MX2008005653A - Uso farmaceutico de amidas sustituidas - Google Patents

Abstract

Se describe el uso de amidas sustituidas para la modulación de la actividad del tipo 1 de la deshidrogenasa 11(-hidroxiesteroide (11(HSD1) y el uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas. También se describen una clase novedosa de amidas sustituidas, su uso en terapia, composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos, asícomo su uso en la fabricación de medicamentos. Los presentes compuestos son moduladores y más específicamente inhibidores de la actividad de 11(HSD1 y pueden serútiles en el tratamiento de un rango de trastornos médicos en donde una concentración intracelular disminuida del glucocorticoide activo es deseable.

Description

USO FARMACÉUTICO DE AMIDAS SUSTITUIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de amidas sustituidas y composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas para tratar las enfermedades en donde es deseable modular la actividad de la dehidrogenasa 11 ß-hidroxiesteroide tipo 1 (11ßHSD1 ). La presente invención también se refiere a amidas sustituidas novedosas, a su uso en terapia, a composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas, al uso de dichos compuestos en la fabricación de medicamentos y a los métodos terapéuticos que comprenden la administración de los compuestos. Los compuestos presentes modulan la actividad de la dehidrogenasa 11 ß-hidroxiesteroide tipo 1 (11ßHSD1 ) y por consiguiente son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales dicha modulación es benéfica, tal como el síndrome metabólico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El síndrome metabólico es un problema de salud mundial. En los Estados Unidos, la prevalencia en la población adulta es actualmente estimado para ser aproximadamente 25% y continua incrementando tanto en lo Estados Unidos y todo el mundo. El síndrome metabólico es caracterizado por una combinación de resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión que conduce a la morbidad y mortalidad incrementada de enfermedades cardiovasculares. La gente con síndrome metabólico están en riesgo incrementado de desarrollar diabetes franca tipo 2, la prevalencia de la cual está incrementando de igual manera.

En la diabetes tipo 2, la obesidad y la dislipidemia también son altamente prevalentes y alrededor del 70% de la gente con diabetes tipo 2 adicionalmente tienen hipertensión una vez, de nuevo conduciendo a mortalidad incrementada de enfermedades cardiovasculares.

En la preparación clínica ha sido ampliamente conocido que los glucocorticoides son capaces de inducir todas las características cardinales del síndrome metabólico y la diabetes tipo 2. La dehidrogenasa 11 ß-hidroxiesteroide tipo 1 (11ßHSD1 ) cataliza la generación local del glucocorticoide activo en varios tejidos y órganos incluyendo predominantemente el hígado y el tejido adiposo, pero también, por ejemplo el músculo esquelético, los huesos, el páncreas, el endotelio, el tejido ocular y ciertas partes del sistema nervioso central. Además la 11ßHSD1 sirve como un regulador local de las acciones glucocorticoides en los tejidos y los órganos en donde se expresa (Tannin et al., J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Whorwood et al., J. Clin Endocrinol Metab., 86, 2296 (2001); Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000); Davani et al., J. Biol. Chem., 275, 34841 (2000); Brem et al., Hypertension, 31, 459 (1998); Rauz et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001 ); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)).

El rol de 11ßHSD1 en el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 se soporta por varias líneas de evidencia. En humanos, el tratamiento con la carbenoxolona del inhibidor 11ßHSD1 no específico mejora la sensibilidad a la insulina en voluntarios de apoyo saludables y gente con diabetes tipo 2. Asimismo, la 11ßHSD1 en ratones genéticamente deficientes son resistentes a la resistencia a la insulina inducida por la obesidad y el estrés. Adicionalmente, los ratones genéticamente deficientes presentes con un perfil de lípidos anti-aterogénicos de los triglicéridos VLDL disminuidos y el colesterol HDL incrementado. Inversamente, los ratones que expresan 11ßHSD1 en adipositos desarrollan resistencia a la insulina, hiperlipidemia y obesidad visceral, un fenotipo que se parece al síndrome metabólico en humanos (Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003); Walker et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton et al., J. Biol. Chem., 276, 41293 (2001 ); Kotelevtsev et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 94, 14924 (1997); Masuzaki et al., Science, 294. 2166 (2001 )).

Los aspectos más mecanísticos de la modulación 11ßHSD1 y por lo tanto la modulación de los niveles intracelulares del glucocorticoide activo han sido investigados en varios modelos de roedores y diferentes sistemas celulares. La 11 ßHSD1 promueven las características del síndrome metabólico mediante incrementar la expresión hepática de las enzimas que limitan la proporción en la gluconeogénesis, a saber carboxiquinasa fosfoenolpiruvato y la glucosa-6-fosfatasa, promoviendo la diferenciación de preadipositos en los adipositos además facilitando la obesidad, directamente e indirectamente estimulando la secreción VLDL hepática, disminuyendo la ingesta de LDL hepático e incrementando la contractilidad del vaso (Kotelevtsev et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness et al., Steroids, 67, 195 (2002), Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991 )).

Las Publicaciones WO 01/90090, WO 01/90091 , WO 01/90092, WO 01/90093, y WO 01/90094 describen varias tiazol-sulfonamidas como inhibidores de la enzima dehidrogenasa 11 ß-hidroxiesteroide tipo 1 , y además establece que dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, obesidad, el glaucoma, la osteoporosis, las enfermedades cognitivas, las enfermedades inmunes y la depresión.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se han encontrado ahora amidas sustituidas que modulan la actividad de la 11 ßHSD1 que conduce a concentraciones intracelulares alteradas de glucocorticoide activo. Más específicamente, los compuestos presentes inhiben la actividad de 11ßHSD1 que conduce a las concentraciones intracelulares disminuidas de glucocorticoide activo. Además, los presentes compuestos pueden usarse para tratar las enfermedades en donde el nivel disminuido del glucocorticoide intracelular activo es deseable, tal como por ejemplo, síndrome metabólico, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa disminuida (IGT), glucosa en ayuno disminuida (IFG), dislipidemia, obesidad, hipertensión, complicaciones tardías diabéticas, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, ateroesclerosis, miopatía, desgaste muscular, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas y efectos adversos del tratamiento o terapia con agonistas del receptor glucocorticoide.

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos, composiciones farmacéuticas y el uso de los compuestos que modulan la actividad de 11 ßHSD1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES En las siguientes fórmulas estructurales y en toda la especificación, los siguientes términos tienen el significado indicado. Los ejemplos proporcionados en las definiciones presentes en esta solicitud no son inclusivos a menos que se establezca de otra manera. Ellos incluyen pero no se limitan a los ejemplos mencionados.

El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "trialometilo" incluye trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y triyodometilo.

El término "thhalometoxi" incluye trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi y triyodometoxi.

El término "alquilo" incluye grupos hidrocarburos alifáticos metilenos y saturados de cadena lineal C Cs y grupos hidrocarburo saturados ramificados C3-C8 que tienen el número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluye metilo (Me), etilo (Et), propilo (Pr), butilo (Bu), pentilo, hexilo, isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), ferf-butilo (f-Bu), sec-butilo (s-Bu), isopentilo, y neopentilo.

El término "alquenilo" incluye grupos hidrocarbono alifáticos no saturados de cadena lineal C2-C6 y grupos hidrocarburo alifáticos no saturados C3-C6 ue tienen el número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluye etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, metilpropenilo y metilbutenilo.

El término "alquinilo" incluye grupos hidrocarburos alifáticos no saturados de cadena lineal C2-C6 y grupos hidrocarburos alifáticos no saturados ramificados C4-C6 que tienen el número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluye etenilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y metilbutinilo.

El término "sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado o saturado" representa pero no se limita a aziridinilo, azepanilo, azocanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, ftalimida, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, indolinilo, 1 , 6-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[4.1.1]octano, 2-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 7-aza-biciclo[4.1.1]octanilo, 9-aza-biciclo[3.3.2]decanilo, 4-aza-triciclo[4.3.1.138]undecanilo, 9-aza-triciclo[3.3.2.03'7]decanilo.

El término "anillo parcialmente saturado o saturado" representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo.

El término "anillo aromático parcialmente saturado o saturado" representa ciclopentilo, ciciohexilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridilo, y pirimidinilo.

El término "cicloalquilo" representa un grupo mono, bi-, tri o espirocarbocíclico saturado que tiene el número específico de átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, biciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, y adamantilo).

El término "cicloalquilalquilo" representa un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido como se definió anteriormente por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutiloetilo, y adamantilmetilo).

El término "cicloalquenilo" representa un grupo mono-, bi-, tri- o espirocarbocíclico parcialmente saturado que tiene el número específico de átomos de carbono (por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, y ciclodecenilo).

El término "cicloalquilcarbonilo" representa un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un grupo carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo).

El término "cicloalquilalquilcarbonilo" representa un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono o grupo alquilo sustituido como se definió anteriormente (por ejemplo, ciclohexilmetilcarbonilo y cicloheptiletilcarbonilo).

El término "hetcicloalquilo" representa un grupo mono-, bi-, tri-, o espirocarbocíclico que tiene el número específico de átomos con 1-4 del número específico siendo heteroátomos o grupos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y S(0)m (m=0-2)(por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidina, y piridizina).

El término "hetcicloalquilalquilo" representa un grupo hetcicloalquilo como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiraniletilo, y tetrahidrotiopiranilmetilo).

El término "hetcicloalquilcarbonilo" representa un grupo hetcicloalquilo como se definió anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un grupo carbonilo (por ejemplo, 1 -piperidin-4-il-carbonilo y 1-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)carbonilo).

El término "alquiloxi" representa un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, aliloxi, y ciclohexiloxi).

El término "alquiloxialquilo" representa un grupo alquiloxi como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, metiloximetilo).

El término "arilo" incluye un anillo aromático carbocíclico que es monocíclico, bicíclico o policíclico tal como fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo y bifenilenilo. Arilo también incluye los derivativos parcialmente hidrogenados de los aromáticos carbocíclicos anteriormente enumerados. Los ejemplos de los derivativos parcialmente hidrogenados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y 1 ,4-dihidronaftilo.

El término "arilol" incluye fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenatrenilo y fluorenilo.

El término "arilo2" incluye fenilo, bifenilo y naftilo.

El término "hetarilo" incluye pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1 ,2,3-triazol-1-il, 1 ,2,3-triazol-2-il 1 ,2,3-triazol-4-il, 1 ,2,4-triazol-3-il), oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo (3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), tiofenilo (2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 4-tiofenilo, 5-tiofenilo), furanilo (2-furanilo, 3-furanilo, 4-furanilo, 5-furanilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo), 5-tetrazolilo, pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidro-benzo-[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo-[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo)), 1 ,4-benzodioxin (2-(1 ,4-benzodioxin), 3-(1 ,4-benzodioxin), 5-(1 ,4-benzodioxin), 6-(1 ,4-benzodioxin), 7-(1 ,4-benzodioxin), 8-(1 ,4-benzodioxin)), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo)), 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo (2-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(4,5,6,7-tetrah¡dro-benzo[b]t¡ofenilo), 4-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo), 5-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo)), tieno[2,3-b]tiofenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridilo (4-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridilo), 5-4,5,6J-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridilo), 6-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridilo), 7-(4,5,6J-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridilo)), indolilo (1-¡ndolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), isoindolilo (1-isoindolilo, 2-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo), 1,3-dihidro-isoindolilo (1-(1 ,3-dihidro-isoindolilo), 2-(1 ,3-dihidro-isoindolilo), 3-(1 ,3-dihidro-isoindolilo), 4-(1 ,3-dihidro-isoindolilo), 5-(1 ,3-dihidro-isoindolilo), 6-(1 ,3-dihidro-isoindolilo), 7-(1 ,3-dihidro-isoindolilo)), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), bencimidazolilo (1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo), benzoxazolilo (1-benz-oxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), benzo-[1 ,2,5]oxadiazolilo, (4-benzo[1 ,2,5]oxadiazol, 5-benzo[1 ,2,5]oxadiazol), carbazolilo (1 -carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), piperidinilo (2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinil)o, y pirrolidinilo (1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo).

El término "arilalquilo" representa un grupo arilo como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3-fenilopropil, 1-naftilmetilo, i 2-(1-naftil)etilo).

El término "hetarilalquilo" o "hetaralquilol" representa un grupo hetarilo como se definió anteriormente unido a través de un grupo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, (2-furil)metilo, (3-furil)metilo, (2-tienil)metilo, (3-tienil)metilo, (2-piridilo)metilo, y 1-metilo-1-(2-pirimidil)etilo).

El término "ariloxihetarilo" representa un grupo ariloxi como se definió anteriormente unido a través de un grupo hetarilo (por ejemplo, 2-fenoxi-piridilo).

El término "ariloxi" representa un grupo arilo como se definió anteriormente unido a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, fenoxi y naftiloxi).

El término "hetariloxi" representa un grupo hetarilo como se definió anteriormente unido a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, 2-piridiloxi).

El término "arilalquiloxi" representa un grupo arilalquilo como se definió anteriormente unido a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, fenetiloxi y naftilmetiloxi).

El término "hetarilalquiloxi" representa un grupo hetarilalquilo como se definió anteriormente unido a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, 2-piridilmetiloxi).

El término "alquiloxicarbonilo" representa un grupo alquiloxi como se definió anteriormente unido a través de un grupo carbonilo (por ejemplo, metilformiato y etilformiato).

El término "ariloxicarbonilo" representa un grupo ariloxi como se definió anteriormente unido a través de un grupo carbonilo (por ejemplo, fenilformiato y 2-tiazolilformiato).

El término "arilalquiloxicarbonilo" representa un grupo "arilalquiloxi" como se definió anteriormente unido a través de un grupo carbonilo (por ejemplo, bencilformiato y feniletilformiato).

El término "alquiltio" representa un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre (por ejemplo, metilito o etiltio).

El término "ariltio" representa un grupo arilo como se definió anteriormente unido a través, de un puente de azufre (por ejemplo, bencentiol y naftiltiol).

El término "hetariltio" representa un grupo hetarilo como se definió anteriormente unido a través de un puente de azufre (por ejemplo, piridina-2-tiol y tiazol-2-tiol).

El término "ariltioalquilo" representa un grupo ariltio como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, metilsulfanil benceno y etilsulfanil naftaleno).

El término "hetariltioalquilo" representa un grupo hetariltio como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, 2-metilsulfanil-piridina y 1-etilsulfanil-isoquinolina).

El término "hetariloxiarilo" representa un grupo hetariloxi como se definió anteriormente unido a través de un grupo arilo como se definió anteriormente (por ejemplo, Ifenoxi-isoquinolil y 2-fenoxipiridil).

El término "hetariloxihetarilo" representa un grupo hetariloxi como se definió anteriormente unido a través de un grupo hetarilo como se definió anteriormente (por ejemplo, 1-(2-piridiloxi-isoquinolina) y 2-(imidazol-2-iloxi-piridina)).

El término "ariloxialquilo" representa un grupo ariloxi como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, fenoximetilo y naftiloximetilo).

El término "ariloxiarilo" representa un grupo ariloxi como se definió anteriormente unido a través de un grupo arilo como se definió anteriormente (por ejemplo, 1-fenoxi-naftaleno y feniloxifenilo).

El término "arilalquiloxialquilo" representa un grupo arilalquiloxi como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, etoxi-metil-benceno y 2-metoximetil-naftaleno).

El término "hetariloxialquilo" representa un grupo hetariloxi como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, 2-piridiloximetilo y 2-quinoliloxietilo).

El término "hetarilalquiloxialquilo" representa un grupo hetarilalquiloxi como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, 4-metoximetil-pirimidina y 2-metoximetil-quinolina).

El término "alquilcarbonilo" representa un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un grupo carbonilo (por ejemplo, octilcarbonilo, pentilcarbonilo y 3-hexenilcarbonilo).

El término "arilcarbonilo" representa un grupo arilo como se definió anteriormente unido a través de un grupo carbonilo (por ejemplo, benzoil).

El término "hetarilcarbonilo" representa un grupo hetarilo como se definió anteriormente unido a través de un grupo carbonilo (por ejemplo, 2-tiofenilcarbonilo, 3-metoxi-antrilcarbonilo y oxazolilcarbonilo).

El término "carbonilalquilo" representa un grupo carbonilo unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, acetilo).

El término "alquilcarbonilalquilo" representa un grupo alquilcarbonilo como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, propan-2-ona y 4,4,-dimetil-pentan-2-ona).

El término "arilcarbonilalquilo" representa un grupo arilcarbonilo como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, 1-fenil-propan-1-ona y 1-(3-cloro-fenil)-2-metil-butan-1-ona).

El término "hetarilcarbonilalquilo" representa un grupo hetarilcarbonilo como se definió anteriormente unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, 1-piridin-2-propan-1-ona y 1-(1-/-/-imidazol-2-il)-propan-1-ona).

El término "alquilcarbonilo" representa un grupo arilalquilo como se definió anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unido a través de un grupo carbonilo (por ejemplo, fenilpropilcarbonilo y feniletilcarbonilo).

El término "hetarilalquilcarbonilo" representa un grupo hetarilalquilo como se definió anteriormente en donde el grupo alquilo está a su vez unido a través de un carbonilo (por ejemplo, imidazolilpentilcarbonilo).

El término "alquilcarbonilamino" representa un grupo "alquilcarbonilo" como se definió anteriormente, en donde el carbonilo está a su vez unido a través del átomo de nitrógeno de un grupo amino (por ejemplo, metilcarbonilamino, ciclopentilcarbonil-aminometilo y metilcarbonilaminofenilo). El átomo de nitrógeno puede por sí mismo sustituirse con un grupo alquilo o arilo.

El término "alquilcarbonilaminoalquilo" representa un grupo "alquilcarbonilamino" unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, N-propil-acetamida y N-butil-propionamida).

El término "arilalquilcarbonilamino" representa un grupo "arilalquilcarbonilo" como se definió anteriormente unido a través de un grupo amino (por ejemplo, fenilacetamida y 3-fenil-propionamida).

El término "arilalquilcarbonilaminoalquilo" representa un grupo "arilalquilcarbonilamino" unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, N-etil-fenilacetamida y N-butil-3-fenil-propionamida).

El término "arilcarbonilamino" representa un grupo "arilcarbonilo" como se definió anteriormente unido a través de un grupo amino (por ejemplo benzamida y amida del ácido naftaleno-1 carboxílico).

El término "arilcarbonilaminoalquilo" representa un grupo "arilcarbonilamino" unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, N-propil-benzamida y amida del ácido N-butil-naftaleno-1 -carboxílico).

El término "alquilcarboxi" representa un grupo alquilcarbonilo como se definió anteriormente en donde el carbonilo está a su vez unido a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, heptilcarboxi, ciclopropil-carboxi y 3-pentenilcarboxi).

El término "arilcarboxi" representa un grupo arilcarbonilo como se definió anteriormente en donde el carbonilo está a su vez unido a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, ácido benzoico).

El término "alquilcarboxialquilo" representa un grupo alquilcarboxi como se definió anteriormente en donde el oxígeno se une vía un puente de alquilo (por ejemplo, heptilcarboximetilo, propilcarboxi ferf-butilo y 3-pentilcarboxietilo).

El término "arilalquilcarboxi" representa un grupo arilalquilcarbonilo como se definió anteriormente en donde el carbonilo está a su vez unido a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, bencilcarboxi y fenilpropilcarboxi).

El término "arilalquilcarboxialquilo" representa un grupo arilalquilcarboxi como se definió anteriormente en donde el grupo carboxi está a su vez unido a través de un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, bencilcarboximetilo y fenilpropilcarboxipropilo).

El término "hetarilcarboxi" representa un grupo hetarilcarbonilo como se definió anteriormente, en donde el carbonilo está a su vez unido a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, ácido piridina-2-carboxílico).

El término "hetarilalquilcarboxi" representa un grupo hetarilalquilcarbonilo como se definió anteriormente, en donde el carbonilo está a su vez unido a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, ácido 1-H-imidazol-2-il)-acético y ácido 3-pirimidin-2-il-propiónico).

El término "alquilo S(0)m" representa un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono indicados, en donde el grupo alquilo está a su vez unido a través de un puente de azufre, en donde el azufre se sustituye con m átomos de oxígeno (por ejemplo, etilsulfonilo y etilsulfinilo).

El término "ar¡IS(0)m" representa un grupo arilo como se definió anteriormente, en donde el grupo arilo está a su vez unido a través de un puente de azufre, en donde el azufre se sustituye con m átomos de oxígeno (por ejemplo, fenilsulfinilo y naftil-2-sulfonilo).

El término ""hetarilS(0)m" representa un grupo hetarilo como se definió anteriormente, en donde el grupo hetarilo está a su vez unido a través de un puente de azufre en donde el azufre está sustituido con m átomos de carbono (por ejemplo, tiazol-2-sulfinilo y piridina-2-sulfonilo).

Ciertos de los términos anteriormente definidos pueden ocurrir más de una vez en las fórmulas estructurales y en dicha ocurrencia cada término se definirá independientemente de la otra.

El término "opcionalmente sustituido" como se usa en este documento significa que los grupos en cuestión son sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con uno o más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes.

El término "tratamiento" o "tratar" se define como el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de combatir o aliviar la enfermedad, condición o trastorno y el término incluye la administración del compuesto activo para prevenir o retrasar el inicio de los síntomas o complicaciones, aliviar (tanto permanente y temporalmente) los síntomas o complicaciones y/o eliminar la enfermedad, condición o trastorno. Además "tratamiento" o "tratar" incluye la prevención y/o profilaxis de la enfermedad, condición o trastorno.

El término "farmacéuticamente aceptable" se define como siendo apropiado para la administración a humanos sin eventos adversos.

El término "profármaco" se define como una forma químicamente modificada del fármaco activo, dicho profármaco siendo administrado al paciente y subsecuentemente siendo convertido al fármaco activo. Las técnicas para el desarrollo de los profármacos son bien conocidas en la técnica.

Además, en una modalidad, la presente invención proporciona una amida sustituida novedosa, un profármaco de la misma o una sal de la misma con una base o ácido farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos opcionales, incluyendo una mezcla racémica de cualquier forma tautomérica, en donde el compuesto es de fórmula I: en donde: X se selecciona de CR y nitrógeno; R1 se selecciona de H y alquilo C Cß-R6, en donde el grupo alquilo se sustituye con 0-3 R7; R se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C C6 y -C(=0)R 13.

R8 R10 ,12 alternativamente, R1 y R2 son independientemente, R9 R el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado consistiendo del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; el anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de alquilo halo, hidroxi, oxo, ciano, alquiloxi C?-C6, alquileno d-C6 alquiloxi C C6, y alquilcarbonilo C^Ce, en donde cada grupo alquilo/alquileno está sustituido con 0-3 R14; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C?-C6, -C(=0)R13, y ciano; R6 se selecciona de ciano, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo de 3-10 miembros, arilo, hetarilo, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR 8R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, cicloalquilo -N(R18)C(=O)-C3-C10, hetcicloalquilo -N(R18)C(=0)- de 3-10 miembros, arilo -N(R18)C(=0), hetarilo-N(R18)C(=0)- en donde los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo, y hetarilo se sustituyen con 0-3 R16; R7 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, ciano, y alquilo R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo CrC-ß, F, trihalometilo, trihalometoxi, hidroxi, y alquiloxi C Ce, en donde el alquilo C Cß y alquiloxi C?-C6 se sustituyen con 0-3 R17; alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 2-0 átomos de carbono seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo arilo, hetarilo, alquileno arilo, alquileno C C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi C C6, ariloxi, alquiloxi CrC6arilo o alquiloxi hetarilo; alternativamente, R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo CrC-6, arilo, hetarilo, alquileno C Ce arilo, alquileno C?-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi C C6, ariloxi, alquiloxi C C6 arilo o alquiloxi C C6hetarilo; alternativamente, R8 y R10 junto con los dos átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste de los dos átomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde el anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo arilo, hetarilo, alquileno arilo, alquileno hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi C C6, ariloxi, alquiloxi arilo, y alquiloxi CrC6 hetarilo; R 2 se selecciona de H, OH, NR18R19, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo de 3-10 miembros, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, y -C(=NR15)NR16; en donde los grupos cicloalquilo y hetcicloalquilo se sustituyen con 0-3 R17; R13 se selecciona de OH, alquilo C Cß, alquiloxi C?-C8, alquileno C C4 alquiloxi C C8, arilo, hetarilo, ariloxi, hetariloxi, y NR18R19; R14 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, y ciano; R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo C C8, cicloalquilo de 3-10 miembros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arilo, y hetarilo, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen con 0-3 R20; R17 se selecciona de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, - N(R18)S(=0)nR13, NR18R19, alquilo C?-Cß, alquiloxi CrC6, y ariloxi; R18 y R19 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-C8, alquiloxi Ci-Cß, arilo, hetarilo, alquileno C Cß arilo, y alquileno C C6 hetarilo, en donde los grupos alquilo/alquileno, arilo, y hetarilo se sustituyen independientemente con 0-3 R20; alternativamente, R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que consiste del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 alquilo C Cß, arilo, hetarilo, alquileno Ci-Ce arilo, alquileno C C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi C C6, alquiloxi C C6 arilo, alquiloxi C C6 hetarilo, alquilo C?-C6 alquiloxi C Cß, alquilcarbonilo C Cß, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, alquilcarbonilo arilcarboxi, hetarilocarboxi, alquilcarboxi CrC6 arilo, y alquilcarboxi C C6 hetarilo; R20 se selecciona de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C^Ce, alquiloxi C C6, NR21R22, metilendioxo, dihalometilendioxo, trihalometilo, y trihalometiloxi; R21 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo CrC8, y alquil arilo; R23 se selecciona de H y alquilo CtC6; n se selecciona de 0, 1 , y 2; Y se selecciona de O y S; o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso novedoso de los compuestos de la Fórmula I, en donde: R1 se selecciona de H y alquilo C C4-R6, en donde el grupo alquilo se sustituye con 0-1 R7; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo CrC6,' y -C(=0)R13; R8 R10 alternativamente, R1 y R2 son, independientemente, — R H9 R~11R12 el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que consiste del nitrógeno mostrado y 7-10 átomos de carbono; el anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de alquilo C?-C , halo, hidroxi, y alquiloxi C Cß; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C C ; R6 se selecciona de ciano, cicloalquilo C3-C6, hetcicloalquilo de 3-6 miembros, arilo, hetarilo, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, cicloalquilo -N(R18)C(=0)-C3-C6, hetcicloalquilo -N(R18)C(=0)-de 3-6 miembros, -arilo N(R18)C(=0)-, hetarilo -N(R18)C(=0)-, en donde los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo, y hetarilo se sustituyen con 0-3 R16; R7 se selecciona de halo y alquilo C C4; R8, R9, R10y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C C4; alternativamente, R8 y R10 junto con los dos átomos de carbono a los cuales se une forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste de los dos átomos de carbono mostrados y 1-4 átomos de carbono adicionales, en donde este anillo se sustituye con 0-1 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, hidroxilo, y alquilo R12 se selecciona de H, OH, y NR18R19; R13 se selecciona de OH, alquilo C^Ct, alquiloxi C^C, alquileno Ci-04 alquiloxi CrC4, arilo, hetarilo, ariloxi, hetariloxi, y NR18R19; R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, Cr alquilo, cicloalquilo de 3-6 miembros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arilo, y hetarilo, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen con 0-1 R20; R18 y R19 se seleccionan independientemente de H, alquilo CrC, alquiloxi C^Ct, arilo, hetarilo, alquileno C?-C4arilo, y alquileno C^C^ hetarilo, en donde los grupos alquilo/alquileno, arilo, y hetarilo se sustituyen independientemente con 0-1 R20; alternativamente, R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado o saturado que consiste del nitrógeno mostrado, 4-5 átomos de carbono, y 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-1 alquilo CrG,, arilo, hetarilo, alquileno alquileno, hidroxi, y alquiloxi C C4; R20 se selecciona de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C C-4, alquiloxi C?-C , NR21R22, trihalometilo, y trihalometiloxi; R21 y R22 se selecciona independientemente de H, alquilo C C4, y alquilo C C4 arilo; R23 se selecciona de H y alquilo C Ce; n se selecciona de 0, 1, y 2; e Y se selecciona de O y S.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso novedoso de compuestos en donde la amida o profármaco sustituido de los mismos es de fórmula IA: IA.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso novedoso de compuestos, en donde la amida o profármaco sustituido del mismo es de fórmula IB: En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso novedoso de los compuestos en donde la amida o el profármaco de los mismos son de fórmula IC: En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso novedoso de compuestos en donde la amida o profármaco de los mismos es de fórmula ID: ID.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso novedoso de compuestos de la fórmula I, en donde: el Anillo A se selecciona de: el anillo A está sustituido con 0-2 R ; y, R24 se selecciona de alquilo halo, hidroxi, oxo, ciano, y alquiloxi C?-C6.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso novedoso de compuestos de la Fórmula I, en donde: el anillo A es: En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso novedoso de compuestos de la Fórmula I, en donde la amida o un profármaco de los mismos se seleccionan del grupo: ácido Furan-2-carboxílico {2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza- biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido 1-Acetil-piperidina-4-carboxílico {2-[5-(1,3,3-trimetilo-6-aza--1 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida 2-Metoxi-?/-{2-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)--2 benzoimidazol-1-il]-etilo}-acetamida /-{2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)--3 benzoimidazol-1-il]-etilo}-isonicotinamida ?/-{2-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)--4 benzoimidazol-1-il]-etil}-acetamida éster ferf-butílico del ácido {2-[5-(1,3,3-Trimetilo-6-aza--5 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etilo}-carbámico ácido lsoxazol-5-carboxílico {2-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza--6 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ?/-{2-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonilo)--7 benzoimidazol-1 -il]-etil}-benzamida éster etílico del ácido 3-[2-Etil-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza- biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol-1-il]-prop¡ónico ácido 3-[2-Etilo-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)- bencimidazol-1-il]-propiónico éster etílico del ácido 2-[5-(1,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6- carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico ácido 2-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H- bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico éster etílico del ácido 3-[2-Metil-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza--1 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol-1-il]-propiónico éster etílico del ácido 2-[1-Etil-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano--2 6-carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico ácido 3-[2-Metil-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)--3 bencimidazol-1 -il]-propiónico ácido 2-[1-Etil-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H--4 bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico éster etílico del ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6- carbonil)-indol-1-il]-propiónico ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]- propiónico éster ferf-butílico del ácido [5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6--1 carbonil)-indol-1-il]-acético ácido [5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]--2 acético 1-Morfolin-4-il-3-[5-(1,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)--3 indol-1 -il]-propan-1 -ona 1-Morfolin-4-il-2-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)--4 indol-1-il]-etanona éster etílico del ácido 2,2-Dimetil-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza--5 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonilo)-indol-1-il]-propiónico ácido 2,2-Dimetil-3-[5-(1,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)--6 indol-1 -il]-propiónico éster metílico del ácido 2-Metil-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza--7 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico éster metílico del ácido 3-[5-(1,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6--8 carbonil)-indol-1-il]-butírico ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]--9 butírico ácido 2-Metil-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol--10 1-il]-propiónico ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1--11 ilmetilj-benzoico éster metílico del ácido 4-[5-(1 ,3,3-Trimet¡lo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6--12 carbonil)-indol-1-ilmetil]-benzoico ácido 4-[5-(1 , 3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1 --13 ilmetilj-benzoico éster etílico del ácido 3-[5-(4-Aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)--14 indol-1 -il]-propiónico ácido 3-[5-(4-Aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-1-il]--15 propiónico éster etílico del ácido 5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6- carbonil)-1 -/-indol-2-carboxílico ácido 5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonilo)-1H-indol-2- carboxílico ?/-Metoxi-?/-metil-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-bicíclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-0 indol-1 -il]-propionamida ?/-Etoxi-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonilo)-indol-1-1 il]-propionamida ?/-Hidroxi-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonilo)-¡ndol-1-2 il]-propionamida {1-[2-(2H-Tetrazol-5-il)-etil]-- H-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-3 biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(3-Ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-íH-indol-5-yl}-(1,3,3-trimetilo-6- aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(3-Metilo-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-' H-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza- 15 biciclo[3.2.1 ]oct-6-il)-metanona ?/-(íH-Tetrazol-5-il)-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6- 16 carbonilo)-indol-1-il]-propionamida {1-[2-(2-Metilo-2H-tetrazol-5-il)-etilo]-íH-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza- 17 biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(1-Metilo-íH-tetrazol-5-il)-etil]-íH-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza- 18 biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(5-Metilo-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-il)-etil]-íH-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza- 19 biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

En otra modalidad, la presente invención se proporciona para la preparación novedosa de una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones, enfermedades o trastornos en donde una modulación o una inhibición de la actividad de 11ßHSD1 es benéfica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona la preparación novedosa de una composición farmacéutica, en donde las condiciones, trastornos y enfermedades son influenciados por los niveles de glucocorticoides intracelulares.

En otra modalidad, la presente invención proporciona la preparación novedosa de una composición farmacéutica, en donde: las condiciones, trastornos o enfermedades se seleccionan del síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes tipo 2, tolerancia disminuida a la glucosa (IGT), glucosa en ayunas disminuida (IFG), el progreso de IGT a la diabetes tipo 2, el progreso del síndrome metabólico a diabetes tipo 2, complicaciones tardías diabéticas, enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas y los efectos adversos del tratamiento o la terapia del agonista del receptor del glucocorticoide.

En otra modalidad, la presente invención proporciona la preparación novedosa de una composición farmacéutica, en donde: la composición farmacéutica es apropiada para una ruta de administración seleccionada de oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar y parenteral.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso para el tratamiento de las condiciones, trastornos o enfermedades en donde una modulación o una inhibición para la actividad de 11ßHSD1 es benéfica, el método comprendiendo la administración a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso en donde las condiciones, trastornos y enfermedades están influenciados por los niveles de glucocorticoides intracelulares.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso en donde las condiciones, trastornos o enfermedades se seleccionan del síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucpsa disminuida (IGT), glucosa en ayuno disminuida (IFG), progreso de IGT a diabetes tipo 2, progreso de síndrome metabólico a diabetes tipo 2„ complicaciones tardías diabéticas, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y efectos adversos del tratamiento o terapia con el agonista del receptor glucocorticoide.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso en donde la administración es vía una ruta seleccionada de oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar y parenteral.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula en donde: X se selecciona de CR -.55 y nitrógeno; R1 se selecciona de H y alquilo C Ce-R6, en donde el grupo alquilo se sustituye con 0-3 R7; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C C6 y -C(=0)R13; R8 R10 ,12 alternativamente, R1 y R2 son independientemente, R9 R el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado consistiendo del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; el anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de alquilo C C8, halo, hidroxi, oxo, ciano, alquiloxi C C6, alquileno C C6 alquiloxi y alquilcarbonilo C?-C6, en donde cada grupo alquilo/alquileno está sustituido con 0-3 R :>114.

R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, -C(=0)R ,11'35, y ciano; R6 se selecciona de ciano, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo de 3-10 miembros, arilo, hetarilo, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, N(R ,1'8°)S(=0)nR ,1'3J, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, cicloalquilo -N(R18)C(=O)-C3-C10, hetcicloalquilo -N(R18)C(=0)- de 3-10 miembros, arilo -N(R18)0(=O), hetarilo-N(R 8)C(=0)- en donde los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo, y hetarilo se sustituyen con 0-3 R16; R7 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, ciano, y alquilo Ci-Cß; R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C Cß, F, trihalometilo, trihalometoxi, hidroxi, y alquiloxi C Cß, en donde el alquilo C C8 y alquiloxi se sustituyen con 0-3 R17; alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 2-0 átomos de carbono seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo C-rCß, arilo, hetarilo, alquileno hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi ariloxi, alquiloxilCrCßarilo o alquiloxi hetarilo; alternativamente, R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo C?-C6, arilo, hetarilo, alquileno C?-C6 arilo, alquileno C C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi C C6, ariloxi, alquiloxi C?-C6 arilo o alquiloxi Ci-Cßhetarilo; alternativamente, R8 y R10 junto con los dos átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste de los dos átomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde el anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo C C6, arilo, hetarilo, alquileno C C6 arilo, alquileno C Cß hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi arilo, y alquiloxi hetarilo; R12 se selecciona de H, OH, NR18R19, cicloalquilo C3-C?0, hetcicloalquilo de 3-10 miembros, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, y -C(=NR15)NR16; en donde los grupos cicloalquilo y hetcicloalquilo se sustituyen con 0-3 R17; R13 se selecciona de OH, alquilo alquiloxi CrC8, alquileno C C4 alquiloxi C C8, arilo, hetarilo, ariloxi, hetariloxi, y NR18R19; R14 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, y ciano; R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, cicloalquilo de 3-10 miembros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arilo, y hetarilo, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen con 0-3 R20; R17 se selecciona de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, NR18R19, alquilo d-C8, alquiloxi d-C6, y ariloxi; R18 y R19 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, alquiloxi d-C8, arilo, hetarilo, alquileno C?-C6 arilo, y alquileno d-Cß hetarilo, en donde los grupos alquilo/alquileno, arilo, y hetarilo se sustituyen independientemente con 0-3 R20; alternativamente, R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que consiste del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 alquilo d-C8, arilo, hetarilo, alquileno C?-C6 arilo, alquileno d-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi d-Cß, alquiloxi d-Cß arilo, alquiloxi d-C6 hetarilo, alquilo C?-C6 alquiloxi d-C6, alquilcarbonilo d-C6, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, alquilcarbonilo d-C6 arilo, alquilcarbonilo d-Cß hetarilo, alquilcarboxi d-C6, arilcarboxi, hetarilcarboxi, alquilcarboxi C C6 arilo, y alquilcarboxi C?-C6 hetarilo; R20 se selecciona de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C Ce, alquiloxi CrC6, NR21R22, metilendioxo, dihalometilendioxo, trihalometilo, y trihalometiloxi; R21 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo CrC8, y alquil C Ce arilo; R23 se selecciona de H y alquilo CrC6; n se selecciona de 0, 1 , y 2; Y se selecciona de O y S; o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el compuesto novedoso de Fórmula I, en donde: R1 se selecciona de H y alquilo d-C4-R6, en donde el grupo alquilo se sustituye con 0-1 R7; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo d-C6, y -C(=0)R13; ' R8 R10 alternativamente, R1 y R2 son, independientemente, — R H9 R~11R12 el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que consiste del nitrógeno mostrado y 7-10 átomos de carbono; el anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-C4, halo, hidroxi, y alquiloxi C C6; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo d-C4; R6 se selecciona de ciano, cicloalquilo C3-C6, hetcicloalquilo de 3-6 miembros, arilo, hetarilo, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R 8)C(=0)R13, cicloalquilo -N(R18)C(=0)-C3-C6, hetcicloalquilo -N(R18)C(=0)-de 3-6 miembros, -arilo N(R18)C(=0)-, hetarilo -N(R 8)C(=0)-, en donde los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo, y hetarilo se sustituyen con 0-3 R16; R7 se selecciona de halo y alquilo d-C4; R8, R9, R10y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo CrC4; alternativamente, R8 y R10 junto con los dos átomos de carbono a los cuales se une forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste de los dos átomos de carbono mostrados y 1-4 átomos de carbono adicionales, en donde este anillo se sustituye con 0-1 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, hidroxilo, y alquilo d-C6; R12 se selecciona de H, OH, y NR18R19; R13 se selecciona de OH, alquilo d-C4, alquiloxi CrC4, alquileno CrC4 alquiloxi d-C4, arilo, hetarilo, ariloxi, hetariloxi, y NR18R19; R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, d-C alquilo, cicloalquilo de 3-6 miembros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arilo, y hetarilo, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen con 0-1 R20; R18 y R19 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C4, alquiloxi d-C4, arilo, hetarilo, alquileno d-C4arilo, y alquileno d-C4 hetarilo, en donde los grupos alquilo/alquileno, arilo, 20 y hetarilo se sustituyen independientemente con 0-1 R ; alternativamente, R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado o saturado que consiste del nitrógeno mostrado, 4-5 átomos de carbono, y 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-1 alquilo d-d, arilo, hetarilo, alquileno C?-C arilo, hetarilo d-C alquileno, hidroxi, y alquiloxi d-C ; R20 se selecciona de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo d-C4, alquiloxi d-C , NR21R22, trihalometilo, y trihalometiloxi; R21 y R22 se selecciona independientemente de H, alquilo d-C4, y alquilo C C4 arilo; R23 se selecciona de H y alquilo d-C6; n se selecciona de 0, 1, y 2; e Y se selecciona de O y S.

En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos novedosos de Fórmula IA: En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos novedosos de Fórmula IB: En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos novedosos de Fórmula IC: En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos novedosos de Fórmula ID: En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos novedosos de la fórmula I, en donde: el Anillo A se selecciona de: el anillo A está sustituido con 0-2 R -?2 . ; y, R24 se selecciona de alquilo d-C8, halo, hidroxi, oxo, ciano, y alquiloxi d-C6.

En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos novedosos de la Fórmula I, en donde: el anillo A es: En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos novedosos de la Fórmula I, seleccionados del grupo: ácido Furan-2-carboxílico {2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza- 1 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido 1-Acetil-piperidina-4-carboxílico {2-[5-(1,3,3-trimetilo-6-aza- 1-1 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida 2-Metoxi-?/-{2-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)- 1-2 benzoimidazol-1-il]-etilo}-acetamida ?/-{2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)- 1-3 benzoimidazol-1-il]-etilo}-isonicotinamida ?/-{2-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)- 1-4 benzoimidazol-1-il]-etil}-acetamida éster fert-butílico del ácido {2-[5-(1,3,3-Trimetilo-6-aza- 1-5 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etilo}-carbámico ácido lsoxazol-5-carboxílico {2-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza- 1-6 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ?/-{2-[5-(1,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonilo)- 1-7 benzoimidazol-1-il]-etil}-benzamida éster etílico del ácido 3-[2-Etil-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza- 2 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol-1-il]-propiónico ácido 3-[2-Etilo-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)- 3 bencimidazol-1-il]-propiónico éster etílico del ácido 2-[5-(1,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6- 4 carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico ácido 2-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H-5 bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico éster etílico del ácido 3-[2-Metil-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-5-1 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol-1-il]-propiónico éster etílico del ácido 2-[1-Etil-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza- 5-2 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]- ciclopropanocarboxílico ácido 3-[2-Metil-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-5-3 bencim¡dazol-1-il]-propiónico ácido 2-[1-Etil-5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-5-4 1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico éster etílico del ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-6 carbonil)-indol-1-il]-propiónico ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-7 1-¡l]-propiónico éster ferf-butílico del ácido [5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-7-1 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-acético ácido [5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-7-2 il]-acético 1 -Morfolin-4-il-3-[5-( 1 , 3, 3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-6-7-3 carbonil)-indol-1-il]-propan-1-ona 1-Morfolin-4-il-2-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-7-4 carbonil)-indol-1-il]-etanona éster etílico del ácido 2,2-Dimet¡l-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-7-5 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonilo)-indol-1-il]-propiónico ácido 2,2-Dimetil-3-[5-(1 ,3l3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-7-6 carbonil)-indol-1-il]-propiónico éster metílico del ácido 2-Metil-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-7-7 biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-¡ndol-1-il]-propiónico éster metílico del ácido 3-[5-(1,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-7-8 carbonil)-indol-1 -il]-butírico ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-7-9 butírico ácido 2-Metil-3-[5-(1,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-7-10 indol-1 -il]-propiónico ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-7-11 ilmetilj-benzoico éster metílico del ácido 4-[5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-7-12 carbonil)-indol-1-ilmetil]-benzoico ácido 4-[5-(1 , 3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1 -7-13 ilmetilj-benzoico éster etílico del ácido 3-[5-(4-Aza-triciclo[4.3.1.1 *3,8*]undecano-4-carbonil)-7-14 indol-1 -il]-propiónico ácido 3-[5-(4-Aza-triciclo[4.3.1.1 *3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-1 -il]-7-15 propiónico éster etílico del ácido 5-(1 ,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-8 carbonil)-1H-indol-2-carboxílico ácido 5-(1,3,3-Trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonilo)-1 --indol-2-9 carboxílico ?/-Metoxi-?/-metil-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-10 indol-1 -il]-propionamida ?/-Etoxi-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonilo)-indol-1-11 il]-propionamida /V-Hidroxi-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbon¡lo)-indol-1- 12 il]-propionamida {1-[2-(2H-Tetrazol-5-il)-etil]-ÍH-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza- 13 biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(3-Ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-7H-indol-5-yl}-(1 ,3,3-trimetilo-6- 14 aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-t2-(3-Metilo-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]--/H-indol-5-il}-(1,3,3-trimetilo-6-aza- 15 biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona ?/-(íH-Tetrazol-5-il)-3-[5-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6- 16 carbonilo)-indol-1-il]-propionamida {1-[2-(2-Metilo-2H-tetrazol-5-il)-etilo]-íH-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetilo-6-aza- 17 biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(1-Metilo--/H-tetrazol-5-¡l)-etil]-ÍH-indol-5-ilH1 ,3,3-trimetilo-6-aza- 18 biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(5-Metilo-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-íH-indol-5-il}-(1,3,3-trimetilo-6-aza- 19 biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I: en donde: X se selecciona de CR5 y nitrógeno; R1 se selecciona de H y alquilo d-C6-R6, en donde el grupo alquilo se sustituye con 0-3 R7; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo d-C6 y -C(=0)R13; R8 R10 ,12 alternativamente, R1 y R2 son independientemente, R9 R11 el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado consistiendo del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; el anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-C8, halo, hidroxi, - COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi d-C6, alquileno d-C6 alquiloxi d-C6 y alquilcarbonilo CrC6, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 en donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo d-C6; CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi d-C6, alquileno d-C6 alquiloxi CrC6 • y alquilcarbonilo CrC6, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 R14; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo CrC6. -C(=0)R13, y ciano; R6 se selecciona de ciano, arilo, hetarilo,' -oxo-alquilo C C6-S(=0)nR13, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, - N(R18)C(=0)R13, cicloalquilo -N(R18)C(=O)-C3-C10, hetcicloalquilo -N(R18)C(=0)- de 3-10 miembros, en donde los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo se sustituyen con 0-3 R16; R7 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, ciano, y alquilo CrC6; R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo d-C8, F, trihalometilo, trihalometoxi, hidroxi, y alquiloxi d-C6, en donde el alquilo d-C8 y alquiloxi d-C6 se sustituyen con 0-3 R17; alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 2-0 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo CrC6, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, alquileno d-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi CrC6, ariloxi, alquiloxilCrC6arilo o alquiloxi d-C6 hetarilo; alternativamente, R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo CrC6, arilo, hetarilo, alquileno CrC6 arilo, alquileno d-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi d-C6, ariloxi, alquiloxi CrC6 arilo o alquiloxi d-Cßhetarilo; 8 10 alternativamente, R y R junto con los dos átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste de los dos átomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde el anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo d-C6, arilo, hetarilo, alquileno CrC6 arilo, alquileno CrC6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi CrC6, ariloxi, alquiloxi d-C6 arilo, y alquiloxi C C6 hetarilo; R12 se selecciona de H, OH, NR18R19, cicloalquilo C3-C?o, hetcicloalquilo de 3-10 miembros, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, y -C(=NR15)NR16; en donde los grupos cicloalquilo y hetcicloalquilo se sustituyen con 0-3 R17; R13 se selecciona de OH, alquilo C C8, alquiloxi d-C8, alquileno d-C4 alquiloxi d-C8, arilo, hetarilo, ariloxi, hetariloxi, y NR18R19; R14 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, y ciano; R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, cicloalquilo de 3-10 miembros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR 8R19, -N(R18)S(=0)nR13, arilo, y hetarilo, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen con 0-3 R20; R17 se selecciona de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, NR18R19, alquilo d-C8, alquiloxi d-C6, y ariloxi; R18 y R 9 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, alquiloxi d-C8, arilo, hetarilo, alquileno CrC6 arilo, y alquileno CrC6 hetarilo, en donde los grupos alquilo/alquileno, arilo, y hetarilo se sustituyen independientemente con 0-3 R20; alternativamente, R18 y R19, junto co? el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que consiste del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 alquilo d-C8, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, alquileno CrC6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi C C6, alquiloxi d-C6 arilo, alquiloxi d-C6 hetarilo, alquilo CrC6 alquiloxi CrC6, alquilcarbonilo d-C6, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, alquilcarbonilo CrC6 arilo, alquilcarbonilo CrC6 hetarilo, alquilcarboxi d-C6, arilcarboxi, hetarilcarboxi, alquilcarboxi CrC6 arilo, y alquilcarboxi d-C6 hetarilo; R20 se selecciona de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo d-C6, alquiloxi d-Cß, NR21R22, metilendioxo, dihalometilendioxo, trihalometilo, y trihalometiloxi; R2 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, y alquil d-C6 arilo; R23 se selecciona de H y alquilo d-C6; n se selecciona de 0, 1 , y 2; Y se selecciona de O y S; o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde: en donde: X se selecciona de CR5 y nitrógeno; R1 se selecciona de H y alquilo CrC6-R6, en donde el grupo alquilo se sustituye con 0-3 R7; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo CrC6 y -C(=0)R 13. R8 R10 ,12 alternativamente, R1 y R2 son independientemente, 11 R9 R el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado consistiendo del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; el anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-C8, halo, hidroxi, -COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi d-C6, alquileno d-C6 alquiloxi CrC6 y alquilcarbonilo d-C6, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 en donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo C?-C6; se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de alquilo C C8, halo, hidroxi, -COOH,-CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi d-C6, alquileno d-C6 alquiloxi d-Ce y alquilcarbonilo CrC6, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 R14; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo CrCe, -C(=0)R13, y ciano; R6 se selecciona de ciano, arilo, hetarilo, -oxo-alquilo CrC6-S(=0)nR13, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, cicloalquilo -N(R18)C(=O)-C3-C10, hetcicloalquilo -N(R18)C(=0)- de 3-10 miembros, en donde los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo se sustituyen con 0-3 R16; R7 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, ciano, y alquilo C C6; R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo d-C8, F, trihalometilo, trihalometoxi, hidroxi, y alquiloxi d-C6, en donde el alquilo d-C8 y alquiloxi d-C6 se sustituyen con 0-3 R17; alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 2-0 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo d-C6, arilo, hetarilo, alquileno CrC6 arilo, alquileno C C6 hetarilo, hídroxi, oxo, alquiloxi CrC6, ariloxi, alquiloxilCrC6arilo o alquiloxi d-C6 hetarilo; alternativamente, R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo CrC6, arilo, hetarilo, alquileno CrC6 arilo, alquileno d-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi CrC6, ariloxi, alquiloxi C?-C6 arilo o alquiloxi CrC6hetarilo; alternativamente, R8 y R10 junto con los dos átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste de los dos átomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde el anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo CrC6, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, alquileno CrC6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi d-Cß, ariloxi, alquiloxi CrC6 arilo, y alquiloxi d-Cß hetarilo; R12 se selecciona de H, OH, NR18R19, cicloalquilo C3-C?0, hetcicloalquilo de 3-10 miembros, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, y -C(=NR15)NR18; en donde los grupos cicloalquilo y hetcicloalquilo se sustituyen con 0-3 R17; R13 se selecciona de OH, alquilo d-C8, alquiloxi d-C8, alquileno d-C4 alquiloxi CrC8, arilo, hetarilo, ariloxi, hetariloxi, y NR18R19; R14 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, y ciano; R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, cicloalquilo de 3-10 miembros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR 8R19, -N(R18)S(=0)nR13, arilo, y hetarilo, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen con 0-3 R20; R17 se selecciona de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, NR18R19, alquilo C C8, alquiloxi d-C6, y ariloxi; R18 y R19 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, alquiloxi d-C8, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, y alquileno d-C6 hetarilo, en donde los grupos alquilo/alquileno, arilo, y hetarilo se sustituyen independientemente con 0-3 R20; alternativamente, R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que consiste del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 alquilo d-C8, arilo, hetarilo, alquileno d-d. arilo, alquileno d-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi d-C6, alquiloxi d-d arilo, alquiloxi C C6 hetarilo, alquilo CrC6 alquiloxi d-C6, alquilcarbonilo CrC6, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, alquilcarbonilo d-C6 arilo, alquilcarbonilo d-C6 hetarilo, alquilcarboxi d-d, arilcarboxi, hetarilcarboxi, alquilcarboxi d-d arilo, y alquilcarboxi d-C6 hetarilo; R20 se selecciona de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo d-C6, alquiloxi d-d, NR21R22, metilendioxo, dihalometilendioxo, trihalometilo, y trihalometiloxi; R21 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, y alquil C1-C6 arilo; R23 se selecciona de H y alquilo d-C6; n se selecciona de 0, 1 , y 2; Y se selecciona de O y S; con la condición de que cuando X es CR5, entonces R6 es -C(=0)R13 en donde R 3 es OH; o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde: X se selecciona de CR5 y nitrógeno; R1 se selecciona de H y alquilo d-C6-R6, en donde el grupo alquilo se sustituye con 0-3 R7; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo d-d y -C(=0)R13; R8 R10 -R12 alternativamente, R1 y R2 son independientemente, R9 R11 el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado consistiendo del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; el anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de alquilo Crd, halo, hidroxi, -COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi d-C6, alquileno Cr alquiloxi d-C6 y alquilcarbonilo Crd, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 en donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo C C6; se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-C8, halo, hidroxi, -COOH,-C0NR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi d-d, alquileno d-C6 alquiloxi d-C6 y alquilcarbonilo d-d, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 R14; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo d-d, -C(=0)R13, y ciano; R6 se selecciona de ciano, arilo, hetarilo, -oxo-alquilo C1-C6-S(=0)nR13, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, cicloalquilo -N(R18)C(=O)-C3-C10, hetcicloalquilo -N(R18)C(=0)- de 3-10 miembros, en donde los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo se sustituyen con 0-3 R16; R7 se selecciona de halo, hidroxi, oxo y ciano; R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo CrC8, F, trihalometilo, trihalometoxi, hidroxi, y alquiloxi d-d, en donde el alquilo d-d y alquiloxi d- se sustituyen con 0-3 R17; alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 2-0 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo d-C6, arilo, hetarilo, alquileno d-d arilo, alquileno d-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi d-d, ariloxi, alquiloxild-darilo o alquiloxi d-d hetarilo; alternativamente, R10 y R 1 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo d-d, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, alquileno Crd hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi Crd, ariloxi, alquiloxi d-d arilo o alquiloxi d-dhetarilo; alternativamente, R8 y R10 junto con los dos átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste de los dos átomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde el anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo d-C6, arilo, hetarilo, alquileno d- arilo, alquileno d-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi d-C6, ariloxi, alquiloxi d-d arilo, y alquiloxi d- hetarilo; R12 se selecciona de H, OH, NR18R19, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo de 3-10 miembros, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, y -C(=NR15)NR16; en donde los grupos cicloalquilo y hetcicloalquilo se sustituyen con 0-3 R17; R13 se selecciona de OH, alquilo d-C8, alquiloxi d-C8, alquileno C C4 alquiloxi CrC8, arilo, hetarilo, ariloxi, hetariloxi, y NR18R19; R 4 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, y ciano; R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, cicloalquilo de 3-10 miembros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arilo, y hetarilo, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen con 0-3 R20; R17 se selecciona de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, NR18R19, alquilo d-C8, alquiloxi C C6, y ariloxi; R18 y R19 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, alquiloxi CrC8, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, y alquileno C C6 hetarilo, en donde los grupos alquilo/alquileno, arilo, y hetarilo se sustituyen independientemente con 0-3 R20; alternativamente, R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que consiste del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 alquilo d-C8, arilo, hetarilo, alquileno d-d arilo, alquileno d-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi d-C6, alquiloxi C C6 arilo, alquiloxi Cr C6 hetarilo, alquilo d- alquiloxi d-C6, alquilcarbonilo d-d, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, alquilcarbonilo d-C6 arilo, alquilcarbonilo d-d hetarilo, alquilcarboxi d-d, arilcarboxi, hetarilcarboxi, alquilcarboxi d-C6 arilo, y alquilcarboxi d-C6 hetarilo; R20 se selecciona de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo d-d, alquiloxi d-d, NR21R22, metilendioxo, dihalometilendioxo, trihalometilo, y trihalometiloxi; R21 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, y alquil d-C6 arilo; R23 se selecciona de H y alquilo d-d; n se selecciona de 0, 1 , y 2; Y se selecciona de O y S; con la condición de que cuando X es CR5, entonces R6 es -C(=0)R13 en donde R13 es OH; o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de la fórmula I, en donde R1 se selecciona de H y alquilo d-C6-R6, en donde el grupo alquilo se sustituye con 0-1 R7; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Crd y -C(=0)R13; R8 R10 ,12 alternativamente, R1 y R2 son independientemente, R9 R11 el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado consistiendo del nitrógeno mostrado y 7-10 átomos de carbono; el anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-C4, halo, hidroxi, - COOH, -CONR 8R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 y alquiloxi d-C6, alternativamente, en donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo d-d; se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-C8, halo, hidroxi, -COOH,- CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi d-C6, alquileno d-C8 alquiloxi d-C6 y alquilcarbonilo d-d, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 R14; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo d-C4 R6 se selecciona de ciano, arilo, hetarilo, -oxo-alquilo CrC6-S(=0)nR13, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, cicloalquilo -N(R18)C(=O)-C3-C10, hetcicloalquilo -N(R18)C(=0)- de 3-6 miembros, en donde los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo se sustituyen con 0-3 R16; R7 se selecciona de halo; R8, R9, R10y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C4. alternativamente, R8 y R10 junto con los dos átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste de los dos átomos de carbono mostrados y 1-4 átomos de carbono adicionales en donde este anillo se sustituye con 0-1 grupo seleccionado de halo, trihalometilo, hidroxilo y alquilo d-d; R12 se selecciona de H, OH y NR18R19, R13 se selecciona de OH, alquilo d-C4, alquiloxi d-d, alquileno d-d alquiloxi d-C4, arilo, hetarilo, ariloxi, hetariloxi, y NR18R19; R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C4, cicloalquilo de 3-6 miembros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arilo, y hetarilo, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen con 0-1 R20; R18 y R19 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C4, alquiloxi d-C4, arilo, hetarilo, alquileno d-C4 arilo, y alquileno C C4 hetarilo, en donde los grupos alquilo/alquileno, arilo, y hetarilo se sustituyen independientemente con 0-1 R20; alternativamente, R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que consiste del nitrógeno mostrado, 4-5 átomos de carbono y 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-1 alquilo Crd, arilo, hetarilo, alquileno d-C4 arilo, alquileno d-C4 hetarilo, hidroxi y alquiloxi d-d R20 se selecciona de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo Crd, alquiloxi d-d, NR21R22, trihalometilo, y trihalometiloxi; R21 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C4, y alquil d-C4 arilo; R23 se selecciona de H y alquilo d-d; n se selecciona de 0, 1 , y 2 e Y se selecciona de O y S; con la condición de que cuando X es CR5, entonces R6 es -C(=0)R13 en donde R13 es OH; o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula IA: IA. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula ID.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de la fórmula I, en donde R6 se selecciona de arilo, hetarilo, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -arilo N(R18)C(=0)- o hetarilo - N(R18)C(=0)-, en donde los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo se sustituyen con 0-3 R 16.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula I, en donde R6 se selecciona de arilo, hetarilo, oxo-alquilo CrC6-S(=0)nR13, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19 o -C(=NR 5)NR15; en donde los grupos arilo y hetarilo se sustituyen con 0-3 R16 En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde R6 se selecciona de -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19 o -C(=NR15)NR15.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde R6 se selecciona de -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, o -N(R23)C(=Y)NR18R19.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde R6 se selecciona de -N(R23)C(=Y)NR 8R19.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde R7 es alquilo CrC6.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde R7 es halo.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde R7 es hidroxi.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde R7 es oxo.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde R7 es ciano.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde Y es oxígeno (O).

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que consiste del nitrógeno saturado, 4-10 átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; el anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-C8, halo, hidroxi, -COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi C C6, alquileno d-d alquiloxi d-d, y alquilcarbonilo d-dalkylcarbonyl, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 R14.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico parcialmente saturado o saturado que consiste del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. el anillo A se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-d, halo, hidroxi, oxo, COOH, -C0NR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 y alquiloxi d-C6.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde el anillo A se selecciona de: el anillo A se sustituye con 0-2 grupos seleccionados de alquilo d-C8, halo, hidroxi, oxo, COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 y alquiloxi d-C6.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde el Anillo A es En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde el Anillo A es En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde el Anillo A es En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde el Anillo A es En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde el Anillo A es "© En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde el Anillo A es En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde en donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo d-C6; se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-C8, halo, hidroxi, -COOH,-CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi d-C6, alquileno d-d alquiloxi C C6 y alquilcarbonilo d-d, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 R14; En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de Fórmula I, en donde en donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo d-C6; se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-C4, halo, hidroxi, -COOH,-CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 y alquiloxi d-d.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en donde el compuesto se selecciona del grupo: ácido Furan-2-carboxílico {2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida ácido 1-Acetil-piperidina-4-carboxílico {2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida 2-Metoxi-?/-{2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-acetamida ?/-{2-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-isonicotinamida ?/-{2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-acetamida éster tert-butílico del ácido {2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-carbámico ácido lsoxazol-5-carboxílico {2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida ?/-{2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-benzamida éster etílico del ácido 3-[2-Etil-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol- 1-il]-propiónico ácido 3-[2-Et¡l-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencim¡dazol-1-il]-propiónico éster etílico del ácido 2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico ácido 2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico éster etílico del ácido 3-[2-Metil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-bic¡clo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol- 1-il]-propiónico éster etílico del ácido 2-[1-Etil-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico ácido 3-[2-Metil-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol-1-il]-propiónico ácido 2-[1-Etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico éster etílico del ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico éster tert-butílico del ácido [5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-acético ácido [5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-acético 1-Morfolin-4-il-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propan-1-ona 1-Morfolin-4-il-2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-etanona éster etílico del ácido 2,2-Dimetil-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico ácido 2,2-Dimetil-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico éster metílico del ácido 2-Metil-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico éster metílico del ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-butírico ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-butírico ácido 2-Metil-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-ilmetil]-benzoico éster metílico del ácido 4-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-ilmetil]-benzoico ácido 4-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclot3.2.1]octano-6-carbon¡l)-indol-1-ilmetil]-benzoico éster etílico del ácido 3-[5-(4-Aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-1-il]-propiónico ácido 3-[5-(4-Aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-1-il]-propiónico éster etílico del ácido 5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 - -indol-2-carboxílico ácido 5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1H-indol-2-carboxílico [1-(2-Metanosulfonilmetoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanosulfonilmetoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-metanona ácido trans-1 -(2-Metanosulfonil-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido Cis-1 -(2-Metanesulfonil-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-¡l)-amida (3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanosulfonilmetoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-metanona ácido 1 -(2-Metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida (3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-metanona (3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-metanona [1 -(2-Metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-(octahidro-quinolin-1 -il)-metanona ácido 1 -(2-Metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida (3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-{1-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-metanona (Octahidro-quinolin-1-il)-{1-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-metanona ácido Trans-1-[2-(1 H-Tetrazol-5-il)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido Cis-1 -[2-(1 H-Tetrazol-5-il)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido 3-Hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida ácido 4-Hidroxi-piperidina-1 -carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido 1-{2-[(4-Hidroxi-piperidina-1-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido 1-{2-[(1 ,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido 1 , 1 -Dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido Cis-1-{2-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida Trans-1-{2-[(Morfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico ácido Cis-morfolina-4-carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido Trans-morfolina-4-carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido Morfolina-4-carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida ácido 1,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido 3-Hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido 1-{2-[5-(Octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etilcarbamoil}-piperidina-4-carboxílico ácido 3-Hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido Cis-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido Trans-4-hidroxi-piperidina-1 -carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida ácido Endo-4-hidroxi-piperidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida ácido Exo-4-hidroxi-piperidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida ácido 1-{2-[(1,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido 1 ,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carbonil)-benzo-imidazol-1-il]-etil}-amida ácido 1 -{2-[(4-Hidroxi-piperidina-1 -carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido 1 -{2-[(3-Hidroxi-pirrolidina-1 -carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido Morfolina-4-carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida ácido Cis-1-{2-[5-(5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-benzoimidazol-1-il]-etilcarbamoil}-piperidina- 4-carboxílico ácido Trans-1 -{2-[5-(5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-benzoimidazol-1 -il]-etilcarbamoil}-piperidina-4-carboxílico ácido 1-{2-[5-(3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil-carbamoil}-piperidina-4-carboxílico ?/-Metoxi-?-metil-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propionamida ?/-Etoxi-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propionamida ?/-Hidroxi-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propionamida {1-[2-(2H-Tetrazol-5-il)-etil]--/H-indol-5-il}-(1 ,3,3-tr¡metil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-¡l)-metanona {1-[2-(3-Ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l)-etil]--/H-indol-5-il}-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-ÍH-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona ?/-(ÍH-Tetrazol-5-il)-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propionamida {1-[2-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-ÍH-indol-5-ilH1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(1-Metil-ÍH-tetrazol-5-¡l)-etil]-'/H-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(5-Metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-et¡l]-ífV-¡ndol-5-il}-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; o una sal de los mismos con una sal o ácido farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

En otra modalidad, la presente invención se proporciona un compuesto novedoso de la fórmula I, que es un agente útil para el tratamiento de condiciones, enfermedades o trastornos en donde una modulación o una inhibición de la actividad de 11ßHSD1 es benéfica.

En otra modalidad, la presente invención se proporciona un uso de un compuesto novedoso de la fórmula I, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones, enfermedades o trastornos en donde una modulación o una inhibición de la actividad de 11ßHSD1 es benéfica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de la fórmula I, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades, en donde las condiciones, trastornos y enfermedades son influenciados por los niveles de glucocorticoides intracelulares.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades en donde las condiciones, trastornos o enfermedades se seleccionan del síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes tipo 2, tolerancia disminuida a la glucosa (IGT), glucosa en ayuno disminuida (IFG), el progreso de IGT a la diabetes tipo 2, el progreso del síndrome metabólico a diabetes tipo 2, complicaciones tardías diabéticas, enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas y los efectos adversos del tratamiento o la terapia del agonista del receptor del glucocorticoide.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de las condiciones, trastornos o enfermedades en donde una modulación o una inhibición para la actividad de 11 ßHSD1 es benéfica, el método comprendiendo la administración a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades, en donde las condiciones, trastornos y enfermedades están influenciados por los niveles de glucocorticoides intracelulares, el método comprendiendo la administración a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades, en donde las condiciones, trastornos o enfermedades se seleccionan del síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa disminuida (IGT), glucosa en ayuno disminuida (IFG), progreso de IGT a diabetes tipo 2, progreso de síndrome metabólico a diabetes tipo 2,, complicaciones tardías diabéticas, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y los efectos adversos del tratamiento o terapia con el agonista del receptor glucocorticoide.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, que es un agente útil para el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades en donde una modulación o una inhibición de la actividad de 11 ßHSD1 es benéfica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso en donde las condiciones, trastornos y enfermedades están influenciadas por los niveles glucocorticoides intracelulares.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso en donde las condiciones, trastornos o enfermedades se seleccionan del síndrome metabólico resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa disminuida (IGT), glucosa en ayuno disminuida (IFG), progreso de IGT a diabetes tipo 2, progreso del síndrome metabólico en diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas tardías, trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos y los efectos adversos del tratamiento o la terapia del agonista del receptor glucocorticoide.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de un método novedoso que se comprende como un ingrediente activo, al menos un compuesto de conformidad con la presente invención junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica novedosa que es apropiada para la administración oral, nasal, bucal transdérmica, pulmonar o parenteral.

Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y pueden ocurrir como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o distereoisómeros individuales con todas las formas isoméricas siendo incluidas en la presente invención así como las mezclas de los mismos.

La presente invención también abarca las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Dichas sales incluyen sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables, sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables, sales de amonio alquiladas y amonio. Las sales acidas de adición incluyen sales de ácidos inorgánicos así como ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de los ácidos inorgánicos apropiados incluyen ácidos clorhídrico, hidrobrómico, hidroyódico, fosfórico, sulfúrico y nítrico. Los ejemplos representativos de los ácidos orgánicos apropiados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, masónico, mandélico, oxálico, picrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, salicílico bismetileno, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos. Los ejemplos adicionales de las sales acidas de adición orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977), que se incorpora en este documento como referencia. Los ejemplos de las sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, bario, calcio, magnesio, zinc y calcio. Los ejemplos de las aminas y las aminas orgánicas incluyen amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilenodiamina, colina, N,N'-dibenciletileno-diamina, N-bencilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina y guanidina. Los ejemplos de los aminoácidos catiónicos incluyen lisina, arginina e histidina.

Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos en agua o solventes orgánicos comunes. Dichos solvatos están dentro del alcance de la invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan mediante reaccionar un compuesto de la presente invención con 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, fert-butóxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio en solventes tales como éter, THF, metanol, ferf-butanol, dioxano e isopropanol, etanol. Pueden usarse mezclas de solventes. Las bases orgánicas tales como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guandina y sus derivados, etc. también pueden usarse. Alternativamente, las sales acidas de adición si son aplicables se preparan mediante el tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico y ácido tartárico en solventes tales como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF y dioxano. La mezcla de solventes también puede usarse.

Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de esta invención pueden prepararse mediante usar reactivos en su forma enantiomérica simple en el proceso donde es posible o mediante conducir la reacción en la presencia de reactivos o catalizadores en su forma de enantiómero simple o mediante resolver la mezcla de estereoisómeros mediante métodos convencionales. Algunos métodos preferidos incluyen el uso de resolución microbial, resolución enzimática, resolver las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido camforsulfónico, ácido tartárico y ácido láctico, donde es aplicable o las bases quirales tales como brucina, (R)- o (S)- feniletilamina, alcaloides cinchona y sus derivados. Los métodos comúnmente usados se compilan por Jaques et al. en "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Más específicamente, el compuesto de la presente invención puede convertirse a una mezcla 1 :1 de amidas diastereoméricas mediante tratarlas con amina quirales, aminoácidos, aminoalcoholes derivados de aminoácidos; las condiciones de reacción convencionales pueden emplearse para convertir el ácido en una amida; los diastereómeros pueden separarse mediante cristalización fraccional o cromatografía y los estereoisómeros del compuesto de la fórmula I pueden prepararse mediante hidrolisar la amida diastereomérica pura.

Varios polimorfos de los compuestos que forman parte de esta invención pueden prepararse mediante la cristalización de dichos compuestos bajo diferentes condiciones. Por ejemplo, usando solventes diferentes comúnmente usados o sus mezclas para recristalización, las cristalizaciones en diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, oscilando de enfriamiento muy rápido a muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos también pueden obtenerse mediante calentar o fusionar el compuesto seguido por enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede determinarse mediante espectroscopia NMR de sonda sólida, espectroscopia ir, calorimetría de análisis diferencial, difracción de rayos X en polvo o dichas otras técnicas.

La invención también abarca los profármacos de los compuestos presentes, que en administración sufren de conversión química mediante los procesos metabólicos antes de llegar a ser sustancias farmacológicas activas. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos presentes, que son rápidamente convertibles en vivo en el compuesto requerido de la presente invención. Se describen los procedimientos convencionales para la selección y preparación derivados de profármacos apropiados, por ejemplo en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Es un problema bien conocido en el descubrimiento de fármacos que los compuestos, tal como los inhibidores de enzima, pueden ser muy potentes y selectivos en las pruebas bioquímicas, aún siendo inactivas en vivo. Esta carencia de la llamada biodisponibilidad puede absorberse a un número de diferentes factores tales como la carencia de o la pobre absorción en el intestino, primero pasa el metabolismo en el hígado y/o la pobre ingesta en las células. Aunque los factores que determinan la biodisponibilidad no se entienden completamente, existen muchos ejemplos en la literatura científica - bien conocidos por los expertos en la técnica - de cómo se modifican los compuestos, que son potentes y selectivos en las pruebas bioquímicas pero que muestran lenta actividad o no actividad en vivo, en los fármacos que son biológicamente activos.

Dentro del alcance de la invención para modificar los compuestos de la presente invención, se menciona el "compuesto original" mediante unir los grupos químicos que mejorarán la biodisponibilidad de dichos compuestos en tal manera que la ingesta en las células o mamíferos se facilita.

Los ejemplos de dichas modificaciones, que no se intentan en ninguna manera que limiten el alcance de la invención incluyen cambiar uno o más grupos carboxi a esteres (por ejemplo, esteres metílicos, esteres etílicos, fert-butilo, acetoximetilo, esteres pivaloiloximetilo u otros esteres aciloximetilo). Los compuestos de la invención, los compuestos originales, tales modificados mediante unir los grupos químico se llaman "compuestos modificados" La invención también comprende los metabolitos activos de los presentes compuestos.

Los compuestos de conformidad con la invención alteran y más específicamente reducen el nivel de glucocorticoides intracelulares activos y por consiguiente son útiles para el tratamiento de condiciones, enfermedades y desórdenes en las cuales dicha modulación o reducción es benéfica.

Por consiguiente, los compuestos presentes pueden ser aplicables para el tratamiento del síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes tipo 2, tolerancia disminuida a la glucosa (IGT), glucosa en ayuno disminuida (IFG), Diabetes Autoinmune Tardía en los Adultos (LADA, por sus siglas en inglés), diabetes tipo 1, complicaciones tardías diabéticas incluyendo enfermedades cardiovasculares, trastornos cardiovasculares, trastornos en el metabolismos de lípidos, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, desregulación de presión intraocular incluyendo glaucoma, trastornos inmunes, respuestas inmunes inapropiadas, trastornos músculo esqueléticos, trastornos gastrointestinales, síndrome del ovario policístico (PCOS, por sus siglas en inglés), crecimiento del cabello reducido u otras enfermedades, trastornos o condiciones que están influenciadas por los niveles de glucocorticoides intracelulares, efectos adversos de niveles sanguíneos incrementados de glucocorticoides exógenos o endógenos y cualquier combinación de los mismos, efectos adversos de niveles de plasma incrementados de glucocorticoides activos endógenos, enfermedad de Cushing, síndrome de Cushing, efectos adversos del tratamiento con agonistas del receptor glucocorticoide de las enfermedades autoinmunes, efectos adversos del tratamiento con agonistas del receptor glucocorticoide de enfermedades inflamatorias, efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor glucocorticoide de enfermedades con un componente inflamatorio, efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor glucocorticoide como una parte de la quimioterapia para cáncer, efectos adversos del tratamiento con el agonista del glucocorticoide para cirugía/postcirugía u otro trauma, efectos adversos de la terapia con el agonista del receptor glucocorticoide en el contexto del transplante de tejido u órganos o efectos adversos del tratamiento con el agonista del receptor glucocorticoide en otras enfermedades, trastornos o condiciones en donde los agonistas del receptor glucocorticoide proporciona efectos clínicamente benéficos. También los presentes compuestos pueden ser aplicables para el tratamiento de acumulación de grasa visceral y la resistencia a la insulina en HAART (tratamiento antiretroviral altamente activo) en pacientes tratados.

Más específicamente, los compuestos presentes pueden ser aplicables para el tratamiento del síndrome metabólico, diabetes tipo 2, diabetes como una consecuencia de la obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperglicemia prandial, hiperinsulinemia, secreción de insulina inapropiadamente baja, tolerancia disminuida a la glucosa (IGT), glucosa en ayuno disminuida (IFG), producción de glucosa hepática incrementada, diabetes tipo 1 , LADA; diabetes pediátrica, dislipidemia, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, colesterol HDL disminuido, proporción LDUHDI disminuida, otros trastornos del metabolismo de lípidos, obesidad, obesidad visceral, obesidad como una consecuencia de la diabetes, ingesta de alimentos incrementada, hipertensión, complicaciones tardías de la diabetes, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras diabéticas, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, ateroesclerosis, enfermedad arterial coronaria, hipertrofia cardiaca, isquemia al miocardio, insuficiencia coronaria, falla coronaria congestiva, apoplejía, infarto al miocardio, arritmia, flujo sanguíneo disminuido, disfunción eréctil (femenina o masculina), miopatía, pérdida del tejido muscular, desgaste muscular, catabolismo muscular, osteoporosis, crecimiento lineal disminuido, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer, muerte neuronal, función cognitiva disminuida, depresión, ansiedad, trastornos alimenticios, regulación del apetito, migraña, epilepsia, adicción a sustancias químicas, trastornos de la presión ocular, glaucoma, síndrome del ovario policístico (PCOS), respuestas inmunes inapropiadas, polarización inapropiada T helper-1/T helper 2, infecciones bacteriales, infecciones micobacteriales, infecciones fúngicas, infecciones virales, infestaciones de parásitos, respuestas sub-óptimas a inmunizaciones, disfunción inmune, calvicie parcial o completa u otras enfermedades, trastornos o condiciones que están influenciadas por los niveles de glucocorticoides intracelulares y cualquier combinación de los mismos, efectos adversos del tratamiento con el agonista del receptor glucocorticoide de las enfermedades inflamatorias alérgicas tales como asma y dermatitis atópica, efectos adversos del tratamiento con el agonista del receptor glucocorticoide de la enfermedad del colon irritable tal como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa; efectos adversos del tratamiento con el agonista del receptor glucocorticoide del sistema inmune, tejido conectivo y coyunturas, por ejemplo, artritis reactiva, artritis reumatoide, síndrome de Sjógren, lupus sistémico eritematoso, nefritis por lupus, púrpura Henoch-Schónlein, granulomatosis de Wegener, artritis temporal, esclerosis sistémica, vasculitis, sarcoidosis, dermatomiositis-polimiositis, pénfigo vulgar, efectos adversos del tratamiento con el agonista del receptor glucocorticoide de las enfermedades endocrinológicas tales como hipertiroidismo, hipoaldosteronismo, hipopituitarismo, efectos adversos del tratamiento con el agonista del receptor glucocorticoide de las enfermedades hematológicas, tales como anemia hemolítica, trombocitopenia, hemoglobinuria nocturnal paroxismal, efectos adversos del tratamiento con el agonista del receptor glucocorticoide del cáncer tal como enfermedades de la médula espinal, compresión neoplásica de la médula espinal, tumores cerebrales, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, nausea inducida por la quimioterapia, efectos adversos tratamiento con el agonista del receptor glucocorticoide de las enfermedades del músculo en la unión neuro-muscular, por ejemplo miastenia gravis y miopatías hereditarias (por ejemplo, distrofia muscular Duchenne), efectos adversos del tratamiento con el agonista del receptor glucocorticoide en el contexto de cirugía y transplante, por ejemplo trauma, estrés post-quirúrgico, estrés quirúrgico, transplante renal, transplante del hígado, transplante de pulmones, transplante de la isleta pancreática, transplante de las células estamiales, transplante de la médula ósea, transplante de corazón, transplante de las glándulas adrenales, transplante traqueal, transplante del intestino, transplante corneal, injerto de la piel, queratoplastía, implante de lentes y otros procedimientos en donde la supresión con los agonistas del receptor glucocorticoide es benéfico; efectos adversos del tratamiento con el agonista del receptor glucocorticoide del absceso cerebral, nausea/vómito, infecciones, hipercalcemia, hiperplasia adrenal, hepatitis autoinmune, enfermedades de la medula espinal, aneurismas acular o efectos adversos del tratamiento con el agonista del receptor glucocorticoide en otras enfermedades, trastornos y condiciones en donde los agonistas del receptor glucocorticoide proporcionan efectos clínicamente benéficos.

Por consiguiente, en un aspecto adicional la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la invención para usarse como una composición farmacéutica.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos un componente de conformidad con la invención junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La composición farmacéutica de preferencia en una forma de dosis unitaria, que comprende desde aproximadamente 0.05 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, de preferencia de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día y más preferiblemente desde aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 500 mg/día de un compuesto de conformidad con la invención.

En otras modalidad, el paciente se trata con un compuesto de conformidad con la invención por al menos aproximadamente 1 semana, por al menos aproximadamente 2 semanas, por al menos aproximadamente 4 semanas, por al menos aproximadamente 2 meses o por al menos aproximadamente 4 meses.

En aún otra modalidad, la composición farmacéutica es para administración oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar o parenteral.

Por lo tanto, la invención se refiere al uso de un compuesto de conformidad con la invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes y enfermedades en donde una modulación o una inhibición de la actividad de 11ßHSD1 es benéfica.

La invención también se refiere a un método para el tratamiento de desórdenes y enfermedades en donde una modulación o una inhibición de la actividad de 11ßHSD1 es benéfica, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la invención.

En una modalidad preferida de la invención los compuestos presentes se usan para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad y condiciones que están influenciadas por los niveles de glucocorticoide intracelular como se mencionó anteriormente.

Además, en una modalidad preferida de la invención, los compuestos presentes se usan para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones y desórdenes en donde un nivel disminuido de glucocorticoide ¡ntracelular activo se desea, tal como las condiciones y enfermedades anteriormente mencionadas.

En aún una modalidad preferida de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión por obesidad, diabetes tipo 2, tolerancia disminuida a la glucosa (IGT), glucosa en ayuno disminuida (IFG), progreso de la IGT a la diabetes tipo 2, progreso del síndrome metabólico en la diabetes tipo 2, complicaciones tardías diabéticas (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis y aterosclerosis), trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y los efectos adversos del tratamiento o terapia con el agonista del receptor glucocorticoide.

En otra modalidad, de la presente invención, la ruta de administración puede ser cualquier ruta que efectivamente transporta un compuesto de conformidad con la invención al sitio o acción deseada o apropiada, tal como oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar o parenteral.

En aún un aspecto adicional de la invención los compuestos presentes se administran en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier proporción apropiada. Dichas sustancias activas adicionales pueden por ejemplo, seleccionarse de agentes anti-obesidad, antidiabéticos, agentes que modifican el metabolismo de lípidos, agentes antihipertensivos, agonistas del receptor glucocorticoide, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que resultan de o se asocian con diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y desórdenes que resultan de o se asocian con la obesidad.

Además, en un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes anti-obesidad o agentes que regulan el apetito.

Dichos agentes pueden seleccionarse del grupo que consiste de agonistas CART (transcripción regulada con la anfetamina de la cocaína), antagonistas NPY (neuropéptidos Y), agonistas MC4 (melanocortina 4), antagonistas orexina, agonistas TNF (factor de la necrosis tumoral), agonistas CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas CRF BP (proteína del enlace del factor de liberación de corticotropina), agonistas urocortina, antagonistas ß3, agonistas MSH (hormona que estimula el melanocito), antagonistas MCH (hormona que concentran el melanocitos), agonistas CCK (colecistoquinina), inhibidores de la ingesta de serotonina, inhibidores de la re-ingesta de serotonina y noradrenalina, compuestos mezclados de serotonina y noraadrenérgicos, agonistas 5HT (serotonina), agonistas bombesina, antagonistas galanina, hormona del crecimiento, compuestos que liberan la hormona del crecimiento, agonistas TRH (hormona que libera la tireotropina), moduladores UCP 2 ó 3 (proteína de desacoplamiento 2 ó 3), agonistas leptina, agonistas DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa, moduladores PPAR (receptor activado-proliferador de la peroxisoma), moduladores RXR (receptor X retinoide), agonistas TR ß, inhibidores AGRP (proteína de liberación Agouti), antagonistas de H3 histamina, antagonistas opiáceos (tales como naltrexona), exendina-4, GLP-1 y factor neurotrófico ciliar.

En una modalidad de la invención, el agente anti-obesidad es leptina, dexanfetamina o anfetamina, fenfluramina o dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, mazindol o fentermina.

Los agentes anti-diabéticos apropiados incluyen insulina, análogos de la insulina y derivados tales como aquellos descritos en EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, NcB29-tetradecanoil des (B30) insulina humana, EP 214 826. y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, AspB28 insulina humana, US 5,504,188 (Eli Lilly), por ejemplo, LysB28 Pro829 insulina humana, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus, las cuales todas se incorporan en este documento como referencia, GLP-1 (glucagon como péptido-1 ) y derivados GLP-1 tales como aquellos descritos en WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, que se incorpora en este documento como referencia así como los agentes hipoglicémicos oralmente activos.

Los agentes hipoglicémicos oralmente activos de preferencia comprenden sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores glucosidasa, antagonistas gluicagon tales como aquellos descritos en WO 99/01423 de Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc., agonistas GLP-1 , abridores del canal de calcio tales como aquellos descritos en WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S los cuales se incorporan en este documento como referencia, inhibidores DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV), inhibidores de las enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenolisis, moduladores de la ingesta de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo de lípidos tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos como moduladores PPARa, moduladores PPARd, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores HSL (hormona sensible a la lipasa) e inhibidores HMG CoA (estatinas), ácido nicotínico, fibratos, intercambiadores de anión, compuestos que disminuyen la ingesta de alimentos, resinas del ácido biliar, agonistas RXR y agentes que actúan en el canal de potasio ATP dependiente de las células ß..

En una modalidad, los compuestos presentes se administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de la insulina, tal como NeB29-tetradecanoil des (B30) insulina humana, AspB28 insulina humana, Lys828 ProB29 insulina humana, Lantus®, o una preparación mezclada que comprende una o más de éstas.

En una modalidad adiciona, los compuestos presentes se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo, toibutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida.

En otra modalidad, los compuestos presentes se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo metformina.

En aún otra modalidad, los compuestos presentes se administran en combinación con una meglitinida por ejemplo, repaglinida o senaglinida.

En aún otra modalidad, los compuestos presentes se administran en combinación con una tiazolidinadiona por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en WO 97/41097 tal como 5-[[4-[3-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiazolidina-2,4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de preferencia la sal de potasio.

En aún otra modalidad, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con los sensibilizadores de la insulina descritos en WO 99/19313 tal como ácido (-) 3-[4-[2-Fenoxazin-10-il)etoxi]fenil]-2-etoxipropanóico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia la sal de arginina.

En una modalidad adicional, los compuestos presentes se administran junto con un inhibidor a-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En otra modalidad, los compuestos presentes se administran en combinación en combinación un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß por ejemplo, toibutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida.

Por lo tanto, los compuestos presentes pueden administrarse en combinación con nateglinida.

En aún otra modalidad, los compuestos presentes se administran en combinación con un agente antihiperlipidémico o agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, tesaglitazar, EML-4156, LY-818, MK-767, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, acipimox, probucol, ezetimiba o dextrotirosina.

En una modalidad, los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatin, etc.

Además, los presentes compuestos se administran en combinación con uno o más agentes anti-hipertensivos. Los ejemplos de los agentes anti-hipertensivos son los bloqueadores ß tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, metoprolol, bisoprololfumerato, esmolol, acebutelol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, celiprolol, nebivolol, tertatolol, oxprenolol, amusolalul, carvedilol, labetalol, bloqueadores del receptor ß2 por ejemplo, S-atenolol, OPC-1085, inhibidores ACE (enzima convertidora de la angiotensina) inhibidores tales como quinapril, lisinopril, enalapril, captopril, benazepril, perindopril, triolapril, fosinopril, ramipril, cilazapril, delapril, imidapril, moexipril, espirapril, temocapril, zofenopril, S-5590, fasidotril, Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522), omapatrilat, gemopatrilat y GW-660511 , bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem, amlodipina, nitrendipina, verapamilo, lácidoipina, lercanidipina, aranidipina, cilnidipina, clevidipina, azelnidipina, barnidipina, efonodipina, iasidipina, iemildipina, iercanidipina, manidipina, nilvadipina, pranidipina, fumidipina, bloqueadores a tales como doxazosin, urapidil, prazosin, terazosin, bunazosin y OPC-28326, diuréticos tales como tiazidas/sulfonamidas (por ejemplo, bendro-flumetazida, clorotalidona, hidroclorotiazido y clopamida), diuréticos de asa (por ejemplo, bumetanida, furosemida y torasemida) y diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, espironolactona), antagonistas endotelina ET-A tales como ABT-546, ambrisetan, atrasentan, SB-234551 , CI-1034, S-0139 y YM-598, antagonistas endotelina por ejemplo, bosentan y J-104133, inhibidores renina tales como alisquiren, antagonistas de vasopresina V1 por ejemplo, OPC-21268, antagonistas de vasopresina V2 tal como tolvaptan, SR-121463 y OPC-31260, agonistas del péptido natriurético tipo B por ejemplo, Nesiritida, antagonistas de la angiotensina II tales como irbesartan, ciesartancilexetil, losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, ciesartan, CL-329167, eprosartan, iosartan, olmesartan, pratosartan, TA-606, y agonistas YM-358, 5-HT2 por ejemplo, fenoldopam y quetanserin, antagonistas adenosina A1 tales como naftopidil, N-0861 y FK-352, antagonistas tromboxano A2 tal como KT2-962, inhibidores endopeptidasa por ejemplo, ecadotril, agonistas del óxido nítrico oxide tal como LP-805, antagonistas dopamina D1 por ejemplo, MYD-37, agonistas dopamina D2 tal como nolomirola, ácidos grasos n-3 por ejemplo, omacor, agonistas prostaciclin tales como treprostinil, beraprost, agonistas PGE1 por ejemplo, ecraprost, moduladores Na+/K+ ATPasa por ejemplo, PST-2238, activadores del canal de potasio por ejemplo, KR-30450, vacunas tal como PMD-3117, Indapamidas, CGRP-unigen, estimuladores de la ciclasa guanilato, hidralazinas, metildopa, docarpamina, moxonidina, CoAprovel, MondoBiotech-811.

Puede hacerse referencia adicional a Remington: La Ciencia y la Práctica de la Farmacia, 19ava Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Por lo tanto, los compuestos presentes pueden administrarse en combinación con uno o más agonistas del receptor glucocorticoide. Los ejemplos de dichos agonistas del receptor glucocorticoide son betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, beclometasona, butixicort, clobetasol, flunisolida, flucatisona (y análogos), mometasona, triamcinolonacetonida, triamcinolonhexacetonida GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 y series T-25.

Debe entenderse que cualquier combinación de los compuestos de conformidad con la invención con uno o más compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se consideran dentro del alcance de la presente invención.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis múltiples o simples. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención pueden formularse con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualquier otro adyuvante y excipientes conocidos de conformidad con las técnicas convencionales descritas en Remington: La Ciencia y la Práctica de la Farmacia, 19ava Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración de cualquier ruta apropiada tal como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermal), la ruta oral siendo preferida. Se apreciará que la ruta preferida dependerá de las condiciones generales y la edad del sujeto a tratarse, la naturaleza de la condición a tratarse y el ingrediente activo seleccionado.

Las composiciones farmacéuticas para la administración oral administración incluyen formas de dosis sólidas tales como cápsulas suaves o duras, cápsulas, tabletas, trociscos, grageas, pildoras, pastillas, polvos y granulos. En donde sea apropiado, pueden prepararse con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o pueden formularse de manera que proporcionen liberación controlada del ingrediente activo tal como liberación sostenida o prolongada de conformidad con los métodos bien conocidos en la técnica.

Las formas de dosis líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires.

Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables acuosas y no acuosas estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como polvos estériles para reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de usarse. Las formulaciones inyectables de liberación lenta (depot) también se contemplan como estando dentro del alcance de la presente invención.

Otras formas de administración apropiadas incluyen supositorios, jarabes, sprays, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.

Una dosis oral típica está en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg en peso corporal por día, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg en peso corporal por día, y más preferido de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg en peso corporal por día administrada en una o más dosis tal como 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, el sexo, la edad, el peso y la condición general del sujeto tratado, la naturaleza y severidad de la condición tratada y cualquier enfermedad concomitante para ser tratada y otros factores evidentes para aquellos expertos en la técnica.

Las formulaciones pueden estar presentes convenientemente en formas de dosis unitaria por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Un forma de dosis unitaria típica para la administración oral una o más veces por día tal como 1 a 3 veces por día puede contener desde 0.05 a aproximadamente 2000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg., de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo, aproximadamente 100 mg.

Para las rutas parenterales, tales como la administración intravenosa, intratecal, intramuscular y las similares, las dosis típicas están en el orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral.

Los compuestos de esta invención generalmente se usan como la sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos son una sal acida de adición de un compuesto que tiene la utilidad de una sal básica libre y una sal básica de adición de un compuesto que tiene la utilidad de un ácido libre. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos para usarse de conformidad con la presente invención que se preparan generalmente mediante reaccionar la base libre con un ácido orgánico e inorgánico apropiado o mediante reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica apropiada. Cuando un compuesto para usarse de conformidad con la presente invención, contiene una base libre dichas sales se preparan en una manera convencional mediante tratar una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Cuando un compuesto para usarse de conformidad con la presente invención, contiene un ácido libre dichas sales se preparan en una manera convencional mediante tratar una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico o una base farmacéuticamente aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión apropiado tal como ion de sodio o de amonio. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de compuestos para usarse de conformidad con la presente invención y estas forman un aspecto adicional de la presente invención.

Para la administración parenteral, las soluciones de los compuestos presentes en solución estéril, propilenglicol acuoso o aceite de cacahuate o cártamo pueden emplearse. Dichas soluciones acuosas deben estabilizarse apropiadamente si es necesario y el diluyente líquido primero se vuelve isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones salinas son particularmente apropiadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. El medio acuoso estéril empleado está rápidamente disponible por las técnicas estándares conocidas por aquellos expertos en la técnica.

Los portadores farmacéuticos apropiados incluyen diluyentes o agentes de relleno sólidos inertes, solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos. Los ejemplos de los portadores apropiados son agua, soluciones de sal, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuate, aceite de oliva, jarabe, fosfolípidos, gelatina, lactosa, térra alba, sucrosa, ciclodextrina, amilasa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o éteres alquilo inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas del ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos del ácido graso, esteres del ácido graso pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Similarmente, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o mezclados con una cera. Las formulaciones pueden también incluir agentes de humectación, emulsificantes y agentes de suspensión, agentes preservativos, agentes edulcorantes o agentes saborizantes.

Las composiciones farmacéuticas formadas mediante la combinación de los compuestos de la invención y los portadores farmacéuticamente aceptables entonces se administran rápidamente en una variedad de formas de dosis apropiadas para las rutas descrias de administración. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria por los métodos conocidos en la técnica de farmacia.

Las formulaciones de la presente invención apropiadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo y que puede incluir un excipiente apropiado. Estas formulaciones pueden estar en la forma de polvo o granulos, como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite.

Las composiciones intentadas para el uso oral pueden prepararse de conformidad con cualquier método conocido, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes' colorantes y agentes preservativos para proporcionar preparaciones sabrosas y farmacéuticamente elegantes. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son apropiadas para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes desintegrantes y de granulación, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglomerantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden cubrirse o pueden no cubrirse por las técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acción sostenida durante un periodo más grande. Por ejemplo, un material de tiempo de retraso tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede emplearse. También pueden cubrirse por las técnicas descritas en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,356,108; 4,166,452; y 4,265,874, incorporadas en este documento como referencia para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación controlada.

Las formulaciones para el uso oral también pueden prepararse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o una cápsula de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o una medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos en mezcla con los excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfatido de ocurrencia natural tal como la lecitina o productos de condensación de un óxido de alquilo con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetil-eneoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de los ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato sorbitol de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de los ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato sorbitán de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes de coloración, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones aceitosas pueden formularse mediante suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de cártamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como una parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetilo. Los agentes edulcorantes tales como aquellos establecidos anteriormente y los agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.

Los polvos y los granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el compuesto activo en mezcla con un agente humectante o dispersante, el agente de suspensión y uno o más preservativos. Los agentes humectantes o dispersantes y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos anteriormente ya mencionados. Los excipientes adicionales por ejemplo, agentes colorantes, saborizantes y edulcorantes también pueden estar presentes.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto para usarse de conformidad con la presente invención también pueden estar en la forma de emulsiones de agua en aceite. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate o un aceite mineral, por ejemplo una parafina líquida o una mezcla de los mismos. Los agentes de emulsión apropiados pueden ser gomas de ocurrencia natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidos de ocurrencia natural, por ejemplo soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de los ácidos grasos y los anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitán de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.

Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, preservativo o agentes colorantes y saborizante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de conformidad con los métodos conocidos usando agentes humectantes o dispersantes apropiados y los agentes de suspensión anteriormente descritos. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de suspensión o solvente isotónico. Para este propósito, cualquier aceite fijo suave puede usarse usando mono o diglicéridos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Las composiciones también pueden estar en la forma de supositorios para la administración rectal de los compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden prepararse mediante mezclar el fármaco con un excipiente no irritante apropiado que es sólido en temperaturas ordinarias pero líquido en la temperatura rectal y además se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen por ejemplo mantequilla de cocoa y polietilenglicoles.

Para uso tópico se contemplan cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones de suspensiones, etc. que contienen los compuestos de la presente invención. Para el propósito de esta aplicación, las aplicaciones tópicas incluirán enjuagues bucales y líquidos para hacer gárgaras.

Los compuestos para usarse de conformidad con la presente invención también pueden administrarse en la forma de sistemas de liberación de liposoma, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Las liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Además, algunos de los compuestos para usarse de conformidad con la presente invención pueden formar solvatos con agua o solventes orgánicos comunes. Dichos solvatos también se contemplan dentro del alcance de la presente invención.

Además, en una modalidad adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto para usarse de conformidad con la presente invención o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Si un portador sólido se usa para la administración oral, la preparación puede entabletarse colocada en una cápsula de gelatina dura en polvo o forma de granulo o puede estar en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de portador sólido variará ampliamente pero usualmente será desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g-. Si un portador líquido se usa, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave o líquido inyectable estéril tal como una solución o suspensión líquida no acuosa o acuosa.

Una tableta típica que puede prepararse mediante las técnicas de entabletado convencionales puede contener: Centro: Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo ) 5.0 mg Lactosum PH. Eur. 67.8 mg Cellulosa, microcrist. (Avicel) 31.4 mg Amberlite®IRP88* 1.0 mg Magnesii stearas PH. Eur. cantidad suficiente Recubrimiento: Hidroxipropil metilcelulosa aprox. 9 mg My acett 9-40 T" aprox. 0.9 mg Polacrilina de potasio NF, tableta desintegrante, Rohm y Haas. ** Monoglicérido a iado usado como plastificante para el recubrimiento en película.

Los compuestos de la invención pueden administrarse a un paciente que es un mamífero, especialmente un humano en necesidad del mismo. Dichos mamíferos incluyen también animales, tanto animales domésticos, por ejemplo mascotas de casa y animales no domésticos, tales como de vida silvestre.

Cualquier característica o combinación novedosa de características descritas en este documento se considera esencial para esta invención.

La presente invención también se relaciona a los métodos posteriores para la preparación de los compuestos de la invención.

La presente invención además se ilustra en los siguientes ejemplos representativos que son sin embargo, no intentados para limitar el alcance de la invención en cualquier forma.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos y los procedimientos generales se refieren a compuestos intermedios y productos finales para la fórmula general (I) anteriormente identificada. La preparación de los compuestos de la formula general (I) de la presente invención se describe en detalle usando los siguientes ejemplos. Ocasionalmente, la reacción no puede ser aplicable como se describe para cada compuesto incluido dentro del alcance descrito de la invención. Los compuestos para los cuales esto ocurre se reconocerán rápidamente por aquellos expertos en la técnica. En estos casos, las reacciones pueden realizarse exitosamente mediante modificaciones conocidas por aquellos expertos en la técnica, que es, mediante protección apropiada de grupos de interferencia, mediante cambar a otros reactivos convencionales o mediante modificación de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas en este documento o de otra manera convencionales serán aplicables a la preparación de los compuestos correspondientes de la invención. En todos los métodos preparativos, todos los materiales iniciales son conocidos o pueden prepararse fácilmente de materiales iniciales conocidos. Las estructuras de los compuestos se confirman por el análisis elemental o resonancia magnética nuclear (NMR), en donde los picos asignados para los protones características en los compuestos titulares están presentados en donde es apropiado. Los intercambios 1H NMR (dH) se proporcionan en partes por millón (ppm) en campo descendente de tetrametilsilano como un estándar de referencia interna. M.p.: es el punto de fusión (por sus siglas en ingles) y se proporciona en in °C y no se corrige. La cromatografía de columna se llevó a cabo usando la técnica descrita por W.C. Still et al., J. Org. Chem. 43: 2923 (1978) en gel de sílice Merck 60 (Art. 9385). Los análisis HPLC se realizaron usando 5µm C18 4 x 250 mm de columna eluída con varias mezclas de agua y acetonitrilo, flujo = 1 ml/min, como se describe en la sección experimental.

Síntesis de horno de microondas: La reacción se calentó mediante irradiación de horno de microondas en vasos de microondas sellados en un Optimizador Emrys de modo simple Emrys Optimizer EXP de PersonalChemistry®.

HPLC preparativa: Columna: 1.9 x 15 cm Waters XTerra RP-18. Estabilizador: gradiente lineal 5 - 95 % en 15 min, MeCN, 0.1 % TFA, proporción de flujo de 15 ml/min. Las fracciones agrupadas se evaporaron a sequedad al vacío o se evaporaron al vacío hasta que se removió el MeCN y posteriormente se congelaron y se secaron por congelación.

ABREVIACIONES d = día (s) g = gramo (s) h = hora (s) Hz = hertz L = litro (s) M = molar mg = miligramo (s) min = minuto (s) mL = mililitro (s) mmol = milimol (es) mol = mole (s) ppm = partes por millón psi = libras por pulgada cuadrada ESI = ionización de electro rocío m/z = masa para el radio de carga mp = punto de fusión MS = espectrometría de masa HPLC = cromatografía líquida de alta presión RP = fase inversa HPLC-MS = espectrometría de masa - cromatografía líquida a alta presión NMR = espectroscopia de resonancia magnética nuclear rt = temperatura ambiente TLC = cromatografía de capa delgada DCM = diclorometano, CH2CI2, cloruro de metileno DIPEA = A ,? -diisopropiletilamina DMF =?/,?/-dimetilformamida DMSO = dimetiisulfóxido EDAC = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Et20 = éter dietilico EtOAc = acetato de etilo HOBt = 1-hidroxibenzotriazola MeCN = acetonitrilo MeOH = metanol NMP = ?/-metilpirrolidin-2-ona TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano CDCI3 = cloroformo deuterio CD3OD = cloroformo tetradeuterio DMSO-cfe = dimetiisulfóxido hexadeuterio ANÁLISIS NMR El espectro NMR se registró en 300 y 400 MHz en un instrumento Bruker DRX300, DRX400 o AV400 equipado con cabezales de sonda de 5 mm selectivos-inversos (SEI, 1H y 13C), 5 mm de banda ancha inversa (BBI, 1H, banda ancha) y 5 mm de cuadro nuclear (QNP, 1H, 13C) respectivamente. Los cambios (d) se proporcionaron en partes por millón (ppm) en campo descendente de tetrametilsilano como estándar de referencia interno.

HPLC-MS Método HPLC-MS El análisis RP se realizó en un sistema HPLC Agilent (desgasificador de vacío 1100, bomba 1100, 1100 inyector y un DAD 1100) ajustado con un sistema detector MS Modelo VL (MW 0-1000) y un sistema detector S.E.D.E.R.E Modelo Sedex 55 ELS usando una columna Waters X-terra MS C18 (5 µm, 3.0 mm x 50 mm) con gradiente de elusión, 5 % a 95 % solvente B (0.05 % TFA en acetonitrilo) en solvente A (0.05 % TFA en agua) dentro 3 min, 2.7 mL/min, temperatura 40°C.

TÉCNICAS PREPARATIVAS HPLC Método HPLC Z3 La purificación RP se realizó en un sistema Gilson (3 Gilson 306 bombas, detector Gilson 170 DAD y un mango líquido Gilson 215) usando un RP Waters X-terra (10 µm, 30 mm x 150 mm) con gradiente de elusión, 5 % a 95 % solvente B (0.05 % TFA en acetonitrilo) en solvente A (0.05 % TFA en agua) dentro 15 min, 40 mUmin, detección a 210 nm, temperatura rt. Las fracciones agrupadas se evaporaron a sequedad al vacío o se evaporaron al vacío hasta que el acetonitrilo se removió y entonces se congelaron y el congelado se secó.

GENERAL Los siguientes ejemplos y los procedimientos generales se refieren a compuestos intermedios y a los productos finales para la formula general (I) identificada en la especificación y en los esquemas de síntesis. La preparación de los compuestos de la formula general (I) de la presente invención se describen en detalle usando los siguientes ejemplos. Ocasionalmente, la reacción no puede ser aplicable como se describe para cada compuesto incluido dentro el alcance descrito de la invención. Los compuestos para los cuales ocurre se reconocerán rápidamente por aquellos expertos en la técnica. En estos casos, las reacciones pueden realizarse exitosamente mediante modificaciones convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica, lo cual es mediante protección apropiada de grupos de interferencia, mediante cambiar a otros agentes convencionales, o mediante modificación de rutina de condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas en este documento o de otra manera convencionales serán aplicables a la preparación de los compuestos correspondientes de la invención. En todos los métodos preparativos, todos los materiales iniciales se conocen o pueden prepararse por una persona experta en la técnica en analogía con la preparación de compuestos conocidos similares o mediante los procedimientos Generales A hasta D descritos en este documento. Las estructuras de los compuestos se conforman por el análisis elemental o la resonancia magnética nuclear (NMR), en donde los picos asignados a los protones característicos en los compuestos titulares se presentan en donde es apropiado.

PROCEDIMIENTOS GENERALES Procedimiento General (A) Los compuestos de la Fórmula (la) de conformidad con la invención en donde R1, R3, y R4 son como se definió para la fórmula (I), con NR3R4 correspondientes al anillo A, pueden preparase como se señala posteriormente: Una bencimidazola de formula (II) en donde NR3R4 corresponde al anillo A anteriormente definido puede reaccionarse con un ácido carboxílico en la presencia de reactivos de acoplamiento (por ejemplo., EDAC y HOBt) o un ácido carboxílico activado de la fórmula (III) en donde R1 es como se definió anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente apropiado (por ejemplo, diclorometano) en la presencia de una base (por ejemplo, DIPEA) a temperatura ambiente.

Procedimiento General (B) Los compuestos de la Fórmula (Ib) de conformidad con la invención en donde R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, y R12 son como se definió por la Fórmula (I), con NR3R4 correspondiendo al anillo A, pueden preparase como se señala posteriormente: (VIH) (Ib) El ácido -Fluoro-3-nitrobenzoico puede reaccionarse con una amina de la formula (IV) en donde R8, R9, R10, R11 y R12 son como se definió anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente apropiado (por ejemplo., etanol) en la presencia de una base (por ejemplo, DIPEA) a temperatura ambiente formando la anilina secundaria de la fórmula (V). El ácido carboxílico de la formula (V) entonces puede activarse con HOBT y EDAC y reacciona con una amina de la fórmula (VI) en donde NR3R4 es el anillo A como se definió anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente apropiado (por ejemplo, THF) en la presencia de una base (por ejemplo, DIPEA) a temperatura ambiente formando el compuesto de la fórmula (Vil). El grupo nitro de los compuestos de la formula (Vil) puede reducirse por el hidrógeno bajo presión en un solvente apropiado (por ejemplo, metanol/diclorometano) en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio en carbono activado) a temperatura ambiente para formar la diamina de la fórmula (VIII). Los compuestos de la Fórmula (VIII) pueden reaccionarse con un aldehido de la fórmula (IX) en donde R2 es como se definió anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente apropiado (por ejemplo, NMP) en la presencia de un agente de secado (por ejemplo, tamiz molecular 4 A) a 50°C para formar los compuestos de la fórmula (Ib).

Procedimiento General (C) Los compuestos de la Fórmula (le) de conformidad con la invención en donde R2, R3, y R4 son como se definió para la fórmula (I), con NR3R4 correspondientes al anillo A, pueden prepararse como se señala a continuación: El ácido 4-Amino-3-nitrobenzoico puede activarse con HOBT y EDAC y reaccionarse con una amina de la fórmula (VI) en donde NR3R4 es el anillo A como se definió anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente apropiado (por ejemplo, THF) en la presencia de una base (por ejemplo, DIPEA) a temperatura ambiente para formar el compuesto de la fórmula (X). El grupo nitro de la formula (X) puede reducirse mediante hidrógeno bajo presión en una mezcla de metanol y diclorometano en la presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio en carbono activado) a temperatura ambiente para formar la diamina de la fórmula (XI). (XI) puede reaccionarse con un aldehido de la formula (IX) en donde R2 es como se definió anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo en NMP en la presencia de un agente de secado (por ejemplo, tamiz molecular 4 A) a 50°C para formar el producto blanco (le).

Procedimiento General (D) Los compuestos de la formula (Id) de conformidad con la invención en donde R1, R3, R4, y R5 son como se define para la fórmula (I), con NR3R4 correspondiente al anillo A, pueden prepararse como se señala posteriormente: Un indol de formula (XII) en donde R3, R4, y R5 son como se definió anteriormente, con NR3R4 correspondiente al anillo A, puede reaccionarse con un alquilo/haluro bencílico de la Fórmula (XIII) en donde R1 es como se definió anteriormente en la presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio). Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente apropiado (por ejemplo, DMF) a una temperatura de más de la del reflujo.

Ejemplo 1 (Procedimiento General (A)) Ácido Furan-2-carboxílico {2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida A una solución de ácido 2-furoico (37 mg, 0.33 mmol) en THF seco (2 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se agregó HOBt (49 mg, 0.36 mmol) y EDAC (82 mg, 0.43 mmol), y la solución resultante se agitó por 30 minutos. Se agregó tricluoroacetato de [1-(2-Amino-et¡l)-1H-benzoimidazol-5-il]-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (150 mg, 0.33 mmol) a la solución seguido por TEA (0.184 mL, 1.32 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 16 h a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron al vacío y el sólido resultante se purificó mediante HPL preparativa, se secó al vacío a 50°C produciendo 100 mg (70%) del compuesto titular como un sólido. MS-ESI m/z 435; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.88-0.99 (m, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.29-1.41 (m, 4H), 1.50-1.52 (m) y 2.10-2.11 (m, 1 H), 1.76-1.79 (m, 1 H), 3.02 (d), 3.13 (d), 3.32 (d) y 3.47 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.87-3.89 (m) y 4.39-4.41 (m, 1 H), 4.56 (t, 2H), 6.58 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.89 (t, 1H), 8.54-8.58 (m, 1 H), 9.07 (d, 1 H).

Los compuestos siguientes se sintetizaron empleando un método similar al descrito en el Ejemplo 1 anterior. MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC Ñame ESI m/z 1-4 éster fert-butílico del ácido {2-[5-( 1 ,3,3- Trimetil-6-aza- 440.59 biciclo[3.2.1]octano-6- 441 carbonil)- benzoimidazol-1-il]- etil}-carbámico ácido lsoxazol-5- carboxílico {2-[5- (1 ,3,3-trimetil-6-aza- 1-6 435.53 biciclo[3.2.1]octano-6- 436 carbonil)- benzoimidazol-1-il]- etil}-amida 1-7 Ejemplo 2 (Procedimiento general (B)) Éster etílico del ácido 3-[2-Etil-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol-1-il]-propiónico A una solución de éster etílico del ácido 3-[2-amino-4-(1 ,3,3-trimetil-6-aza- biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilamino]-propiónico (250 mg, 0.645 mmol) en NMP seco (10 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se agregó aprox. 200 mg de tamiz molecular 4 A seguido por acetaldehído(93 uL, 1.29 mmol). La mezcla se agitó por 16 hrs a 50CC. La reacción se templó mediante la adición de agua (100 mL) seguido por la extracción con éter dietílico (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (4 x 200 mL), se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante HPLC preparativa, se secó al vacío a 50°C produciendo 104 mg (38%) del compuesto titular como aceite café. MS-ESI m/z 426; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.88-1.06 (m, 6H), 1.11-1.23 (m, 7H), 1.24-1.28 (m) y 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.74-1.81 (m, 1 H), 2.23-2.30 (m) y 3.12-3.20 (m, 1 H), 2.81 (t, 2H), 2.96 (q, 2H), 3.22-3.35 (m, 1 H), 3.32 (dd) y 3.62 (dd, 1 H), 4.03- 4.07 (m) y 4.63-4.67 (m, 1 H), 4.13 (q, 2H), 4.45 (dt, 2H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.84 (d, 1 H).

Ejemplo 3 Ácido 3-[2-Etil-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol-1-il]-propiónico A una solución de éster etílico del ácido 3-[2-etil-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano- 6-carboni¡)-bencimidazol-1-il]-propiónico (104 mg, 0.244 mmol) en 96% etanol (5 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se agregó 1 N NaOH (aq) (0.3 mL, 0.3 mmol). La mezcla se agitó por 2 hrs a temperatura ambiente. La reacción se templó mediante la adición de agua (5 mL) y se acidificó a un pH 2 con 1 HCl seguida por la extracción con éter (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL), salmuera (10 mL), se secaron (MgS0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío produciendo 11 mg (11%) del compuesto titular como un aceite amarillo. MS-ESI m/z 398; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.83-1.06 (m, 6H), 1.12-1.22 (m, 7H), 1.24-1.28 (m) y 1.46-1.54 (m, 1 H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.63-1.74 (m, 1H), 2.22-2.32 (m) y 3.15-3.27 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.51 (q, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.56 (d) y 7.74 (d, 1H).

Ejemplo 4 (Procedimiento general (C)) éster etílico del ácido 2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico A una solución de (3,4-diaminofenil)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (500 mg, 1.74 mmol) en NMP seco (25 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se agregó aprox. 500 mg de tamiz molecular 4 A seguido por etil 2-formil-1-ciclopropanocarboxilato (0.51 mL, 3.86 mmol). La mezcla se agitó por 16 hrs a 50°C. La reacción se templó mediante la adición de agua (100 mL) seguido por la extracción con éter dietílico (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secaron (MgS0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante HPLC preparativa, se secaron al vacío a 50°C produciendo 60 mg (8%) del compuesto titular como un sólido. MS-ESI m/z 410; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.88-1.06 (m, 6H), 1.07-1.20 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 1.27-1.34 (m) y 1.49-1.66 (m, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 2.66-2.76 (m, 1 H), 3.18-3.27 (m, 1 H), 3.30 (d) y 3.65 (d, 1 H), 4.00-4.06 (m) y 4.57-4.65 (m, 1 H), 4.14 (q, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.57 (d, 1 H), 10.37 (br s, 1 H).

Ejemplo 5 Ácido 2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1r7-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico A una solución de éster etílico del ácido 2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1/-/-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0.147 mmol) en 96% etanol (3 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se agregó 1 N NaOH (aq) (0.36 mL, 0.36 mmol). La mezcla se agitó por 16 hrs a 50°C. La reacción se templó mediante la adición de agua (3 mL) y se acidificó a un pH 2 con 1N HCl seguido por la extracción con éter dietílico (2 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5 mL), salmuera (5 mL), se secaron (MgS0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío produciendo 49 mg (88%) del compuesto titular como un sólido. MS-ESI m/z 382; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.87-1.06 (m, 6H), 1.08-1.20 (m, 4H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.39-1.45 (m) y 1.48-1.64 (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 1 H), 2.18-2.30 (m) y 2.43-2.61 (m) y 2.85-3.02 (m, 2H), 3.15 (t) y 3.66 (t, 1 H), 3.20-3.34 (m, 1 H), 3.88-4.01 (m) y 4.54-4.65 (m, 1 H), 7.39-7.50 (m, 1 H), 7.69-7.85 (m, 2H).

Los siguientes compuestos se sintetizaron empleando un método similar a los descritos en los Ejemplos 2, 3, 4 y 5 anteriores: MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC Ñame ESI m/z éster etílico del ácido 3- 1-il]-propiónico éster etílico del ácido 2- [1-Etil-5-(1 ,3,3-trimetil- 6-aza-biciclo- 5-2 437.58 [3.2.1]octano-6- 438 carbonil)-1 H- bencimidazol-2-il]- ciclopropanocarboxílico ácido 3-[2-Metil-5- (1 ,3,3-trimetil-6-aza- 5-3 383.49 biciclo-[3.2.1]octano-6- 384 carbonil)-bencimidazol- 1-il]-propiónico Ácido 2-[1-Etil-5-(1 , 3,3- ciclopropanocarboxílico Ejemplo 6 (Procedimiento general (D)) éster etílico del ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico A una solución de (1/- -indol-5-il)-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (250 mg, 0.84 mmol) en DMF seco(5 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se agregó hidruro de sodio (30 mg, 1.26 mmol, 60% de la dispersión en aceite), y después de la agitación por 30 min se agregó bromopropionato de etilo (168 mg, 0.93 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 16 h a 60°C. La reacción se templó mediante la adición de agua (20 mL) seguido por la extracción con DCM (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y heptano (1 :1 ) as eluyente. Las fracciones puras se colectaron, el solvente se evaporó al vacío y se secó al vacío a 50°C produciendo 125 mg (37%) del compuesto titular como un sólido. MS-ESI m/z 397; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.95 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.13-1.22 (m, 7H), 1.25-1.43 (m, 2H), 1.45 (s, 1H), 1.62- 1.68 (m, 1 H), 1.76-1.80 (m, 1 H), 2.29-2.33 (m, 1 H), 2.82 (t, 2H), 3.28-3.35 (m) y 3.63 (d), 1 H), 4.12- 4.14 y 4.64-4.66 (m, 1 H), 4.11 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 6.52 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.74 (d, 1 H).

Ejemplo 7 ácido 3-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico A una solución de éster etílico del ácido 3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6- carbonil)-indol-1-il]-propiónico (80 mg, 0.2 mmol) en etanol (2 mL) se agregó 1 N de solución de hidróxido de sodio acuoso (2 mL), y la solución resultante se agitó por 2 h. La solución se acidificó con 1N de solución de ácido clorhídrico antes de que los volátiles orgánicos se removieran al vacío, y los residuos acuosos se extrajeron con DCM (3 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El sólido resultante se purificó mediante HPLC preparativa, se secaron al vacío a 50 °C produciendo 55 mg (74%) del compuesto titular como un sólido. MS-ESI m/z 369; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.13-1.17 (m, 4H), 1.28-1.38 (m, 2H), 1.43-1.45 (m, 1 H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 1 H), 2.24-2.32 y 3.25-3.26 (m, 1 H), 2.74 (t, 2H), 3.27-3.35 (m) y 3.62-3.65 (m), 1 H), 4.08-4.10 y 4.62-4.63 (m, 1 H), 4.39 (t, 2H), 6.47-6.48 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.70 (d, 1 H).

Los compuestos siguientes se sintetizaron empleando un método similar a los descritos en los Ejemplos 6 y 7 anteriores: MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z éster íert-butílico del ácido [5-( 1,3,3- Trimetil-6-aza- 7-1 410.56 biciclo- 411 [3.2.1]octano-6- carbonil)-indol-1-il]- acético ácido [5-(1 , 3,3- Trimetil-6-aza- 7-2 354.45 biciclo[3.2.1]octano 355 -6-carbonil)-indol-1- il]-acético il]-propan-1-ona 7-4 MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z éster etílico del -6-carbonil)-indol-1- il]-propiónico ácido 2,2-Dimetil-3- il]-propiónico éster metílico del il]-propiónico éster metílico del il]-butírico ácido 3-[5-(1 , 3,3- Trimetil-6-aza- 7-9 382.50 biciclo[3.2.1]octano 383 -6-carbonil)-indol-1- il]-butírico MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z ácido 2-Metil-3-[5- il]-propiónico ácido 3-[5-(1 , 3,3- Trimetil-6-aza- 430.55 biciclo[3.2.1]octano 431 -6-carbonil)-indol-1- ilmetilj-benzoico éster metílico del ilmetilj-benzoico ácido 4-[5-( 1 ,3,3- Trimetil-6-aza--13 430.55 biciclo[3.2.1]octano 431 -6-carbonil)-indol-1- ilmetilj-benzoico éster etílico el -14 propiónico MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z ácido 3-[5-(4-Aza- triciclo[4.3.1.1*3,8*] 7-15 366.46 undecano-4- 367 carbonil)-indol-1-il]- propiónico Ejemplo 8 éster etílico del ácido 5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1H-indol-2-carboxílico A una solución de éster 2-etílico del ácido 1 H-lndol-2,5-dicarboxílico (890 mg, 3.8 mmol) en DMF seco (10 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se agregó HOBt (570 mg, 4.2 mmol) y EDAC (951 mg, 4.9 mmol), y la solución resultante se agitó por 30 min. 1 ,3,3-clorhidrato de Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano (796 mg, 4.2 mmol) se agregó a la solución seguido por DIPEA (1.98 mL, 11.4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 16 h a temperatura ambiente. La reacción se templó mediante la adición de agua (20 mL) seguido por la extracción con DCM (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y heptano (1 :2) como eluyente. Las fracciones puras se colectaron, el solvente se evaporó al vacío y se secó al vacío a 50°C produciendo 800 mg (57%) del compuesto titular como un sólido. MS-ESI m/z 369; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.94 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.14-1.19 (m, 4H), 1.24-1.29 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 4H), 1.58-1.63 (m, 1 H), 1.76-1.79 (m, 1 H), 3.25-3.30 (m, 1 H), 3.35 (d) y 3.65 (d, 1 H), 4.06-4.09 (m) y 4.64-4.67 (m, 1 H), 4.42 (q, 2H), 7.27 (s, 1 H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.82 (d, 1 H), 9.05 (s, 1 H).

Ejemplo 9 ácido 5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 -/-indol-2-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1H-indol-2-carboxílico (500 mg, 1.35 mmol) en etanol (10 mL) se agregó 1 N de solución de hidróxido de sodio acuoso (10 mL), y la solución resultante se agitó por 16 h. La solución se acidificó con 1N de ácido clorhídrico antes de que los volátiles orgánicos se removieran al vacío y los residuos acuosos se extrajeron con DCM (3 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El sólido resultante se secó al vacío a 50°C produciendo 460 mg (100%) del compuesto titular como un sólido. MS-ESI m/z 341 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.88-0.99 (m, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.16-1.19 (m, 1 H), 1.27-1.50 (m, 4H), 1.74-1.77 (m, 1 H), 3.10-3.19 (m, 1 H), 3.40 -3.48 (m, 1 H), 3.99-4.07 (m) y 4.38-4.40 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.32-7.37 (m, 1 H), 7.42-7.48 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 11.93 (s, 1 H), 13.04 (s, 1 H).

Ejemplo 10 [1 -(2-Metanosulfonilmetoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-(octahidro-quinolin-1 -il)-metanona Etapa-A: éster metílico del ácido 4-(2-Hidroxietilamino)-3-nitro-benzoico El éster metílico del ácido 4-Fluoro-3-nitro-benzoico (3 g, 15.64 mmol) se disolvió en DMF (20 ml) y se agregó DIPEA (5.8 g, 18.07mmol).Entonces se agregó 2-Aminoetanol (1.1 g, 18.07mmol) lentamente mediante mantener la temperatura <20° C. Se agitó continuamente a temperatura ambiente por 1 h. Después de verificar el término de la reacción mediante TLC, la mezcla de reacción se agregó en el agua fría helada.

El sólido Amarillo se filtró fuera, se lavó con agua fría y finalmente se lavó con hexano produciendo 3.3 g (92%) de éster metílico del ácido 4-(2-hidroxietilamino)-3-nitro-benzoico. 1H NMR( 300 MHz, CDCI3) d 3.5 (q, 2H), 3.7 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 5.1 (t, 1 H), 7.2 (d,1 H), 8.0 (d, 1 H), 8.6 (s, 1 H).

Etapa-B: éster metílico del ácido 3-Amino-4-(2-hidroxi-etilamino)-benzoico: A una solución de éster metílico del ácido 4-(2-hidroxi-etilamino)-3-nitro-benzoico (3.0 g, 12.4 mmol) en metanol se agregó 10% Pd/C (800 mg). La mezcla se hidrogenó a 1 de presión atmosférica por 2 h. El catalizador se filtró fuera y el metanol se evaporó para dar 2.6 g (99%) de éster metílico del ácido 3-amino-4-(2-hidroxietilamino)-benzoico.

Etapa-C: éster metílico del ácido 1-(2-Hidroxietil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico: Se disolvió éster metílico del ácido 3-Amino-4-(2-hidroxy-ethylamino)-benzoico (2.6 g, 12.0 mmol) en ácido fórmico (20 mL). La solución se calentó a 45°C por 1 h. Después de verificar el término de la reacción por TLC, el ácido fórmico se evaporó a <40°C bajo presión reducida y el sólido resultante se recristalizó de EtOAc. El sólido anterior se disolvió en 3N HCl, se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se basificó de nuevo con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se evaporó para dar 2.1g (78%) de éster metílico del ácido 1-(2-hidroxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico. MS-ESI m/z 221 (M+1): 1H NMR( 300 MHz, DMSO-d6) d 3.7 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.3 (t, 3H), 5.0 (t,1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.9 (dd, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.35 (s,1 H) Etapa-D: Éster metílico del ácido 1-(2-Metilsulfanilmetoxi-etil)-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico: Una solución de éster metílico del ácido 1-(2-hidroxietil)-1 H-benzimidazol-5-carboxílico (0.5 g. 2.27mmol) en una mezcla de THF:DME seco (25 mL : 15 mL) se enfrió a 5o C. Se agregó NaH (0.081 g, 3.4 mmol) y se agitó por 30 min a la misma temperatura. Una mezcla de sulfuro de clorometil metilo (0.285 g, 2.95 mmol) y Nal (0.408 g, 2.95 mmol) posteriormente se agregó lentamente seguido por TBAl (0.087 g, 0.22 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente se templó con solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánicas se evaporó para dar 0.53 g (83%) de éster metílico del ácido 1-(2-metilsulfanilmetoxietil)-1H-benzimidazol-5-carboxílico. 1H NMR( 300 MHz, CDCI3) d 1.9 (s, 3H), 3.9 (t, 2H), 3.95 (s,3H), 4.4 (t, 2H), 4.6 (s, 2H), 7.45 (d, 1 H), 8.05 (m, 2H), 8.5 (d, 1H) Etapa-E: éster metílico del ácido 1-(2-Metanosulfonilmetoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico: Una solución de éster metílico del ácido 1-(2-metilsulfanilmetoxietil)-1 H-benzimidazol-5-carboxílico (3.0 g. 10.7mmoles) en metanol (30 mL) se enfrió a 0°C and para esto se agregó una solución de oxona (4.88 g, 7.94 mmoles) en agua. La solución se agiró a temperatura ambiente por 12 h. Se templó con 5% de solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La remoción del solvente produjo 2.0 g (60%) de éster metílico del ácido 1-(2-metano-sulfonilmetoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico. MS-ESI m/z 313(M+1): 1H NMR( 300 MHz,DMSO-d6) d 2.9 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.0 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.5 (s, 1 H) Etapa-F: Ácido 1-(2-Metanosulfonilmetoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico: Éster metílico del ácido 1-(2-Metanosulfonilmetoxietil)-1-H-benzimidazol-5-carboxílico (1.0 g, 3.2 mmoles) se disolvió en THF (5 mL). Una solución de LiOH (0.38 g, 16 mmol) en agua se agregó y la mezcla se agitó vigorosamente por 1 h. La reacción se acidificó con 2N HCl a un pH 2 a 5-10° C. Posteriormente se filtró para dar 0.8 g (84%) de ácido 1-(2-metanesulfonilmetoxi-etil)-1 - -benzoimidazol-5-carboxílico. 1H NMR( 300 MHz,DMSO-d6) d 2.9 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.75 (d, 1 H), 7.9 (dd, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 12.7 (s, 1 H) Etapa-G: [1-(2-Metanesulfonilmetoxi-etil)-1 - -benzoimidazol-5-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona: A una solución de ácido 1-(2-metanosulfonilmetoxietil)-1 H-benzimidazol-5-carboxílico (0.5 g, 1.677mmol) en DMF (5mL) se agregó decahidroquinolina (0.257g, 1.845 mmol) seguida por HOBt (0.25 g, 1.845 mmol) y DIPEA (0.65 g, 5 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0o C y se agregó EDCI.HCI (0.354 g, 1.845 mmol). Gradualmente se elevó a temperatura ambiente y se agitó en forma continua por 12 h. El solvente posteriormente se evaporó, el residuo se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3x25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron (Na2S04) y el solvente evaporado produciendo la amida cruda que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 0.3 g (43%) de [1-(2-metanosulfonilmetoxi-etil)-1H-benzimidazol-5-il]-(octahidroquinolin-1-il)-metanona. MS-ESI m/z 420 (M+1): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.1-1.9 (br, 13H), 2.8 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.3 (m, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 8.3 (s, 1 H) Los siguientes compuestos se sintetizaron empleando un método similar a los descritos en el Ejemplo 10 anterior: MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z (3-Hidroxi-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8- -1 nilmet 408 benzoimidazol-5- il]-metanona ácido trans- -(2- amida ácido Cis-1 -(2- amida (3-Hidroxi-8-aza- -4 408 il]-metanona Ejemplo 11 ácido 1-(2-Metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida Etapa A: 2-(2-Metilsulfaniletil)isoindol-1 ,3-diona: A una solución de N-bromoetilfthalimido (1g, 3.953 mmol) en metanol (25 mL), se agregó NaSMe (0.415 g, 5.929 mmol) bajo atmósfera de N2 a 0o C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La masa de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x25 mL). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera sobre Na2S04 anhídrico y se concentró para dar 2-(2-Metilsulfaniletil)isoindol-1 ,3-diona (0.88 g, 80%). MS-ESI m/z 222 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.7 (m, 2H), 7.9 (m,2H), 3.9 (t,1 H), 2.8 (t,2H), 2.2 (s, 3H).

Etapa-B: 2-(2-Metanosulfonil-etil)-isoindol-1,3-diona: A una solución de 2-(2-metilsulfaniletil)-isoindol-1 ,3-diona (2.5 g, 11.30 mmol) en ácido acético (10 mL) se agregó 30% peróxido de hidrógeno (6 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se produjo a temperatura ambiente y se agitó por 2 h. El exceso de peróxido de hidrógeno en la mezcla de reacción se templó con una solución saturada de sulfito de sodio y la solución resultante se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar 2-(2-Metanosulfonil-etil)-isoindol-1 ,3-diona (2.3 g, 83%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.9 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 4.2 (t, 1 H), 3.4 (t, 1 H), 3.1 (s, 3H).

Etapa-C: 2-Metanosulfonil-etilamina: Se agregó hidrato de hidrazina (15 mL) a una solución de 2-(2-metanosulfoniletil)-isoindol- 1 ,3-diona (3.123 g, 12.344 mmol) en una mezcla de CHCI3-etanol (:1) a 0°C. Posteriormente se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró y el filtrado se concentró para dar 2- Metanosulfoniletilamina (1.2 g, 80%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.05 (t,2H), 3.15 (t, 2H), 3.0 (s, 3H).

Etapa-D: Éster metílico del ácido 4-(2-Metanosulfonil-etilamino)-3-nitro-benzoico: A una solución de 2-metanosulfoniletilamina (1.3 g, 10.56 mmol) y DIPEA (3.5 mL, 31.69 mmol) en DMF (15 mL) se agregó éster metílico del ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (1.2 g, 15.84 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se permitió agitar por 15 h a temperatura ambiente. Posteriormente se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánicas se lavó con agua, salmuera y se concentró para dar éster metílico del ácido 4-(2-metanosulfonil-etilamino)-3-nitro-benzoico (83%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.9 (d,1 H), 8.6 (t, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 4.0 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.0 (s, 3H).

Etapa-E: Éster metílico del ácido 1-(2-Metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico: El éster metílico del ácido 4-(2-Metanosulfonil-etilamino)-3-nitro-benzoico (1.63 g, 5.40 mmol) se disolvió en metanol, y 10% Pd/C (150mg) se agregó bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción posteriormente se hidrogenó a 1 de presión atmosférica a temperature ambiente por 2 h.

Se filtro a través de celita y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado. El material crudo (1.32 g, 4.85 mmol) se tomó en ácido fórmico (10 mL) y se permitió agitar a 50° C for 4 h. La masa de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron NaHC03 saturado, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentró para dar éster metílico del ácido 1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (77%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6). d 8.45 (s,1H), 8.3 (s,1H), 7.9 (d,1 H), 7.8 (d,1 H), 4.75 (t, 2H), 3.9 (s,3H), 3.8 (t, 2H), 3.0 (s, 3H).

Etapa F: ácido 1-(2-Metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico: A una solución de éster metílico del ácido 1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (0.2 g, 7.09 mmol) en metanol se agregó LiOH (50mg) seguido por agua (1mL). La mezcla de reacción se permitió agitar a temperature ambiente por 2h. Posteriormente se removió el metanol y la capa acuosa se acidificó con ácido cítrico. El producto precipitado se filtró para dar ácido 1-(2-Metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (90%). MS-ESI m/z 269 (M+1 ); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.6 (br,1 H), 8.4 (s,1 H), 8.2 (s,1 H), 7.9 (d,1 H), 7.8 (d,1 H), 4.8 (t,2H), 3.8 (t,2H), 3.0 (s, 3H).

Etapa G: ácido 1-(2-Metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-yl)-amida: A una solución de ácido 1-(2-metanosulfoniletil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (0.2 g, 0.74 mmol) en DMF (5 mL) se agregó HOBt (0.15 g, 0.89 mmol), DIPEA (0.4 mL, 2.23 mmol), 4-aminoadamantan-1-ol (0.15 g 0.89 mmol) y EDCI (0.21 g, 1.11 mmol) sucesivamente bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se permitió agitarla durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con agua y se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhídrido. La concentración de la capa orgánica proporcionó ácido 1-(2-metanosulfoniletil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxiadamantan-2-il)-amida (0.05 g). MS-ESI m/z 418 (M+1 ); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.2 (s,1 H), 8.1 (s,1 H), 7.9 (d,1H), 7.5 (d,1 H), 6.4 (d,1 H), 4.8 (t, 2H), 4.2 (m,1H), 3.6 (t, 2H), 2.7 (s,3H), 2.4 (s, 2H), 2.3 (m,1 H), 1.8 (m,11 H).

Los siguientes compuestos se sintetizaron empleando un método similar a los descritos en el Ejemplo 11 anterior: MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z (3-Hidroxi-8- -il]-metanona (3-H¡droxi-8- -il]-metanona [1-(2- 11-3 390 metanona ácido 1-(2- Metanesulfonil- adamantan-2- il)-amida Ejemplo 12 (3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-{1-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-metanona Etapa-A: éster etílico del ácido 4-(2-Ciano-etilamino)-3-nitro-benzoico: A una solución de éster metílico del ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (4.95 g, 24.8 mmol) en DMF (25 ml) se agregó 3-aminopropionitrilo fumarato (3.18 g, 12.4 mmol) y DIPEA (15 ml, 84.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se diluyó en agua (50 mL). Se extrajo con EtOAc (3x100 mL) y la fase orgánica se lavo con solución de salmuera y se secó (Na2S04). La remoción del solvente proporcionó éster metílico del ácido 4-(2-cianoetilamino)-3-nitro-benzoico (6.19 g, 98.5%). MS-ESI m z 250 (M+1 ); 1H NMR ( 300 MHz, CDCI3) d 2.8 (t, 2H), 3.8 (m, 2H), 6.9 (d, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 8.5 (t, 1 H), 8.9 (s, 1 H) Etapa-B: éster metílico del ácido 3-Amino-4-(2-cianoetilamino)-benzoico: A una solución de cloruro de amonio (21.7 g, 406.3 mmol) en agua (200 mL) se agregó éster metílico del ácido 4-(2-cianoetilamino)-3-nitro-benzoico (6.1 g, 24.5 mmol) seguido por polvo de zinc (42.8 g, 655.9 mmol). La mezcla se calentó a 60° C por 3 h. Se filtró en caliente y se lavó con EtOAc. El filtrado además se extrajo con EtOAc y la fase combinada se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica se evaporó para dar 4.1 g (75%) de éster metílico del ácido 3-amino-4-(2-ciano-etilamino)-benzoico. MS-ESI m/z 220 (M+1 ); 1H NMR (300 MHz,CDCI3) d 2.7 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (bs, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H) Etapa-C: éster metílico del ácido 1-(2-Ciano-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico: Al éster metílico del ácido 3-amino-4-(2-ciano-etilamino)-benzoico (4. 0 g) se agregó ácido fórmico (25 ml) y la mezcla se calentó a 50° C por 3 h. Posteriormente se concentró y el residuo se recristalizó de EtOAc para producir 4.0 g (95%) de éster metílico del ácido 1-(2-cianoetil)-1 H-benzimidazol-5-carboxílico. MS-ESI m/z 230 (M+1 ); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.95 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.55 (t, 2H), 7.4 (d, 1 H), 8.1 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H) Etapa-D: ácido 1 -(2-Cianoetil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico: A una solución de éster metílcio del ácido 1-(2-cianoetil)-1 H-benzimidazol-5-carboxílico (4.0 g, 17.4 mmol) en THF (30 mL) se agregóLiOH (1.67 g, 69.79 mmol) en agua (8 mL) seguido por MeOH (2 mL). La agitación se continuo a temperatura ambiente por 1 h. Posteriormente se concentró y se acidificó con 2N HCl. Los sólidos formados se filtraron y se secaron, los cuales produjeron ácido 1-(2-cianoetil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (3.5 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.1 (t, 2H), 4.6 (t, 2H), 7.8 (d, 1 H), 7.9 (dd, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H) Etapa-E: 3-[5-(3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octane-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-propionitrilo: A una solución de ácido 1-(2-cianoetil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (0.25 g, 1.16 mmol) en DMF (2.5 mL) se agregó con agitación HOBt (0.17 g, 1.27mmol) seguido por clorhidrato de exo-nortropinol (0.21 g, 1.27mmol), DIPEA (0.45 g, 3.48 mmol). EDCI.HCI psoteriormente se agregó y se agitó a temperatura ambiente por 12 h. El solvente posteriormente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con solución de salmuera solution, se secó(Na2S04) y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa que produjo 0.26 g (67%) de 3-[5-(3-Hidroxi-8-aza-biciclo [3.2.1] octane-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-propionitrilo. MS-ESI m z 325 (M+1 ).

Etapa-F: 3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-{1-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-metanona: A una solución de 3-[5-(3-Hidroxi-8-aza-biciclo [3.2.1] octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-propionitrilo (250 mg, 0.7 mmol) en DMF (5 mL) se agregó azido de sodio (184 mg, 2.83 mmol) y cloruro de amonio (152 mg, 2.83 mmol) y se calentó a 100°C por 12 h. El solvente se evaporó completamente, se agregó metanol (20 mL) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 36 mg (13 %) de 3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-{1-[2-(1 H-tetrazol-5-il )-eti I]- 1 H-benzoimidazol-5-il}-metanona. MS-ESI m/z 368 (M+1 ); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.3-2.0 (m, 8H), 3.15 (s, 1 H), 3.5 (t, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.6 (br, 1 H), 4.75 (t, 2H), 7.4 (dd, 1 H), 7.6-7.7 (m, 2H), 8.25 (s,1 H).

Los siguientes compuestos se sintetizaron empleando un método similar a los descritos en el ejemplo 11 anterior: MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z (Octahidro- il}-metanona ácido Trans-1-[2- (1 H-Tetrazol-5-il)- adamantan-2-il)- amida ácido Cis-1 -[2- (1 H-Tetrazol-5-il)- adamantan-2-il)- amida Ejemplo 13 ácido3-Hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octane-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida V HO JO Etapa-A: éster metílico del ácido 4-Fluoro-3-nitro-benzoico: A una solución de 4-fluoro-3-nitrobenzoico ácido (16.0 g, 0.0864 mol) en DMF seco (100 mL) se agregó con agitación carbonato de potasio (59.0 g, 0.43 mol) seguido por yoduro de metilo (24.5 g, 0.173 mol) y la mezcla se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (500 mL), se extrajo con EtOAc (3x100 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x100 mL) y solución de salmuera saturada (100 mL). La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se evaporó produciendo 17.0 g (99%) de éster metílico del ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico.

Etapa-B: éster metílico del ácido 4-(2-Cloroetilamino)-3-nitro-benzoico: A una solución de éster metílico del ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico (10.0 g, 0.0502 mol) en DMF seco (100 mL) se agregó con agitación carbonato de potasio (59.0 g, 0.43 mol) seguido por clorhidrato de 2-cloroetilamina (8.7 g, 0.075 mol) y la mezcla se agitó por 15 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (500 mL) y el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para conseguir un sólido amarillo (12.7 g, 98%). MS-ESI m/z 259 (M+1 ).

Etapa-C: éster metílico del ácido 3-Amino-4-(2-cloroetilamino)-benzoico: A una solución de éster metílico del ácido 4-(2-cloroetilamino)-3-nitro-benzoico (12.7 g, 0.0492 mol) en metanol (500 mL) se agregó 10% Pd/C (1.3 g) bajo una atmósfera de N2 La mezcla de reacción se hidrogenó en un aparato Parr a 3 kg de presión por 2 h. El catalizador se filtró sobre celita y el filtrado se concentró produciendol 1.0 g (98 %) de éster metílico del ácido 3-amino-4-(2-cloroetilamino)-benzoico como un sólido.

Etapa-D: éster metílico del ácido 1-(2-Cloroetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico: A éster metílico del ácido 3-amino-4-(2-cloroetilamino)-benzoico (11.0 g, 0.0482 mol) se agregó HC02H (30 mL) y se calentó a 100°C por 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua helada (100 mL). El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7 con NaHC03 y el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para conseguir un sólido verde claro (9.9 g, 86%) de éster metílico del ácido 1-(2-cloroetil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico. MS-ESI m/z 239 (M+1).

Etapa-E: éster metílico del ácido 1-(2-Azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico: A una solución de éster metílico del ácido 1-(2-cloroetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (9.9 g, 0.0416 mol) en DMSO seco (90 mL) se agregó con agitación NaN3 (5.4 g, 0.0832 mol) y la mezcla se agitó por 15 h a 75° C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua helada (500 mL) y el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío produciendo 9.3 g (91%) de éster metílico del ácido 1-(2-azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico como un sólido. MS-ESI m/z 246 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.8 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (t, 2H), 7.8 (d, 1 H), 7.9 (dd, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.4 (s, 1 H).

Etapa-F: ácido 1-(2-Azido-etil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico: A una solución de éster metílico del ácido 1-(2-azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (5.0 g, 0.0204 mol) en THF/agua 1 :1 (100 mL) se agregó con agitación LiOH (0.73 g, 0.0306 mol) y la mezcla se agitó por 5 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y al residuo se agregó agua helada (100 mL). El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5 con 1N HCl y la mezcla se extrajo con EtOAc (5x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera saturada (100 mL), se secaron (Na2S04) y el solvente evaporado produjo 4.2 g (89%) del ácido 1-(2-azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico como un sólido coloreado cenizo. MS-ESI m/z 232 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.8 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.25 (s, 1 H), 8.4 (s, 1 H).

Etapa-G: [1-(2-Azidoetil)-1H-bencimidazol-5-il]-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona: A una solución de ácido 1-(2-azidoetil)-1 H-bencimidazole-5-carboxílico (0.82 g, 0.00357 mol) en DMF seco (8.0 mL) se agregó con agitación HOBt (0.578 g, 0.00428 mol), DIPEA (1.9 mL, 0.0107mol), 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (0.5 g, 0.00393 mol) y la mezcla se enfrió a 0° C. A la mezcla resultante se agregó EDCI (0.82 g, 0.00428 mol) y se agitó por 15 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción posteriormente se diluyó con agua helada (100 mL), se extrajo con EtOAc (3x50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x50 mL) y solución de salmuera saturada (50 mL). La fase orgáncica se secó (Na2S04) y el solvente se evaporó produciendo (1.1 g, 98%) de [1-(2-azidoetil)-1 H-bencim¡dazol-5-il]-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)methanone. MS-ESI m/z 341 (M+1 ).

Etapa-H: [1-(2-Amino-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona: A una solución de [1-(2-azidoetil)-1H-bencimidazol-5-il]-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona (1.1 g, 0.0035 mol) en metanol (15 mL) se agregó 10% Pd/C (0.17 g) y la mezcla se hidrogeno a 3 kg de presión por 1 h. El catalizador se filtró sobre celita y el filtrado se concentró para dar [1-(2-aminoetil)-1 H-bencimidazol-5-il]-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona (0.87 g, 86%). MS-ESI m/z 315 (M+1 ).

Etapa-I: ácido 3-Hidroxipirrolidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}amida: A) Cloruro de 3-Hidroxipirrolidina-1 -carbonilo: A una solución de pirrolidin-3-ol (0.083 g, 0.955 mmol) en THF seco(5 mL) se agregó DIPEA (0.3 mL, 1.91 mmol) y se enfrió a 0° C. A la mezcla resultante se agregó trifosgeno (0.127 g, 0.429 mmol) y la mezcla se agitó por 2 h a temperatura ambiente.

B) A una solución de [1-(2-aminoetil)-1 H-bencimidazol-5-il]-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona (0.25 g, 0.79 mmol) en THF seco (5 mL) se agregó DIPEA (0.3 mL, 1.91 mmol) a 0° C. A esta mezcla de reacción se agregó el compuesto A lentamente y se agitó por 3 días en una temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 175 mg (54 %) de ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida. MS-ESI m/z 428 (M+1); 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.5 (t, 1 H), 1.9 (m, 6H), 2.1 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.4 (m, 1 H), 4.5 (t, 2H), 4.8 (s, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), Ejemplo 14 ácido 4-Hidroxi-piperidina-1 -carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1 -carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida H Etapas A-F es similar a aquellos usados en el ejemplo 13 anterior.

Etapa-G: [1-(2-azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-il]-(octahidroquinolin-1-il)metanona: A una solución de ácido 1-(2-azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (1 g, 0.00433 mol) en DMF seco (7.0 mL) se agregó con agitación HOBt (0.876 g, 0.00649 mol), DIPEA (2.25 mL, 0.0129 mol), decahidroquinolina (0.902 g, 0.00649 mol) a 0° C. A la mezcla resultante se agregó EDCI (1.24 g, 0.00649 mol) y se agitó por 15 h a una temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3x50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó para da [1-(2-azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-il]-(octahidroquinolin-1-il)metanona (1.5 g, 98%).

Etapa-H: [1-(2-Aminoetil)-1 H-bencimidazol-5-il]-(octahidroquinolin-1-il)metanona: A una solución de [1-(2-azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-il]-(octahidroquinolin-1-il)metanona (1.8 g, 0.0051 mol) en metanol (10 mL) se agregó 10% Pd/C (0.2 g). La mezcla de reacción se hidrogenó a 3 kg de presión por 2 h. El catalizador se filtró sobre celita y el filtrado se concentró para proporcionar [1-(2-aminoetil)-1 H-bencimidazol-5-il]-(octahidroquinolin-1-il)metanona (1.5 g, 90%).

Etapa-I: ácido 4-Hidroxipiperidina-1 -carboxílico {2-[5-(octahidroquinolina-1 -carbonil)bencimidazol-1 -il]etil}am¡da: A) cloruro de 4-Hidroxipiperidina-1 -carbonilo: A una solución de piperidin-4-ol (0.074 g, 0.73 mmol) en THF seco (5 mL) se agregó DIPEA (0.3 mL, 1.91 mmol) a 0° C. A la mezcla resultante se agregó trifosgeno (0.076 g, 2.1 mmol) y se agitó por 2 h a temperatura ambiente.

B) A una solución de [1-(2-aminoetil)-1 H-bencimidazol-5-il]-(octahidroquinolin-1-il)metanona (0.2 g, 0.613 mmol) en THF seco (5 mL) se agregó DIPEA (0.3 mL, 1.91 mmol) a 0° C. A esta mezcla de reacción se agregó el compuesto A lentamente y se agitó por 2 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa produciendo isómeros cis y trans del ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílico {2-[5-(octahidroquinolina-1-carbonil)-bencimidazol-1-il]etil}amida. Isómero I (12 mg): MS-ESI m/z 454 (M+1); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.30-1.80 (m, 13H), 2.0 (m, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.7 (m, 3H), 4.5 (t, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.7 (m, 2H), 8.25 (s, 1H). HPLC (VERYPOL.M): tr = 7.73 min (95 %).

Isómero II (8 mg): MS-ESI m/z 454 (M+1); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.2 (m, 3H), 1.4 (m, 8H), 1.7 (m, 6H), 3.0 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.7 (m, 3H), 4.4 (t, 2H), 7.4 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H). HPLC (VERYPOL.M): tr = 7.86 min (94 %).

Ejemplo 15 ácido 1 -{2-[(4-Hidroxi-piperidina-1 -carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida Etapas A-F son similares a aquellas usadas en el Ejemplo 14 anterior.

Etapa-G: ácido 1-(2-Azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (5-hidroxiadamantan-2-il)-amida: A una solución de ácido 1-(2-azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (0.65 g, 0.0028 mol) en DMF seco (5.0 mL) se agregó con agitación HOBt (0.46 g, 0.0034 mol), DIPEA (2.5 mL, 0.014 mol), 4-aminoadamantan-1-ol (0.685 g, 0.0034 mol) a 0°C. A la mezcla resultante se agregó EDCI (0.65 g, 0.0034 mol) y se agitó por 15 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3x50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S0 ) y el solvente se evaporó produciendo (1.0 g, 93.5%) de ácido 1-(2-azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (5-hidroxiadamantan-2-il)-amida. MS-ESI /z 381 (M+1).

Etapa-H: ácido 1-[(2-Aminoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)]-amida: A una solución de ácido 1-(2-azidoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (5-hidroxiadamantan- 2-il)-amida (1.0 g, 0.00263 mol) en metanol (20 mL) se agregó 10% Pd/C (200 mg).La mezcla de reacción se hidrogenó a 3 kg de presión por 1 h. El catalizador se filtró sobre celita y el filtrado se concentró para dar ácido 1-(2-aminoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida (0.7 g, 75%).

Etapa-I: ácido 1-{2-[(4-Hidroxipiperidina-1-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida: A una solución de ácido 1-(2-aminoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida (0.35 g, 0.988 mmol) en THF seco (5 mL) se agregó DIPEA (0.3mL, 1.91 mmol) a 0°C. A esta mezcla de reacción se agregó cloruro de 4-hidroxipiperidina-1 -carbonil lentamente y se agitó por 2 h a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de isómeros cis y trans de ácido 1-{2-[(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-amino]-etil}-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (5-hidroxiadamantan-2-il)-amida.

Isómero I (0.008 g): MS-ESI m/z 482 (M+1 ); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): d 1.4 (m, 3H), 1.6 (d, 3H), 1.8 (m, 9H), 2.0 (d, 2H), 2.2 (s, 1 H), 2.4 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 5H), 4.0 (s, 1 H), 4.5 (t, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H). HPLC (VERYPOL.M): tr = 6.59 min (95 %).

Isómero II (0.022 g): MS-ESI miz 482 (M+1 ); 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): d 1.4 (m, 3H), 1.5 (d, 2H), 1.8 (m, 5H), 1.9 (d,2H), 2.1 (d, 2H), 2.2 (brs, 1 H), 2.3 (d, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.7 (m, 3H), 4.1 (s, 1 H), 4.4 (t, 2H), 4.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H). HPLC (VERYPOL.M): tr = 6.12 min (98 %).

Ejemplo 16 ácido 1 -{2-[(1 , 1 -Dioxo-thiomorpholine-4-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida Etapas A-F son similares a aquellas usadas en el Ejemplo 15 anterior.

Etapa-I: A) cloruro de 1,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carbonilo: A una solución de 1 ,1 dióxido tiomorfolina (0.181 g, 0.00105 mol) en THF seco (5mL) se agregó DIPEA (0.3 mL, 0.00191 mol) a 0° C. A la mezcla resultante se agregó trifosgeno (0.11 g, 0.00037mol) y la mezcla se agitó por 2 h a temperatura ambiente.

B) A una solución de ácido 1-(2-aminoetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (5-hidroxiadamantan-2-il)-amida (0.25 g, 0.706 mmol) en THF seco (5 mL) se agregó DIPEA (0.3 mL, 1.91 mmol) a 0° C. A esta mezcla de reacción se agregó el compuesto A lentamente y se agitó por 2 h a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa produciendo los isómeros cis y trans del ácido 1-{2-[(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-carbonil)-amino]-etil}-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (5-hidroxiadamantan-2-il)-amida.

Isómero I (15 mg): MS-ESI m/z 516 (M+1 ); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.5 (d, 2H), 1.8 (d, 4H), 1.9 (d, 2H), 2.1 (m, 3H), 2.3 (s, 2H), 2.7 (t, 4H), 3.6 (t, 2H), 4.1 (s, 1 H), 4.5 (t, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (d, 1H), 8.2 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H). HPLC (VERYPOL.M): tr = 6.54 min (98 %).

Isómero II (17 mg): MS-ESI m/z 516 (M+1); H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.6 (d, 2H), 1.8 (d, 6H), 2.1 (d, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (s, 2H), 2.7 (t, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.7 (t, 4H), 4.0 (s, 1 H), 4.5 (t, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 8.3 (s, 1H). HPLC (VERYPOL.M): tr = 6.84 min (94 %).

Ejemplo 17 ácido 1 , 1 -Dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida Etapas A-F son similares a aquellas usadas en le Ejemplo 16 anterior.

Etapa-I : A una solución de [1-(2-aminoetil)-1 H-bencimidazol-5-il]-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona (0.2 g, 0.636 mmol) en THF seco (5 mL) se agregó DIPEA (0.3mL, 1.91 mmol) a 0° C. A esta mezcla de reacción se agregó cloruro de 1 ,1-dioxo-tiomorfolina-4-carbonilo lentamente y se agitó por 2 h a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir ácido 1 ,1-dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida (0.007 g, 2.3%). MS-ESI m/z 476 (M+1 ); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.5 (t, 1 H), 1.8 (m, 4H), 2.1 (brs, 3H), 2.8 (s, 4H), ), 3.8 (s, 4H), 4.2 (m, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.7 (s, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.3 PLC (VERYPOL.M): tr = 6.24 min (97 %). os siguientes compuestos se sintetizaron empleando un método similar a los descritos en los 13-17 anteriores: MS-Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z ácido Cis-1 -{2- [(morfolina-4-carbonil)--1 467,57 «""fr-M»*"»- 458 imidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2- il)-amida (5-hidroxi-adamantan-2- il)-amida ácido Cis-morfolina-4- carboxílico {2-[5--3 439,56 (octahidro-quinolina-1- 440 carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida ácido Trans-morfolina-4- ir carboxílico {2-[5--4 r1 439,56 (octahidro-quinolina-1- 440 carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z ácido Morfolina-4- carboxílico {2-[5-(3- «A hidroxi-8-aza-biciclo- 17-5 - 427,51 [3.2.1]octano-8- 428 H O carbonil)-benzoimidazol- o- 1 -il]- etil}-amida ácido 1 ,1-Dioxo- 1-il]-etil}-amida ácido 3-Hidroxi- amida ácido 1-{2-[5-(Octahidro- quinolina-1-carbonil)- 17-8 481 ,60 benzoimidazol-1-il]- 482 etilcarbamoil}-piperidina- 4-carboxílico ácido 3-Hidroxi- «Aa, pirrolidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-17-9 o r1 427,51 . . 428 -N biciclo[3.2.1]octano-8- ,-G carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z ácido Cis-4-hidroxi- amida ácido Trans-4-hidroxi- amida ácido Endo-4-hidroxi- piperidina-1 -carboxílico , - {2-[5-(3-hidroxi-8-aza--12 -N^ r 441.53 442 -N - "• biciclo[3.2.1]octano-8- carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida ácido Exo-4-hidroxi- 1-il]-etil}-amida ácido 1-{2-[(1 ,1-Dioxo- adamantan-2-il)-amida MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z ácido 1 ,1-Dioxo- tiomorfolina-4- carboxílico {2-[5-(3- 17-15 475,57 hidroxi-8-aza- 476 biciclo[3.2.1 ]-octano-8- carbonil)-benzo- imidazol-1 -il]-etil}-amida ácido 1-{2-[(4-Hidroxi- ppi?ppeerpiddi?nnaa--11 --ccaarbonil)- amino]-etil}-1 H 17-16 448811,,6600 * ' 482 benzoimidazol-5- carboxílico (5-hidroxi- adamantan-2-il)-amida ácido Morfolina-4- carboxílico {2-[5-(3- CCr*Q?» hidroxi-8-aza-biciclo-17-18 o r1 427,51 428 -« [3.2.1]octano-8- O carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida ácido Cis-1 -{2-[5-(5- 4-carboxílico MS- Ex. Estructura MW Nombre IUPAC ESI m/z ácido Trans-1-{2-[5-(5- etilcarbamoil}-piperidina- 4-carboxílico ácido 1-{2-[5-(3-Hidroxi- piperidina-4-carboxílico MÉTODOS FARMACOLÓGICOS Prueba de enzima 11ßHSD1 Materiales Los lechos para la prueba de proximidad de centello cubiertos con 3H-cortisona y anticonejo Ig (SPA) se compraron en Amersham Pharmacia Biotech, ß-NADPH fue de Sigma y los anticuerpos anti-cortisol de conejo fueron Fitzgerald. Un extracto de levadura transformado con h-11ßHSD1 (Hult ef al., FEBS Lett., 441, 25 (1998)) se usó como la fuente de enzima. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO (10 mM). Todas las diluciones se realizaron en un estabilizador que contiene 50 mM TRIS-HCI (Sigma Chemical Co), 4 mM EDTA (Sigma Chemical Co), 0.1% BSA (Sigma Chemical Co), 0.01% Tween-20 (Sigma Chemical Co) y 0.005% de bacitracin (Novo Nordisk A/S), pH=7.4. Las placas de 96 pozos Optiplate 96 se suministraron por Packard. La cantidad de 3H-cortisol unido a los lechos SPA se midieron en TopCount NXT, Packard.

Métodos Se agregaron h-11ßHSD1 , 120 nM 3H-cortisona, 4 mM ß-NADPH, anticuerpo (1 :200), diluciones seriales del compuesto de prueba y las partículas SPA (2 mg/pozo) a los pozos. La reacción se inhibió mediante mezclar los componentes diferentes y se permitió proceder bajo agitación por 60 min a 30°C. La reacción se detuvo por la adición de 10 veces el exceso del estabilizador de detención conteniendo 500 µM de carbenoxolona y 1 µM de cortisona. Los datos se analizaron usando el programa GraphPad Prism.

Claims (33)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I: en donde: X se selecciona de CR5 y nitrógeno; R1 se selecciona de H y alquilo C Cß-R6, en donde el grupo alquilo se sustituye con 0-3 R7; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C C6 y -C(=0)R13; R8 R10 ,12 alternativamente, R1 y R2 son independientemente, 11 R9 R el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado consistiendo del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; el anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-Cß, halo, hidroxi, -COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi d-Ce, alquileno d-C6 alquiloxi d-C6 y alquilcarbonilo CrC6, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 o14. alternativamente, en donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo CrC6; se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de alquilo CrC8, halo, hidroxi, -COOH,- CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi C Ce, alquileno C Ce alquiloxi C C6 y alquilcarbonilo CrC6, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 R14; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo CrC6, -C(=0)R13, y ciano; R6 se selecciona de ciano, arilo, hetarilo, -oxo-alquilo C1-C6-S(=0)nR13, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R 8)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, cicloalquilo -N(R18)C(=O)-C3-C10, hetcicloalquilo -N(R18)C(=0)- de 3-10 miembros, en donde los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo se sustituyen con 0-3 R16; R7 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, ciano, y alquilo d-C6; R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo d-C8, F, trihalometilo, trihalometoxi, hidroxi, y alquiloxi d-C6, en donde el alquilo d-C8 y alquiloxi d-C6 se sustituyen con 0-3 R17; alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 2-0 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo d-C6, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, alquileno d-Cß hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi d-C6, ariloxi, alquiloxilCrC6arilo o alquiloxi d-C6 hetarilo; alternativamente, R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo d-C6, arilo, hetarilo, alquileno CrC6 arilo, alquileno CrC6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi CrC6, ariloxi, alquiloxi d-Cß arilo o alquiloxi d-Cehetarilo; alternativamente, R8 y R10 junto con los dos átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste de los dos átomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde el anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo d-C6, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, alquileno d-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi d-C6, ariloxi, alquiloxi d-C6 arilo, y alquiloxi d-C6 hetarilo; R12 se selecciona de H, OH, NR18R19, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo de 3-10 miembros, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(Rt8)S(=0)nR13, y -C(=NR15)NR16; en donde los grupos cicloalquilo y hetcicloalquilo se sustituyen con 0-3 R17; R13 se selecciona de OH, alquilo CrC8, alquiloxi d-C8, alquileno d-C4 alquiloxi C C8, arilo, hetarilo, ariloxi, hetariloxi, y NR18R19; R14 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, y ciano; R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo CrC8, cicloalquilo de 3-10 miembros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arilo, y hetarilo, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen con 0-3 R20; R17 se selecciona de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, NR18R19, alquilo CrC8, alquiloxi d-C6, y ariloxi; R18 y R19 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, alquiloxi d-C8, arilo, hetarilo, alquileno CrC6 arilo, y alquileno CrC6 hetarilo, en donde los grupos alquilo/alquileno, arilo, y hetarilo se sustituyen independientemente con 0-3 R20; alternativamente, R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que consiste del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 alquilo d-C8, arilo, hetarilo, alquileno C C6 arilo, alquileno C C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi CrC6, alquiloxi d-C6 arilo, alquiloxi C C6 hetarilo, alquilo CrC6 alquiloxi CrC6, alquilcarbonilo CrC6, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, alquilcarbonilo CrC6 arilo, alquilcarbonilo d-C6 hetarilo, alquilcarboxi d-C6, arilcarboxi, hetarilcarboxi, alquilcarboxi d-C6 arilo, y alquilcarboxi d-C6 hetarilo; R20 se selecciona de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo d-C6, alquiloxi C?-C6, NR21R22, metilendioxo, dihalometilendioxo, trihalometilo, y trihalometiloxi; R21 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, y alquil d-C6 arilo; R23 se selecciona de H y alquilo d-C6; n se selecciona de 0, 1 , y 2; Y se selecciona de O y S; o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde: X se selecciona de CR5 y nitrógeno; R1 se selecciona de H y alquilo CrC6-R6, en donde el grupo alquilo se sustituye con 0-3 R7; R2 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo d-C6 y -C(=0)R R8 R10 R12 alternativamente, R 1 y D R^ so„rn, ¡ in„d.Jerp,ern„dj;i«e„n*te,m,en,tte, R f-»9 R r-»1 el anillo A es un anillo bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado consistiendo del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; el anillo A está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-C8, halo, hidroxi, - COOH, -CONR 8R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR 8R19 oxo, ciano, alquiloxi d-C6, alquileno d-Ce alquiloxi CrC6 y alquilcarbonilo CrC6, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 en donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo d-C6; se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de alquilo C C8, halo, hidroxi, -COOH,- CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi d-C6, alquileno d-C6 alquiloxi C C6 y alquilcarbonilo C C6, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 R14; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo d-C6, -C(=0)R13, y ciano; R6 se selecciona de ciano, arilo, hetarilo, -oxo-alquilo CrC6-S(=0)nR13, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=0)R13, cicloalquilo -N(R18)C(=O)-C3-C10, hetcicloalquilo -N(R18)C(=0)- de 3-10 miembros, en donde los grupos cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo se sustituyen con 0-3 R16; R7 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, ciano, y alquilo CrC6; R8, R9, R10 y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo d-C8, F, trihalometilo, trihalometoxi, hidroxi, y alquiloxi d-C6, en donde el alquilo C C8 y alquiloxi d-C6 se sustituyen con 0-3 R17; alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 2-0 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo CrC6, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, alquileno d-Cß hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi CrC6, ariloxi, alquiloxilCrC6arilo o alquiloxi d-C6 hetarilo; alternativamente, R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste del átomo de carbono mostrado, 2-5 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo CrC6, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, alquileno d-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi CrC6, ariloxi, alquiloxi CrC6 arilo o alquiloxi CrC6hetarilo; alternativamente, R8 y R10 junto con los dos átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo saturado o parcialmente saturado que consiste de los dos átomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionales y 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde el anillo se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de halo, trihalometilo, alquilo d-C6, arilo, hetarilo, alquileno CrC6 arilo, alquileno d-C6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi CrC6, ariloxi, alquiloxi CrC6 arilo, y alquiloxi d-C6 hetarilo; R12 se selecciona de H, OH, NR18R19, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo de 3-10 miembros, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR 8R19, -N(R18)S(=0)nR13, y -C(=NR15)NR16; en donde los grupos cicloalquilo y hetcicloalquilo se sustituyen con 0-3 R17; R13 se selecciona de OH, alquilo C C8, alquiloxi C?-C8, alquileno C C4 alquiloxi CrC8, arilo, hetarilo, ariloxi, hetariloxi, y NR18R19; R14 se selecciona de halo, hidroxi, oxo, y ciano; R15 y R16 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, cicloalquilo de 3-10 miembros, halo, OH, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, arilo, y 'hetarilo, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen con 0-3 R20; R17 se selecciona de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, NR18R19, alquilo CrC8, alquiloxi d-C6, y ariloxi; R18 y R19 se seleccionan independientemente de H, alquilo d-C8, alquiloxi d-C8, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, y alquileno CrC6 hetarilo, en donde los grupos alquilo/alquileno, arilo, y hetarilo se sustituyen independientemente con 0-3 R20; alternativamente, R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que consiste del nitrógeno mostrado, 4-10 átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde este anillo se sustituye con 0-3 alquilo d-C8, arilo, hetarilo, alquileno d-C6 arilo, alquileno CrC6 hetarilo, hidroxi, oxo, alquiloxi CrC6, alquiloxi d-C6 arilo, alquiloxi d-C6 hetarilo, alquilo d-C6 alquiloxi d-C6, alquilcarbonilo CrC6, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, alquilcarbonilo CrC6 arilo, alquilcarbonilo CrC6 hetarilo, alquilcarboxi C?-C6, arilcarboxi, hetarilcarboxi, alquilcarboxi d-C6 arilo, y alquilcarboxi d-C6 hetarilo; R20 se selecciona de H, OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo CrC6, alquiloxi d-C6, NR21R22, metilendioxo, dihalometilendioxo, trihalometilo, y trihalometiloxi; R2 y R22 se seleccionan independientemente de H, alquilo CrC8, y alquil CrC6 arilo; R23 se selecciona de H y alquilo CrC6; n se selecciona de 0, 1 , y 2; Y se selecciona de O y S; con la condición de que cuando X es CR5, entonces R6 es -C(=0)R13 en donde R 3 es OH; o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es de la Fórmula IA:

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es de la Fórmula IB: IB.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es de la Fórmula IC: IC.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es de la Fórmula ID: ID.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R6 se selecciona de -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19 o -C(=NR15)NR15.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R6 se selecciona de -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19, o

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R se selecciona de N(R23)C(=Y)NR18R19.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Y es oxígeno (O).

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el anillo A se selecciona de: el anillo A está sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo d-C8, halo, hidroxi, oxo, ciano, COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 y alquiloxi d-C6.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el anillo A es

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el anillo A es

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el anillo A es

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el anillo A es

HNT 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el anillo A es

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el anillo A es

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde I, en donde en donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo d-C6; se sustituye con 0-3 grupos seleccionados de alquilo d-C8, halo, hidroxi, -COOH,-CONR18R19, -S(=0)nR13, -S(=0)nNR18R19 oxo, ciano, alquiloxi d-C6, alquileno d-C6 alquiloxi C C6 y alquilcarbonilo CrC6, en donde cada grupo alquilo/alquileno se sustituye con 0-3 R14;

19. Un compuesto seleccionado del grupo: ácido Furan-2-carboxílico {2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida ácido 1-Acetil-piperidina-4-carboxílico {2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida 2-Metoxi-?/-{2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-acetamida ?/-{2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-et¡l}-isonicotinamida ?/-{2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-acetamida éster tert-butílico del ácido {2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-carbámico ácido lsoxazol-5-carboxílico {2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida ? -{2-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-benzamida éster etílico del ácido 3-[2-Etil-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol- 1-il]-propiónico ácido 3-[2-Etil-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol-1-il]-propiónico éster etílico del ácido 2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico ácido 2-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico éster etílico del ácido 3-[2-Metil-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol-1-il]-propiónico éster etílico del ácido 2-[1-Etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico ácido 3-[2-Metil-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-bencimidazol-1-il]-propiónico ácido 2-[1-Etil-5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 H-bencimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico éster etílico del ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico ácido 3-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico éster ferf-butílico del ácido [5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-acético ácido [5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-acético 1-Morfolin-4-il-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propan-1-ona 1-Morfolin-4-il-2-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-etanona éster etílico del ácido 2,2-Dimetil-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico ácido 2,2-Dimetil-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico éster metílico del ácido 2-Metil-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico éster metílico del ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-butírico ácido 3-[5-(1,3,3-Trimet¡l-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-butírico ácido 2-Metil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiónico ácido 3-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-¡ndol-1-ilmet¡l]-benzoico éster metílico del ácido 4-[5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-ilmetil]-benzoico ácido 4-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-ilmetil]-benzoico éster etílico del ácido 3-[5-(4-Aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-1-il]-propiónico ácido 3-[5-(4-Aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-1-il]-propiónico éster etílico del ácido 5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1H-indol-2-carboxílico ácido 5-(1 ,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-1 - -¡ndol-2-carboxílico ?/-Metoxi-?/-metil-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propionamida ?/-Etoxi-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propionamida ?/-Hidroxi-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propionamida {1-[2-(2H-Tetrazol-5-il)-etil]--/H-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(3-Ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-íH-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(3-Metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-et¡l]--/rV-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona ?/-(íH-Tetrazol-5-il)-3-[5-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propionamida {1-[2-(2-Met¡l-2H-tetrazol-5-il)-etil]--/H-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(1-Metil-fH-tetrazol-5-¡l)-etil]-íH-indol-5-il}-(1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona {1-[2-(5-Metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-íH-indol-5-ilH1 ,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; o una sal de los mismos con una sal o ácido farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

20. Un compuesto seleccionado del grupo: [1-(2-Metanosulfonilmetoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona (3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanosulfonilmetoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-metanona ácido trans-1 -(2-Metanosulfonil-metoxi-etil)-1 H-benzoim¡dazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido Cis-1 -(2-Metanesulfonil-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida (3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-[1 -(2-metanosulfonilmetoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-metanona ácido 1-(2-Metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida (3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-metanona (3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-[1 -(2-metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-metanona [1-(2-Metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona ácido 1 -(2-Metanosulfonil-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida (3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-{1-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-metanona (Octahidro-quinolin-1-il)-{1-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-metanona ácido Trans-1-[2-(1 H-Tetrazol-5-il)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido Cis-1 -[2-(1 H-Tetrazol-5-il)-etil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido 3-Hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido 4-Hidroxi-piperidina-1 -carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido 1-{2-[(4-Hidroxi-piperidina-1-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido 1-{2-[(1 ,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido 1 , 1 -Dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido Cis-1 -{2-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido Trans-1 -{2-[(Morfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzo-imidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido Cis-morfolina-4-carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido Trans-morfolina-4-carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1 -carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida ácido Morfolina-4-carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida ácido 1 , 1 -Dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1 -carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida ácido 3-Hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1 -carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida ácido 1-{2-[5-(Octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etilcarbamoil}-piperidina-4-carboxílico ácido 3-Hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida ácido Cis-4-hidroxi-piperidina-1 -carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida ácido Trans-4-hidroxi-piperidina-1 -carboxílico {2-[5-(octahidro-quinolina-1 -carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida ácido Endo-4-hidroxi-piperidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida ácido Exo-4-hidroxi-piperidina-1 -carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1 -il]-etil}-amida ácido 1-{2-[(1 ,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido 1 ,1-Dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carbonil)-benzo-imidazol-1-il]-etil}-amida ácido 1 -{2-[(4-Hidroxi-piperidina-1 -carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido 1-{2-[(3-Hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-amino]-etil}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (5-hidroxi-adamantan-2-il)-amida ácido Morfolina-4-carboxílico {2-[5-(3-hidroxi-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-amida ácido Cis-1-{2-[5-(5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-benzoimidazol-1-il]-etilcarbamoil}-piperidina- 4-carboxílico ácido Trans-1-{2-[5-(5-hidroxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-benzoimidazol-1-il]-etilcarbamoil}-piperidina-4-carboxílico ácido 1-{2-[5-(3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil-carbamoil}-piperidina-4-carboxílico o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-20, que es un agente útil para el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades en donde una modulación o una inhibición de la actividad de 11ßHSD1 es benéfica.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , en donde las condiciones, trastornos y enfermedades están influenciadas por los niveles glucocorticoides intracelulares.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , en donde las condiciones, trastornos o enfermedades se seleccionan de síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa disminuida (IGT), ' glucosa en ayuno disminuida (IFG), progreso de IGT a diabetes tipo 2, progreso del síndrome metabólico en diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas tardías, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y los efectos adversos del tratamiento o terapia del agonista del receptor glucocorticoide.

24. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1-20 junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, que es apropiada para la administración oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar o parenteral.

26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades en donde una modulación o una inhibición de la actividad de 11ßHSD1 es benéfica.

27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde las condiciones, trastornos enfermedades están influenciadas por los niveles glucocorticoides intracelulares.

28. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde las condiciones, trastornos o enfermedades se seleccionan de síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa disminuida (IGT), glucosa en ayuno disminuida (IFG), progreso de IGT a diabetes tipo 2, progreso del síndrome metabólico en diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas tardías, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y los efectos adversos del tratamiento o terapia del agonista del receptor glucocorticoide.

29. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-28, en donde la composición farmacéutica es apropiada para una ruta de administración seleccionada de oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar y parenteral.

30. Un método para el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades en donde una modulación o inhibición de la actividad de 11ßHSD1 es benéfica, el método comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde las condiciones, trastornos y enfermedades están influenciadas por los niveles glucocorticoides intracelulares.

32. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde las condiciones, trastornos o enfermedades se seleccionan de síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa disminuida (IGT), glucosa en ayuno disminuida (IFG), progreso de IGT a diabetes tipo 2, progreso del síndrome metabólico en diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas tardías, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y los efectos adversos del tratamiento o terapia del agonista del receptor glucocorticoide.

33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-32, en donde la administración es vía una ruta seleccionada de oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar y parenteral.