MX2008002563A - Uso de n-(dibenz(b.f)oxepin-10-ilmetil)-n-metil-n-prop-2-inilamina (omigapil)para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular. - Google Patents
Uso de n-(dibenz(b.f)oxepin-10-ilmetil)-n-metil-n-prop-2-inilamina (omigapil)para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular.Info
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Abstract
La invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I), (ver formula (I)) o una sal de adicion farmaceuticamente aceptable del mismo para la preparacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular.
Description
USO DE N-,DIBENZ(B,F,OXEPIN-10-ILMETIL.-N-METlL-N-PROP-2- INILAMINA(OMIGAPIL) PARA LA PROFILAXIS Y/O TRATAMIENTO DE DISTROFIA MUSCULAR
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere al uso de N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inilamina o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular, preferiblemente distrofias musculares congénitas, en particular distrofia muscular congénita que resulta de la deficiencia de Iaminina-a2. La distrofia muscular congénita (CMD, por sus siglas en inglés) es un grupo heterogéneo de trastornos musculares caracterizados por pérdida muscular, necrosis de fibra muscular y fibrosis. La característica que la hace distinta de otras distrofias musculares, en particular las distrofias musculares de extremidad-cintura, es la aparición temprana de síntomas en el nacimiento o en los primeros 6 meses de vida. Las CMD son enfermedades recesivas autosomales en su mayoría. Además de la implicación del músculo, algunas CMD también muestran malformaciones cerebrales y con frecuencia se relacionan con retardo mental. El progreso reciente en descifrar el origen molecular de esta enfermedad implica la desregulación de a-distroglicano como una de las características importantes en la CMD. En la actualidad, la CMD se coloca en un subgrupo en diez enfermedades distintas con base en su origen genético. Generalmente, la frecuencia de CMD es baja (aproximadamente 1-2.5x10"5). La CMD deficiente de merosina que se renombró recientemente MDC1A, es uno de los subgrupos principales. Su frecuencia varía en gran medida entre los países. Por ejemplo, aproximadamente la mitad de todos los pacientes con CMD en Europa sufren de MDC1A, mientras solamente alrededor del 6% de los pacientes con CMD pertenecen a este subgrupo en Japón. MDC1A (MIM 156 225) es provocada por mutaciones en el gen que codifica para la cadena de laminina a2 (previamente denominada merosina) que se ubica en el cromosoma 6q2 de humano (Helbling-Leclerc A, et al. (1995) - Mutations in the Iaminin-a2-chain gene (LAMA2) cause merosin-deficient congenital muscular dystrophy Nat Genet 11 :216-218). La intervención farmacológica para el tratamiento de MDC1A se limita a un tratamiento de soporte, en particular anti-infectivos para superar las infecciones frecuentemente observadas del tracto respiratorio. Los aspectos importantes del manejo de la enfermedad incluyen cirugía ortopédica de escoliosis como también la nutrición complementaria para evitar la malnutrición. Las pautas especiales sobre el soporte de ventilación en distrofias musculares congénitas fueron publicadas (Wallgren-Pettersson C. et al. (2004) - 117th ENMC workshop: ventilatory support in congenital neuromuscular dystrophies, congenital myotonic dystrophy and SMA (II). Neuromusc. Disord. 14:56-59).
Las opciones innovadoras de tratamiento pueden derivarse de recientes descubrimientos en ratones con deficiencia de Iaminina-a2 que sobreexpresaron una versión miniaturizada y adaptada de la agrina molecular de matriz extracelular. Se demostró que esta "mini-agrina" sustituye funcionalmente el enlace faltante entre el distroglicano alfa receptor de superficie celular y la red de laminina no expresada. La expresión de esta "mini agrina" artificial y no homologa prologó de manera importante el lapso de vida de los ratones con deficiencia de Iaminina-a2, mejoraron el rendimiento motor y normalizaron la histología muscular (Molí J et al. (2001 ). An agrin minigene rescues dystrophic symptoms in a mouse model for congenital muscular dystrophy, Nature 413:302-307; Qiao C. et al. (2005)-Amelioration of laminin a2-deficient congenital muscular dystrophy by somatic gene transfer of miniagrin, Proc. Natl. Acad Sci USA 102:11999-12004). Sin embargo, estos enfoques de terapia genética dependen de la terapia genética somática que aún no es un procedimiento de rutina en pacientes humanos. El problema que subyace la presente invención es proporcionar un compuesto que sea adecuado para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular, especialmente sus complicaciones devastadoras que resultan de la deficiencia de Iaminina-a2. Este problema se resuelve medíante el uso de un compuesto de fórmula (I)
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular. El compuesto de fórmula (I) o una sal de adición del mismo se utiliza preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de distrofias musculares congénitas, en particular distrofia muscular congénita 1A (MDC1A) que resulta de una pérdida parcial o completa de Iaminina-a2. El compuesto de la fórmula (I) es N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inilamina. El compuesto de fórmula (I) o sales del mismo se han propuesto e investigado como una opción de tratamiento potencial para varias enfermedades neurodegenerativas en donde la citólisis apoptótica juega un papel. Dichas enfermedades neurodegenerativas incluyen isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, tipos de glaucoma, degeneración de retina, como también neuropatía periférica general o diabética. El uso del compuesto de fórmula (I) o sales del mismo para el tratamiento de estas enfermedades como también procedimientos para la preparación de omigapil se describen en WO 97/45422, EP-A-0726265, WO 2004/066993 y WO 2005/044255. Además se ha reportado que el compuesto de fórmula (I) se une a la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenada (GAPDH) y ejerce efectos antiapoptóticos (Kragten E et al. (1998) - Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, the putative target of the antiapoptotic compounds CGP 3466 and R(-)deprenyl. J. Biol. Chem. 273:5821-5828). La sal de adición farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) es preferiblemente una sal de un ácido mineral o un ácido carboxílico orgánico. En una modalidad más preferida, el ácido carboxílico orgánico es un ácido alcanoíco de C?.7 opcionalmente hidroxilado, un ácido alcano-dicarboxílico de C2.7 opcionalmente hidroxilado, aminado y/u oxo-sustituido, un ácido alcano-tricarboxílico de C3.7 opcionalmente hidroxilado y/u oxo-sustituido, un ácido alqueno-dicarboxilico de C4.7 opcionalmente hidroxilado y/u oxo-sustituido, un ácido alquino-dicarboxílico de C4. opcionalmente hidroxilado y/u oxo- sustituido, un ácido sulfónico alifático o aromático, o un ácido sulfámico N-sustituido alifático o aromático. En una modalidad preferida adicional la sal de adición del compuesto de fórmula (I) contiene un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, perclorato, bromuro, yoduro, nitrato, fosfato, fosfato ácido, sulfato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, naftalen-2-sulfonato, bisulfato, N-cicIohexil-sulfamato, carbonato, formiato, acetato, propionato, pivalato, glicolato, lactato, gluconato, glucuronato, ascorbato, pantotenato, oxolato, malonato, succinato, glutamato, aspartato, tartrato, bitartrato, malato, citrato, aconato, fumarato, maleato, itaconato acetilen dicarboxilato, benzoato, salicilato, ftalato, fenilacetato, mandelato, cinamato, p-hidroxibenzoato, 2,5-dihidroxi-benzoato, p-metoxibenzoato, hidroxi naftoato, nicotinato, isonicotinato y sacarato. En otra modalidad preferida, la sal de adición del compuesto de fórmula (I) contiene un catión seleccionado del grupo que consiste en H+, Na+ y ?+. El maleato del compuesto de fórmula (I), es decir maleato de N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inilamonio, se prefiere en particular. Este compuesto también es conocido como omigapil, CGP 3466 o TCH346. La presente invención también se dirige a un método para tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un mamífero que requiere tratamiento, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular, preferiblemente distrofias musculares congénitas, en particular distrofia muscular congénita 1A (MDC1A), que resulta de una pérdida parcial o completa de Iaminina-a2. Se prefiere que el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo se utilice junto con un segundo agente terapéutico. Más preferiblemente, el segundo agente terapéutico es cualquier medicamento utilizado en pacientes con MDC1A para tratar debilidad muscular que resulta de la deficiencia de laminina-a.2. Incluso más preferiblemente, el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en glucocorticoesteroides, inhibidores de calpaína, inhibidores de proteasoma y anti-infectivos. El glucocorticoesteroide es por ejemplo sodio succinato 6a-metilprednisolona-21 (Solumedrol®) o deflazacort (Calcort®). Los inhibidores de calpaína adecuados son por ejemplo descritos en WO 2004/078908. El inhibidor de la proteosoma es por ejemplo bortezomib (Velcade®). Los anti-infectivos se seleccionan de manera adecuada de anti-infectivos que se utilizan de manera común para el tratamiento de infecciones respiratorias en pacientes con MDC1A. El compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y el segundo agente terapéutico pueden utilizarse simultáneamente, en forma separada o secuencial con el fin de evitar o tratar los síntomas de la enfermedad. Los dos agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una sola forma de dosis o una formulación separada, cada formulación contiene por lo menos uno de los dos agentes terapéuticos. El compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza preferiblemente para tratar o evitar la debilidad o pérdida de tejido muscular esquelético relacionado con distrofia muscular congénita que resulta de la deficiencia de Iaminina-a2, en particular MDC1A. Específicamente, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar distrofia muscular congénita tipo MDC1A al administrar una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente sales de N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inil-amonio y en particular maleato de N-(dibenzo[b,f]oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inil-amonio. La dosis efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo de los compuestos particulares empleados, el modo de administración, la condición a tratar y la severidad de la condición a tratar. Dicha dosis puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. En humanos, el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo se administra preferiblemente en una escala de dosis de 0.01 mg/día a 80 mg/día, más preferiblemente en una escala de dosis de 0.05 mg/ día a 40 mg/dia y se prefiere más una escala de dosis de 0.1 mg/día a 20 mg/día. Además, el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo se administra preferiblemente al menos una vez al día, preferiblemente durante al menos 3 meses, más preferiblemente durante al menos 6 meses, más preferiblemente durante 6 meses a 12 meses para observar el alivio inicial de los síntomas de la enfermedad (como por ejemplo más no exclusivamente la mejora de la debilidad muscular, problemas respiratorios) relacionados con MDC1A que resultan de la deficiencia de Iaminina-a2. Para mantenimiento del efecto terapéutico se recomienda un tratamiento prolongado; el tratamiento preferido es de toda la vida. Cualquier vía adecuada de administración puede emplearse para proporcionar a un mamífero, especialmente un humano, una dosis efectiva del compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. Los modos de administración incluyen rectal, tópico, ocular, pulmonar, oral, intraperitoneal (i.p.), intravenoso (i.v.), intramuscular (i.m.), intracavemoso (i.c), parenteral, intranasal y transdérmico. Los modos preferidos de administración son oral, intraperitoneal, intravenoso, intramuscular, intracavernoso, parenteral, intranasal y transdérmico, por lo que la administración oral es el modo de administración más preferido. El compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo se formula preferiblemente en una forma de dosis antes de la administración. Las formas de dosis incluyen, por ejemplo, tabletas, pildoras, granulos, polvos, pastillas, bolsas pequeñas, trociscos, elíxires, suspensiones acuosas y a base de aceite, emulsiones, dispersiones, soluciones tal como soluciones inyectables estériles, jarabes, aerosoles, (como en un medio sólido o en un medio liquido), cápsulas tal como cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, polvos estériles empaquetados, comprimidos, cremas, ungüentos, y aerosoles. Las tabletas son las más preferidas.
Para aplicación oral las aplicaciones adecuadas están en forma de tabletas, pildoras revestidas con azúcar, cápsulas, polvos granulares, gotas, jugos y jarabes, mientras para aplicación parenteral, tópica e inhalativa las formas adecuadas son soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles como también aspersiones. Asimismo, el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con cualquier portador farmacéuticamente adecuado. Las preparaciones farmacéuticas para utilizarse de conformidad con la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos normales utilizando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Dichos ingredientes pueden ser excipientes, llenadores, solventes, diluyentes, secadores y/o aglutinantes. Para elaborar las formulaciones, el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo se mezcla generalmente con un portador, o se diluye por medio de un portador, o se incluye con un portador, que puede estar en forma de cápsula, trocisco, papel u otro contenedor. Cuando el portador sirve como un diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido que puede actuar como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Algunos ejemplos de portadores adecuado, excipientes y diluyentes incluyen lactosa, destroxa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metil celulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes de lubricación, agentes humectantes, agentes emulsificantes de suspensión, agentes conservadores, agentes edulcorantes y/o agentes de sabor. La elección de sustancias auxiliares como también las cantidades de las mismas a utilizarse depende de si el fármaco medicinal debe administrase oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradérmicamente, intramuscularmente, intranasalmente, bucalmente o tópicamente. El compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo puede formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente. Hasta este punto, el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo puede por ejemplo administrase en una sustancia de liberación sostenida, en forma disuelta o en un parche, opcionalmente con la adición de agentes que promueven la penetración a la piel, y son adecuados como preparaciones de aplicación percutánea. Las formas de preparación que pueden utilizarse oralmente o percutáneamente pueden producir una liberación retardada de los compuestos.
El compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo es tóxicamente segura lo cual significa que puede utilizarse como un agente farmacéutico activo en un medicamento. Los siguientes ejemplos además ilustran la invención.
Modelos de animal de MCD1A Hace casi 50 años, se identificó un ratón con distrofia muscular (dy/dy) en los laboratorios Jackson (Michelson AM, Russell ES, Harman PJ. (1955) - Dystrophia musculares: a hereditary primary myopathy in the house Mouse, Proc Natl Acad Sci USA. 41 :1079-1084). Este y otro mutante espontáneo, denominado dy2J/dy2J (Meier H, Southard JL. (1970) - Muscular dystrophy in the mouse caused by an alíele at the dy-locus, Life Sci. 9:137-144; Xu H. et al. (1994) - Murine muscular dystrophy caused by a mutation in the Iaminin-a2 (Lama2) gene, Nature Genetics 8:296-302), son ambos hipomorfos para la cadena de laminina a.2 (Guo LT, Zhang XU, Luang W, et al. (2003)- Laminin-a2 deficiency and muscular dystrophy; genotype-phenotype correlation in mutant mice, Neuromuscul. Disord. 13(3): 207-215). Además, dos modelos de ratón, denominados dyw/dyw (Kuang W, Xu H, Vachon PH, et al. (1998) - Merosin-deficient congenital muscular dystrophy. Partial genetic correction in two mouse models, J. Clin. Invest. 102(4):844-852) y d^/dy3 (Miyagoe Y, Hanaoka K, Nonaka I, et al. (1997) - Laminin-a2 chain-null mutant mice by targeted disruption of the Lama2 gene: a new model of merosin (laminin 2)-deficient congenital muscular dystrophy, FEBS Lett. 415(1 ):33-39) se basan en la recombinación homologa. El fenotipo de ratón deficiente de Iaminina-a2 - se asemeja bastante a la patología de humano. Por ejemplo, los ratones mueren tempranamente (es decir, 3-16 semanas) después de nacer, crecen a una velocidad mucho más lenta que los ratones de fenotipo silvestre de la misma camada y todos los ratones desarrollaron escoliosis. Tres semanas después de nacer, la resistencia muscular es significativamente menor en comparación con los ratones tipo silvestre. La histología de músculos afectados es muy similar a la de los pacientes humanos y se caracteriza por una gran variación en el tamaño de fibra, fibrosis extensa, infiltración de tejido adiposo, y altos niveles de creatina kinasa en la sangre. Además, las patas traseras de los ratones con deficiencia de Iaminina-a2 se paralizan después de pocas semanas y puede observarse una mielinación anormal en el sistema nervioso central. De este modo, estos ratones son modelos bien reconocidos y ampliamente utilizados para descubrir los mecanismos moleculares potenciales fundamentales de la enfermedad.
EJEMPLO 1
El efecto de maleato de N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inilamonio (omigapil) en la velocidad de supervivencia se probó en un modelo de ratón para MDC1A deficiente en una expresión de Iaminina- 2.
Iniciando en el día quince, los ratones homocigóticos dyw/dyw fueron tratados con omigapil. Su velocidad de supervivencia se comparó con ratones homocigóticos dyw/d " tratados con solamente un vehículo. Para esto, se disolvió omigapil en etanol al 0.5% p/v a una concentración final de 20 µg/ml. El régimen de tratamiento fue el siguiente: omigapil (20 µg/ml en etanol al 0.5%) se aplicó a ratones dyw/dy" con tres semanas de edad mediante una inyección intraperitoneal (i.p.) una vez por día; a partir de la cuarta semana de edad los ratones ulteriores recibieron la misma concentración de omigapil una vez por día mediante alimentación gástrica en lugar de aplicación i.p. La dosis final de omigapil que se les dio a los ratones dyw/dyw en todo momento fue de 0.1 mg/kg de peso corporal, una vez al día siguiendo las pautas como se describe en otro lugar (Sagot Y. et al. (2000) - An orally active anti-apoptotic molecule (CGP 3466B) preserves mitochondria and enhances survival in an animal model of motoneuron disease. Br J. Pharmacol. 131 :721 -728). Los ratones de control recibieron la cantidad equivalente de vehículo solamente. De manera sorprendente se encontró que omigapil evitó significativamente la muerte temprana en ratones dyw/dyw. Como se demuestra en la figura 1 , 6 de entre 15 (=40%) de ratones dyw/dyw tratados con vehículo murieron en los primeros 80 días de edad mientras en el grupo tratado con omigapil únicamente 1 de entre 13 (=8%) de animales murieron a esta edad. Puede concluirse a partir de estos que el omigapil evita morbidad temprana o mortalidad en un modelo de animal para distrofia muscular provocada por la deficiencia de laminina a2.
La figura 1 muestra un gráfico de supervivencia cumulativa Kaplan-Meier para un lapso de vida (días). Los ratones dyw/dyw recién nacidos fueron clasificados por genotipo de conformidad con el método descrito en (Kuang, W., H. Xu, et al. (1998) - "Merosin-deficient congenital muscular dystrophy. Partial genetic correction in two mouse models," J Clin Invest 102(4): 844-52) y se asignaron de manera aleatoria al vehículo o grupo de omigapil. En total 15 y 13 animales se incluyeron en el vehículo y el grupo de omigapil, respectivamente.
EJEMPLO 2
El ejemplo 2 describe el efecto terapéuticamente relevante de maleato de N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inilamonio (omigapil) en la ganancia de peso corporal en un modelo de ratón para MDC1A deficiente en la expresión de Iaminina-a2. Iniciando en el dia quince, los ratones dyw/dyw homocigóticos fueron tratados con omigapil. Sus pesos corporales individuales se evaluaron diariamente y se compararon con ratones dyw/dyw homocigóticos tratados con solamente vehículo (grupo de control). Para esto, se dio omigapil a ratones dyVdy*" en dosis de 0.1 a 1 mg/kg de peso corporal, respectivamente. El régimen de tratamiento fue como se describió en el ejemplo 1. Sorprendentemente, se encontró que el omigapil incrementó considerablemente, la ganancia de peso corporal en ratones dyw/dyw. Como se demuestra en la figura 2, máximo 11 % de los ratones dyw/dyw tratados con vehículo alcanzaron un peso corporal por arriba de 12 gramos en las primeras 11 semanas de edad mientras 25% y 43% alcanzaron un peso corporal por arriba de este umbral en los grupos tratados con omigapil 0.1 y 1 mg/kg, respectivamente. Se concluye a partir de estos datos que omigapil evita un peso corporal reducido en un modelo de animal para distrofia muscular provocada por deficiencia de laminina a2. La figura 2 muestra en una base semanal el porcentaje de animales entre 6 y 11 semanas de edad con peso corporal por arriba de un umbral de 12 gramos. Los ratones dyw/dyw recién nacidos fueron clasificados por genotipos y asignados aleatoriamente al vehículo o los grupos de omigapil 0.1 y 1 mg/kg. Los pesos corporales individuales se evaluaron diariamente y el peso corporal promedio se calculó cada semana. El porcentaje de ratones por arriba de un peso corporal promedio de 12 gramos se muestra agrupado de conformidad con la edad (entre 6 y 11 semanas) para cada grupo de tratamiento. En total, 27, 34 y 25 animales fueron incluidos en el vehículo, el grupo de omigapil 0.1 y 1 mg/kg, respectivamente.
EJEMPLO 3
El efecto de maleato de N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inilamonio (omigapil) en la apoptosis del músculo esquelético se probó en un modelo de ratón para MDC1A deficiente en la expresión de Iaminina-a2. Iniciando en el día quince, los ratones dyw/dyw homocigóticos fueron tratados con omigapil. El número de mionúcleos apoptóticos fueron analizados y comparados con el número de mionúcleos apoptóticos determinado en ratones dyw/dyw homocigóticos tratados con un vehículo únicamente y con el número de mionúcleos apoptóticos determinado en ratones tipo silvestre no tratados. Para esto, se dio omigapil a ratones dyw/dyw en una dosis de 0.1 mg/kg de peso corporal de acuerdo con el régimen de tratamiento descrito en el ejemplo 1. Sorprendentemente, se ha encontrado que el omigapil reduce considerablemente el número de mionúcleos apoptóticos en los músculos del tríceps en ratones d "/dyw. Como se demuestra en la figura 3, 1.1 % de las miofibras en los músculos del tríceps de ratones dy /dyw tratados con vehículo tuvieron mionúcleos apoptóticos a las 6 semanas de edad mientras únicamente 0.7% de miofibras apoptóticas se detectaron en el grupo tratado con omigapil. Se concluye a partir de esta reducción del 35% en miofibras apoptóticas que el omigapil evita muerte de miofibra apoptótica incrementada en un modelo animal para distrofia muscular provocada por la deficiencia de laminina a2.
La figura 3 muestra el porcentaje de miofibras apoptóticas en el músculo del tríceps de ratones dyw/dyw con 6 semanas de edad. Los ratones dyw/dyw recién nacidos fueron clasificados por genotipos y asignados aleatoriamente al vehículo o grupo de omigapil. Los mionúcleos apoptóticos en los músculos de las extremidades delanteras del tríceps fueron determinados por las fibras musculares de conteo positivamente teñidas para marcado del extremo libre por dUTP terminal (TÚNEL). Para cada músculo, todas las fibras musculares de una sección transversal se incluyeron en el análisis. El número relativo de miofbras apoptóticas se calculó al dividir el número de mionúcleos positivos de TÚNEL entre el número total de miofibras. Fueron analizados 7 animales por grupo de tratamiento. 1.1 % de miofibras en el músculo del tríceps de ratones dyw/dyw tratados con vehículo tuvieron mionúcleos apoptóticos a las 6 semanas de edad mientras únicamente 0.7% de miofibras apoptóticas se detectaron en el grupo tratado por omigapil. Para comparación, el número de fibras musculares positivas de TÚNEL en animales tipo silvestre no tratados se mostraron también.
EJEMPLO 4
El efecto de maleato de N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil- N-prop-2-inilamonio (omigapil) en la distribución de tamaño de fibra muscular se probó en un modelo de ratón para MDC1A deficiente en expresión de Iaminina-a2. Se analizaron los diámetros de fibra muscular en músculos del tríceps de un ratones dyw/dyw de 6 semanas de edad con omigapil 0.1 mg/kg de peso corporal o con solamente un vehículo. El régimen de tratamiento fue como se describió en el ejemplo 1. Sorprendentemente, se encontró que el omigapil incrementa significativamente al número relativo de fibras musculares con diámetro mayor en el músculo del tríceps en ratones dyw/dyw. Como se muestra en la figura 4, 8% de las miofibras en los músculos del tríceps de ratones dyw/dyw tratados con el vehículo tuvieron diámetros de fibra muscular por arriba de 50 micrómetros en las 6 semanas de edad mientras 15% de miofibras en el grupo tratado con omigapil tuvieron diámetros de fibra muscular por arriba de los 50 micrómetros. Puede concluirse de este incremento en miofibras con diámetro grande que omigapil mejora la histología muscular en un modelo animal para distrofia muscular provocada por deficiencia de laminina a2. La figura 4 muestra el porcentaje de fibras musculares con diámetro mayor en los músculos del tríceps de ratones dyw/dyw con seis semanas de edad. Los ratones dy /dyw recién nacidos fueron clasificados por genotipos y asignados aleatoriamente al vehículo o grupo de omigapil. Los diámetros de miofibra se midieron siguiendo los métodos conocidos por los expertos en la técnica (Briguet, A., Courdier-Fruh, I., Foster, M., Meier, T., Magyar, J. P. (2004) - "Histological parameters for the quantitative assessment of muscular dystrophy in the mdx-mouse", Neuromuscul Disord 14(10):675-82). Para cada músculo todas las fibras musculares de una sección transversal se incluyeron en el análisis. 7 animales fueron analizados por un grupo de tratamiento. 8% de las miofibras en el músculo del tríceps de ratones dyw/dy tratados con vehículo tuvieron diámetros musculares por arriba de los 50 micrómetros a las 6 semanas de edad mientras 15% de las miofibras en el grupo tratado con omigapil cumplieron los criterios. Asterisco: valor p <0.05.
EJEMPLO 5
El efecto terapéuticamente relevante y benéfico de maleato de N-(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil-N-metil-N-pro-2-inilamonio (omigapil) en deformación esquelética (es decir, quifosis) se probó en un modelo de ratón para MDC1A deficiente en expresión de Iaminita-a2. Para esto, los ratones dyw/dyw homocigóticos se trataron con omigapil (en una dosis de 1 mg/kg de peso corporal) y su quifosis se registró a las 11 semanas de edad mediante inspección visual y análisis de rayos X y se comparó con el grado de quifosis observada en ratones dyw/dyw homocigóticos tratados con el vehículo únicamente y ratones tipo silvestre no tratados. El régimen de tratamiento fue como se describe en el ejemplo 1. Sorprendentemente se ha encontrado que omigapil disminuye considerablemente la quifosis en ratones dyw/dyw. Como se demuestra por el ejemplo en la figura 5A-figura 5D, la columna vertebral de los ratones dyw/dyw tratados con vehículo abarcaron un ángulo de 66° a las 11 semanas indicando una quifosis severa mientras la columna vertebral de los ratones dyw/dyw tratados con omigapil abarcaron un ángulo de 89° claramente indicando menos deformación esquelética menos severa. En comparación con la situación en ratones tipo silvestre no tratados puede concluirse que el tratamiento con omigapil alivió significativamente la deformación de la columna vertebral (es decir, reducción en la quifosis espinal) en un modelo animal para distrofia muscular provocada por deficiencia de laminina a.2. La figura 5A-figura 5D muestra la quifosis de ratones dyw/dyw de 11 semanas de edad. La deformación de la columna vertebral se documentó por fotografías de rayos X de un ratón de tipo silvestre con edad similar (figura 5A) uno tratado con vehículo (figura 5B) y un ratón dyw/dyw tratado con omigapil 1 mg/kg (figura 5C). La quifosis se cuantificó en animales vivos utilizando un sistema de registro visual (1 : poco detectable, 2: leve, 3: moderado, 4: severo) (figura 5D). Se analizaron 9 animales tratados con vehículo y 7 con omigapil.
EJEMPLO 6
El efecto terapéuticamente relevante de maleato de N.(dibenz(b,f)oxepin-10-ilmetil)-N-metil-N-prop-2-inilamonio (omigapil) en la locomoción voluntaria se probó en un modelo de ratón para MDC1A deficiente en expresión de Iaminina-a2. Iniciando en el día quince, los ratones dyw/dyw homocigóticos se trataron con omigapil en dosis de 0.1 o 1 mg/kg de peso corporal. Su actividad locomotora explicativa individual se evaluó a las 6 semanas de edad y se comparó con ratones dyw/dyw de la misma edad tratados con únicamente vehículo. El régimen de tratamiento fue como se describe en el ejemplo 1. Sorprendentemente se ha encontrado que el omigapil incrementa significativamente el tiempo de actividad locomotora voluntaria y de exploración en ratones dyw/dyw a las 6 semanas de edad. Como se demuestra en la figura 6, los ratones dyw/dyw tratados con vehículo mostraron actividad locomotora 236 segundos en el periodo de prueba de 10 minutos después de colocar a los animales en una jaula nueva mientras los grupos tratados con omigapil 0.1 y 1 mg/kg mostraron actividad locomotora de 330 segundos (es decir, un incremento del 39% en comparación con el grupo del vehículo) y 301 segundos (es decir, un incremento del 26%), respectivamente. Puede concluirse que el omigapil incrementa la actividad locomotora en un modelo animal para distrofia muscular provocada por deficiencia de laminina a2. La figura 6 muestra el tiempo de actividad locomotora voluntaria de ratones dyw/dyw de 6 semanas de edad. Los ratones dyw/dyw recién nacidos fueron clasificados por genotipos y asignados aleatoriamente al vehículo o los grupos de omigapil 0.1 y 1 mg/kg. La actividad locomotora voluntaria se midió dentro de los primeros 10 minutos después de colocar al animal en una nueva jaula. Los ratones dyw/dyw tratados con vehículo mostraron actividad locomotora de 236 segundos mientras los grupos tratados con omigapil con peso corporal de 0.1 y 1 mg/kg mostraron actividad locomotora de 330 y 301 segundos. La diferencia en actividad es estadísticamente importante para ambos tratamientos con omigapil (asterisco: valor p <0.05). En total 13, 15 y 10 animales fueron incluidos en el vehículo, el grupo de omigapil 0.1 y el 1 mg/kg, respectivamente. Es sorprendente que el omigapil alivia varios fenotipos específicos de enfermedad de deficiencia de Iaminina-a2 en un modelo de roedor de MDC1A como se determina por (1 ) ganancia en peso corporal incrementada, (2) apoptosis reducida en tejido muscular, (3) diámetro de fibra muscular normalizado, (4) deformación esquelética reducida, (5) actividad locomotora incrementada y (6) tiempo de vida prolongado. Esto es particularmente sorprendente ya que no es obvio para los expertos en la técnica que la inhibición de GAPDH puede mantener el potencial para mejorar la manifestación patológica, en particular la pérdida muscular, relacionada con MDC1A. Los procedimientos apoptóticos que conducen a la distrofia muscular en esta enfermedad se han atribuido a la implicación de trayectorias de Bcl-2/Bax (Girgenrath M et al. (2004) - Inhibition of apoptosis improves outcome in a model of congenital muscular dystrophy, J Clin Invest 114: 1635:1639). En contraste, la implicación de procedimientos de señalización celular mediados por GAPDH (Hará MR et al. (2005) - S-nitrosylated GAPDH initiates apoptotic cell death by nuclear translocation following Siah 1 binding, Nature Cell Biol 7:665-674) no han estado implicados en distrofias musculares relacionadas con deficiencia de Iaminina-a2 y no existe evidencia en la actualidad de que las trayectorias de señalización de Bcl-2/Bax y GAPDH interactúan en las
enfermedades musculares en general y MDC1A en particular.
Claims (10)
1.- Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento útil para la profilaxis y/o tratamiento de distrofia muscular.
2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la distrofia muscular es una distrofia muscular congénita, en particular una distrofia muscular congénita 1 A (MDC1A) que resulta de la pérdida parcial o completa de Iaminina-a2.
3.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 1 o 2, en donde la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal de un ácido mineral o un ácido carboxílico orgánico.
4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde el ácido carboxílico orgánico es un ácido alcanoíco de C-?.7 opcionalmente hidroxilado, un ácido alcano-dicarboxílico de C2.7 opcionalmente hidroxilado, aminado y/u oxo-sustituido, un ácido alcano-tricarboxílico de C3.7 opcionalmente hidroxilado y/u oxo-sustituido, un ácido alqueno-dicarboxílico de C4.7 opcionalmente hidroxilado y/u oxo-sustituido, un ácido alquino-dicarboxílico de C4.7 opcionalmente hidroxilado y/u oxo-sustituido, un ácido sulfónico alifático o aromático, o un ácido sulfámico N-sustituido alifático o aromático.
5.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sal del compuesto de fórmula (I) contiene un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, perclorato, bromuro, yoduro, nitrato, fosfato, fosfato ácido, sulfato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, naftalen-2-sulfonato, bisulfato, N-ciclohexil-sulfamato, carbonato, formiato, acetato, propionato, pivalato, glicolato, lactato, gluconato, glucuronato, ascorbato, pantotenato, oxolato, malonato, succinato, glutamato, aspartato, tartrato, bitartrato, malato, citrato, aconato, fumarato, maleato, itaconato acetilen dicarboxilato, benzoato, salicilato, ftalato, fenilacetato, mandelato, cinamato, p-hidroxibenzoato, 2,5-dihidroxi-benzoato, p-metoxibenzoato, hidroxi naftoato, nicotinato, isonicotinato y sacarato.
6.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la sal del compuesto de fórmula (I) contiene un catión seleccionado del grupo que consiste en H+, Na+ y K+.
7.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto es el maleato del compuesto de fórmula (I).
8.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo es administrable oralmente en forma de una tableta.
9.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza junto con un segundo agente terapéutico.
10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en glucocorticoesteroides, inhibidores de calpaína, inhibidores de proteasoma y anti-infectivos.
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