MX2008002540A - Compuestos inmunosupresores y composiciones. - Google Patents

Compuestos inmunosupresores y composiciones.

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MX2008002540A
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phenyl
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biphenyl
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Shifeng Pan
Yi Fan
Nathanael S Gray
Wenqi Gao
Jiqing Jiang
Yongqin Wan
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Abstract

La presente invencion se refiere a inmunosupresores, a procesos para su produccion, a sus usos, y a composiciones farmaceuticas que los contienen. La invencion proporciona una clase novedosa de compuestos utiles en el tratamiento o la prevencion de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de los linfocitos, en particular enfermedades asociadas con la transduccion de senales mediada por el receptor de EDG.

Description

COMPUESTOS INMUNOSUPRESORES Y COMPOSICIONES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La invención proporciona una clase novedosa de compuestos inmunosupresores útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de los linfocitos, en particular enfermedades asociadas con la transducción de señales mediada por el receptor de EDG. Antecedentes Los receptores de EDG pertenecen a una familia de receptores acoplados con proteína-G activados por lípidos estrechamente relacionados. EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6, y EDG-8 (también denominados respectivamente como S1P1, S1P3, S1P2, S1P4, y S1P5) se identifican como receptores específicos para esfingosina-1-fosfato (S1P). EDG2, EDG4, y EDG7 (también denominados como LPA1, LPA2, y LPA3, respectivamente) son receptores específicos para el ácido lisofosfatídico (LPA). Entre los isotipos del receptor S1P, EDG-1, EDG-3 y EDG-5 se expresan ampliamente en diferentes tejidos, mientras que la expresión de EDG-6 está confinada en gran parte a los tejidos linfoides y las plaquetas, y aquélla de EDG-8 al sistema nervioso central. Los receptores de EDG son responsables de la transducción de señales, y se piensa que tienen un papel importante en los procesos celulares que involucran desarrollo, proliferación, mantenimiento, migración, diferenciación, plasticidad y apoptosis celular. Ciertos receptores de EDG están asociados con las enfermedades mediadas por las interacciones de los linfocitos, por ejemplo, en rechazo de trasplante, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer. Una alteración en la actividad del receptor de EDG contribuye a la patología y/o sintomatología de estas enfermedades. De conformidad con lo anterior, las moléculas que por sí mismas alteran la actividad de los receptores de EDG son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de estas enfermedades. Breve Descripción de la Invención Esta solicitud se refiere a compuestos seleccionados a partir de las fórmulas la, Ib, le y Id: en donde: A se selecciona a partir de ciano, -XTCÍOJORS, -X1OP(O)-(OR3)2, -X1P(O)-(OR3) , -X?P(O)OR3, -X1S(O)2OR3, -X^O)-(R3)OR3, -X?C(O)NR3X1C(O)OR3, -XTCÍOJXTCÍOJORS, y 1 H-tetrazol-5-ilo; en donde cada X-t se selecciona independientemente a partir de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono, y cada R3 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el R3 y un hidrógeno de alquileno de X^ en cualquier fracción NRsXi de A pueden formar un grupo cíclico, tal como: B se selecciona a partir de -CR4=CR5-, -CR =N-, -N = CR4-, -S- y -NR4-; en donde R y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; C se selecciona a partir de =CR4- y =N-; en donde R se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; L se selecciona a partir de -X2OX3-, -X2NR3X3-, -X2C(O)NR3X3- -X2NR3C(O)X3- y -X2S(O)0.2X3-; en donde cada X2 y X3 se selecciona independientemente a partir de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; y R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y se selecciona a partir de un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR3-, metileno y etileno; en donde R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3; Ri se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono y hetero-arilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier arilo o hetero-arilo de R^ está opcionalmente sustituido por un radical seleccionado a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-arilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de Ri o un sustituyente de RT puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno y alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cualquier grupo alquilo de R,, puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo seleccionado a partir de -S(O)0_2-, -NR3- y -O-; en donde R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de halógeno, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y el anillo de fenilo de las fórmulas la y Ib, puede tener opcionalmente hasta tres grupos =C- reemplazados por un átomo de nitrógeno; y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, los isómeros individuales y las mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de estos compuestos. Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I o un derivado de N-óxido, un isómero individual, o una mezcla de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. Un tercer aspecto de la invención es un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la alteración de la transducción de señales mediada por el receptor de EDG pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o un derivado de N-óxido, un isómero individual, o una mezcla de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un cuarto aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la alteración de la transducción de señales mediada por el receptor de EDG contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Un quinto aspecto de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I, y los derivados de N- óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, los isómeros individuales y las mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de los linfocitos. También se proporcionan métodos para el tratamiento de estas enfermedades o trastornos. Definiciones En esta memoria descriptiva, a menos que se definan de otra manera: "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido por halógeno, alcoxilo, acilo, tioalquilo, alquil-sulfonilo y alquil-sulfinilo, puede ser de cadena recta o ramificada. "Alquenilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos contiene uno o más dobles enlaces de carbono-carbono, y puede ser de cadena recta o ramificada. Cualesquiera dobles enlaces pueden estar en la configuración cis o trans. Un grupo alquenilo preferido es vinilo. "Alquinilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, contiene cuando menos un triple enlace de C = C, y también puede contener uno o más dobles enlaces de C = C, y, hasta donde sea posible, puede ser de cadena recta o ramificada. Un grupo alquinilo preferido es propargilo. Cualquier grupo cicloalquilo, solo o como un elemento estructural de otros grupos, puede contener de 3 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono. "Alquileno" y "alquenileno" son radicales divalentes derivados a partir de los grupos "alquilo" y "alquenilo", respectivamente. En esta solicitud, cualquier grupo alquilo de R1 puede estar opcionalmente interrumpido por un miembro del grupo seleccionado a partir de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR3- y -O- (en donde R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Estos grupos incluyen -CH2-O-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -(CH2)2-NR3-CH2-, -CH2-O-(CH2)2-, y similares. "Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo de 6 a 12 átomos de carbono puede ser fenilo, bifenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. Por ejemplo, arileno, como se utiliza en esta solicitud, puede ser fenileno, bifenileno, naftileno y similares. "Halo" o "halógeno" significa F, Cl, Br o I, de preferencia F o Cl. Los grupos y compuestos sustituidos por halo-alquilo pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, en donde, en el caso de halogenación múltiple, los sustituyentes de halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Un grupo alquilo perhalogenado preferido es, por ejemplo trifluoro-metilo. "Hetero-arilo" significa arilo, como se define en esta solicitud, en el entendido de que uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados son reemplazados por una fracción de heteroátomo seleccionada a partir de N, O o S, y cada anillo está comprendido de 5 a 6 átomos del anillo, a menos que se informe de otra manera. Por ejemplo, hetero-arilo de 1 a 10 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud, incluye tiofenilo, piridinilo, furanilo, isoxazolilo, benzoxazolilo o benzo-[1 ,3]-dioxolilo, de preferencia tiofenilo, furanilo o piridinilo. "Hetero-arileno" significa hetero-arilo, como se define en esta solicitud, en el entendido de que el ensamble de anillo comprende un radical divalente. Como se utiliza en la presente invención, un compuesto selectivo de EDG-1 (agente o modulador) tiene una especificidad que es selectiva para EDG-1 sobre EDG-3 y sobre uno o más de EDG-5, EDG-6, y EDG-8. Como se utiliza en la presente, selectividad para un receptor de EDG (un "receptor selectivo") sobre otro receptor de EDG (un "receptor no selectivo") significa que el compuesto tiene una potencia mucho más alta para inducir las actividades mediadas por el receptor de EDG selectivo (por ejemplo, EDG-1) que aquélla para el receptor de EDG específico de S1P no selectivo. Si se mide en un ensayo de enlace de GTP-?S (como se describe en el Ejemplo más adelante), un compuesto selectivo de EDG-1 típicamente tiene una EC50 (concentración efectiva que provoca el 50 por ciento de la respuesta máxima) para un receptor selectivo (EDG-1) que es cuando menos 5, 10, 25, 50, 100, 500, ó 1000 veces más baja que su EC50 para un receptor no selectivo (por ejemplo, uno o más de EDG-3, EDG-5, EDG-6, y EDG-8).
Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos que sean mediados por las interacciones de los linfocitos. En una modalidad, con respecto a los compuestos de las fórmulas la, Ib, le y Id, están los compuestos en donde: A se selecciona a partir de ciano, -XTCÍOÍORS, -X1OP(O)-(OR3)2, -X?P(O)-(OR3)2, -X?P(O)OR3, -X1S(O)2OR3, -X^OMR^ORa, -X^íOJNRsRs, -X^C( )HR3X^OR3, -X1C(O)NR3X?C(O)OR3, y 1 /-/-tetrazol-5-ilo; en donde cada X, se selecciona independientemente a partir de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono, y cada R3 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el R3 y un hidrógeno de alquileno de i en cualquier fracción NR3Xt de A pueden formar un grupo cíclico. En otra modalidad, n se selecciona a partir de 0 y 1; R, se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier arilo o hetero-arilo de R-¡ está opcionalmente sustituido por un radical seleccionado a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-arilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier grupo arilo, hetero-arilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R^ o un sustituyente de Ri puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno y alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cualquier grupo alquilo de R-i puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo seleccionado a partir de -S(O)0.2-, -NR3- y -O-; en donde R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R2 se selecciona a partir de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, A se selecciona a partir de ciano, -COOH, -CH2C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH2)2OH, -C(O)NH(CH2)3OH, -C(O)NH(CH2)2C(O)OH, -C(O)-(CH2)2C(O)OH, 3-hidroxi-azetidin-1-carbonilo y tetrazolilo. En otra modalidad, R-¡ es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, metilo, trifluoro-metilo, tiazolilo y fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o metilo; y R2 es halógeno. Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan a partir de ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[2-fluoro-4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 2-[4-(3'-metil-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-1 H-imidazol-4-carboxílico; ácido {5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-3-il}-acético; 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-piridina; amida del ácido 5-[4-(2'-fluoro-2 -trifluo ro - m et i I- b if enil -4 -i lox i -metil)-fenil]-piridin-2-carb oxílico; ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-1 H-¡ m id azol -2 -carbox ílico; ácido 5-[4 -(3 '-metil -2 -trif luoro -me til-bife nil -4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5 -[2 -cloro-4- (2-trif I uoromet ¡I-bife nil -4-iloxi-metil) -fe nil]-piridin-2-carb oxílico; ácido 5-[4-(2'-f luoro -2 -t rifluoro- met i I- b if enil -4-il oxi -me til )-fenil]-n ico tínico; ácido 5-[2 -fluoro -4- (2'-f luo ro-2-t rif luoro -me til -bifenil -4-il oxi -met il)-fe nil] -piridin-2-carboxílico; ácido 5 -[4- (2 -t rifluoro -meti I-bife nil -4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[2-fluoro-4-(4-tiazol-2-il-3-t rif luoro - me t i I -fen oxi-metil)-f enil] -piridin -2 -carbox ílico; ácido 5-[4-(2-t rif luoro- me t il-b i fen il-4 -i I - etoxi) -fe nil]- piri din -2 -carboxí lico; ácido 5-[4-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-fenoxi-metil)-2-fluoro-fenil]-piridin-2-carbox ílico; 5-[4-(2'-fluoro-2-tr¡fluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carbonitrilo; ácido 5-[2-cloro-4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-1-oxi-piridin-2-carboxílico; ácido 4 -[4 -(2 '-fluoro -2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido {6-[4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-3-il}-acético; ácido 3-{5-[4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-pro pión ico; ácido 3 -{5 -[4- (2' -fluoro-2 -trif luoro- met il-b ¡fen il-4 -¡lox i -metil)-fenil]-píridin-2-il}-propiónico; ácido 3-{5-[2-fluoro-4-(2-trifluoro-met¡l-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-íl}-propiónico; ácido 3 -{5- [2-cloro-4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}- propiónico; ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-2- etil-fenil]-piri in-2-carboxílico; ácido 5-[3-fluoro-4-(2'-fluoro-2-t rifluoro-metil-bife nil -4 -iloxi-metil)-fenil]-piridin -2 -carboxílico; ácido 5-[3-c loro-4- (2 '-fluo ro-2 -trif luoro- met il-b ifenil-4-il oxi -me til) -fe nil]- piri di n-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifiuoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-3-nitro-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 3 -fluoro -5 -[4- (2 '-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 3-bromo-5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5 -[4-( 2 '-fluoro -2 -trif luoro- metil -bifenil-4-iloxi-metil)-fenoxi]-piridin-2-carboxílico; ácido 4-(4-octiloxi-fenil)-piridin-2 -carboxílico; ácido 3- [4-(4 -octiloxi -fe n i I ) -p i ridin-2-il]-propiónico; ácido 3-(5-{2-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-etil}-piridin-2-il)-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-pirazol-1 -il}-propiónico; ácido {4 -[4 -(2 '-fluoro -2 -trif luoro -metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-pirazol-1-il}-acético; ácido {4-[4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-pirazol-1-il}-acético; ácido {4 -[2 -fluoro -4 -(2' -fluoro -2 -trif luoro -me til- bife ni l-4-il oxi -metil ) -fe nil ]-pirazol-1-il}-acético; ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-tiazol-2-carboxílico; ácido 5-[4 -(2 '-fluoro -2 -trif luoro -metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-pirimidin-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-pirazin-2-carbox ílico; ácido 5 -[3- (2 '-flu oro -2-t rifluoro-m etil -bifenil -4 -i lox i -me til) -fenil]-piridin-2-carbo ílico; ácido 4-[3-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 6 -[3 -(2' -fluoro -2 -trif luoro-metil-bifenil-4-iloxi-me til) -fe nil]- piri din -2 -carbox ílico; ácido 5-[3-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-nicotínico; ácido {5-[3-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-3-il}-acético; (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-[2-fluoro-4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carbox ílico; (3-hidroxi-propil)-amida del ácido 5-[2-fluoro-4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin -2 -carboxílico; ácido 3- ({5-[2 -fluoro -4-(2-t rif luoro -met il-b ifen il-4 -i I oxi- metil) -fenil] -piri di n-2-carbonil}-a mino) -propiónico; {5-[2 -fluoro-4 -(2 -trif luoro -met il-b ifen ¡1-4- i lox i- met il)-fe nil] -pi ridin-2-il}-(3-hid roxi -azetid¡n-1-il)-m etanona; ácido 5-[2-(2-trifluoro-metil-bifen¡l-4-il)-benzo-oxazol-6-il]-piridin-2-carboxílico; ácido 4-[5-(2' -fluo ro-2-t rifluoro -metil-b ifen il -4 -iloxi-metil)-indol-1-il]-4-oxo-butírico. Otros compuestos preferidos también se muestran en los Ejemplos y en la Tabla 1, más adelante. La invención proporciona formas del compuesto que tienen el grupo hidroxilo o amina presente en una forma protegida; éstos funcionan como pro-fármacos. Los pro-fármacos son compuestos que se convierten en una forma de fármaco activa después de su administración, a través de una o más transformaciones químicas o bioquímicas. Las formas de los compuestos de la presente invención que se convierten fácilmente en el compuesto reivindicado bajo condiciones fisiológicas son pro-fármacos de los compuestos reivindicados y están dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos de los pro-fármacos incluyen las formas en donde un grupo hidroxilo se acila para formar un éster relativamente lábil, tal como un éster de acetato, y las formas en donde un grupo amina se acila con el grupo carboxilato de glicina o de un L-aminoácido, tal como serina, formando un enlace de amida que es en particular susceptible a la hidrólisis mediante enzimas metabólicas comunes. Los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Cuando hay grupos hidroxilo presentes, estos grupos también pueden estar presentes en forma de sal, por ejemplo, una sal de amonio, o sales con metales, tales como litio, sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio, o una mezcla de los mismos. Los compuestos de la fórmula I, y sus sales en forma de hidrato o de solvato también son parte de la invención. Cuando los compuestos de la fórmula I tienen centros asimétricos en la molécula, se obtienen diferentes isómeros ópticos. La presente invención también abarca enantiómeros, racematos, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos. Más aún, cuando los compuestos de la fórmula I incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca los compuestos-cis, los compuestos-trans y mezclas de los mismos. Se aplican consideraciones similares en relación con los materiales de partida que exhiban átomos de carbono asimétricos o enlaces insaturados, como se menciona anteriormente. Métodos Y Composiciones Farmacéuticas para el Tratamiento de Condiciones Inmunomoduladoras Los compuestos de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, propiedades de modulación de la recirculación de linfocitos, por ejemplo, como se indica mediante las pruebas in vitro e in vivo del Ejemplo 31 y, por consiguiente, se indican para terapia. Los compuestos de la fórmula I de preferencia muestran una EC50 en el intervalo de 1 x 10"11 a 1 x 10'5 M, de preferencia menos de 50 nM. Los compuestos exhiben selectividad para uno o más receptores de EDG/S1P, de preferencia EDG-1/S1P-1. Los moduladores selectivos de EDG-1/S1P-1 de la presente invención se pueden identificar mediante el ensayo del enlace de un compuesto con EDG-1/S1P-1 y uno o más de los otros receptores de EDG/S1P (por ejemplo, EDG-3/S1P-3, EDG-5/S1P-2, EDG-6/S1P-4, y EDG-8/S1P-5). Un modulador selectivo de EDG-1/S1P-1 usualmente tiene una EC50 para el receptor de EDG-1/S1P-1 en el intervalo de 1 x 10~11 a 1 x 10"5 M, de preferencia menos de 50 nM, más preferiblemente menos de 5 nM. También tiene una EC50 para uno o más de los otros receptores de EDG/S1P que es cuando menos 5, 10, 25, 50, 100, 500, ó 1000 veces más alta que su EC50 para EDG-1/S1P-1. Por consiguiente, algunos de los compuestos moduladores de EDG-1/S1P-1 tendrán una EC50 para EDG-1/S1P-1 que es menor de 5 nM mientras que su EC50 para uno o más de los otros receptores de EDG/S1P son de cuando menos 100 nM o más alta. De otra manera que no sea mediante el ensayo de la actividad de enlace con los receptores de EDG/S1P, los agentes selectivos de EDG-1/S1P-1 también se pueden identificar mediante el examen de la capacidad de un agente de prueba para modificar un proceso o actividad celular mediada por un receptor de EDG/S1P. Los compuestos de la fórmula I, por consiguiente, son útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de los linfocitos, por ejemplo en trasplante, tal como rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injertos de células, tejidos u órganos, o función demorada de injerto, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con la misma, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, soriasis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata y otras, enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma alérgico, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseco, lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, ateroesclerosis, osteoartritis, dermatitis por contacto irritante y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos inmunológicamente mediados, enfermedad inflamatoria de los ojos, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo, infarto de miocardio, embolia, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático, linfomas de células-T o leucemias de células-T, enfermedades infecciosas, por ejemplo, choque tóxico (por ejemplo, inducido por súper-antígeno), choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos o infecciones virales, por ejemplo, SIDA, hepatitis viral, infección bacteriana crónica, o demencia senil. Los ejemplos de los trasplantes de células, tejidos, u órganos sólidos incluyen, por ejemplo, islotes pancreáticos, células totipotentes, médula ósea, tejido córneo, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, riñon, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago. Para los usos anteriores, la dosificación requerida, desde luego, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I son útiles en la quimioterapia de cáncer, en particular para la quimioterapia de cáncer de tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama, o como un agente anti-angiogénico. La dosificación requerida, desde luego, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se puede fabricar de una manera convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se indica anteriormente. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se indica anteriormente. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además: 1.1 Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos, por ejemplo, tal como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1.2 Un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante agudo o crónico, o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T, por ejemplo, como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1.3 Un método para inhibir o controlar la angiogénesis mal regulada, por ejemplo, angiogénesis mediada por esfingosina-1-fosfato (S1P), en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1.4 Un método para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neo-angiogénesis, o asociadas con una angiogénesis mal regulada en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo, en cualquiera de los métodos como se indican bajo 1.1 a 1.4 anteriormente. 3. Una composición farmacéutica, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de los métodos como en 1.1 a 1.4 anteriores, la cual comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 4. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en cualquiera de los métodos como en 1.1 a 1.4 anteriores. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar como el único ingrediente activo o en conjunto con, por ejemplo, como un adyuvante para, otros fármacos, por ejemplo, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injerto, o trastornos inflamatorios o autoinmunes, o un agente quimioterapéutico, por ejemplo, un agente anti-proliferativo de células malignas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, CCI779, ABT578 o AP23573; una ascomicina que tenga propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato-mofetil; 15-desoxi-espergualina o un homólogo, análogo o derivado inmunosupresor de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de enlace recombinante que tiene cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo, cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unida a una secuencia de proteína que no es CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ó -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o un agente quimioterapéutico. El término "agente quimioterapéutico" significa cualquier agente quimioterapéutico e incluye, pero no se limita a: i. un inhibidor de aromatasa, ii. un anti-estrógeno, un anti-andrógeno (en especial en el caso de cáncer de próstata) o un agonista de gonadorelina, iii. un inhibidor de topoisomerasa I o un inhibidor de topoisomerasa II, iv. un agente activo en microtúbulos, un agente alquilante, un anti-metabolito anti-neoplásico o un compuesto de platina, v. un compuesto que dirige/reduce una actividad de cinasa de proteína o de lípido o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido, un compuesto anti-angiogénico adicional o un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular, vi. un receptor de bradiquinina 1 o un antagonista de angiotensina II, vii. un inhibidor de ciclo-oxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de desacetilasa de histona, un inhibidor de heparanasa (previene la degradación del sulfato de heparano), por ejemplo, Pl-88, un modificador de la respuesta biológica, de preferencia una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón y, un inhibidor de ubiquitinación, o un inhibidor que bloquea las sendas anti-apoptóticas, viii. un inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras, por ejemplo, H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de farnesil-transferasa, por ejemplo, L-744,832 o DK8G557, ¡x. un inhibidor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina, x. un inhibidor de proteasa, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de amino-peptidasa de metionina, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma, o un inhibidor de proteasoma, por ejemplo, PS-341, y/o xi. un inhibidor de mTOR. El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama. El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama. El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. I término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, irinotecano, 9-nitro-camptotecína y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO99/17804). I término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. El término "agente activo en microtúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas y epotilonas y sus derivados, por ejemplo, epotilona B o un derivado de la misma. El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, busulfano, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o GliadelMR). El término "anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato. El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina y oxaliplatina. El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido u otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodímeros), la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), el receptor del factor de crecimiento parecido a insulina 1 (IGF-1R), la familia de cinasa de tirosina receptora Trk, la familia de cinasa de tirosina receptora Axi, la cinasa de tirosina receptora Ret, la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR, los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética (por ejemplo, BCR-Abl), los miembros de la cinasa C de proteína (PKC) y de la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia de cinasa , MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o Pl(3), o de la familia de cinasa relacionada con cinasa Pl(3), y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK) y compuestos anti-angiogénicos que tengan otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionados con la inhibición de cinasa de proteína o de lípido. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de VEGFR son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, que inhiben un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, o que se enlazan con el factor de crecimiento endotelial vascular, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo, 1-(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, en la Publicación Internacional Número WO 00/27820, por ejemplo, un derivado de amida del ácido N-aril-(tio)-antranílico, por ejemplo, 2-[(4-píridil)-metil]amino-N-[3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida o 2-[(1-oxido-4-piridil)-metil]amino-N-[3-trifluoro-metil-fenil]-benzamida, o en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y en la Patente Europea Número EP 0 769 947; aquéllos descritos por M. Prewett y colaboradores en Cáncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan y colaboradores en Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, volumen 93, páginas 14765-14770, Diciembre de 1996, por Z. Zhu y colaboradores en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti y colaboradores en Toxicologic Pathology, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21, 1999; en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; AngiostatinMR, descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 79, 1994, 315-328; EndostatinMR, descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88, 1997, 277-285; amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular, o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, RhuMab. Anticuerpo significa los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, o que tienen un efecto inhibidor doble sobre ErbB y la cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, en especial, WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839) y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180) o PCT/EP02/08780; por ejemplo, trastuzumab (HerpetinR), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética son, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa C de proteína, de los miembros de la familia Raf, MEK, SRC, JAK, FAK y PDK, o de la cinasa Pl(3) o de los miembros de la familia relacionada con la cinasa Pl(3), y/o de los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente Europea Número EP 0 296 110, por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; o LY333531/LY379196. Otros compuestos anti-angiogénico son, por ejemplo, talidomida (THALOMID) y TNP-470. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, y-, o d-tocoferol o a-, y-, o d-tocotrienol. El término inhibidor de ciclo-oxigenasa, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, celecoxib (CelebrexR), rofecoxib (VioxxR), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético. El término "inhibidor de desacetilasa de histona", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, MS-27-275, SAHA, piroxamida, FR-901228 o ácido valproico. El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico.
El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato, y su análogo oralmente biodisponible marimastato, prinomastato, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 o AAJ996. El término "inhibidor de mTOR", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, rapamicina (sirolimus) o un derivado de la misma, por ejemplo, 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S) -dihidro -rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamícina y, más preferiblemente, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina. Otros ejemplos de derivados de rapamicina incluyen, por ejemplo, CCI779 ó 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metíl)-2-metil-propanoato]-rapamicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número USP 5,362,718, ABT578 ó 40-(tetrazolil)-rapamicina, en particular 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, por ejemplo, como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 99/15530, o los rapálogos, como se dan a conocer, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/02441 y WO01/14387, por ejemplo, AP23573. Cuando los compuestos de la fórmula I se administran en conjunto con otra terapia inmunosupresora/inmunomoduladora, anti- inflamatoria, o quimioterapéutica, las dosificaciones del compuesto ¡nmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, o quimioterapéutico co-administrado, desde luego, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo, si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona, en todavía un aspecto adicional: 5. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorío, o quimíoterapéutico, por ejemplo, como se indica anteriormente. 6. Una combinación farmacéutica, por ejemplo, un kit, el cual comprende a) un primer agente, el cual es un compuesto de la fórmula I como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente, por ejemplo, un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, o quimioterapéutíco, por ejemplo, como se da a conocer anteriormente. El kit puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ingrediente activos. Métodos para la Preparación de los Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos inmunomoduladores de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, ¡mino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Los compuestos de la fórmula la se pueden preparar procediendo como en el siguiente esquema de reacción: Fórmula la Fórmula 2 Fórmula 3 en donde A, B, C, Ri, R2, L y n son como se definen en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de la fórmula la se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, y similares), una base adecuada (por ejemplo, fluoruro de potasio, carbonato de sodio, y similares), un catalizador adecuado (acetato de paladio, y similares), y un ligando adecuado (trifenil-fosfina, y similares). La reacción procede a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, y puede tomar hasta aproximadamente 48 horas para completarse.
Los com puestos de la fórm ula I b se pueden prepa rar procediendo con un esq uem a de reacción sim ila r. Procesos Adicionales para Preparar los Compuestos de la Invención U n compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable med iante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, se puede preparar una sal de ad ición de base farmacéuticamente aceptable de u n compuesto de la invención mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa , las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios . Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de ad ición de ácido se puede convertir hasta la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hid róxido de sodio, y similares) . U n compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con u n ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). Los compuestos de la invención en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares), en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0°C a 80°C. Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en la materia (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, los pro-fármacos apropiados se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxi-alquil-carbanocloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden preparar, o formar, durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden preparar mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos, tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, se separan los diaestereómeros, y se recuperan los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o de preferencia mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. En resumen, los compuestos de la fórmula I se pueden elaborar mediante un proceso que involucra: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma no de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención hasta un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención hasta un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada. Hasta donde no se describe particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos posteriormente en la presente. Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien conocidos.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos proporcionan descripciones detalladas de la preparación de los compuestos representativos y se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la presente invención. Eiemplo 1 Ácido 5-r4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil1- piridin-2-carboxílico Catalizador de Pd, ligando, base Paso 1: A un matraz de fondo redondo que contiene 5-bromo-picolinato de metilo (0.50 gramos, 2.3 milimoles), ácido 4-(hidroxi-metil)-fenil-borónico (0.53 gramos, 3.5 milimoles), acetato de paladio (52 miligramos, 0.23 milimoles), 2-(diciclohexil-fosfino)-bifenilo (0.16 gramos, 0.46 milimoles) y fluoruro de potasio (0.40 gramos, 6.9 milimoles), se le agrega 1,4-dioxano anhidro (10 mililitros). El matraz se purga con argón y se sella. La mezcla se agita a 130°C durante 4 horas, se enfría a temperatura ambiente, y entonces se agrega agua (20 mililitros). La mezcla se extrae con EtOAc (20 mililitros, 2 veces), se seca sobre MgSO , y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, gradiente), para dar el metil-éster del ácido 5-(4-hídroxi-metil-fenil)-piridin-2-carboxílico 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.27 (dd, 1 H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz), 8.13 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.78 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 5.32 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 4.57 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.09 (s, 3 H); LC-MS m/z: 244.1 (M + 1). Paso 2: A un tubo de microondas que contiene 4-bromo-3-trifluoro-metil-fenol (0.50 gramos, 2.1 milimoles), ácido 2-fluoro-fenil-borónico (0.58 gramos, 4.2 milimoles) y PdCI2(PPh3)2 (0.44 gramos, 0.62 milimoles), se le agrega una solución de Na2CO3 2N (7.5 mililitros) y tetrahidrofurano (7.5 mililitros). El tubo se purga con argón y se sella. La reacción se calienta a 130°C en un reactor de microondas Personal Chemistry durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente antes de agregar agua (20 mililitros). La mezcla se extrae con EtOAc (20 mililitros, 2 veces), se seca sobre MgSO4, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, gradiente) para obtener el 2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-ol 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.3 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.23 (m, 5 H), 7.08 (m, 1 H); GC-MS m/z: 256. Paso 3: A una solución del metil-éster del ácido 5-(4-hidroxi-metil-fenil)-piridin-2-carboxílico 1 (70 miligramos, 0.29 milimoles), 2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-ol 2 (81 miligramos, 0.32 milimoles), y PPh3 (113 miligramos, 0.43 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 mililitros) a 0°C bajo una atmósfera de argón, se le agrega azodicarboxilato de dietilo (100 miligramos, 0.58 milimoles). Entonces la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 12 horas. El solvente se remueve, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, gradiente), para dar el metil-éster del ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico 3, el cual está contaminado con óxido de trifenil-fosfina. Éste se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso: LC-MS m/z: 482.2 (M + 1). Paso 4: A una solución del metil-éster del ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico 3 anteriormente obtenido en THF-H2O (mezcla de 1:1, 4 mililitros), se le agrega NaOH (200 miligramos). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, y entonces se acidifica con ácido trifluoro-acético. La reacción se concentra y se disuelve en sulfóxido de dimetilo. Se purifica mediante HPLC de preparación desencadenada por la masa (columna C18, eluida con CH3CN-H2O que contiene ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento) para dar el ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico 4: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.06 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.88 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H), 5.35 (s, 2 H); LC-MS m/z 468.2 (M + 1).
Eiemplo 2 Ácido 5-f2-fluoro-4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fen¡ll-piridin- 2-carboxílico Paso 1: A un matraz de fondo redondo que contiene 5-bromo-picolinato de metilo (0.50 gramos, 2.3 milimoles), ácido (2-fluoro-4-metil-fenil)-borónico (0.53 gramos, 3.5 milimoles), acetato de paladio (52 miligramos, 0.23 milimoles), 2-(diciclohexil-fosfino)-bifenilo (0.16 gramos, 0.46 milimoles), y fluoruro de potasio (0.40 gramos, 6.9 milimoles), se le agrega 1,4-dioxano anhidro (10 mililitros). El matraz se purga con argón y se sella. La mezcla se agita a 130°C durante 4 horas, y entonces se enfría a temperatura ambiente antes de agregar agua (20 mililitros). La mezcla se extrae con EtOAc (20 mililitros, 2 veces), se seca sobre MgSO , y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, gradiente) para dar el metil-éster del ácido 5-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piridin-2-carboxílico 5 (0.36 gramos, rendimiento del 63 por ciento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (s, 1 H), 8.15 (m, 2 H), 7.57 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 11.6 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.91 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H); LCMS m/z: 246.0 (M + 1). Paso 2: Una solución del metil-éster del ácido 5-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piridin-2-carboxílico 5 (0.20 gramos, 0.82 milimoles), N-bromo-succinimida (0.17 gramos, 0.98 milimoles), y 2,2'-azo-bis-iso-butironitrilo (40 miligramos, 0.24 milimoles) en CCI4 (7 mililitros), se pone a reflujo durante 4 horas. La reacción se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, gradiente), para dar el metil-éster del ácido 5-(4-bromo-metil-2-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxílico 6: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.92 (s, 1 H), 8.17 (m, 2 H), 7.69 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 12 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.78 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H); LC-MS m/z: 323.9 (M + 1). Paso 3: se hacen reaccionar 4-bromo-3-trifluoro-metil-fenol y ácido fenil-borónico empleando el método descrito en el paso 2, Ejemplo 1 para dar el 2-trifluoro-metil-bifenil-4-ol 7 después de la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, gradiente): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.2 (s, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 7.25 (m, 2 H), 7.19 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J, = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz); GC-MS m/z: 238. Paso 4: A una solución del 2-trifluoro-metil-bifenil-4-ol 7 (45 miligramos, 0.19 milimoles) en dimetil-formamida anhidra (2 mililitros), se le agrega NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 13 miligramos, 0.32 milimoles). Después de agitar durante 10 minutos, se agrega una solución del metil-éster del ácido 5-(4-bromo-metil-2-fluoro-fenil)-piridin-2-carboxílico 6 en dimetilformamida (1 mililitro). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, y entonces se acidifica con ácido trifluoro-acético. La reacción se concentra y se disuelve en sulfóxido de dimetilo. Se purifica mediante HPLC de preparación desencadenada por la masa (columna C18, eluida con CH3CN-H2O que contiene ácido trifluoroacético al 0.05 por ciento), para dar el ácido 5-[2-fluoro-4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico 8 (28 miligramos, rendimiento del 39 por ciento): 1H RMN (DMSO-d6) d 8.91 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.16 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.74 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 10.8 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.41 (m, 6 H), 7.28 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 5.35 (s, 2 H); LC-MS m/z 468.0 (M + 1). Eiemplo 3 Ácido 2-f4-(3'-metil-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil1-1H- i m id azo I -4 -carboxílico Paso l: A una solución de NaOAc-3H2O (0.66 gramos, 2.4 milimoles) en H2O (2.2 mililitros), se le agrega 1 ,1 ,1-trifluoro-3,3-dibromo-acetona (0.66 gramos, 4.8 milimoles). La mezcla se agita y se calienta en un baño de aceite a 115°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, esta solución se agrega a una solución de 4-hidroxi-metil-benzaldehído (0.30 gramos, 2.2 milimoles) en metanol (11 mililitros) con hidróxido de amonio concentrado (2.8 mililitros). La mezcla se agita durante 5 horas, y entonces se concentra. Se agrega agua al residuo, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinan y se secan. Se obtiene el [4-(4-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-¡l)-fenil]-metanol 9 después de remover el solvente: 1H RMN (DMSO-d6) d 13.1 (s, 1 H), 7.92 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.90 (s, 1 H), 7.42 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 5.28 (t, 1 H, J = 6.0 Hz), 4.54 (d, 2 H, J = 6.0 Hz); LC-MS m/z 243.0 (M + 1). Paso 2: A una solución del [4-(4-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-metanol 9 (50 miligramos, 0.21 milimoles), 3'-metil-2-trifluoro-metil-bifenil-4-ol (0.10 gramos, 0.41 milimoles), y PPh3 (108 miligramos, 0.41 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 mililitros) a 0°C bajo una atmósfera de argón, se le agrega azodicarboxilato de dietilo (72 miligramos, 0.41 milimoles). Entonces la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 12 horas. El solvente se remueve y el residuo se purifica mediante HPLC de preparación desencadenada por la masa (columna C?8, eluida con CH3CN-H2O que contiene ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento), para dar el 2-[4-(3'-metil-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-4-trifluoro-metil-1H-imidazol 10: 1H RMN (DMSO-d6) d 8.02(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.32 (m, 3 H), 7.20 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.09 (s, 1 H), 7.06 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.29 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H); LC-MS m/z: 476.2 (M + 1).
Paso 3: Una suspensión del 2-[4-(3'-metil-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-4-trifluoro-metil-1 H-imidazol 10 (40 miligramos, 0.084 milimoles) en una solución acuosa de NaOH 1.5N (2 mililitros), se calienta a 95°C durante 24 horas. Se enfría a temperatura ambiente, y se acidifica con ácido trifluoro-acético. La solución se concentra y se disuelve en sulfóxido de dimetilo. Se purifica mediante HPLC de preparación desencadenada por la masa (columna C18, eluida con CH3CN-H2O que contiene ácido trifluoroacético al 0.05 por ciento), para dar el ácido 2-[4-(3'-metil-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-1 H-imidazol-4-carboxílico 11 (9.2 miligramos, rendimiento del 24 por ciento): 1H RMN (DMSO-d6) d 8.16 (s, 1 H), 8.15 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.33 (m, 4 H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.09 (s. 1 H), 7.06 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 5.33 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H); LC-MS m/z 453.1 (M + 1). Eiemplo 4 Ácido (5-f4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fen¡n- pir¡din-3-il)-acético Paso l: Una solución del 2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-ol 2 (0.40 gramos, 1.6 milimoles) en dimetil-formamida anhidra (10 mililitros) se enfría a 0°C. A esta solución se le agrega NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.19 miligramos, 4.7 milimoles). Después de agitar durante 10 minutos, se agrega una solución de 1-bromo-4-bromo-metil-benceno en dimetil-formamida (1 mililitro). Entonces la reacción se calienta hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 12 horas. Se apaga con NH CI saturado (20 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (10 mililitros, 2 veces). Las capas de acetato de etilo se combinan, se secan, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, gradiente) para dar el 4-(4-bromo-benciloxi)-2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenilo 12: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1H RMN (DMSO-d6) d 7.62 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (s, 1 H), 7.46 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H), 5.24 (s, 2 H); LC-MS m/z 424.9 (M + 1). Paso 2: Una solución del 4-(4-bromo-benciloxi)-2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenilo 12 (0.10 gramos, 0.24 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (66 miligramos, 0.26 milimoles), PdCI2(dppf) CH2CI2 (10 miligramos, 0.012 milimoles), y acetato de potasio (69 miligramos, 0.71 milimoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (1 mililitro), se purga con argón y se sella. Se calienta a 80°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua (10 mililitros). Se extrae con acetato de etilo (10 mililitros, 2 veces). Las capas de acetato de etilo se combinan, se secan, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, gradiente) para dar el 2-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolano 13: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1H RMN (DMSOde) d 7.72 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.51 (s, 1 H), 7.48 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.27 (m, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 1.30 (s, 6 H); LC-MS m/z 473.2 (M + 1). Paso 3: A un matraz de fondo redondo que contiene el metiléster del ácido (5-bromo-piridin-3-il)-acético (40 miligramos, 0.17 milimoles), el 2-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolano 13 (80 miligramos, 0.17 milimoles), acetato de paladio (6 miligramos, 0.026 milimoles), 2-(diciclohexil-fosfino)-bifenilo (18 miligramos, 0.051 milimoles), y fluoruro de potasio (30 miligramos, 0.051 milimoles), se le agrega 1,4-dioxano anhidro (2 mililitros). El matraz se purga con argón y se sella. La mezcla se agita a 130°C durante 12 horas, y entonces se enfría a temperatura ambiente antes de agregar agua (5 mililitros). La mezcla se extrae con EtOAc (10 mililitros, 2 veces), se seca sobre MgSO4, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, gradiente) para dar el metil-éster del ácido {5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-3-il}-acético 14: LC-MS m/z: 496.0 (M + 1). Paso 4: A una solución del metil-éster del ácido {5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-3-il}-acético 14 anteriormente obtenido (35 miligramos, 0.070 milimoles) en THF-H2O (mezcla de 1:1, 5 mililitros), se le agrega NaOH (40 miligramos, 1.0 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, y entonces se acidifica con ácido trifluoro-acético. La reacción se concentra y se disuelve en sulfóxido de dimetilo. Se purifica mediante HPLC de preparación desencadenada por la masa (columna C18, eluida con CH3CN-H2O que contiene ácido trifluoroacético al 0.05 por ciento), para dar el ácido {5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-3-il}-acético 15: 1H RMN (DMSO-de) d 9.11 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.89 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H); LC-MS m/z 482.1 (M + 1). Eiemplo 5 5-r4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fen¡ll-2-(1H- tetrazol-5-il)-piridina Una solución del 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carbonitrilo (84 miligramos, 0.19 milimoles), NH4CI (30 miligramos, 0.56 milimoles), y NaN3 (18 miligramos, 0.28 milimoles) en dimetil-formamida (1 mililitro), se agita a 120°C durante 3 horas. Entonces la solución se concentra y se purifica mediante HPLC de preparación desencadenada por la masa (columna C18, eluida con CH3CN-H2O que contiene ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento) para dar la 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.14 (s, 1 H), 8.41 (dd, 1 H, J-, = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz), 8.31 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.92 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.47 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.27 (m, 3 H), 5.36 (s, 2 H); LC-MS m/z 492.0 (M + 1). Eiemplo 6 Ácido 5-f4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil1- piridin-2-carboxílico amida A una solución agitada del 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carbonitrilo (25 miligramos, 0.056 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (0.5 mililitros) a 0°C, se le agregan H2O2 al 30 por ciento (18 microlitros) y K2CO3 anhidro (10 miligramos). La solución se agita durante 4 horas. El sólido se remueve y el producto se obtiene después de la purificación mediante HPLC de preparación desencadenada por la masa (columna C18, eluida con CH3CN-H2O que contiene ácido trifluoroacético al 0.05 por ciento): 1H RMN (DMSO-d6) d 8.96 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1 H, J, = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz), 8.16 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.86 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.69 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.47 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H), 5.34 (s, 2 H); LC-MS m/z 467.0 (M + 1). Eiemplo 7 Ácido 5-r4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenin-1H- imidazol-2 -carbox ílico Paso 1: A una mezcla del 2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-ol (1.55 gramos, 6.05 milimoles) y K2CO3 (1.30 g 12.1 milimoles) en dimetil-formamida anhidra (15 mililitros), se le agrega una solución de 1-(4-bromo-metil-fenil)-etanona (1.29 gramos, 6.05 milimoles) en dimetil-formamida anhidra (6 mililitros). La mezcla resultante se agita entonces durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se agrega agua (30 mililitros) a la mezcla. Se extrae con acetato de etilo (80 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (50 mililitros), se secan sobre MgSO4 y se concentran. Se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, gradiente) para proporcionar la 1-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-etanona 16: 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.01 (m, 2 H), 7.56 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.36 (m, 2 H), 7.25 (m, 3 H), 7.14 (m, 3 H), 5.20 (s, 2 H), 2.63 (s, 3 H); MS m/z 389.1 (M + 1), 411.1 (M + Na). Paso 2: La 1-[4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-etanona (16, 723 miligramos, 1.86 milimoles) se disuelve en ácido acético (4 mililitros). Se agrega por goteo una solución de Br2 (86 microlitros, 1.67 milimoles) en AcOH (1 mililitro). La mezcla se agita entonces durante 4 horas. Después de eso, toda la mezcla se voltea en agua (50 mililitros), se agrega bicarbonato de sodio sólido para neutralizar a un pH de 7. La mezcla se extrae con acetato de etilo (60 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (30 mililitros), se secan sobre MgSO4, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos : acetato de etilo = 10:1), para dar la 2-bromo-1-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iIoxi-metil)-fenil]-etanona 17: 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.05 (m, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.26 (m, 3 H), 7.15 (m, 3 H), 5.23 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H); MS m/z 467.0 (M + 1), 489.0 (M + Na). Paso 3: A una solución de hexametilen-tetramina (252 miligramos, 1.8 milimoles) en cloroformo (5 mililitros), se le agrega por goteo una solución de 2-bromo-1-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-etanona 17 (700 miligramos, 1.5 milimoles) en cloroformo (5 mililitros) a temperatura ambiente. Esta entonces se agita durante 12 horas. Después de eso, el solvente se remueve al vacío. Al residuo se agrega una mezcla de hexanos/cloroformo (1:1, 5 mililitros). La suspensión se filtra y el producto sólido se recolecta y se seca. Este producto sólido se disuelve entonces en metanol (10 mililitros) y se agrega ácido clorhídrico concentrado (0.68 mililitros). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El volumen de la mezcla se reduce hasta 5 mililitros mediante evaporación. El sólido blanco se remueve mediante filtración, y la solución obtenida se concentra. El compuesto crudo 18 obtenido de esta manera se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. LC-MS m/z: 404.2 (M + 1). Paso 4: A una solución de 2-tio-oxamato de etilo (66 miligramos) en cloruro de metileno (5 mililitros) en una atmósfera de nitrógeno, se le agrega por goteo una solución de tetrafluoro-borato de trietil-oxonio 1.0 M en cloruro de metileno (0.75 mililitros) a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de eso, la mezcla se agita durante 2 horas. Posteriormente, el cloruro de metileno se evapora bajo presión reducida, y el residuo se mezcla con ácido acético (3 mililitros), acetato de sodio (81 miligramos), y el producto crudo (400 miligramos) del paso anterior. La mezcla se hace reaccionar a 96°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la sal inorgánica se remueve mediante filtración, y el filtrado se concentra; entonces el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/acetato de etilo = 10/1) para proporcionar el producto puro del etil-éster del ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-1 H-imidazol-2-carboxílico (18). Paso 5: A una solución del compuesto anteriormente obtenido (18, 58 miligramos) en 1,4-dioxano (2 mililitros), se le agrega una solución de NaOH 1N (1.0 mililitros). La mezcla se agita entonces durante 5 horas a 60°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros). Entonces la mezcla se concentra, y el residuo resultante se disuelve en sulfóxido de dimetilo, y se purifica mediante HPLC de preparación desencadenada por la masa (columna C18, eluida con CH3CN-H2O que contiene ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento) para proporcionar el producto deseado 19: 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 7.89 (m, 3 H), 7.52 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.27 (m, 3 H), 5.26 (s, 2 H); MS m/z 457.1 (M + 1).
Mediante la repetición del procedimiento descrito en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la fórmula I, como se identifican en la Tabla 1.
TABLA 1 Ejemplo Estructura Datos Físicos 23 LC-MS m/z 512.1 (M + 1). 24 LC-MS m/z 482.1 (M + 1). 25 LC-MS m/z 486.1 (M + 1). 26 LC-MS m/z 502.1 (M + 1). 27 LC-MS m/z 513.1 (M + 1). 28 LC-MS m/z 486.1 (M + 1). 29 LC-MS m/z 546.0 (M + 1). 30 LC-MS m/z 484.1 (M + 1).
Eiemplo 52 Los Compuestos de la Fórmula I Exhi ben Actividad Biológica A. In vitro: U n ensayo de proximidad de cintilación (SPA) para medir el enlace de GTP [?-35S] a las membranas preparadas a partir de células CHO que expresan los receptores EDG/S1 P huma nos.
Ensayo de enlace de EDG-1 (S1P1) GTP [?-35S]: Se preparan suspensiones de proteína de membrana a partir de clones de células CHO que expresan establemente una marca de c-myc N-terminal de EDG-1 humano. Se preparan soluciones de los compuestos de prueba en el intervalo de 10 mM a 0.01 nM en DMSO/HCI 50 mM, y entonces se diluyen en regulador de ensayo (HEPES 20 mM, pH de 7.4, NaCI 100 mM, MgCI210 mM, albúmina de suero bovino sin grasa al 0.1 por ciento). El regulador de ensayo conteniendo GDP 10 mM, se mezcla con perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (1 miligramo/pozo), seguido por la adición de suspensión de proteína de membrana EDG-1 humana (10 microgramos/pozo) y el compuesto de prueba. Entonces se mezclan los componentes del ensayo de perla/membrana/compuesto durante 10 a 15 minutos sobre un agitador a temperatura ambiente. Se agregan GTP [?-35S] (200pM) y la mezcla de ensayo de perla/membrana/compuesto a los pozos individuales de una OptiplateMR de 96 pozos (volumen final de 225 microlitros/pozo), se sella y se incuba a temperatura ambiente durante 110 a 120 minutos bajo agitación constante. Después de la centrifugación (2000 revoluciones por minuto, 10 minutos), se mide la luminiscencia con un instrumento TopCountMR. Los valores EC50 se obtienen ajustando las curvas de enlace de GTP [?-35S] (datos brutos) con la herramienta de ajuste de curva de respuesta a la dosis de ORIGIN V. 6.1. El enlace basal (sin compuesto) y el estímulo más alto de enlace de GTP [?-35S] alcanzado por un agonista, se utilizan como el intervalo de ajuste.
Se uti lizan siete concentraciones diferentes pa ra generar una cu rva de respuesta a la concentración (utilizando dos o tres pu ntos de datos po r conce ntración) . Los ensayos de en lace de E DG-3 , -5, -6, y -8 GTP [?-35S] se llevan a cabo de una manera compa rable al ensayo de enlace de EDG- 1 GTP [[?-35S] , utilizando membranas a partir de C HO , o en el caso de las membranas de EDG-8 RH7777 , a partir de célu las q ue expresan establemente los receptores marcados o no marcados con c-myc c-terminal . Las concentraciones de membranas q ue expresan el receptor de EDG están en el intervalo de entre 1 3 y 1 9 microgramos por pozo. Los compuestos de la invención se probaron de acuerdo con el ensayo anterior, y se observó que exhiben selectividad para el receptor EDG-1 . Por ejemplo, el ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico tiene una EC50 de 0.9 nM en el ensayo anterior, y es cuando menos 500 veces más selectivo para EDG-1 comparándose con uno o más de los otros receptores, incluyendo EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG-8. B. In vitro: Ensayo de flujo de calcio FLI PR Los compuestos de la invención se prueban para determinar su actividad agonista sobre EDG-1 , EDG-3, EDG-5, y EDG-6 con un ensayo de flujo de calcio FLI PR. Brevemente, las células CHO que expresan un receptor de EDG se mantienen en un medio F-1 2K (ATCC) , que contiene suero bovino fetal al 5 por ciento, con 500 microgramos/mililitro de G41 8. Antes del ensayo, las células se aplican a placas de fondo transparente neg ras de 384 pozos a una densidad de 10,000 células/pozo/25 microlitros, en un medio de F-12K conteniendo suero bovino fetal al 1 por ciento. Al segundo día, las células se lavan tres veces (25 microlitros/cada una) con regulador de lavado. Se agregan aproximadamente 25 microlitros de tinte a cada pozo, y se incuban durante 1 hora a 37°C y con CO2 al 5 por ciento. Las células se lavan entonces cuatro veces con regulador de lavado (25 microlitros/cada una). El flujo de calcio se ensaya después de agregar 25 microlitros de solución SEQ2871 a cada pozo de células. Se lleva a cabo el mismo ensayo con células que expresan cada uno de los diferentes receptores de EDG. Se registra la titulación en el ensayo de flujo de calcio FLIPR durante un intervalo de 3 minutos, y se cuantifica como el máximo porcentaje de respuesta de altura pico en relación con la activación de EDG-1. C. In vivo: Ensayos de rastreo para la medición del consumo de linfocitos sanguíneos Mediciones de linfocitos circulantes: Los compuestos se disuelven en sulfóxido de dimetilo y PEG300, y se diluyen para obtener una concentración final de sulfóxido de dimetilo al 2 por ciento y PEG300 al 2 por ciento (volumen/volumen, concentración final). A las ratas Lewis se les administra la solución del compuesto mediante intubación oral a 0.01-5 miligramos/kilogramo bajo anestesia corta con isoflurano. Se recolecta sangre a partir del seno retro-orbital 6 y 48 horas después de la administración del fármaco, bajo anestesia corta con isoflurano. Las muestras de sangre entera se someten a análisis hematológico. Los conteos de linfocitos periféricos se determinan utilizando un analizador automatizado. Las sub-poblaciones de linfocitos de sangre periférica se tiñen con anticuerpos específicos conjugados con fluorócromo, y se analizan utilizando un seleccionador de células con activación de fluorescencia (Facscalibur). Se utilizan de dos a tres ratas para evaluar la actividad de consumo de linfocitos de cada compuesto rastreado. El resultado es una ED50, la cual se define como la dosis efectiva requerida para exhibir el 50 por ciento de consumo de linfocitos sanguíneos. Los compuestos de la invención se probaron de acuerdo con el ensayo anterior, y se encontró que de preferencia exhiben una ED50 de menos de 1 miligramo/kilogramo, más preferiblemente una ED50 de menos de 0.5 miligramos/kilogramo. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 exhibe una ED50 de 0.3 miligramos/kilogramo. Se entiende que los Ejemplos y modalidades descritas en la presente son solamente para propósitos ilustrativos, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de las mismas para las personas expertas en la técnica, y que se deben incluir dentro del espíritu y entendimiento de esta solicitud, y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, atentes, y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado a partir de las fórmulas la, Ib, le y Id: en donde: A se selecciona a partir de ciano, -XTCÍOJORS, -X-IOP(O)-(OR3)2, -X1P(O)-(OR3)2, -X1P(O)OR3, -X1S(O)2OR3, -X^O)-(R3)OR3, -XTCÍOJNRSRS, -X1C(O)NR3X?OR3, -X?C(O)NR3X1C(O)OR3, -X?C(O)X1C(O)OR3, y 1 H-tetrazol-5-ilo; en donde cada X se selecciona independientemente a partir de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono, y cada R3 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el R3 y un hidrógeno de alquileno de X^ en cualquier fracción NR3X? de A pueden formar un grupo cíclico; B se selecciona a partir de -CR4=CR5-, -CR4=N-, -N = CR -, -S- y -NR4-; en donde R y R5 se seleccionan independientem ente a pa rtir de hid rógeno, halógeno y alqu ilo de 1 a 6 átom os de ca rbono ; C se selecciona a partir de =C R4- y =N-; en donde R4 se selecciona a partir de hid rógeno, halógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; L se selecciona a partir de -X2OX3-, -X2N R3X3-, -X2C(O)N R3X3-, -X2N R3C(O)X3- y -X2S(O)0.2X3-; en donde cada X2 y X3 se seleccionan independientemente a partir de un en lace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; y R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y se selecciona a partir de un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N R3-, metileno y etileno; en donde R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; n se selecciona a partir de 0, 1 , 2 y 3; R-i se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono y hetero-arilo de 1 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualquier arilo o hetero-arilo de R-i está opcionalmente sustituido por un radical seleccionado a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alqu ilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-arilo de 5 a 6 átomos de carbono-alq uilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier gru po arilo, hetero-arilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R o un sustituyente de R-i puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno y alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cualquier grupo alquilo de R-¡ puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo seleccionado a partir de -S(O)0-2-, -NR3- y -O-; en donde R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de halógeno, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y el anillo de fenilo de las fórmulas la y Ib puede tener opcionalmente hasta tres grupos =C- reemplazados por un átomo de nitrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: A se selecciona a partir de ciano, -X?C(O)OR3, -XTOPÍO)-(OR3)2, (R3)OR3, -X1C(O)NR3R3, -XiCíOJNRaXTORa, -XTCÍOJNRSXTCÍO?ORS, -XÍCÍOJXTCÍOJORS, y 1 -/-tetrazol-5-ilo; en donde cada X^ se selecciona independientemente a partir de un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono, y cada R3 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el R3 y un hidrógeno de alquileno de X^ en cualquier fracción NR^ de A pueden formar un grupo cíclico; n se selecciona a partir de 0 y 1; RT se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono y hetero-arilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier arilo o hetero-arilo de RT está opcionalmente sustituido por un radical seleccionado a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-arilo de 5 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier grupo arilo, hetero-arilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de RT O un sustituyente de RT puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno y alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cualquier grupo alquilo de R puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo seleccionado a partir de -S(O)0-2-, -NR3- y -O-; en donde R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R2 se selecciona a partir de halógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde A se selecciona a partir de ciano, -COOH, -CH2C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH2)2OH, -C(O)NH(CH2)3OH, -C(O)NH(CH2)2C- (O)O H , -C (O)-(C H2)2C(O)O H , 3-h idroxi-azetidin-1 -carbonilo y tetrazolilo.
4. El compuesto de la reivind icación 3 , en donde R es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 radicales seleccionados independ ientemente a partir de halógeno, metilo, trifluoro-metilo, tiazolilo y fen ilo opcionalmente sustituido con halógeno o metilo; y R2 es halógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 4, seleccionado a partir de ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico ; ácido 5-[2-fluoro-4-(2-trifluoro-metil-bifen il-4-iloxi-metil)-fenil]-pirid in-2-carboxílico; ácido 2-[4-(3'-metil-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-1 H-imidazol-4-carboxílico ; ácido {5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-3-il}-acético; 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fen il]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-piridina; amida del ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-1 H-imidazol-2-carbox ílico; ácido 5-[4-(3'-metil-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[2-c lo ro-4-(2-t rif luoro- met il-b ifen i I-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-nicotínico; ácido 5- [2-f luo ro-4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carbox ílico; ácido 5-[4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[2-fluoro-4-(4-tiazol-2-il-3-trifluoro-metil-fenoxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2-trifluoro- etil-bifenil-4-il-metoxi)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[4-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-fenoxi-metil)-2-fluoro-fenil]-piridin-2-carboxílico; 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carb onit rilo; ácido 5-[2 -cloro -4- (2 -trif luoro-met il-b ifen il-4 -iloxi-metil)-fenil]-1-oxi-piridin-2-carboxílico; ácido 4-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carbox ílico; ácido {6-[4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-3-il}-acético; ácido 3 -{5- [4 -(2 -trif luoro-met il-b i fenil -4 -iloxi-m etil)-fenil]-pi ridin-2-il}-propión ico; ácido 3-{5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bife nil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-propiónico; ácido 3-{5-[2-fluoro-4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-propiónico; ácido 3-{5-[2-cloro-4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-il}-pro pión ico; ácido 5-[4-(2'-f luoro-2-trifluoro-m etil-bifenil-4-iloxi-metil)-2-metíl-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[3-fluoro-4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[3-cloro-4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-pirid¡n-2-ca rbox ílico; ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trif luoro -me til- bif enil -4-il ox i-metil)-3-nitro-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 3-f I uoro-5-[4-(2'-f luoro -2 -trif luoro -metil -bif enil -4 -iloxi-m etil) -fenil] -piri din -2 -carboxí I ico; ácido 3 -bromo -5 -[4- (2 '-fluoro-2-t rif luoro-met il-b ifen i I -4-il oxi -me til) -fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenoxi]-piridin-2-carbox ílico; ácido 4 -(4 -oct i loxi -fen il)- pirid i n-2-carb oxílico; ácido 3-[4-(4-octiloxi-fen il)-p¡ ridin-2-il]-propiónico; ácido 3-(5-{2-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-etil}-piridin-2-il)-propiónico; ácido 3-{4-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi- metí l)-fen¡l]-pirazol-1-il}-propión ico; ácido {4-[4-(2'-f luoro-2-trif luoro -metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-pirazol-1-il}-acético; ácido {4-[4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi- etil)-fenil]-pirazol-1-il}-acético; ácido {4-[2-fluoro -4- (2 '-fluoro -2 -trif luoro-metil -bifenil -4 -iloxi-m etil )-f enil ]-pirazol-1-il}-acético; ácido 5-[4-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-i loxi-metil)-fen i l]-tiazol-2 -carboxí lico; ácido 5-[4-(2'-f luoro-2-trifl uoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fen il]-p¡ rim idin-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-fluoro -2-t rif luoro- met il-b ifen il-4 -i I oxi -metil )-fenil]-p i razin-2-carbox ílico; ácido 5 -[3- (2' -fluoro-2 -trif luoro -metil -bifenil -4-iloxi -me til) -fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 4-[3-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 6-[3-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 5-[ 3- (2 ' -f luoro -2-t rif I u oro - met i I -bifenil-4-iloxi-metil) -fenil] -nicotínico; ácido {5 -[3-(2 '-fluoro -2 -trif luoro -me til-bife nil -4-il oxi -met il)-fenil]-piridin-3-il}-acético; (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-[2-fluoro-4-(2-t rif luoro-metil-b ifen il-4 -i I oxi- met ¡l)-f enil] -piridin -2 -carboxí lie o; (3-hidroxi-propil)-amida del ácido 5-[2-fluoro-4-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carboxílico; ácido 3-({5-[2-f luoro -4- (2 -trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-propiónico; {5-[2-fluoro-4-(2-trifluoro-metil-bifen il-4-iloxi-m etil) -fen il]-piridi n-2-il}-(3-h id roxí-azetidin-1-il)-m etanona; ácido 5-[2-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-benzo-oxazol-6-il]-piridin-2-carboxílico; y ácido 4-[5-(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-iloxi-metil)-indol-1 -il]-4-oxo-butírico.
6. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la alteración de la transducción de señales mediada por el receptor de EDG/S1P pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
8. Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos, para el tratamiento de rechazo de trasplante agudo o crónico o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T, para inhibir o controlar la angiogénesis mal regulada, o para el tratamiento de enfermedades mediadas por un proceso de neo-angiogénesis, o asociadas con una angiogénesis mal regulada en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la alteración de la transducción de señales mediada por el receptor de EDG/S1P contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. RESU M E N La presente invención se refiere a inmunosupresores, a procesos para su producción , a sus usos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen . La invención proporciona una clase novedosa de compuestos útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de los linfocitos , en particular enfermedades asociadas con la transducción de señales mediada por el receptor de EDG . * * * * *
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