MX2008001356A - Inhibidores de nf-kb heterociclicos novedosos - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (III) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismo con unácido o una base, o profármacosfarmacéuticamente aceptables o un esteroisómero de los mismos, de Fórmula (III) donde R3 es H, -(O)NRaRb, halógeno, alquilo, haloalquilo, heteroarilo, OH, SH, NR4 OR5, H2, amina alquilamina, alcoxi, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, hidroxialquilo, o haloalquiloxi;R4 es H, halógeno, alquilo, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)p arilo, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo;R5 es halógeno, alquilo, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)p arilo, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquilo, hetrocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo.

Description

INHIBIDORES DE NF-KB HETEROCICLICOS NOVEDOSOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) o un estereoisómero de los mismos o posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base, o profármacos farmacéuticamente aceptables de esos compuestos, para usarse como un medicamento. Los compuestos de la invención son excepcionalmente útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con proliferación anormal e hiperproliferación de células en mamíferos, especialmente en humanos. En particular, son útiles para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación de células T. La presente invención se relaciona con compuestos los cuales son adecuados para la terapia de enfermedades que pueden ser tratadas modulando las vías celulares en eucarióticos, por ejemplo cáncer, trastornos inmunológicos o inflamatorios, e infecciones virales, procesos adicionales para la preparación de esos compuestos, y su uso. La homeostasis de las células T es crítica para el mantenimiento de la tolerancia inmune. Defectos en la homeostasis de células T pueden conducir a una patología autoinmune. Las enfermedades autoinmunes incluyen un espectro muy grande de entidades clínicamente distintas que comparten una etiología común, una respuesta inmune final guiada, autodirigida. Esta respuesta inmune también puede ser consecuencia de un trasplante de órgano. Las evidencias sugieren un papel primordial de la reactividad de las células T en enfermedades autoinmunes . La medición de las respuestas proliferativas en linfocitos T es un ensayo ampliamente usado para medir la competencia inmune (Killestein, J. et al. J. Neuroimmunol . 133,217-24, 2002) . Nosotros usamos una técnica no radioactiva para la medición de la proliferación de las células T in vitro (Messele, T. et al. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 687-692, 2000) . Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre humana obtenida de donadores voluntarios. Las PBMC fueron aisladas y centrifugadas en tubos ACCUSPIN usando HISTOPAQUE. Las PBMC fueron estimuladas con PHA y se midió la proliferación celular con un equipo de ELISA de BromUridin incorporation, colorimétrico de Roche. Se controló la regulación de la respuesta inmune por medio de una variedad de vías de señalización como la señalización de receptor de células T o TNF (Chen, G. et al. Science 296, 1634-1635, 2002) . Para caracterizar además los blancos de los compuestos que encontramos activos en el ensayo de proliferación de células T, probamos los compuestos por su capacidad para inhibir el proteasoma humano . La mayor actividad proteolítica neutra en el citosol y el núcleo es el proteasoma, una partícula de 20S (700 kDa) con actividades de peptidasa múltiples. Se uso el recambio continuo de las proteínas celulares por la vía de ubiquitina-proteasoma por el sistema inmune para seleccionar la presencia de proteínas intracelulares anormales (Dantuma, N.P. et al. Nat. Biotechnol. 2000, 18(5), 538-43; Goldberg, AL. et al. Nature 357, 375, 1993) . La vía de la ubiquitina-proteasoma juega un papel esencial en la regulación de la actividad de la NF-?B siendo responsable de la degradación del I?B-a inhibidor. Para ser dirigido por la degradación por el proteasoma, IKB- debe primero experimentar fosforilación selectiva en los residuos de serina 32 y 36, seguida por ubiquitinilación (Chen, ZJ. et al. Cell 84, 853-862, 1996; Brown, K. et al Science 267, 1485, 1995) . El NF-?B, un factor de transcripción, regula la transcripción de un conjunto importante de genes, implicados en las respuestas inflamatorias (Baeuerle, PA. et al. Cell 87, 1, 13-20, 1996) . Los inhibidores de proteasoma bloquean la degradación de I?B-a y la activación de NF-?B (Traeckner et al. EMBOJ. 13, 5433, 1994). Las patentes que describen inhibidores de proteasoma han sido descritas en revistas (Adams, J. et al. Ann. Rev. Med. Chem. 31, 279-288, 1996) y en las patentes Estadounidenses 6117887, US 5834487, WO 00/004954, WO 00/04954, WO 00/170204, WO 00/33654, WO 00/64863, WO 00/114324, WO 99/15183, WO 99/37666. Aquí describimos entidades químicas novedosas con la actividad inhibidora de proteasoma. El NF-?B (Factor Nuclear-KB) es un factor de transcripción eucariótico de la familia de reí, el cual se localiza en el citoplasma en un complejo inactivo, como un homo- o heterodímero. Predominantemente, existe como un heterodímero compuesto de subunidades p50 y p65, unidas a proteínas inhibidoras de la familia de I?B, y usualmente IKB-OÍ (D. Thanos et al, Cell 80, 529, 1995) . El NF-?B es activado en respuesta a diferentes estímulos, entre los cuales están las citocinas inflamatorias, radiación UV, esteres de forbol, infecciones bacterianas y virales. La estimulación activa la liberación de NF-?B de I?B en consecuencia de la fosforilación y después de la degradación de la proteína I?B-a (P.A. Baeuerle et al, Annu. Rev. Immunol . 12, 141, 1995) por el proteasoma. Una vez libre, el NF-?B se transloca en el núcleo donde se une al ADN en sitios de KB específicos e induce la transcripción de una variedad de genes que codifican para proteínas implicadas en el control de las respuestas inmunes e inflamatorias, entre otras interleucinas, TNF-OÍ, la NO-sintasa y la ciclooxigenasa 2 (S. Grimm et al, J. Biochem. 290, 297, 1993) . En consecuencia, el NF-?B es considerado un mediador inicial de las respuestas inmunes e inflamatorias y está implicado en el control de la proliferación celular y una patogénesis de varias enfermedades humanas, como la artritis reumatoide (H. Beker et al, Clin. Exp. Immunol . 99, 325, 1995), isquemia (A. Salminen et al, Biochem. Biophys . Res. Comm. 212, 939, 1995), arterioesclerosis (A.S. Baldwin, Annals Rev. Immunol . 212, 649, 1996), así como la patogénesis del SIDA. La inhibición de la transcripción genética mediada por NF-?B puede ser lograda a través de la inhibición de la fosforilación de la proteína inhibidora I?B, la inhibición de la degradación de I?B, la inhibición de la translocación nuclear de NF-?B (p50/p65) la inhibición de la unión de NF-?B-ADN y de la transcripción de ADN mediada por NF-?B (J.C. Epinat et al, Oncogene 18, 6896, 1999) . La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (la) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un ácido o base, o profármacos farmacéuticamente aceptables o un estereoisómero de los mismos , (la) donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; X es CO, CS o S02; Y es CO, CS o S02; Z es NR2' , S, o 0; R2' es H, alquilo, -C (0)NR7, -C (O) Re, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; Rc es independientemente H, OH, SH, NROR1, NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R7, R7' representan independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquil-amino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R8 es H, NH2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; Re representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR 'C (O) R4" , -NR'-C0-haloalquilo, -N02, -NR4' -S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) heteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, arilhidroxialquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) p [O (CH2) p] qOCH3, -C(NR4")NR4' bencimidazolilo, -C(NR4")NR4'bencitiazolilo, -C(NR4")NR4' benzoxazolilo, o heteroarilo; R4, R4 ", R5' representan independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2)parilo, -CH2)PNRR8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo p es de 1 a 6 ; q es de 1 a 6 ; R2 es independientemente ,o R5 es independientemente H, COR6, C02R6, SOR6, S02R6 S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; RG es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, arilo o heteroarilo; un grupo alquilo, si no se establece de otro modo, denota un alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; el residuo de alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 puede ser seleccionado del grupo que comprende -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C=CH, -C3H7/ -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C=C-CH3, -CH2-C=CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CsHn, -C6H13, -C(R')3, -C2(R)5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C(R')3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3 , -CH=CH-CH=CH2, -C2H4- C=CH, -C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH3, -C=C-CH=CH2, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) -C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C (CH3) 3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2 , -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C (CH3) =CH2, -CH2-CH=C (CH3) 2 , C(CH3)=C(CH3)2, -C3HG-C=CH, -C=C-C3H7, -C2H4-C=C-CH3 , -CH2-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH, -CH2- C=C-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3, -C=C-C=C-CH3 , -C=C-CH2-CH=CH2 , -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2-C=CH, -C (CH3) =CH-CH=CH2, -CH=C(CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C (CH3) =CH-C=CH, -CH=C (CH3) -C=CH, -C=C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH (CH3) -C2H5, -CH(CH3) -C4H9, -CH2-CH(CH3) -C3H7, -CH (CH3) -CH2-CH (CH3) 2, -CH(CH3) - CH(CH3) -C2H5, -CH2-CH(CH3) -CH(CH3)2, -CH2-C (CH3) 2-C2H5, C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C (CH3) 3 , -CH(CH3) - C(CH3)3, -C4H8- CH=CH , -CH=CH-C4H9, — C3H6-CH=CH-CH3, -CH -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C (CH3) =C (CH3) 2, -C2H4- CH=C(CH3)2, -C4H8-C=CH, -C=C-C4H9, -C3H6-C=C-CH3 , -CH2-C=C-C3H , -C H4 -C=C-C2Hs ; R' es independientemente H, -C02R", -CONHR" , CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR" -S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -COalquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden ser sustituidos por un grupo E, siendo E O, S, SO, S02, N, o NR" , siendo R" como se definió anteriormente; el residuo de cicloalquilo de C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende un ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -Ciclo-CßHn, -ciclo-CH?3, -ciclo-C8H?5/ morfolin-4-ilo, piperacinilo, l-alquilopiperacin-4-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un ^C (R10) 3, -CR10 (R10') 2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10 (R10' ) 2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o -C2H4-C (R10) 3 donde R10, R10', R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente de F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo 0H-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R10)3, OCR10(R10)2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C (R10) 3 , -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2-CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 o -OC2H4-C (R10) 3. donde R10, R10', R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil)2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, -o-C6H4-R", -m-C6H4-R' -p-C6H4-R", 1-naftilo, 2-naftilo, 1- antracenilo o 2-antracenilo; un grupo heteroarilo denota a un grupo heterocíclico de 5- o 6- miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol- 2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4- oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2 , 5-oxadiazol-3- ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4- tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol-4- ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo, 1- imidazolilo, 2-imidazolilo, 1, 2, 5-tiadiazol-4- ilo, 4- • imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2 , 4-dimetoxi-6-pirimidmilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1, 2 , 3-tiazol-5-ilo 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1, 2 , 4-triazol-5-ilo, 1, 3 , 5-triazol-6-ilo, 2,4-dimetoxi-l, 3, 5-triazol-6-ilo, lH-tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazano, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxacinilo, indolicina, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzofurazan, benzotiofurazan, benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriacina, benzo [b] tiofenilo, bencimidazol-2-ilo, 1H-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo5 bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinnolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, purina, ftalazina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolpiracina, isotiazolopirimidina, pirazolotriacina, pirazolopirimidina, tetrahidrotieno [3, 4-d] imidazol-2-ona, pirazolo [5, 1-c] - [1,2, 4] triacina, 2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-3-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-5-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-6-ilo, 2,6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2, 6-dimetoxipirimidin-4-ilo, imidazopiridacina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazolotriacina, triazolotriacina, triazolopiridina, triazolopiracina, triazolopirimidina, o 4- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-ilo, 1-furo [2, 3-c]piridin- 4-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-5-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-3-ilo, y el grupo triazolopiridacina. Este grupo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R" es como se definió anteriormente. La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (Ib) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o base, o un profármaco farmacéuticamente aceptable o estereoisómeros de los mismos, donde R1 es -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, o -C(S)R7; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4 R5', -C(0)NRR8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4 R5', -NR4 C(0)R4", -NR4'-C0-haloalquilo, -N02, -NR4' -S02-haloalquilo, '-NR4' -S02-alquilo," -NR4'-C0-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, arilo hidroxialquilamino, alcoxi, alquiltio, -0(CH2)p [0(CH2)p]q-OCH3/ -C(NR4")NR4'- bencimidazolilo, -C(NR4")NR4' benzotiazolilo, -C(NR4")NR4 'benzoxazolilo, - (CH2) PNRCOR8, o heteroarilo; R4 es H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, arilo, o R1 y R4 junto con la X a la cual están unidos forman un sistema anular monocíclico o policíclico saturado o al menos parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, y el anillo opcionalmente tiene uno o más sustituyentes R9; X es N5 o CR2' ; Y es CO, CS o S02; Z es NR2", S, u O; R2" es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)Re, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R2' es H, alquilo, -C(0)N R4', -C(O) R4', cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R4M R4 R5 representan independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) Parilo, -CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo p es de 1 a 6 ; q es de 1 a 6; Ra es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; Rb es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquilooxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; Rc es independientemente H, OH, SH, NR4'?R5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquilooxi, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7R8, (CH2)parilo, - (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquil-amino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R7, R7' representan independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R8 es H, NH2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; Re representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4 R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquil?, -S02R4', S03R4', -N=CR4 Rs', -NR4'C (O) R4" , -NR4' -CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4' -COalquilo, -NR4 (CH2)pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, hidroxialquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) p [O (CH2)P] qOCH3/ -C(NR4")NR4' bencimidazolilo, -C(NR4")NR 'benzotiazolilo, -C(NR4")NR4' benzoxazolilo, arilo o heteroarilo; R2 es independientemente A es N, O, o CR2'; R5 es independientemente H, SOR7, S02R7, S03R7, -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, -C(S)R7, -C(NR7)NR7 R8, - (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, N=CR7R8, -NR7C(0)R7', alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; n es de 0 a 2 ; donde un grupo alquilo, si no se establece de otro modo, denota un alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; el residuo de alquilo de C?-C6, alquenilo de C!-C6 y alquinilo de C?-CG pueden ser seleccionados del grupo que comprende -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C=CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C=C-CH3, -CH2-C=CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5/ -C(CH3)3, -CsHn, -C6H13, -C(R')3, -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C(R')3, -C2H4-CH=CH25 -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3 , -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-CsCH, -C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH3, -C=C-CH=CH25 -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) - C2H5, -CH(CH3) -CH(CH3)2, -C (CHs) 2-C2H5 , -CH2-C (CH3) s5 -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH35 -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2 , -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C (CH3) =CH2, -CH2-CH=C (CH3) 2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C=CH, -C=C-C3H7, -C2H4-C=C-CH3 , -CH2-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH5 -CH2-C=C-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3, -C=C-C=C-CH3 , -C=C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2-C=CH, -C (CH3) =CH-CH=CH2 , -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH- C=CH, ' -CH=C (CH3) -C=CH5 -C=C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH (CH3) - C2H5/ -CH(CHs)-C4H9, -CH2-CH(CH3) -C3H7, -CH (CH3) -CH2-CH (CH3) 2, -CH(CH3)- CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C (CH3) 2-C2H5, C(CH3)2-C3H7, - C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C (CH3) 3 , -CH(CH3)-C (CH3) 3 , -CH8-CH=CH2 , -CH=CH_C4H9, _C3H6-CH=CH-CH , -CH-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C (CH3) =C (CH3) 2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C=CH, -C=C-C4H9, -C3H6-C=C-CH3 , -CH2-C=C-C3H7, -C2H -C=C-C2H5,- R' es independientemente H, -C02R", -CONHR" , -CR" O, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, siendo E, O, S, SO, S02, N, o NR" , siendo R" como se definió anteriormente; es decir cicloalquilo de C3-C8 puede ser seleccionada del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6Hn, -ciclo-C7H13, -ciclo-C8H?5, morfolin-4-ilo, piperacinilo, 1-alquilpiperacin-4-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R10)3, CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2-C (R10) 3 , -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o -C2H4-C (R10) 3 , donde R10, R10', R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R10)3, OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C (R10) 3, -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2-CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 o -OC2U4-C (R10) 3 , donde R10, R10', R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO- alquil) 2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, -o-C6H-R' , -m-C6H4-R' , -p-C6H4-R' , 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2 , 5-oxadiazol-3- ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1, 2, 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2 , 4-dimetoxi-6-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1, 2 , 3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-3-ilo, 1, 2 , 4-triazol-5-ilo, 1, 3, 5-triazol-6-ilo, 2 , 4-dimetoxi-l, 3 , 5-triazol-6-ilo, 1H-tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazano, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxacinilo, indolicino, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzbtriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriazina, benzo [b] tiofenilo, bencimidazol-2-ilo, lH-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinnolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, purina, ftalacina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, iso-tiazolopiracina, isotiazolopirimidina, pirazolotriacina, pirazolopirimidina, tetrahidro-tieno [3 , 4-d] imidazol-2-ona, pirazolo [5, 1-c] [1, 2, 4] triacina, imidazopiridacina, imidazo-pirimidina, imidazopiridina, imidazolotriacina, triazolotriacina, 2,3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-3-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-6-ilo, 2 , 6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2 , 6-dimetoxipirimidin-4-ilo, triazolopiridina, triazolopiracina, triazolopirimidina, 4- [1,2,4]-triazolo [4, 3-a] piridin-3-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-4-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-5-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-3-ilo, y el grupo triazolopiridacina. Este grupo heterocíclico puede ser sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente. La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (le) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como un ácido o una base, o profármacos o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, (le) donde R1 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; X es CO, CS o S02; Y es CO, CS o S02; Z es NR2", S, u O; R2" es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)R6, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R* representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR7R8, - (CH2) parilo, - (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo p es de 1 a 6, q es de 1 a 6 m es de 0 a 4 r es 0, o 1; t es O, o 1; s es 0, o 1; Rb es independientemente H, OH, SH, NR4'?R5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; Rc es independientemente H, OH, SH, NR4'?R5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, C0NRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7R8, (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CRR8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R7, R7' representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R8 es H, NH2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; Re representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR 'R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4' C (O) R4" , -NR4'-C0-haloalquilo , -N02 , -NR4 ' -S02-haloalquilo , -NR4 ' -S02- alqui lo, -NR4 ' -CO-alquilo, -NR4 ' (CH2 ) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, hidroxialquilamino, alcoxi, alquiltio, -0 (CH2)P [0 (CH2)P] qOCH3, -C(NR4") NR4'bencimidazolilo, -C(NR4")NR4'benzotiazolilo, -C(NR")NR4' benzoxazolilo, arilo o heteroarilo; R3 es independientemente H, OH, SH, NR4'?R5', NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, halógeno, C0NRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo C?-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes R; el residuo de alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 puede ser seleccionado del grupo que comprende -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C=CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2- , ~~ C4H9 , — CH2-CH(CHs)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5Hn, -C6H13, -C(R')3-C2(R')5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C (R' ) 3 , -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2 , -C2H4-C=CH, -C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH3, -C=C-CH=CH2, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) - C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C (CH3) 3 , -C3H6-CH=CH2 , -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH- CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2/ -CH=C(CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C (CH3) =CH2 , -CH2-CH=C (CH3) 2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C=CH, -C=C-C3H7 -C2H4-C=C-CH3 , -CH2-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH, -CH2-C=C-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3, -C=C-C=C-CH3 , -C=C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2-C=CH, -C (CH3) =CH-CH=CH2, CH=C(CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH- C=CH, CH=C(CH3) -C=CH, -C=C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH (CH3) 2, -C2H4-CH(CH3) -C2H5, -CH(CH3) -C4H9, -CH2-CH (CH3) -C3H7, -CH (CH3) -CH2-CH(CH3)2' -CH(CH3)- CH (CH3) -C2H5, -CH2-CH (CH3) -CH (CH3) 2 , -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, - C (CH3) 2-CH (CH3) 2, -C2H4-C (CH3) S, -CH(CH3) -C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3 , -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2- C (CH3) =C (CH3) 2, -C2H4-CH=C(CHs)2, -C4H8-C=CH5 -C=C-C4H9, -C3H6-C=C-CH3, -CH2-C=C-C3H , -CH -C=C-C2Hs ; R' es independientemente H, -C02R", -CONHR" , -CR" O, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR" -S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, siendo E O, S, SO, S02, N, o NR", siendo R" como se definió anteriormente; el residuo cicloalquilo de C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C3H9, -ciclo-C6Hn, -ciclo-C7H?3, -ciclo-C8H15, morfolin-4-ilo, piperacinilo, 1-alquilpiperacin-4 -ilo; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R10)3, CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2-C (R10) 3 , -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o -C2H4-C (R10) 3/ donde R10, R10' , R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R10)3, OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C (R10) 3 , -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2-CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 o -OC2U4-C (R10) 3 , donde R10, R10', R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (H0-alquil) 2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, -o-C6H4-R' , -m-C6H4-RM -p-C6H4-R', 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo; un grupo " heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2 , 5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2 , 4-dimetoxi-6-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1, 2 , 3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-3-ilo, 1, 2 , 4-triazol-5-ilo, 1, 3, 5-triazol-6-ilo, 2 , 4-dimetoxi-l, 3 , 5-triazol'-6-ilo, 1H-" tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazano, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxacinilo, indolicino, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriacina, benzo [b] tiofenilo, bencimidazol-2-ilo, lH-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinnolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidrotieno [3 , 4-d] -imidazol-2-ona, pirazolo [5, 1-c] [1, 2, 4] triacina, tetrahidro-isoquinolinilo, purina, ftalacina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopiracina, isotiazolopirimidina, pirazolotriacina, pirazolopirimidina, imidazopiridacina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazolotriacina, triazolotriacina, triazolopiridina, triazolopiracina, triazolopiri idina, 2 , 3-dihidrobenzo- [1,4] -dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-3-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-6-ilo, 2 , 6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2 , 6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, 4- [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] piridin-3-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-4-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-5-ilo, 1- furo [2, 3-c] piridin-3-ilo, y el grupo triazolopiridacina. Este grupo heterocíclico puede ser sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente . La presente invención también se relaciona con compuestos de la fórmula general (III) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base, o profármacos o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde R1 es -C(0)R7a, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, o -C(S)Rb; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o R1 y R2 junto con el átomo de N o el átomo de C al cual está unidos forman un sistema anular monocíclico o policíclico saturado o al menos parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, donde al menos uno o más de los átomos de carbono en el anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, y el anillo puede estar sustituido por uno o más R9; R4a es H, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo; R3 es H, -C(0)NRRb, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, OH, SH, NR4'?R5', NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, o haloalquiloxi; R4 es H, OH, SH, NH2, alcoxi, haloalquiloxi, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7R8, - (CH2) Parilo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NRR8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo,- R5 es halógeno, alquilo, -C(NR7)NR7R8, - (CH2)paril?, - (CH2) PNR7R85 -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; Ra es H, halógeno, alquiló, -C (NR7) NRrR8, - (CH2)paril?, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxi- alquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; Rb representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4'R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4 R5', -NR4 C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4' -S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4 (CH2) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, -O (CH2) p [0(CH2)p] qOCH3/ -C(NR")NR4 'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4 'benzotiazolilo, -C(NR4")NR4'benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxi-cicloalquilo, hidroxialquilamino, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R4', R4", R5' independientemente son H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7' R8' , - (CH2)parilo, haloalquilo, CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R7, R7' , R8 independientemente son H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, arilamino heteroarilo, o arilo; R7a es cicloalquilo, haloalquilo, hid oxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; R7b es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; A es CO o S02; X es NR2', 0, o S; Z es N o CR2'; R2 ' es H, alquilo , -C (0) NR7 , -C (0) Rb, cicloalquilo , heterocicloalquilo, haloalquilo , hidroxi alquilo, hidroxialquilamino, alquilamino , heteroarilo, o arilo; p es de 1 a 6 ; q es de 1 a 6 ; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, alcoxi, alquiltio, -C02R4', -C(0)R4a, -C(0)NR7R8, S02NR4', -NR4'R5', -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4 C(0)R4", -NR '-CO-haloalquilo, -N02, -NR4' -S02-halo-alquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4' -CO-alquilo, -NR4'(CH2)P heteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, alquilamino, -O (CH2) p [O (CH2) p] qOCH3, -C(NR4")NR4'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4'benzotiazolilo, C (NR4")NR4 'benzoxazolilo, hidroxicicloalquilo, hidroxi-alquilamino, haloalquiloxi, heterocicloalquilo, (CH2) PNR7COR8 , arilo, o heteroarilo; donde un grupo alquilo de C].-C6, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de C?-C3 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, la cual puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquenilo de C2-C6/ si no se establece otra cosa, denota un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono, la cual puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquilo, si no se establece otra cosa denota un alquilo de C?-Ce lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, un alquenilo de C2-Cß lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R' es independientemente H, -C02R" , -CONHR", CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR" -S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -COalquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por un grupo R' siendo como se definió anteriormente; el residuo cicloalquilo de C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -cicl?-C5H9, -cicl?-C6Hn, -cicl?-C7H13 , -cicl?-C8H15; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por R' siendo como se definió anteriormente; los grupos heterocicloalquilo preferidos son morfolin-4-ilo, piperacinilo, l-alquilpiperacin-4-ilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepan-1-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo 0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ,- un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, -CH2CR10(R10')2, -CH2CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o -C2H4C (R10) 3 , donde R10, R10', R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno o a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2C (R10) 3 , -OCH2CR10(R10')2, -OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7, o -OC2H4C (R10) 3 , donde R10, R10', R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil)2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo, N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, los cuales pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, -0-C6H4- R' , -m-C6H4- R' , -p-C6H4- R' , 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo, R' siendo como se definió anteriormente ; un grupo arilamino denota un grupo HN-arilo o N-diarilo, siendo el grupo arilo como se definió anteriormente ; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2 , 5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2, 4-dimetoxi-6-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1, 2 , 3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-3-ilo, 1, 2 , 4-triazol-5-ilo, 1, 3, 5-triazol-6-ilo, 2 , 4-dimetoxi-l, 3 , 5-triazol-6-ilo, 1H-tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazano, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxacinilo, indolicino, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriacina, benzo [b] tiofenilo, bencimidazol-2-ilo, lH-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinnolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidrotieno [3, 4-d] -imidazol-2-ona, pirazolo [5, 1-c] [1, 2 , 4] triacina, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-2-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] - dioxin-3-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-6-ilo, 2, 6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2, 6-dimetoxipirimidin-4-ilo, tetrahidroisoquinolinilo, purina, ftalacina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopiracina, isotiazolopirimidina, pirazolotriacina, pirazolopirimidina, imidazopiridacina, imidazo-pirimidina, imidazopiridina, imidazolotriacina, triazolotriacina, triazolopiridina, triazolopiracina, triazolopirimidina, 4- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-3-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-4-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-5-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-3-ilo, y el grupo triazolopiridacina. Este grupo heterocíclico puede ser sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente . Con la condición de que están excluidos los siguientes compuestos: donde R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R2 representa independientemente -NR3R4, R3 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo, R4 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, hidroxi-alquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R5 representa independientemente H, COR6, C02R6, SOR6, S02R6, S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R7 representa independientemente H, "alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, o heteroarilo; 4 p es 0, o 1; q es 0, o 1; X es CO o S02. La presente invención, se relaciona también con compuestos de fórmula general (Ih) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o base, o profármacos farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos, donde A es NR2 ' , S u O ; t es 0 a 4 ; r es O, o 1 ; R2a es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; ,3a es independientemente H, OH, SH, NH2, C(NR7)NRR8, - (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8 , - C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7R8, (CH2)paril?, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquil-amino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R1 es -C(0)R7a, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, or -C(S)R7b; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o R1 y R2 junto con el átomo de N o el átomo de C al cual están unidos forman un sistema anular monocíclico o policíclico saturado o al menos parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, donde al menos uno de los átomos de carbono en el anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, y el anillo puede estar sustituido por uno o más R9; R4a es H, alquilo de C;L-C6, alquenilo de C2-C6-, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR7R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NRC(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo; R3 es H, -C(0)NRaRb, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, ~ OH, SH, NR4'?R5', NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, o haloalquiloxi; Ra es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7R8, (CH2)parÍl?, - (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; Rb representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4 R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4 R5', -NR4 C(0)R4", -NR'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4' -S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4 (CH2) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, -O (CH2)P [O (CH2) p] qOCH3, -C(NR4")-NR4'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4'benzotiazolilo, -C (NR4") NR4' -benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxi-alquilamino, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R4', R4", R5' independientemente son H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7R8, - (CH2)parilo, haloalquilo, -CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R7, R7, R8 independientemente son H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, arilamino heteroarilo, o arilo; R7a es cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo ; R7b es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; X es NR2', O, o S; Z es N o CR2' ; R2' es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)Rb, ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; p es de 1 a 6; q es 1 a 6 ; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, SH, alcoxi, alquiltio, -C02R4', -C(0)R4a, -C(0)NR7R8, S02NR4', -NR4R5', -S02-alquil?, -S02R4', S03R4 ' , -N=CR4R5', -NR4 C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4' -S02-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR4' -CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halógeno, halo-alquilo, alquilamino, -O (CH2) p [O (CH2) p] qOCH3, -C(NR4")NR4' bencimidazolilo, -C (NR4") NR4'benzotiazolilo, -C(NR4")NR4' benzoxazolilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamino, haloalquiloxi, heterocicloalquilo, - (CH2) PNRCOR8, arilo, o heteroarilo; donde un grupo alquilo de C?-C6, si no se establece de otro modo, denota un alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, el cual puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquenilo de C2-C6, si no se establece de otro modo, denota un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono, la cual puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquilo, si no se establece de otro modo, denota un alquilo de C2-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R' es independientemente H, -C02R" , -CONHR", CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR" -S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -COalquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquilooxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por un grupo R" siendo como se definió anteriormente; el residuo de cilcoalquilo de C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-CgHj.?, -Ciclo-C7H?3 , -Ciclo-C8H?5; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por R" siendo como se definió anteriormente; los grupos heterocicloalquilos preferidos son morfolin-4-ilo, piperacinilo, l-alquilpiperacin-4-ilo, piperidinilo, pirrolidinilo, acepan-1-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R10)3, CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, CH2CR10(R10')2, -CH2CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o R10, R10', R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R10)3 OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2C (R10) 3, OCH2CR10(R10')2, -OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7/ o -OC2H4C (R10) 3 , donde R10, R10', R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil)2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, -o-C6H4-R' -m-C6H4-R', -p-C6H4-R' , 1-naftilo, 2-naftilo, 1- antracenilo o 2-antracenilo, siendo R' como se definió anteriormente ; un grupo arilamino denota un grupo HN-arilo o N-diarilo, siendo el grupo arilo como se definió anteriormente ; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5- o 6- miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo. isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2, 4-dimetoxi-6-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1, 2 , 3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1, 2 , 4-triazol-5-ilo, 1, 3, 5-triazol-6-ilo, 2 , 4-dimetoxi-l, 3,5-triazol-6-ilo, 1H-tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazano, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxacinilo, indolicina, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriacina, benzo [b] tiofenilo, bencimidazol-2-ilo, lH-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinnolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-tieno [3 , 4-d] imidazol-2-ona, pirazolo [5, 1-c] [1, 2 , 4] triacina, 2,3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-2-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-3-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, 2, 6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2, 6-dimetoxipirimidin-4 -ilo, tetrahidroisoquinolinilo, purina, ptalacina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopiracina, isotiazolopirimidina, pirazolotriacina, pirazolopirimidina, imidazopiridacina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazolotriacina, triazolotriacina, triazolopiridina, triazolopiracina, triazolopirimidina, 4- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-3-ilo, 1-furo [2, 3-c]piridin-4-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-5-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-3-ilo, y un grupo triazolopiridacina. Este grupo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente ; con la condición de que los siguientes compuestos estén excluidos: donde R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R representa independientemente -NR R ,o R3 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo, R4 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquilooxi, arilo o heteroarilo; R5 representa independientemente H, COR6, C02R6, SOR6, S02R6, S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R7 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, o heteroarilo; p es 0 , o 1 ; q es 0, o 1; X es CO o S02. La presente invención también se relaciona con compuestos de la fórmula general (II) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o base, o profármacos farmacéuticamente aceptables, o estereoisómeros de los mismos, donde R1 es -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, -C(S)R7; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilamino, hidroxialquilamino, heteroarilo, o R1 y R2 junto con el átomo de N o el átomo de C al cual se encuentran unidos, forman un sistema anular monocíclico o policíclico saturado o al menos parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, donde al menos uno o más de los átomos de carbono en el anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, y el anillo puede 'estar sustituido por uno o más R9; R3 es H, -C(0)NRaRb, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, OH, SH, NR4 OR5', NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, o haloalquilooxi; Ra es H, halógeno, alquilo, -C(NR7)NR'R8, (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquiloamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; Rb representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NRR5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4R5', -NR4C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4' -S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4 (CH2) pheterociclo, alquilo, ciclo-alquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, -O (CH2)P [O (CH2) p] qOCH3 , -C(NR4")-NR4 'bencimidazolilo, -C(NR4")NR4 'benzotiazolilo, -C(NR4")NR4' benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; R6 es halógeno, -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -RC(0)R8, -C(S)R7, -C (NR7) NR 'R8, - (CH2) parilo, -(CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R7', alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R7, R7', R8 independientemente son H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -NHarilo, heteroarilo, o arilo; A es CO o S02; X es NR2', O, o S; Y es N, CR2' o si Y es O entonces R6 está ausente; Z es N o CR2'; si Z es CH entonces X es O o NR2' R2' es H, alquilo, -C(0)NR2, -C(0)Rb, ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxi-alquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; n es de 0 a 2 ; p es de 1 a 6 ; q es de 1 a 6 ; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4a, -C(0)NR7R8, - S02NR4', -NR4 R5', -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4 R5', -NR4 C(0)R4", - NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4' -S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR'-CO-alquilo, -NR4' (CH2)pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, hidroxialquilamino, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, arilo, -0(CH2)p[0(CH2)p]qOCH3, -C (NR4" ) NR4 'bencimidazolilo, -C(NR4")NR4 'benzotiazolilo, -C (NR4") NR4 'benzoxazolilo, (CH2)PNRCOR8, o heteroarilo; R4', R4", R5' independientemente son H, halógeno, alquilo, -C(NR7)NR7 R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R4a es H, alquilo de C].-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR7R8, - (CH2) parilo, -CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CRR8, -NRC(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo donde un grupo alquilo de C?-C6, si no se establece de otro modo, denota un alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, el cual puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquenilo de C2-C6, si no se establece de otro modo, denota un alquenilo de C -Ce lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono, la cual puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquilo, si no se establece de otro modo, denota un alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-Ce lineal o ramificado el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R' es independientemente H, -C02R" , -CONHR" , CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un heterociclo denota un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por un grupo R" siendo como se definió anteriormente; el residuo de cilcoalquilo de C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H , -cicl?-C5H9, -cicl?-C6Hn, -CÍcl?-C7H?3 , -CÍcl?-C8H15 ; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de O, Ñ, y S, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por R" siendo como se definió anteriormente; los grupos heterocicloalquilos preferidos son morfolin-4-ilo, piperacinilo, l-alquilpiperacin-4-ilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocan-1- ilo; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R10)3, CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, CH2CR10(R10')2, -CH2CR10(R10')R10", -C3(R10)7, donde R10, R10', R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R10)3 OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -0CH2C (R10) 3, OCH2CR10(R10')2, -OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7, o -OC2H4C (R10) 3 , donde R10, R10', R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (H0-alquil)2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, -o-C6H4-R' -m-C6H4-R', -p-C6H4-R' , 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo, siendo R' como se definió anteriormente ; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5- o 6- miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S . Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2,4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2 , 5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2,5-oxadiazol-4-ilo, 1,2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2 , 4-dimetoxi-6-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1, 2 , 3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-3-ilo, 1.2, 4-tiazol-5-ilo, 1, 3 , 5-triazol-6-ilo, 2 , 4-dimetoxi-l, 3,5-triazol-6-ilo, 1H-tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazano, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxacinilo, indolicina, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriacina, benzo [b] tiofenilo, bencimidazol-2-ilo, lH-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinnolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidrotieno [3 , 4-d] imidazol-2-ona, pirazolo [5 , 1-c] [1, 2, 4] triacina, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-2-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-3-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-6-ilo, 2, 6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2,6-dimetoxipirimidin-4-ilo, tetrahidroisoquinolinilo, purina, ptalacina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopiracina, isotiazolopirimidina, pirazolotriacina, pirazolopirimidina, imidazopiridacina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazolotriacina, triazolotriacina, triazolopiridina, triazolopiracina, triazolopirimidina, 4- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] piridin-3-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-4-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-5-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-3-ilo, y un grupo triazolopiridacina. Este grupo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente . En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (la) , Z es S, Y es CO, X es CO, R es H, Rc es H, y R1 es arilo, bencilo, o heteroarilo, R2 es y R5 es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (la) , Z es O, Y es CO, X es CO, R es H, Rc es H, y R1 es arilo, bencilo, o heteroarilo, R2 es y R5 es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (Ib) , Z es S, Y es CO, X forma un anillo de piperidina junto con R1 y R4, Ra y Rb es H, Rc es H o metilo, R2 es Y R5 arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (Ib) , Z es O, Y es CO, X forma un anillo de piperidina junto con R1 y R4, Ra y Rb es H, Rc es H o metilo, R2 es y R5 es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (le) , r es 1, Y es CO, Z es O, t es O, s es 1, X es CO, Rc es H, metilo, etilo, metoxi, alquilamino, morfolino, N-metilpiperacino, CF3, u OCF, R2 es R5 arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (le) , r es 1,Y es CO, Z es S, t es 0, s es 0, Rc es H, metilo, etilo, metoxi, alquilamino, morfolino, N-metilpiperacina, CF3, u OCF, R2 es y R5 es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (le) , r es 1, Y es CO, Z es S, t es 0, s es 1, X es CO, Rc es H, metilo, etilo, metoxi, alquilamino, morfolino, N-metilpiperacina, CF3, u OCF. R2 es y R5 es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (le) , r es 1, Y es CO, Z es O, t es 0, s es 0, Rc es H, metilo, etilo, metoxi, alquilamino, morfolino, N-metilpiperacino, CF3, u OCF; R2 es y R5 es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III) , son compuestos de fórmula (Illa), donde R3 es H, metilo, metoxi, CF3, u OCF3 ; R4, R5, R7a son como se definieron anteriormente; X es NR2', O o S; y Z es como se definió anteriormente . Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III) , son compuestos de fórmula (Illa), con R7a = -NH-arilo, Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III) , son compuestos de fórmula (IHb), donde R3 es H, metilo, metoxi, CF3/ u OCF3; Rs se define como anteriormente; X es NR2', O o S; si Z es N entonces X es NR2', O o S, o si Z es CR2', X es O; Y' es O o NR2', R2' es como se definió anteriormente ; Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III) , son compuestos de fórmula (Ule) , donde R11, R12 representan independientemente H, -CN5 -OH5 -SH, -C02R4', -C(0)R4, -S02NR4', -NR4R5', -S02-alquil?, -S02R4', S03R4', -N=CR4R5', -NR4C(0)R4", -NR4' -CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2)p [0(CH2)p] qOCH3, C(NR4")NR4 'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4 'benzotiazolilo, C(NR4")NR4'benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxiciclo- alquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; y R4', R4", R5 son como se definieron anteriormente; R3 es H, metilo, metoxi, CF3, o OCF3 ; X es NR2', 0 o S, R4 es como se definió anteriormente, R7 y R7' son como se definieron anteriormente, R11' , R12 , representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4M -C(0)R4M -S02NR4M -NR 'R5', -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4' C (O) R4" , -NR4' -CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4' -COalquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) p [O (CH2) p] qOCH3, C(NR4")NR4 'bencimidazolilo, -C(NR4") NR4'benzotiazolilo, C (NR4") NR4 'benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxiciclo-alquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; y R4', R4", R5' son como se definieron anteriormente; Una modalidad más preferida de la invención, en los coppuestos de fórmula (III) , son compuestos de fórmula (Illd) , donde R3 es H, metilo, metoxi, CF3, u OCF3; X es NR2', 0 o S, R4 es como se definió anteriormente, R7 y R7' son como se definieron anteriormente, Y" y R11', R12' son como se definieron anteriormente bajo la fórmula (lile) , Y' es O o NR2' y R2' se definen como anteriormente. Otra modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III) , son compuestos de fórmula (Ule) , donde R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, X es O o S, R11 y R12 son como se definieron anteriormente bajo la fórmula (lile) , y Si Z es N, X es NR2', O o S, si Z es CH, X es O. Otra modalidad preferida más de la invención, en los compuestos de fórmula (III) , son compuestos de fórmula (Illf) , donde Z es N o CH, y R3 es H, metilo, metoxi, CF3, o OCF3; X es NR2', O o S, R4 es como se definió anteriormente, R7 y R7' son como se definieron anteriormente, R2' se define como anteriormente; Y" y R11, R11', R12, R12' son como se definieron anteriormente bajo la fórmula (lile) . Una modalidad preferida de la invención, son compuestos de fórmula (Iha) , donde R1 es COR7a; R2 y R3a son H; A es NH; R7 es como se definió anteriormente; Z es N; X es NR2', O o S; R3 es H, metilo, etilo, metoxi, amina, alquilamina, morfolino, N-metilpiperacina, CF3, u OCF3; t es 0; r es 1; y R2a es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (Ih) , son compuestos de fórmula (Iha) , con R siendo arilo, bencilo heteroarilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (Ih) , son compuestos de fórmula (Ihb) , donde R3a es H; A es NH; X es NR2', O O S; Y' es O O NR2' ; R2' es como se definió anteriormente; R3 es H, metilo, etilo, metoxi, amina, alquilamina, morfolino, N-metilpiperacina, CF3, o OCF3 ; t es 0; r es 1; y R2a es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (Ih) , Son compuestos de fórmula (Ihe) , donde R3 es H; A es NH; X es NR2', O o S; R11 y R12 representan independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4,R5', -S02-alquil?, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4 ' C (O) R4" , -NR4' -CO-haloalquilo, -N02, -NR '-S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4' -COalquilo, -NR4' (CH2)pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, -0(CH2)p [O (CH2)P] qOCH3, C(NR4")NR4 'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4 'benzotiazolilo, C (NR4")NR 'benzoxazolil hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; y R4', R4", R5' son como se definieron anteriormente; R2' es como se definió anteriormente; R3 es H, metilo, etilo, metoxi, amina, alquilamina, morfolino, N-metilpiperacina, CF3, u OCF3 ; t es O; r es 1; y R2a es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Una modalidad preferida de la invención en los compuestos de fórmula (II) , son compuestos de fórmula (Ha) , donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, Z es como se definió anteriormente; X es O o S; R3 es H, metilo, metoxi, CF3, u OCF3 ; R11 y R12 son como se definieron anteriormente bajo la fórmula (lile) . Una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (II) , son coppuestos de la fórmula (Ilb) , donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, Z es como se definió anteriormente; X es O o S, R3 es H, metilo, metoxi, CF3/ u OCF3. Otra modalidad más preferida de la invención, en os de fórmula (II), son compuestos de fórmula (lie) , donde X es O o S; R3 es H, metilo, metoxi, CF3, u OCF3; Otra modalidad más preferida de la invención, en stos de fórmula ( II) , son coppuestos de fórmula ( lid) , donde Z es como se definió anteriormente; R es H, metilo, metoxi, CF3, u OCF3; R11, R11' y R12, R12' son como se definieron anteriormente . Además, la presente invención proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención como los compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) . Los compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) pueden ser obtenidos vía varios métodos. La piperidin-4-il-tiazol-4-carboxamida puede ser preparada por varios métodos descritos en la literatura. Uno de esos ejemplos es la oxidación de 2 , 5-dihidrotiazoles apropiados como se describe en Houben-IVeyl, 2002, 730. Los dihidrotiazoles también pueden ser sintetizados por métodos descritos en la misma referencia o descritos en You, S., Razavi, H. , Kelly, J.W. Angew. Chem. 2003, 115, 87 o Katritzky, AR. , Cai, C, Suzuki, K. , Singh, SK. J Org. Chem. 2004, 69, 811-814 y referencias en ambos artículos. Métodos alternativos fueron descritos por Yasuchika, S. et. al. Heterocycles, Vol. 57, No. 5, 2002. Los compuestos de fórmula (II) , (le) , y (III) que contienen un sustituyente adicional sobre el heterociclo pueden ser obtenidos vía varios métodos descritos en Organic Syntheses, Coll. Vol .9 , p. 155; y Vol.74, p.229; J Org. Chem., 1975, Vol. 40, No. 10, página 1521, J. Am. Chem. Soc. 96 : 19/Septiembre 18,1974; J Org. Chem., 1990, 55, 4484-4487; Chemische Berichte 1968, 101 (1), 302-307; Agricultural Chemistry and Biotechnology, 2002, 45 (1), página 37-42. Una posibilidad para la síntesis de sustituyentes de bencimindazol sustituido de fórmula (III) se describe en Synthesis, 2006, 4, 597-602. Una posibilidad para la síntesis de compuestos de fórmula (Illa, c y lia, b) (véase el esquema de reacción 1) comprende el paso de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) bajo condiciones de acoplamiento de amida clásicas, como por ejemplo, HBTU, iPr2NEt, DMF, 0°C a t.a. para obtener el intermediario (VII) . Otra alternativa para este paso puede ser la reacción de (V) con el cloruro de ácido correspondiente (VI) para producir (VII) . En un segundo paso, el compuesto (VII) es saponificado con una solución de NaOH 1M, obteniendo el ácido esperado (VIII) en un rendimiento casi cuantitativo. Este paso podría ser realizado bajo condiciones acidas también. Finalmente, otro paso de acoplamiento de amida (con aminas primarias o secundarias) , el cual funciona de manera similar al paso 1 descrito anteriormente, completa la síntesis para los compuestos del tipo (Illa, c y lia, y b) Esquema de Reacción 1 Síntesis de derivados del tipo (IIIa,c) y (IIa,b) Los compuestos tratan con la estructura (Illb, d, e,f) y (IIc,d) pueden ser sintetizados de acuerdo al procedimiento presentado en el Esquema de Reacción 2. Aquí, un heterociclo (IX) se hace reaccionar con un compuesto de bromo (X) , por medio de una reacción de sustitución nucleofílica, para obtener un éster bicíclico (XI) , el cual es entonces saponificado bajo condiciones estándar bien conocidas al ácido (XII) , completando la síntesis con otra fase de acoplamiento como se describió en el Esquema de Reacción 1 anterior. (mb,d,e,£He,d) (xn) Esquema de Reacción 2 Síntesis de derivados del tipo (Illb, d, e, f) y (lie, d) , con Z = N En el caso de Z = CH, el tipo de la estructura (Illb, d, e, f) y (lie, d) pueden ser sintetizados fácilmente siguiendo un protocolo esbozado en el esquema de reacción 3, donde un heterociclo (XIII) es convertido al compuesto (XV) por un paso de ciclocondensación. Después de la saponificación, (XVI) se acopla con una amina para producir el producto deseado (Illb, d, e, f) o (lie, d) . pan) (xrv) (XV) Esquema de Reacción 3 Síntesis de derivados del tipo (Illb, d, e, f) y (lie, d) , con Z = CH Para los compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) anteriores, el término "estereoisómero" significa isomerismo cis/trans o E/Z. De manera más particular, los enlaces dobles posibles presentes en los diferentes sustituyentes de los compuestos de la presente invención pueden ser de configuración E o Z. Esos isómeros geométricos puros o impuros, solo o con una mezcla, forman una parte integral de los compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) . El término "estereoisómero" incluye también todas las formas isoméricas, solas o como mezcla, resultantes de la presencia de uno o más ejes y/o centros de simetría en las moléculas, y resultantes de la rotación de un haz de luz polarizada. De manera más particular, incluye a los enantiómeros y diastereómeros, en forma pura o como una mezcla. Los compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) a ser usados de acuerdo a la invención pueden formar sales con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables comprenden sin limitación sales inorgánicas u orgánicas no toxicas como acetato o derivado de ácido acético, aconitato derivado de ácido aconítico, ascorbato derivado de ácido ascórbico, benzoato derivado de ácido benzoico, cinamato derivado de ácido cinámico, citrato derivado de ácido cítrico, embonato derivado de ácido embónico, enantato derivado de ácido heptanoico, formiato derivado de ácido fórmico, fumarato derivado de ácido fumárico, glutamato derivado de ácido glutámico, glicolato derivado de ácido glicólico, cloruro derivado de ácido clorhídrico, bromuro derivado de ácido bromhídrico, lactato derivado de ácido láctico, maleato derivado de ácido maleico, malonato derivado de ácido malónico, mandelato derivado de ácido mandélico, metansulfonato derivado de ácido metansulfónico, naftalin-2-sulfonato derivado de ácido naftalin-2-sulfónico, nitrato derivado de ácido nítrico, perclorato derivado de ácido perclórico, fosfato derivado de ácido fosfórico, ftalato derivado de ácido itálico, salicilato derivado de ácido salicílico, sorbato derivado de ácido sórbico, estearato derivado de ácido esteárico, succinato derivado de ácido succínico, sulfato derivado de ácido sulfúrico, tartrato derivado de ácido tartárico, toluen-p-sulfato derivado de ácido p-toluen-sulfónico y otros. Esas sales pueden ser producidas por métodos conocidos por algunos expertos en la técnica y descritas en la técnica anterior. Otras sales como el oxalato derivado de ácido oxálico, la cual no se considera como farmacéuticamente aceptable pueden ser apropiadas como intermediarios para la producción de compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o profármacos farmacéuticamente aceptables o un estereoisómero de los mismos. La invención cubre las sales farmacéuticamente aceptables, como se indicó anteriormente, pero también sales que permitan la separación o cristalización adecuada de los compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III), como las sales obtenidas con aminas quirales. Los compuestos de fórmula (la), (Ib), (le), (II), o (III) anteriores también comprenden los profármacos de esos compuestos . El término "profármaco" como se usa aquí se refiere a compuestos los cuales una vez administrados a los pacientes no son farmacéuticamente activos por sí mismos ("profármacos") pero que son química y/o biológicamente transformados en su forma farmacéutica activa (compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) ) in vivo, es decir, en el sujeto al cual se administró el compuesto. Los compuestos de acuerdo a la invención y los medicamentos preparados con éstos son generalmente útiles para el tratamiento de trastornos de proliferación celular, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones inmunológicas (como por ejemplo, enfermedades inflamatorias, enfermedades neuroinmunológicas, enfermedades autoinmunes u otras) . Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades las cuales son causadas por un proliferación celular maligna, como todas las formas de tumores sólidos, leucemias, y linfomas. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo a la invención y los medicamentos preparados con estos son generalmente útiles para regular la activación celular, proliferación celular, sobrevivencia celular, diferenciación celular, ciclo celular, maduración celular y muerte celular o para inducir cambios sistémicos en el metabolismo como cambios en el metabolismo de azúcares, lípidos o proteínas. También pueden ser usados para soportar la poiesis de generación celular, incluyendo el crecimiento y generación de células sanguíneas (efecto prohematopoyético) después del agotamiento o destrucción de las células, causado por, por ejemplo, agentes tóxicos, radiación, inmunoterapia, defectos de crecimiento, malnutrición, mala absorción, desregulación inmune, anemia o similares o para proporcionar un control terapéutico de la generación y degeneración de tejidos, y modificación terapéutica del mantenimiento de las células y tejidos o homeostasis de células sanguíneas. Las enfermedades y condiciones incluyen pero no se limitan a cáncer como tumores hematológicos (por ejemplo leucemia, linfoma, mieloma) o sólidos (por ejemplo de mama, próstata, hígado, vejiga, pulmón, esófago, estómago, colorrectai, genitourinario, gastrointestinal, piel, pancreático, cerebro, uterino, colon, cabeza y cuello, cervical y ovario, melanoma, astrocitoma, cáncer pulmonar de células pequeñas, glioma, carcinoma basal y de células escamosas, sarcomas, sarcoma de Kaposi y osteosarcoma) o para el tratamiento de enfermedades las cuales son curadas o aliviadas por la inhibición de una o varias cinasas y/o fosfatasas . El "Tratamiento" de acuerdo a la presente invención pretende significar la sanación completa o parcial de una enfermedad, o en la línea de una enfermedad o interrupción del progreso de una enfermedad dada. De este modo, en una modalidad, la invención se relaciona con el uso de compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco farmacéuticamente aceptable, o un estereoisómero de los mismos si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos y/o células T, especialmente trastornos inflamatorios y trastornos inmunes, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de enfermedad de Addison, alopecia areata , espondilitis anquilosante, anemia hemolítica, anemia perniciosa, aftae, estomatitis aftosa, artritis, trastornos arterioescleróticos, osteoartritis, artritis reumatoide, aspermiogénesis, asma bronquial, asma autoinmune, hemolisis autoinmune, enfermedad de Bechet's, enfermedad de Boeck's, enfermedad del intestino inflamatorio, linfoma de Burkitt's, enfermedad de Crohn's, corioiditis, colitis ulcerosa, enfermedad coeliaca, crioglobulinemia, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes tipo I insulina dependiente, diabetes juvenil, diabetes idiopática insípida, diabetes mellitus insulina dependiente, enfermedades desmielinizantes autoinmunes, contractura de Dupuytren, encefalomielitis, encefalomielitis alérgica, endofthalnia facoanafiloáctica, enteritis alérgica, síndrome de enteropatía autoinmune, eritema nodoso leproso, parálisis facial idiopática, síndrome de fatiga crónica, fiebre reumática, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Harnman-Rich, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, pérdida súbita del oído, pérdida sensoneural del oído, hepatitis crónica, enfermedad de Hodgkin, hemoglobinuria paroxismática, hipogonadismo, ileitis regional, iritis, leucopenia, leucemia, lupus eritematoso diseminado, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, linfogranuloma maligno, mononucleosis infecciosa, miastenia gravis, mielitis transversal, mixedema idiopático primario, nefrosis, oftalmía simpática, orquitis granulomatosa, pancreatitis, pénfigo, pénfigo común, poliarteritis nodosa, poliartritis crónica primaria, polimiositis, poliradiculitis aguda, psoriasis, púrpura, pioderma gangrenosa, tireoditis de Quervain, síndrome de Reiter, sarcoidosis, esclerosis ataxica, esclerosis sistémica progresiva, escleritis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis diseminada, atrofia espénica adquirida, infertilidad debido a anticuerpos antiespermatozuarios, trombocitopenia, púrpura trombocitopenica idiopática, timoma, uveitis anterior aguda, vitíligo, SIDA, VIH, SCID y virus de Epstein Barr asociado con enfermedades como el síndrome de Sjorgren, linfoma de células B asociado con el virus (SIDA o EBV) , enfermedades parasitarias como Leishmania, y estados de enfermedad inmunosuprimidos como infecciones virales después del trasplante de injertos, SIDA, cáncer, diabetes por hepatitis activa crónica, síndrome de choque tóxico y envenenamiento con alimentos. Además, la invención se relaciona con un método de tratamiento o prevención de enfermedades el cual comprende la administración de la cantidad efectiva de compuestos de las (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un estereoisómero de los mismos . La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) , en forma libre o en forma de sales farmacéuticamente aceptables y profármaco farmacéuticamente aceptable, junto con un diluente o soporte farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, la invención se relaciona con el uso de compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades en la piel en las cuales las células T juegan un papel; de manera especialmente preferida las enfermedades de la piel son seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen plano, dermatomiositis de la piel, eczema atópico, morfea, esclerodermia, psoriasis común, psoriasis capitis, psoriasis gutata, psoriasis inversa, alopecia areata tipo ofiasis, alopecia androgénica, eczema por contacto alérgico, eczema por contacto irritante, eczema por contacto, pénfigo común, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetativo, penfigoide mucoso cicatrizante, pénfigo buloso, pénfigo mucoso, dermatitis, dermatitis herpetiforme, urticaria, necrobiosis lipoídica, eritema nodoso, liquen vidal, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo agudo, dermatosis por IgA lineal, fotodermatosis polimórfica, eritema Solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, púrpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, Eczema, exantema por fármacos fijo, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple erioral, dermatitis y "Enfermedad Injerto contra Anfitrión", acné, rosácea, cicatrización, queloides y vitíligo. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades resultantes de la isquemia y/o daño por reperfusión de órganos y/o de partes del cuerpo seleccionados del grupo que consiste de corazón, cerebro, miembros periféricos, riñon, hígado, bazo, y pulmón y/o donde la disfunción endotelial está asociada con enfermedades seleccionadas del grupo que comprende infartos como infarto al miocardio e isquemia crítica de extremidades y/o donde la disfunción endotelial está asociada con enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de enfermedades isquémicas como la enfermedad oclusiva arterial periférica, por ejemplo, isquemia crítica de la pierna, infarto al miocardio y enfermedades isquémicas de órganos, por ejemplo, del riñon, bazo, cerebro y pulmón. Los compuestos de esta invención también pueden ser aplicados para la prevención y tratamiento de enfermedades o trastornos neurológicos (enfermedades o trastornos asociados con el cerebro y el sistema nervioso) , incluyendo pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld-Jacob Demencia Corporal de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, epilepsia, esclerosis múltiple, miastenia gravis enfermedad de ' Huntington, síndrome de Down, sordera, enfermedad de Meniere . ) . Otras enfermedades y trastornos neurológicos serán evidentes a aquellos expertos en la técnica y son abarcados por la definición como se usan en esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados además para enfermedades que sean causadas por infestaciones por protozoarios, en humanos y animales. Esos protozoarios patógenos veterinarios y humanos son preferiblemente parásitos activos intracelulares del philoum Apicomplexa o Sarcomastigophora, especialmente Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia y Theileria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia y Trichomonadia. Esas sustancias activas o fármacos correspondientes son especialmente adecuados para el tratamiento de la Malaria tropical, causada por Plasmodium falciparum, Malaria tertiana, causada por Plasmodium vivax o Plasmodium ovale y para el tratamiento de la Malaria quartana, causada por Plasmodium malar iae . Ellas también son adecuadas para el tratamiento de la Toxoplasmosis causada por Toxoplasma gondii , Coccidiosis, causada por ejemplo por Isospora belli , Sarcosporidiosis intestinal, causada por Sarcocystis suihominis, disentería causada por Entamoeba histolytica, Criptosporidiosis, causada por Cryptosporidiu parvu , enfermedad de Chagas, causada por Trypanosoma cruzi , enfermedad del sueño, causada por Trypanosoma brucei rhodesiense o gambiense, las leismaniosis cutánea y visceral así como otras formas.

Ellos también son adecuados para el tratamiento de animales infectados por protozoarios patógenos veterinarios, como Theileria parva, el patógeno causado de la fiebre de la costa Este, Trypanosoma congolense congolense o Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei , patógenos causantes de la enfermedad del ganado de Nagana en África, Trypanosoma brucei evansi causante de la Surra, Babesia bigemina, el patógeno causante del fiebre de Texas en ebanado y búfalos, Babesia bovis, el patógeno causado de la Babesiosis bovina Europea así como la Babesiosis en perros, gatos y ovejas, Sarcocystis ovicanis y ovifelis patógenos causantes de la Sarcocistiosis en ovejas, ganado y cerdos, Criptosporidia, patógenos causantes de la Criptosporidiosis en ganado y aves, especies de Eimeria e Isospora, patógenos causantes de la Coccidiosis en conejos, ganado, ovejas, cabras, cerdos, y aves, especialmente en pollos y pavos. El uso de los compuestos de la presente invención es preferida en particular para el tratamiento de la Coccidiosis o infecciones Malariales, o para la preparación de un fármaco o producto alimenticio para el tratamiento de esas enfermedades. Este tratamiento puede ser profiláctico o curativo. El tratamiento de la malaria, los compuestos de la presente invención pueden se combinados con otros agentes antimalariales . Los compuestos de la presente invención pueden ser usados además para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades causadas entre otras por bacterias y virus, incluyendo infecciones oportunistas en un mamífero, incluyendo un humano. El método comprende administrar al mamífero en una cantidad de al menos un compuesto de fórmula general. (la), (Ib), (le) , (II), o (III) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, efectiva paa prevenir y/o tratar la enfermedad infecciosa y/o infección oportunista. Las enfermedades infecciosas pueden ser seleccionadas del grupo que comprende SIDA, Enfermedad Alveolar (AHD, Equinococcosis) , Amebiasis (Infección con Entamoeba histolítica) , Infección Angiostrongilosa, Anisakiasis, Ántrax, Babesiosis (Infección con Babesia), Infección con Balantidio (Balantidiasis) , Infección con Bailoisascaris (Al gusano redondo del mapache) , Bilharzia (Equistosomiasis) , Infección con Blastocistis hominisi (Blastomicosis) , Boreliosis, Botulism, Brainerd Diarrea, Brucelosis, BSE (Encefalopatía Espongiforme Bovina) , Candidiasis, Capilariasis (Infección Capilar) , CFS (Síndrome de Fatiga Crónica) , Enfermedad de Chagas (Tripanosomiasis Americana) , Viruela de pollo (Virus Varicela-Zoster) , Infección con Clamidia pneumoniae, Cólera, Síndrome de Fatiga Crónica, CJD (Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) , Clonorquiasis (Infección con Clonorchis) , CLM (Infección de Hookworm, con Larva Migrans Cutánea) , Coccidioidomicosis, Conjuntivitis, virus de Coxsackie A16 (Enfermedad de Manos, Pies y Boca) , Criptococcosis, Infección con Criptosporidio (Criptosporidiosis) , mosquito Culex (Vector del Virus del Nilo del Oeste) , Larva Negra Cutánea (CLM) , Ciclosporiasis (Infección con Ciclospora) , Cisticercosis (Neurocisticercosis) , Infección con Citomegalovirus (CMV) , Dengue/Fiebre del Dengue, Infección con Dipylidium (Gusano plano de la pulga de los Perros y Gatos) , Fiebre Hemorrágica del Virus del Ebola, Equinococcosis (Enfermedad de Hidatid Alveolar) , Encefalitis, Infección con Entamoeba coli, Infección con Entamoeba dispar, Infección con Entamoeba hartmanni, Infección con Entamoeba histolítica, (Amebiasis) , Infección con Entamoeba polecki, Enterobiasis (Infección Pinworm) , Infección por Enterovirus (No-Polio) , Infección por Virus de Epstein-Barr, Infección por Escherichia coli, Infección por Alimentos, Enfermedad de Pies y Boca, Dermatitis Fungal, Gastroenteritis, Enfermedad Estreptocóccica Grupo A, Enfermedad Estreptocóccica Grupo B, enfermedades causadas por infecciones estafilocóccicas (Staphiloococcus aureus y otras especies de staphiloococcus) ,' enfermedades causadas por infecciones con pseudomonas aeruginosa y otras especies de pseudomonas, infecciones con Burkholderia cepacia, Enfermedad de Hansen (Lepra) , Síndrome Pulmonar de Hantavirus, Infestación de Piojos de la Cabeza (Pediculosis) , Infección con Helicobacter pylori, Enfermedad Hematológica, infección con Hendra Virus, Hepatitis, Herpes Zoster (Shingles) , Infección por VIH, Erliquiosis Humana, Infección con Parainflueza Virus Humana, Influenza, Isosporiasis (Infección con Isospora) , Fiebre de Lassa, Leishmaniasis, Kala-azar (Kala-azar, Infección con Leishmania) , Lepra, Piojos (Piojos del Cuerpo, Piojos de la Cabeza, Piojos Púbicos) , Enfermedad de Lyme, Fiebre Hemorrágica de Marburg, Sarampión, Meningitis, enfermedades provocadas por Mosquitos, Infección Mycobacterium avium Complejo (MAC), Infección con Naegleria, Infecciones Nosocomiales, Infección con Amibas Intestinales no Patógenas, Oncocerciasis (Ceguera de Río) , Opistorciasis (Infección con Opistorcis) , Infección por Parvovirus, Plaga, PCP (Neumonía por Pneumocystis carinii) , Polio, Fiebre Q, Rabia, Infección con Virus Sincitial Respiratoria (RSV) , Fiebre Reumática, Fiebre del Valle de Rift, Ceguera de Río (Oncocerciasis), Infección con Rotavirus, Infección con gusanos redondos, Salmonelosis, Salmonela Enteritidis, Shigelosis, Chinches, Enfermedad del sueño, Viruela, Infección Estreptocóccica, Infección con Gusanos " Planos (Infección con Taenias) , Tétanos, Síndrome del Choque Tóxico, Tuberculosis, Ulceras (Enfermedad de Ulcera Péptica) Fiebre del Valle, Infección con Vibrio parahaemolyticus, infección con Vibrio vulnificus, Fiebre Hemorrágica Viral, Verrugas, Enfermedades Infecciosas Provocadas por el Agua, Infección del Virus del Nilo del Oeste (Encefalitis del Nilo del Oeste,), Fosforina, Fiebre Amarilla. Los compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados a animales, principalmente a mamíferos, y en particular a humanos, perros y pollos como agentes terapéuticos per se, como mezclas con otros o en forma de preparaciones farmacéuticas las cuales permiten el uso enteral o parenteral y las cuales contienen, . como constituyentes activos una dosis efectiva de al menos un compuesto de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) o una sal de los mismos, además de los excipientes y aditivos farmacéuticamente inocuos de costumbre. Los compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) también pueden ser administrados en forma de sus sales, las cuales son obtenidas haciendo reaccionar los compuestos respectivos con ácidos y bases fisiológicamente aceptables. La producción de medicamentos que contienen los compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) de acuerdo a su invención y su aplicación puede efectuarse de acuerdo a métodos farmacéuticos bien conocidos.

Aunque los compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) de acuerdo a la invención para usarse en terapia pueden ser administrados en forma del compuesto químico crudo, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, soportes, amortiguadores, diluentes y/u otros auxiliares farmacéuticos de costumbre. Estas sales de los compuestos pueden ser anhidras o solvatadas. En una modalidad preferida, la invención proporciona medicamentos que comprenden compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) de acuerdo a la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos farmacéuticamente aceptables o un estereoisómero de los mismos, junto con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables de los mismos, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o •profilácticos. El soporte debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no peligroso para el receptor de los mismos. Un medicamento de la invención puede ser aquel adecuado para administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica, bucal, sublingual, transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo la inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular) , o aquéllas en forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación, incluyendo polvos y la administración de aerosol líquido o por sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, matrices las cuales pueden estar en forma de artículos formados, por ejemplo películas o microcápsulas. Los compuestos de acuerdo a la invención, junto con un adyuvante, soporte o diluente convencional, pueden de este modo ser colocados en forma de un medicamento y dosis unitarias de los mismos. Esas formas incluyen sólidos y en particular tabletas, cápsulas rellenas, polvos y formas granulares, y líquidos, en particular, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elíxires, y cápsulas llenas con los mismos, todas para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenterál . Esos medicamentos y formas de dosis unitarias de los mismos pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos o principios adicionales, y esas formas de dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada de ingrediente activo conmensurada con el intervalo de dosis diaria pretendido a ser empleado. El compuesto útil de acuerdo a la invención puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio a aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto de fórmula (la), (Ib), (le) , (II), o (III) de acuerdo a la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Para preparar un medicamento a partir de uno de los compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) los soportes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, saquitos, supositorios y granulos dispersables. Un soporte sólido puede ser una o más sustancias que también puedan actuar como diluentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes, preservativos, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante . En los polvos, el soporte es un sólido finamente dividido el cual es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo es mezclado con el soporte que tiene la capacidad de aglutinación necesaria en porciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados . Los soportes adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante para proporcionar una cápsula en la cual el componente activo, con o sin soporte, es rodeado, por un soporte, el cual está de este modo en asociación con éste. De manera similar, se incluyen los sacos o pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sacos y pastillas pueden ser usados como formas sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo es dispersado homogéneamente en ella, como por agitación, la mezcla homogénea fundida es entonces vertida en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y por lo tanto solidificar. Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o rocíos que contengan además del ingrediente activo aquellos soportes conocidos en la técnica por ser apropiados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilen glicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en solución acuosa de polietilen glicol. Los compuestos de fórmulas (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) de acuerdo a la presente invención pueden de este modo ser formulados para administración parenteral (por ejemplo por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas prellenadas, recipientes para infusión de volumen pequeño o multidosis con un preservativo adecuado. Las composiciones pueden tomar formar como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, o pueden contener agentes de formulación como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución, para la constitución, un vehículo adecuado por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril, antes de su uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser producidas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, u otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen las formas de preparación sólidas que se pretende sean convertidas inmediatamente antes de su uso, a preparaciones en forma líquida para la administración oral. Esas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Esas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. En una modalidad de la presente invención, el medicamento es aplicado tópica o sistémicamente o vía una combinación de las dos rutas. En una modalidad especialmente preferida de la presente invención, el medicamento es aplicado tópicamente. Esto reduce los posibles efectos laterales y limita el tratamiento necesario a aquellas áreas afectadas. Preferiblemente el medicamento es preparado en forma de un ungüento, un gel, un emplasto, una emulsión, una loción, una espuma, una crema de un sistema de emulsión de fase mezclada o anfifílica (fase mezclada aceite/agua-agua/aceite) , un liposoma, un transfersoma, una pasta o un polvo. Los ungüentos o cremas pueden, por ejemplo, se formulados con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espesantes o agentes colorantes . Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen trociscos que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina o glicerina o sucrosa y acacia; lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un soporte líquido adecuado . Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o rocío. Las composiciones pueden ser proporcionadas en una forma simple o multidosis. En el último caso de un gotero o pipeta, esto puede ser logrado por el paciente administrando en un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un rocío, este puede ser logrado por ejemplo, por medio de una bomba de rocío de atomización medida. La administración al tracto respiratorio también puede ser lograda por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo es proporcionado en un paquete presurizado en un propelente adecuado como un clorofluorocarburo (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener de manera conveniente un tensoactivo como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada proporcionando una válvula medida. De manera alternativa, los ingredientes activos pueden ser proporcionados en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada como lactosa, almidón, derivados de almidón como la hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . De manera conveniente el soporte en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición del polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria, por ejemplo en capsular o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, paquetes de ampollas de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.

En las composiciones que se pretende sirvan para la administración al tracto respiratorio, incluyendo las composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 5 micrómetros o menos. Ese tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. Cuando se desee, pueden ser empleadas composiciones adaptadas para dar la liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosis unitarias. En esa forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, como tabletas, cápsulas y polvos envasados en frascos o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, saquito o trociscos en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de esas formas envasadas . Las tabletas o cápsulas para administración oral, y líquidos para administración intravenosa e infusión continua son las composiciones preferidas . Los detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración pueden encontrarse en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.). Las composiciones farmacéuticas también pueden contener dos o más compuestos de fórmula (la) , (Ib) , (le) , (II) , o (III) o sus sales farmacéuticamente aceptables y también otras sustancias terapéuticamente activas. De este modo, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en forma de un compuesto solo o en combinación con otros compuestos activos - por ejemplo con medicamentos ya conocidos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, por lo que el último caso se nota un efecto amplificante, aditivo favorable. Las cantidades adecuadas a ser administradas a humanos fluctúan de 5 a 500 mg. Para preparar las preparaciones farmacéuticas, pueden ser usados excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Para preparar pildoras, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura, por ejemplo, puede usarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los excipientes para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Los excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, sucrosa, azúcar invertido, glucosa, polioles, etc. Los excipientes adecuados para la producción de solución para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, polioles o aceites vegetales. Las dosis pueden variar dentro de límites amplios adecuados para las condiciones individuales en cada caso individual. Para los usos anteriores la dosis apropiada variará dependiendo del modo de administración, la condición particular a ser tratada y el efecto deseado. En general, sin embargo, se logran resultados satisfactorios a intervalos de dosis de aproximadamente 1 a 100 mg/kg de peso corporal del animal preferiblemente de 1 a 50 mg/kg. En general, los intervalos de dosis adecuados para mamíferos más grandes, por ejemplo, humanos, pueden ser del orden de aproximadamente 10 mg a 3 g/día, administrados convenientemente una vez en dosis divididas 2 a 4 veces al día, en forma de liberación sostenida. En general, una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a 5000 mg, preferiblemente de 50 a 500 mg, por individuo humano es apropiado en el caso de la administración oral . En el caso de otras formas de administración también, la dosis diaria está en intervalos similares. Para la administración tópica, dependiendo de la permeabilidad de la piel, el tipo y severidad de la enfermedad y dependiendo del tipo de formulación y frecuencia de aplicación, diferentes concentraciones de compuestos activos dentro del medicamento pueden ser suficientes para producir un efecto terapéutico para aplicación tópica. Preferiblemente, la concentración de un compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero del mismo dentro de un medicamento de acuerdo a la invención, está en el intervalo de entre 1 µmol/1 y 100 mmol/l. Los siguientes ejemplos y figuras se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Deberá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos siguientes representan técnicas descubiertas por los inventores que funcionan bien en la práctica de la invención, y de este modo pueden ser considerados los modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos expertos en la técnica deberán a la luz de la presente descripción, apreciar que pueden hacerse muchos cambios en las modalidades específicas que son descritas sin apartase del espíritu y alcance de la invención como se expone en las reivindicaciones anexas . Todas las referencias citadas se incorporan aquí como referencia.

Ejemplos Abreviaciones: min, minuto(s); h, hora(s); t.a, temperatura ambiente; t-, ter-. Espectro de RMN: Bruker Avance 300 MHz. Los espectros fueron registrados a 300 MHz (1H-RMN) , respectivamente, usando el pico de solvente residual como un estándar interno (DMSO-d6, dH = 2.49; CD3OD, dH = 3.31; CDC13, dH = 7.26; CD3CN, dH = 1.93; (CD3)2CO, dH = 2.05). En la LC/ESI-MS analítica: Sistema de Liberación Multisolvente 2 x Waters 600. Ciclo de muestreo de 50 µl. Columna, Chromolith Speed ROD RPl 8e (Merck, Darmstadt) , 50 x 4.6 mm , con prefiltro de 2 µm (Merck) . Eluyente A, H20 + 0.1% de HC02H; eluyente B, MeCN. Gradiente, 5% de B hasta 100% de B hasta 5 min; flujo, 3 ml/min. Espectrómetro de masas de un solo cuadro Waters LCZ con fuente de electrorrocío. Método de MS, MSdmin PM-80-800-20V; exploración del modo de ion positivo/negativo, m/z 80 - 800 en 1 s; capilaridad, 3.5 kV; voltaje del cono, 20 V; voltaje del mutiplicador, 400 V; temperatura del gas de la sonda y desolvatación, 120°C y 350° C, respectivamente. Detector de Absorbencia Waters 2487 Dual ?, calibrado a 254 nm. CLAP-MS Preparativa: Sistema de Liberación Multisolvente Waters 600 con cabezales de bombas preparativas. Ciclo de muestreo de 2000 µl o 5000 µl.

Columna, Waters X-Terra RP18, 7 µm, 19 x 150 mm con X-Terra RP 18 cartucho de protección 7 µm, 19 x 10 mm; usada a una velocidad de flujo de 20 ml/min o YMC ODS-A, 120 Á, 40 x cartucho de protección de 150 mm con X-Terra RP 18 de 7 µm, 19 x 10 mm; usado a una velocidad de flujo de 50 ml/min. Solvente de Enmascaramiento: MeCN - H20 - HC02H 80:20: 0.05 (v:v:v) . Eluyente A, H20 + 0.1% HC02H; eluyente B, MeCN. Gradientes lineales diferentes de menos de 100% de eluyente B, adaptados a la mezcla. Volumen de Inyección: 500 µl -2000 µl dependiendo de la muestra. Espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo de Waters ZQ con fuente de electrorrocío. Exploración del modo del ion Positivo o negativo m/z 80 - 800 en 1 s; capilaridad, 3.5 kV o 3.0 kV; voltaje del cono, 20 V; voltaje de multiplicador, 400 V; temperatura de la sondas de gas de desolvatación a 120 °C y 350° C, respectivamente. La Fracción con Waters Humano con Colector de Fracción Activado por masa. Detector de arreglo de fotodiodo Waters 996.

Síntesis de t-butil éster de ácido 4- (Metoxi-metil-carbamoil) -piperidin-1-carboxílico Se disolvió mono-ter-butil éster de ácido piperidin-1, 4 -dicarboxílico (1.0 eq, 21.8 mmol) bajo condiciones inertes en 35 mi de N,N-dimetilformamida seca, se agregaron clorhidrato de 0,N-dimetilhidroxilamina (1.03 eq, 22.5 mmol), monohidrato de benzotriazol-1-ol (1.03 eq, 22.5 mmol) y trietilamina (1.5 eq, 32.7 mmol). La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C, clorhidrato de N- ( 3 -Dimetiloaminopropil ) -N-etilocarbodiimida (1.0 eq, 21.8 mmol) durante un periodo de 10 minutos y la mezcla fue agitada vigorosamente a 0°C durante 1 h y a t.a. durante 18 h. El solvente fue removido bajo vacío y el residuo fue suspendido en 400 mi de acetato de etilo. La capa orgánica fue extraída 3 veces con 100 mi de ácido cítrico de 1 M, carbonato de sodio acuoso y dos veces con 100 mi de salmuera, secado sobre MgS04 y filtrado. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por destilación dando como resultado un rendimiento del 80%.

Síntesis de t-butil éster de ácido 4-Formil-piperidin-1-carboxílico Se disolvieron ter-butil éster de ácido 4- (metoxi-metil-carbamoil) -piperidin-1-carboxílico (1.0 eq, 16.4 mmol) fue disuelto en 100 mi de tetrahidrofurano seco de bajo una atmósfera inerte. Esta solución fue agregada por goteo durante un periodo de 1 h a una suspensión de malanato de litio (3.0 eq, 49.6 mmol) en' 70 mi de tetrahidrofurano seco a -50°C. Durante la adición de la mezcla, la temperatura se mantuvo en -50°C y entonces se dejó calentar a 0°C dentro de 3 h. La mezcla fue enfriada a -78°C y templada cuidadosamente con 100 mi de ácido cítrico 1 M. La mezcla fue calentada a t.a. y diluida con 400 mi de acetato de etilo. Las fases fueron separadas y la fase acusa fue extraída 3 veces con 70 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron extraídas 3 veces con 100 mi de ácido cítrico 1M, carbonato de sodio acuoso 2 veces con 100 mi de salmuera, secadas sobre MgS04 y filtradas. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por destilación dando como resultado un rendimiento del 85%.

Síntesis de t-butil éster de ácido 4- (4-etoxicarbonil -4,5 -dihidro- tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico Se disolvió ter-butil éster de ácido 4-formil-piperidin-1-carboxílico (1.0 eq, 13 mmol) bajo condiciones inertes en 40 mi de tolueno. A esta solución se agregó clorhidrato de L-cisteín etiléster (1.6 eq, 21 mmol) y trietilamina (1.6 eq, 21 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 14 h. El agua generada fue removida con una trampa de Dean & Stark. El solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 100 mi acetato de etilo. La capa orgánica fue extraída tres veces con 50 mi de ácido cítrico 1 M, carbonato ácido de potasio acuoso, y dos veces con 50 mi de salmuera, secada sobre MgS04 y filtrada. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de PE/ EA 4:1. Rendimiento: 75% Síntesis de t-butil éster de ácido 4- (4-Etoxicarbonil-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico Se disolvió ter-butil éster de ácido 4- (4-Etoxicarbonil - 4 , 5 -dihidro- tiazol - 2 - il ) -piperidin- 1 -carboxílico (1.0 eq, 8.7 mmol) en 160 mi de tolueno bajo condiciones inertes. A esta solución se agregó Mn02 (15.0 eq, 130 mmol) . La reacción fue calentada a 70°C bajo agitación durante 5 h. La mezcla fue filtrada sobre celite y el agente de filtración fue lavado 3 veces con 30 mi de tolueno y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron destiladas in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de DCM/MeOH 95:5. Rendimiento: 30% Funcionalización C-terminal Se disolvió ter-butil éster de ácido 4- (4-etoxicarbonil-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico (1.0 eq, 2.9 mmol) bajo gas inerte en 40 mi de dioxano. Bajo agitación se agregaron por goteo 1.5 mi de NaOH 2 N acuoso durante un periodo de 10 min. Posteriormente la mezcla fue agitada durante 2 h a t.a. La reacción fue neutralizada con HCl 2 N y el solvente fue evaporado in vacuo . El residuo fue disuelto en 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica fue extraída tres veces con 10 mi de ácido cítrico 1 M y agua, secada sobre MgS04 y filtrada. El solvente fue removido y el residuo fue secado in vacuo. Rendimiento del 95% Se disolvió ter-butil éster de ácido 4- (4-carboxi-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico (1 eq) bajo condiciones inertes y dimetilacetamida seca (0,03 mmol/ml) .

A esta solución se agregó solución de aril- o alquilamina (1 eq) , diisopropiletilamina (2 eq) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, ,N', N' -tetrametiluronio (2 eq) . La mezcla de reacción fue agitada durante 12 h a t.a. El solvente fue removido in vacuo y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica fue extraída tres veces con ácido acético 1 M, carbonato ácido de potasio acuoso y dos veces con salmuera, secada sobre MgS04 y filtrada. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de DCM/MeOH 95:5. Rendimiento: 40-80% Funcionalización N-terminal El sustrato protegido en N fue tratado bajo condiciones inertes con HCl 4M/dioxano (concentración de 0.03 mmol sustrato en 1 mL HCl/dioxano) y se agitó durante 2 h a t.a. El solvente fue removido in vacuo para introducir la sal de HCl de la amina libre sin mayor purificación. El compuesto amino libre (1 eq) fue disuelto bajo condiciones inertes en dimetilacetamida seca (0,03 mmol/ml) . A esta solución se agregó ácido aril- o alquilcarboxílico (1 eq) , diisopropiletilamina (2 eq) y hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,NMN' -tetrametiluronio (2 eq) en esta secuencia y la mezcla de reacción fue agitada durante 12 h a t.a. El solvente fe removido in vacuo y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica fue extraída tres veces con ácido cítrico 1M; carbonato ácido de potasio acuoso y dos veces con salmuera, secada sobre MgS04 y filtrada. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de DCM/MeOH 95:5. Rendimiento: 40-80% Síntesis general para compuestos del tipo (III) y (II) Procedimiento para la síntesis de los ' compuestos del tipo (Illa) , (lile) , (lia) y (Ilb) Se distribuyeron 7.3xl0"4 mol del derivado de ácido benzoico (VI) en 5 mi de DMF y se agregó 1 eq. de base de Hünig, agitando la reacción durante unos cuantos minutos, seguido por la adición de 1 eq. de HBTU y agitación adicional t.a. durante 2 min. Posteriormente, se agregó 1 eq. de etil éster de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico, agitando la mezcla durante la noche a la misma temperatura. Posteriormente, el solvente fue removido por filtración y el residuo disuelto en 5 mi de dioxano y tratado con 0.5 mi de solución de NaOH 1M. Después de completar la reacción, el pH se hizo disminuir a 1-2 solución de HCl 1M y el producto precipitado (VII) filtrado y secado in vacuo. Para el siguiente paso, el intermediario (VII) fue disuelto en 3 mi de DMF y se le agregó 1 eq. de base de Hünig, agitando la mezcla de reacción durante unos cuantos minutos, seguido por la adición de 1 eq. de HBTU y mezclando adicionalmente t.a. durante 2 min. Posteriormente se agregó 1 eq. del componente amino, agitando la mezcla durante la noche a la misma temperatura. Posteriormente, el solvente fue removido por filtración y el producto crudo redisuelto en 10 mi de acetato de etilo, lavado dos veces con 10 mi de ácido cítrico (solución 1M) , 10 mi de solución saturada de NaHC03 y 10 mi agua. La fase orgánica fue entonces evaporada y el residuo secado sobre MgS04". El solvente fue removido y la purificación final fue realizada por CLAP preparativo como se describió anteriormente.

Como una segunda variante para el primer paso, el derivado de cloruro de ácido correspondiente de (VI) podría hacerse reaccionar con el etil éster de ácido 2-Amino-tiazol-4 -carboxílico (1:1) usando 1,1 eq. de base de Hünig.

Procedimiento para la síntesis de los compuestos del tipo (Illb, d, e, f) y (lie, d) Se disolvieron 6.3xl0"4 mol de etil éster del ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico (X) en 10 mi de THF junto con 2,2 eq. de la piperacina respectiva (IX), permitiendo el reflujo durante la noche. Posteriormente, el solvente fue removido in vacuo y el residuo purificado por pCCF (PE/EE 2/1) . El segundo y tercer pasos de la reacción se efectuaron como se describió anteriormente bajo el procedimiento para la síntesis de los compuestos del tipo (Illa) y (IIIc) . Para el protocolo de síntesis para los compuestos del tipo (Illb, d, e, f y lie, d) con Z = CH, véase la WO 2004/058750. Los compuestos ejemplares de fórmula (la) de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: 11 Los datos biológicos se refieren a los resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-?B. ["+" significa inhibición del 50-80%, "++" significa 80-90% y "+++" significa 90-100% de inhibición] Los compuestos ejemplares de fórmula (Ib) de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes : 11 Los datos biológicos se refieren a los resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-KB . ["+" significa ' inhibición del 50-80%, "++" significa 80-90% y "+++" significa 90-100% de inhibición] Los compuestos ejemplares de fórmula (le) de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes : 11 Los datos biológicos se refieren a los resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-?B. ["+" significa inhibición del 50-80%, "++" significa 80-90% y "+++" significa 90-100% de inhibición] Los compuestos ejemplares de fórmula (II) de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes : 1) Los datos biológicos se refieren a los resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-?B. [" +" significa inhibición del 50-80%, "++" significa 80-90% y "+++" significa 90-100% de inhibición] Los compuestos ejemplares de fórmula (III) de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes : 11 Los datos biológicos se refieren a los resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-?B. ["+" significa inhibición del 50-80%, ++ ' significa 80-90% y "+++" significa 90-100% de inhibición] Ensayo de proteasoma: Se determinó la actividad quimotríptica del proteasoma 2OS (Immatics, Tübingen) usando un lector de placas Tecan Ultra y como sustrato Suc-LLVT-AMC (Bachem) .

En los pozos de una placa de polipropileno de 96 pozos, negra, se mezclaron 2 µl del inhibidor respectivo disuelto en DMSO con 50 µl de solución de sustrato (HEPES 25 mM, pH 7.5 a 20°C, EDTA 0.5 M y Suc-LLVT-AMC (en la concentración apropiada) y se inició la reacción agregando 150 µl de solución de proteasoma (1.3 µg/ml de proteasoma 2OS en HEPES 25 mM, pH 7.5 a 20°C, EDTA 0.5 mM, SDS al 0.033% (p/v) ) . La hidrólisis del sustrato fue seguida por espectroscopia de fluorescencia (longitud de onda de excitación: 360 nm; longitud de onda de emisión: 465 nm) durante 20 min a 30°C y se calcularon las velocidades iniciales y se expresaron como el cambio en unidades de fluorescencia relativa (RFU) por segundo. Para la determinación de los valores de CI50 (concentración de inhibidor requerida para la inhibición del 50%) se aplicaron al menos cuatro concentraciones diferentes de inhibidor. Cada punto de datos fue registrado por triplicado. Las curvas fueron ajustadas con un programa adecuado. Los compuestos tienen actividades promedio entre 1 y 30 µM Ensayo de Proliferación de Linfocitos T: Inhibición de monocitos de sangre periférica (PBMC) estimulados. Los PBMC fueron aislados de la sangre de voluntarios sanos con la ayuda de tubos ACCUSPINMR System HistopaqueF-1077, lavados y resuspendidos 106 células/ml en medio de eagle modificado de Dulbecco, con un contenido de 10% de suero de carnero fetal y glutamina 2 mM. Las células fueron estimuladas con 2 µg/ml fitohemoagglutinina en presencia de compuestos de prueba o vehículos blanco durante 72 h. 4 h antes del final del periodo de incubación, se agregó 5-bromo-2 ' -desoxiuridina (BrdU) para marcar las células proliferantes. Después de la incubación, las células fueron separadas por centrifugación y el sobrenadante de cultivo removido. La BrdU incorporada fue cuantificada con la ayuda de un ensayo inmunosorbente ligado a enzima. Para la determinación de los valores de CI50 (concentración del ' inhibidor requerida para la inhibición del 50%) se aplicaron al menos cuatro concentraciones diferentes de inhibidor. Cada punto de datos fue registrado por triplicado. Las curvas fueron ajustadas con el programa adecuado . La influencia de los compuestos de acuerdo a la invención sobre la proliferación de células T. Los compuestos de acuerdo a los ejemplos 1-24 dieron como resultado la inhibición de más del 50% en comparación con los experimentos control . La E o promedio de los coppuestos fue de entre 3 y 40 µM.

De este modo, los compuestos de fórmula I son adecuados para tratar enfermedades inflamatorias o enfermedades asociadas con las células T.

Inhibición de la inflamación inducida por NF- B: Para la determinación de la actividad antiinflamatoria de los compuestos se usó el ensayo instantáneo PRINCESS® NINA de Cell Culture Service GmBH. Este ensayo se basa en células reporteras o indicadoras A549-NF-KB-SEAP recombinantes presembradas en placas de fondo plano de 96 pozos. Puesto que el gen reportero transfectado para SEAP (fosfatasa alcalina embriónica secretada) está bajo control transcripcional del elemento sensible a NF-?B, la expresión de este reportero es activada por la estimulación con TNF-a. La secreción de SEAP en el sobrenadante de cultivo puede ser detectada por el sustrato quimioluminiscente CSPD®. Los compuestos de prueba que inhiben la activación de NF-?B muestran actividad de SEAP reducida y una lectura de luminiscencia reducida. Después de 18 h de reactivación a 37°C, 5% de C02 y 90% de humedad relativa, las células fueron incubadas con 0.01 hasta Í00 µM del compuesto de prueba durante 4.5 h antes de la estimulación con 2 ng/ml de TNF-a. Después de la estimulación con TNF-a durante 22 h se inactivaron las fosfatasas endógenas y se suministró el sustrato CSPD® durante 40 min. La actividad de SEAP fue entonces cuantificada midiendo la luminiscencia como unidades de luz relativas (RLU) usando un lector Tecan Ultra. Cada punto de datos fue registrado por cuadruplicado y los valores de EC50 fueron calculados vía la función de ajuste y el Microsoft Excel Solver.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula general (III) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un ácido o una base, o profármacos o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R1 es -C(0)R7a, -C (O) CHR7R8 , -C(0)NR7R8, -C(0)07, R7C(0)R8, o -C(S)R7b, R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o R1 y R2 junto con el átomo de N o el átomo de C al cual están unidos forman un sistema anular monocíclico o policíclico saturado o al menos parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, donde al menos uno o más de los átomos de carbono en el anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N, y S y el anillo puede estar sustituidos por uno o más R9; R3 es H, -C(0)NRaRb, halógeno, alquilo, haloalquilo arilo, heteroarilo, OH, SH, NR'?R5', NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, o haloalquiloxi; R4 es H, OH, SH, NH2, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, alquilo, -C(NR7)NR7'R8, - (CH2)paril?, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo-alquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo ; R5 es halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, - (CH2 ) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; Ra es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8 , arilo, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, o heteroarilo; Rb representa independientemente H5 -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4'R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4 R5', -NR4 C(0)R4", -NR4' -CO-haloalquilo -N0 , -NR4'-S02-haloalquilo -NR4'-S02- alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2)pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo haloalquiloxi, -0(CH2)p [O (CH2)P] qOCH3, -C (NR4") NR4'bencimi- dazolilo, -C(NR4")NR '-benztiazolilo, -C (NR4") NR4 'benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxi-cicloalquilo, hidroxialquilamino, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R4', R4", R5' son independientemente H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7>R8, - (CH2) parilo, haloalquilo -CH2)PNR7R8, -C(0)NRR8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R7, R7' , R8 son independientemente H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, arilamino heteroarilo, o arilo; R7a es cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; R7b es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; A es CO o S02; X es NR2', O o S; Z es N o CR2' ; R2' es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)Rb, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; P es de 1 a 6; q es de 1 a 6; R9 representa independientemente" H, -CN, -OH, -SH, alcoxi, alquiltio, -C02R4', -C(0)R4a, -C(0)NR7R8, -S02NR4', -NR4R5', -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR'R5', -NR4'-C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo -N02, -NR4'-S02- haloalquilo -NR4'-S02-alquilo, -NR4' -CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo alquilamino, -O (CH2) p [O (CH2) p] qOCH3 , CCNR4")NR4 'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4' -benztiazolilo, C (NR4")NR4'benzoxazolilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamino, haloalquiloxi, heterocicloalquilo, (CH2) PNR7C08 , arilo, o heteroarilo; R4a es H, alquilo de C?-CG, alquenilo de C2-Ce, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NRrR8, - (CH2) parilo, - (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo; donde un grupo alquilo de d-C6, si no se establece otra cosa, denota un alquilo lineal o ramificado de C?-C6, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R' es independientemente H, -C02R" , -CONHR", -CR"0, - S02NR", -NR" -CO- haloalquilo -N02, -*NR" -S02-haloalquilo - NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -CO- alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo alquenilo de C2-C6, si no se establece otra cosa, denota un alquenilo lineal o ramificado C2-C6, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo lineal o ramificado de C?-C6, un alquenilo lineal o ramificado C2-C6 o un grupo alquinilo lineal o ramificado de C2-C6, el cual puede estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' ; Siendo R' definido como anteriormente . un grupo cicloalquilo denota un sistema anular aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' ; siendo R' definido como anteriormente; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema anular aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituidos por R' siendo como se definió anteriormente; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil)2-N- o grupo HO-alquilo-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; un grupo arilamino denota un grupo HN-arilo o N-diarilo, siendo el grupo arilo como se definió anteriormente ; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde el grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo y el grupo heterocíclico o el anillo fusionado pueden ambos estar sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; con la condición de que los siguientes compuestos están excluidos donde R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R2 representa independientemente -NR3R4, R3 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo o heteroarilo, R4 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R5 representa independientemente H, CO6, C02R6, SO6, S02R6, S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7C06, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R7 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, o heteroarilo; p es O o 1; q es 0 o 1; X es CO o S02. 2. Compuesto de fórmula general (Ih) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un ácido o una base, o profármacos o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, donde

A es NR2 , S o O; t es de 0 a 4 ,- r es 0, o 1; R2a es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; ,3a es independientemente H, OH, SH, NH2, C(NR7)NRrR8, - (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7)NR7'R8, (CH2)paril?, - (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo. R1 es -C(0)R7a, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)07, - R7C(0)R8, o -C(S)R7b, R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o R1 y R2 junto con el átomo de N o el átomo de C al cual están unidos forman un sistema anular monocíclico o policíclico saturado o al menos parcialmente saturado de 3 a 8 miembros, donde al menos uno o más de los átomos de carbono en el anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N, y S y el anillo puede estar sustituido por uno o más R9; R3 es H, -C(0)NRaRb, halógeno, alquilo, haloalquilo arilo, heteroarilo, OH, SH, NR4'?5' , NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, o haloalquiloxi; Ra es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, (CH2)paril?, - (CH2)PNRR8, arilo, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, o heteroarilo; Rb representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4 R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4R5', -NR4'c (O) R4" , -NR4'-CO-haloalquilo -N02, -NR4' -S02-haloalquilo -NR4'-S02- alquilo, -NR4'-C0-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo haloalquiloxi, -0(CH2)p [O (CH2)p] qOCH3, C(NR4")NR4 'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4' - benztiazolilo, C(NR4")NR4 benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxi-cicloalquilo, hidroxialquilamino, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R4', R4", R5' son independientemente H, halógeno, alquilo, -C(NR)NR7 R8, - (CH2) parilo, haloalquilo -CH2)PNRR8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R7, R7' , R8 son independientemente H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, arilamino heteroarilo, o arilo,• R7a es cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; R7b es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; X es NR2', O, o S ; Z es N o CR2' ; R2' es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)Rb, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; p es 1 a 6; q es 1 a 6; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, alcoxi, alquiltio, -C02R4', -C(0)R4 , -C(0)NR7R8, S02NR4', -NR4'R5', -S02-alquil?, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4 C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo -N02, -NR4'-S02- haloalquilo -NR4'-S02-alquilo, -NR4' -CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo alquilamino, -0 (CH2) p [O (CH2)P] qOCH3, C(NR4")NR4 'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4' - benztiazolilo, C(NR4 ) NR4 benzoxazolilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamino, haloalquiloxi, heterocicloalquilo, (CH2) PNR7C08, arilo, o heteroarilo; R4a es H, alquilo de C?-CG-alquilo, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NRrR8, - (CH2) parilo, (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N-CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo; donde un grupo alquilo de C?-C6, si no se establece otra cosa, denota un alquilo C?-C6 lineal o ramificado, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R' es independientemente H, C02R", -CONHR", CR"0, -S02NR", -NR"-C0- haloalquilo -N02, -NR"-S02-haloalquilo -NR" -S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -CO- alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo alquenilo de C2-C6, si no se establece otra cosa, denota un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo C?-C6 lineal o ramificado, a alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' ; siendo R' definido como anteriormente . un grupo cicloalquilo denota un sistema anular aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' ; siendo R' definido como anteriormente; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema anular aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por R' siendo como se definió anteriormente ; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil) -N- o un grupo HO-alquilo-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; un grupo arilamino denota un grupo HN-arilo o N-diarilo, siendo el grupo arilo como se definió anteriormente ; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde el grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo y el grupo heterocíclico o el anillo fusionado pueden ambos estar sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes R' , donde R' , es como se definió anteriormente ; con la condición de que los siguientes compuestos están excluidos donde R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, arilo ' sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R2 representa independientemente -NR3R4, R3 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilarnino, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo o heteroarilo, R4 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R5 representa independientemente H, CO6, C02R6, SO6, S02R6, S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7C06, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R7 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, o heteroarilo; P es O o 1; q es O o 1; X es CO o S02.

3. Compuesto de fórmula general (II) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un ácido o una base, o profármacos o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R1 es -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)07, R7C(0)R8, -C(S)R7, R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, alquilo-amino, hidroxialquilamino, heteroarilo, o R1 y R2 junto con el átomo de N o el átomo de C al cual están unidos forman a sistema anular monocíclico o policíclico saturado o al menos parcialmente insaturado de a 8 miembros, donde al menos uno o más de los átomos de carbono en el anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N' Y S' y el anillo puede estar sustituidos por uno o más R9; R3 es H, -C(0)NRaRb, halógeno, alquilo, haloalquilo arilo, heteroarilo, OH, SH, NR4'?5' , NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, o haloalquiloxi; Ra# es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8, arilo, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, o heteroarilo; Rb representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4'C (O) R4" , -NR4'-CO-haloalquilo -N02, -NR4' -S02-haloalquilo -NR4'-S02- alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2)pheterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo haloalquiloxi, -O (CH2) p [O (CH2) p] qOCH3, C(NR4")NR4'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4' -benztiazolilo, C(NR4")NR4'benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; R6 es halógeno, -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)07, -R7C(0)R8, -C(S)R7, -C(NR7)NR7'R8, - (CH2) parilo, -(CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R7', alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R7, R7' , R8 son independientemente H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -NHarilo, heteroarilo, o arilo; A es CO o S02; X es NR2', O o S; Y es N, CR2' o si Y es O entonces R6 está ausente; Z es N o CR2'; si Z es CH entonces X es O o NR2' R2' es H, alquilo, -C(0)NR2, -C(0)Rb, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; n es de 0 a 2,• p es de 1 a 6 ; q es de 1 a 6 ; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4a, -C(0)NR7R8, -S02NR4', -NRR5', -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4R5', -NR4'C (O) R4" , -NR4'-CO-haloalquilo -N02, -NR4' -S02-haloalquilo -NR4'-S02- alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo haloalquiloxi, hidroxialquilamino, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, arilo, -0(CH2)p[0(CH2)p]qOCH3, -C (NR4") NR4'bencimidazolilo, -C(NR4")NR4'- benztiazolilo, -C (NR4") NR4'benzoxazolilo, (CH2)PNRC08, o heteroarilo; R4', R4", R5' son independientemente H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NRrR8, - (CH2) parilo, - (CH2) pNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R4a es H, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, arilo, alquilamino, -C (NR7) NR7'R8, (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, o heteroarilo; donde un grupo alquilo de C?-C6, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de C?-C6lineal o ramificado, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R' es independientemente H, -C02R", -CONHR", CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, N02, -NR"-S02-haloalquilo -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH,1 -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo alquenilo de C2-C6, si no se establece otra cosa, denota un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de Cj.-C6 lineal o ramificado, alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2.C6, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; siendo R' definido como anteriormente; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' ; siendo R' definido como anteriormente; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema anular aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituidos por R' siendo como se definió anteriormente; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (H0-alquil) 2-N- o un grupo HO-alquilo-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquil, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S, donde el grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo y el grupo heterocíclico o el anillo fusionado pueden ambos estar sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes R, , donde R' es como se definió anteriormente;

4. Compuesto de fórmula general (la) o a sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un ácido o una base, o profármacos o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, (la) R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; X es CO, CS o S02; Y es CO, CS o S02; Z es NR2', S u O; R2' es H5 alquilo, -C(0)NR7, -C(0)Re, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; Rc es independientemente H, OH, SH, NROR1, NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, C0NRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7") NRrR8, - (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R7, R7' independientemente representa H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R8 es H, NH2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; Re representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4 R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4 R5', - NR4'C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo -N02, -NR4' -S02-haloalquilo -NR4'-S02- alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, aril hidroxialquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) p [O (CH2) p] q- OCH3, -C(NR4")NR4' bencimidazolilo, -C (NR4") NR4' -benztiazolilo, -C (NR4")NR4' -benzoxazolilo, o heteroarilo; R4', R4", R5' independientemente representa H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NRrR8, - (CH2)parilo, - (CH2)PNR7R8, -C(0)NRR8, -N=CR7R8, -NRC(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo p es de 1 a 6 ; q es de 1 a 6 ; R2 es independientemente R5 es independientemente H, CO , C02R , SO , S02R , S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NRC06, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, amino, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, arilo o heteroarilo; donde un alquilo grupo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, a alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C?-C6 lineal o ramificado, el cual puede estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' , siendo R' definido como anteriormente . R' es independientemente H, -C02R", -CONHR", CR"0, -S02NR" , -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo -NR" -S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituidos por a grupo E, E siendo O, S, SO, S02, N, o NR" , R" siendo como se definió anteriormente; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil)2-N- o grupo HO-alquilo-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde el grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo y el grupo heterocíclico o el anillo fusionado pueden ambos estar sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente .

5. Compuesto de fórmula general (Ib) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un ácido o una base, o profármacos o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R- es -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)07, R7C(0)R8, o -C(S)R7, R9 representa independientemente H, -CN, -OH, -SH5 -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4'R5', -C(0)NRR8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4 R5', - NR4'C(0)R4", -NR '-CO-haloalquilo -N02, -NR4' -S02-haloalquilo -NR4'-S02- alquilo, -NR4' -CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, heteroarilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, arilo, hidroxialquilamino, alcoxi, alquiltio, 0(CH2)p[0(CH2)p]qOCH3, -C(NR4")NR4 'bencimidazolilo, C(NR4")NR4'-benztiazolilo, -C (NR4") NR4'benzoxazolilo, (CH2)PNR7C08, o alquilo R4 es H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, arilo o R1 y R4 junto con el X al cual están unidos forman un sistema anular monocíclico o policíclico saturado o al menos parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, y el anillo opcionalmente tiene uno o más sustituyentes R9; X es N, o CR2'; Y es CO, CS o S02; R2" es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)Re, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, "o arilo,- R2' es H, alquilo, -C(0)N R4', -C(O) R4', cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxi- alquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R4, R4, R5 independientemente representa H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C(NR)NRrR8, - (CH2) parilo, -CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo p es de 1 a 6; q es de 1 a 6 ; Ra es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; Rb es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; Rc es independientemente H, OH, SH, NR4'?5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NRrR8, (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NRR8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloálquilo " hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R7, R7' representan independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R8 es H, NH2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; Re representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4'C (0) R4" , -NR4'-C0-haloalquilo -N02, -NR4' -S02-haloalquilo -NR4'-S02- alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, hidroxialquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) p [O (CH2) p] q0CH3, C(NR4")NR4' -bencimidazolilo, -C (NR4") NR4' -benztiazolilo, C(NR4 ")NR4 'benzoxazolilo, arilo o heteroarilo; R2 es independientemente A es N, O, o CR2' ; R5 es independientemente H, SO7, S02R7, S03R7, - C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)07, -RC(0)R8, -C(S)R7, -C(NR7)NRrR'8, - (CH2)parÍlo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R7', alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; n es de 0 a 2 ; donde un grupo alquilo grupo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-C6lineal o ramificado, el cual puede estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' ; siendo R' definido como anteriormente . R' es independientemente H, -C02R", -CONHR", CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo -N02, -NR"-S02-haloalquilo -NR" -S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituidos por a grupo E, siendo E, 0, S, SO, S02, N, o NR" , R" siendo cómo se definió anteriormente; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (H0-alquil)2-N- o grupo HO-alquilo-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituidos por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota ' un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde el grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo y el grupo heterocíclico o el anillo fusionado pueden ambos estar sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente .

6. Compuesto de fórmula general (le) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un ácido o una base, o profármacos o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, (le) donde R1 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo halo-alquiloxi, arilo, o heteroarilo; X es CO, CS o S02; Y es CO, CS o S02; R es H, alquilo, -C(0)NR7 •C(0)R6 cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R4', R4", R5' representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C(NR7)NR7>R8, - (CH2) parilo, - (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo p es de 1 a 6, q es de 1 a 6, m es de 0 a 4 r es O o 1, t es 0 o 1; s es 0 o 1; Rb es independientemente H, OH, SH, NR4'?R5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; Rc es independientemente H, OH, SH, NR4'?R5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7R8, (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo ' hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo ; R7, R7' independientemente representa H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R8 es H, NH2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; Re representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4'R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4'C (O) R4" , -NR4'-CO-haloalquilo -N02, -NR4' -S02-haloalquilo -NR4' -S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, hidroxialquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) p [O (CH2) p] q0CH3 , C(NR4")NR4'bencimidazolilo, -C (NR4" ) NR4' - benztiazolilo, C (NR4")NR4'benz-oxazolilo, arilo o heteroarilo; R3 es independientemente H, OH, SH, NR4'?R5', NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; donde un alquilo grupo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R siendo definidos como anteriormente . R' es independientemente H, -C02R", -CONHR", CR"0, -S02NR", -NR"-CO- haloalquilo -N02, -NR"-S02-haloalquilo -NR" -S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR" -COalquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituidos por a grupo E, siendo E O, S, SO, S02, N, o NR" , siendo R" como se definió anteriormente; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (H0-alquil)2-N- o grupo HO-alquilo-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquil, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituidos por uno o más sustituyentes R\ donde IT es como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde el grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo y el grupo heterocíclico o el anillo fusionado pueden ambos estar sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes R' , donde R es como se definió anteriormente.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usarse como un medicamento.

8. Composición que contiene el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador o diluente farmacéuticamente aceptable.

9. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición de la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por la hiperproliferación de células

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición de la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad resultante de isquemia y/o daño por repercusión de órganos y/o partes del cuerpo seleccionadas del grupo que comprenden corazón, cerebro, miembros periféricos, riñon, hígado, bazo y pulmón y/o donde la disfunción endotelial está asociada con enfermedades seleccionadas del grupo que comprende infartos, como el infarto al miocardio e isquemia crítica de las extremidades, y/o donde la disfunción endotelial está asociada con enfermedades seleccionadas del grupo que comprende enfermedades isquémicas, infarto al miocardio y enfermedades isquémicas de órganos .

11. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición de la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno neurológico seleccionado del grupo que comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, Demencia Corporal de Lewy, esclerosis amiotrófica lateral, apoplegía, epilepsia, esclerosis múltiple, múltiple sclerosis, myastenia gravis, enfermedadde Huntington, síndrome de Down, sordera nerviosa, y enfermedad de Meniere.

12. Uso según la reivindicación 9, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de psoriasis, dematitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen plano, dermatomoiositis de la piel, eczema atópico, mofea, escleroderma, psoriasis común, psoriasis capitis, psoriasis guttata, psoriasis inversa, alopecia areata tipo ofiasis, alopecia androgénica, eczema de contacto alérgico, eczema de contacto irritante, eczema de contacto, pénfigo común, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetans, penfigoide mucoso cicatrizante, penfigoide buloso, penfigoide mucoso, dermatitis, dermatitis hepetiforme, urticaria, necrobiosis lipoidica, eritema nodoso, liquen vidal, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo agudo, dermatosis por IgA lineal, fotodermatosis polimórfica, eritema solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, púrpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, eczema, anatema por fármacos fijo, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple erioral, dermatitis y "enfermedad Injerto contra Anfitrión", acné, rosácea, descamación, queloides, vitíligo, queratosis actínica, hiperqueratosis similar a la hiperqueratosis epidermolítica, Hiperqueratosis Lenticualar Persistente, Queratosis pilar e Ictiosis

13. Uso según la reivindicación 9, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de tumores hematológicos y sólidos.