteriormente y más adelante en la presente, significa radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no limitándose a, terapia de radiación, y se conoce en este campo (Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, 248-275 (Devita y colaboradores, editores, 4a Edición, V1, 1993). En otra combinación de la invención, los compuestos de la fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados de pro-fármaco de preferencia se utilizan en la forma de las preparaciones farmacéuticas que contienen la cantidad terapéuticamente efectiva relevante de ingrediente activo opcionalmente junto con, o en mezcla con, vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para su administración. En una modalidad preferida, cada paciente recibe dosis de radiación ionizante durante el mismo período y el compuesto de la fórmula I. En una modalidad alternativa, la radiación ionizante se da como un tratamiento previo, es decir, antes de que se inicie el tratamiento con la COMPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN; la radiación ionizante sola se administra al paciente durante un período de tiempo definido, por ejemplo, la administración diaria de la radiación ionizante sola durante dos o tres días o semanas. Como se menciona anteriormente, la dosificación precisa del inhibidor de FLT-3 que se debe emplear para el tratamiento de las enfermedades y condiciones mencionadas anteriormente en la presente, depende de varios factores, incluyendo el huésped, la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando, y el modo de administración. Sin embargo, en general, se logran resultados satisfactorios cuando el inhibidor de FLT-3 se administra parenteralmente, por ejemplo, intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intratumoralmente, o rectalmente, o enteralmente, por ejemplo, oralmente, de preferencia intravenosamente o, de preferencia oralmente, intravenosamente en una dosificación diaria de 0.1 a 10 miligramos/kilogramo de peso corporal, de preferencia de 1 a 5 miligramos/kilogramo de peso corporal. En los estudios con seres humanos, una dosis total de 225 miligramos al día fue más presumiblemente la Máxima Dosis Tolerada (MTD). Una dosificación intravenosa diaria preferida es de 0.1 a 10 miligramos/kilogramo de peso corporal o, para la mayoría de los primates superiores, una dosis diaria de 200 a 300 miligramos. Una dosificación intravenosa típica es de 3 a 5 miligramos/kilogramo, de tres a cinco veces por semana. De una manera muy preferible, los inhibidores de FLT-3, en especial MIDOSTAURINA, se administran oralmente, mediante formas de dosificación tales como microemulsiones, geles blandos, o dispersiones sólidas, en dosificaciones de hasta aproximadamente 250 miligramos al día, en particular 225 miligramos al día, administrados una vez, dos veces, o tres veces al día. Usualmente, se administra una pequeña dosis inicialmente, y la dosificación se incrementa gradualmente hasta que se determina la dosificación óptima para el huésped en tratamiento. El límite de dosificación superior es aquél impuesto por los efectos secundarios, y se puede determinar mediante el estudio para el huésped que se esté tratando. El inhibidor de FLT-3 se puede combinar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más adyuvantes farmacéuticos convencionales adicionales, y se administran enteralmente, por ejemplo, oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, caplets, etc., o parenteralmente, por ejemplo, intraperitonealmente o intravenosamente, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles. Las composiciones entérales y parenterales se pueden preparar por medios convencionales. Las soluciones para infusión de acuerdo con la presente invención son de preferencia estériles. Esto se puede llevar a cabo fácilmente, por ejemplo, mediante filtración a través de membranas de filtración estériles. La formación aséptica de cualquier composición en forma líquida, el llenado aséptico de frascos, y/o la combinación de una composición farmacéutica de la presente invención con un diluyente adecuado bajo condiciones asépticas, son bien conocidos por el destinatario experto. El inhibidor de FLT-3 se puede formular en composiciones farmacéuticas entérales y parenterales que contienen una cantidad de la sustancia activa que es efectiva para el tratamiento de las enfermedades y condiciones mencionadas anteriormente en la presente, estando estas composiciones en una forma de dosificación unitaria, y comprendiendo estas composiciones un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las composiciones útiles de inhibidores de FLT-3 se describen en las Patentes Europeas Número 0 296 110, Número 0657 164, Número 0296 110, Número 0733372, Número 0 711 556, y Número 0711 557. Las composiciones preferidas de inhibidores de FLT-3 se describen en la Patente Europea Número 0 657 164 publicada el 14 de junio de 1995. Las composiciones farmacéuticas descritas comprenden una solución o dispersión de los compuestos de la fórmula I, tales como MIDOSTAURINA, en un glicérido de polialquilenglicol, en donde el glicérido de glicol es una mezcla de ésteres de glicerilo y polietilenglicol de uno o más ácidos grasos saturados de 8 a 18 átomos de carbono. Posteriormente en la presente se describen dos procesos de fabricación de estas composiciones de inhibidores de FLT-3. Composición A: El Gelucire 44/14 (82 partes) se funde mediante calentamiento a 60°C. Se agrega MIDOSTAURINA en polvo (18 partes) al material fundido. La mezcla resultante se homogeneiza, y la dispersión obtenida se introduce en cápsulas de gelatina dura de diferentes tamaños, de tal manera que algunas contienen una dosificación de 25 miligramos, y otras contienen una dosificación de 75 miligramos de la MIDOSTAURINA. Las cápsulas resultantes son adecuadas para administración oral. Composición B: El Gelucire 44/14 (86 partes) se funde mediante calentamiento a 60°C. Se agrega MIDOSTAURINA en polvo (14 partes) al material fundido. La mezcla se homogeneiza, y la dispersión obtenida se introduce en cápsulas de gelatina dura de diferentes tamaños, de tal manera que algunas contienen una dosificación de 25 miligramos, y las otras contienen una dosificación de 75 miligramos de la MIDOSTAURINA. Las cápsulas resultantes son adecuadas para administración oral. El Gelucire 44/14 disponible comercialmente en Gattefossé; es una mezcla de ésteres de ácidos grasos saturados de 8 a 18 átomos de carbono con glicerol y un polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 1500, siendo las especificaciones para la composición del componente de ácido graso, en peso, del 4 al 10 por ciento de ácido caprílico, del 3 al 9 por ciento de ácido cáprico, del 40 al 50 por ciento de ácido láurico, del 14 al 24 por ciento de ácido mirístico, del 4 al 14 por ciento de ácido palmítico, y del 5 al 15 por ciento de ácido esteárico. Un ejemplo preferido de la formulación de Gelucire consiste en: Gelucire (44/14): 47 gramos M IDOSTAU RIÑA: 3.0 gramos llenados en un matraz de rosca de 60 mililitros. Un ejemplo preferido de gel blando contendrá la siguiente microemulsión: Glicéridos de aceite de maíz 85.0 mg Polietilenglicol 400 128.25 mg Cremophor RH 40 213.75 mg MIDOSTAURINA 25.0 mg DL alfa Tocoferol 0.5 mg Etanol absoluto 33.9 mg Total 486.4 mg Sin embargo, se debe entender claramente que es para propósitos de ilustración solamente. En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cada componente de combinación de la COMPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN, de una manera simultánea o en secuencia y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de demora de progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo con la invención puede comprender: (i) la administración del primer componente de combinación, y (ii) la administración del segundo componente de combinación, en donde la administración de un componente de combinación puede ser simultánea o en secuencia en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente, de preferencia en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo, en dosificaciones diarias o semanales correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los componentes de combinación individuales de la COMPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el curso de la terapia o de una manera concurrente. Adicionalmente, el término "administrar" también abarca el uso de un pro-fármaco de un compuesto de la fórmula I que se convierte in vivo hasta el componente de combinación como tal. Por consiguiente, se debe entender que la presente invención abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternado y el término "administrar" se debe interpretar de conformidad con lo anterior. La dosificación de radiación ionizante y un compuesto de la fórmula I, una en relación con el otro, está de preferencia en una proporción que es sinérgica. El modo particular de administración y la dosificación de un compuesto de la fórmula I pueden ser seleccionados por el médico que atienda, tomando en cuenta los particulares del paciente, en especial la edad, el peso, el estilo de vida, el nivel de actividad, etc.

La dosificación de un compuesto de la fórmula I puede depender de diferentes factores, tales como la efectividad y la duración de acción del ingrediente activo, el modo de administración, la efectividad y duración de acción de la radiación ionizante, y/o el sexo, la edad, el peso, y la condición individual del sujeto que se vaya a tratar. La dosificación de radiación ionizante puede depender de diferentes factores, tales como la efectividad y la duración de acción de la radiación ionizante, el modo de administración, la localización de la administración, la efectividad y duración de acción del compuesto de la fórmula I, y/o el sexo, la edad, el peso y la condición individual del sujeto que se vaya a tratar. La dosificación de radiación ionizante se define en general en términos de dosis de radiación absorbida, tiempo, y fracción, y debe ser cuidadosamente definida por el médico que atienda.

En una modalidad preferida de la invención, la combinación comprende la A/-[(9S,1 OR, 11 R, 13fl)-2,3, 10, 11 , 12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh:3\2', 1 '-lm]-pirrolo-[3,4-j][1 ,7]-benzo-diazonin-11 -il]-/V-metil-benzamida de la fórmula (VII): Más aún , la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente que tenga una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar al animal una composición de la invención de una manera que sea conjuntamente efectiva terapéuticamente contra una enfermedad proliferativa , y en donde los componentes de combinación también pueden estar presentes en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, la presente invención pertenece al uso de una COMPOSIC IÓN DE LA I NVENC IÓN para la demora de progreso o el tratamiento de u na enfermedad proliferativa, y para la preparación de un medicamento para la demora de progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa .

En una modalidad de la invención, se administra un agente antidiarreico junto con la COMPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN con el objeto de prevenir, controlar, o eliminar la diarrea, que algunas veces está asociada con la administración de un compuesto de la fórmula I. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un método para prevenir o controlar la diarrea asociada con la administración de un compuesto de la fórmula I, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un agente contra la diarrea al paciente que reciba el tratamiento con la composición de la invención. Los agentes antidiarreicos y los protocolos para su administración son conocidos por los expertos en este campo. Los agentes antidiarreicos adecuados para utilizarse en los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, opioides naturales, tales como tintura de opio, opioides paregóricos y sintéticos de codeína, tales como difenoxilato, difenoxina y loperamida, subsalicilato de bismuto, octreotida (por ejemplo, disponible como SANDOSTATINAMR), antagonistas de motilina y remedios antidiarreicos tradicionales, tales como caolín, pectina, berberina, y agentes muscarínicos. El siguiente ejemplo pretende ilustrar la invención y no debe interpretarse como limitación sobre la misma.

Ejemplo 1 Los productos de las translocalizaciones cromosómicas tienen un papel crucial tanto en el proceso oncogénico, así como objetivos para la intervención terapéutica. Sin embargo, a diferencia de la BCR/ABL cuya actividad de cinasa puede ser específicamente inhibida por una molécula pequeña (Glivec), la mayoría de las translocalizaciones cromosómicas aumentan los factores de transcripción oncogénicos quiméricos nativos o generados, que en general son menos susceptibles a la inhibición de las moléculas pequeñas. Recientemente, hemos establecido una característica de firma genética para el rabdomiosarcoma alveolar de sarcoma pediátrico (aRMS), el cual expresa la proteína de fusión quimérica PAX3/FKHR debido a un evento de translocalización cromosómica t(2;13). Basándose en esta firma, se ha seleccionado un número de moléculas objetivo de potencial terapéutico para un estudio adicional, tales como FGFR2. Aquí, ahora demostramos que PKC412, a derivado de estaurosporina originalmente desarrollado contra PKC, puede inhibir de una manera eficiente el crecimiento celular de las células aRMS in vitro, e induce apoptosis debido a la mejor actividad de caspasa 3. Adicionalmente, también se podría inhibir el crecimiento tumoral in vivo utilizando un modelo de tumor de xenoinjerto de ratón. Debido a que la disminución específica de PAX3/FKHR mediante ya sea el ARNsi o bien los oligonucleótidos anti-sentido, de una manera similar puede inducir apoptosis en las células aRMS, investigamos cualesquiera efectos potenciales de PKC412 sobre PAX3/FKHR, mediante el análisis de la expresión de los genes objetivo específicos, tales como CB1. Es interesante que la expresión de CB1 fue completamente abolida después del tratamiento con PKC412, sugiriendo que el compuesto regula la actividad de PAX3/FKHR. De una manera sorprendente, también se observó esta inhibición con PAX3/NCOA1, lo cual, por consiguiente, sugiere que la parte de PAX3 de las proteínas de fusión, es el objetivo de la función inhibidora de PKC412. Finalmente, identificamos varios sitios de fosforilación en la región de PAX3, los cuales actúan potencialmente como reguladores de su actividad.

Estos experimentos sugieren que el tratamiento de aRMS con PKC412 conduce a la inducción de la muerte celular apoptótica y a la inhibición del crecimiento tumoral in vitro e in vivo, posiblemente mediada por medio de la inhibición de la actividad de PAX3/FKHR, un factor de transcripción oncogénico quimérico.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto que necesite dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar un compuesto seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas: en donde y R2 , son , independientemente uno del otro, alquilo insustituido o sustituido, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, amino, amino mono- o disustituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto sustituido, carboxilo, carboxilo esterificado, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N , N-di-sustituido, sulfo, sulfonilo sustituido, amino-sulfonilo o amino-sulfonilo N-mono- o N , N-di-sustituido; n y m son , independientemente uno del otro, un número desde e incluyendo 0 hasta e incluyendo 4; n' y m' son , independientemente uno del otro, un número desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4; R 3 - 4 , Re y R 10 son , independientemente unos de otros, hidrógeno, un radical alifático, carbocíclico, o carbocíclico-alifático con hasta 29 átomos de carbono en cada caso, un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átomos de carbono en cada caso, y en cada caso hasta 9 heteroátomos, un acilo con hasta 30 átomos de carbono, en donde R4 también puede estar ausente; o R3 es acilo con hasta 30 átomos de carbono y R4 no es un acilo; p es 0 si R4 está ausente, o es 1 si R3 y R4 están ambos presentes, y en cada caso son uno de los radicales anteriormente mencionados; R5 es hid rógeno, un radical alifático, carbocíclico, o carbocíclico-alifático con hasta 29 átomos de carbono en cada caso, o u n radica l heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átom os de carbono en cada caso , y en cada caso hasta 9 heteroátomos , o acilo con hasta 30 átom os de carbono ; R7 , R6 y R9 son acilo o -(alquilo inferior)-acilo, alquilo insustituido o sustituido, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, amino, amino mono- o di-sustituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto sustituido, carboxilo, carbonilo, carbonil-dioxilo, carboxilo esterificado, carbamoílo , ca rbamoílo N-mono- o N ,N-di-sustituido, sulfo, sulfonilo sustituido, amino-sulfonilo o amino-sulfonilo N-mono- o N , N-di-sustituido; X representa 2 átomos de hidrógeno; 1 átomo de hidrógeno e hidroxilo; O; o hid rógeno y alcoxilo inferior; Z representa hidrógeno o alquilo inferior; y ya sea que los dos enlaces caracterizados por l íneas onduladas están ausentes en el anillo A y son reemplazados por 4 átomos de hid rógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo B cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significa un doble enlace; o los dos enlaces caracterizados por líneas punteadas están ausentes en el anillo B y son reemplazados por un total de 4 átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo A cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significa un doble enlace ; o tanto en el anillo A como en el anillo B, todos los 4 enlaces ondulados están ausentes y son reemplazados por un total de 8 átomos de hidrógeno; o una sal del mismo, si está presente cuando menos un grupo formador de sal; y la enfermedad proliferativa está asociada con una translocalización de PAX/FKHR.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I: en donde: m y n are cada uno 0; R3 y R4 son independientemente unos de otros, hidrógeno, alquilo inferior insustituido o mono- o di-sustituido, en especial mono-sustituido, por radicales seleccionados independientemente unos de otros a partir de carboxilo; alcoxilo inferior-carbonilo; y ciano; o R4 es hidrógeno o -CH3, y R3 es acilo de la sub-fórmula R°-CO, en donde R° es alquilo inferior; amino-alquilo inferior, en donde el grupo amino está presente en una forma desprotegida o está protegido por alcoxilo inferior-carbonilo; tetrahidro-piraniloxi-alquilo inferior; fenilo; imidazolil-alcoxilo inferior-fenilo; carboxi-fenilo; alcoxilo inferior-carbonil-fenilo; halo-alquilo inferior-fenilo; ¡midazol-1 -i l-fe n i lo ; pirrolidino-alquilo inferior-fenilo; piperazino-alquilo inferior-fenilo; (4-alquilo inferior-piperazino-metil)-fenilo; morfolino-alquilo inferior-fenilo; piperazino-carbonil-fenilo; o (4-alquilo inferior-piperazino)-fenilo; o es acilo de la sub-fórmula R°-0-CO-, en donde R° es alquilo inferior; o es acilo de la sub-fórmula R°HN-C(=W)-, en donde W es oxígeno y R° tiene los siguientes significados: morfolino-alquilo inferior, fenilo, alcoxilo inferior-fenilo, carboxi-fenilo, o alcoxilo inferior-carbonil-fenilo; o R3 es alquilo inferior-fenil-sulfonilo, típicamente 4-toluen-sulfonilo; R5 es hidrógeno o alquilo inferior, X representa 2 átomos de hidrógeno u O; Z es metilo o hidrógeno; o una sal del mismo, si está presente cuando menos un grupo formador de sal; y la enfermedad proliferativa está asociada con una translocalización de PAX/FKHR.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, el cual comprende administrar la A/-[(9S,10ft,11 f?, 13ft)-2,3, 10, 11 ,12,13-hexa h id ro-10-metoxi-9-meti l-l-oxo-9,13-epoxi-1 /-,9--diindolo[1 ,2,3-gh:3',2',1'-lm]-pirrolo-[3,4-j][1 ,7]-benzo-diazonin-11 -il]-/V-metil-benzamida.

4. Un método de acuerdo con reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el sujeto es un animal de sangre caliente que tiene una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar al animal una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, de una manera que es terapéuticamente efectiva contra una enfermedad proliferativa.

5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el cual comprende administrar una cantidad que es terapéuticamente efectiva contra una enfermedad proliferativa de un compuesto de la fórmula I, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, para la demora de progreso de una enfermedad proliferativa en un sujeto que necesite dicho tratamiento.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa asociada con una translocalización de PAX/FKHR, en donde la translocalización de PAX/FKHR se selecciona a partir de una translocalización de PAX3/FKHR y una translocalización de PAX7/FKHR.

8. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, para la preparación de un medicamento para utilizarse en el demora de progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

9. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 6, 7 u 8, en donde la enfermedad proliferativa es un sarcoma.

10. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 6, 7 u 8, en donde la enfermedad proliferativa está asociada con una translocalización de PAX3/FKHR.

11. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 6, 7 u 8, en donde la enfermedad proliferativa es un rabdomiosarcoma alveolar.

12. Un paquete, el cual comprende un compuesto de la fórmula I, en donde A representa O o NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, y Z es O, o un enlace (o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de pro-fármaco del mismo), junto con instrucciones para el uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.