MX2008003032A

MX2008003032A - Benzodiazepinas como inhibidores del virus del la hepatitis c.

Info

Publication number: MX2008003032A
Application number: MX2008003032A
Authority: MX
Inventors: Jean-Francois Bonfanti; Frederic Marc Maurice Doublet; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson; Origene Nyanguile; Anne-Sophie Helene Marie Rebstock; Carlo Willy Maurice Boutton
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2006-09-01
Publication date: 2008-03-24
Also published as: US20090221559A1; NO20081628L; EP1937272A2; AR056193A1; KR20080040032A; JP2009507004A; WO2007026024A2; BRPI0615922A2; CA2620777A1; TW200800225A; AU2006286441A1; RU2008112661A; WO2007026024A3; IL189626A0

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de benzodiazepinas como inhibidores de la replicacion de HCV asi como tambien a su uso en composiciones farmaceuticas destinadas a tratar o combatir las infecciones de HCV; ademas, la presente invencion se refiere a compuestos de benzodiazepina per se y a su uso como medicamentos; la presente invencion se refiere tambien a los procedimientos para la preparacion de dichos compuestos, a las composiciones farmaceuticas que los comprenden, y a las combinaciones de dichos compuestos con otros agentes anti -HCV.

Description

BENZODIAZEPINAS COMO INHIBIDORES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere al uso de benzodiazepinas como inhibidores de la replicación de HCV así como también a su uso en las composiciones farmacéuticas destinadas a tratar o combatir infecciones de HCV. Además, la presente invención se refiere a compuestos per se. La presente invención se refiere también a procedimientos para la preparación de dichos compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a las combinaciones de dichos compuestos con otros agentes anti-HCV. Después de su descubrimiento en 1989 como el agente que está implicado en la mayoría de las hepatitis virales no A, no B (Choo et al., Science 244, 359-362, 1989), el virus de la hepatitis C (HCV) se ha convertido en el foco de considerable investigación médica (Lauer, G.M and Walker, B.D., New Eng. J Med. 345, 41-52, 2001). El HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, el cual incluye una cantidad de virus que están implicados en la enfermedad humana, tal como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y a la familia de pestivirus animales, que incluye el virus de la diarrea viral bovina (BVDV). El HCV es un virus de ARN de un solo filamento, de sentido positivo, con un genoma de alrededor 9,600 bases. El genoma comprende ambas regiones no traducidas, la 5' y 3', las cuales adoptan las estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierta central que codifica una sola poliproteína de alrededor de 3,010-3,030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos los cuales son generados a partir de la poliproteína precursora mediante una serie orquestada de disociaciones endoproteolíticas co- y post-translacionales que son intermediadas tanto por la proteasa huésped como por la proteasa viral. Las proteínas virales estructurales incluyen la proteína de nucleocapsida núcleo, y dos glicoproteínas de envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), así como también proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral es intermediado por una polimerasa de ARN que depende de ARN, que es codificada por la proteína no estructural 5b (NS5b). Además de la polimerasa, las funciones de la helicasa y proteasa virales, ambas codificadas en la proteína NS3 bifuncional, han demostrado que son esenciales para la replicación del ARN de HCV en modelos de infección en chimpacés (Kolykhalov, A.A., Mihalik, K., Feinstone, S.M., and Rice, C.M. J Virol. 74, 2046-2051 , 2000). Además de la proteasa serina NS3, el HCV codifica también una metaloproteinasa en la región NS2. El HCV se replica preferiblemente en los hepatocitos, pero no es directamente citopático, y conduce a una infección persistente. En particular, la falta de respuesta vigorosa de los linfocitos T, y la gran propensión del virus a mutar parece promover una alta frecuencia de infección crónica. Existen 6 genotipos de HCV principales y más de 50 subtipos, los cuales están distribuidos en forma diferente geográficamente. El HCV de tipo 1 es el genotipo predominante en los Estados Unidos y en Europa. Por ejemplo, el tipo 1 de HCV constituye el 70% hasta el 75% de todas las infecciones de HCV en los Estados Unidos. La heterogeneidad genética extensa de HCV tiene importantes implicaciones clínicas y de diagnóstico, que explican quizás las dificultades en el desarrollo de una vacuna y la falta de respuesta a la terapia. Se estima que 170 millones de personas en todo el mundo están infectadas con el virus de la Hepatitis C (HCV). Después de la infección inicial aguda, la mayoría de los individuos infectados desarrollan hepatitis crónica, la cual puede avanzar hasta fibrosis hepática, que conduce a cirrosis, una enfermedad hepática de etapa final, y HCC (carcinoma hepatocelular) (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3-S20, 2002). La cirrosis hepática debida a infección de HCV es responsable de aproximadamente 10,000 muertes por año en los Estados Unidos solamente, y es la causa principal de los transplantes de hígado. La transmisión de HCV puede ocurrir a través del contacto de sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusión de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de pruebas de diagnóstico usadas en las pruebas de detección en sangre, ha conducido a una tendencia que disminuye la incidencia de HCV en post-transfusión. Sin embargo, dado el lento avance hasta la enfermedad hepática de etapa final, las infecciones existentes continuarán presentando una seria carga médica y económica durante décadas (Kim, W.R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002). El tratamiento de esta enfermedad crónica es una necesidad clínica todavía no resuelta, debido a que la terapia corriente es únicamente parcialmente eficaz y limitada por efectos secundarios indeseables. Las terapias con HCV corrientes se basan en interferon-a (pegilado) (IFN-a) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación provee una respuesta virológica sostenida en más de 40% de pacientes infectados con los virus de genotipo 1 , y aproximadamente el 80% de aquellos infectados con los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada en el tipo 1 de HCV, la terapia de combinación tiene efectos secundarios significativos, y no es bien tolerada por muchos pacientes. Por ejemplo, en las pruebas de registro de interferon pegilado y ribavirina, efectos secundarios significativos dieron como resultado la discontinuación del tratamiento en aproximadamente 10 a 14 porciento de los pacientes. Efectos secundarios importantes de terapia de combinación incluyen síntomas de tipo gripal, anormalidades hematológicas y síntomas neuropsiquiátricos. El desarrollo de tratamientos más eficaces, convenientes y tolerados, es un objetivo de salud pública principal. Un área de focalización particular, ha sido la investigación de inhibidores para la polimerasa de ARN que depende de ARN NS5b mencionada anteriormente debido a que no existen dentro de la célula huésped no infectada homólogos estructurales íntimos de esta polimerasa y dichos inhibidores proveerán un modo de acción más específico. Los inhibidores que están corrientemente bajo investigación pueden clasificarse como inhibidores nucleocídicos (Nls) o inhibidores no nucleocídicos (NNIs). Los Nls compiten directamente con los sustratos nucleotídicos para la unión a sitios activos altamente conservados. Puede lograrse mayor especificidad con los NNIs, los cuales pueden interactuar fuera del sitio activo altamente conservado en un sitio aloestérico único común únicamente para polimerasas estructuralmente relacionadas. Las pruebas clínicas preliminares han dado como resultado una elevada tasa de ineficacia, subrayando por lo tanto la necesidad de proseguir la búsqueda de nuevos inhibidores de NS5b. Por lo tanto, hay una gran necesidad en medicina de compuestos de bajo peso molecular que conduzcan a la inhibición de la replicación de HCV. Se ha descubierto sorprendentemente que ciertos derivados de benzodiazepina exhiben actividad antiviral en mamíferos infectados con HCV. Estos compuestos son por lo tanto útiles para tratar o combater las infecciones de HCV. La WO00/66106 describe compuestos de 1 ,4-benzodiazepina-2-ona y 1 ,4-benzodiazepina-2,5-diona, enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o derivados de los compuestos benzodiazepina. Estos compuestos benzodiazepina pueden usarse para tratar una variedad de desórdenes desreguladores, relacionados con la muerte celular tal como desórdenes auto-inmunitarios, trastornos inflamatorios, trastornos hiperpróliferativos, infecciones virales y ateroesclerosis.

La W099/58117 se refiere al uso de compuestos para reducir apoptosis. Dichos compuestos son ligandos del receptor periférico benzodiazepina. La WO00/12547 se refiere a 1 ,4-benzodiazepinas o 1 ,4-benzotiazepinas derivadas con un péptido que puede inhibir la interacción entre anexina y proteínas y que se unen a anexina, en particular, la interacción entre anexina y proteínas virales que unen anexinas tales como la proteína HBsAg de HBV, la glicoproteína B del citomegalovirus o cualquier proteína de unión a anexina del virus de la gripe. Estos derivados 1 ,4-benzodiazepinas o 1 ,4-benzotiazepinas pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades en las cuales están involucradas interacciones entre los miembros de la familia de las anexinas y las proteínas de unión de anexinas, tales como infecciones de HBV y/o HDV, infecciones de citomegalovírus o infecciones del virus de la gripe. La EP0574781 describe 1 ,4-benzodiazepinas 2-amino-5-heterocíclico-sustituidas y su uso en el tratamiento de SIDA y enfermedades relacionadas con SIDA. Cortés E C et al.: "Efficient synthesis and spectral determination of 11-[(o-¡ m-; and p-substituted)-phenyl]-8-chloro-3,3-dimethyl-2,3,4,5,10,11-hexahydro-1 H-dibenzo[b,e] [1 ,4]diazepin-1-ones". Journal of Heterocyclic Chemistry 2004, 41(2), 277-280. Esta publicación describe la síntesis de 11-aril-d-cloro-S.S-dímetil^.S^.d.l 0, 11 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1 -onas, con posible actividad farmacológica en el sistema nervioso central.

Cortés Cortés E et al.: "Synthesis and spectral properties of 11-[(o-; and p-substituted)-phenyl]-8-[(o-; m-; p-methoxy)phenylthio]-3,3-dimethyl-2,3,4,5, 10,11-hexahydro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1 -ones". Journal of Heterocyclic Chemistry 2002, 39(1 ), 55-59. Esta publicación describe la preparación de doce 2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-onas, que tienen propiedades farmacológicas potencialmente útiles; mediante condensación y ciclización entre 3-{[4-(o-; m-; p-metoxi)feniltio]-1 ,2-fenilendiamina}-5,5-dimetil-2-ciclohexenona con (o-; y benzaldehído p-sustituido). Matsuo K et al.: "Synthesis and reactions of 11 -substituted 3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ones". Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1985, 33(9), 4057-62. Esta publicación describe 3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-díbenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1 -onas 11 -sustituidas que se preparan por ciclación deshidratante de 3-(2-acilaminoanilino)-5,5-dimetil-2-ciclohexen-1-onas con ácido polifosfórico, que muestra una actividad analgésica moderada en ratones, a 50 mg/kg. La WO 04/001058 describe ciertos derivados 2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona como agentes moduladores de transcripción útiles como agentes anti-infecciosos. La US 2005/123906 describe ciertos derivados 2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-1-ona como agentes moduladores de proteína. La WO 05/007141 describe ciertos derivados 2,3,4,5,10,11- hexahidro-3,3-d¡metil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona como inhibidores de las ligasas ubiquitina del dominio RING. La US 2003/229065 describe ciertos derivados 2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1 -ona como agentes moduladores de transcripción útiles como agentes anti-infecciosos. Otros derivados 2,3,4,5,10,11 -hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona se describen en las referencias siguientes, generalmente sin hacer referencia a ninguna utilidad farmacéutica específica: Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States)(Traducción de Khimiya Geterotsikiicheskikh Soedinenii) (2004), 40(7), 949-955; Joumal of Heterocyclic Chemistry (2004), 41(2), 277-280; Rigas Tehniskas Uníversitates Zinatniskie Raksti, Serija 1 : Materialzinatne un Lietiska Kimija (2002), 4, 84-88; Rigas Tehniskas Universitates Zinatniskie Raksti, Serija 1 : Materialzinatne un Lietiska Kimija (2001 ), (3), 24-27; Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(1 ), 55-59; THEOCHEM (1999), 489(1 ), 7-17; Heterocyclic Communications (1996), 2(1 ), 47-50; Alexandria Journal of Pharmaceutical Sciences (1993), 7(2), 137- 9; Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei, Taiwan) (1993), 40(2), 189-94 ; Journal of the Indian Chemical Society (1992), 69(9), 596-8; Bulletin des Societes Chimiques Beiges (1992), 101(9), 801-6; Chemistry Express (1992), 7(2), 133-6; Journal of the Indian Chemical Society (1990), 67(7), 609-10; Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications (1987), C43(6), 1161-3; Chemical & Pharmaceutícal Bulletin (1985), 33(9), 4057-62; Journal of Heterocyclic Chemístry (1982), 19(2), 321-6; JP 47029385; y Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1588-9. La presente invención se refiere por lo tanto al uso de los compuestos de la fórmula (I) para la manufactura de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV, siendo dichos compuestos benzodiazepínas de fórmula (I): y las sales, formas estereoisoméricas y mezclas racémícas de éstos en las cuales R1a y R b son independientemente hidrógeno; cicloalquilo C3. ; arilo; Het; o alquilo C-?.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C-?-6 o cicloalquilo C3.7; R2 es hidrógeno; alquilo C-?.6 opcionalmente sustituido independientemente con un, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C-?.6 o cicloalquilo C3.7; cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?_6, arilo y Het; o con un ciano, polihalo alcoxi C-?.6 o cicloalquilo C3.7; cicloalquiloC3.7alquiloC?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-7. alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido ¡ndependientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?_6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3.7; cicloalquenilo C4.7 opcionalmente sustituido ¡ndependientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?_6, arilo y Het; o con un ciano, polihalo alcoxi C1.6 o cicloalquilo C3. ; cicloalqueniloC4.8alquiloC?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C-|.6 o cicloalquilo C3-7. arilo2; o Het2; R6 es hidrógeno; alquilo C?.6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquilcarbonilo C?_6, alcoxicarbonilo C?-6, Het-alquilaminocarbonilo C?.6; -C(=O)-alquilo C1.7, donde el alquilo C^ está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?_6, arilo, Het, ciano, polihalo alcoxi C?.6, cicloalquilo C3.7, y carboxilo; -C(=O)- alquenilo C2.6; -C(=O)-cicloalquilo C3.7, donde el cicloalquilo C3.7 está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?.6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C?-6 y cicloalquilo C3-7; -C(=O)-arilo; -C(=O)-Het; -C(=0)-NR12aR12b, donde cada R12a y R12 es, independientemente, hidrógeno, cicloalquiloC3.7, arilo, Het, o alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi arilo, Het, ciano, políhalo alcoxi C?.6, y cicloalquilo C3. ; -C(=0)-OR13a, donde R13 es hidrógeno, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7, Het, o alquilo C^.6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7 o Het; -C(=O)- alquiloxicarbon¡loC?.6alquiloC?-6; -C(=O)-Het-tioalquilo C?-6; o -C(=0)-Het-oxyalquiloC?.6; o R2 y R6, conjuntamente con el grupo interviniente en la fórmula (I) de la sub-fórmula: forman un anillo de fórmula: R4a y R4b son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, Het, -OR 4a, o -NR14aR14b; alcoxi C-?-6 opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, alcoxi C1-6, hidroxicarbonilo, arilo, o Het; ariloxi; Het-oxi; carboxilo; alquilcarboniloxi C-?_6; alcoxicarbonilo C^; arilcarbonílo; -NR14aR14b; o -C(=0)-NR14aR14b; donde cada R14a y R14b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C-?_6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, mono- o dialquilamino C-?-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C-?-6, y cicloalquilo C3-7; R5 es hidrógeno; cicloalquilo C3.7; o alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7, arilo, Het, -C(=0)NR15aR15b, -NR15aR15b, -C(=O)R17, -NR15aC(=O)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR15aR15b, -C(=O)OR16, o -NR15aC(=O)OR16a donde p es 0, 1 o 2; cada R15a y R15b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?.6l arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?_6 o cicloalquilo C3.7; R16 es hidrógeno; alquenilo C2.6; cicloalquilo C3.7; Het; o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7 o Het; R16a es alquenilo C2.6; cicloalquilo C3-7; Het; o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3. o Het; R17 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7 o arilo; R18 es hidrógeno; polihaloalquilo C-?.6; cicloalquilo C3. ; arilo; Het; o alquilo C-?.6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7, arilo o Het; arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-?-6, polihaloalquilo C-?.6, hidroxi, trifluormetilo, alquilendioxi, alcoxi C-?-6, alquiltio C?.6) polihaloalcoxi C-?-6, alcoxiC?-6alqu¡loC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo C?-6, ciano, cianoalquilo C?.6) nitro, amino, mono- o dialquilamino C?_6, azido, mercapto, cicloalquilo C3. , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C-?_6, 4-alquilcarboniloC?.6-piperazinilo, y morfolinilo; o (b) fenil- o naftil-alcoxi opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anteriormente; o (c) fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anteriormente; y Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C?_6, polihaloalquilo d-ß, hidroxi, arilo, alcoxi C-?-6, polihaloalcoxi C1.6, alcoxi C-\.& alquilo d-ß, carboxilo, alquilcarbonilo C?-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C?-6, aminocarbonilo, cicloalquiloC3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C?_6, 4-alquilcarbon¡IC?-6-piperazinilo, y morfolinilo; arilo2 como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de (a) halo, alquilo Cl-6, polihaloalquilo C?.6l hidroxi, trifluormetílo, alquilendioxi, alcoxi C?.6, alquiltio C?.6, polihaloalcoxi C?.6, alquilcarboniloxi d-6, alcoxiCi-e alquiloCi-e, carboxilo, alquilcarbonilo C-?-6, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino C1.6, azido, mercapto, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperaziniloC?-6, 4-alquiloC?.6-carbonil-piperazinilo, morfolinilo; fenil- o naftil-alcoxi opcionalmente sustituidos con halógeno; fenil-o naftíl-carboniloxi opcionalmente sustituido con halógeno, polihaloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C?.6) carboxilo, alquilcarbonilo C?.6> ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C?-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3. , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperaziniloC?-6, 4-alquiloC?-6-carbonil-piperazinilo, morfolinilo; o (b) un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het en el cual n es 0 o 1 y X es -alcanodiiloC?.6-, -alquenodiilo C-?-6-, -NR20-, -NR20-alcanod¡iloC?-6-, -NR^-CO-alcanodiilod-e-, -CO-NR20-alcanod¡¡lod-6-. -O-, -CO-NR20-, -NR20-CO-, -NR20-SO2-, -SO2-NR20-, -O-alcanodiilod-6-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-alcanodiiloC?-6, -S- o -S-alcanod¡¡lod-6- donde R20 es hidrógeno, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido ¡ndependientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?.6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C1-6, y cicloalquilo C3.7; Het2 como un grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o 2 anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C?.6, polihaloalquilo d-6, hidroxi, oxo, arilo, alcoxi d_ 6, polihaloalcoxi C?-6, alcoxi C?-6 alquilo d-6, carboxilo, alquilcarbonilo C1.6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d.6, cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquílpiperaziniloC?.6, 4-alquilcaboniloC?-6-piperazinilo, morfolinilo; o Het2 está sustituido con un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het en el cual n es 0 o 1 y X es -alcanodiilod.6-, alquenodüloC?-6-, -NR21-, -NR2 - alcanodi¡loC?-6-,-NR21-CO-alcanod¡¡loC1.6-, -CO-NR21-alcanodiiloC?-6-, -O-, -O-alcanodüloC?-6-, -O-CO-, -O-CO- alcanodiiloC?-6-, -S-, o -S-alcanodülod-6- donde R21 es hidrógeno, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxiarilo d-6 y Het; con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo C3.7.

En una modalidad, la invención se refiere al uso de los compuestos de formula (I) para la manufactura de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV, donde dichos compuestos son benzodiazepinas de la fórmula (I): y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de éstas en las cuales R1a y R1b son independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C?.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?.6 o cicloalquilo C3. ; R2 es hidrógeno; alquilo C?.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihalo alcoxi C?-6 o cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihalo alcoxi C1-6 O cicloalquilo C3.7; cicloalquilo C3.7 alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo C3. ; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo y Het; o con un ciano, polihalo alcoxi C?-6o cicloalquilo C3-7; cicloalquenilo C .7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d e, arilo y Het; o con un ciano, polihalo alcoxiC?-6o cicloalquilo C3.7; cicloalqueniloC .8alquiloC?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxid-6, arilo y Het; o con un ciano, polihalo alcoxiC?.6o cicloalquiloC3.7; arilo2; o Het2; R6 es hidrógeno; alquilo d-ß; -C(=0)-alquilo d- , donde el alquilo d. está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C?-6, cicloalquilo C3.7, y carboxilo; -C(=O)- cícloalquilo C3.7, donde el cicloalquilo C3. está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C?.6 y cicloalquilo C3. ; -C(=O)-arilo; -C(=O)-Het; -C(=O)-NR12aR12b, donde cada R12a y R12b es, independientemente, hidrógeno, cicloalquilo C3. , arilo, Het, o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?.6l arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6O cicloalquilo C3.7; -C(=O)-OR13a, donde R13 es hidrógeno, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7, Het, o alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7 o Het; -C(=O)-alquilox¡carbon¡loC-?.6alqu¡loC?.6; -C(=O)-Het-tioalquilo d.6; o -C(=O)-Het-oxialquilo d.6; o R2 y R6, conjuntamente con la agrupación interviníente en la fórmula (I) de la sub-fórmula: forman un anillo de fórmula: R4a y R b son independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo d-6, alcoxi d.6, arilcarbonilo o -NR14aR14b; donde cada R14a y R14b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C?.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?.6l arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C1.6, y cicloalquilo C3.7; R5 es hidrógeno; cicloalquilo C3.7; o alquilo d_6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7, arilo, Het, -C(=O)NR15aR15b, -NR15aR15b, -C(=0)R17, -NR15aC(=O)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR15aR15b, -C(=O)OR16, o -NR15aC(=0)OR16a donde p es O, 1 o 2; cada R 5a y R15b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?.6 o cicloalquilo C3.7; R16 es hidrógeno; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3.7; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7 o Het; R16a es alquenilo C2-6; cicloalquilo C3.7; Het; o alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7 o Het; R17 es hidrógeno, alquilo d.6) cicloalquilo C3.7 o arilo; R18 es hidrógeno; polihaloalquilo C1.6; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo d.6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7, arilo o Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente ¡ndependientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, trifluormetilo, alquilendioxi, alcoxi C?-6, alquiltio d-6, polihaloalcoxi d.6, alcoxiC?.6alqu¡loC?.6, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C?.6, azido, mercapto, cicloalquilo C3. , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperaziniloC?-6, 4-alquilcarbon¡lod-6-piperaz¡nilo, y morfolinilo; o (b) fenil- o naftil-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos (a) anterior; o (c) fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anterior; y Het como un grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con 1 o 2 anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo d-ß, polihaloalquilo C?.6, hidroxi, arilo, alcoxi C1-6, polihaloalcoxi C1-6, alcoxid. 6alquiloC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C?-6, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilod-6, 4-alquilcarbon¡loC?-6-piperazinilo, y morfolinilo; arilo2 como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftílo, indanilo o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con (c) uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados de halo, alquilo d-6, polihaloalquilo C-?-6, hidroxi, trifluormetilo, alquilendioxi, alcoxi d-6, alquiltio C?-6, polihaloalcoxi C?.6, alcox¡C?_6 alquilod.6, carboxilo, alquilcarbonilo C?.6) ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C?.6l azido, mercapto, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilod-6. 4-alquilcarboniloC?-6-piperazinilo, morfolinilo; fenil- o naftil-alcoxi opcionalmente sustituido con halógeno; fenil- o naftil- carboniloxi opcionalmente sustituido con halógeno, polihaloalcoxi d-ß, alcoxi d-6 alquilo C?.6, carboxilo, alquilcarbonílo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C?.6l azido, mercapto, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alqu¡lpiperaz¡n¡lod_6> 4-alquilcarboniloC1.6-piperazinilo, morfolinilo; o (d) un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het donde n es 0 o 1 y X es -alcanod¡¡lod_6-, alquenodülod-6-, -NR20-, -NR20-alcanodi¡loC-?-6-, -NR^-CO-alcanodiilod-e-, -CO-NR^-alcanodiilod-e-, -O-, -O-alcanodiilo d-e-, -O-CO-, -O-CO-alcanodüloC?.6-, -S- o -S-alcanodiiloC?.6- donde R20 es hidrógeno, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C-?_6, y cicloalquilo C3.7; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteróátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que estaba opcionalmente condensado con uno o dos anillos de benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo d-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, oxo, arilo, alcoxi d. 6, polihaloalcoxi C?_6, alcoxiC?-6alqu¡loC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo C?-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d.6, cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilopiperaziniloC?-6, 4- alquilcarbonilod-6-piperazinilo, morfolinilo; o Het2 está sustituido con un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het donde n es 0 o 1 y X es -alcanodiilod-6-, alquenodüloC-?-6-, -NR21-, -NR21-alcanodiilod.6-, -NR21-CO- alcanodiilod-6-, -CO-NR21-alcanodüloC?-6-, -O-, -0-alcanodiiloC?.6-, -O-CO-, -O-CO- alcanodiiloC?-6-, -S-, o -S- alcanodülod-6- donde R21 es hidrógeno, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxiarilo C?-6 y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d.6 o cicloalquilo C3. . En una modalidad más, la presente invención se refiere a los siguientes nuevos compuestos de fórmula (I) per se, y las sales, formas estereoisoméricas y mezclas racémicas de éstos donde pía y p-ib son ¡nc|epenc|¡entemente, hidrógeno, arilo, Het, o alquilo C-?.6; R2 es alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, y arilo; arilo2; o Het2; R6 es hidrógeno; alquilo d.6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquilcarbonilo C?-6, alcoxicarbonilo C-?.6, Het- alquilaminocarbonilo C-?-6. -C(=O)-alquiloC?-7, donde el alquilo C?- está opcíonalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, arilo, y ciano; -C(=O)- alquenilo C2-6; -C(=O)-arilo; -C(=0)-Het; -C(=0)-NR12aR12b, donde cada R1 a y R12b es, independientemente, hidrógeno, arilo, o alquiloC-?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de arilo y Het; p4a y R4b son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, Het, -OR14a, o -NR14aR14b; alcoxi C-?-6 opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, alcoxi C?-6, hidroxicarbonilo, arilo, o Het; ariloxi; Het-oxi; carboxilo; alquilcarboniloxi d.6; alcoxicarbonilod.6; -NR14aR14b; o -C(=0)-NR 4aR14b; donde cada R14a y R14b es, independientemente, hidrógeno; o alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de mono- o dialquilamino d-6, y Het; R5 es hidrógeno; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con arilo; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcíonalmente independientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6, trifluormetilo, alcoxi d-6, carboxilo, alquilcarbonilo C?-6, ciano, cianoalquilo d-6, nitro, mono- o di alquilamino d-6; o (b) fenil-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anterior; Het como un grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente ¡nsaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que están opcionalmente condensados con uno o dos anillos benceno y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo d-6, y aminocarbonilo; arilo2 como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de (a) halo, alquilo d-6, hidroxi, trifluormetilo, alcoxi C?.6, polihaloalcoxi C1-6, alquilcarboniloxi d-6, carboxilo, nitro, mono- o dialquilamino d.6; o (b) un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het donde n es 1 y X es -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-S02-, -S02-NH-, -O-alcanodiilod-e-, -O-CO-, -CO-; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturados, parcialmente insaturado o completamente ¡nsaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que están opcionalmente condensados con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo d.6, arilo, y nitro. En una modalidad, la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (la) para la manufactura de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV, donde dichos compuestos son benzodiazepinas aciladas de la fórmula (la): (la) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de estas, donde R1a y R1b son independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido ¡ndependientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C-?_6 o cicloalquilo C3. ; R2 es hidrógeno; alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?-6 o cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d_6 o cicloalquilo C3-7, c¡cloalquiloC3-7alqu¡lod.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo C3.7; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6> arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo C3.7; cicloalquenilo C4. opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d.6 o cicloalquilo C3.7; c¡cloalquen¡loC4-8alqu¡lod-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d.6 o cicloalquilo C3.7; arilo2; o Het2; R3 es alquilo C?- opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?_6, arilo, y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C-?.6, cicloalquilo C3.7 o carboxilo; -C(=0)-alquenilo C2-e; cicloalquilo C3. opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?.6) cicloalquilo C3.7, arilo; Het; -NR12aR12b, OR13a; donde cada R12a y R12b es, independientemente, hidrógeno, cicloalquilo C3. , arilo, Het, o alquilo d.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo C3. ; R13 es hidrógeno, alquenilo C2-6. cicloalquilo C3.7, Het, o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3.7 o Het; alquiloxicarbonilo C-?.6alqu¡lo d-ß; Het-tioalquilo o Het-oxialquilo d-ß! o R2 y R3, conjuntamente con el grupo interviniente en la fórmula (I) en la sub-fórmula: forman un anillo de fórmula: R4a y R4b son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, Het, -OR14a, o -NR14aR14b; alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, d_6alcox¡, hidroxicarbonilo, arilo, o Het; ariloxi; Het-oxi; carboniloxi; alquilcarboniloxi d.6; alcoxicarbonilo d-6; arilcarbonilo; -NR14aR14b; o -C(=O)-NR14aR14b; donde cada R14a y R14b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3-7; arilo; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, mono- o dialquilamino d-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C1-6, y cicloalquilo C3-7; R5 es hidrógeno; cicloalquilo C3.7; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7, arilo, Het, -C(=O)NR15aR15b, -NR15aR15b, -C(=O)R17, -NR15aC(=O)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR15aR15b, -C(=0)OR16, o -NR15aC(=O)OR16a donde p es O, 1 o 2; cada R15a y R15b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo d.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, d-ealcoxi, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi o cicloalquilo C3. ; R16 es hidrógeno; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-7; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7 o Het; R16a es alquenilo C2-6; cicloalquilo C3.7; Het; o alquilo d.6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7 o Het; R17 es hidrógeno, alquilo d-6, cicloalquilo C3.7 o arilo; R18 es hidrógeno; polihaloalquilo d.6; cicloalquilo C3-7; arilo; Het; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7, arilo o Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-6, polihaloalquiloC?-6, hidroxi, trifluormetilo, alquilendioxi, alcoxi C?_6, polihaloalcoxi d-6, alcoxiC?^alquiloC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, ciano, cianoalquilo C?-6, nitro, amino, mono- o dialquilamino C?-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C?-6, 4-alquilcarbonilo d-6-piperazinilo, y morfolinilo; o (b) fenil- o naftil-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anterior; o (c) fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anterior; y Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con un anillo benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo d-6, polihaloalquilo d-6, hidroxi, arilo, alcoxi C1-6, polihaloalcoxi C1-6, alcoxiCi-6alquiloC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d-6, aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C?.6, 4-alquilcarbonilo C?.6-piperazinilo, y morfolinilo; arilo2 como grupo o parte o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-6, polihaloalquilo d-6, hidroxi, trifluormetilo, alquilendioxi, d-6alcoxi, fenilo- o naftil-alcoxi opcionalmente sustituido con halógeno; mono- o di-alquilamino; alquilcarboniloxi C-?_6; nitro; polihaloalcoxi d-e; fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente sustituido con halógeno, polihaloalcoxi C?-6, alcox¡d-6alqu¡loC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, mono o dialquilamino, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C1-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6, 4-alquilcarbonilo C?-6-piperazin¡lo, morfolinilo; o arilo2 está sustituido con un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het en el cual n es 0 o 1 y X es alcanodiilo C?-6-, alquenodiilo C1-6-, -NR20-, -NR20-alcanodiilo d-e-, -NR20-CO-alcanodiilo C1.6-, -CO-NR20-alcanodiilo d-e-, -O-, -CO-NR20-, - NR 0-CO-, -NR20-SO2-, -SO2-NR20-, -O-alcanodiilo d-6-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-alcanodiilo C-?-6-, -S- o -S-alcanodiilo C1-6- donde R20 es hidrógeno, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, alquilo C1.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C?-6, y cicloalquilo C3-7; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con un anillo benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo d-6, polihaloalquilo d_6, hidroxi, arilo, alcoxi d-6, polihaloalcoxi d_6, alcoxid. 6alquilo C-?.6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d-e, cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C?-6, 4-alquilcarbonilo d.6-p¡peraz¡n¡lo, morfolinilo; o Het2 está sustituido con un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het donde n es 0 o 1 y X es -alcanodiilo C1-6-, alquenodiilo C?.6-, -NR21-, -NR21-alcanodiilo d-6-, -NR21-CO-alcanodiilo C?.6-, -CO-NR21-alcanodiilo d-e-, -O-, -O-alcanodiilo d. 6-, -O-CO-, -O-CO-alcanodiilo d-e-, -S-, -S-alcanodiilo d.6- donde R21 es hidrógeno, cicloalquilo C3. , arilo, Het, alquilo C?.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxiarilo d-6 y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?-6 o cicloalquilo C3-7. En una modalidad, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (la) para la manufactura de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero que está infectado con HCV, donde dichos compuestos son benzodiazepinas aciladas de la fórmula (la): (la) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de éstas donde R1a y R1 son independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3- ; arilo; Het; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo C3- ; R2 es hidrógeno; alquilo d_6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, C?-6alcoxi, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?-6 o cicloalquilo C3. , cicloalquiloC3.7alquiloC?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo y Het, o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3.7; cicloalquenilo C4-7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d.6l arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?-6 o cicloalquilo C3-7; cicloalqueniloC4-8alquiloC?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo C3.7; arilo2; o Het2; R3 es alquilo d-7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo, y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7 o carboxilo; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?-6, cicloalquilo C3- , arilo; Het; -NR 2aR12 , OR13a; donde cada R12a y R12b es, independientemente, hidrógeno, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, o alquilo d-ß opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?-6 o cicloalquilo C3-7; R13 es hidrógeno, alquenilo C2.6, cicloalquilo C3-7, Het, o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3.7 o Het; alquiloxicarbonilo d-6alquilo d-ß; Het-tioalquilo d.6; o Het-oxialquilo d.6; o R2 y R3, conjuntamente con el grupo interviniente en la fórmula (I) de la sub-fórmula: forman un anillo de fórmula: R4a y R4b son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo d-e alcoxi d-e, arilcarbonilo o -NR14aR14b; donde cada R14a y R14b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3- ; arilo; Het; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, ap'lo, Het, ciano, polihaloalcoxi d.6, y cicloalquilo C3.7; R5 es hidrógeno; cicloalquilo C3.7; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7> arilo, Het, -C(=O)NR15aR15 , -NR15aR15b, -C(=0)R17, -NR15aC(=O)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR15aR15b, -C(=0)OR16, o -NR15aC(=0)OR16a donde p es O, 1 o 2; cada R15a y R15b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo C3-7; R16 es hidrógeno; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-7; Het; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7 o Het; R16a es alquenilo C2.6; cicloalquilo C3.7; Het; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3- o Het; R17 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3. o arilo; R18 es hidrógeno; polihaloalquilo d-6; cicloalquilo C3-7; arilo; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7, arilo o Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-6, polihaloalquilo C-?.6, hidroxi, trifluormetilo, alquilendioxi, alcoxi C?-6, polihaloalcoxi d-6, alcox¡C?-6alqui.od-6, carboxilo, alquilcarbonilo C?-6> ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C-?-6, 4-alquilcarbonilo d.6-piperazinilo, y morfolinilo; o (b) fenil- o naftil-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anterior; o (c) fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anterior; y Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que están opcionalmente condensados con un anillo benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, polihaloalquilod-6, hidroxi, arilo, alcoxi d-6, polihaloalcoxi C?-6, alcoxiCi-6alquilod.6, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d-6, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6, 4-alquilcarboniloC?-6-piperazinilo, y morfolinilo; arilo2 como grupo o parte o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C?-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, trifluormetilo, alquilendioxi, alcoxi C1-6, fenil- o naftil-alcoxi opcionalmente sustituido con halógeno; mono- o dialquilamino; fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente sustituido con halógeno, polihaloalcoxi C?.6, alcoxiC?.6 alquiloC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, mono o dialquilamino, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d.6, azido, mercapto, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6, 4-alquilcarbonilo d-6-piperazinilo, morfolinilo; o arilo2 está sustituido con un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het en el cual n es 0 o 1 y X es alcanodiilo d-6-, alquenodiilo d-6-, -NR20-, -NR20-alcanodiilo d-6-, -NR20-CO-alcanodiilo d.6-, -CO-NR20-alcanodiilo d.6-, -O-, -O- alcanodiilo d.6, -O-CO-, -O-CO-alcanodiilo C?-6-, -S- o -S-alcanodiilo C?-6- donde R20 es hidrógeno, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C?-6, y cicloalquilo C3- ; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que están opcionalmente condensados con un anillo benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo d_6, hidroxi, arilo, alcoxi d-6, polihaloalcoxi d.6l alcoxid. 6alquilo C?-6, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d-6, cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6, 4-alquilcarbonilo d-6-piperazinilo, morfolinilo; o Het2 está sustituido con un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het donde n es 0 o 1 y X es -alcanodiilo d.6-, alquenodiilo C?.6-, -NR21-, -NR21-alcanodiilo d.6-, -NR21-CO-alcanodiilo d-6-, -CO-NR21-alcanodiilo d-6-, -O-, -O-alcanodiilo d. 6-, -O-CO-, -O-CO-alcanodiilo C1-6-, -S-, -S-alcanodiilo d.6- donde R21 es hidrógeno, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxiarilo C1-6 y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?-6 o cicloalquilo C3.7. En una modalidad mas, la presente invención se refiere a los siguientes nuevos compuestos de fórmula (la) per se, (la) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de estos, donde R1a y R1b son independientemente, hidrógeno, arilo, Het, o alquilo R2 es alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido ¡ndependientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, y arilo; arilo2; o Het2; R3 es alquilo d.7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, arilo, y ciano; alquenilo C2-6¡ arilo; Het; -NR12aR12b, donde cada R12a y R12b es, independientemente, hidrógeno, arilo, o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de arilo y Het; R4a y R4b son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo d-e opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, Het, -OR14a, o -NR 4aR14b; alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, alcoxi C?-6, hidroxicarbonilo, arilo, o Het; ariloxi; Het-oxi; carboxilo; alquilcarboniloxi d-6; alcoxicarbonilo d-6; -NR14aR14b; o -C(=O)-NR 4aR14b; donde cada R1 a y R14b es, independientemente, hidrógeno; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de mono- o dialquilamino C-?_6, y Het; R5 es hidrógeno; o alquilo d„6 opcionalmente sustituido con arilo; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-?-6, trifluormetilo, alcoxi d-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, ciano, cianoalquilo d-6, nitro, mono- o dialquilamino d-6; o (b) fenilo-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anteriormente; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo d-6, y aminocarbonilo; arilo2 como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de (c) halo, alquilo C1-6, hidroxi, trifluormetilo, alcoxi C?-6, alquilcarboniloxi C?-6, polihaloalcoxi d-6, nitro, mono- o dialquilamino d.6; o (d) un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het donde n es 1 y X es -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -O-alcanodiilo C?-6-, -O-CO-, -CO-; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturados, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, oxigeno y azufre, que están opcionalmente condensados con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, arilo, y nitro. En una modalidad más, la presente invención se refiere a los nuevos compuestos siguientes de fórmula (la) per se, es decir Compuestos Nos. 101 , 128, 129, 131 , 132, 134, 210, 223 y 224, mencionados en los cuadros siguientes y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de éstos. En una modalidad, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (Ib) para la manufactura de un medicamento que es útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV, donde dichos compuestos son benzodiazepinas de la fórmula (Ib): (Ib) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de éstos donde R1a y R1b son independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d.6l arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1.6 o cicloalquilo C3-7; R2 es hidrógeno; alquilo C?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6l arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?-6 o cicloalquilo C3- , cicloalquiloC3.7alquiloC?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-ß o cicloalquilo C3- ; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C-?-6 o cicloalquilo C3.7; cicloalquenilo C4.7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1.6 o cicloalquilo C3.7; cicloalqueniloC4-8alquiloC?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d_6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3_ ; arilo2; o Het2; R3 es hidrógeno; o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo d-6, o Het-alquilaminocarbonilo C?-6; R4a y R4b son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxi o -NR14aR14b; alcoxi d-6; carboxilo; alcoxicarbonilo d-ß; arilcarbonilo; o -NR1 aR1 b; donde cada R14a y R14b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo d.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi d-6, y cicloalquilo C3.7; R5 es hidrógeno; cicloalquilo C3.7; o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7, arilo, Het, -C(=O)NR15aR15b, -NR 5aR15b, -C(=0)R17, -NR15aC(=O)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR 5aR15b, -C(=O)OR16, o -NR15aC(=O)OR16a donde p es 0, 1 o 2; cada R15a y R15b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C -6o cicloalquilo C3.7; R16 es hidrógeno; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3.7; Het; o alquilo C?.6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7 o Het; R16a es alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-7; Het; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7 o Het; R17 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo; R18 es hidrógeno; polihaloalquilo C?-6; cicloalquilo C3-7; arilo; Het; o alquilo d.6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7, arilo o Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, trifluormetilo, alquilendioxi, alcoxi C?_6, alquiltio C1-6, polihaloalcoxi d.6, alcoxid.6alqu¡lod-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C1-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3- , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6, 4-alquilcarbonilo C?-6-piperazinilo, y morfolinilo; o (b) fenilo- o naftil-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anteriormente; o (c) fenilo- o naftil-carboniloxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anteriormente; y Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C?-6> polihaloalquilo d-6, hidroxi, arilo, alcoxi C1-6, polihaloalcoxi C1-6, alcoxiC?.6alquiloC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo C?-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C?-6> cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6, 4-alquilcarboniloC?-6-piperazinilo, y morfolinilo; arilo2 como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de (e) halo, alquilo C?.6, polihaloalquilo d-6, hidroxi, trifluormetilo, alquilendioxi, alcoxi d-6, alquiltio d-6) polihaloalcoxi C?_6, alcoxiC?-6alquiloC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C-?-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3.7) pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C-|.6, 4-alquilcarbonilC?-6-piperazinilo y morfolinilo; o (f) un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het donde n es 0 o 1 y X es -alcanodiilo d-6-, alquenodiilo C1.6-, -NR20-, -NR20-alcanodiilo C-?-6-, - NR20-CO-alcanodiilo d.6-, -CO-NR20-alcanodiilo d-6-, -O-, -CO-NR20- , -SO2-NR20-, -O-alcanodiilo d-6-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-alcanodiilo-, -S- o -S-alcanodiilo d-6- donde R20 es hidrógeno, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C?.6, y cicloalquilo C3.7; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno, y donde le grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada una independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C?_6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, oxo, arilo, alcoxi d. 6> polihaloalcoxi C-?-6, alcoxiC-?.6alquilo d-6, carboxilo, alquilcarbonilo C?.6> ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C1-6, cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alqu¡lod-6-p¡peraz¡n¡lo, 4-alquilcarboniloC1-6-piperazinilo, morfolinilo; o Het2 está sustituido con un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het donde n es 0 o 1 y X es -alcanodiilo d-6-, alquenodiilo C1-6-, -NR21-, -NR21-alcanodiilo d.6-, -NR21-CO-alcanodiilo d-ß-, -CO-NR2 -C1. 6alcanodiilo-, -O-, -O-alcanodiilo d-6-, -O-CO-, -O-CO-alcanodiilo C?-6-, -S-, o -S-alcanodiilo C1-6- donde R21 es hidrógeno, cicloalquilo C3. , arilo, Het, alquilo d.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxiarilo d.6 y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?.6 o cicloalquilo C3.7. En una modalidad, la invención se refiere al uso de los compuestos del a fórmula (Ib) para la manufactura de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV, donde dichos compuestos son benzodiazepinas de la fórmula (Ib): (Ib) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de estas, donde R1a y R1b son independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C?_6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo C3.7; R2 es hidrógeno; alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?.6 o cicloalquilo C3.7; cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?_6 ? cicloalquilo C3.7, c¡cloalqu¡loC3- alquiloC-?_6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d_6 o cicloalquilo C3.7; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?_6 o cicloalquilo C3.7; cicloalquenilo C4.7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?-6 o cicloalquilo C3.7; cicloalqueniloC4.8alquiloC?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?_6 o cicloalquilo C3_7; arilo2; o Het2; R3 es hidrógeno o alquilo C?.6; R4a y R4b son independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo d-e, alcoxi d-e, arilcarbonilo o -NR1 aR14b; donde cada R14a y R14b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C?_6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C-?-6, y cicloalquilo C3. ; R5 es hidrógeno; cicloalquilo C3. ; o alquilo C-i-ß opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7, arilo, Het, -C(=O)NR15aR15b, -NR15aR15b, -C(=O)R17, -NR15aC(=O)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR15aR15b, - C(=0)OR16, o -NR15aC(=O)OR16a donde p es O, 1 o 2; cada R15a y R 5b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo d-6?pcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?_6 o cicloalquilo C3.7; R16 es hidrógeno; alquenilo C -6; cicloalquilo C3.7; Het; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7 o Het; R16a es alquenilo C2-6; cicloalquilo C3. ; Het; o C?_6 alquilo opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7 o Het; R17 es hidrógeno, alquilo d_6, cicloalquilo C3.7 o arilo; R18 es hidrógeno; polihaloalquilo d-6; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo d_6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7, arilo o Het; arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales debe estar opcionalmente independientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-6, polihaloalquiloC-?-6, hidroxi, trifluormetilo, alquilendioxi, alcoxi d-6) alquiltio d-6, polihaloalcoxi, alcox¡C?.6alquiloC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo d_6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3- , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C?_6, 4-alquilcarbonilo d-e-piperazinilo, y morfolinilo; o (b) fenil- o naftil-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anteriormente; o (c) fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anteriormente; y Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que están opcionalmente condensados con uno o dos anillos, benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo d-6, hidroxi, arilo, alcoxi C1-6, polihaloalcoxi d-e, alcoxiC?-6alquiloC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C?-6, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C?.6, 4-alquilcarbonilo d-6-piperazinilo, y morfolinilo; arilo2 como un grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con (g) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-?-6, polihaloalquilo d.6l hidroxi, trifluormetilo, alquilendioxi, alcoxi d-6, alquiltio C?_6) polihaloalcoxi C?_6, alcoxid-ealquilod-e, carboxilo, alquilcarbonilo d.6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C?-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6, 4-alquilcarbonilo d-6-p¡peraz¡n¡lo y morfolinilo; o (h) un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het donde n es 0 o 1 y X es -alcanodiilo d-6-, alquenodiilo d-6-, -NR20-, -NR20-alcanodiilo C1-6-, -NR20-CO-alcanodiilo d-e-, -CO-NR20-alcanodiilo d-6-, -O-, -O-alcanodiilo d-6-, -O-CO-, -O-CO-alcanodiilo C1-6-, -S- o -S-alcanodiilo Ci-ß- donde R20 es hidrógeno, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C?-6, y cicloalquilo C3. ; Het2 como grupo o parte o parte de un grupo es un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo d.6, polihaloalquilo C?.6, hidroxi, oxo, arilo, alcoxi d. 6, polihaloalcoxi C-?-6, alcox¡d-6alquiloC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo d_6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d-ß, cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1.6, 4-alquilcarbonilC?-6-piperazinilo, morfolinilo; o Het2 está sustituido con un radical de fórmula — (X)n-arilo o -(X)n-Het donde n es 0 o 1 y X es alcanodiilo C?.6) alquenodiilo C1-6, - NR 1-,-NR21-alcanodiilo d-6, -NR21-CO-alcanodiilo d.6) -CO-NR21- alcanodiilo d-e, -O-, -O- alcanodiilo d-6, -O-CO-, -O-CO- alcanodiilo C-i-ß, -S-, o -S-alcanodiilo C1-6 donde R21 es hidrógeno, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, alquilo C1.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxiarilo C1-6 y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d-6 o cicloalquilo C3.7. En una modalidad más, la presente invención se refiere a los siguientes nuevos compuestos de fórmula (Ib) per se, (Ib) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de estos donde R a y R1b son independientemente, hidrógeno, arilo, o alquilo C1- 6¡ R2 es alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo y arilo; arilo2; o Het2; R3 es hidrógeno; alquilo d-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquilcarbonilo C?-6, alcoxicarbonilo C1-6, Het- alquilaminocarbonilo d.6; R4a y R b son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo d-6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, o -NR14aR14b; alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido con alcoxi d-6; carboxilo; o -NR1 aR14b; donde cada R1 a y R14b es, independientemente, hidrógeno; o alquilo d-6; R5 es hidrógeno; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, y alcoxi (b) fenil-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anteriormente; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno; arilo2 como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de a) halo, hidroxi, polihaloalcoxi d.6, carboxilo, nitro; o b) un radical de fórmula -(X)n-arilo en el cual n es 1 y X es -O-, -CO-NH-, -SO2-NH-, -O-alcanodiilo d-6-, -O-CO-, -CO-; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo. En una modalidad mas, la presente invención se refiere a los siguientes compuestos nuevos de fórmula (Ib) per se, es decir los Compuestos Nos. 94, 95, 96, 97, 98, 124, 154, 156, 157, 158 y 159, mencionados en los cuadros siguientes, y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de estos. El término "alquilo d-6" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metil-propilo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 3-metilpentilo y similares. El término "alquilo d-7" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, tales como, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metil-propilo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 3-metilpentilo, heptilo y similares.

El término "alcoxi d.6" significa alquiloxi d-6 donde alquilo C1-6 es tal como se ha definido anteriormente. El término "cicloalquilo C3.7" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, tales como, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. El término "alquenilo C2-6" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que tienen por lo menos un enlace doble, y de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, pent-1-enilo, pent-2-enilo, hex-1 -enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, 1-metil-pent-2-enilo y similares. Se prefieren los alquenilos C2-6 que tienen un enlace doble. El término "cicloalquenilo d-ß" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados cíclicos que tienen por lo menos un enlace doble, y de 4 a 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo o cicloheptenilo y similares, e incluyen sustitución alquilo en el anillo, tal como por ejemplo 2,2-dimetilo-3-metilo-ciclopent-3-enilo. Se prefieren los cicloalquenilos C4-ß que tienen un enlace doble. El término "alcanodiilo d-6" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiilo, 1 ,2-etanodiilo, o 1 ,1-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,3-butanodiilo, 1 , 4-butanodiilo, 1 ,3 -pentanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,4-hexanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo, y similares. El término "halo" es genérico para flúor, cloro, bromo o yodo. Tal como se usa en lo que antecede y a continuación "polihaloalquilo d-6" como grupo o parte de un grupo se define como alquilo C1-6 mono- o polihalo- sustituido, por ejemplo, 1 ,1 ,1 -trifluoretilo, 1 ,1-difluor-etilo, los grupos polihalometilo mencionados a continuación, y similares. Un subgrupo preferido de polihaloalquilo d.6 es polihalometilo, donde el último como grupo o parte de un grupo se define como metilo mono- o polihalo-sustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluormetilo o trifluormetilo. En caso de que esté unido más de un átomo de halógeno a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo o polihaloalquilo d-4, estos pueden ser iguales o diferentes. Cabe observar también que las posiciones de los radicales en cualquier porción molecular usada en las definiciones, a menos que se indique lo contrario, pueden ser cualquiera de dicha porción con la condición de que sea químicamente estable. Por ejemplo piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. Cuando cualquier variable (por ejemplo, halógeno o alquilo C- ) ocurre más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Las formas ?/-óxido de los presentes compuestos comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado ?/-óxido.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención, son aquellas en las cuales el contra-ión es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tiene un contra-ión farmacéuticamente aceptable pueden ser también útiles por ejemplo en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de fórmula (I). Todas las sales, farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las formas de sal de adición fisiológicamente tolerables o farmacéuticamente aceptables que los compuestos de la presente invención son capaces de formar, pueden prepararse convenientemente usando los ácidos apropiados, tales como por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos halohídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúricos, hemisulfúricos, nítricos, fosfóricos y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, aspártico, dodecil-sulfúrico, heptanoico, hexanoico, benzoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacático, láctico, piruvico, oxálico, malonico, succinico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metan-sulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas de sal de adición de ácido pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada a la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también a su forma de sal básica de adición de amina o de metal no tóxicos mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden por ejemplo las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metilo-D-glucamina, hidrabamina, y las sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Alternativamente, cuando una porción carboxilo está presente en el compuesto de fórmula (I), el compuesto puede suministrarse también como una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. A la inversa dichas formas de sal de adición básica pueden convertirse por tratamiento con un ácido apropiado a la forma de ácido libre. El término "sales" comprende también los hidratos y las formas de adición de solventes que los compuestos de la presente invención son capaces de formar. Ejemplos de dichas formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. En caso de que cualquiera de los sustituyentes de fórmula (I) contengan centros quirales, como sucede en realidad con algunos, los compuestos de las formulas (I) incluyen todas las formas estereoisoméricas de estos, en ambas formas como estereoisómeros aislados y mezclas de estas formas estereoisoméricas. El término formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tal como se usó anteriormente, define todos los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que los compuestos de la presente invención pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente posibles que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención tanto en forma pura como en mezcla entre sí, están abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos que se han mencionado aquí se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecualr básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término 'estereoisoméricamente puro' se refiere a compuestos e intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos 80% (es decir un mínimo de 90% de un isómeros y un máximo de 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir 100% de un isómero y ninguno del otro), en forma más particular, compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, incluso en forma más particular que tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y en forma más particular que tienen un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Los término 'enantioméricamente puro' y 'diastereoméricamente puro' deberían interpretarse de manera similar, pero teniendo en cuenta entonces el exceso enantiomérico, respectivamente del exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la materia. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse uno del otro por cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activas. Ejemplos de estos son ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras pueden derivar también de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. Los racematos diastereoméricos de la fórmula (I) pueden obtenerse por separado por métodos convencionales. Los métodos de separación fisica apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización y cromatografía selectiva, por ejemplo cromatografía en columna.

Los presentes compuestos pueden existir también en sus formas tautoméricas. Dichas formas aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior se desea incluirlas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, dentro de la definición de Het, por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazol puede estar sustituido con un grupo puede estar sustituido con un grupo hidroxi en la posición 5, y por lo tanto está en equilibrio con su respectiva forma tautomérica tal como se describe a continuación.

El término "profármaco" tal como se usa a través de este texto significa los derivados farmacológicamente aceptables tales como esteres, amidas y fosfatos, de modo que el producto de biotransformación resultante in vivo del derivado es el fármaco activo definido en los compuestos de la fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics, 8a ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) que describe profármacos en general se incorpora aquí. Los profármacos de un compuesto de la presente invención se preparan mediante modificación de los grupos funcionales que están presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones son disociadas, ya sea por manipulación rutinaria o in vivo, en el compuesto principal. Por ejemplo, un sustituyente que contiene sulfhidrilo podría acoplarse a un portador el cual convierte el compuesto en biológicamente inactivo hasta que es removido por enzimas endógenas o, por ejemplo, por enzimas diriguidas a un receptor o lugar particular en el sujeto. Los profármacos se caracterizan por excelente solubilidad acuosa, biodisponibilidad incrementada y son fácilmente metabolizados a inhibidores activos in vivo. La presente invención está también destinada a incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Como ejemplo general y sin limitaciones, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Siempre que se usa a continuación, el término "compuestos de fórmula (I)", o términos similares incluyen los compuestos de la fórmula general (I), (la), (Ib), sus /-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos y esteres. Un subgrupo interesante de los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos son los ?/-óxidos, las sales y todas las formas estereoisoméricas de estos. Ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen aquellos en los cuales el grupo arilo o arilo2 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con halógeno; alcoxi; fenil- o naftil-oxi opcionalmente sustituido con halo; mono- o dialquilamino d-6; nitro; hidroxi; o fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente sustituido con halo. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen halo tales como flúor, cloro, bromo; alcoxi tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, n- butoxi o n-pentoxi; y mono- o dialquilamino C?.6 tales como dimetilamino o dietilamino. Ejemplos de compuestos de formula (I) incluyen aquellos en los cuales el grupo Het o Het2 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 , 2 o 3, preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazinolilo, isotiazinolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (incluyendo 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo y similares. Dichos grupos Het o Het2 pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-6, nitro o arilo opcionalmente sustituido con halo. En los compuestos de formula (Ib), dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente condensados con uno o dos anillos benceno para formar por ejemplo un grupo carbazolilo, indolilo o cromenilo. Los grupos anteriores que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, están generalmente preferiblemente no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes. Otras modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos, donde por lo menos uno de R1a y R b es hidrógeno, halo, alquilo d-6, arilo o Het. En una modalidad preferida, tanto R1a como R1b son metilo. En otra modalidad preferida, R1a es hidrógeno y R1b es arilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxi d-6 y fenilalcoxi C1-6. En particular, R1a es hidrógeno y R1b es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de metoxi, etoxi y fenilmetoxi. Otras modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos, donde R2 es hidrógeno; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con arilo o halo; cicloalqueniloC4-8alquiloC?.6; aril2; o Het2. En una modalidad preferida, R2 es arilo2 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, y -(X)n-arilo, donde n es 1 y X es -O-alcanodiiloC?_6. En particular, R2 es fenilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de halo, metoxi, 1 -metilpropoxi y -(X)n-fenilo, donde n es 1 y X es -O-metanodiilo. En otra modalidad preferida, R2 es alquenilo C2-6 sustituido con arilo y halo, en particular etenilo sustituido con halo y fenilo. Otras modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (la) o cualquier subgrupo de estos, donde R3 es alquilo d.7 opcionalmente sustituido con halo, arilo o carboxilo; cicloalquilo C3. 7; arilo; Het; Het-tioalquilo C?-6; o -NR12aR12b. En una modalidad preferida de los compuestos de fórmula (la) o cualquier subgrupo de estos, R3 es alquilo d-6 o polihaloalquilo d-6, en particular metilo, pentilo o trifluormetilo. Otras modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (Ib) o cualquier subgrupo de estos, donde R3 es hidrógeno. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (Ib) o cualquier subgrupo de estos, R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, en particular propilo. Otras modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (la) o cualquier subgrupo de estos, donde por lo menos uno de R4a y R4b es hidrógeno o arilcarbonilo. Otras modalidades de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula (Ib) o cualquier subgrupo de estos, donde por lo menos uno de R4a y R4b es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o arilcarbonilo. En una modalidad preferida, tanto R4a como R4b son hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos, donde R5 es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (la) o cualquier subgrupo de estos donde por lo menos uno de R1a y R1b es hidrógeno, cloro; metilo; fenilo opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C?-6 (por ejemplo metoxi, etoxi o n-propoxi), nitro o mono- o di- alquilamino C-?-6; o por lo menos uno de R1a y R1b es furanilo o tienilo. Otras modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (Ib) o cualquier subgrupo de estos, donde por lo menos uno de R1a y R1b es hidrógeno, cloro; metilo; fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilendioxi, alcoxi d-6 (por ejemplo metoxi, etoxi o n-propoxi), nitro, mono- o di-alquilamino d-6 o benciloxi; o por lo menos uno de R1a y R1b es furanilo o tienilo.

Otras modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (la) o cualquier subgrupo de estos, donde tanto R a como R1 son hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (Ib) o cualquier subgrupo de estos, donde tanto R1a como R1b son hidrógeno o ambos son metilo. Otras modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (la) o cualquier subgrupo de estos, donde R2 es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C-?-6, polihalo-alquilo C?-6, alcoxi C?-6, alquilendioxi, nitro, hidroxi, mono- o di-alquilamino d-6 o con benciloxi opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo fluoro), o R2 es fenilo opcionalmene sustituido con benzoiloxi opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo cloro), o R2 es furanilo, tienilo o pirrolilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, nitro, o R2 es alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con arilo especialmente fenilo, o con arilo, especialmente fenilo y halógeno especialmente bromo; o R2 es ciclopentenilmetilo opcionalmente sustituido en el anillo ciclopentenilo con alquilo C?-6 por ejemplo metilo, especialmente ciclopent-3-enilo, sustituido por ejemplo con 1 , 2 o 3 grupos metilo especialmente 2,2,3-trimetilo. Otras modalidades de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula (Ib) o cualquier subgrupo de estos, en los cuales R2 es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo d-6, polihaloalquilo C1.6, alcoxi C?-6, alquiltio d_6, alquilendioxi, nitro, hidroxi, mono- o di-alquilamino d-6 o con benciloxi opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo fluoro), o R2 es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con benzoiloxi opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo cloro), o R2 es piridilo, tienilo, carbazoilo, indolilo o cromenilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo d-6; o R2 es alquenilo C .6 opcionalmente sustituido con arilo especialmente fenilo o con arilo, especialmente fenilo, y halógeno, especialmente bromo. Otras modalidades de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula (la) o cualquier subgrupo de estos, donde R3 es metilo, etilo, isopropilo, n-butil, sec-butilo, pentilo, heptilo; polihalometilo; ciclopropilo; fenilo opcionalmente sustituido con halo por ejemplo fluoro o con carboxi; bencilo opcionalmente sustituido con halo por ejemplo fluoro; o R3 es arilamino por ejemplo diclorofenilamino; o benzotiazoliltio-alquilo (por ejemplo -metilo) opcionalmente sustituido con acoxi d.6 por ejemplo metoxi. Otras modalidades de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos, donde por lo menos uno de R4a y R4b es hidrógeno, por ejemplo donde R4a y R4b son ambos hidrógeno. Otras modalidades de la invención incluyen los compuestos de fórmula (la) o cualquier subgrupo de estos, que contienen uno o más de los grupos siguientes: R1a y R1b son ambos metilo; R2 es 2,4-diclorofenilo, 3-metox¡-4- benciloxi-fenilo o 1-bromo-2- feniletenilo; R3 es metilo, fenilo, trifluormetilo o ciclopropilo; R4a y R4b son ambos hidrógeno; y R5 es hidrógeno. Otras modalidades de la invención incluyen los compuestos de fórmula (Ib) o cualquier subgrupo de estos, que contienen uno o más de los grupos siguientes: R1a y R1b son ambos metilo o uno de R1a y R1b es hidrógeno y el otro es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes alcoxi C?-6 o con un sustituyente benciloxi; R2 es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes halo o alcoxi C?-6 o con un sustituyente nitro o benciloxi; R3 es hidrógeno; R4a y R4b son ambos hidrógeno o uno de R4a y R4b es hidrógeno y el otro es benzoilo; y R5 es hidrógeno. Ejemplos de compuestos específicos de fórmula (la) de acuerdo con la invención incluyen los Compuestos Nos. 35, 38, 42, 45, 48, 51 , 53 y 193, mencionados en los cuadros siguientes, y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de estos. Ejemplos de compuestos específicos de fórmula (Ib) de acuerdo con la invención incluyen los Compuestos Nos. 78, 97, 108, 116, 156 y 157 mencionados en los cuadros siguientes, y las sales, formas estereoisoméricas y mezclas racémicas de estos.

Farmacología Debido a sus propiedades antivirales favorables, tal como resultará aparente a partir de los ejemplos, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de individuos que están infectados con HCV y para la profilaxis de estos individuos. En general los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con flavivirus. Los trastornos que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, son especialmente los trastornos asociados con HCV y otros flavivirus patógenos, tales como fiebre Amarilla, fiebre del Dengue (tipos 1-4), encefalitis de St. Louis, encefalitis Japonesa, encefalitis del valle Murray, virus del Nilo Occidental y virus de Kunjin. Las condiciones asociadas con HCV incluyen fibrosis hepática progresiva, inflamación y necrosis que conduce a cirrosis, enfermedad hepática de etapa final y HCC; y para los otros flavivirus patógenos, los trastornos incluyen fiebre amarillo, fiembre del dengue, fiebre hemorrágica y encefalitis. Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos pueden usarse por lo tanto como medicamentos contra los trastornos antes mencionados. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con HCV de una cantidad eficaz para combatir los trastornos asociados con HCV y otros flavivirus patógeno. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden usarse para la manufactura de un medicamento útil para tratar trastornos asociados con HCV y otros flavivirus patógenos. En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos tal como se definen aquí en la manufactura de un medicamento para tratar o combatir una infección o enfermedad asociada con infección de HCV en un mamífero. La invención se refiere también a un método de tratamiento de una infección flaviviral, en particular una infección de HCV, o una enfermedad asociada con infección de flavivirus que comprende administrar a un mamífero que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un subgrupo de este tal como se define aquí. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de esta tal como se definió aquí para la manufactura de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con flavivirus, en particular HCV. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de esta tal como se definió aquí para la manufactura de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con flavivirus, donde dicho HCV es inhibido en su replicación. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un nuevo compuesto de fórmula (I) tal como se especifica aqui, y un portador farmacéuticamente aceptable. Una cantidad terapéuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para actuar profilácticamente contra, para estabilizar, o para reducir infecciones virales, y en particular la infección viral de HCV, en sujetos infectados o en sujetos que corren el riesgo de ser infectados. En un aspecto más, esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica tal como se especificó aquí, que comprende mezclar íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de fórmula (I), tal como se especificó aquí. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones que se emplean usualmente para administrar sistémicamente fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición o complejo metálico, como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación que se desea para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientes en una forma de dosificación unitaria apropiada, particularmente para la administración oral, rectal, percutánea o para inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como por ejemplo, agua, glioles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas, tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolin, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas, y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cásulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, por lo menos en su mayor parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para facilitar la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo soluciones inyectables en las que el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. Asimismo se incluyen las preparaciones sde forma sólida, las cuales se convierten en poco tiempo antes de su uso a preparaciones de forma líquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante apropiado, combinado opcionalmente con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en proporciones menores, donde dichos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también por inhalación oral o por insuflación por medio de métodos y formulaciones que se emplean en la técnica de administración a través de esta forma. Por lo tanto, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una solución. Cualquier sistema desarrollado para liberar soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación oral o por insuflación, son apropiados para la administración de los presentes compuestos. Por lo tanto, la presente invención provee también una composición farmacéutica adaptada para administración por inhalación o insuflación a través de la boca, que comprende un compuesto de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran vía inhalación de una solución en dosis nebulizadas o aerosolizadas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración de uniformidad de dosificación. Tal como se usa aqui, forma de dosificación unitaria se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido.

Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, supositorios, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de estas. Las dosificaciones de los compuestos de la invención dependerán de una variedad de factores que variarán de paciente a paciente. Sin embargo se cree que en general la dosis oral diaria utilizará 0.001-100 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente desde 0.01-50 mg/kg y más preferiblemente aproximadamente 0.01 mg/kg-10 mg/kg. El régimen de dosificación variará, sin embargo, dependiendo de los trastornos que se trate y de la opinión del médico. Cabe observar que los compuestos de la invención pueden administrarse como ingredientes activos individuales, o como mezclas de varias modalidades de esta fórmula. Además, los compuestos de la invención pueden usarse como únicos agentes terapéuticos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Asimismo, la combinación del compuesto anti-HCV previamente conocido, tal como por ejemplo, interferon-a (IFN-a), interferon-a pegilado y/o ribavirina, y un compuesto de la presente invención pueden usarse como un medicamento en una terapia de combinación. El término "terapia de combinación" se refiere a un producto que contiene obligatoriamente (a) un compuesto de la presente invención, y (b) opcionalmente otro compuesto anti- HCV, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones de HCV, en particular, en el tratamiento de infecciones con HCV de tipo 1. Por lo tanto, para combatir o tratar infecciones de HCV, los compuestos de esta invención pueden ser coadministrados en combinación con por ejemplo, interferon -a (IFN-a), interferon-a pegilado y/o ribavirina, así como también terapéuticos basados en anticuerpos dirigidos contra epitopos HCV, ARN de pequeña interferencia (Si RNA), ribozimas, ADNzimas, ARN antisentico, antagonistas de moléculas pequeñas de por ejemplo proteasa NS3, helicasa NS3 y polimerasa NS5B. Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de este tal como se definió anteriormente para la manufactura de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero que está infectado con virus de HCV, donde dicho medicamento se usa en una terapia de combinación, y dicha terapia de combinación comprende preferiblemente un compuesto de fórmula (I) e IFN-a (pegilado) y/o ribavirina.

Preparación Los compuestos de acuerdo con la invención son comercialmente obtenibles o bien pueden prepararse de acuerdo con los seguimientos convencionales descritos por ejemplo en las referencias a patentes y a la literatura que se identifico anteriormente o de acuerdo con vías de síntesis que se describirán a continuación. Los compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) en las cuales R5 es hidrógeno, representado por las fórmulas (la') y (Ib') siguientes, pueden prepararse de acuerdo con la vía de síntesis establecida en el Esquema 1 siguiente: ESQUEMA 1 Etapa (a) Una ciclohexano-1 ,3-diona de fórmula (II) sehace reaccionar con una o-fenilen-diamina de fórmula (lll), para proporcionar un aducto de fórmula (IV); la reacción se efectúa generalmente en un solvente orgánico, por ejemplo tolueno por ejemplo reflujo.

Etapa (b) Un aducto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un aldehido de fórmula (V) por ejemplo en un solvente orgánico anhidro, tal como etanol bajo condiciones acidas por ejemplo en presencia de ácido acético, ventajosamente a una temperatura elevada, por ejemplo de 40°C a 130°C preferiblemente a 75°C durante aproximadamente 5 horas.

Etapa (c) Un compuesto de fórmula (Ib') se hace reaccionar con una agente acilante de fórmula (VI), es decir R3-C(=0)-LG, en el cual LG representa un grupo saliente; ejemplos de dichos agentes acilantes incluyen haluros de acilo, por ejemplo cloruros de acilo y anhídridos de acilo, y la reacción acilante se efectúa en un solvente orgánico base tal como piridina por ejemplo a una temperatura de -20°C a 50°C preferiblemente aproximadamente 0°C. Los compuestos de fórmula (la') en los que R5 es distinto de hidrógeno y pueden prepararse por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (la') en el que R5 es hidrógeno con un compuesto de fórmula R5a-LG1 en el cual R5a es tal como se ha definido para R5 distinto de hidrógeno y LG1 es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, la reacción se efectúa generalmente en presencia de una base de hidruro de sodio y en un solvente orgánico apropiado por ejemplo tetrahidrofurano o dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (Ib) en los cuales R3 es alquilo C1-6 pueden prepararse a partir de un compuesto correspondiente de fórmula (Ib) en el que R3 es hidrógeno por tratamiento con un agente alquilante por ejemplo un haluro de alquilo C?-6 por ejemplo ioduro, generalmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio, y un solvente apropiado tal como acetona convenientemente a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R5 es distinto de hidrógeno pueden prepararse por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (I), (la) o (Ib) en el que R5 es hidrógeno con un compuesto de fórmula R5a-LG1 en el que R5a es tal como se ha definido para R5 distinto de hidrógeno y LG1 es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, y la reacción se efectúa generalmente en presencia de una base como hidruro de sodio, y en un solvente orgánico apropiado por ejemplo tetrahidrofurano o dimetilformamida. Los materiales de partida fórmula (II) son comercialmente obtenibles o bien pueden prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (II) en los cuales R1b es H, representados por la fórmula (lia) siguiente pueden prepararse de acuerdo con la vía de síntesis que se indica en el Esquema 2 siguiente: ESQUEMA 2 (vp) ( pi) (na) Etapa a) Un aldehido de fórmula (Vil) se hace reaccionar con acetona, en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio acuoso para proporcionar una cetona de fórmula (VIII); Etapa b) Una cetona de fórmula (VIII) se cicla al la correspondiente ciclohexano-1 ,3-diona de fórmula (lia) por reacción con malonato de dietilo en presencia de una base, tal como ter-butóxido de potasio en un solvente apropiado tal como etanol. Otros materiales de partida de fórmula (II) son comercialmente obtenibles por ejemplo el compuesto de fórmula (II) en el que R1a y R1b son ambos metilo es ampliamente asequible bajo el nombre de dimedona. Alternativamente los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de una alfa alqueno cetona de Fórmula (IX) por condensación con malonato de dietilo de acuerdo con el Esquema 3 siguiente: ESQUEMA 3 1b (IX) I ) Por consiguiente, una cetona de Fórmula (IX) puede reaccionar con equivalente o un exceso de malonato de dietilo, opcionalmente en presencia de un solvente tal como etanol o isopropanol. La presente invención incluye además los nuevos compuestos de fórmula (IV) y (Ib') por ejemplo para usarlos como intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (la). La presente invención incluye además los nuevos compuestos de fórmula (IV) por ejemplo para ser usados como intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (Ib).

EJEMPLOS Los Ejemplos siguientes se proponen para ilustrar, pero no para limitar la presente invención. Algunos de los compuestos preparados en los Ejemplos han sido analizados por LC/MS en uno de los equipos siguientes: • LCT: método [email protected] ionización de electropulverización en modo positivo, modo de escaneo de 100 a 900 amu Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); Régimen de flujo 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% 6.5 mM de acetato de amonio + 15% de acetonitrilo; fase móvil B: 20% 6.5 mM de acetato de amonio + 80% de acetonitrilo) se emplearon para tener un gradiente de 100% A durante 3 minutos a 100% B en 5 minutos, 100% B para 6 minutos a 100% A en 3 minutos, y equilibrar nuevamente con 100% A durante 3 minutos). ZQ: método [email protected] ionización de electropulverización tanto en modo positivo como negativo (pulsado) escaneo de 100 a 1000 amu Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); Régimen de flujo 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% 6.5 mM de acetato de amonio + 15% de acetonitrilo; fase móvil B: 20% 6.5 mM de acetato de amonio + 80% de acetonitrilo) se emplearon para tener una condición gradiente de 100% A durante 3 minutos a 100% B en 5 minutos, 100% B durante 6 minutos a 100% A en 3 minutos, y equilibrar nuevamente con 100% A durante 3 minutos). En los Ejemplos se usan las abreviaturas siguientes: (M+H)+: ion molecular: A: Ángstrom (10" ° m); Ac2O: anhídrido de ácido acético; AcOH: ácido acético; Et2O: éter dietílico; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; -Pr2O: éter diisopropílico; M: molar; mol»L"1; m/z: relación de masa a carga; MeOH: metanol; N: normal; TLC: Cromatografía de Capa Delgada; DIPE: éter diisopropílico; THF: tetrahidrofurano; DMAP: 4-dimetilamino piridina; DMF: dimetilformamida; EDCl: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; HOBT: 1-hidroxi-benzotriazol; DMA: N.N-dimetilanilina.

EJEMPLO 1 10-Acetil-3-(2-benciloxifenil)-11-(2.4-diclorofeniH-2,3.4,5.10,11- ?exa/? dfO- dibenzo[b,e][1,4]diazep¡n-1-ona Compuesto No. 186 diastereómero A Etapa A 2-Benciloxibenzaldehído (30 g, 141.3 mmoles) (Intermediario (1- 1)) se agitó durante 1 semana en una mezcla de 80 ml de acetona y 500 ml de una solución de NaOH acuosa al 5%. El precipitado blanco se separó por filtración, se lavó cuidadosamente con agua y se secó, proporcionando 35.2 gramos (98.9%) del Intermediario (1-2): m/z = 253 (M+H)+.

Se agregaron ter-butóxido de potasio (2.22 g, 19.8 mmoles) y malonato de dietilo (3.01 ml, 19.8 mmoles) a 50 ml de EtOH (secado en tamices molecular de 3 A). A esta mezcla, se agregó el Intermediario (1 -2) (5 g, 19.8 mmoles) y otros 10 ml de EtOH seco. La mezcla de reacción se refluyó durante la noche. El EtOH se evaporó, y el residuo se refluyó en 100 ml de NaOH 2M durante 2 h. La solución se enfrió en un baño de hielo, se agregaron 100 ml de H2SO4 5M y la mezcla se refluyó durante 4 horas. Se formaron dos capas, y la capa acuosa se decantó de la capa oleosa. El aceite se solidificó después de enfriamiento a temperatura ambiente y se extrajo con Et2Ü. La capa de Et2? se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar 4.21 g (72.2%) del Intermediario (1-3): m/z = 295 (M+H)+.

Etapa C Una mezcla del Intermediario (1-3) (3.47 g, 11.78 mmoles) y o-fenilendiamina (1.27 g, 11.74 mmoles) en 100 ml de tolueno seco, se hizo reaccionar en un aparato de Dean-Stark durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el tolueno se evaporó. El residuo se agitó en -Pr2O y se separó por filtración para proporcionar 4.26 g (77.6%) del Intermediario (1-4).

Etapa D (1-5) diastereómero A (1-5) diastereómero B Una solución del Intermediario (1-4) (200 mg, 0.520 mmol) y 2,4-diclorobenzaldehido (91 mg, 0.520 mmol) en 10 ml de EtOH seco y 1 ml de AcOH se calentó a 75°C durante 5 h. Los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en EtOAc y se agitó durante 1.5 h con NaHCO3 acuoso saturado y se secó (Na2S04). Se obtuvieron dos diastereómeros y se purificaron por cromatografía en columna instantánea de sílice (gradiente de elución de heptano/EtOAc 4:1 a 2:1) para proporcionar el Intermediario (1-5) diastereómero A, (rendimiento: 118 mg, 41.1%): m/z = 542 (M+H)+, Intermediario (1-5) diastereómero B (rendimiento: 57 mg, 20.2%): m/z = 542 (M+H)+.

Etapa E (1-5) diastereómero A Compuesto 186 Se agregó anhídrido acético (211 µL) a 0°C a una solución del Intermediario (1-5) diastereómero A (52 mg, 0.096 mmol) en piridina (3 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 días. Luego, se agregó agua a la mezcla de reacción y el sólido se separó por filtración y se lavó con agua. La purificación por TLC preparativa (Gradiente EtOAc/Heptano 2:1 a 3:1 ; seguido de CH2CI2/MeOH 9:1) proporcionó 41 mg (73,2%) del Compuesto No. 186 final: m/z = 583 (M+H)+.

EJEMPLO 2 10-Acetil-3-(2-benciloxifenil)-11 -(2.4-diclorofenil)-2,3,4.5,10,11 -hexahidro- dibenzo[b,e1[1,4]diazepin-1-ona Compuesto No. 187 diastereómero B Se preparó el producto del título a partir del Intermediario (1-5) diastereómero B (52 mg, 0.096 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

EJEMPLO 3 10-Acetil-3.11-b/s-(2-benciloxifenil)-11-(3-benciloxifenil)-2,3.4,5,10,11- /?exa/?/ fO-dibenzorb,e1[1,41diazepin-1-ona Compuesto No.189 diastereómero A Compuesto 189 El producto del título se preparó a partir del Intermediario (1-4) (300 mg, 0.780 mmol) y 3-benciloxibenzaldehído (199 mg, 0.938 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

EJEMPLO 4 10-Acetil-3.11- )/s-(2-benciloxifeniH-11-(3-benciloxifenil)-2,3,4,5.10.11- /»exa/?/dro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Compuesto 190 diastereómero B El producto del título se preparó a partir del Intermediario (1-4) y 3-benciloxibenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

EJEMPLO 5 10-Acetil-11-(2.4-diclorofenil)-2,3.4,5.10,11-hexahidro-3.3-d¡metil-1H- dibenzofb,e1f1.41diazepin-1-ona Compuesto No. 38 y enantiómero A Compuesto No. 36 y enantiómero B Compuesto No. 35 Etapa A Una solución de dimedona (Intermediario (5-1)), 5.0 g, 35.67 mmoles) y o-fenilendiamina (3.86 g, 35.69 mmoles) en 150 ml de tolueno seco se refluyeron durante la noche en un trampa Dean-Stark. Después de 24 h, el solvente se evaporó para proporcionar el Intermediario (5-2) en forma de una espuma de color naranja que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.

Etapa B Una solución del Intermediario (5-2) (35.7 mmoles) y 2,4-diclorobenzaldehído (6.24 g, 35.65 mmoles) en una mezcla de 100 ml de EtOH seco y 10 ml de AcOH se calentó a 75°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en EtOAc y se agitó con NaHCO3 acuoso saturado durante 1.5 h. Luego, la capa acuosa se removió en un embudo separador y la capa orgánica se separó por filtración, el filtrado se lavó dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se evaporaron y el residuo se secó bajo alto vacío proporcionando 9.45 g (68,4%) del Intermediario (5-3): m/z = 387 (M+H)+.

Compuesto 36 (enantiómero A) Compuesto 35 (enantiómero B) Intermediario (5-3) (1.0 g, 2.582 mmoles) se disolvió en 25 ml de piridina, se enfrió a 0°C y se agregó 1 ml de anhídrido acético. La temperatura se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó otro 1 ml de anhídrido acético. Después de 12 h, la mezcla de reacción se separó por filtración, se lavó con agua y se secó durante la noche a 40°C bajo alto vacio. Luego, el material se agitó durante 1 h en KHSO4 0.5 N y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con KHSO 0.5 N, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto se sónico finalmente en /-Pr2O, se separó por filtración y se secó para proporcionar 834 mg (75.2%) del Compuesto No. 38 en forma de una mezcla de Compuesto No. 36 enantiómero A y Compuesto No. 35 enantiómero B.

Etapa D Separación del Compuesto No. 36 enantiómero A y Compuesto No. 35 enantiómero B El Compuesto No. 36 enantiómero A y el Compuesto No. 35 enantiómero B obtenidos anteriormente en mezcla se separaron por HPLC quiral usando un aparato detector Berger Minigram SFC, Knauer K2501 UV equipado con una columna Daicel AD-H 4.6x250mm. La fase móvil fue 80%CO2/20%MeOH, el flujo de 5mL/min y la presión de 100 bares. La detección se llevó a cabo a 220 nm. Se efectuaron varias inyecciones de 100 microL de una solución de 5 mg/ml. El Compuesto No. 36 enantiómero A o el "enantiómero frontal" es el enantiómero que se eluyó primero desde la columna seguido del Compuesto No. 35 enantiómero B o el "enantiómero posterior", el cual fue el enantiómero que se eluyó de la segunda columna: m/z = 430 (M+H)+.

EJEMPLO 6 -Acetil-11-(1-bromo-2-fenilv?nil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10.11-/?e a ?/dro- dibenzofb,elf1,4ldiazepin-1-ona Compuesto No. 274 Compuesto 274 Se preparó el compuesto del título a partir del Intermediario (5-2) romo-3-fenilacroleína siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 m/z = 466 (M+H)+.

EJEMPLO 7 -Acetil-11-(1-cloro-2-fenilvinil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11- 7exa/?/ ro- dibenzo[b,elf1,4ldiazepin-1-ona Compuesto No. 273 Compuesto 273 Se preparó el compuesto del título a partir del Intermediario (5-2) oro-3-fenilacroleína siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 m/z = 421 (M+H)+.

EJEMPLO 8 10-Acetil-3,3-dimetil-11-r3-(4-clorobenzoiloxi)fenin-2.3.4.5.10.11- /?exa/?;'dro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Compuesto No. 101 Compuesto 101 Se preparó el compuesto del título a partir del Intermediario (5-2) y 3-[(4-clorobenzoil)oxi]benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5: m/z = 515 (M+H)+.

EJEMPLO 9 10-Acetil-11-(2,4-diclorofenin-3.3,7,8-tetrametil-2.3.4.5.10.11- exa ?/dro- dibenzofb,ein,41diazepin-1-ona Compuesto No. 308 Compuesto 308 Se preparó el compuesto del título a partir de 4,5-dimetil-o-fenilendiamina y 2,4-diclorobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 m/z = 457 (M+H)+.

EJEMPLO 10 10-Acetil-3-(2-benciloxifenil)-11 -r3-(4-clorobenzoiloxi)fenill-2,3,4,5,10.11 • /)exa )/dro-dibenzofb.e1f1,41diazepin-1-ona Compuesto No. 192 diastereómero A Se preparó el compuesto del titulo a partir del Intermediario (1-4) y 3-[(4-clorobenzoil)oxi]benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 : m/z = 669 (M+H)+.

EJEMPLO 11 10-Acetil-3-(2-benciloxifenil)-11-f3-(4-clorobenzoiloxi)fenin-2,3, 4,5,10,11 - )exa )/dro-dibenzorb,elf1,41diazep¡n-1-ona Compuesto No. 191 diastereómero B Se preparó el compuesto del título a partir del Intermediario (1-4) y 3-[(4-clorobenzoil)oxi]benzaldehido siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 m/z = 669 (M+H)+.

EJEMPLO 12 10-Acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2.3,4.5,10,11 -hexahidro-1 H- dibenzo[b,e][1,41-diazepin-1-ona Compuesto No. 291 Compuesto 291 Se preparó el compuesto del título a partir de ciclohexan-1 ,3-dianona, o-fenilendiamina y 2,4-diclorobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5: m/z = 401 (M+H)+.

EJEMPLO 13 10-Acetil-7,8-dicloro-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3.3- dimetil-1H-dibenzo[b,e1[1,4ldiazepin-1-ona Compuesto No. 307 Compuesto 307 Se preparó el compuesto del título a partir de 4,5-dicloro-o-fenilendiamina y 2,4-diclorobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 m/z = 497 (M+H)+.

EJEMPLO 14 3,3-DimetiM 1 -(4-hidroxifenil)-2,3 ,4,5,10,11 -hexahidro-1 H- dibenzo[b,e1[1,4ldiazepin-1-ona compuesto No. 440 Se preparó el compuesto del título a partir del Intermediario 5-2 y 4-hidroxibenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 335 (M+H)+.

EJEMPLO 15 11 -(4-AcetoxifenilH 0-acetil-3.3-dimetil-2.3.4,5,10,11 -hexahidro-1 H- dibenzorb,e1[1,4]diazep8n-1-ona Compuesto No. 1001 Se agregó Ac2O (5 ml) a 0°C a una solución de 3,3-dimetil-1 1-(4-hidroxifenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 440 en piridina (50 ml). Después de 7 días, la mezcla de reacción se apagó con agua (250 ml). Luego, el sólido se separó por filtración y lavó con agua. El sólido se re-disolvió sucesivamente en CH2CI2, se lavó con KHSO4 0.5 N (dos veces), se secó (Na2SO ) y se evaporó. El residuo se sónico en Et20 y se separó por filtración para proporcionar 4.36 g (71 %) del compuesto objetivo 1001 : m/z = 419 (M+H)+.

EJEMPLO 16 10-Acetil-11-(4-hidroxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H- dibenzorb,eiri,4ldiazepin-1-ona Compuesto No. 137 Una solución de hidrato de hidróxido de litio (672 mg) en agua (5 ml) se agregó a una suspensión agitada de 11-(4-acetoxifenil)-10-acetil-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 1001 (4.26 g, 10.2 mmoles) en MeOH THF/ H2O 2.5:0.5:1 (70 ml). Después de 30 minutos, se agregó HCl 1 N (20 ml). Luego, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se concentró bajo presión reducida. El precipitado se separó por filtración sucesivamente, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3.70 g (97%) del producto del título 137 en forma de un polvo blanco: m/z = 377 (M+H)+.

EJEMPLO 17 10-Acetil-3.3-dimetil-11 -r4-(2-piridilmetoxi)fenill-2,3,4,5,10,11 -hexahidro- 1H-dibenzofb,eiri,41diazepin-1-ona Compuesto No. 141 Una mezcla de 10-acetil-3,3-dimetil-11-(4-hidroxifenil)- 2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 137 (250 mg, 0.664 mmol), 2-clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (109 mg, 1 eq.), carbonato de cesio (476 mg, 2.2 eq.) en DMF seco (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 78 h. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y el precipitado se separó por filtración sucesivamente, se lavó con agua, se secó y trituró en éter isopropílico para proporcionar 79 mg del producto objetivo 141 : m/z = 468 (M + H)+.

EJEMPLO 18 10-Acetil-11-r4-(2-clorobenciloxi)fenin-3,3-dimetil-2,3,4,5,10.11-hexahidro- 1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Compuesto No. 148 El compuesto del titulo se preparó a partir de 10-acetil-1 1-(4-hidroxifenil)-3, 3-dimetil-2, 3,4,5, 10, 11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 , 4]diazepin-1-ona 137 y bromuro de 2-clorobencilo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 17: m/z = 501 (M+H)+.

EJEMPLO 19 10-Acetil-3,3-dimetil-11-r4-(4-piridilmetoxi)fenin-2,3,4,5,10.11 -hexahidro- 1H-dibenzorb,elf1,4ldiazepin-1-ona Compuesto No. 145 El compuesto del título se preparó a partir de 10-acetil-11-(4-hidroxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,1 -hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 137 y clorhidrato de cloruro de 4-picolilo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 17: m/z = 468 (M+H)+.

EJEMPLO 20 10-Acetil-3,3-dimetil-11-f4-(3-piridilmetoxi)fenin-2.3.4.5.10.11-hexah¡dro- 1H-dibenzo[b,e]f1,4]diazepin-1-ona Compuesto No. 140 El compuesto del título se preparó a partir de 10-acetil-11-(4-hidroxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 137 y 3-clorhidrato de cloruro de picolilo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 17: m/z = 468 (M+H)+.

EJEMPLO 21 Éster metílico de ácido 10-acetil-11-(2.4-diclorofenil)-3.3-dimetil-1-oxo- 2,3,4,5,10,11 -hexahidro-1 H-dibenzofb.elf 1 ,41diazepin-7 -carboxílico Compuesto No. 520 Etapa A Se agregó cloruro de tionilo (16.0 ml, 220 mmoles) a una suspensión de ácido 3,4-diaminobenzoico (16.8 g, 110 mmoles) en MeOH seco (200 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 12 h, la solución se enfrió sucesivamente a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró en NaHCO3 diluido. Luego, el precipitado se separó por filtración y se secó para proporcionar 10.1 g (55%) del compuesto objetivo 1007.

Etapa B Se prepararon los intermediarios 1008 y 1009 a partir de éter metílico de ácido 3,4-diaminobenzoico 1007 y dimedona 1000 siguiendo el procedimiento (Etapa A) descrito para la síntesis de 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (compuesto no. 38).

Etapa C Se preparó el compuesto del título 520 a partir de 1008 y 2,4-diclorobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5, 10, 11 -hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (compuesto no. 38): m/z = 487 (M+H)+.

EJEMPLO 22 Éster metílico de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo- 2,3,4,5,10,11 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-8 -carboxílico Compuesto No. 521 Se preparó el compuesto del título 521 a partir de 1009 y 2,4-diclorobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (compuesto no. 38): m/z = 487 (M+H)+.

EJEMPLO 23 Ácido 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 - hexahidro-1 H-dibenzofb.elf 1 ,41diazepin-7 -carboxilico Compuesto No. 1012 Se agregó una solución de hidrato de hidróxido de litio (354 mg, 8.2 mmoles) a una suspensión de éster metílico de ácido 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-7-carboxílico 520 (2.0 g, 4.10 mmoles) en agua (25 ml) y THF (25 ml). Después de 12 h, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 3 con HCl 1 N. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 1.87 g (96.4%) del producto del título 1012: m/z = 473 (M+H)+.

EJEMPLO 24 Ácido 10-acetil-11 -(2.4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3.4.5,10.11 -hexahidro-1H-dibenzofb.e][1,41diazepin-8-carboxílico Compuesto No. 522 Se preparó el compuesto del título 522 a partir de éster metílico de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-8-carboxílico 521 siguiendo el procedimiento descrito para preparación de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5, 10, 11 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-7-carboxílico 1012: m/z = 473 (M+H)+.

EJEMPLO 25 10-Acetil-^-(morfolin-4-iletil)-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-d¡metil-1-oxo- 2,3.4.5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e1[1,41diazepin-7 -carboxamida Compuesto No. 321 Una solución de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-7-carboxílico 1012 (250 mg, 0.53 mmol), 4-(2-aminoetil)morfolina, EDCl. HCl (203 mg, 1.06 mmoles), HOAT (144 mg, 1.06 mmoles) y DIPEA (185 µL, 1.06 mmoles) en DMF seco (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con agua (75 ml), y el precipitado formado se recogió por filtración y luego se lavó con agua y se secó para proporcionar 120 mg (39%) del producto del título 321 : m/z = 585 (M+H)+.

EJEMPLO 26 10-Acetil-? -(?/, V-dimetilaminopropil)-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2, 3,4,5,10,11 -hexah id ro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-7 -carboxamida Compuesto No. 1015 Se preparó el compuesto del título 1015 con un rendimiento del 73% a partir de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2, 3,4, 5,10,11 -hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-7-carboxílico 1012 y 3-(N,N-dimetilamino) propilamina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de ?/-(morfolin-4-iletil)-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-7-carboxamida 321 : m/z = 557 (M+H)+.

EJEMPLO 27 10-Acetil-?. -(4-piridiletil)-11 -(2.4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo- 2.3,4,5,10,11 -hexahidro-1 H-dibenzof b,e][1 ,4]diazepin-7 -carboxamida compuesto No. 1016 Se preparó el compuesto del título 1016 con un rendimiento del 53% a partir de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-7-carboxílico 1012 y 4-piridiletilamina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-?/-(morfolin-4-iletil)-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo [b,e][1 ,4]diazepin-7-carboxamida 321 : m/z = 577 (M+H)+.

EJEMPLO 28 10-Acetil-?H/V./tf-dimetilaminoetil)-11 -(2.4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo- 2.3.4,5.10.11-hexahidro-1H-dibenzorb.eiri.41diazepin-7 -carboxamida Compuesto No. 1018 Se preparó el compuesto del título 1018 a partir de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2, 3,4,5, 10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxílico 1012 y 2-(?/,?/-dimetilamino)etilamina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-?/-(morfolin-4-iletil)-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimet¡l-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxamida 321 : m/z = 543 (M+H)+.

EJEMPLO 29 10-Acetil-?H2-piperidin-1 -iletil)-11 -(2.4-diclorofeniH-3.3-dimetil-1 -oxo- 2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7 -carboxamida Compuesto No. 1019 Se preparó el compuesto del título 1019 a partir de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2, 3,4,5, 10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxílico 1012 y 2-(piperidin-1-il)etilamina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-?/-(morfolin-4-iletil)-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 /-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-7-carboxamida 321 : m/z = 583 (M+H)+.

EJEMPLO 30 10-Acetil-?. -(2-cianoetil)-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo- 2,3.4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzorb,e][1,4]diazepin-7-carboxamida Compuesto No. 1020 Se preparó el compuesto del título 1020 a partir de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2, 3,4,5, 10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxílico 1012 y 2-cianoetilamina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-?/-(morfolin-4-iletil)-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-7-carboxamida 321 : m/z = 525 (M+H)+.

EJEMPLO 31 10-Acetil-11-(2,4-diclorofenil)-7-hidroximetil-3,3-d imeti 1-2,3,4,5,10,11 • hexahidro-1H-dibenzorb,eiri.4ldiazepin-1-ona Compuesto No. 523 Se agregó borohidruro de sodio (824 mg, 21.8 mmoles) en porciones a una solución de éster metilico de ácido 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3, 3-dimetil-1-oxo-2, 3,4,5, 10,11 -hexahidro- 1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-7-carboxílico 520 (5.3 g, 10.9 mmoles) en etanol absoluto (100 ml). Después de 24 h, se agregó a la mezcla de reacción borohidruro de sodio (824 mg, 21.8 mmoles). Esta operación se repitió 3 veces (total: se usaron 14 eq. de NaBH4). La mezcla de reacción se agregó por goteo a una solución de HCl 2N (500 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3.83 g (77%) del producto del título 523 en forma de un polvo blanco: m/z = 459 (M+H)+.

EJEMPLO 32 10-Acetil-7-bromometil-11 -(2.4-diclorofenil)-3.3-dimetil-2,3.4.5.10.11 - hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Compuesto No. 1022 Se agregó gradualmente tribromuro de fósforo (118 µL, 1.25 mmoles) bajo nitrógeno a 0°C a una solución agitada de 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-7-hidroximetil-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/- -dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 523 en DCE (2 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, se agregó una solución acuosa diluida de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con AcOEt, se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar 157 mg (68%) del producto del título 1022: m/z = 522 (M+H)+.

EJEMPLO 33 10-Acetil-7-clorometil-11-(2,4-diclorofenil)-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11- hexahidro-1H-dibenzo[b,eip.41diazepin-1-ona Compuesto No. 1023 Se agregó por goteo cloruro de tionilo (238 µL, 3.26 mmoles) bajo nitrógeno a 0°C a una solución agitada de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-7-hidroximetil-3,3-dimetil-2, 3,4,5, 10,11 -hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 523 (500 mg, 1.09 mmoles) en DCE (10 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, se agregó agua helada. La mezcla de reacción se extrajo con DCM, se secó (Na S0 ) y se evaporó para proporcionar 410 mg (79%) del producto del titulo 1023: m/z = 477 (M+H)+.

EJEMPLO 34 10-Acetil-11-(2.4-diclorofenin-3.3-dimetil-1-oxo-2.3.4.5.10.11-hexahidro- 1H-dibenzorb,e1f1,41diazepin-7 -carboxaldehído Compuesto No. 1024 Se agregó óxido de manganeso (IV) a una solución agitada de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-7-hidroximetil-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo-[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 523 en acetona (10 ml). La solución resultante se calentó a reflujo. Después de 2 días, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre kieselguhr y se evaporó para proporcionar 400 mg (40%) del producto del título 1024: m/z = 457 (M+H)+.

EJEMPLO 35 10-Acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)- 2,3,4,5,10,11 -hexahidro-1 H-dibenzorb,e][1 ,4]diazepin-1 -ona Compuesto No. 1025 Una solución de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-7-carboxaldehído 1024 (200 mg, 0.44 mmoles) y 4-(2-aminoetil)morfolina (53 µL, 0.40 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, se agregaron NaBH(OAc)3 (122 mg, 0.57 mmol) y ácido acético (26.3 µL, 1.2 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con AcOEt, se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar 190 mg (87%) del producto del título 1025: m/z = 571 (M+H)+.

EJEMPLO 36 10-Acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-r3-(/V.? -dimetilamino)-propilaminometil1-2,3,4,5.10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1,41diazepin-1- ona Compuesto No. 1026 Se preparó el compuesto del título 1026 a partir de 10-acetil-11- (2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxaldehido 1024 y 3-(?/,?/-dimetilaminopropilamina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 -/-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-1-ona 1025: m/z = 543 (M+H)+.

EJEMPLO 37 10-Acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-r2-(4-piridil)etilaminometill- 2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzofb,ein,41diazepin-1 -ona Compuesto No. 1027 Se preparó el compuesto del título 1027 a partir de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxaldehído 1024 y 4-piridiletilamina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 1025: m/z = 563 (M+H)+.

EJEMPLO 38 10-Acetil-11 -(2.4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-r2-( V.?/-dimetilamino)etil- aminometi 11-2,3,4.5,10,11 -hexahidro-1 H-dibenzofb,eiri ,4]diazepin-1 -ona Compuesto No. 1028 Se preparó el compuesto del título 1028 a partir de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4 ,5, 10, 1 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxaldehído 1024 y 2-(N,N-dimetilamino)etilamina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e]-[1 ,4]diazepin-1-ona 1025: m/z = 529 (M+H)+.

EJEMPLO 39 10-Acetil-11 -(2.4-diclorofenil)-3.3-dimetil-7-r2-(piperidin-1 -ill- etilaminometill-2, 3,4,5,10, 11-hexahidro-1H-dibenzofb,elf1,41diazepin-1- ona Compuesto No. 1030 Se preparó el compuesto del título 1030 a partir de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxaldehído 1024 y 2-(piperidin-1-il)etilamina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e]-[1 ,4]diazepin-1-ona 1025: m/z = 569 (M+H)+.

EJEMPLO 40 10-Acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-cianoetilaminometil)- 2,3,4,5,10,11 -hexahidro-1 H-dibenzof b.elM ,4ldiazepin-1 -ona Compuesto No. 1031 Se preparó el compuesto del título 1031 a partir de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxaldehido 1024 y 2-cianoetilamina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2, 3,4,5,10, 11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 1025: m/z = 511 (M+H)+.

EJEMPLO 41 10-Acetil-11 -(2.4-diclorofenil)-3.3-dimetil-7-(morfolin-4-ilmetil)- 2.3.4.5.10.11 -hexahidro-1 H-dibenzofb.elM ,41diazepin-1 -ona Compuesto No. 1032 Se preparó el compuesto del título 1032 a partir de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2, 3,4, 5,10, 11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxaldehído 1024 y morfolina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3, 3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2, 3,4,5,10, 11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4)diazepin-1-ona 1025: m/z = 528 (M+H)+.

EJEMPLO 42 10-Acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(?/-metil-^-propilamino-metil)- 2,3,4,5,10,11 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,eiri ,41diazepin-1 -ona Compuesto No. 1033 Se preparó el compuesto del título 1033 a partir de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3, 3-dimetil-1-oxo-2, 3,4, 5,10,11 -hexa hidro- 1H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxaldehído 1024 y ?/-metilpropilamina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3, 3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2, 3,4, 5,10,11-hexahidro-1 /-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1 -ona 1025: m/z = 514 (M+H)+.

EJEMPLO 43 10-Acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-r4-(aminocarbonil)-piperidin-1- ilmetin-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzofb.eiri,4]diazepin-1-ona Compuesto No. 1034 Se preparó el compuesto del título 1034 a partir de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3, 3-dimetil- 1-oxo-2, 3,4,5, 10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxaldehído 1024 y 4- (aminocarbonil)piperidina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e]-[1 ,4]diazepin-1-ona 1025: m/z = 569 (M+H)+.

EJEMPLO 44 10-Acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)- 2,3,4,5,10,11 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,e1f 1 ,4ldiazepin-1 -ona Compuesto No. 1035 Se preparó el compuesto del título 1035 a partir de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2, 3,4, 5, 10,11 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxaldehído 1024 y 4-metilpiperazina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1 -ona 1025: m/z = 541 (M+H)+.

EJEMPLO 45 10-Acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(piperidin-1 -ilmetil)- 2.3,4,5,10,11 -hexahidro-1 H-dibenzof b,e]f 1 ,41diazepin-1 -ona Compuesto No. 1037 Se preparó el compuesto del título 1037 a partir de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxaldehído 1024 y piperidina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 1025: m/z = 526 (M+H)+.

EJEMPLO 46 10-Acetil-11-(2.4-diclorofenil)-3.3-dimet¡l-7-(pirrolidin-1-ilmetil)- 2.3.4.5.10.11-hexahidro-1H-dibenzorb,e1[1,4ldiazepin-1 -ona Compuesto No. 1038 Se preparó el compuesto del título 1038 a partir de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-7-carboxaldehído 1024 y pirrolidina siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5, 10, 11 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 1025: m/z = 512 (M+H)+.

EJEMPLO 47 10-Acetil-11-(2.4-diclorofenil)-3.3-dimetil-7-r2-(piperidin-1-il)-etoximetin- 2.3.4.5.10.11 -hexahidro-1 H-dibenzof b.eU1 ,4]diazepin-1 -ona Compuesto No. 1039 Se agregó hidruro de sodio (17 mg, 60% en aceite mineral, 0.42 mmol) a 0°C bajo argón a una solución de ?/-piperidinaetanol (53 µL, 0.4 mmol) en DMF seco (4 ml). La solución resultante se agregó a 0°C bajo argón a una solución de 10-acetil-7-bromometil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4, 5,10,11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 1022 (200 mg, 0.38 mmol) en DMF seco (2 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (70 ml). El pH de la solución resultante se ajustó a 7 con NaOH acuoso 2N. Luego la mezcla de reacción se extrajo sucesivamente con AcOEt (3 veces), THF (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se trituró en tolueno y se evaporó. El residuo se trituró en DCM y metanol, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina (CH Cl2/MeOH, gradiente 1 :0 a 92:8) para proporcionar 85 mg (39%) del compuesto objetivo 1039: m/z = 570 (M+H)+.

EJEMPLO 48 10-Acetil-11 -(2.4-diclorofenil)-3.3-dimetil-7-r3-( V.?/-dimetilamino)-propoximetin-2.3.4.5.10.11-hexahidro-1H-dibenzorb.e1f1.41diazepin-1 -ona Compuesto No. 1040 Se preparó el compuesto del título 1040 a partir de 10-acetil-7-bromometil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-1-ona 1022 y 3-(?/,?/-dimetilamino)propanol siguiendo el procedimiento que se da para la preparación de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-[2-(piperidin-1-il)etoximetil]-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 1039: m/z = 544 (M+H)+.

EJEMPLO 49 10-Acetil-11-r4-(fenilaminocarbonil)fenin-3.3-dimetil-2.3.4,5,10,11 - hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1,41diazepin-1-ona Compuesto No. 1041 Se preparó el compuesto del título 1041 a partir de 4-(fenilaminocarbonil)-benzaldehído siguiendo el procedimiento que se da para la síntesis de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-1-ona (compuesto no. 38): m/z = 480 (M+H)+.

EJEMPLO 50 10-Acetil-11 -r4-(W-acetil-/V-fenilam¡nosulfonil)fen¡p-3,3-dimetil- 2.3,4,5.10,11 -hexahidro-1 H-dibenzof b,e][1 ,4]diazepin-1 -ona Compuesto No. 1042 Se preparó el compuesto del título 1042 a partir de 4-(?/-fenilaminosulfonil)benzaldehído siguiendo el procedimiento que se da para la síntesis de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (compuesto no. 38): m/z = 558 (M+H)+.

EJEMPLO 51 10-Acetil-11-r4-(A/-fenilaminosulfonil)fenin-3,3-dimetil-2,3.4,5,10.11- hexahidro-1H-dibenzofb,e]f1,4]diazepin-1-ona Compuesto No. 1043 Se agregó una solución de hidrato de hidróxido de litio (11 mg, 0.26 mmol) en agua (0.5 ml) a 0°C a una solución agitada de 10-acetil-11-[4-(?/-acetil-?/-fenilaminosulfonil)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/- -dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-1-ona 1042 (133 mg, 0.26 mmol). Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con salmuera, se secó (Na SO4) y se evaporó para proporcionar 100 mg del producto del título: m/z = 516 (M+H)+.

EJEMPLO 52 10-Acetil-11-(4-nitrofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5, 10,11 -hexahidro-1 H- dibenzofb,e1f1,4ldiazepin-1-ona Compuesto No. 1044 Se preparó el compuesto del título 1044 a partir del intermediario 5-2 y 4-nitrobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (compuesto no. 38): m/z = 406 (M+H)+.

EJEMPLO 53 10-Acetil-11-(4-aminofenil)-3,3-dimet¡l-2,3,4,5, 10,11 -hexahidro-1 H- dibenzorb,e1[1,41diazepin-1-ona Compuesto No. 1045 Una solución de 10-acetil-11-(4-nitrofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 1044 (862 mg, 2.13 mmoles) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) se agregó a una suspensión de hierro (476 mg, 8.52 mmoles) y cloruro de amonio (460 mg, 8.52 mmoles) en agua (3 ml). La mezcla resultante se calentó a 70°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró sobre kieselguhr y se lavó cuidadosamente con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para proporcionar 272 mg (35%) del producto del título 1045: m/z = 376 (M+H)+.

EJEMPLO 54 10-Acetil-11-f4-(fenilsulfonilamino)fenin-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11- hexahidro-1H-dibenzofb,e][1,41diazepin-1-ona Compuesto No.1046 Una solución de 10-acetil-11-(4-aminofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 1045 (127 mg, 0.34 mmol), cloruro de bencensulfonilo (45.5 µL, 0.36 mmol) en piridina (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se agregó sucesivamente por goteo a 10 ml de agua, se extrajo con AcOEt, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar 78 mg del producto del título 1046: m/z = 516 (M+H)+.

EJEMPLO 55 10-acetil-11-f4-(fenilcarbonilamino)fenill-3,3-dimetil-2,3,4,5, 10.11 - hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1,41diazepin-1-ona Compuesto no. 1047.

Se preparó el Compuesto del título 1047 a partir de 10-acetil-11-(4-aminofenil)-3, 3-dimetil-2, 3,4, 5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 1045 cloruro de benzoílo siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-[4-(fenil-sulfonilamino)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]-diazepin-1-ona 1046: m/z = 480 (M+H)+.

EJEMPLO 56 11-r4-(fenilcarbonil)fen i n-3, 3-d imeti 1-2,3,4,5, 10, 11 -hexa hid ro-1 H- dibenzo[b.e1[1.41diazepin-1-ona Compuesto no. 1048.

Se preparó el Compuesto del título a partir del Intermediario 5-2 y 4-(fenilcarbonil)-benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 423 (M+H)+.

EJEMPLO 57 10-acetil-11 -r4-(fenilcarboninfenill-3,3-dimetil-2,3,4,5,10.11 -hexahidro-1 H- dibenzorb.eiri.41diazepin-1-ona Compuesto no. 1049.

Se preparó el Compuesto del título 1049 a partir de 11 -[4- (fenilcarbonil)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5, 10, 11 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 1048 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 465 (M+H)+.

EJEMPLO 58 11-[4-benciloxicarbonil-2-clorofen¡n-3,3-dimetil-2.3,4,5, 10,11 -hexahidro- 1H-dibenzofb.eiri.4ldiazepin-1-ona Compuesto no. 443 Se preparó el compuesto del título 443 a partir del Intermediario 5-2 y 4-benciloxi-2-clorobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 459 (M+H)+.

EJEMPLO 59 10-acetil-11-r4-benciloxicarbonil-2-clorofenill-3.3-dimetil-2.3.4,5.10.11- hexahidro-1H-dibenzorb,e1f1,41d¡azepin-1-ona Compuesto no. 142 Se preparó el Compuesto del título 142 a partir de 11-[4-benciloxicarbonil-2-clorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5, 10, 11 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 443 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 501 (M+H)+.

EJEMPLO 60 11-r3.5-diclorofenin-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11-hexahidro-1H- dibenzofb.e1f1.41diazepin-1-ona Compuesto no. 436 Se preparó el Compuesto del título 436 a partir del Intermediario 5-2 y 2,5-dicloro-benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2, 3,4,5, 10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 387 (M+H)+.

EJEMPLO 61 10-acetil-11 -r3.5-diclorofenil1-3.3-d¡metil-2.3.4.5.10.11 -hexahidro-1 H- dibenzofb.elP ldiazepin-l-ona Compuesto no. 133 Se preparó el Compuesto del título 133 a partir de 11-[3,5-diclorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin- 1-ona 436 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 429 (M+H)+.

EJEMPLO 62 11 -r4-benciloxi-3-clorofenin-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11 -hexahidro-1 H- d¡benzorb.el[1.41diazepin-1-ona Compuesto no. 439 Se preparó el Compuesto del título 439 a partir del Intermediario 5-2 y 3-cloro-4-benciloxi-benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4)diazepin-1-ona 5-3: m/z = 459 (M+H)+.

EJEMPLO 63 10-acetil-11-r4-benciloxi-3-clorofen¡n-3,3-dimetil-2, 3,4,5, 10, 11-hexahidro- 1H-dibenzo[b.e]f1.41diazepin-1-ona Compuesto no. 139 Se preparó el Compuesto del título 139 a partir de 11 -[4-benciloxi-3-clorofenil]-3,3-dimetil-2, 3,4,5, 10,11 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 439 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 501 (M+H)+.

EJEMPLO 64 11 -í4-benciloxi-3.5-diclorofenin-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11 -hexahidro-1 H- dibenzo[b.elf1.41diazepin-1-ona Compuesto no. 444 Se preparó el Compuesto del títu Olo 444 a partir del Intermediario 5-2 y 3,5-dicloro-4-benciloxibenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-dicloro-fenil)-2,3,4,5,10,1 -hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 493 (M+H)+.

EJEMPLO 65 10-acetil-11-r4-benciloxi-3.5-diclorofenin-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11- hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Compuesto no. 143 Se preparó el Compuesto del titulo 143 a partir de 11-[4-benciloxi-3,5-diclorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 444 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2, 3,4, 5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 535 (M+H)+.

EJEMPLO 66 11 -r2,5-diclorofenin-3,3-dimetil-2,3,4,5.10.11 -hexahidro-1 H- dibenzofb.elf1.4ldiazepin-1-ona Compuesto no. 438 Se preparó el Compuesto del título 438 a partir del Intermediario 5-2 y 2,5-dicloro-benzaldehido siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 387 (M+H)+.

EJEMPLO 67 10-acetil-11 -r2,5-diclorofenill-3.3-dimetil-2.3.4.5.10,11 -hexahidro-1 H- dibenzo[b,e1[1,4]diazepin-1-ona Compuesto no. 138 Se preparó el Compuesto del título 138 a partir de 11 -[2,5-diclorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 438 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4- diclorofenil)-2, 3,4,5, 10,11-hexahidro-3, 3-dimetil-1 H-dibenzo[b, e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 429 (M+H)+.

EJEMPLO 68 11-r2.4-dibenciloxifenin-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11-hexahidro-1H- dibenzofb.elf1.4ldiazepin-1-ona Compuesto no. 445 Se preparó el Compuesto del título 445 a partir del Intermediario 5-2 y 2,4-dibenciloxi-benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 531 (M+H)+.

EJEMPLO 69 10-acetil-11 -r2.4-dibenciloxifenill-3,3-dimetil-2.3,4.5.10.11 -hexahidro-1 H- dibenzo[b.e][1,4]diazepin-1-ona Compuesto no. 144 Se preparó el Compuesto del título 144 a partir de 11 -[2,4-dibenciloxifenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 445 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2, 3,4, 5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 573 (M+H)+.

EJEMPLO 70 11-(2,4-difluorfenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H- dibenzofb.eiri,41d¡azepin-1-ona Compuesto no. 441 Se preparó el Compuesto del titulo 441 a partir del Intermediario 5-2 y 2,4-difluor-benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2, 3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 355 (M+H)+.

EJEMPLO 71 10-acetil-11 -(2,4-difluorfenil)-3.3-dimetil-2.3.4.5.10,11 -hexahidro-1 H- dibenzorb,e1f1,41diazepin-1-ona Compuesto no. 146 Se preparó el Compuesto del título 146 a partir de 11-(2,4-difluorfenil)-3, 3-dimetil-2, 3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin- 1-ona 441 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 397 (M+H)+.

EJEMPLO 72 11-f4-trifluormetiloxifenil)-3.3-dimetil-2.3.4.5.10,11-hexahidro-1H- dibenzofb,e1[1,41diazepin-1-ona Compuesto no. 434 Se preparó el Compuesto del título 434 a partir del Intermediario 5-2 y 4-trifluormetiloxi-benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 403 (M+H)+.

EJEMPLO 73 10-acetil-11-(4-trif1uormetiloxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5, 10,11 -hexahidro-1 H- dibenzo[b,eiri,41diazepin-1-ona Compuesto no. 1064.

Se preparó el Compuesto del título 1064 a partir de 11-(4-trifluormetiloxifenil)-3,3-dimetil-2, 3,4, 5, 10,11 -hexahidro-1 AVdibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 434 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2, 3,4, 5,10,11-hexahidro-3, 3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 445 (M+H)+.

EJEMPLO 74 11 -(4-benciloxi-2.6-diclorofenil)-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11 -hexahidro-1 H- dibenzorb,eiri,4ldiazepin-1-ona Compuesto no. 447 Se preparó el Compuesto del título 447 a partir del Intermediario 5-2 y 4-benciloxi-2,6-diclorobenzaldehído siguiendo el procedimiento descriptio para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 493 (M+H)+.

EJEMPLO 75 10-acetil-11-(4-benciloxi-2,6-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5.10,11 - hexahidro-1H-dibenzorb,e]f1,4ldiazepin-1-ona Compuesto no. 150 Se preparó el Compuesto del título 150 a partir de 1 1-(4-benciloxi-2,6-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 447 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11 -(2 ,4-diclorofen¡l)-2,3,4,5, 10, 11 -hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 535 (M+H)+.

EJEMPLO 76 11-(3-benciloxifenil)-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11-hexahidro-1H- dibenzorb.el[1,4]diazepin-1-ona Compuesto no. 437 Se preparó el Compuesto del título 437 a partir del Intermediario 5-2 y 3-benciloxi-benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2, 3,4,5, 10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1 -ona 5-3: m/z = 425 (M+H)+.

EJEMPLO 77 10-acetil-11-(3-benciloxifenil)-3.3-dimetil-2,3,4,5.10,11 -hexa hidro-1 H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Compuesto no. 136 Se preparó el Compuesto del título 136 a partir de 1 1-(3-benciloxifenil)-3,3-dimetil-2, 3,4,5, 10, 11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 437 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 467 (M+H)+.

EJEMPLO 78 11-(4-fenoxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5, 10,11 -hexahidro-1 H- dibenzorb,elf1,4]diazepin-1-ona Compuesto no. 435 Se preparó el Compuesto del título 435 a partir del Intermediario 5-2 y 4-fenoxi-benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: D/z = 411 (M+H)+.

EJEMPLO 79 10-acetil-11 -(4-fenoxifenill)-3.3-dimetil-2,3,4,5,10.11 -hexahidro-1 H- dibenzo[b,e][1,4ldiazepin-1-ona Compuesto no. 134 Se preparó el Compuesto del título 134 a partir de 11 -(4-fenoxifenill)-3, 3-dimetil-2, 3,4,5, 10, 11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 , 4]diazepin-1-ona 435 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 453 (M+H)+.

EJEMPLO 80 11-r4-(2-bromofenoxi)fenin-3, 3-d imeti 1-2,3,4,5, 10,11 -hexa hid ro-1 H- dibenzo[b,e][1,41diazepin-1-ona Compuesto no. 442 Se preparó el Compuesto del título 442 a partir del Intermediario 5-2 y 4-(2-bromofenoxi)-benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 490 (M+H)+.

EJEMPLO 81 10-acetil-11-r4-(2-bromofenoxi)fen¡n-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11-hexahidro- 1fí-dibenzo[b,el[1,4]diazepin-1-ona Compuesto no. 147 Se preparó el Compuesto del título 147 a partir de 11-[4-(2-bromofenoxi)fenil]-3, 3-dimetil-2, 3,4, 5,10, 11-hexahidro-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 442 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2, 3,4, 5,10,11-hexahidro-3, 3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 532 (M+H)+.

EJEMPLO 82 11 -(3-fenoxifenill)-3,3-dimetil-2.3,4,5.10.11 -hexahidro-1 H- dibenzofb.e1f1.4]diazepin-1-ona Compuesto no. 433 Se preparó el Compuesto del título 433 a partir del Intermediario 5-2 y 3-fenoxi-benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 411 (M+H)+.

EJEMPLO 83 11 -(3-fenoxifenin-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11 -hexahidro-1 H- dibenzorb,e][1,4]diazepin-1-ona Compuesto no. 135 Se preparó el Compuesto del título 135 a partir de 1 1-(3-fenoxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 433 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11 -(2,4- diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 453 (M+H)+.

EJEMPLO 84 11-r3-(2-bromofenoxi)fenin-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11-hexahidro-1H- dibenzo[b.e][1.4]diazepin-1-ona Compuesto no. 446 Se preparó el Compuesto del título 446 a partir del Intermediario 5-2 y 3-(2-bromofenoxi)-benzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 490 (M+H)+.

EJEMPLO 85 10-acet¡l-11-r3-(2-bromofenoxi)fenill-3,3-dimetil-2, 3,4,5,10, 11-hexahidro- 1H-dibenzo[b,e][1,41diazepin-1-ona Compuesto no. 149 Se preparó el Compuesto 149 a partir de 11-[3-(2-bromofenoxi)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5, 10, 11 -hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 446 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2, 3,4,5,10,11-hexahidro-3, 3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 532 (M+H)+.

EJEMPLO 86 7,8-di metoxi-11 -(2, 4-d iclorof enil 1-3, 3-d imeti 1-2,3,4,5,10,11 -hexah id ro-1 H- dibenzofb.e]p,4ldiazepin-1-ona Compuesto no. 467 Se preparó el Compuesto del título 467 a partir de 2,4-diclorobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 447 (M+H)+.

EJEMPLO 87 10-acetil-7,8-dimetoxi-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3, 4,5,10,11 - hexahidro-1H-dibenzo[b.eiri,4]diazepin-1-ona Compuesto no. 309 Se preparó el Compuesto del título 309 a partir de 7,8-dimetoxi- 11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2, 3,4, 5,10, 11-hexahidro-1 - dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 467 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 489 (M+H)+.

EJEMPLO 88 7.8-difluoro-11 -(2.4-diclorofenil -3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11 -hexahidro-1 H- dibenzo[b,e][1,41diazepin-1-ona Compuesto no. 466 Se preparó el Compuesto del título 466 a partir de 2,4-diclorobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin- 1-ona 5-3: m/z = 423 (M+H)+.

EJEMPLO 89 10-acetil-7,8-difluor-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11- hexahidro-1H-dibenzo[b,eip,41diazepin-1-ona Compuesto no. 310 Se preparó el Compuesto del titulo 310 a partir de 7,8-difluor-H-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 466 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2, 3,4,5,10, 11-hexahidro-3, 3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 465 (M+H)+.

EJEMPLO 90 11 -(2,4-diclorofenil)-3-metil-2,3,4,5,10,11 -hexahidro-1 H- dibenzorb.e][1.4]diazepin-1-ona Compuesto no. 422 Se preparó el Compuesto del título 422 a partir de 2,4-diclorobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito para 11 -(2,4- diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 373 (M+H)+.

EJEMPLO 91 10-aceti 1-11 -(2,4-diclorofenil)-3-metil-2,3,4,5, 10,11 -hexahidro-1 H- dibenzo[b.e]f1.41diazepin-1-ona Compuesto no. 294 Se preparó el Compuesto 294 a partir de 11-(2,4-diclorofenil)-3-metil-2,3,4,5,10,11-hexahidro-1/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona 442 siguiendo el procedimiento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexahidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-1-ona (Compuesto no. 38): m/z = 415 (M+H)+.

EJEMPLO 92 ESQUEMA A Compuesto no. 48 Una mezcla de a-1 (0.0022 mol) en Ac2O (10 ml) se agitó y refluyó durante 1 hora. Se agregó una pizca de DMAP. La mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó H2O. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo cristalizó a partir de 2-propanona (poco)/éter dietílico/EtOH. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando: 0.352 g del Compuesto no. 48 (punto de fusión: 216°C).

ESQUEMA B Compuesto no. 45 Se agregó b-2 (0.024 mol, 0.54 g) a 0°C a una solución de b-1 (0.0006 mol) en piridina (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó nuevamente a 0°C b-2 (0.0024 mol, 0.54 g). La mezcla se agitó durante 24 horas, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo cristalizó a partir de 2-propanona/éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando: 0.089 g del Compuesto no. 45 (punto de fusión > 250°C).

ESQUEMA C Compuesto no. 107 Una mezcla de c-1 (0.0003 mol) en c-2 (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se enfrió con un baño de hielo. Se agregó H2O por goteo. La mezcla se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.165 g) cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 0.089 g del Compuesto no. 107 (74%) (punto de fusión > 260°C).

ESQUEMA D Compuesto no. 38 Se agregó Ac2O (2 ml) por goteo a 0°C a una solución de d-1 (0.0052 mol) en Piridina (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó Ac2O (2 ml) nuevamente a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado se filtró, se lavó con H20 y se secó, proporcionando: 1.67 g del Compuesto no. 38 (75%) (punto de fusión > 260°C).

ESQUEMA E Compuesto no. 322 (TMC430057) Una mezcla de e-1 (0.0004 mol) y NaH (0.0004 mol) en DMF (2 ml) se agitó durante 10 minutos. Luego se agregó CH3I (0.0004 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo cristalizó a partir de 2-propanona/éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó proporcionando: 0.037 g del Compuesto no. 322 (20%) (punto de fusión: 145°C).

ESQUEMA F Una mezcla de f-1 (0.0057 mol) y f-2 (0.0057 mol) en tolueno (20 ml) se agitó y se refluyó durante 12 horas, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó hasta sequedad, obteniéndose una mezcla de f-3 y f-4 (71%). Una mezcla de f-3 + f-4 (0.004 mol) y f-5 (0.004 mol) en EtOH (10 ml) y AcOH (10 ml) se agitó a 75°C durante 12 horas, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en EtOAc. Se agregó NaHCO3 saturado. La mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos y luego se filtró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99.5/0.5). Se recogieron tres fracciones y el solvente se evaporó, obteniéndose: 0.2 g de f-7, 1 g de una mezcla de f-6 + f-7 y 0.1 g de f-6 (punto de fusión: 170°C). Una mezcla de f-6 + f-7 (0.0004 mol) en Ac2O (5 ml) se agitó y refluyó durante 4 horas, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, obteniéndose: 0.065 g de f-9 y 0.09 g de f-8. Una parte de f-8 se cristalizó a partir de éter dietílico/2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0.03 g (punto de fusión > 260°C).

ESQUEMA G Compuesto no. 139 El compuesto del título n° 139 se preparó a partir del Intermediario (5-2) y 4-benciloxi-3-clorobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5: m/z = 501 (M+H)+.

Separación de los enantiómeros (R)- y (S)- del compuesto nc 139.

Compuesto N° 139 Compuesto n° 303 Compuesto n° 304 Los dos enantiómeros se separaron por SFC con una columna quiral (eluyente: C?2/CH3OH 40/60). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, obteniéndose: 0.085 g del enantiómero A y 0.085 g del enantiómero B. Ambas fracciones cristalizaron a partir de DIPE/2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0.042 g del Compuesto n° 303 (enantiómero A) (punto de fusión: 130°C) y 0.055 g del Compuesto n° 304 (enantiómero B) (punto de fusión: 130°C).

ESQUEMA H Compuesto no. 313 Una mezcla de h-1 (0.0004 mol), Zn(CN)2 (0.0007 mol), Pd2dba3 (0.022 g) dppf (0.033 g), Zn (0.0002 mol) y Zn(OAc)2 (0.0002 mol) en DMA (2 m) se agitó a 130°C en un horno de microondas durante 30 minutos, y luego se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (sobre MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/EtOAc 95/5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.14 g) cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose: 0.06 g de h-2 (punto de fusión: 225°C). Una mezcla de h-2 (0.0002 mol) en Ac2O (4 ml) se agitó y refluyó durante 12 horas y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.07 g) cristalizó a partir de 2-propanona/éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.025 g del Compuesto n° 313 (punto de fusión: 248°C).

ESQUEMA I Compuesto n° 514 Una mezcla de i-1 (0.0094 mol) e i-2 (0.0094 mol) en tolueno (50 ml) se agitó y refluyó durante 12 horas en un aparato Dean Stark, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose: 2.3 g de i-3 (76%). Una mezcla de i-3 (0.0044 mol) e i-4 (0.0044 mol) en EtOH (12.44 ml) y AcOH (1.23 ml) se agitó a 75°C durante 12 h, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en EtOAc/NaHCO3 acuoso al 10%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos y luego se separó por filtración y se secó. El residuo (0.4 g) se lavó con EtOAc, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (1.77 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, obteniéndose: 1 g de I-5 (52%). Cristalizó una pequeña fracción de CH3CN/DIPE (punto de fusión: 208°C). La fracción remanente de i-5 se usó en la etapa de reacción siguiente. Una mezcla de i-5 (0.0008 mol) en Ac2O (60 ml) se agitó y refluyó durante 4 horas, y luego se evaporó hasta sequedad, obteniéndose: 0,46 g de ¡-6 (100%). Se agregó i-6 (0.0059 mol) a 0°C a una suspensión de LiAIH (0.0018 mol) en THF (4 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. Luego se agregaron EtOAc y luego hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.175 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5 a 93/7/0.7). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose: 0.032 g de i-7 (12%) (punto de fusión 200°C). Una mezcla de i-7 (0.0005 mol) y MnO2 (1.5 g) en CH2CI2 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se filtró sobre celite y se lavó con CH2CI . El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo cristalizó a partir de CH3CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose: 0.12 g de i-8 (48%). Una mezcla de i-8 (0.0001 mol), i-9 (0.0001 mol), BH3CN- sobre un soporte sólido (0.0001 mol) y AcOH (5 gotas) en CH3OH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.6 a 82/18/1.8). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.035 g) cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.022 g del Compuesto no. 514 (31%) (punto de fusión: 258°C).

ESQUEMA J Compuesto no. 515 Una mezcla de j-1 (0.0004 mol) y LiOH (0.0009 mol) en THF (20 ml) y H2O (20 ml) se agitó a 50°C durante 36 horas. Se evaporó el THF. La mezcla se acidificó con HCl 1 N hasta que el pH se estableció en 7. El precipitado se filtró. El filtrado se basificó con K2CO3 al 10%. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0.092 g de j-2 (60%). Una mezcla de j-2 (0.0001 mol), j-3 (0.0003 mol), EDCl (0.0003 mol) y HOBT (0.0003 mol) en CH2CI2 (4 ml) y THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.8 a 78/20/2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.054 g) cristalizó a partir de CH3CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0.048 g del Compuesto no. 515 (punto de fusión: 226°C).

ESQUEMA K Compuesto no. 323 Se agregó NaH (0.0001 mol) a una solución de k-1 (0.0005 mol) en DMF (2.5 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó k-2 (0.0001 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.45 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.2 g) cristalizó a partir de 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0.043 g del Compuesto no. 323 (punto de fusión: 235°C).

ESQUEMA L Compuesto no. 151 Una mezcla de 1-1 (0.0003 mol), I-2 (0.0004 mol) y NEt3 (0.065 ml) en CH2CI2 (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se vertió en H2O/CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.13 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH OH 99/1/0.1 a 94/6/0.6). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó. El residuo (0.05 g) cristalizó a partir de CH3CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0.041 g del Compuesto no. 151 (23%) (punto de fusión > 260°C).

ESQUEMA M Compuesto no. 156 Una mezcla de m-1 (0.0002 mol) y m-2 (0.0003 mol) en THF (5 ml) se agitó y refluyó durante 1 hora y 30 minutos y luego se recogió en H2O/CH2CI2 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo cristalizó a partir de CH3CN/DIPE (poco). El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0.064 g del Compuesto no. 156 (53%) (punto de fusión > 260°C).

ESQUEMA N Una mezcla de n-1 (0.01 mol) y n-2 (0.01 mol) en toluene (20 ml) se agitó y refluyó en un aparato Dean Stark durante 12 horas, y luego se evaporó hasta sequedad, obteniéndose: 3 g de n-3 + n-4. Esta mezcla de producto se usó directamente en la etapa de reacción siguiente. Una mezcla de n-3 + n-4 (0.01 mol) y n-5 (0.01 mol) en EtOH (25 ml) y AcOH (25 ml) se agitó a 75°C durante 12 horas, y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en EtOAc y solución saturada de NaHC03. La mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos, y luego se filtró. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 100). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, obteniéndose: 1.25 g de n-6 + n-7. Se agregó Ac2O (1 ml) a una solución de n-6 + n-7 (0.0012 mol) en piridina (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.54 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2 a 92/8/0.8). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, obteniéndose: 0.14 g de F1 (24%) y 0.15 g de F2 (25%). Cada fracción cristalizó a partir de 2-propanona/éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: n-8 (punto de fusión > 250°C) y n-9 (punto de fusión > 250°C).

ESQUEMA O Compuesto no. 516 Una mezcla de o-1 (0.003 mol) y LiAIH4 (0.012 mol) en THF (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron cuidadosamente. H2O y NaOH 3M. La mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se extrajo con CH2CI2/CH3OH (poco). La capa se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se lavó con H2O y se secó, obteniéndose: 1.54 g o-2 (100%). Una pequeña parte (0.07 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2 a 92/8/0.8). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, obteniéndose 0.022 g. El producto remanente se usó en la etapa de reacción siguiente. Se agregó reactivo Dess Martin (13.34 ml) a temperatura ambiente de o-2 (0.0031 mol) en CH CI2 (11.6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron NaHCO3 saturado y Na2S204. La mezcla se extrajo con CH CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose: 1.3 g de o-3. Una mezcla de o-3 (0.0002 mol), dimetilamina (0.0006 mol), BH3CN- sobre un soporte sólido (0.0006 mol) y AcOH (4 gotas) en CH3OH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron nuevamente dimetilamina (0.5 eq) y BH3CN- sobre un soporte sólido (0.5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se filtró. El filtrado se evaporó. La mezcla se recogió en CH2CI2/H2O. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.085 g) cristalizó a partir de CH3CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose: 0.056 g del Compuesto no. 516(52%) (punto de fusión > 260°C).

ESQUEMA P Compuesto no. 517 Una mezcla de p-1 (0.0001 mol) y LiOH/H2O (0.0004 mol) enTHF/H2O (1/1) (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa se lavó con éter dietílico, se acidificó con HCl 1 N y se filtró. El precipitado se secó, obteniéndose: 0.045 g del Compuesto no. 517 (punto de fusión > 250°C).

ESQUEMA Q Compuesto no. 518 Se agregó por goteo q-2 (0.0012 mol) a una mezcla de q-1 (0.001 mol) y NEt3 (0.0012 mol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó y refluyó durante 12 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con THF. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2, 93/7/0.7 luego 94/6/0.6). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.09 g, 18%) cristalizó a partir de 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: Yielding: q-3 (punto de fusión: 190°C). Una mezcla de q-3 (0.0001 mol) y LiOH/H2O (0.0002 mol) en THF (5 ml) y H2O (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el THF. El residuo se extrajo con CH2CI2. La capa acuosa se acidificó con HCl 3N. La mezcla se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0.055 g del Compuesto no. 51883%) (punto de fusión: 200°C).

ESQUEMA R Compuesto no. 319 Compuesto no. 318 Una mezcla de r-1 (0.02 mol) y r-2 (0.02 mol) en toluene (100 ml) se agitó y refluyó durante 12 horas en un aparato Dean Stark. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose 2.04 g de la mezcla r-3 + r-4. Una mezcla de r-3 + r-4 (0.0063 mol) y r-5 (0.0035 mol) en EtOH (30 ml) y AcOH (3 ml) se agitó a 75°C durante 12 horas, y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en EtOAc y solución saturada de NaHC03. La mezcla se agitó durante 1 hora y 30 minutos, se filtró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/ NH4OH 98.5/1.5/0.1). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, obteniéndose 0.072 g de la mezcla r-6 + r-7. Una mezcla de r-6 + r-7 (0.0004 mol) en C (5 ml) se agitó y refluyó durante 2 horas, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/iPrOH/NH4OH 90/10/0.5). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.125 g F1 y 0.037 g F2. Cada fracción cristalizó a partir de 2-propanona/éter dietilico. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0.034 g del Compuesto no. 319 (r-8) (punto de fusión > 250°C) y 0.008 g del Compuesto no. 318 (r-9) (punto de fusión > 250°C).

ESQUEMA S Compuesto no. 306 Compuesto no. 305 s-1 (0.001 mol) se purificó por SFC con una columna quiral (eluyente: CO2/iPrOH 65/35). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó obteniéndose: 0.02 g del Compuesto no. 306 (enantiómero A) y 0.018 g del Compuesto no. 305 (enantiómero B).

ESQUEMA T Compuesto no. 302 Compuesto no. 301 t-1 (0.1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Chiracel pack OD (eluyente: EtOH/2-propanol 50/50), obteniéndose 0.054 g del Compuesto no. 302 (enantiómero A) y 0.044 g del Compuesto no. 301 (enantiómero B).

ESQUEMA U Compuesto no. 519 Se agregó tBuOK (0.00044 mol) en porciones a una solución de u-2 (0.00044 mol) en THF (5 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. y luego se agregó u-1 (0.00022 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se vertió en agua. La solución se acidificó usando HCl 3N y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (sobre MgSO4), se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH OH 95/5/0.5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, obteniéndose 0.1 g de u-3 (95%). Una mezcla de u-3 (0.1 g), Níquel Raney (0.1 g) en una solución de NH3/MeOH 7 N (10 ml) se hidrogenó bajo una presión de 3 bares a temperatura ambiente durante 8 horas. Luego la solución se filtró a través de una almohadilla de celite usando MeOH y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 85/15/1). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, obteniéndose 0.024 g. El residuo cristalizó a partir de CH3CN/DIPE, obteniéndose 0.013 g del Compuesto no. 519 (13%) (punto de fusión 242°C).

EJEMPLO 93 3-(2-Benciloxifenil)-11-(2.4-diclorofenil)-2.3.4.5.10.11-ftexa/t/ ro- dibenzo[b,e][1.4]diazepin-1-ona: Compuesto 417 (diastereómero A Compuesto 419 (diastereómero B) Una solución del Intermediario (1-4) (200 mg, 0.520 mmol) y 2,4-diclorobenzaldehído (91 mg, 0.520 mmol) en 10 ml de EtOH seco y 1 ml de AcOH se calentaron a 75°C durante 5 horas. Los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en EtOAc y se agitó durante 1.5 horas con NaHCO3 acuoso saturado, y se secó (Na2SO4). Se obtuvieron dos diastereómeros, y se purificó por cromatografía en columna instantánea de sílice (gradiente de elución de heptano/EtOAc 4:1 a 2:1) para proporcionar el Compuesto No. 417 final diastereómero A, (rendimiento: 118 mg, 41.1%): m/z = 542 (M+H)+, y el Compuesto No. 419 final diastereómero B (rendimiento: 57 mg, 20.2%): m/z = 542 (M+H)+.

EJEMPLO 94 3-(2-Benciloxifenin-11-(3-benciloxifenil)-2.3.4.5.10.11- texa ?y p>- dibenzorb.e1li.41diazepin-1-ona Compuesto No. 418 (diastereómero A Compuesto No. 420 (diastereómero B) Se prepararon los compuestos del título y se separaron del Intermediario (1-4) y 3-benciloxibenzaldehído siguiendo el procedimiento que se dio para los Compuestos Nos. 417 y 419: m/z = 580 (M+H)+.

EJEMPLO 95 11 -(2.4-diclorofenil)-2.3.4.5.10.11 -hexahidro-3,3-dimetil-1 H- dibenzorb.e][1.4]diazepin-1-ona Compuesto No. 423 Etapa A Una solución de dimedona (95-7, 5.0 g, 35.67 mmoles) y o-fenilendiamina (3.86 g, 35.69 mmoles) en 150 ml de tolueno seco se refluyeron durante la noche en un aparato Dean-Stark. Después de 24 horas, el solvente se evaporó para proporcionar el Intermediario (95-8) en forma de una espuma de color naranja que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.

Etapa B Compuesto 423 Una solución del Intermediario (95-8) (35.7 mmoles) y 2,4-diclorobenzaldehído (6.24 g, 35.65 mmoles) en una mezcla de 100 ml de EtOH seco y 10 ml de AcOH, se calentó a 75°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en EtOAc y se agitó con NaHCO3 acuoso saturado durante 1.5 h. Luego, la capa acuosa se extrajo en un embudo separador y la capa orgánica se separó por filtración, el filtrado se lavó dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na S04), se evaporaron y el residuo se secó bajo alto vacío obteniéndose 9.45 g (68.4%) del Compuesto No. 423 final: m/z = 387 (M+H)+.

EJEMPLO 96 11-(2.4-Diclorofenil)-2.3.4.5.10.11- ?e a ?/dro-3.3.10-trimetil-1H- dibenzo[b.e1f1.4ldiazepin-1-ona Compuesto No. 507 Compuesto 423 Compuesto 507 Se agregó yoduro de metilo (97 µL, 1.555 mmoles) a una solución del Compuesto No. 423 (0.50 g, 1.291 mmoles) y K2C03 (214 mg, 1.55 mmoles) en acetona. El tubo se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó yoduro de metilo adicional (146 µL, 2.34 mmoles) y el tubo sellado se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se introdujo por goteo en agua, y el sólido se separó por filtración y se secó. La purificación por TLC preparativa TLC (EtOAc/heptano 1 :1) seguida de sonicación en -Pr O y filtración proporcionó el Compuesto No. 507 final: m/z = 401 (M+H)+.

EJEMPLO 97 11 -(2, 4-d iclorofen i l)-10-€ti 1-2,3,4,5,10,11 - exa /d/O-3.3-dimetil-1 H- dibenzofb,elf1,41diazepin-1-ona Compuesto No. 508 Compuesto 508 Se preparó el compuesto del titulo a partir del Compuesto No. 423 y yoduro de etilo (1 ml, 12.5 mmoles) siguiendo el procedimiento que se da para el Compuesto No. 507 m/z = 415 (M+H)+.

EJEMPLO 98 11-(2.4-Diclorofenil)-2.3.4.5.10.11-/)exa/t/d/O-3.3-dimetil-10-propil-1H- dibenzo[b.eiri,4ldiazepin-1-ona Compuesto No. 509 Compuesto 509 Se preparó el compuesto del título a partir del Compuesto No. 423 y yoduro de propilo (1.26 ml, 12.9 mmoles) siguiendo el procedimiento que se da para el Compuesto No. 507 m/z = 429 (M+H)+.

EJEMPLO 99 11 -(1 -Bromo-2-fen i Ivin il)-3,3-d ¡meti 1-2,3, 4,5,10,11 -hexahidro- dibenzofb.elf1.4]diazepin-1-ona Compuesto No. 500 Compuesto 500 Se preparó el compuesto del título a partir del Intermediario (95-8) (11.9 mmoles) y 2-bromo-3-fenilacroleína (2.51 g, 11.9 mmoles) siguiendo el procedimiento que se da para el Compuesto No. 423: m/z = 424 (M+H)+.

EJEMPLO 100 ?5.10.11 -hexahidro- ípuesto No. 506 Compuesto 506 Se preparó el compuesto a partir del Intermediario (95-8) (11.9 mmoles) y 2-cloro-3-fenilacroleína (1.98 g, 11.88 mmoles) siguiendo el procedimiento que se da para el Compuesto No. 423: m/z = 380 (M+H)+.

EJEMPLO 101 til-2.3.4.5.10.11 -hexahidro- Compuesto No. 431 Compuesto 431 Se preparó el compuesto del título a partir del Intermediario (95-8) (3.9 mmoles) y 3-[(4-clorobenzoil)oxi]benzaldehído (1.03 g, 3.95 mmoles) siguiendo el procedimiento que se da para el Compuesto No. 423: m/z = 474 (M+H)+.

EJEMPLO 102 11-(2,4-Piclorofenil)-2.3,4.5,10.11-hexahidro-3.3,7,8-tetrametil-1H- dibenzo[b.e][1.41diazepin-1-ona Compuesto No. 464 Compuesto 464 Se preparó el compuesto del título a partir de 4,5-dimetil-o-fenilendiamina (2.48 g, 18.21 mmoles) y 2,4-diclorobenzaldehído (3.19 g, 18.23 mmoles) siguiendo el procedimiento que se da para el Compuesto No. 423: m/z = 416 (M+H)+.

EJEMPLO 103 11 -f3-(4-Clorobenzoiloxi)fen¡n-3-(2-benciloxifenil)-2, 3,4,5,10,11 -hexahidro- dibenzo[b.e][1.4]diazepin-1-ona Compuesto No. 512 diastereómero A Compuesto 512 diastereómero A Se preparó el compuesto a partir del Intermediario (93-4) (300 mg, 0.780 mmol) y 3-[(4-clorobenzoil)oxi]benzaldehído (244 mg, 0.936 mmol) siguiendo el procedimiento que se da para el Compuesto No. 417 : m/z = 628 (M+H)+.

EJEMPLO 104 3-(2-benciloxifenil)-11 -r3-(4-clorobenzoiloxi)fen¡n-2.3.4.5.10.11 -hexah idro- dibenzofb.ein.4ldiazepin-1-ona Compuesto No. 513 diastereómero B Se preparó el compuesto a partir del Intermediario (93-4) (300 mg, 0.780 mmol) y 3-[(4-clorobenzoil)oxi]benzaldehído (244 mg, 0.936 mmol) siguiendo el procedimiento que se da para el Compuesto No. 419: m/z = 628 (M+H)+.

EJEMPL0 105 7,8-Dicloro-11 -(2.4-diclorofenil)-2.3.4.5.10.11 -hexahidro-3,3-dimetil-1 H- dibenzofb,e1f1,41diazepin-1-ona Compuesto No. 465 Se preparó el compuesto del título a partir de 4,5-dicloro-o-fenilendiamina y 2,4-diclorobenzaldehído siguiendo el procedimiento que se da para el Compuesto No. 423: m/z = 455 (M+H)+.

EJEMPLO 106 ESQUEMA V Una mezcla de v-1 (0.0089 mol) y v-2 (0.0089 mol) en tolueno (50 ml) se agitó y refluyó durante 12 h en un aparato Dean Starck, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico, se secó, obteniéndose: 2 g de v-3 (100%). Una mezcla de v-3 (0.0106 mol) y v-4 (0.0106 mol) en AcOH (2.6 ml) y EtOH (50 ml) se agitó a 75°C durante 24 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con K2CO3 al 10%, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (5.7 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100/0/0 a 99/1/0.1). Las fracciones se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose: 0.27 g de v-5 (4.5%) (punto de fusión > 260°C), 0.4 g de v-6 (6.7%) y 0.34 g de v-7 (5.7%) (punto de fusión > 260°C). Una mezcla de v-6 (0.0006 mol) y NH2-NH2/H2O (0.003 mol) en EtOH (20 ml) se agitó y refluyó durante 6 horas, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose: 0.12 g (50%). Parte de esta fracción (0.04 g) se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0.03 g de v-8 (punto de fusión: 248°C).

ESQUEMA W w-2 (0.0024 mol) se agregó a 5°C a una solución de w-1 (0.0021 mol) y NEt3 (0.0032 mol) en CH2CI (15 ml). La mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó con CH2CI2 y se secó, obteniéndose: 0.15 g de w- 3 (17%) (punto de fusión: 240°C). Una mezcla de w-3 (0.0001 mol) y PPA (1.4 g) se agitó a 130°C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se recogió en K2CO3 al 10%. El precipitado se filtró, se lavó con H2O y se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró, se lavó con H2O y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo cristalizó a partir de CH3CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0.032 g de w-4 (44%) (punto de fusión: 252°C). Los compuestos de acuerdo con la invención se enumeran en los cuadros siguientes incluyendo los compuestos que se prepararon de acuerdo con los Ejemplos 1-106 anteriores. Los compuestos restantes enumerados en el cuadro pueden prepararse de manera análoga a la descrita en los Ejemplos. En estos cuadros, el sufijo A contra un número de compuesto denota un diastereómero A, es decir el diastereómero que fue eluido primero desde el sistema de cromatografía; el sufijo B contra un número de compuesto denota un diastereómero B, es decir, el diastereómero que fue eluido en segundo lugar desde el sistema de cromatografía. Por otra parte los compuestos son mezclas de formas estereoisoméricas.

CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 5 CUADRO 6 CUADRO 7 CUADRO 8 CUADRO 9 CUADRO 10 CUADRO 12 CUADRO 13 CUADRO 14 CUADRO 15 CUADRO 16 CUADRO 17 Prueba Antiviral Los compuestos de fórmula (I) se sometieron a prueba para determinar la actividad anti-HCV en un ensayo que determina su actividad contra la polimerasa NS5b y en un ensayo de replicón de HCV A) Ensayo de Polimerasa NS5b a) Purificación de proteina El ADNc que codifica el aminoácido de NS5B 1-570 (HC-J4, genotipo 1 b, pCV-J4L6S, número de acceso al banco de genes AF054247) fue subclonado en los sitios de restricción Nhe I y Xho I de pET-21 b. La expresión del subsiguiente aminoácido C-terminal 21 NS5B suprimido margado con His se efectuó de la manera siguiente: Después de transformación en células competentes BL21 (DE3), se cultivaron células bacterianas en 22 litros de un medio LB/Amp hasta alcanzar OD600=0.4-0.6. Se indujo la expresión de proteína por adición de IPTG 0.4 mM, suplementado con 10 µM de MgCI2, y se incubó durante 14-16 horas a 20°C. Las células fueron cosechadas, resuspendidas en un regulador de pH de lisis (20 mM de Tris-HCl pH= 7.5, 0.3 M de NaCI, 10% de glicerol, 0.1% NP40, 4 mM de MgCI2, 14 mM de beta-mercaptoetanol, con Tabletas de inhibidores de cóctel de proteasa libre de EDTA) y se lisaron por sonificación. El lisado de células se aclaró por centrifugación a alta velocidad (20K x g durante 30 minutos), se capturó sobre granos de Ni-NTA durante 70 minutos a 4°C, y se eluyó con 25 mM de Hepes pH 7.5, 0.5 M de NaCI, 10% de glicerol, 14 mM de BME, 500 mM de imidazol. El eluyente fue dializado contra 25 mM de Hepes pH 7.5, 10% de glicerol, 50 mM de NaCI, 14 mM de BME, después de lo cual la proteína fue purificada adicionalmente por cromatografía de heparina usando el mismo regulador de pH con NaCI 1M para la elusión. Las fracciones que contenían proteína pura se recogieron, se dializaron contra un regulador de pH de almacenamiento de 25 mM Hepes pH= 7.5, 300 mM de NaCI, 10% de glicerol, 14mM de BME), y se congelaron por evaporación en nitrógeno líquido. Este procedimiento proporcionó aproximadamente 40 mg de proteína. La proteína se consideró que era por lo menos 90% pura mediante tinción con SDS PAGE. b) Secuencia de Proteina PDB: 1nb4, forma Apo MASSMSYTWTGALITPCAAEESKLPI NPLSN SLLR H H N MVYATTS RSASLRQKKVTFDRLQVLDDHY RDVLKEMKAKASTVKAKLLSI EEACKLTPPHSAKSKF GYGAKDVR N LSSRAVNH I RSVWEDLLEDTETPI DTTI MAKSEVFCVQ PE KGGRKPARLIVFPDLGVRVCEKMA LYDVVSTLPQAVMGSSYGFQYSPKQRVEFLVNTWKS KKCPMGFSYDTRCFDSTVTESDI RVEESIYQCCDLAP EARQAIRSLTERLYIGGPLTNSKGQNCGYRRCRASGV LTTSCGNTLTCYLKATAACRAAKLQDCTMLVNGDDLV VICESAGTQEDAAALRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEY DLELITSCSSNVSVAH DASGKRVYYLTRDPTTPLARA AWETARHTPINSWLGNI IMYAPTLWARMILMTHFF SIL LAQEQ LEKALDCQ IYGACYSIE PLDLPQI I ERLHG LSA FTLHSYSPGEINRVASCLRKLGVPPLRTWRHRARSVR AKLLSQGGRAATCGRYLFNWAVRTKLKLTPI PAASQL DLSGWFVAGYSGGDIYHSLSRARPRAAALEHHHH HH Propiedades Mol. Cale.64941.4 g/mol c) Ensayo RdRp bioquímico La medición de la actividad de polimerización NS5B de HCV, se llevó a cabo evaluando la cantidad de GTP radio-rotulado que se incorporó mediante la enzima en un ARN recientemente sintetizado usando un patrón/iniciador de ARN heteropolímérico. El ensayo RdRp de alto rendimiento se llevó a cabo en placas de 384 pozos usando 200 nM de enzima, 0.1 µCi de 3H GTP, 5 mM de MgCI2, 600 nM de GTP, 30 nM de PolyC, 300 nM de 5' -biotinilado oligo(rG13)/poli(rC) en 20 mM de Tris a pH 7.5, 21 mM de KCl, 2.5 mM de DTT, 16.7 mM de NaCI y 0.17 mM de EDTA. Los compuestos de ensayo se disolvieron en sulfóxido de dimetilo. Los compuestos de ensayo se agregaron al complejo de polimerasa-patrón preformado, y se incubó a temperatura ambiente (RT) durante 15 minutos antes de la adición de NTPs. La reacción de 30-µl se terminó después de 2 horas a 25°C por adición de 30-µl de granos de PVT-SPA (Amersham Biosciences RPNQ0009, 5 mg/ml en 0.5 M EDTA). Después de incubación a 25°C durante 30 minutos, la placa se contó usando un lector de microplaca Packard TopCount (30 segundos/pozo, demora de conteo 1 minuto) y se calcularon los valores de la CE50.

B) Ensayo de Replicón a) Ensayos de célula informante de replicón estable: Los compuestos de la presente invención fueron examinados para determinar la actividad en la inhibición de la replicación de ARN HCV en un ensayo celular. El ensayo demostró que en presente compuesto exhibe actividad contra replicones de HCV funcionales en un cultivo de células. El ensayo celular se basó en una construcción de expresión bicistrónica, tal como fue descrita por Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 con modificaciones descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, en una estrategia de rastreo de multi-objetivos. En esencia, el método fue el siguiente. El ensayo utilizó la línea de células establemente transfectada Huh-7 luc/neo (denominada a continuación Huh-Luc). Esta línea de célula contiene un ARN que codifica una construcción de expresión bicistrónica que comprende las regiones NS3-NS5B de tipo salvaje del tipo HCV 1b traducido de un Sitio de Entrada Interna al Ribosoma (IRES) del virus de encefalomiocarditis (EMCV), precedido por una porción informante (FfL-luciferasa), y una porción de marcador seleccionable (neoR, neomicina fosfotransferasa). La construcción estaba bordeada por NTRs 5' y 3' (regiones no traducidas) de HCV tipo 1b. El cultivo continuo de las células replicón en presencia de G418 (neoR) dependía de la replicación del ARN de HCV. Las células replicón establemente transfectadas que expresaban ARN de HCV, que se replicó autonómicamente y altos niveles, que codifican inter alia luciferasa, se usaron para la clasificación de compuestos antivirales. b) Método Experimental de Ensayo Celular Las células replicón se depositaron en placas de 384 pozos en presencia de los compuestos de ensayo y de control, los cuales fueron agregados en varias concentraciones. A continuación se midió una incubación de tres días, de replicación de HCV mediante el ensayo de la actividad de luciferasa (usando substratos de ensayo de luciferasa convencionales y reactivos, y un informador de imágenes de microplaca Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS). Las células replicón en los cultivos de control tuvieron una alta expresión de luciferasa en ausencia de cualquier inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto en la actividad de luciferasa fue monitoreada en células Huh-Luc, lo cual permitió una curva de respuesta a la dosis para cada compuesto de ensayo. Luego se calcularon los valores de CI50, que es un valor que representa la cantidad de compuesto que se requiere para disminuir en un 50% el nivel de la actividad de luciferasa detectada, o más específicamente, la capacidad de replicación del ARN replicón de HCV. Las actividades de los compuestos ensayados en los ensayos anteriores se proveen a continuación. Un guión, es decir, -, indica que no se encuentra ningún resultado disponible.

CUADRO 18 CUADRO 19 En el cuadro 20 siguiente se enumera la espectroscopia de Masa (MH+) y los valores del punto de fusión para algunos de los compuestos de la invención. Se provee también una indicación del procedimiento empleado para la preparación de estos compuestos.

CUADRO 20

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 - El uso de un compuesto de fórmula (I) para la manufactura de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con HCV, en donde dicho compuesto consiste en benzodiazepinas aciladas de la fórmula (I): y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de este donde R1a y R1 b son independientemente hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo y Het o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-7; R2 es hidrógeno; alquilo C^ opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C?-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C-?-6 o cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustítuyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C^ o cicloalquílo C3-7; cícloalquiloCs^alquilod-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxí C1-6 o cicloalquilo C3-7; alquenilo C -6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C1-6 o cicloalquilo C3.7; cicloalquenilo C4.7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo y Het; o con un cíano, polihaloalcoxi C?_6 o cicloalquílo C3-7; cicloalquen¡loC4-8alqu¡loC1.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo y Het; o con un cíano, polihaloalcoxi C?-6 o cicloalquilo C3-7; arilo2; o Het2; R6 es hidrógeno; alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquilcarbonilo C?.6, alcoxicarbonilo C?-6, Het-alquilaminocarbonilo C?-6¡ -C(=O)-alquiloC?-7, donde el alquilo C?-7 está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C?-6, cícloalquilo C3-7, y carboxilo; -C(=O)-alquenilo C

2-6; -C(=O)-cicloalquilo C3.7, donde el cicloalquilo C3.7 está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C-?-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C?-6 y cicloalquilo C3.7; -C(=O)-arilo; -C(=O)-Het; -C(=O)-NR12aR12b, donde cada R12a y R12b es, independientemente, hidrógeno, cicloalquilo C3. , arilo, Het, o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi d-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C-?-6 y cicloalquilo C

3-7; -C(=O)- OR13a, donde R13 es hidrógeno, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, Het, o alquilo -6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7 o Het; -C(=O)-alquiloxicarboniloCvealquiloCi-ß; -C(=0)-Het-tioalquiloC1-6; o -C(=0)-Het-oxíalquiloC?-6; o R2 y R6, conjuntamente con la agrupación que interviene en la fórmula (I) de la sub-fórmula: forman un anillo de fórmula: R4a y R4 son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, Het, -OR1 a, o -NR14aR14b; alcoxi d-6 opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, alcoxi d-6, hidroxicarbonilo, arilo, o Het; ariloxi; Het-oxi; carboxilo; alquilcarboniloxi d_6; alcoxicarbonilo Ci-6; arilcarbonilo; -NR14aR1 b; o -C(=O)-NR14aR14b; donde cada R 4a y R14b es, independientemente, hidrógeno; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustítuyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, mono- o dialquilamino C1-6, arilo, Het, cíano, polihaloalcoxi d.6, y cicloalquilo C3_7; R5 es hidrógeno; cicloalquilo C3.7; o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3. 7, arilo, Het, -C(=O)NR15aR15b, -NR15aR15b, -C(=0)R17,- NR15aC(=O)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR15aR15b, -C(=O)OR16, o - NR15aC(=0)OR16a donde p es 0, 1 o 2; cada R15a y R15b es, independientemente, hidrógeno; cícloalquilo C3- ; arilo; Het; o alquilo d.6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1.6, arilo y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi d.6 o cicloalquilo C3.7; R16 es hidrógeno; alquenilo C2.6; cicloalquilo C3.7; Het; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7 o Het; R16a es alquenilo d-ß; cicloalquilo C3.7; Het; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7 o Het; R17 es hidrógeno, alquilo d-6, cicloalquilo C3.7 o arilo; R18 es hidrógeno; polihaloalquilo d.6; cicloalquilo C3.7; arilo; Het; o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3.7, arilo o Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo o 1 ,2,3,

4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-6, polihaloalquilo C-?-6, hidroxí, trifluormetilo, alquílenodioxi, alcoxi Ci-e, alquiltio d_6, polihaloalcoxi d_6, alcoxiC?.6alquiloC?.6l carboxilo, alquilcarbonilo d-6, ciano, cianoalquilo C?.6l nitro, amino, mono- o dialquilamino d-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6, 4-alquilcarboniloC-?_6-piperazin¡lo, y morfolinilo; o (b) fenil- o naftil-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anterior; o (c) fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anterior; y Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C?.6, polihaloalquilo C-u6, hidroxi, arilo, alcoxi C1.6, polihaloalcoxi C1-6, alcox¡d-6 alquiloC?-6, carboxilo, alquilcarbonilo C1-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C?-6, aminocarbonilo, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d.6) 4-alquilcarboniloC?-6-piperazinilo, y morfolinilo; arilo2 como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de (a) halo, alquilo C?_6, polihaloalquilo C?.6, hidroxi, trifluormetilo, alquilenodioxi, alcoxi d.6l alquiltio C1-6, polihaloalcoxi C?-6, alquilcarboniloxi C?-6, alcoxi d.6 alquilo C?.6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d.6l azido, mercapto, cicloalquilo C3.7> pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6, 4-alquiloC1-6-carbonil-piperazinilo, morfolinilo; fenil- o naftil-alcoxí opcionalmente sustituido con halógeno; fenil- o naftil-carboniloxi opcionalmente sustituido con halógeno, polihaloalcoxi d.6) alcoxi C-|.6 alquilo d.6, carboxilo, alquilcarbonilo C-?.6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C1-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpíperazinilo d-6, 4-alquiloC?-6-carbonilo-piperazinilo, morfolinilo; o (b) un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het en el cual n es 0 o 1 y X es -alcanodiilod-6-, -alquenodiilod-e-, -NR20-, -NR20-alcanodiilod^-, -NR20-CO-alcanodiilod-6-, -CO-NR20-alcanodiilod-6-, -O-, -CO-NR20-, -NR20-CO-, -NR20-SO2-, -S02-NR20-, -O-alcanodiiloC?-6-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-alcanodiilod-e, -S- o -S-alcanodiiloC-?-6- donde R20 es hidrógeno, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-6, arilo, Het, ciano, polihaloalcoxi C?-6, y cicloalquilo C3-7; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o 2 anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo d-6, polihaloalquilo d.6, hidroxi, oxo, arilo, alcoxi C1-6, polihaloalcoxi C1-6, alcoxid-6alquilod-6, carboxilo, alquílcarbonilo C1-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C-?-6, cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6, 4-alquilcarbonilod-6-piperazinilo, morfolinílo; o Het2 está sustituido con un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het en el cual n es 0 o 1 y X es -alcanodüloC?-6-, alquenodiilod-6-, -NR21-, -NR21-alcanodíilod-6-, -NR21-CO-alcanodiilod-6-, -CO-NR21-alcanodiilod-6-, -O-, -O-alcanodiiloC?-6-, -O-CO-, -O-CO- alcanodiiloC?-6-, -S-, o -S-alcanodüloC-?-6- donde R21 es hidrógeno, cicloalquilo C3. , arilo, Het, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alcoxiahlo C1-6 y Het; o con un ciano, polihaloalcoxi C?-6 o cicloalquilo C3-7. 2.- Un compuesto de fórmula (I) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de este en el que R1a y R1b son independientemente, hidrógeno, arilo, Het, o alquilo d.6; R2 es alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, y arilo; arilo2; o Het2; R6 es hidrógeno; alquilo d.6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquilcarbonilo C-?_6, alcoxicarbonilo d-6, Het- alquilaminocarbonilo d-6; -C(=O)-alquilo d. , donde el alquilo d_7 está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, arilo, y ciano; -C(=O)- alquenilo C2.6; -C(=0)-arilo; -C(=0)-Het; -C(=O)-NR12aR12b, donde cada R12a y R12b es, independientemente, hidrógeno, arilo, o alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de arilo y Het; R a y R4b son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, Het, -OR14a, o -NR14aR14b; alcoxi C1.6 opcionalmente sustituido con amino, hidroxi, alcoxi d-6, hidroxicarbonilo, arilo, o Het; ariloxi; Het-oxi; carboxilo; alquilcarboniloxi C?-6; alcoxicarbonilo d-6; -NR14aR1 b; o -C(=O)-NR14aR14b; donde cada R14a y R14b es, independientemente, hidrógeno; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de mono- o dialquilamino C?-6, y Het; R5 es hidrógeno; o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con arilo; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6, trifluormetilo, alcoxi C?-6, carboxilo, alquilcarbonilo C-?-6, ciano, cianoalquilo C1-6, nitro, mono- o di alquilamino C?-6¡ o (b) fenil-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anteriormente; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Cl-6, y aminocarbonilo; arilo2 como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de (e) halo, alquilo C?-6, hidroxi, trifluormetílo, alcoxi d.6, polihaloalcoxí C?.6, alquilcarboniloxi C?.6, carboxilo, nitro, mono- o dialquilamino C?-6; o (f) un radical de formula -(X)n-arilo o -(X)n-Het en el cual n es 1 y X es -0-,-CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -O-alcanodiilod.6-, -O-CO-, -CO-; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que están opcionalmente condensados con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C-?-6, arilo, y nitro. 3.- Un compuesto de la fórmula (la) (la) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de este en el cual R1a y R1b son independientemente, hidrógeno, arilo, Het, o alquilo d-6; R2 es alquenilo C .6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, y arilo; arilo2; o Het2; R3 es alquilo C?_7 opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, arilo, y ciano; alquenilo C2-6; arilo; Het; -Npi2aRi2b dQ?de cacja pi2a y Ri2b es ¡ncjepenc|¡entemente, hidrógeno, arilo, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de arilo y Het; R4a y R4b son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, Het, -OR14a, o -NR14aR14b; alcoxi d.6 opcionalmente sustituido con amíno, hidroxi, alcoxi C?.6, hidroxicarbonilo, arilo, o Het; ariloxi; Het-oxi; carboxilo; alquilcarboniloxi d.6; alcoxicarbonilo d-6; -NR14aR14b; o -C(=O)-NR14aR 4b; donde cada R14a y R14b es, independientemente, hidrógeno; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de mono- o dialquilamíno C?-6, y Het; R5 es hidrógeno; o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con a lo; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftílo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-6, trifluormetilo, alcoxi C1-6, carboxilo, alquilcarbonilo d.6, ciano, cianoalquilo C?-6, nitro, mono- o dialquilamino d-6; o (b) fenilalcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anterior; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C-?-6, y aminocarbonílo; arilo2 como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de (g) halo, alquilo C1-6, hidroxi, trifluormetilo, alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C?-6, polihaloalcoxi d-6, nitro, mono- o dialquilamino C?-6; o (h) un radical de fórmula -(X)n-arilo o -(X)n-Het en el cual n es 1 y X es -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -O- alcanodiilo d-6-, -O-CO-, -CO-; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C?.6, arilo, y nitro. 4.- Un compuesto de la fórmula (Ib) (Ib) y las sales, formas estereoisoméricas, y mezclas racémicas de este en el que R1a y R1b son independiente hidrógeno, arilo, o alquilo d-6; R2 es alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, y arilo; arilo2; o Het2; R3 es hidrógeno; alquilo d-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquilcarbonilo d-6, alcoxicarbonilo C?-6, Het-alquilaminocarbonilo d-6; R4a y R4b son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, o -NR14aR14b; alcoxi d-6 opcionalmente sustituido con alcoxi d-6; carboxilo; o -NR14aR14b; donde cada R1 a y R14 es, independientemente, hidrógeno; o alquilo C-?-6; R5 es hidrógeno; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con (a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, y alcoxi d-6; o (b) fenilalcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes definidos para (a) anterior; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que están opcionalmente condensados con uno o dos anillos benceno; arilo2 como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de c) halo, hidroxi, polihalo-alcoxi Cl-6, carboxilo, nitro; o d) un radical de fórmula -(X)n-arilo en el cual n es 1 y X es -O-, -CO-NH-, -S02-NH-, -O-alcanodiiloC?-6-, -O-CO-, -CO-; Het2 como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente condensado con uno o dos anillos benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo. 5.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 o los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde por lo menos uno de R1a y R1b es hidrógeno, halo, alquilo C?-6, arilo o Het; R2 es hidrógeno, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido con arilo o halo; cicloalqueniloC4.8-alquiloC?-6; arilo2; o Het2, por lo menos uno de R4a y R4b es hidrógeno o arilcarbonilo; R5 es hidrógeno. 6.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 o los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en donde R3 o R6 es alquilo C?.6 o polihaloalquilo d-ß. 7.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 o los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4, en donde R3 o R6 es hidrógeno o alquilo d-6. 8.- El uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 o una sal, forma estereoisomérica, o mezcla racémica del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una infección de HCV en un mamífero. 9.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un nuevo compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, y un portador farmacéuticamente aceptable. 10.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, que comprende mezclar íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4.