MX2008000891A - Derivados de pirazol como moduladores de cb1. - Google Patents

Derivados de pirazol como moduladores de cb1.

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MX2008000891A
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MX
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trifluoropropane
pyrazol
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MX2008000891A
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Leifeng Cheng
Maria Jonforsen
Peter Schell
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) (ver formula I) donde R1 representa un grupo R5O- en el cual R5 representa un grupo alquilo de 3 a 7 atomos de carbono sustituido por uno o mas fluoro o R5 representa un grupo alquilsulfonilo de 3 a 7 atomos de carbono, el cual esta opcionalmente sustituido por uno o mas fluoro; R2 representa un grupo alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, hidroxi, fluoro, cloro o ciano, donde cada R2 es independientemente seleccionado cuando n es > 1; R3 representa a) ciclohexilo opcionalmente sustituido por uno o mas de los siguientes sustituyentes: hidroxi, fluoro, amino, mono o dialquilamino de 1 a 3, atomos de carbono, carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 atomos de carbono b) piperidino sustituido por uno o mas hidroxi c) piperidino no sustituido pero solamente cuando una de las siguientes condiciones aplica: R4 representa ciano o R1 representa 3-fluoropropilsulfoniloxi o R1 representa 3,3,3-trifluoropropoxi o R1 representa 3-fluoropropoxi o R2 es metilo d) fenilo sustituido por uno o mas de los siguientes: hidroxi, halo o un grupo alquilo de 1 a 4 atomos de carbono e) piridilo sustituido por un grupo alquilo de 1 a 4 atomos de carbono o f) un grupo alquilo de 4 a 9 atomos de carbono; R4 representa ciano o metilo; y n es 1, 2 o 3 y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y procesos para preparar tales compuestos, su uso en el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiatricos y neurologicos, a los metodos para su uso terapeutico y a composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL COMO MODULADORES DE CB1 Campo de la invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos de fórmula I, a los procesos para la preparación de dichos compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, los trastornos psiquiátricos y neurológicos, a los métodos para su uso terapéutico y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes de la invención Es conocido que ciertos moduladores de CBT (conocidos como antagonistas o agonistas inversos) son útiles en el tratamiento de la obesidad, los trastornos psiquiátricos y neurológicos (WO01 /70700, EP 658,546 y EP 656,354). Los pirazoles que tienen actividad antiinflamatoria son descritos en los documentos WO 95/15316, WO96/38418, WO97/11704, WO99/64415, EP 418 845 y WO2004050632. WO2004050632 describe 1 , 1 -dimetiletil [2-[4-[3- [(etilmet¡lamino)carbonil]-1-(4-metoxifenil)-1 H -pirazo I— 5- il]fenoxi]etil]carbamato, 5-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-?/-etil-1 -(4- metoxifenil)-?/-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, 1-[[5-[4-(2- aminoetoxi)fenil]-1-(4-metox¡fenil)-1 /-/-pirazol-3-il]carbonil] piperidina y 1 , 1-dimetiletil [2-[4-[1-(4-metoxifenil)-3-(1- p¡peridinilcarbonil)-1 H-pirazol-5-il]fenoxi]etil]carbamato. Todos los compuestos ejemplificados en el documento WO2004050632 y sales de los mismos, están excluidos del alcance de las reivindicaciones de compuestos de la presente invención. Los derivados de 1 ,5-Diarilpirazol-3-carboxamida han sido descritos como que tienen actividad moduladora de CBT en los documentos US 5,624,941, W 001/29007, WO2004/052864, WO03/020217, US 2004/0119972, Journal of Medicinal Chemistry, 46(4), 642-645 2003, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(10), 2393-2396 2004, Biochemical Pharmacology, 60(9), 1315-1323 2000, Journal of Medicinal Chemistry, 42(4), 769-776, 1999 y la publicación de solicitud de patente US 2003199536. Todos los compuestos descritos en estos documentos están excluidos del alcance de la presente solicitud. La solicitud copendiente número PCT/GB2005/000534 describe antagonistas de CB1 de fórmula (A) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual R1 representa a) un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes i) flúor ii) un grupo NRCR en el cual R° y R representan o independientemente H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición de que uno de Rc y Rd es diferente de H o iii) un grupo 1 ,3-dioxolan-2-il b) R1 representa un grupo alcoxi de 4 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes i) flúor ii) un grupo NRcRd en el cual R° y Rd representan independientemente H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición de que uno de Rc y Rd es diferente de H 0 iií) un grupo 1 ,3-dioxolan-2-il c) un grupo de fórmula fenil(CH2)pO- en el cual p es 1, 2 ó 3 y el anillo fenilo está sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos representados por Z, d) un grupo R5S(O)2O o R5S(O)2NH en el cual R5 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoro, o R5 representa fenilo o un grupo heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos representados por Z e) un grupo de fórmula (R6)3S¡ en el que R6 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede ser el mismo o diferente o f) un grupo de fórmula RbO(CO)O en el cual Rb representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoro; Ra representa halo, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; m es 0, 1, 2 ó 3; R2 representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, nitro, ciano o halo n es 0, 1 , 2 ó 3; R3 representa a) un grupo X-Y-NR7R8 en el cual X es CO o SO2, Y está ausente o representa NH sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y R7 y R8 representan independientemente: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por 1, 2, ó 3 grupos representados por W; un grupo cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono; sustituido opcionalmente por 1, 2, ó 3 grupos representados por W; un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono (cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono) sustituido opcionalmente por 1, 2, ó 3 grupos representados por W; un grupo -(CH2)r(fenilo)s en el cual r es 0,1, 2, 3 ó 4, s es 1 cuando r es 0, en caso contrario s es 1 ó 2 y los grupos fenilos están opcionalmente de forma independiente sustituidos por uno, dos o tres grupos representados por Z; un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado que contiene un nitrógeno y opcionalmente uno de los siguientes sustituyentes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional, donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo o bencilo; un grupo -(CH2)t Het en el cual t es 0,1, 2, 3 ó 4, y la cadena de alquileno está opcionalmente sustituida por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y Het representa un heterociclo aromático sustituido opcionalmente por uno, dos o tres grupos seleccionado a partir de un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halo, donde los grupos alquilo y alcoxi están opcíonalmente de forma independíente sustituidos por uno o más fluoro; o R7 representa H y R8 es como el definido anteriormente; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se unen representan un grupo heterocíclíco de 5 a 8 miembros parcialmente ¡nsaturado o saturado, que contiene un nitrógeno y opcionalmente uno de los siguientes sustituyentes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional; donde el grupo heterocíclico está opcíonalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxí, flúor o bencílo; o b) oxazolílo, isoxazolílo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, oxadíazolílo, tíadíazolílo, pirrolílo, pirazolilo, ¡midazolilo, triazolilo, tetrazolílo, tienílo, furilo o oxazolinilo, cada uno sustituido opcíonalmente por 1, 2 ó 3 grupos Z; R4 representa H, halo, hidroxi, ciano, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquíleno de 1 a 6 átomos de carbono alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual contiene un máximo de 6 átomos de carbono, cada uno de cuyos grupos está opcíonalmente sustituido por uno o más fluoro o ciano; Z representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxí, halo, trifluorometilo, trifluorometíltio, difluorometoxi, trifluorometoxi, trífluorometilsulfonilo, nitro, amino, mono o dialquílamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicabonílo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxilo, ciano, carbamoilo, mono o dialquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono y acetílo; y W representa hídroxi, fluoro, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, amíno, mono o díalquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono o una amina heterocíclíca seleccionada a partir de morfolinilo, pirrolidinilo, píperdinilo o piperazinilo, en el cual la amina heterocíclíca está sustituida opcionalmente por un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxílo; pero excluyendo 1 , 1-dimetiletil [2-[4-[3- [(etilmetílamino)carboníl]-1 -(4-me toxi fe níl)-1H-pirazol-5-il]fenoxi]etíl]carbamato y 1 ,1— dimetiletil [2-[4-[1-(4-metoxifeníl)-3-(1-piperidinilcarbonil)-1 /-/-pirazol-5-íl]fe nox i]etil]carba mato. Los compuestos ejemplificados en esta solicitud están excluidos del alcance de la presente solicitud. Sin embargo, aún existe una necesidad de moduladores de CBi con propiedades fisicoquímicas mejoradas y/o propiedades DMPK y/o propiedades farmacodinámicas. Un grupo selecto de compuestos se ha encontrado que aborda esta necesidad. Descripción de la Invención La invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) R1 representa un grupo R5O- en el cual R5 representa un grupo alquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por uno o más fluoro o R5 representa un grupo alquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual está opcíonalmente sustituido por uno o más fluoro; R2 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, fluoro, cloro o ciano, donde cada R2 es independientemente seleccionado cuando n es >1; R3 representa a) ciciohexilo opcíonalmente sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: hidroxi, fluoro, amino, mono o dialquílamino de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono b) piperidino sustituido por uno o más hidroxilos c) piperidíno no sustituido pero solamente cuando una de las siguientes condiciones aplica: R4 representa ciano o R1 representa 3-fluoropropilsulfoniloxi o R1 representa 3,3,3-trifluoropropoxi o R1 representa 3-fluoropropox¡ o R2 es metilo d) fenilo sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: hidroxi, halo o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e) piridílo sustituido por un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o f) un grupo alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; R4 representa ciano o metilo; y n es 1 , 2 ó 3 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Debe entenderse que cuando n es 2 ó 3 entonces los grupos R2 son seleccionados de forma independiente de manera que pueden ser iguales o diferentes. En un primer grupo de compuestos de fórmula I, R1 representa n-butilsulfoniloxi, n-propilsulfoníloxí, 3— metilbutilsulfoniloxí, 4,4,4-trifluorobutil-l-sulfoniloxi, 4-fluorobutíl-1 -sulfoniloxi, 3,3,3-trifluoroprop¡l-1-sulfoníloxi, 3-fluoropropil-1-sulfoniloxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 4-fluorobutox¡, 3,3,3-trifluoropropoxí o 3-fluoropropoxi. En un segundo grupo de compuestos de fórmula I, R2 representa cloro, flúor, ciano, hidroxilo o metilo y n es 1, 2 ó 3. En un tercer grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa cíclohexilo sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: hidroxi, fluoro, amino, mono o díalquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; por ejemplo 2-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxiciclohexílo, 4-hídroxicíclohexilo, 2-aminocíclohexilo, 3-amínociclohexilo, 2-dímetílaminociclohexilo, 3- dímetilaminociclohexílo o 4,4-difluorociclohexilo. En un grupo de compuestos el sustituyente está en la posición 2 ó 3. En otro grupo de compuestos el sustituyente en el anillo ciciohexilo está en la conformación cis con respecto al nitrógeno de la amida. En otro grupo de compuestos el sustituyente en el anillo ciciohexilo está en la conformación trans con respecto al nitrógeno de la amida. En un cuarto grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa piperídino sustituido por uno o más hidroxilos por ejemplo 3-hidroxípíperidino o 4-hidroxipiperidíno. En un quinto grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa píperidino no sustituido pero solamente cuando una de las siguientes condiciones aplica: R4 representa ciano o R1 representa 3-fluoropropilsulfoníloxilo o R1 representa 3,3,3-trifluoropropoxilo o R1 representa 3-fluoropropoxílo o R2 es metilo. En un sexto grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa fenilo sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: hidroxi, halo o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo 3,4-difluoro-2-hidroxífenilo. En un séptimo grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa piridilo sustituido por un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o flúor, por ejemplo metilpiridilo por ejemplo 5-metil— 2-piridílo o por ejemplo flúor, piridilo, por ejemplo 5-fluoro-2-piridílo.
En un octavo grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa un grupo alquilo de 4 a 9 átomos de carbono, por ejemplo 2— etil— 1 —butilo. En un noveno grupo de compuestos de fórmula I, R4 representa ciano. En un décimo grupo de compuestos de fórmula I, R4 representa metilo. Particularmente la sustitución del flúor en R5 está en el átomo de carbono terminal de la cadena de R5. "Sal farmacéuticamente aceptable", cuando tales sales son posibles, incluye tanto sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un compuesto de Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I el cual es lo suficientemente básico, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido orgánico o inorgánico, tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico, o, por ejemplo, una sal de un compuesto de Fórmula I, que es lo suficientemente ácido, por ejemplo un álcalis, o una sal de metal de tierra alcalina, tal como una sal de sodio, de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica, como metílamina, dimetílamína, trímetílamina, piperidína, morfolina o tris-(2-hídroxietil)amina. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dados comprenderán todos los estereoisómeros ópticos y racematos de los mismos, así como las mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, en caso de que tales isómeros y enantiómeros existan, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos, tales como por ejemplo los hidratos. Los isómeros pueden ser separados utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser aislados medíante separación del racemato por ejemplo, mediante la cristalización fraccionada, resolución o CLAR. Los diastereómeros pueden ser aislados por separación de las mezclas de isómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía flash o CLAR. Alternativamente los estereoisómeros se pueden hacer mediante síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales bajo condiciones que no causen racemización o epímerización, o por derivación, con un reactivo quiral. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención. Todos los tautómeros, cuando sea posible, están incluidos dentro del alcance de la invención. La presente invención también abarca los compuestos que contengan uno o más isótopos por ejemplo 14C, 1 C o 19F y su uso como compuestos marcados isotópicamente para estudios farmacológicos y metabólicos. La presente invención también ¡ncluye los profármacos de un compuesto de fórmula I, que son compuestos que son convertidos en un compuesto de fórmula I en vivo. Las siguientes definiciones se aplicarán a lo largo de la descripción y las reivindicaciones adjuntas. A menos que se indique o se establezca lo contrario, el término "alquilo" denota un grupo alquilo recto o ramificado. Ejemplos de dichos alquilos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Grupos alquilo de preferencia son metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo terciario. A menos que se indique o se establezca lo contrario, el término "alcoxi" denota un grupo O-alquilo, donde alquilo es como se definió anteriormente. A menos que se indique o se establezca lo contrario, el término "halógeno" significará fluoro, cloro, bromo o yodo. Compuestos específicos de la invención son uno o más de los siguientes: 4-{4-ciano-1 -( 2, 4-d ¡clorof en il)-3-[(p¡pepd i n-1 -¡lamino) carbonil] — 1 /-/-pirazol-5-¡l}fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-{4-ciano-1 -(2,4-d ¡clorofenil )-3-[(p¡peridin-1 -ilamino) carbonil]-1 --pira zol -5-i l}f en il 3-metilbutano-1 -sulfonato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil ]amíno}carbonil)-4-metil-1 /-— pi razol— 5— il]f eni I 3,3,3-trif I uoro pro pano-1 -sulfo nato; 4-[1-(2,4-díclorofenil)-3-({[(1S,2R)-2-hidrox¡ciclohexil] amino}carbonil)-4-metil-1 H— pi razol— 5— il]fen i I 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-( 1 -(2, 4-d ¡clorofenil )-3-{[(5-f luo rop i rid i n-2-¡l)amino]carbonil}-4-metil-1 H— pi razol— 5— i I )f eni I 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-(1-(2,4-diclorofenil)-3-{[(3,4-difluoro-2-hidroxifenil) amino]carbonil}-4-metil-1 H— pi razol— 5— i I )fen il 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfonato; 4-{1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-[(piperidin-1-ilamino) carbonil]-1 H— pi razol— 5— il}fenil 3-fluoropropano-1 -sulfonato; Éster de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidrox¡-piperid¡n-1 -ilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sul fónico; Éster de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-(3-hidroxi-piperidin-1-ilcarbamoil)-4-met¡l-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropro pan o-1 -sulfónico; Éster de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(5-metil-piridin- 2-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3-metilbutano-1 -sulfónico; Éster de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico; (_)_4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[cis-2-hidroxiciclohexil]amino}carbonil)-4-metil-1 H— pi razol— 5— il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; ( + )_4_[1_(2,4-diclorofenil)-3-({[cis-2-hidroxiciclohexil] amino}carbonil)-4-metil-1 H-pirazol-5-il]fenil 3,3,3- trifluoropropano-1 -sulfo nato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[3-(dimetilamino)ciclohexil] a mi no}ca rbon il)-4-m etil-1 H-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfo nato; 4-[1-(2,4-diclorofen i I )-3-({[trans-3-(d i metilamino) ciclohexil]amino}carbonil)-4-met¡l-1 H— pi razol— 5— il]fen i I 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfo nato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[cis-3-(dimetilamino)ciclohexil] amino}carbonil)-4-metil-1 H-pirazol-5-iljfenil 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfonato; 4-[3-({[cis-3-aminociclohex¡l]amino}carbon¡l)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-p¡ razo l-5-il]f enil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[3-[({trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil} amino)carbonil]-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H— p irazol— 5— iljfen i I 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 1 -(2, 4-di clorof enil )-4-metil-?/-p ip eri din- 1-il-5-[4-( 3,3, 3-trifluoropropoxi)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxamida; ?/-ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carboxamida; 1 -(2, 4-d ¡clorofenil )-?/-[(c i s)-2-hi droxi cid oh ex ¡l]-4-met ¡I-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fen¡l]-1 H-p i razol-3-ca rboxa mida; 1-(2,4-diclorofenil)-?/-(4,4-difluorociclohexil)-4-metil-5-[4-(3,3, 3-trif luoropropoxi )fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-?/-(5-metilpiridin-2-il)-5-[4- (3, 3, 3-t rif luoropropoxi )f en il] — 1 H-p i razo l-3-ca rboxa mida; 4-[1-(2-clorofenil)-3-{[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil] carbamoil}-4-metil-1 H-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[1-(2-clorofenil)-3-{[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil] carbamoil}-4-metil-1 H— p irazol— 5— il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato: 4-[1-(2-clorofenil)-3-(ciclohexilcarbamoil)-4-metil-1 H-pirazol— 5— il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-{1-(4-cloro-2-metilfenil)-4-metil-3-[(piperid¡n-1-ilamino)carbonil]-1 -— p irazol— 5— il}fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-({[(1S,2/?)-2-hidroxiciclohexil]amíno}carbonil)-4-metil-1 H— pirazo I— 5— il]f eni I 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-({[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}carbonil)-4-metil-1 H— pi razol— 5— il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[(1S,3 )-3-hidrox¡ciclohexil] amino}carbonil)-4-metil-1 H— pi razol— 5— il]f en il 3,3,3-trif luoropropano- 1-sulf onato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[(1R,3S)-3-hidroxiciclohexil] amino}carbonil)-4-metil-1 H— pi razol— 5— il]fenil 3,3,3-trifl u o rop rop a no- 1 -suifon ato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[(1S,3S)-3-hidroxiciclohexil] ami no} carbonil)-4-m etil-1 H— pirazol— 5— il]fen il 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil] amino}carbonil)-4-metil-1 /--pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trífluoropro pan o-1 -sulfo nato; 1 -(2, 4-di cío rof enil)-5-[4-( 3-f luoropropoxi )fe nil ]-4-meti I- N-piperidin — 1— il — 1 H-pirazol-3-carboxamida; 1-(2,4-diclorofeni I )-5-[4-(3-f luoropropoxi )fen¡ l]-?/-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-4-metil-1 H-p i razo l-3-ca rboxa mida; 1 -(2, 4-d i clorofenil )-?/-(4, 4-dif I uorocicl ohexi I )-5-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 1 -(2,4-diclorofeni I )-5-[4-(3-f luoropropoxi )feni l]-4-metil-/V-( 5-metil pirid i n-2-i I )-1 H-pirazol-3-carboxamida; Amida (2-hidroxiciclohexil) del ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4-m eti l-5-[4-(3, 3, 3-trif luoro pro poxi )-fen i l]-1 H-pirazol-3-carboxílico Amida (3-hidroxiciclohexil) del ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(3,3,3-tr¡fluoropropoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxílico; Éster de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-((1 S,2R)-2-hidroxiciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3-f I uo rop rop a no-1 -su I fon ico; Éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(1-etilbutilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 4,4,4-trifluorobutano-1 -sulfónico; Ester de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(4,4-difluoro-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3, 3, 3-trif luoropropano- 1-sulf ónico; Éster de 4-[2-(3-cianofenil)-5-(4,4-difluoro-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico; Éster de 4-[5-(2-aminociclohexilcarbamoil)-2-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]-fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sul fónico; Éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(3-dimetilaminociclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfónico; ' Éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-((1 S,2R)-2-hídroxiciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-¡l]fenilo del ácido 3, 3, 3-trifluoropropano-1 —sulfónico; Éster de 4-[2-(3-cianofenil)-5-(2-hidroxi-ciclohex¡lcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico; Éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(3-hidroxi-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico; A/-ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-f luoropropoxi )fenil]-4-metil-1 /-/-pirazol-3-carboxamida; Éster de 4-[2-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxi-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico; y Éster de 4-[2-(2-clorofenil)-5-(4,4-difluorociclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Métodos de preparación Los compuestos de la invención pueden ser preparados como se indica a continuación, de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos. Sin embargo, la invención no se limita a estos métodos, los compuestos también pueden ser preparados como se ha descrito para compuestos estructuralmente relacionados en la técnica anterior. Los compuestos de fórmula I en la cual R1 representa a) un grupo alcoxi de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por uno o más fluoro o b) un grupo de fórmula fenil(CH2)pO- en el cual p es 1, 2 ó 3 y el anillo fenilo está sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos representados por Z, o c) un grupo R5S(O)2O, puede ser preparado reaccionando un compuesto de fórmula II en el cual R' son como los definidos anteriormente, con un grupo R A-X en el cual R1A representa un grupo tal que R1AO representa R1 y X representa un grupo saliente por ejemplo halo, a una temperatura en el rango de -25 a 150°C, en presencia de un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, y opcionalmente en la presencia de una base, por ejemplo trietilamina o piridina. Los compuestos de fórmula I en la cual R1, R2, R3, R4, y n son como los definidos anteriormente, pueden ser preparados reaccionando un compuesto de fórmula lll lll en el cual R1, R2, R4 y n son como los definidos anteriormente y R10 representa OH o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o cloro, con un compuesto de fórmula IV o una sal del mismo R3NH2 IV en el cual R3 es como el definido anteriormente, por ejemplo en un solvente inerte, por ejemplo tolueno, en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo trimetilaluminio, a una temperatura en el rango de -25°C a 150°C cuando R10 es un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o alternativamente cuando R10 es OH reaccionando un compuesto de fórmula lll con un agente clorante por ejemplo cloruro de oxalilo, y entonces reaccionar el cloruro ácido producido con una amina de fórmula IV en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina o piridina, a una temperatura en el rango de - 25°C a 150°C. Ciertos compuestos intermediarios de Fórmula II se cree que son novedosos y forman parte de la presente invención. Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados como es descrito en los Ejemplos. Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que, durante la secuencia de reacción, determinados grupos funcionales requerirán protección seguido por desprotección a un estado apropiado, ver "Protective Groups in Organic Synthesis", 3era Edición (1999) por Greene y Wuts. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que R3 representa un grupo ciciohexilo sustituido por un amino, pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto de fórmula II en el que R2, R4, y n son como los definidos anteriormente, y R3 representa ciciohexilo sustituido por un grupo amino protegido, por ejemplo terc-butoxicarbonilamino. La desprotección puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante hidrólisis acida por ejemplo usando ácido clorhídrico. Del mismo modo, los compuestos de fórmula I en los cuales R2 es hídroxi, pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto de fórmula II en el que R2 representa un grupo hidroxilo protegido, por ejemplo, aliloxi. La desprotección puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo usando tetrakis(trifenilfosfin)paladio, opcionalmente, en presencia de una base por ejemplo morfolina, en presencia de un solvente, por ejemplo diclorometano. Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención serán normalmente administrados a través de las vías oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en otras formas inyectables, a través de las rutas bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o vía inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente a ser tratado, y la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas en diferentes dosis. Las dosis diarias apropiadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de los seres humanos son de aproximadamente 0.001-10 mg/kg de peso corporal, de preferencia 0.01-1 mg/kg de peso corporal. Las formulaciones orales son preferidas, particularmente las tabletas o cápsulas, las cuales pueden ser formuladas por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica, para proporcionar dosis del compuesto activo en el rango de 0.5 mg a 500 mg, por ejemplo de 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, también se proporciona una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. Propiedades farmacológicas Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la obesidad o el sobrepeso, (por ejemplo, para la promoción de la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso), la prevención del aumento de peso (por ejemplo, inducido por medicación o posterior al cese del hábito de fumar), para la modulación del apetito y/o la saciedad, para los trastornos de la alimentación (por ejemplo, hartazgos descontrolados y compulsivos, anorexia, bulimia), de los deseos incontrolables (para las drogas, tabaco, alcohol, cualquier producto alimenticio no esencial o macronutriente apetitoso), para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos tales como trastornos psicóticos y/o del estado de ánimo, la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo, los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos ansio-depresivos, la depresión, la manía, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos del control de los impulsos (por ejemplo, el síndrome de Gilíes de la Tourette), los trastornos de la atención como ADD/ADHD, el estrés, y los trastornos neurológicos como la demencia y la dísfunción cognitiva y/o de la memoria (por ejemplo, amnesia, enfermedad de Alzheimer, demencia de Pick, demencia senil, demencia vascular, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo senil, y demencia senil leve), los trastornos neurológicos y/o neurodegenerativos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntíngton y enfermedad de Alzheimer), los trastornos relacionados con la desmielinízación, los trastornos neuroinflamatorios (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré). Los compuestos son también potencialmente útiles para la prevención o el tratamiento de la dependencia y los trastornos y conductas adictivas (por ejemplo, el abuso del alcohol y/o las drogas, el juego compulsivo patológico, la cleptomanía), los trastornos relacionados con la abstinencia a las drogas (por ejemplo, abstinencia al alcohol, con o sin perturbaciones sensoriales; delirio por abstinencia al alcohol; abstinencia a la anfetamina; abstinencia a la cocaína; abstinencia a la nicotina; abstinencia a los opiáceos; abstinencia a los sedantes, hipnóticos o ansiolíticos con o sin perturbaciones sensoriales; delirio por abstinencia a los sedantes, hipnóticos o ansiolítícos; y los síntomas de abstinencia debido a otras sustancias), el estado de ánimo inducido por el alcohol y/o las drogas, la ansiedad y/o el trastorno del sueño con aparición durante la abstinencia, la recaída al alcohol y/o las drogas. Los compuestos son también potencialmente útiles para la prevención o el tratamiento de disfunciones neurológicas como distonías, disquinesias, acatisia, temblor y espastícidad, tratamiento de lesiones de la médula espinal, neuropatía, migraña, trastornos de la vigilia, trastornos del sueño (por ejemplo, alteraciones de la arquitectura del sueño, la apnea del sueño, la apnea obstructiva del sueño, el síndrome de la apnea del sueño), los trastornos del dolor, los traumatismos craneanos. Los compuestos son también potencialmente útiles para el tratamiento de los trastornos ¡nmunológícos y los trastornos cardiovasculares (por ejemplo, ateroesclerosis, arteriosclerosis, angina de pecho, alteraciones en el ritmo cardíaco, y arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad arterial coronaria, enfermedades del corazón, hipertensión, prevención y tratamiento de la hipertrofia ventricular izquierda, infarto del miocardio, ataque isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica, inflamación sistémica de la vasculatura, shock séptico, accidente cerebrovascular, apoplejía cerebral, infarto cerebral, isquemia cerebral, trombosis cerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral, trastornos metabólicos (por ejemplo, condiciones que muestran actividad metabólica reducida o disminución en el gasto de energía en reposo como un porcentaje de la masa libre de grasa total, diabetes mellítus, dislípidemía, hígado graso, gota, hipercolesterolemia, hiperlípidemia, hipertriglíceridemia, hiperuricacidemia, tolerancia a la glucosa deteriorada, glucosa en ayunas deteriorada, resistencia a la insulina, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome de obesidad-hípoventilación (síndrome de Pickwickian), diabetes tipo I, diabetes del tipo II, bajos niveles de colesterol HDL y/o altos niveles de colesterol LDL, bajos niveles de adíponectina), trastornos endocrinos y reproductivos (por ejemplo, tratamiento del hipogonadismo en hombres, tratamiento de la infertilidad o como anticonceptivos, alteraciones menstruales/emeniopatía, enfermedad de ovarios poliquístícos, disfunción sexual y reproductiva en mujeres y hombres (disfunción eréctil), sujetos con déficit en HG, hirsutismo en las mujeres, estatura corta de variante normal) y las enfermedades relacionadas con el sistema respiratorio (por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y con el sistema gastrointestinal (por ejemplo, la disfunción de la motilidad gastrointestinal o de la propulsión intestinal, diarrea, vómitos, náuseas, enfermedad de la vesícula biliar, colelitiasis, obesidad relacionada con el reflujo gastroesofágíco, úlceras). Los compuestos son también potencíalmente útiles como agentes en el tratamiento de trastornos dermatológicos, los cánceres (por ejemplo, de colon, recto, próstata, mama, ovario, endometrio, cuello del útero, vesícula biliar, conductos biliares), craniofaringioma, síndrome de Prader Willi, síndrome de Turner, síndrome de Frohlich, glaucoma, enfermedades infecciosas, trastornos del tracto urinario y trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis deformante, inflamación, secuelas inflamatorias de la encefalitis viral, la osteoartritis) y los trastornos ortopédicos. Los compuestos son también potencialmente útiles como agentes en el tratamiento de la acalasia (esofágica). En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I como el definido anteriormente, para su uso como un medicamento. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la obesidad o el sobrepeso, (por ejemplo, la promoción de la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso), la prevención del aumento de peso (por ejemplo, inducido por medicación o posterior al cese del hábito de fumar), la modulación del apetito y/o la saciedad, trastornos de la alimentación (por ejemplo, hartazgos descontrolados y compulsivos, anorexia, bulimia), de los deseos incontrolables (para las drogas, tabaco, alcohol, cualquier producto alimenticio no esencial o macronutriente apetitoso), para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos tales como psicosis y/o trastornos del estado de ánimo, la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectívo, los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos ansio-depresívos, la depresión, la manía, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos del control de los impulsos (por ejemplo, el síndrome de Gilíes de la Tourette), los trastornos de la atención como ADD/ADHD, el estrés, y los trastornos neurológicos como la demencia y la disfunción cognitíva y/o de la memoria (por ejemplo, amnesia, enfermedad de Alzheimer, demencia de Pick, demencia senil, demencia vascular, deterioro cognitívo leve, deterioro cognitívo senil, y demencia senil leve), los trastornos neurológicos y/o neurodegenerativos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer), los trastornos relacionados con la desmielínización, los trastornos neuroinflamatorios (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré). En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la dependencia y los trastornos y conductas adictivas (por ejemplo, el abuso del alcohol y/o drogas, el juego compulsivo patológico, la cleptomanía), los trastornos relacionados con la abstinencia a las drogas (por ejemplo, abstinencia al alcohol, con o sin perturbaciones sensoriales; delirio por abstinencia al alcohol; abstinencia a la anfetamina; abstinencia a la cocaína; abstinencia a la nicotina; abstinencia a los opiáceos; abstinencia a los sedantes, hipnóticos o ansiolíticos con o sin perturbaciones sensoriales; delirio por abstinencia a los sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; y los síntomas de abstinencia debido a otras sustancias), el estado de ánimo inducido por el alcohol y/o las drogas, la ansiedad y/o el trastorno del sueño, con aparición durante la abstinencia, y recaída al alcohol y/o drogas. En otro aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de las disfuncíones neurológicas como distonías, disquinesias, acatisia, temblor y espasticidad, el tratamiento de lesiones de la médula espinal, neuropatía, migraña, trastornos de la vigilia, trastornos del sueño (por ejemplo, alteraciones de la arquitectura del sueño, la apnea del sueño, la apnea obstructiva del sueño, el síndrome de la apnea del sueño), trastornos del dolor, los traumatismos craneanos. En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los trastornos inmunológicos y los trastornos cardiovasculares (por ejemplo, ateroesclerosis, arteriosclerosis, angina de pecho, alteraciones en el ritmo cardíaco, y arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad arterial coronaria, enfermedades del corazón, hipertensión, prevención y tratamiento de la hipertrofia ventricular izquierda, infarto del miocardio, ataque isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica, inflamación sistémíca de la vasculatura, shock séptico, accidente cerebrovascular, apoplejía cerebral, infarto cerebral, isquemia cerebral, trombosis cerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral, trastornos metabólicos (por ejemplo, condiciones que muestran actividad metabólica reducida o disminución en el gasto de energía en reposo como un porcentaje de la masa libre de grasa total, diabetes mellitus, dislipidemia, hígado graso, gota, hipercolesterolemia, hiperlípidemia, hipertrigliceridemia, hiperurícacidemia, intolerancia a la glucosa, deficiencia de glucosa en ayunas, resistencia a la insulina, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome de obesidad-hipoventilación (síndrome de Pickwíckian), diabetes tipo I, diabetes del tipo II, bajos niveles de colesterol HDL y/o altos niveles de colesterol LDL, bajos niveles de adiponectina), trastornos endocrinos y reproductivos (por ejemplo, tratamiento del hipogonadismo en hombres, tratamiento de la infertilidad o como anticonceptivos, alteraciones menstruales/emeníopatía, enfermedad de ovarios poliquísticos, disfunción sexual y reproductiva en mujeres y hombres (disfunción eréctil), sujetos con déficit en HG, hirsutismo en las mujeres, variante de corta estatura normal) y las enfermedades relacionadas con el sistema respiratorio (por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y con el sistema gastrointestinal (por ejemplo, la disfunción de la motilídad gastrointestinal o de la propulsión intestinal, diarrea, vómitos, náuseas, enfermedad de la vesícula biliar, colelitíasis, obesidad relacionada con el reflujo gastroesofágico, úlceras).
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los trastornos dermatológicos, los cánceres (por ejemplo, de colon, recto, próstata, mama, ovario, endometrio, cuello del útero, vesícula biliar, conductos biliares), craniofaringioma, síndrome de Prader Willí, síndrome de Turner, síndrome de Frohlich, glaucoma, enfermedades infecciosas, trastornos del tracto urinario y trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis deformante, inflamación, secuelas inflamatorias de la encefalitis viral, la osteoartritis) y los trastornos ortopédicos. En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesita, para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad o el sobrepeso, (por ejemplo, la promoción de la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso), la prevención del aumento de peso (por ejemplo, inducido por medicación o posterior al cese del hábito de fumar), la modulación del apetito y/o la saciedad, trastornos de la alimentación (por ejemplo, hartazgos descontrolados y compulsivos, anorexia, bulimía), de los deseos incontrolables (para las drogas, tabaco, alcohol, cualquier producto alimenticio no esencial o macronutriente apetitoso), para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos tales como trastornos psicóticos y/o del estado de ánimo, la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo, los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos ansio-depresivos, la depresión, la manía, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos del control de los impulsos (por ejemplo, el síndrome de Gilíes de la Tourette), los trastornos de la atención como ADD/ADHD, el estrés, y los trastornos neurológícos como la demencia y la disfuncíón cognitiva y/o de la memoria (por ejemplo, amnesia, enfermedad de Alzheimer, demencia de Pick, demencia senil, demencia vascular, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo senil, y demencia senil leve), los trastornos neurológicos y/o neurodegenerativos (por ejemplo, Esclerosis Múltiple, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer), los trastornos relacionados con la desmíelinización, los trastornos neuroinflamatorios (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré). En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesita, para la profilaxis o el tratamiento de la dependencia y los trastornos y conductas adictivas (por ejemplo, el abuso del alcohol y/o drogas, el juego compulsivo patológico, la cleptomanía), los trastornos relacionados con la abstinencia a las drogas (por ejemplo, abstinencia al alcohol, con o sin perturbaciones sensoriales; delirio por abstinencia al alcohol; abstinencia a la anfetamina; abstinencia a la cocaína; abstinencia a la nicotina; abstinencia a los opiáceos; abstinencia a los sedantes, hipnóticos o ansiolíticos con o sin perturbaciones sensoriales; delirio por abstinencia a los sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; y los síntomas de abstinencia debido a otras sustancias), el estado de ánimo inducido por el alcohol y/o las drogas, la ansiedad y/o el trastorno del sueño, con aparición durante la abstinencia, recaída al alcohol y/o las drogas. En aún un aspecto adicional la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesita, para la profilaxis o el tratamiento de las disfunciones neurológicas como distonías, disquinesias, acatisia, temblor y espasticidad, el tratamiento de lesiones de la médula espinal, neuropatía, migraña, trastornos de la vigilia, trastornos del sueño (por ejemplo, alteraciones de la arquitectura del sueño, la apnea del sueño, la apnea obstructiva del sueño, el síndrome de la apnea del sueño), trastornos del dolor, los traumatismos craneanos. En aún un aspecto adicional la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesita, para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos ¡nmunológicos y los trastornos cardiovasculares (por ejemplo, ateroesclerosis, arteriosclerosis, angina de pecho, alteraciones en el ritmo cardíaco, y arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad arterial coronaria, enfermedades del corazón, hipertensión, prevención y tratamiento de la hipertrofia ventricular izquierda, infarto del miocardio, ataque isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica, inflamación sistémica de la vasculatura, shock séptico, accidente cerebrovascular, apoplejía cerebral, infarto cerebral, isquemia cerebral, trombosis cerebral, embolismo cerebral, hemorragia cerebral, trastornos metabólicos (por ejemplo, condiciones que muestran actividad metabólica reducida o disminución en el gasto de energía en reposo como un porcentaje de la masa libre de grasa total, diabetes mellitus, díslipidemia, hígado graso, gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperuricacidemía, intolerancia a la glucosa, deficiencia de glucosa en ayunas, resistencia a la insulina, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome de obesidad-hipoventilación (síndrome de Pickw ¡ckian), diabetes tipo I, diabetes del tipo II, bajos niveles de colesterol HDL y/o altos niveles de colesterol LDL, bajos niveles de adiponectina), trastornos endocrinos y reproductivos (por ejemplo, tratamiento del hipogonadismo en hombres, tratamiento de la infertilidad o como anticonceptivos, en las alteraciones menstruales/emeniopatía, enfermedad de ovarios poliquísticos, disfunción sexual y reproductiva en mujeres y hombres (dísfunción eréctil), sujetos con déficit en HG, hirsutismo en las mujeres, corta estatura de variante normal) y las enfermedades relacionadas con el sistema respiratorio (por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y con el sistema gastrointestinal (por ejemplo, la disfunción de la motilídad gastrointestinal o de la propulsión intestinal, diarrea, vómitos, náuseas, enfermedad de la vesícula biliar, colelitíasis, obesidad relacionada con el reflujo gastroesofágico, úlceras). En aún un aspecto adicional la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesita, para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos dermatológicos, los cánceres (por ejemplo, de colon, recto, próstata, mama, ovario, endometrio, cuello del útero, vesícula biliar, conductos biliares), craniofaringioma, síndrome de Prader Wi lli, síndrome de Turner, síndrome de Frohlich, glaucoma, enfermedades infecciosas, trastornos del tracto urinario y trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis deformante, inflamación, secuelas inflamatorias de la encefalitis viral, la osteoartritis) y los trastornos ortopédicos. Los compuestos de la presente invención son particularmente apropiados para el tratamiento de la obesidad o el sobrepeso, (por ejemplo, la promoción de la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso), la prevención o reversión de la ganancia de peso (por ejemplo, de rebote, inducida por medicación o posterior al cese del hábito de fumar), la modulación del apetito y/o la saciedad, trastornos de la alimentación (por ejemplo, hartazgos descontrolados y compulsivos, anorexia, bulimia), de los deseos incontrolables (para las drogas, tabaco, alcohol, cualquier producto alimenticio no esencial o macronutriente apetitoso). Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la obesidad, los trastornos psiquiátricos, tales como los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos ansio-depresivos, la depresión, los trastornos cognitivos, los trastornos de la memoria, los trastornos obsesivo-compulsivos, la anorexia, la bulimia, los trastornos de la atención como ADHD, la epilepsia, y condiciones relacionadas, y los trastornos neurológicos tales como la demencia, los trastornos neurológicos (por ejemplo, la Esclerosis Múltiple), el síndrome de Raynaud, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington y la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos son también potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos inmunológicos, trastornos cardiovasculares, endocrinos y reproductivos, shock séptico y las enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo diarrea). Los compuestos son también potencialmente útiles como agentes en el tratamiento de indicaciones de abuso extendido, adicción y/o recaída, por ejemplo, para el tratamiento de la dependencia a las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o el tratamiento de los síntomas de la abstinencia a las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.). Los compuestos también pueden eliminar el aumento de peso que normalmente acompaña al cese del hábito de fumar. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I como el definido anteriormente, para su uso como medicamento. En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la obesidad, los trastornos psiquiátricos, tales como los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos ansio-depresivos, la depresión, los trastornos cognitivos, los trastornos de la memoria, los trastornos obsesivo-compulsivos, la anorexia, la bulimia, los trastornos de la atención como ADHD, la epilepsia, y condiciones relacionadas, y los trastornos neurológicos tales como la demencia, los trastornos neurológicos (por ejemplo, la Esclerosis Múltiple), la Enfermedad de Parkinson, la Corea de Huntington y la Enfermedad de Alzheimer, los trastornos inmunológicos, cardiovasculares, endocrinos y reproductivos, el shock séptico, las enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo diarrea) y las indicaciones de abuso extendido, adicción y/o recaída, por ejemplo, para el tratamiento de la dependencia a las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o el tratamiento de los síntomas de la abstinencia a las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.). En aún un aspecto adicional la presente invención proporciona un método de tratamiento de la obesidad, los trastornos psiquiátricos, tales como los trastornos psicóticos tal como la esquizofrenia y los trastornos bipolares, la ansiedad, los trastornos ansio-depresivos, la depresión, los trastornos cognitívos, los trastornos de la memoria, los trastornos obsesivo-compulsivos, la anorexia, la bulimía, los trastornos de la atención como ADHD, la epilepsia, y condiciones relacionadas, los trastornos neurológicos tales como la demencia, los trastornos neurológicos (por ejemplo, la Esclerosis Múltiple), la Enfermedad de Parkinson, la Corea de Huntington y la Enfermedad de Alzheimer, los trastornos inmunológicos, cardiovasculares, endocrinos y reproductivos, el shock séptico, las enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo diarrea) y las indicaciones de abuso extendido, adiccíón y/o recaída, por ejemplo, para el tratamiento de la dependencia a las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.) y/o el tratamiento de los síntomas de la abstinencia a las drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiáceos, etc.), que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesita. Los compuestos de la presente invención son particularmente apropiados para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, mediante reducción del apetito y el peso corporal, mantenimiento de la reducción del peso y la prevención del rebote.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para prevenir o revertir el aumento de peso inducido por la medicación, por ejemplo, el aumento de peso causado por el(los) tratamiento(s) antipsicótico(s) (neurolépticos). Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para prevenir o revertir el aumento de peso asociado con el cese del hábito de fumar. Los compuestos de la presente invención son adecuados para su uso en el tratamiento de las indicaciones antes mencionadas en poblaciones de pacientes juveniles o adolescentes. Los compuestos de la presente invención también pueden ser apropiados para su uso en la regulación de la masa ósea y pérdida ósea, y por tanto, útiles en el tratamiento de la osteoporosis y otras enfermedades óseas. Terapia de combinación Los compuestos de la invención pueden ser combinados con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de la obesidad, tales como otros fármacos contra la obesidad, que afectan el gasto energético, la g I i col isis , gluconeogénesis, glucógenolisis, lipólísis, lípogénesis, la absorción de grasas, el almacenamiento de grasa, la excreción de grasa, el hambre y/o la saciedad y/o los mecanismos de deseo, el apetito/motivación, la ingesta de alimentos, o la motilidad G-l. Los compuestos de la invención pueden también ser adicíonalmente combinados con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de trastornos asociados a la obesidad como la hipertensión, hiperlípidemias, dislipidemias, diabetes, apnea del sueño, asma, trastornos del corazón, aterosclerosis, enfermedades macro y microvasculares, esteatosis hepática, cáncer, trastornos de las articulaciones, y los trastornos de la vesícula biliar. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede ser utilizado en combinación con otro agente terapéutico que disminuya la presión arterial o que disminuya la relación LDL:HDL o un agente que causa una disminución de los niveles circulantes del colesterol LDL. En pacientes con diabetes mellitus, los compuestos de la invención también pueden ser combinados con agentes terapéuticos usados para el tratamiento de complicaciones relacionadas con microangiopatías. Los compuestos de la invención pueden ser usados junto con otras terapias para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas al síndrome metabólico y a la diabetes tipo 2, estos incluyen fármacos biguanida, insulina (análogos sintéticos de la insulina) y antihiperglícémicos orales (estos se dividen en reguladores de la glucosa prandial e inhibidores de la alfa-glucosidasa). En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede(n) ser administrado(s) en asociación con un agente modulador de PPAR. Los agentes moduladores de PPAR incluyen pero no se limitan a un agonista alfa y/o gamma de PPAR, o las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos, los solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos. Los agonistas alfa y/o gamma de PPAR apropiados, las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos, los solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos son bien conocidos en la técnica. Además, la combinación de la invención puede ser usada en combinación con una sulfonilurea. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente reductor del colesterol. Los agentes reductores del colesterol mencionados en la presente solicitud incluyen pero no se limitan a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa). Apropiadamente el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. En la presente solicitud, el término "agente reductor del colesterol" también incluye modificaciones químicas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como esteres, profármacos y metabolitos, ya sean activos o inactivos. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema de transporte de ácidos biliares ¡leal (inhibidor de IBAT). La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con una resina de unión a ácidos biliares. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente secuestrador de ácidos biliares, por ejemplo el colestipol o la colestiramina o el colestagel. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada, de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de: un inhibidor de CETP (proteína de transferencia del éster de colesteril); un antagonista de la absorción del colesterol; un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsomal); un derivado del ácido nícotínico, incluidos los de liberación lenta y productos de combinación; un compuesto fitosterol; probucol; un anticoagulante; un ácido graso omega-3; otro compuesto contra la obesidad, por ejemplo síbutramina, fentermína, orlistat, bupropion, efedrina, tiroxina; un compuesto antihipertensivo, por ejemplo, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensína (ACE), un antagonista del receptor de la angiotensina II, un bloqueador adrenérgico, un bloqueador alfa adrenérgico, un bloqueador beta adrenérgico, un bloqueador mixto alfa/beta adrenérgico, un estimulante adrenérgico, bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador; un modulador de la hormona concentradora de melanina (MCH); un modulador del receptor de NPY; un modulador del receptor de la orexina; un modulador de la proteína quinasa dependiente de fosfoinositida (PDK); o moduladores de los receptores nucleares por ejemplo LXR, FXR, RXR, GR, ERRa, ß, PPARa, ß, ? y RORalpha; un agente modulador de la transmisión de la monoamina, por ejemplo, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (NARI), un inhibidor de la recaptación de noradrenalina-serotonina (SNRI), un inhibidor de la monoamino oxidasa (MAOI), un agente antidepresivo tricíclico (TCA), un antidepresivo serotonérgico específico y noradrenérgico (NaSSA); un agente antipsicótico por ejemplo, olanzapina y clozapina; un modulador de los receptores de serotonina; un modulador de leptina/receptor de leptina; un modulador de ghrelin/receptor ghrelin; un inhibidor de DPP-IV; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre que necesita ese tratamiento terapéutico. De acuerdo con otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con administración de dietas muy bajas en calorías (VLCD) o dietas bajas en calorías (LCD) de forma simultánea, secuencial o por separado. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, el cual comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de condiciones hiperlípidémicas en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesita ese tratamiento, el cual comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o por separado con una cantidad efectiva de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit compuesto por un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de la sal o un profármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria, y c) medios de envase que contienen dichas primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria, y c) medios de envase que contienen dichas primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con otra característica adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, como el hombre. De acuerdo con otra característica adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de las condiciones hiperlipidémícas en un animal de sangre caliente, como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, como el hombre que necesita ese tratamiento terapéutico. Adicionalmente, un compuesto de la invención también se puede combinar con agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con la obesidad (como la diabetes del tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, intolerancia a la glucosa, hipertensión, enfermedades coronarias, esteatohepatitís no alcohólica, osteoartritis y algunos tipos de cáncer) y condiciones psiquiátricas y neurológicas. Se comprenderá que existen definiciones médicamente aceptadas de la obesidad y el sobrepeso. Un paciente puede ser identificado, por ejemplo, midiendo el índice de masa corporal (BMI), que se calcula dividiendo el peso en kilogramos por la altura en metros cuadrados, y comparando el resultado con las definiciones. Actividad farmacológica Los compuestos de la presente invención son activos contra el receptor del producto del gen CB1. La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores cannabinoides centrales es demostrable por los métodos descritos en Devane y otros, Molecular Pharmacology, 1988, 34,605 o aquellos descritos en el documento WO01/70700 o EP 656354. Como alternativa, el ensayo se puede realizar de la siguiente manera. 10 µg de membranas preparadas a partir de células establemente transfectadas con el gen CB1 fueron suspendidas en 200 µl de NaCI 100 mM, MgCI25 mM, EDTA 1 mM, HEPES 50 mM (pH 7,4), DTT 1 mM, BSA al 0,1% y GDP 100 µM. A esto se le añadió una concentración EC80 de agonista (CP55940), la concentración requerida del compuesto de prueba y 0,1 µCi [35S]-GTP?S. La reacción se dejó proceder a 30°C durante 45 minutos. Las muestras fueron entonces transferidas sobre filtros GF/B, utilizando un recolector celular, y lavadas con tampón de lavado (Tris 50 mM (pH de 7,4), MgCI2 5 mM, NaCI 50 mM). Los filtros fueron entonces cubiertos con escintilante y contados para la cantidad de [35S]-GTP?S retenida por el filtro. La actividad se mide en ausencia de todos los ligandos (actividad mínima) o en presencia de una concentración EC80 de CP55940 (actividad máxima). Estas actividades se establecen como 0% y 100% de actividad, respectivamente. A varias concentraciones del nuevo ligando, la actividad se calcula como un porcentaje de la máxima actividad y se gráfica. Los datos se ajustan usando la ecuación y=A+((B-A)/1 +((C/x) UD)) y el valor de IC50 se determina como la concentración requerida para dar la mitad de la inhibición máxima de la unión de GTP?S bajo las condiciones usadas. Los compuestos de la presente invención son activos en el receptor CB1 (IC50 <1 micromolar). Los compuestos más preferidos tienen una IC50 <200 nanomolar. Por ejemplo, la IC50 del Ejemplo 10 es 1.95nM. Se cree que los compuestos de la invención son antagonistas o agonistas inversos selectivos de CB1. La potencia, el perfil de selectividad y la propensión a los efectos secundarios, pueden limitar la utilidad clínica de los compuestos conocidos hasta ahora con presuntas propiedades antagonística/agonística inversa de CB1. En este sentido, la evaluación preclínica de los compuestos de la presente invención en los modelos de función gastrointestinal y/o cardiovascular, indica que los mismos ofrecen ventajas significativas en comparación con los agentes antagonistas/agonistas inversos de CB1 representativos de referencia. Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar beneficios adicionales en términos de potencia, perfil de selectividad, biodisponibilidad, vida media en plasma, permeabilidad de la barrera entre la sangre y el cerebro, unión a proteínas plasmáticas (por ejemplo mayor fracción libre de fármaco) o solubilidad, en comparación con los agentes antagonistas/agonistas inversos de CB1 representativos de referencia. La utilidad de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de la obesidad y condiciones relacionadas, se demuestra por una disminución en el peso corporal en la dieta de cafetería inducida en ratones obesos. Ratones hembras C57BI/6J, se les dio acceso ad libitum a una dieta de 'cafetería' densa en calorías (chocolate blando/ cacao tipo pastelería, chocolate, queso graso y turrón) y comida estándar de laboratorio durante 8 -10 semanas. Los compuestos a ser probados fueron entonces administrados sistémicamente (iv, ip, sc o po) una vez al día durante un mínimo de 5 días, y el peso corporal de los ratones fue objeto de un seguimiento diario. La evaluación simultánea de adiposidad se llevó a cabo por medio de captación de imágenes utilizando DEXA en la línea base y en la terminación del estudio. Las muestras de sangre también se ensayaron para determinar cambios en los marcadores plasmáticos relacionados con la obesidad. Ejemplos Abreviatu rraass abs. absoluto AcOH ácido acético ac acuosa DCM diclorometano DMF dímetilformamida DEA dietilamina DEAD azodicarboxilato dietílico DIEA ?,?/- diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilamínopirídina. EtOAc acetato de etilo Et3N trietilamina Ej o EJ Ejemplo LiHMDS hexametildisilazida de litio NH4Ac acetato de amonio Me metilo MeOH metanol MeCN acetonitrilo rt o RT temperatura ambiente TEA trietilamina THF tetrahidrofurano t triplete s singlete d doblete q cuarteto quint quinteto m multiplete br amplio bs singlete amplio dm Doblete de multíplete bt triplete amplio dd doblete de doblete Procedimientos de Experimentación General Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masa Micromass ZQ simple cuadrupolar o en un Micromass LCZ simple cuadrupolar, ambos equipados con una interfaz de electrospray asistida neumáticamente (LC-MS). Las mediciones de 1H NMR se realizaron ya bien sobre un Varian Mercury 300 o un Varian Inova 500, que operan a frecuencias 1H de 300 y 500 MHz, respectivamente. Las conversiones químicas se dan en ppm con CDCI3 como estándar interno. El CDCI3 se utiliza como solvente para la RMN salvo indicación en contrario. La purificación se realizó en una CLAR semipreparativa (Cromatografía Líquida de Alta Resolución) con un colector de fracciones accionado por masa, espectrómetro de masa Shimadzu QP 8000 simple cuadrupolar equipado con columna C8 de 19 x 100 mM. La fase móvil utilizada fue, si no se indica otra cosa, acetonitrilo y tampón (acetato de amonio 0,1 M:acetonitrilo 95:5).
Para el aislamiento de los isómeros, se utilizó una columna Kromasil CN E9344 (250 x 20 mM i.d.). Se utilizó como fase móvil heptano:acetato de etilo:DEA 95:5:0.1 (1 ml /mín). La colección de las fracciones fue guiada utilizando un detector de UV (330 nm). CLAR Típica -parámetros para el análisis de pureza: Sistema-CLAR: Agilent 1100 Columna: Zorbax Eclipse XDB -C8 150x4.6 mM Tiempo de análisis: 15 minutos Flujo: 1.5 ml/min Fase móvil: A: agua, MeOH al 5% B: MeOH Temperatura: 40°C Detector: Uv 240nm Ejemplos de la Invención Ejemplo 1 4-(4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-3-[(piperidin-1-ilam¡no)carbonill-1 --pirazol-5-il)fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato Paso A: Cloror(2,4-diclorofenil)hidrazono1acetato de etilo Nitrito de sodio (877 mg, 12.71 mmol) en agua (5 ml) fue añadido a una suspensión de 2,4-dicloroanilina (2.0 g, 12.34 mmol) en HCl al 24% (5 ml, ac) a 0°C. La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una suspensión de 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (2.03 g, 12.32 mmol) en ácido acético al % (12 ml, ac) fue añadida a 0°C; y la reacción fue continuada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue filtrada y el filtrado lavado con agua, disuelto en DCM, lavado con NaHCO3 al 5% (50 ml, ac) y agua, y secado sobre MgSO4. El producto fue adicionalmente purificado por cromatografía flash (SiO2, tolueno) para dar un polvo amarillo (1,87 g, 51%).
?-RMN (399.964 MHz) d 8.65 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4,36 (q, 2H), 1.37 (t, 3H). Paso B: 3-[4-(benc¡loxi)fenill-3-oxopro anonitr¡lo Acetonitrilo (9.65 ml, y 185.74 mmol) fue añadido a una solución de la N-butilitio (2.5 M en hexano, 75 ml) en THF seco (30 ml) a -78°C. La reacción se continuó a -78°C durante 20 minutos. Una suspensión de éster de metilo del ácido 4-benciloxibenzoico (15.00 g, 61.91 mmol) en THF seco/dietiléter (4:1, 100 ml) fue añadida durante 20 minutos a -78°C. La reacción se continuó a -78°C durante 30 minutos y luego apagada con HCl (4M, 120 ml). El producto fue recogido por filtración, lavado con agua y purificado adicionalmente por recristalízación a partir de etanol (8.55 g, 55%). 1H-RMN (399.964 MHz) d 7.86 (d, 2H), 7.44-7.34 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.98 (s, 2H). Paso C: 5-r4-(benc¡loxi)feniH-4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-1/-/-pirazol-3-carboxilato de etilo Cloro[(2,4-diclorofenil)hidrazono]acetato de etilo (1.84 g, 6.24 mmol) y 3-[4-(benciloxi)fenil]-3-oxopropanonitrilo (1.57 g, 6.24 mmol) fueron disueltos en etanol (150 ml). Etóxido de sodio fue añadido (3.5 ml, y 21% en peso en etanol), y la mezcla hervida bajo reflujo durante 28 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente evaporado. La mezcla fue redisuelta en acetato de etilo, lavada con agua y secada sobre MgSO . El producto fue adicionalmente purificado por cromatografía flash (SiO2, tolueno/acetato de etilo, obteniéndose el producto al 3% de acetato de etilo) y CLAR preparativa (columna kromasil C8, acetato de amonio (0.1 M, ac):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 100% de acetonitrilo), para dar un polvo casi blanco (403 mg, 13%). 1H-RMN (399.964 MHz) d 7.45-7.20 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 1.43 (t, 3H). MS miz 492, 494, 496 (M + H)+. Paso D: Ácido 5-f4-(benciloxo)fenill-4-ciano-1-(2,4- dicloro fe nil)-1/-/-pirazol-3-carboxílico 5-[4-(benciloxi)fenil]-4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-1/-/-pirazol-3-carboxilato de etilo (243 mg, 0.49 mmol) e hidróxido de sodio (1.02 g, 25.41 mmol) fueron hervidos bajo reflujo en agua/etanol (1:5, 30 ml) durante 2 horas. El solvente fue evaporado y la mezcla suspendida en agua y neutralizada con HCl (conc.). El producto fue recogido por filtración, lavado con agua y secado a presión reducida (181 mg, crudo). 1H-RMN (399.964 MHz) d 8.20-6.80 (m, 12H), 5.00 (s, 2H). MS miz 464, 466, 468 (M + H) + . Paso E: 5-[4-(benciloxi)fenin-4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-/V-piperidin-1-il-1/-/-pirazol-3-carboxamida Una solución de cloruro de oxalilo (1 ml) en DCM (2 ml) fue añadida a ácido 5-[4-(benciloxo)fenil]-4-ciano-1 -(2,4-diclorofenil)-1 -/-pirazol-3-carboxílico (181 mg crudo) en DCM (3 ml). Una gota de DMF fue añadida y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron evaporados y la mezcla fue suspendida en 3 ml de DCM y añadida a clorhidrato piperidin-1 -amina (64 mg, 0.47 mmol) en DCM/K2CO3 (10%, ac) (2:3, 5ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 3 horas. Las fases se separaron y la fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4 (226 mg, crudo). 1H-RMN (399.964 MHz) d 7.60-7.10 (m, 11H), 6.92 (d, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.96-2.80 (br, 4H), 1.84-1.68 (br, 4H), 1.58-1.30 (br, 2H). MS m z 546, 548, 560 (M + H)\ Paso F: 4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-N-piperidin- 1-il-1/-/-pirazol-3-carboxamida Dimetilsulfuro (440 µl, 6.0 mmol) y dietil eterato de triflúor de boro (740 µl, 6.0 mmol) fueron añadidos a 5-[4- (benciloxi)fenil]-4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)- /-piperidin-1-il-1H-pirazol-3-carboxamida (226 mg, cruda) en DCM (5 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 47 horas. Se añadió agua y se separaron las fases. La fase orgánica fue lavada con agua y luego evaporada. La mezcla fue agitada en metanol a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua, el metanol fue evaporado y el agua extraída con éter dietílico. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO (146 mg, crudo). 'H-RMN (399.964 MHz) d 7.45-6.30 (m, 4H), 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 2.93-2.83 (br, 4H), 1.73-1.59 (br, 4H), 1.43-1.32 (br, 2H). MS miz 456, 458, 460 (M + H) + . Paso G: 4-(4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-3-[(piperidin-1- ¡lamino)carbonilo-1 --pirazol-5-i l>f en i I 3,3,3-trifluoropro ano-1-sulfonato Cloruro de 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonilo (90 mg, 0.46 mmol) fue añadido a una mezcla de 4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-?/-piperidin-1-il-1H-pirazol-3-carboxamida (146 mg, cruda) y TEA (125 µl, 0.90 mmol) en DCM (5 ml) a -78°C, bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C por 1 hora. Se añadió agua, se separaron las fases y la fase orgánica fue lavada con agua. El producto fue adicionalmente purificado por CLAR preparativa (columna kromasil C8, acetato de amonio (0.1 M, ac):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 97% de acetonitrilo), para dar un polvo casi blanco (93 mg, 30% de rendimiento para 4 pasos). 'H-RMN (399.964 MHz) d 7.60-7.20 (m, 8H), 3.54-3.44 (m, 2H), 2.90-2.80 (br, 4H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.76-1.66 (br, 4H), 1.46-1.36 (br, 2H). HRMS Calculado para [C25H22CI2F3N5O4S + H] + : 616.080. Encontrado: 616.084. Ejemplo 2 4-(4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonin-1 --pirazol-5-il)fen¡l 3-metilbutano-1 -sulfonato Cloruro de 3-metilbutano-1 -sulfonilo (80 mg, 0.47 mmol) fue añadido a una mezcla de 4-ciano-1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-?/-piperidin-1-il-1/-/-plrazol-3-carboxamida, preparada como en el Ej. 1, Paso F (113 mg, cruda) y TEA (70 µl, 0.50 mmol) en DCM (5 ml) a -78°C bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C durante 1.5 horas. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4. El producto fue adicionalmente purificado por CLAR preparativa (columna kromasil C8, acetato de amonio (0.1 M, ac):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 100% de acetonitrilo), para dar un polvo casi blanco (100 mg, 52% de rendimiento para 4 pasos). 1H-RMN (399.964 MHz) d 7.60-7.20 (m, 8H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.90-2.80 (br, 4H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 5H), 1.44-1.34 (br, 2H), 0.90 (d, 6H). HRMS Calculado para [C27H29CI2N5O4S + H] + : 590.140. Encontrado: 590.137. Ejemplo 3 4-.1-(2,4-d¡clorofenil)-3-((,(1R.2S)-2-h¡droxic¡clohex¡p)am¡no) carbonil)-4-metil-1/-/-p¡razol-5-¡Hfenil 3,3,3-trifluoro ro ano-1-sulfonato v 4-,1-(2,4-diclorofenil)-3-(,,(1S,2R)-2-hidroxiciclohexiM) am¡no)carbonilo)-4-metil-1 -/-pirazol-5-il1fenil 3,3,3-trifluoropro ano-1 -sulfonato Paso A: 1-(4-Benciloxi-fenil)-propano-1-ona 4-Hidroxipropiofenona (15.0 g, 0.10 mol) fue disuelta en acetona (200 ml) junto con carbonato de potasio (13.8 g, 0.10 mol). Se añadió bromuro de bencilo (17.1 g, 0.10 mol) y la mezcla de reacción fue hervida bajo reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada y concentrada en el evaporador rotatorio para proporcionar 24.0 g (100%) del compuesto del título como un sólido blanco. Paso B: 1-(4-Benciloxifen¡l)-2-bromo-propano-1-ona 1 -(4-Benciloxifenil)propano-1-ona (4.80 g, 20.0 mmol) fue suspendida en ácido acético (25 ml) y enfriada a 0°C. Se añadió bromo (3.20 g, 20.0 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción fue agitada durante dos horas a temperatura ambiente, en cuyo punto la mezcla de reacción era una solución amarilla clara.
Después de enfriar, se añadió agua (100 ml) y el producto fue extraído con éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, carbonato sódico de hidrógeno (precaución! el gas evoluciona) y solución salina. La fase orgánica fue secada (Na2SO4), filtrada y evaporada, dejando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (6.17 g, 97%). Paso C: Éster etílico del ácido 2-[2-(4-Benciloxifenil)-2-oxoet¡n-3-oxo-butirico Una solución de etóxido de sodio se generó a partir de sodio metálico (0.53 g, 23.0 mmol) en 30 ml de etanol abs. A esta solución se le añadió acetoacetato de etilo (3.00 g, 23.0 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos, esta solución fue añadida a una solución de 1 -(4-Benciloxi-fenil)-2-bromo-propano-1 -ona (6.17 g, 19.0 mmol) en etanohtolueno (30:15 ml) y la mezcla de reacción fue agitada durante la noche. Desarrollada en condiciones acidas con HCl 1 M, extracción con acetato de etilo (3 x), lavado con solución salina, secado (Na2SO4), filtrado y evaporación, dejó un producto crudo que fue purificado por cromatografía flash (hexano:EtOAc 95:5-70:30) que proporcionó 5.18 g del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. Paso D: Ácido 5-(4-Benciloxifen¡l)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxílico Una solución de etóxído de sodio se generó a partir de sodio metálico (0.19 g, 8.26 mmol) en 20 ml de etanol abs. A esta solución se le añadió éster etílico del ácido 2-[2-(4-benciloxi-fenil)-2-oxoetil]-3-oxo-butírico (2.13 g, 6.00 mmol), y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución preparada previamente de cloruro de 2,4-díclorodiazonio (preparado a partir de 2,4-dicloroanilína (1.19 g, 7.30 mmol) en 3 ml de HCl al 24% y nitrito de sodio (0.52 g, 7.50 mmol) en 3 ml de agua a 0°C) fue añadida en 5 porciones manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas se añadió agua, el producto fue extraído con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2SO ), filtrados y evaporados. El residuo fue disuelto en etanol (40 ml) y se añadió hidróxído de sodio (0.80 g, 20.0 mmol) en 10 ml de agua. Después de 2 horas de ebullición bajo reflujo, la mezcla de reacción fue enfriada, acidificada con HCl y el producto extraído con EtOAc (3 x). Después de lavar, secar (Na2SO4), filtrar y concentrar, el residuo fue purificado por cromatografía flash (hexano:EtOAc 70:30 -50:50) que proporcionó 1,84 g (68%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Paso E: 5-,4-(benciloxi)fenill-1 -(2,4-d¡clorofenil)-?/-,(1 R.2S)-2-hidroxiciclohexill-4-met¡l-1/--pirazol-3-carboxamida y 5-[4- (bencíloxi)fenill-1-(2,4-diclorofenil)-N-r(1S.2R)-2-hidroxiciclohex¡p-4-met¡l-1/-/-p¡razol-3-carboxamida Cloruro de oxalilo (1 ml) fue añadido a ácido 5-[4-(benciloxi)feníl]-1 -(2, 4-diclorofe nil) -4 -metil-1 H- pira zol-3- carboxílico (500 mg, 1.10 mmol) en DCM (5 ml). Una gota de DMF fue añadida y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron evaporados y la mezcla suspendida en 3 ml de DCM y añadida a clorhidrato de cis 2-amínociclohexanol (204 mg, 1.35 mmol) en DCM/K2CO3 (10%, ac) (2:4, 6 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las fases se separaron y la fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4 (610 mg, crudo). 1H-RMN (499.961 MHz) d 7.50-7.25 (m, 9H). 7.08 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.20-4.10 (br, 1H), 4.05-4.00 (br, 1H), 3.10-2.85 (br, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.84-1.56 (m, 6H), 1.50-1.36 (br, 2H). MS m z 550, 552, 554 (M + H) + . Paso F: 1 -(2.4-diclorofenil)-?/-.(1 R.2S)-2-hidroxiciclohex¡n-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1 /--pirazol-3-carboxamida y 1-(2,4-d ¡clorofenil )-?/-f(1S,2R)-2-h id roxiciclohex¡ll-5-(4-h id roxifenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxamida Sulfuro de dimetílo (813 µl, 11.08 mmol) y dimetil eterato de triflúor de boro (1.40 ml, 11.05 mmol) fueron añadidos a una mezcla de 5-[4-(benciloxi)fenil]-1-(2,4-diclorofenil)-N-[(1 R,2S)-2-hídroxiciclohexíl]-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida y 5-[4- (benc¡loxi)fenil]-1 -(2, 4-d ¡clorofenil )-?/-[(1S,2R)-2-hidroxíciclohex¡l]-4-metil-1 --pirazol-3-carboxamida (610 mg, cruda) en DCM (5 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 40 horas. Se añadió agua y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4 (531 mg, crudo). 1H-RMN (399.964 MHz) d 9.00-8.00 (br, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.17-4.07 (br, 1H), 4.03-3.96 (br, 1H), 4.00-3.00 (br, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.45-1.30 (br, 2H). MS m z 460, 462, 464 (M + H)\ Paso G: 4-f1 -,2.4-d¡clorofenil,-3-(,, (1 R.2S1-2-hidroxiciclohexil1amino)carbon¡l)-4-met¡l-1/-/-pirazol-5-il.fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato y 4-f 1 -(2,4-diclorofenil)-3-({[(1S,2R)-2-h¡droxic¡clohexillamino)carbonil) -4 -metil-1 H-pirazol-5-ilj fenil 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonato Cloruro de 3, 3, 3-trifluoropropano-l -sulfonilo (59 mg, 0.30 mmol) fue añadido a una mezcla de TEA (50 µl, 0.35 mmol), mezcla racémica de 1 -(2,4-diclorofenil)-?/-[(1 R,2S)-2-hidroxiciclohexil]-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxamida y 1 -(2,4-diclorofenil)-?/-[(1 S, 2R)-2-hidroxiciclohexil]-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1 --pirazol-3-carboxamida (139 mg, cruda) en DCM (5 ml) a -78°C, bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C por 1 hora. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO . El producto fue adicionalmente purificado por CLAR preparativa (columna Kromasil C8, acetato de amonio (0.1M, ac): acetronilo, obteniéndose el producto al 98% de acetronilo), para dar un polvo casi blanco (103 mg, 57% de rendimiento para 3 pasos). 1H-RMN (399.964 MHz) d 7.39 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.05-1.90 (br, 1H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.50-1.35 (m, 2H). HRMS Calculado para [C26H26CI2F3N3O5S-?-H] + : 620.100. Encontrado: 620.101. Ejemplo 4 4-(1-(2.4-diclorofenil)-3-{í(5-fluoropirid¡n-2-il)aminolcarbonil)-4-metil-1 --pirazol-5-il)fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato Paso A: 5-[4-(benciloxi)fenill-1-(2,4-diclorofenil)-A/-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1/-.-pirazol-3-carboxamida Hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio (252 mg, 0.48 mmol) en DCM (1 ml) fue añadido a una suspensión de ácido 5-[4-benciloxi)fenil]-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (200 mg, 0.44 mmol), 5-fluoropiridin-2-amina (57 mg, 0.51 mmol) y TEA (61 µl, 0.44 mmol) en DCM (4 ml) a 0°C. La reacción se continuó a 0°C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4. El producto fue adicionalmente purificado por cromatografía flash (SiO2, tolueno/acetato de etilo, obteniéndose el producto al 2% de acetato de etilo) (165 mg, 68%). 1H-RMN (399.964 MHz) d 9.48 (s, 1H), 8.44-8.34 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.50-7.10 (m, 9H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). EM miz 547, 549, 551 (M + H) + . Paso B: 1 -(2,4-diclorofenil)-A/-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida Sulfuro de dimetilo (221 µl, 3.01 mmol) y dietil eterato de triflúor de boro (382 µl, 3.01 mmol) fueron añadidos a 5-[4-(benciloxi)fenil]-1 -(2,4-diclorofenil)-?/-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (165 mg, 0.301 mmol) en DCM (5 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 67 horas. Se añadió agua y se separaron las fases. La fase orgánica fue lavada con agua y luego evaporada. La mezcla fue agitada en metanol a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua, el metanol fue evaporado y el agua extraída con éter dietílico. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4 (142 mg, crudo). 1H-RMN (399.964 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.50-6.20 (m, 10H), 2.43 (s, 3H). EM miz 457, 459, 462 (M + H) + . Paso C: 4-(1-(2,4-diclorofeníl)-3-([(5-fluoropir¡din-2-il)amino1 carbonil} -4-meti 1-1 -/-pirazol-5-il)fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato Cloruro de 3, 3, 3-trífluoropropano-1 -sulfonilo (82,5 mg, 0,42 mmol) se añadió a una mezcla de 1-(2,4-diclorofeníl)-?/-(5-fluorop¡ridin-2-¡l)-5-(4-h¡drox¡ fe n¡l)-4 -metil-1 /-/-pirazol-3-carboxamida (142 mg, cruda) y TEA (50 µl, 0.35 mmol) en DCM (2 ml) a -78°C, bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C durante 2 horas. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4. El producto fue adicionalmente purificado por CLAR preparativa (columna C8 kromasil, acetato de amonio (0.1 M, ac):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 100% de acetonitrilo), para dar un polvo casi blanco (111 mg, 60% de rendimiento para 2 pasos). 1H-RMN (399.964 MHz) d 9.43 (s, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). HRMS Calculado para [C25H18CI2F4N4O4S + H] + : 617.044. Encontrado: 617.047. Ejemplo 5 4-(1-(2,4-diclorofen¡l)-3-(,(3,4-difluoro-2-hidroxifen¡l)aminol carbonil} -4 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato Paso A: 5- -(ben iloxi )f en ¡11-1 -(2, 4-di clorofenil )-A/-( 3.4-dif luo ro-2-hidroxi fe nil) -4 -metil-1 -/-pirazol-3-carboxamida Cloruro de oxalilo (1 ml) fue añadido a ácido 5-[4-(benciloxi)fe nil]-1-(2,4-díclorofe nil) -4 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (300 mg, 0.66 mmol) en DCM (5 ml). Una gota de DMF fue añadida y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron evaporados y la mezcla suspendida en 3 ml de DCM y añadida a 6-amino-2,3-difluorofenol (162 mg, 1.12 mmol) en DCM/K2CO3 (10%, ac) (2:3, 5 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 19 horas. DMAP (50 mg, 0.41 mmol) fue añadido y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 5 horas. Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua y secada sobre MgSO4 (435 mg, crudo). 1H-RMN (399.964 MHz) d 10.00-9.60 (br, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.45-6.58 (m, 14H), 5.02 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). EM miz 580, 582, 584 (M + H)\ Paso B: 1 -(2,4-diclorofenin-?/-(3.4-difluoro-2-hidroxifenil)-5-(4-hid roxi fe nil) -4 -metil-1 /-/-pirazol-3-carboxamida Dimetilsulfuro (275 µl, 3.75 mmol) y dietil eterato de triflúor de boro (475 µl, 3.75 mmol) fueron añadidos a 5-[4- (beniloxi)fenil]-1-(2,4-diclorofenil)-?/-(3,4-difluoro-2-hidroxifenil)-4-metil-1 -/-pirazol-3-carboxamida (435 mg, cruda) en DCM (5 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 86 horas. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4 (325 mg, crudo). 1H-RMN (399.964 MHz) d 9.85-9.65 (br, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.45-6.55 (m, 10H), 2.34 (s, 3H). EM miz 490, 492, 494 (M + H)+. Paso C: ?/-.2-(aliloxi)-3,4-difluorofenill-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-h id roxi fenil) -4 -metil-1 /-/-pirazol-3-carboxamida Alil bromuro (44 µl, 0.52 mmol) fue añadido a 1-(2,4-diclo rofe nil)- N- (3, 4-di fluoro -2-hid roxi fe nil)-5-(4-hid roxi fe nil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (256 mg, cruda) y carbonato de cesio (170 mg, 0.52 mmol) en acetonitrilo (6 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añadió agua y DCM, las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua y secada sobre MgSO (196 mg, crudo). ?-RMN (399.964 MHz) d 9.39 (s, 1H), 8.26-8.16 (m, 1H), 7.50-6.60 (m, 8H), 6.08-5.94 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.64 (d, 2H), 2.38 (s, 3H). EM m z 530, 532, 534 (M + H) + . Paso D: 4-r3-(([2-(aliloxi)-3,4-difluorofenil1amino}carbonil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-illfenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato Cloruro de 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonilo (75 mg, 0.38 mmol) fue añadido a una mezcla de ?/-[2-(aliloxi)-3,4-d¡ fluoro fe nil]-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hid roxi fe nil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxamida (196 mg, cruda) y TEA (50 µl, 0.35 mmol) en DCM (2 ml) a -78°C, bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C durante 3 horas. Se añadió agua y se separaron las fases. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4 (249 mg, crudo). 'H-RMN (399.964 MHz) d 9.37 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 1H), 7.50-6.80 (m, 8H), 6.08-5.92 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). EM miz 690, 692, 694 (M + H) + . Paso E: 4-(1 -(2.4-diclorofenil)-3-U(3,4-difluoro-2-hidroxifenil) amino1carbonil}-4 -metil-1 --pirazol-5-il)fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfo nato Morfolina (350 µl) fue añadida a 4-[3-({[2-(aliloxi)-3,4-di fluoro fe nil]amino}carbonil)-1 -(2, 4-diclorofenil)-4 -metil-1/-/- pirazol-5-il]fenil 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonato (249 mg, crudo) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (90 mg, 0.08 mmol) en DCM (3 ml) bajo N2(g). La reacción se continuó a temperatura ambiente bajo N2(g) durante 3 horas. Se añadió agua y se separaron las fases. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4. El producto fue purificado adicionalmente por CLAR preparativa (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 100% de acetonitrilo) para dar un polvo casi blanco (77 mg, 23% de rendimiento para cinco pasos). ?-RMN (399.964 MHz) d 9.55 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 6H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). HRMS Calculado para [C26H18CI2F5N3?5S + H] + : 650.034. Encontrado: 650.038. Ejemplo 6 4-(1-(2.4-diclorofenil)-4-metil-3-f(piper¡d¡n-1-ilamino)carbon¡ll-1H-pirazol-5-il}fenil 3-fluoropropano-1-sulfonato Una solución de cloruro de 3-fluoropropano-1 -sulfonilo (160 mg, 1.00 mmol) en DCM (1.5 ml) fue añadida a 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hid roxi fe n i I )-4 -metil- ?/-piperidin-1- il-1 -- pirazol-3-carboxamida (200 mg, 0.45 mmol) y TEA (100 µl, 0.72 mmol) en DCM (1.5 ml) a -78°C bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C bajo N2(g) durante 3 horas. Se añadió agua y se separaron las fases. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO . El producto fue purificado adicionalmente por CLAR preparativa (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 97% de acetonitrilo) para dar un polvo casi blanco (191 mg, 74% de rendimiento). H-RMN (399.964 MHz) d 7.70-7.55 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28-7.10 (m, 6H), 4.57 (dt, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.45-1.33 (m, 2H). HRMS Calculado para [C25H27CI2FN4O4S + H] + : 569.119. Encontrado: 569.119. Ejemplo 7 Éster de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxipiperidin-1-ilcarbamoil)-4-metil-2H-p¡razol-3-¡pfenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico Paso A: Amida (4-hidroxipiperidin-1 -il) del ácido 5-(4-benciloxi fe nil)-1 -(2, 4-diclorofenil)-4 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico Ácido 5-(4-benciloxi fe n i I )- 1 -(2, 4-diclorofenil)-4 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (750 mg, 1.65 mmol, 1 equiv.) y cloruro de tionilo (20 equiv) fueron mezclados y la mezcla resultante fue hervida bajo reflujo durante 3.5h. El exceso de SOCI2 fue eliminado a presión reducida y el residuo fue mezclado de manera azeotrópica con tolueno para dar el cloruro ácido. 4-Hidrox¡-1-aminopiperidina (2 equiv.) fue mezclada con diclorometano (10 ml) y THF (7 ml) y trietilamina (5 equiv). La mezcla fue enfriada hasta -30°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una mezcla de THF (5 ml) de cloruro ácido a partir de la anterior, fue añadida gota a gota durante 20 minutos. La mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y fue agitada durante la noche. NaOH acuoso (1M, 3 ml) fue añadido y la mezcla fue dejada durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue luego diluida hasta 50 ml con diclorometano y lavada con agua (2x20 ml) y solución salina (20 ml). La capa orgánica fue secada (Na2SO4), filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía flash Horizon, metanol 8% en díclorometano. La fracción del producto fue concentrada a presión reducida para dar el compuesto del título (506 mg 55% de rendimiento) como un sólido. ?-RMN (CDCI3): 1.72-1.83 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.74-3.82 (m,1H), 5.00 (s,2H), 6.87 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.20-7.41 (m, 8H), 7.66 (s, 1H). EM: 551 (M + 1). Paso B: Amida (4-hidroxip¡peridin-1 -il) del ácido 1-(2,4-diclo ro fe nil)-5-(4-hid roxi fe nil) -4 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico La amida (4-hidroxi-piper¡din-1 -íl) del ácido 5-(4-Benciloxifenil)-1-(2,4-d¡clorofen¡l)-4-met¡l-1H-pirazol-3-carboxílico (475 mg, 0.86 mmol, 1 equiv.) y Me2S (5 equiv) fueron mezclados en diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno. BF3xOEt2 (5 equiv.) fue añadido gota a gota y la mezcla resultante fue agitada durante 6 días a temperatura ambiente mientras se añadía continuamente pequeños volúmenes de diclorometano y 1,4-dioxano. Metanol y agua fueron luego añadidos y la mezcla fue agitada durante 30 min y fue luego concentrada a presión reducida. El residuo fue extraído con acetato de etilo (3x50 ml).
La capa orgánica fue lavada con solución salina (20 ml) y fue luego secada (Na2SO4), filtrada y concentrada a presión reducida. El material crudo fue purificado por cromatografía flash Horizon (metanol 8% en diclorometano) para dar el compuesto del título (304 mg, 76%) como un sólido blanco. EM: 461 (M + 1). Paso C: Éster de 4-í2-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxi-piperidin-1 -ilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-¡p-fenilo del ácido 3.3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico La amida (4-hidroxi-piperidin-1 -il) del ácido 1-(2,4-diclorofen¡l)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (99 mg, 0.21 mmol, 1 equiv.) fue disuelta en diclorometano (15 ml), THF (15 ml) y NEt3 (3 equiv.) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución fue enfriada hasta -78°C y una solución de cloruro de 3, 3, 3-trifluoro-propano-1 -sulfonilo en diclorometano (1 ml) fue añadida lentamente mientras se monitoreaba el progreso con LC-EM. La mezcla de reacción fue apagada por la adición de metanol y agua. La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por CLAR de fase inversa (Kromasil C8, acetonitrilo 5-100% en agua con acetato de amonio 0.1M). La fracción del producto fue liofilizada para dar el compuesto del título (36 mg, 27%) como un polvo blanco. ?-RMN (CDCI3): 1.74-1.85 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.70-2.86 (m, 4H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 1H), 7.12-7.40 (m, 7H), 7.66 (s, 1H). HRMS: Calculado para [C25H25CI2F3N4?5S + H+] 621.0953, encontrado 621.0939 CLAR-UV: 98% Ejemplo 8 Ester de 4-f2-(2,4-d¡clorofenil)-5-(3-hidroxi-piperidin-1-ilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-illfenilo del ácido 3,3,3-trifluoro-propano-1-sul fónico. Paso A: Amida (3-hidroxi-piperidin-1 -il) del ácido 5-(4-benciloxifenil)-1-(2,4-d¡clorofenil)-4-metil-1H-p¡razol-3-carboxílico Este compuesto fue preparado se acuerdo a lo descrito en el Ej. 7, Paso A usando 3-hidrox¡-1 -aminopiperidina en lugar de 4-hidroxi-1 -aminopiperidina. El compuesto del título fue obtenido como un semisólido, 518 mg (48%). EM: 551 (M + 1). Paso B: Amida (3-hidroxi-piperidin-1 -il) del ácido 1-(2,4-diclo rofenil)-5-(4-hid roxi fe nil)-4 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico Este compuesto fue preparado a partir del producto del Paso A anterior por el método descrito en el Ej. 7, Paso B y fue obtenido como un aceite amarillo, 385 mg (89%). EM: 461 (M + 1). Paso C: Éster de 4-í2-(2,4-d¡clorofenil)-5-(3-hidroxi-p¡per¡din-1 -ilcarbamo¡l)-4-metil-2H-pirazol-3-¡pfen¡lo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sul fónico Este compuesto fue preparado, de una manera similar a aquel descrito en el Ej. 7, Paso C, como un sólido blanco, 37mg (24%) después de la liofilización. ?-RMN (MeOH-d4): 1.30-1.43 (m, 1H), 1.60-1.93 (3H), 2.29-2.37 (3H), 2.59-2.96 (m, 5H), 3.08- 3.16 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 2H), 3.81-3.91 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.42-7.49 (1H), 7.52-7.59 (m, 2H). HRMS: Calculado para [C25H25CI2F3N4O5S-?-H + ] 621.0953, encontrado 621.0947. CLAR-UV: 99% Ejemplo 9 Éster de 4-r2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il1fenilo del ácido 3-metil-butano-1 -sulfónico o 4-(1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-{[(5-metilpiridin-2-il)aminolcarbonil}-1/--pirazol-5-il)fenil 3-metilbutano-1 -sulfonato Paso A: 4-benciloxi propiofenona A una solución de 4-hidroxi propiofenona (50 g, 0.3329 mol) en acetona seca (500 ml) fue añadido bromuro de bencilo (56.94 g, 0.333 mol) seguido por K2CO3 anh. (91.8 g, 0.665 mol). La mezcla de reacción fue refluida durante 18h, enfriada hasta temperatura ambiente, filtrada y el filtrado fue concentrado para producir 4-benciloxi propiofenona (75 g, 93%) como un sólido blanco. Paso B: 1 -(4-Benc¡loxi-fenil)-3-etoxicarbonil-2-metil-3-oxopropen-1 -ol de litio A una solución de 4-benciloxipropiofenona (50 g, 0.2083 mol) en THF seco (500 ml) a 0°C fue añadido LiHMDS (solución 1M en THF, 208.3 ml) gota a gota durante un periodo de 1h bajo atm de N2. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 1 hr. Se añadió dioxalato de etilo (33.49 g, 0.2296 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitada a temperatura ambiente durante 16 hrs bajo atm de N2. La mezcla de reacción fue concentrada en el evaporador rotatorio a temperatura ambiente. Al residuo fue añadido éter dietílico seco (1 L) y el sólido fue filtrado, lavado con éter seco, y secado al vacío para producir sal de litio del dicetoéster (50 g) como un sólido amarillo. Paso C: Éster etílico del ácido 4-(4-Benciloxifenil)-4-[(214-dicloro-fenil)hidrazono1-3-metil-2-oxo-butír¡co Una mezcla de sal de litio del paso 2 (50 g, 0.1461 mol) y clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina (34.33 g, 0.1608 mol) en etanol (500 ml) fue agitada a temperatura ambiente bajo atm de N2 durante 18 hrs. El precipitado fue filtrado, lavado con éter seco y secado al vacío para producir el intermediario de la hidrazona (35 g). Paso D: 5-[4-(benciloxi)fenil1-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-etil-carboxilato El intermediario de la hidrazona (35 g) fue disuelto en ácido acético (250 ml) y calentado bajo reflujo durante 18 hrs. La mezcla de reacción fue vertida en agua fría (2 L) y extraída con acetato de etilo (2 x 500 ml). La capa orgánica combinada fue lavada con agua, NaHCO3 sat. y solución salina, secada sobre Na2SO4, concentrada y purificada por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo 20% en éter pet como eluyente para producir el compuesto del título (22 g) como un sólido amarillo.
Paso E: 5-[4-(benciloxi)fenill-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-?/-(5-metilpirid¡n-2-il)-1/-/-pirazol-3-carboxamida 5-Metilpiridín-2-amina (1.08 g, 10.0 mmol) fue suspendida en tolueno anhidro (10 ml) bajo una atmósfera de argón. Después del enfriamiento hasta 0 °C trimetilaluminio (5.0 ml, 2.0 M en tolueno, 10 mmol) fue añadido gota a gota a un régimen tal que mantuviera la evolución del metano bajo control. La mezcla obtenida fue agitada a 0°C durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante dos horas adicionales antes del uso. Se asumió que la formación de la amida de aluminio deseada fue cuantitativa y la concentración de la misma por lo tanto fue calculada de esta forma para ser aprox. 0.67 M [c=10/(10 + 5.0)]. En ese punto, 5-[4-( benci loxi )f en i I]- 1 -(2,4-d i cío rof enil )-4-meti 1-1 H-pirazol -3-carboxilato de etilo (1.00 g, 2.08 mmol) fue añadido en una porción a la amida de aluminio preparada y la mezcla resultante fue calentada a 50°C durante toda la noche. A la mañana siguiente, como fue juzgado por la LC/EM, quedaba aún material de partida sin reaccionar. Por lo tanto la mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante tres horas adicionales para conducir la reacción hasta su terminación. Después del enfriamiento hasta 0°C la reacción fue apagada por la adición de HCl gota a gota (ac, 2 M) hasta que la adición posterior no resultó más en la evolución de gas. En ese punto, el baño de hielo fue eliminado y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora adicional. La mezcla obtenida fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de CH2CI2 (100 ml). H2O (100 ml) fue añadida y el pH de la fase acuosa fue ajustado a 9-10. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída posteriormente con CH2CI2 (5 x 30 ml). Las fases orgánicas recogidas (la solución salina en forma de emulsión no fue de ninguna utilidad) fueron secadas sobre grandes cantidades de MgSO4. Después de la evaporación de los solventes, el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc-CH2CI2, 0-4 %) para producir la 5-[4-(benciloxí)fenil]-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-?/-(5-metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida deseada (1.020 g, 1.88 mmol, 90 %) como un sólido rosáceo. ?-RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.40 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.48-7.26 (m, 8H), 7.09 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.06 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). Paso F: 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hid roxi fe nil) -4-metil- ?/- (5-metilpiridin-2-il)-1/-/-p¡razol-3-carboxamida La 5-[4-(benciloxi)fenil]-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-?/-(5-metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida (0.100 g, 0.184 mmol) fue puesta en un frasco redondo y una solución de HBr en ácido acético (aprox. 4.1 M, 1.8 ml) fue añadida. Después de agitar a temperatura ambiente durante cuatro horas la mezcla de reacción fue vertida sobre hielo (20 g). Después de derretirse el pH fue ajustado a aprox. 7 por la adición de Na2CO3 sólido. La mezcla fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de CH2CI2 (30 ml). La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída posteriormente con CH2CI2 (5 x 10 ml). Las fases orgánicas recogidas fueron secadas sobre MgSO4. La evaporación de los solventes produjo la 1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-?/-(5-metilpiridin-2-il)-1/-/-pirazol-3-carboxamida cruda (83 mg, 0.18 mmol, 99 %) como un sólido blanco de suficiente pureza para el próximo paso. ?-RMN (500 MHz, MeOD-THF-c.8 (1:1)) d 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.67 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). Paso G: 4-(1 -(2,4-diclorof enil )-4-metil-3-(r(5-metil pirid in-2-il)aminolcarbonil}-1/-/-p¡razol-5-il)fenil 3-metilbutano-1 -sulfonato La 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-?/-(5-metilpiridin-2-il)-1 /-/-pirazol-3-carboxamida cruda (0.076 g, 0.17 mmol) fue suspendida en CH2CI2 anhidro (1.7 ml) bajo una atmósfera de Ar y trietilamina (35 µL, 25 mg, 0.25 mmol) fue añadida en una porción. Después del enfriamiento hasta 0°C fue añadido cloruro de 3-metilbutano-1 -sulfonilo (34 mg, 0.20 mmol) gota a gota durante un min. Cuando la adición había sido completada, el baño de hielo fue eliminado y a la mezcla de reacción se le dejó alcanzar la temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la mezcla fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de CH2CI2 (30 ml). H2O (30 ml) fue añadida. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída posteriormente con CH2CI2 (3 x 10 ml). Las fases orgánicas recogidas fueron secadas sobre MgSO . Después de la evaporación de los solventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc-CH2CI2, 0-10 %) para producir el 4-(1 -(2,4-díclorofenil)-4-metil-3-{[(5-metilpiridin-2-il)amino]carbonil}-1 -/- pira zol-5-il)fe nil 3-metilbutano-1 -sulfonato deseado (69 mg, 0.12 mmol, 70 %) como un aceite viscoso incoloro. ?-RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.38 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.27 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 0.98 (d, 6H, J = 6.6 Hz). HRMS Calculado para [C28H28CI2N4O4S + H] + : 587.1287. Encontrado: 587.1332. Ejemplo 10 Éster de 4-í2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(5-metil-pirídin-2- ¡lcarbamoil)-2H-p¡razol-3-il1fenilo del ácido 3,3,3-trifluoro-propano-1 -sulfónico La 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-?/-(5-metilpíridin-2-íl)-1 H-pirazol-3-carboxamida cruda, Ej. 9, Paso F (0.100 g, 0.221 mmol) fue suspendida en CH2CI2 anhidro (2.2 ml) bajo una atmósfera de Ar y trietilamina (65 µL, 47 mg, 0.47 mmol) fue añadida en una porción. Después del enfriamiento hasta 0 °C cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-l-sulfonilo (65 mg, 0.33 mmol) fue añadido gota a gota durante aprox. 5 min. Cuando la adición había sido completada el baño de hielo fue eliminado y a la mezcla de reacción se le dejó alcanzar la temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche la mezcla fue transferida a un embudo de separación con la ayuda de CH2CI2 (30 ml). H2O (30 ml) fue añadida. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída adícionalmente con CH2CI2 (2 x 10 ml). Las fases orgánicas recogidas fueron secadas sobre MgSO4. Después de la evaporación de los solventes el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc-CH2CI2, 0-5 %) para producir el 4-(1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-{[(5-metilpiridín-2-¡l)amino]carbonil}-1H-pi razol-5-il )fen il 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonato (88 mg, 0.14 mmol, 65 %) como un aceite viscoso incoloro. ?-RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.41 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 4H), 3.58-3.44 (m, 2H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). HRMS Calculado para [C26H21CI2F3N4O4S + H] + : 613.0691. Encontrado: 613.0724. Ejemplo 11 (-)-4-f 1 -(2,4-d ¡cloro fe nil)-3-((.cis-2-h¡droxiciclohexil1amino} carbonil) -4-metil-1 -/-pirazol-5-il1fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato El enantiómero fue purificado por CLAR preparativa (columna Chiralpak AD, heptano:IPA 80:20) del Ej.3 paso G para dar un polvo casi blanco (661 mg, ee = 98.6%) [a£°=-7.5 (c 1.07, acetonitrilo). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.39 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.05-1.90 (br, 1H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.50-1.35 (m, 2H). HRMS Calculado para [C26H26CI2F3N3?5S + H] + : 620.100. Encontrado: 620.097.
Ejemplo 12 ( + )-4-[1-(2l4-diclorofenil)-3-(([cis-2-hidroxiciclohex¡l1amino) carbonil) -4 -metil-1 /--pirazol-5-il] fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato El enantiómero fue purificado por CLAR preparativa (columna Chiralpak AD, heptano:IPA 80:20) del Ej.3 paso G para dar un polvo casi blanco (634 mg, ee = 99.8%). [af° =+7.3 (c 1.32, acetonitrilo). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.39 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.05-1.90 (br, 1H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.50-1.35 (m, 2H). HRMS Calculado para [C26H26CI2F3N3O5S + H] + : 620.100. Encontrado: 620.099. Ejemplo 13 4-f1-(2,4-diclorofenil)-3-({f3-(dimetílamino)ciclohex¡namino} carbonil)-4 -metil-1 /--pirazol-5-illfe nil 3,3,3-trifluoropro ano-1-sulfonato Paso A: N-(3-aminoc¡clohexil)-5-í4-(benciloxi)fenin-1-(2,4- diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida Cloruro de oxalilo (2 ml) fue añadido a ácido 5-[4-(benciloxi)fe nil]-1-(2,4-dicloro fe nil) -4 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, preparado como en el Ej. 3, Paso D (400 mg, 0.88 mmol) en DCM (10 ml). Una gota de DMF fue añadida y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 50 minutos. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron evaporados y la mezcla disuelta en DCM (100 ml) y añadida gota a gota a 1,3-ciclohexandiamina (2.01 g, 17.65 mmol) en DCM/K2CO3 (10%, ac) (1:1, 40 ml). Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua y secada sobre MgSO (538 mg, crudo). EM miz 549, 551, 553 (M + H)\ Paso B: 5-[4-(benc¡ loxi )feni 11-1 -(2,4-diclorofenil)-?/-,3- (dimetilamino)ciclohexill -4 -metil-1 /-/-pirazol-3-carboxamida ?/-(3-aminociclohexil)-5-[4-(benciloxi)fenil]-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 --pirazol-3-carboxamida (231 mg, cruda) fue disuelta/suspendida en 5 ml de acetonitrilo. Formaldehído (160 µl, 36%, ac) y NaBH3CN (43 mg, 2.03 mmol) fueron añadidos y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1h. NaOH 3M (ac) fue añadido hasta que el pH = 10 y la mezcla agitada durante 1h. Se añadió DCM y agua. Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua y secada sobre MgSO4. (240 mg, crudo). EM m/z 577, 579, 581 (M + H)\ Paso C: 1-(2,4-d¡clorofenil)-?/-[3-(dimetilamino)ciclohexil1-5-(4- hid roxi fe nil)-4 -metil-1 /--pirazol-3-carboxam i da Dimetilsulfuro (305 µl, 4.16 mmol) y dietil eterato de triflúor de boro (527 µl, 4.16 mmol) fueron añadidos a 5-[4- (benciloxi)fenil]-1-(2,4-diclorofenil)-?/-[3-(dimetilamino)ciclohexil]-4-metil-1 /-/-pirazol-3-carboxamida (240 mg, cruda) en DCM (5 ml).
La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 91 horas. Se añadió agua y se separaron las fases. La fase de agua fue extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4 (227 mg, crudo). EM miz 487, 489, 491 (M + H) + . Paso D: 4-M-(2,4-diclorofenil)-3-((F3-(dimetilamino)ciclohex¡p amino)carbonil) -4 -metil-1 --pirazol-5-il]fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfonato Una solución de cloruro de 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonilo (166 mg, 0.85 mmol) en DCM (2 ml) fue añadida a una mezcla de 1-(2,4-diclorofenil)-?/-[3-(dimetilamino)ciclohexil]-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1 --pirazol-3-carboxamida (227 mg, cruda) y TEA (97 µl, 0.70 mmol) en DCM (6 ml) a -78°C, bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C durante 1 hora. Se añadió agua y se separaron las fases. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4. (241 mg, crudo). EM m/z 647, 649, 651 (M + H) + . Ejemplo 14 4-[1-(2,4-d¡clorofenil)-3-(([trans-3-(d¡metilam¡no)ciclohex¡H amino}carbonil)-4 -metil-1 --pirazo I -5-i Ufe nil 3,3,3- tri fluoropropano-1-sulfo nato La mezcla racémica trans fue separada del Ej. 13 Paso D por Prep LC (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 95% de acetonitrilo) para dar un polvo blanco después de la liofilización. (26 mg, 10% de rendimiento para 4 pasos). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.45-7.12 (m, 7H), 6.96 (d, 1H), 4.48-4.38 (br, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.50-2.40 (br, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.00-1.35 (m, 8H). HRMS Calculado para [C28H31CI2 F3N4O4S + H] + : 647.147. Encontrado: 647.148.
Ejemplo 15 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-(([cis-3-(d¡metilamino)ciclohexil1amino) carbonil)-4-met¡l-1/-/-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato La mezcla racémica cis fue separada del Ej. 13 Paso D por Prep LC (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 100% de acetonitrilo) para dar un polvo blanco después de la liofilización. (13 mg, 5.3% de rendimiento para 4 pasos). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.43-7.15 (m, 7H), 7.02-6.90 (br, 1H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.25-1.80 (m, 4H), 1.45-1.05 (m, 4H). HRMS Calculado para [C28H3?CI2 F3N4O4S + H] + : 647.147. Encontrado: 647.148. Ejemplo 16 Clorhidrato de 4-[3-(([cis-3-am¡nociclohex¡Hamino}carbonil)-1 - (2, 4-d ¡clorofenil )-4-metil-1 H-pirazol-5-illfenil 3.3,3-trifluoropro ano-1-sulfonato Paso A: ?/-(3-am¡nociclohexil)-5-[4-(benciloxi)fen¡p-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxamida Cloruro de oxalilo (1 ml) fue añadido a ácido 5-[4-(benciloxi)fenil]-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxílico, preparado como en el Ej. 3, Paso D (200 mg, 0.44 mmol) en DCM (5 ml). Una gota de DMF fue añadida y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo fue evaporado y la mezcla disuelta en DCM (50 ml) y añadida gota a gota a 1 ,3-ciclohexandiamina (1.01 g, 8.82 mmol) en DCM/K2CO3 (10%, ac) (1:1, 20 ml). Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua y secada sobre MgSO (259 mg, crudo). EM miz 549, 551, 553 (M + H) + . Paso B: ?/-(3-aminociclohexil)-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-h¡droxifen¡l)-4-met¡l-1/-/-p¡razol-3-carboxam¡da Dimetilsulfuro (346 µl, 4.71 mmol) y dietil eterato de triflúor de boro (597 µl, 4.71 mmol) fueron añadidos a ?/-(3-aminociclohexil)-5-[4-(benciloxi)fenil]-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 /--pirazol-3-carboxamida (259 mg, cruda) en DCM (5 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 70 horas. Se añadió agua y se separaron las fases. La fase de agua fue extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4 (207 mg, crudo). EM miz 459, 461, 463 (M + H)\ Paso C: ?/-(3-aminociclohexil)-5-(4-([terc-butil(dimet¡l)s¡l¡noxi} fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida Una solución de terc-butil(cloro)dimetilsilano (538 mg, 3.57 mmol) en DCM (2 ml) fue añadida a una suspensión de ?/-(3-aminociclohexil)-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxamida (207 mg, cruda) en DCM (5 ml) y TEA (754 µl, 5.41 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua, las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua y secada sobre MgSO (454 mg, crudo). EM miz 573, 575, 577 (M + H) + . Paso D: terc-butil .3-,(.5-(4-f, terc-butil (d i metil.sililloxi.f enil.- 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 --pirazol-3-illcarbonil}am¡no)ciclohexil1 carbamato Una solución de bicarbonato de di-terc-butilo (163 mg, 0.75 mmol) en THF (1 ml) fue añadida a ?/-(3-aminociclohexil)-5-(4-{[terc-butil (dimetil )sil il]oxi}fen il )- 1 -(2,4-diclorof enil )-4-meti 1-1 /-/-pirazol-3-carboxamida (454 mg, cruda) en THF (2 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El solvente fue evaporado a presión reducida. Se añadió agua y DCM. Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con NaOH (0.2 M, ac) y agua y secada sobre MgSO . El producto fue purificado adicionalmente por cromatografía flash (SiO2, heptano/acetato de etilo, obteniéndose el producto al 100% de acetato de etilo) (149 mg, 50% de rendimiento para 4 pasos). EM m/z 673, 675, 677 (M + H) + . Paso E: terc-butil .3-((M -(2.4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-incarbonil}amino)c¡clohex¡ncarbamato TBAF (1M en THF, 3.2 ml) y ácido acético (142 µl, 2.48 mmol) fueron añadidos a terc-butil [3-({[5-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-¡l]carbonil}amino)ciclohexil]carbamato (143 mg, 0.21 mmol) en THF (5 ml) bajo N2(g). La reacción se continuó a temperatura ambiente bajo N2(g) durante 1 hora. Gel de sílice fue añadido. La mezcla fue filtrada a través de una pequeña columna de sílice. La columna fue lavada con acetato de etilo. La solución fue lavada con agua y secada sobre MgSO (123 mg, crudo). EM m/z 559, 561, 563 (M + H) + . Paso F: 4-[3-[({3-f(terc-butoxicarbonil)amino1ciclohexil) amino)carbonM1-1-(2,4-dicloro fe nil) -4 -metil-1 H-pirazol-5-illfe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato Una solución de cloruro 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonilo (100 mg, 0.51 mmol) en DCM (2 ml) fue añadida a una mezcla de terc-butil [3-({[1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidrox¡fenil)-4-metil-1 H-pírazol-3-il]carbonil}amino)c¡clohexil]carbamato (123 mg, crudo) y TEA (50 µl, 0.36 mmol) en DCM (3 ml) a -78°C, bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C durante 50 minutos. Se añadió agua y se separaron las fases. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4. (177 mg, crudo). EM m/z 719, 721, 723 (M + H)\ Paso G: 4-[3-í((cis-3-í(terc-butoxicarbonil)am¡no]ciclohexil}amino) carbonil1-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoro ropano-1 -sulfo nato El producto fue separado de su isómero por Prep LC (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 100% de acetonitrilo) para dar un polvo blanco después de la liofilización. (60 mg, 39% de rendimiento para 2 pasos). 1H-RMN (399.964 MHz) d 7.42-7.14 (m, 7H), 6.77 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.60-3.42 (br, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.35-1.65 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.45-0.90 (m, 4H). EM m/z 719, 721, 723 (M + H)+. Paso H: Clorhidrato 4-.3-((rcis-3-aminociclohexil1amino)carbonil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-5-¡pfen¡l 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfonato HCl (4M en dioxano, 5 ml) fue añadido a 4-[3-[({cis-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}amino)carbonil]-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato (60 mg, 0.08 mmol) y reaccionado a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente fue evaporado y el compuesto liofilizado (54 mg, 99%). ?-RMN 499.962 MHz) d 7.61-7.32 (m, 7H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.38-2.30 (br, 1H), 2.10-1-94 (m, 3H), 1.60-1.30 (m, 4H). HRMS Calculado para [C26H27CI2 F3N4O4S + H] + : 619.116. Encontrado: 619.117. Ejemplo 17 Clorhidrato 4-[3-((ítrans-3-aminociclohexil1am¡no}carbon¡l)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-¡Hfenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato Paso A: 4-[3-í((trans-3-f(terc-butoxicarbonil)amino1ciclohex¡l) amino)carbonil]-1-(2,4-d¡clorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-il1fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato La mezcla racémica trans fue separada de 4-[3-[({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-ciclohexil}amino)carbonil]-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato, Ej. 16, Paso F por Prep LC (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 100% de acetonitrilo) para dar un polvo blanco después de la liofilización. (31 mg, 20% de rendimiento para 2 pasos). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.42-7.14 (m, 7H), 6.94 (d, 1H), 4.70-4.62 (br, 1H), 4.30-3.20 (m, 1H), 3.90-3.80 (br, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.40 (s, 9H). EM m/z 719, 721, 723 (M + H) + . Paso B: Clorhidrato 4-r3-((.trans-3-aminoc¡clohex¡l]amino) carbonil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-met¡l-1/-/-p¡razol-5-¡l1fenil 3,3,3-t rif luo rop ropa no- 1 -sulfonato HCl (4M en dioxano, 3 ml) fue añadido a 4-[3-[({trans-3-[(terc-butoxicarbonil)-amino]ciclohexil}amino)carbonil]-1-(2,4- diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato (31 mg, 0.04 mmol) y reaccionado a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente fue evaporado y el compuesto liofilizado (28 mg, 99%). ?-RMN (499.962 MHz) d 7.62-7.33 (m, 7H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.56- 3.48 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22-1.55 (m, 8H). HRMS Calculado para [C26H27CI2 F3N4O4S + H] + : 619.116. Encontrado: 619.117. Ejemplo 18 1-(2,4-d¡clorofenil)-4-metil-?/-piper¡din-1-il-5-,4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil1-1 /-/-pirazol-3-carboxamida Paso A: 1-(2,4-d¡clorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-met¡l-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 5- [4 -(benciloxi)fenil]-1 -(2, 4-diclorofenil)-4 -metil-1 H- pirazo I-3-carboxilato de etilo, Ej. 9, Paso D (4.82 g, 10 mmol) fue disuelto en 80 ml de HBr (33% en ácido acético) y fue agitado durante toda la noche a temperatura ambiente con exclusión de luz. Los solventes fueron evaporados y el residuo coevaporado dos veces con etanol. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con agua basificada con trietilamina y luego solución salina. La capa orgánica fue secada sobre Na2SO4 y evaporada para dar 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxilato de etilo (4.54 g) como un aceite viscoso marrón de suficiente pureza para el próximo paso. 'H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.45-7.23 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H) Paso B: 1 -(2, 4-d i cío rof enil )-4-m eti l-5-,4-(3, 3, 3-trif luoro pro poxi) fenill- 1 -/-pirazol-3-carboxilato de etilo 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1H-p¡razol-3-carboxilato de etilo (1.51 g, 3.87 mmol), 3,3,3-trifluoro-l -propanol (2.21 g, 19.4 mmol) y trifenilfosfina (5.08 g, 19.4 mmol) fueron disueltos en THF anhidro (20 ml). Luego DEAD (3.2 ml de una solución aprox. al 40% en tolueno, d = 0.95, 7.76 mmol) fue añadido. La mezcla resultante se calentó y fue agitada a temperatura ambiente durante 20h, luego una porción adicional de DEAD (3.2 ml de una solución aprox. al 40% en tolueno, d = 0.95, 7.76 mmol) fue añadida y la agitación continuó durante 7h, luego nuevamente DEAD (1.6 ml de una solución aprox. al 40% en tolueno, d = 0.95, 3.88 mmol) fue añadido y la agitación continuó durante 16 h. Los solventes fueron evaporados, el residuo disuelto en 20 ml de EtOAc y 80 ml de hexanos fueron añadidos. La precipitación tuvo lugar. La mezcla resultante fue sometida a ultrasonido por aprox. 5 min, el sólido fue filtrado y lavado con hexanos/EtOAc 4:1. Los filtrados combinados fueron evaporados y el residuo purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 10-20%) para producir 1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(3,3,3-trífluoropropoxi)feníl]-1/-/-pirazol-3-carbox¡lato de etilo (1.81 g, 3.34 mmol, 86%) como una espuma amarillenta que contiene aprox. 10% de hídrazina-1 ,2-dícarboxilato de dietilo, que no interfiere con la próxima transformación. 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.35-7.22 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H) Paso C: Ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-.4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenill-1 /-/-pirazol-3-carboxílico 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (700 mg, 1.29 mmol, aprox. 90% puro) fue disuelto en una mezcla de 15 ml de THF y 15 ml de EtOH, luego KOH (870 mg, 15.5 mmol) disuelto en 10 ml de agua fue añadido y la mezcla resultante agitada a 50°C. Después de 1h la mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y los solventes fueron evaporados. El residuo fue dividido entre EtOAc y HCl 1N y después de la separación de fases la capa orgánica fue lavada con solución salina, secada sobre Na2SO y evaporada para dar ácido 1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-1/-/-pirazol-3-carboxilico (640 mg, 1.28 mmol, 99%) como una espuma amarillenta que era suficientemente pura para el próximo paso. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.39-7.23 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
Paso D: Cloruro de 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-,4-(3,3,3-tr¡fluoropropoxi)fen¡H-1/-/-pirazol-3-carbon¡lo Ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi) feni I]- 1 H-pirazol-3-carboxílico (640 mg, 1.28 mmol) fue disuelto en 10 ml de DCM, luego cloruro de oxalilo (200 µl, 2.36 mmol) fue añadido, seguido por 10 µl de DMF. La mezcla resultante fue agitada durante 90 min a temperatura ambiente, luego los solventes fueron evaporados y el residuo secado en una bomba de vacío por difusión de aceite para dar cloruro de 1-(2,4-diclorofenil)-4 -metil-5- [4 -(3,3, 3-trífluorop ropoxi)fe nil]-1/--pirazol-3-carbonilo (664 mg, 1.39 mmol, 99%) como una espuma amarillenta que fue usada sin purificación adicional en el próximo paso.
Paso E: Procedimiento general para la síntesis de 1-(2,4-d¡clorofenil)-4-metil-5-[4-(3,3.3-trifluoropropoxi)fenil1-1/-/-pirazol- 3-carboxamidas A una mezcla de amina o clorhidrato de amina (0.3 mmol) y 100 µl de piridina en 1 ml de DCM fue añadido cloruro de 1-(2,4-díclo rofenil)-4-metil-5- [4 -(3,3, 3-tri fluoro -pro poxi)fenil]-1H- pira zol-3-carbonilo crudo (96 mg, 0.2 mmol) en 1 ml de DCM y la mezcla resultante agitada a temperatura ambiente durante 2 h, 30 min. La mezcla de reacción fue lavada con 2 ml de NaHCO3 sat. y después de la separación de fases filtrada a través de un separador de fases. Los solventes fueron evaporados y el residuo purificado por CLAR preparativa que eluye en una columna de fase inversa con acetonitrílo 5 a 100% en NH4Ac 0.1 M. 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-?/-piperidin-1-il-5-.4-(3.3.3- trifluoropropoxi)fenip-1/-/-pirazol-3-carboxamida Usando clorhidrato de piperidin-1-amina como un componente amina dio 1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-?/-piperidin-1 -il-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-1/-/-pirazol-3-carboxamida (36 mg, 65 µmol, 33%) como un sólido incoloro. ?-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.65 (s, 1H), 7.44-7.27 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.21-4.17 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 2H). HRMS Calculado para [C25H25CI2F3N4O2 + H] + : 541.1385. Encontrado: 541.1365. Ejemplo 19 ?/-ciclohexil-1-(2,4-diclorofen¡n-4-metil-5-.4-(3,3.3-trifluoropropoxi)fenil1-1/-/-pirazol-3-carboxamida Usando ciciohexilamina como un componente amina dio N-ciclohexil-1 -(2, 4-diclorofe nil) -4 -metil-5- [4-(3, 3, 3-tri fluoro pro poxi) fenil]- 1 -/-pirazol-3-carboxamida (43 mg, 80 µmol, 40%) como un sólido incoloro. ?-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.44-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86-6.83 (m, 3H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 3H) HRMS Calculado para [C26H26CI2F3N3?2 + H] + : 540.1432. Encontrado: 540.1439. Ejemplo 20 1-(2,4-diclorofen¡l)-?/-,(cis)-2-hidroxiciclohex¡p-4-metil-5-.4-(3.3.3-trifluoropropoxi)fenip-1/-/-pirazol-3-carboxamida Usando clorhidrato de cis-2-aminociclohexanol como un componente amina dio 1 -(2,4-diclorofenil)-A/-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-4-metil-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida (32 mg, 58 µmol, 29%) como un sólido incoloro. ?-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.43-7.28 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.19-4.16 (m, 3H), 4.07-4.05 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 1.81-1.45 (m, 6H). HRMS Calculado para [C26H26CI2F3N3?3 + H] + : 556.1382. Encontrado: 556.1398.
Ejemplo 21 1-(2.4-diclorofenil)-A/-(4.4-difluorociclohexil)-4-metil-5-r4-(3.3,3-trifluoropropoxi)fenil1-1 -/-pirazol-3-carboxamida Usando 4,4-difluorociclohexilamina como un componente amina dio 1-(2,4-diclorofenil)-?/-(4,4-difluorociclohexil)-4-metil-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-1/--pirazol-3-carboxamida (54 mg, 94 µmol, 47%) como un sólido incoloro. ?-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.49-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88-6.84 (m, 3H), 4.20-4.17 (m, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 4H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H). HRMS Calculado para [C26H24CI2F5N3O2 + H] + : 576.1244. Encontrado: 576.1262. Ejemplo 22 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-?/-(5-metilpiridin-2-il)-5-,4-(3.3.3-trifluoropropoxi)fenip-1H-pirazol-3-carboxamida Usando 2-amino-5-picolina como un componente amina dio 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-?/-(5-metilpiridin-2-il)-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida (52 mg, 95µmol, 47%) como un sólido incoloro. ?-RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.39 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)HRMS Calculado para [C26H21CI2F3N4O2 + H] + : 549.1072. Encontrado: 549.1074. Ejemplo 23 4-,1-(2-clorofenil)-3-..(1S,2f?)-2-hidroxiciclohex¡l1carbamoil}-4-metil-1 H-pirazol-5-illfenil 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonato y 4-p-(2-clorofenil)-3-(r(1f?,2S)-2-h¡droxiciclohex¡llcarbamoil}-4-metil-1 --pirazol-5-il1fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato Paso A: 1-[4-(benciloxi)fenin-4-etoxi-2-metil-3,4-d¡oxobut-1-en-1-olato de litio Para-benciloxipropiofenona (3.84 g, 15.98 mmol) en THF seco (30 ml) fue añadida a una solución bis(trimetilsilil)amida de litio (17.6 ml, 1M en hexanos) en éter dietilico (100 ml) a -78°C, bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C, bajo N2(g) durante 1 hora. Oxalato de etilo (2.44 ml, 18.04 mmol) fue añadido. La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla fue filtrada y el filtrado lavado con THF/éter dietílico 1:5 y éter dietílico y evaporada a presión reducida (3.66 g, crudo). Paso B: 5-í4-(benciloxi)fenil1-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo La sal de litio 3-[4-(benciloxi)fenil]-2-metil-3-oxopropanoato de etilo o 1 -[4-(benciloxi)fenil]-4-etoxi-2-metil-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio (3.66 g, crudo) y clorhidrato de (2-clorofenil)hidrazina (1.30 g, 7.26 mmol) fueron mezclados en etanol (50 ml) y reaccionados a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente fue evaporado y la mezcla fue suspendida en ácido acético (40 ml). La temperatura fue aumentada hasta 100°C y la reacción se continuó durante 4 horas. El solvente fue evaporado. Se añadió agua y DCM. Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua y secada sobre MgSO4. El producto fue purificado adicionalmente por cromatografía flash (SiO2, heptano/acetato de etilo, obteniéndose el producto al 30% de acetato de etilo) (771 mg, 10% para dos pasos). 'H-RMN (399.964 MHz) d 7.50-7-25 (m, 9H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.46 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.43 (t, 3H). EM m/z 447, 449 (M + H) + . Paso C: ácido 5- [4 -(benciloxi )fenil1-1-(2-clo ro fe nil) -4-meti I- 1 /-/-pirazol-3-carboxílico 5- [4-(benciloxi)fe nil]-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H- pirazo I-3-carboxilato de etilo (771 mg, 1.73 mmol) e hidróxido de sodio (2.93 g, 73.13 mmol) fueron reaccionados en agua/etanol (1:5, 60 ml) durante 1 hora. El solvente fue evaporado y la mezcla suspendida en agua y neutralizada con HCl (conc.). El producto fue recogido por filtración, lavado con agua y secado a presión reducida (647 mg, crudo). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.40-7.20 (m, 9H), 7.07 (d, 2H). 6.88 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). EM m/z 419, 421 (M + H) + .
Paso D: 2,2,2-tricloroetil 5-.4-(benciloxi)fen¡p-1 - (2 -clorofenil )-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxilato Cloruro de oxalilo (1.5 ml) y 1 gota de DMF fueron añadidos a una mezcla de ácido 5-[4-(benciloxi)fenil]-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 /-/-pirazol-3-carboxílico (632 mg, crudo) en DCM (15 ml).
La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron evaporados. El cloruro ácido fue disuelto en DCM (10 ml) y añadido a una mezcla de 2,2,2-tricloroetanol (325 mg, 12.18 mmol) y DIPEA (350 µl, 2.01 mmol) en DCM (5 ml). DMAP (6 mg, 0.05 mmol) fue añadido y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua. Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua, NaOH (3M, ac), HCl (2M, ac) y agua, y secada sobre MgSO4 (807 mg, crudo). 'H-RMN (399.964 MHz) d 7.40-7.22 (m, 9H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). EM m/z 549, 551, 553, 555 (M+H)\ Paso E: 2.2.2-tricloroetil 1 -(2-clorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil- 1 --pirazol-3-carboxilato 2,2,2-tricloro etil 5-[4-(benciloxi)fenil]-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato (807 mg, crudo) fue disuelto en HBr en ácido acético (33%, 10 ml) y reaccionado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió etanol y la mezcla fue agitada durante 1 hora. El solvente fue evaporado. Se añadió metanol, la mezcla fue neutralizada con NaHCO3 (5%, ac) y el solvente evaporado. Se añadió agua y DCM. Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua y secada sobre MgSO4 (627 mg, crudo). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.36-7.20 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.10-5.60 (br, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). EM m/z 459, 461, 463, 465 (M + H) + . Paso F: 2,2,2-tricloroetil 1 -(2-clorofen¡n-4-metil-5-(4-..(3,3.3-trifluoropropil)sulfon¡poxi}fen¡l)-1/-/-p¡razol-3-carboxilato Cloruro de 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonil (350 mg, 1.78 mmol) en DCM (2 ml) fue añadido a una mezcla de 2,2,2-tricloroetil 1-(2-clorofenil)-5-(4-hidrox¡fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato (595 mg, crudo) y TEA (250 µl, 1.79 mmol) en DCM (10 ml) a -78°C, bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C durante 1 hora. Se añadió agua, las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con agua y secada (865 mg, crudo). 1H-RMN (399.964 MHz) d 7.45-7.15 (m, 8H), 5.02 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). EM m/z 619, 621, 623, 625 (M+H)\ Paso G: Ácido 1 -(2-clorofenil)-4-metil-5-(4-U(3.3, 3-trif luoropropil) sulfonil]oxi} fenil)-1H-pirazol-3-carboxíl¡co Polvo de zinc (840 mg, 12.85 mmol) fue añadido a una mezcla de 2,2,2-tricloroetil 1 -(2-clorofenil)-4-metil-5-(4-{[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]oxi}fenil)-1 -/-pirazol-3-carboxilato (865 mg, crudo) en ácido acético (10 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. DCM fue añadido y la mezcla fue filtrada a través de Celite 521. El solvente fue evaporado y la mezcla disuelta en DCM y lavada con HCl (1M, ac) y agua, y secada sobre MgSO4. La mezcla fue secada adicionalmente por coevaporación con tolueno (599 mg, crudo). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.13-6.80 (m, 8H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.54-2.38 (m, 2H), 2.06 (s, 3H). EM m/z 489, 491 (M + H)+. Paso H: 4-í3-(clorocarbonil)-1-(2-cloro fe nil) -4 -metil-1 H- pira zol -5-illfenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato Cloruro de oxalilo (1.5 ml) fue añadido a ácido 1-(2-clorofenil)-4-metil-5-(4-{[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]oxi}fenil)-1 /-/-pirazol-3-carboxilico (599 mg, crudo) en DCM (10 ml). Una gota de DMF fue añadida y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron evaporados a presión reducida.
Paso I: 4-,1-(2-clorofenil)-3-..(1 S,2ft)-2-hidroxiciclohexill carbamoil} -4 -metil-1 H-pirazol-5-illfe nil 3,3,3-trifluoro ropano-1-sulfonato y 4-M -(2-clorofenil)-3-(r(1 f?,2S)-2-hidroxiciclohexill carbamoil} -4 -metil-1 -/-pirazol-5-ill fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1- sulfonato 4-[3-Clorocarbonil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-iljfenil 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonato (207 mg, crudo) suspendido en DCM (3 ml) fue añadido a clorhidrato de cis-2-aminociclohexanol (81 mg, 0.53 mmol) en DCM/K2CO3 (10%, ac) (1:1, 6 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con agua y secada. El producto fue purificado adicionalmente por CLAR preparativa (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 96% de acetonitrilo) para dar un polvo casi blanco (135 mg, 43% de rendimiento para 7 pasos). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.32-7.07 (m, 9H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.70-1.25 (m, 9H). HRMS Calculado para [C26H27CIF3N3?5S + H] + : 586.139. Encontrado: 586.142. Ejemplo 24 4-[1-(2-clorofenil)-3-(ciclohexilcarbamoil)-4-metil-1 -/-pirazol-5-illfenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato 4-[3-(clorocarbonil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato, del Ej. 23, Paso H (207 mg, crudo) suspendido en DCM (3 ml) fue añadido a ciciohexilamina (167 mg, 1.68 mmol) en DCM/K2CO3 (10%, ac) (1:1, 6 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con agua y secada. El producto fue purificado adicionalmente por CLAR preparativa (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 100% de acetonitrilo) para dar un polvo casi blanco (155 mg, 51% de rendimiento para 7 pasos). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.42-7.15 (m, 8H), 6.83 (d, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.05-1.10 (m, 10H). HRMS Calculado para [C26H27CIF3N3O4S + H] + : 570.144. Encontrado: 570.146.
Ejemplo 25 4-(1-(4-cloro -2-metil fe nil) -4 -metil-3-f(piperidin-1 -ilamino)carbonill- 1/-/-pirazol-5-il}fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato Paso A: 3-í4-(bencilox¡)fenil1-2-metil-3-oxopropanoato sal de litio (l¡tio-1-[4-(benciloxi)fenil1-4-etoxi-2-metil-3,4-dioxobut-1-en-1-olato) de etilo Para-benciloxipropiofenona (1.92 g, 7.99 mmol) en THF seco (15 ml) fue añadida a una solución bis(trimetilsilil)amida de litio (8.8 ml, 1M en hexanos) en éter dietílico (50 ml) a -78°C, bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C, bajo N2(g) durante 1 hora. Oxalato de etilo (1.22 ml, 9.02 mmol) fue añadido. La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla fue filtrada y el filtrado lavado con THF/éter dietílico 1:5 y éter dietílico y secado a presión reducida (1.09 g, crudo). Paso B: 5-.4-(benciloxi)feniH-1-(4-cloro-2-metilfenil)-4-metil-1 H- pirazol-3-carboxilato de etilo La sal de litio de 3-[4-(benciloxi)fenil]-2-metil-3-oxopropanoato de etilo (1-[4-(benciloxi)fenil]-4-etoxí-2-metil-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio) (1.09 g, crudo) y clorhidrato de (4-cloro-2-metilfenil)hidrazína (0.846 g, 4.38 mmol) fueron mezclados en ácido acético (20 ml) y reaccionados a temperatura ambiente durante 17 horas. La temperatura fue aumentada hasta 100°C y la reacción se continuó durante 5 horas. El producto fue purificado por cromatografía flash (SiO2, heptano/acetato de etilo, obteniéndose el producto al 20% de acetato de etilo) (577 mg, 15% para dos pasos).1 H-RMN (399.964 MHz) d 7.40-7-20 (m, 5H), 7.12 (s, 3H), 6.99 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.42 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.39 (t, 3H). EM m/z 461, 463 (M + H) + . Paso C: Ácido 5- [4 -(benciloxi )fenil1-1-(4-clo ro -2-metil fe nil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxílico 5- [4 -(benciloxi)fenil]-1-(4-cloro -2-metil fe nil) -4 -metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (577 mg, 1.25 mmol) e hidróxido de sodio (2.15 g, 53.85 mmol) fueron reaccionados en agua/etanol (1:5, 60 ml) durante 1 hora. El solvente fue evaporado y la mezcla suspendida en agua y neutralizada con HCl (conc.). El producto fue recogido por filtración, lavado con agua y secado a presión reducida (576 mg, crudo). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.36-7.22 (m, 5H), 6.96-6.84 (m, 3H), 6.80-6.68 (4H), 4.89 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.56 (s, 3H). EM m/z 433, 435 (M + H) + .
Paso D: 2,2,2-tricloroetil 5-f4-( benci loxi )fen i 11-1 -(4-cloro-2-metilfen¡l)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato Cloruro de oxalilo (1.5 ml) y 1 gota de DMF fueron añadidos a una mezcla de ácido 5-[4-(benciloxi)fenil]-1 -(4-cloro-2-metilfenil)-4-metil-1 /--pirazol-3-carboxílico (576 mg, crudo) en DCM (6 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron evaporados. El cloruro ácido fue disuelto en DCM (3 ml) y añadido a una mezcla de 2,2,2-tricloroetanol (140 µl, 1.46 mmol) y DIPEA (280 µl, 1.60 mmol) en DCM (3 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua. Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua, NaOH (ac), HCl (ac) y agua, y secada sobre MgSO4 (662 mg, crudo). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.44-7.28 (m, 5H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). EM m/z 563, 565, 567, 569 (M + H) + . Paso E: 2,2,2-tricloroetil 1 -(4-cloro -2-metil fe nil)-5-(4-hid roxi fe nil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato 2, 2, 2-t rielo roe ti I 5-[4-(benciloxi)fenil]-1-(4-cloro-2-metilfenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato (662 mg, crudo) fue disuelto en HBr en ácido acético (33%, 15 ml) y reaccionado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió etanol y la mezcla fue agitada durante 1.5 horas. El solvente fue evaporado. Se añadió metanol, la mezcla fue neutralizada con NaHCO3 (5%, ac) y el solvente evaporado. Se añadió agua y DCM. Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua y secada sobre MgSO4 (543 mg, crudo). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.10-7.04 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). EM m/z 473, 475, 477, 479 (M + H)+. Paso F: 2,2,2-tricloroetil 1 -(4-cloro-2-metilfenil)-4-metil-5-(4- ([(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfoninoxi}fenil)-1/--pirazol-3-carbox¡lato Cloruro de 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonil (320 mg, 1.63 mmol) en DCM (2 ml) fue añadido a una mezcla de 2,2,2-tricloroetil 1-(4-cloro-2-metil fe nil )-5-(4-hid roxi fe nil) -4 -metil-1 H-pirazol-3-carboxilato (543 mg, crudo) y TEA (240 µl, 1.72 mmol) en DCM (15 ml) a -78°C, bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C durante 1 hora. Se añadió agua, las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO (707 mg, crudo). 'H-RMN (399.964 MHz) d 7.25-7.05 (m, 7H), 5.01 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). EM m/z 633, 635, 637, 639 (M + H) + . Paso G: Ácido 1-(4-cloro-2-metilfenil)-4-metil-5-(4-{r(3,3,3-trifluoro propil) sul fonilloxi}fenil)-1/-/-pirazol-3-carboxílico Polvo de zinc (729 mg, 11.15 mmol) fue añadido a una mezcla de 2,2,2-tricloroetil 1 -(4-cloro-2-metilfenil)-4-metil-5-(4-{[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]oxi}fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato (707 mg, crudo) en ácido acético (10 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. DCM fue añadido y la mezcla fue filtrada a través de Celite 521. El solvente fue evaporado y la mezcla disuelta en DCM y lavada con HCl (1M, ac) y agua, y secada sobre MgSO . La mezcla fue secada adicionalmente por coevaporación con tolueno (498 mg, crudo). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.25-7.05 (m, 7H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). EM m/z 503, 505 (M + H) + . Paso H: 4-[3-(clo rocarbonil)-1-(4-cloro -2-metil fe nil)-4 -metil-1 H-pirazol-5-il1fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato Cloruro de oxalilo (1 ml) fue añadido a ácido 1 -(4-cloro-2-metilfenil)-4-metil-5-(4-{[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]oxi}fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (378 mg, crudo) en DCM (20 ml). Una gota de DMF fue añadida y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 50 minutos. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron evaporados a presión reducida. Paso I: 4-{1-(4-cloro-2-metilfenil)-4-metil-3-f(piper¡d¡n-1-ilamino)carbon¡H-1 /-/-pirazo l-5-il)fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato 4-[3-(clorocarbonil)-1 -(4-cloro -2-metil feni l)-4-metil-1/-/-pirazol-5-il]fenil 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonato (196 mg, crudo) suspendido en DCM (5 ml) fue añadido a clorhidrato de piperidin-1-amina (78 mg, 0.57 mmol) en DCM/K2CO3 (10%, ac) (1:1, 6 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4. El producto fue purificado adicionalmente por CLAR preparativa (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 99% de acetonitrilo) para dar un polvo casi blanco (144 mg, 51% de rendimiento para 7 pasos). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.70-7.55 (br, 1H), 7.26-7.04 (m, 7H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.89-2.70 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.45-1.36 (m, 2H). HRMS Calculado para [C26H28CIF3N4O4S + H] + : 585.155. Encontrado: 585.155. Ejemplo 26 4-ri-(4-cloro-2-met¡lfenil)-3-((f(1S,2/?)-2-hidroxiciclohexil1amino} carbonil) -4 -metil-1 H-pi razo l-5-ill fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato y 4-M -(4-cloro-2-metilfenil)-3-((,(1 R.2S)-2-hidroxiciclohexil1amino)carbonil)-4-metil-1/--pirazol-5-infenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato 4-[3-(clorocarbonil)-1-(4-cloro -2-metil fe nil) -4 -metil-1 H-pirazol-5-il]fenil 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonato, del Ej. 25, Paso H (196 mg, crudo) suspendido en DCM (5 ml) fue añadido a clorhidrato de cis-2-aminociclohexanol (76.8 mg, 0.51 mmol) en DCM/K2CO3 (10%, ac) (1:1, 6 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO . El producto fue purificado adicionalmente por CLAR preparativa (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obtenién nddoossee eell pprroodduuccttoo aall 9988%% ddee aacceettoonniittrriilloo)) para dar un polvo casi blanco (151 mg, 53% de rendimiento para 7 pasos).
'H-RMN (399.964 MHz) d 7.26-7.04 (m, 8H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.80-1.35 (m, 8H). HRMS Calculado para [C27H29CIF3N3?5S + H] + : 600.155. Encontrado: 600.154. Ejemplo 27 4-p-(2.4-diclorofen¡l)-3-(,,(1 S,3f?)-3-hidrox¡ciclohexil1am¡no} carbonil) -4 -metil-1 H-pirazo l-5-i II fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato y 4-,1-(2,4-diclorofenil)-3-(,,(1 ,3S)-3-hidroxic¡clohexil1 amino}carbonil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-¡llfenil 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfonato Paso A: 2,2,2-tricloroetil 5-í4-(benciloxi)fen¡p-1-(2,4-d¡clorofenil)- 4-metil-1 --pirazol-3-carboxilato Cloruro de oxalilo (20 ml) y 1 gota de DMF fueron añadidos a una mezcla de ácido 5-[4-(benciloxi)fenil]-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico, preparado como en el Ej. 3, Paso D (10 g, 22.06 mmol) en DCM (150 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron evaporados. El cloruro ácido fue disuelto en DCM (100 ml) y añadido a una mezcla de 2,2,2-tricloroetanol (4.7 g, 31.46 mmol) y DIPEA (5.0 ml, 28.70 mmol) en DCM (50 ml). DMAP (100 mg, 0.82 mmol) fue añadido y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua. Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con NaOH (ac), HCl (ac) y agua, y secada sobre MgSO (12.43 g, crudo). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.42-7.22 (m, 8H), 7.05 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
EM m/z 583, 585, 587, 589 (M + H) + . Paso B: 2.2.2-tricloroetil 1 -(2.4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxilato 2,2,2-tricloroetil 5-[4-(benciloxi)fenil]-1 -(2, 4-d ¡clorofenil )-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato (12.43 g, crudo) fue disuelto en HBr en ácido acético (33%, 110 ml) y reaccionado a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla fue enfriada hasta 0°C, etanol fue añadido y el material agitado durante 20 minutos. El solvente fue evaporado. Se añadió metanol, la mezcla fue neutralizada con NaHCO3 (5%, ac) y el solvente evaporado. Se añadió agua y DCM. Las fases fueron separadas y la fase orgánica lavada con agua y secada sobre MgSO4 (9.49 g, crudo). 'H-RMN (399.964 MHz) d 7.34-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.25-6.10 (br, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). EM m/z 493, 495, 497, 499 (M + H)\ Paso C: 2,2,2-tricloroetil 1 -(2.4-d ¡clorofenil )-4-metil-5-(4-..(3, 3,3-trifluoropropil)sulfonilloxi}fenil)-1/-/-pirazol-3-carboxilato Cloruro de 3, 3, 3-trifluoropropano-l -sulfonilo (2.44 g, 12.42 mmol) en DCM (10 ml) fue añadido a una mezcla de 2,2,2-tricloroetil 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxifenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxilato (4.49 g, crudo) y TEA (1.65 ml, 11.84 mmol) en DCM (100 ml) a -78°C, bajo N2(g). La reacción se continuó a -78°C durante 1 hora. Se añadió agua, las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO (6.06 g, crudo). ?-RMN (399.964 MHz) d 7.38-7.16 (m, 7H), 5.02 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.34 (s, 3H). EM m/z 653, 655, 657, 659 (M + H)\ Paso D: Ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(4-.,(3,3,3-trifluoropropil)sulfon¡Hoxi}fenil)-1 -/-pirazol-3-carboxílico Polvo de zinc (6.3 g, 96.35 mmol) fue añadido a una mezcla de 2,2,2-tricloroetil 1 -(2, 4-d ¡clorof enil )-4-metil-5-(4-{[(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfonil]oxi}fen¡l)-1/--pirazol-3-carboxilato (6.06 g, crudo) en ácido acético (100 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. DCM fue añadido y la mezcla fue filtrada a través de Celite 521. El solvente fue evaporado y la mezcla disuelta en DCM y lavada con HCl (1M, ac) y agua, y secada sobre MgSO4. La mezcla fue secada adicionalmente por coevaporación con tolueno (3.75 g, crudo). ?- RMN (399.964 MHz) d 7.76-7.64 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.21 (s, 3H). EM m/z 523, 525, 527 (M + H)\ Paso E: 4-(1-(2,4-d¡clorofenil)-3-{[(3-hidrox¡ciclohexil)amino1 carbonil}-4-metil-1/-/-pirazol-5-il)fen¡l 3,3,3-trifluoropro ano-1-sulfonato Cloruro de oxalilo (1 ml) fue añadido a ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(4-{[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]oxi}fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (314 mg, crudo) en DCM (10 ml). Una gota de DMF fue añadida y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 35 minutos. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron evaporados a presión reducida. El cloruro ácido fue suspendido en DCM (5 ml) y añadido a 3-aminociclohexanol (80 mg, 0.69 mmol) en DCM/K2CO3 (10%, ac) (1:1, 10 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 24 horas. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre MgSO4 (389 mg, crudo). Paso F: 4-M -(2,4-diclorofenil)-3-({,(1 S,3f?)-3-h id roxi ciclo hexi II amino}carbonil)-4-metil-1/-/-p¡razol-5-¡pfenil 3,3,3-trif luoro pro pan o-1 -sulfo nato y 4-M -(2,4-diclorofenil)-3-((,(1 R.3S)-3-hidroxiciclohexil1am¡no)carbonil) -4 -metil-1 --p i razo l-5-i II fe nil 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonato El producto fue separado de su isómero del Paso E por Prep LC (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 94% de acetonitrilo) para dar un polvo blanco después de la liofilización (141 mg, 26% de rendimiento para 6 pasos). 'H-RMN (399.964 MHz) d 7.42-7.38 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 6H), 7.04 (d, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.00-1.14 (m, 8H). HRMS Calculado para [C26H26CI2F3N3?5S + H] + : 620.100. Encontrado: 620.104. Ejemplo 28 4-.1-(2,4-diclorofenil)-3-((.(1S,3S)-3-hidrox¡c¡clohexil1am¡no) carbonil)-4 -metil-1 /-/-pirazol-5-ill fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1- sulfonato y 4-,1-(2,4-diclorofenil)-3-({,(1 .3ff)-3-hidroxiciclohexil1 amino)carbonil) -4 -metil-1 H-pi razo l-5-illfe nil 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfonato El producto fue separado de su isómero, Ej. 27, Paso E por Prep LC (columna kromasil C8, acetato de amonio (ac, 0.1 M):acetonitrilo, obteniéndose el producto al 95% de acetonitrilo) para dar un polvo blanco después de la liofilización (127 mg, 23% de rendimiento para 6 pasos). 'H-RMN (399.964 MHz) d 7.42-7.38 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 6H), 6.83 (d, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.05-1.35 (m, 9H). HRMS Calculado para [C26H26CI2F3N3O5S + H] + : 620.100. Encontrado: 620.101. Ejemplo 29 1-(2,4-d¡clorofenil)-5-r4-(3-fluoropropoxi)fen¡H-4-metil-?/-piperidin- 1-¡l-1H-pirazol-3-carboxam¡da Paso A: 1-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-fluoro ropoxi)fenil1-4-metil-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo 1 -(2, 4-diclorofenil)-5-(4-hid roxi fe nil) -4 -metil-1 H- pirazo I-3-carboxilato de etilo, (preparado por desbencilación del Ej. 9, Paso D usando un método como el descrito en el Ej.7, Paso B) (1.137 g, 2.5 mmol), 3-fluoropropan-1 -ol (293 mg, 3.75 mmol) y trifenilfosfina (984 mg, 3.75 mmol) fueron disueltos en THF anhidro (16 ml), luego di-terc-butil azodicarboxilato (863 mg, 3.75 mmol) fue añadido. La mezcla resultante se calentó y fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. Luego 3-fluoropropan-1 -ol (97 mg, 1.25 mmol), trifenilfosfina (327 mg, 1.25 mmol) fueron añadidos, seguido por di-terc-butil azodicarboxilato (288 mg, 1.25 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Ácido trifluoroacético (2 ml) fue añadido y la mezcla resultante agitada a temperatura ambiente durante 2h. EtOAc fue añadido, los productos orgánicos lavados con agua y solución salina. La capa orgánica fue secada sobre Na2SO4 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 10-20 %). El producto que contenía las fracciones fue disuelto en etanol y 3 ml de HCl (4M en dioxano) fueron añadidos y la mezcla resultante agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Los solventes fueron evaporados, el residuo dividido entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con agua, luego secada sobre Na2SO4 y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 10-15 %) para producir 1-(2,4-d ¡clorofenil )-5-[4-(3-f I uoropropoxi)fenil]-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1.12 g, 2.23 mmol, 89 %) como un aceite amarillo de aprox. 90% de pureza que fue usado en la próxima transformación sin purificación adicional. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.35-7.22 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.68-4.53 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Paso B: Ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-f4-(3-fluoropropoxi)fenill-4- metil-1 /--pirazol-3-carboxílico 1-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxilato de etilo (1.12 g, 2.23 mmol, aprox. 90% puro) fue disuelto en una mezcla de 15 ml de THF y 15 ml de EtOH, luego KOH (1.25 g, 22.33 mmol) disuelto en 10 ml de agua fue añadido y la mezcla resultante agitada a 50°C. Después de 3h30min la mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y los solventes fueron evaporados. El residuo fue dividido entre DCM y HCl 1N. Después de la separación de fases la capa acuosa fue extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO y evaporadas para dar ácido 1 -(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (1.05 g, 2.23 mmol, 99%) como una espuma amarillenta que era suficientemente pura para el próximo paso. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.39-7.23 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.68-4.54 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 2H). Paso C: Cloruro de 1 -(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-fluoropropoxi) fe nill -4 -metil-1 -/-pirazol-3-carbonilo Ácido 1-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-fluoropropoxí)fenil]-4-metíl-1 /--pirazol-3-carboxílico (593 mg, 1.4 mmol) fue disuelto en 10 ml de DCM, luego cloruro de oxalilo (200 µl, 2.36 mmol) fue añadido, seguido por 10 µl de DMF. La mezcla resultante fue agitada durante 90 min a temperatura ambiente, luego los SO Iventes fueron evaporados y el residuo secado en una bomba de vacío por difusión de aceite para dar cloruro de 1-(2,4-d ¡clorofenil )-5-[4-(3-f luoropropoxi )fen il]-4-metil- 1 H- pirazo I -3-carbonilo (620 mg, 1.40 mmol, 99%) como una espuma amarillenta que fue usada sin purificación adicional en el próximo paso. Paso D: Procedimiento general para la síntesis de 1-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3 -fluo rop ropoxpfe nil1-4-metil-1/-/- pirazol-3-carboxamidas A una mezcla de amina o clorhidrato de amina (0.3 mmol) y 100 µl de piridina en 1 ml de DCM fue añadido cloruro de 1-(2,4-díclorofenil)-5-[4-(3-fluoropropoxí)fenil]-4-metil-1/-/-p¡razol-3-carbonilo crudo (88 mg, 0.2 mmol) en 1 ml de DCM y la mezcla resultante agitada a temperatura ambiente durante 2h30min. La mezcla de reacción fue lavada con 2 ml de NaHCO3 sat. y después de la separación de fases filtrada a través de un separador de fases. Los solventes fueron evaporados y el residuo purificado por CLAR preparativa que eluye en una columna de fase inversa con acetonitrilo 5 a 100% en NH4Ac 0.1 M. 1-(2,4-diclorofenil)-5-.4-(3-fluoropropoxi)fenip-4-metil-?/-p¡per¡din- 1-¡l-1/-/-pirazol-3-carboxamida Usando clorhidrato de piperidin-1-amina como un componente amina dio 1 -(2,4-diclorofeníl)-5-[4-(3-fl uoro pro poxi)fe nil] -4-metil- N- piperidin-1 -il-1 H- pira zol -3-carboxamida (36 mg, 71µmol, 36%) como un sólido incoloro. ?- RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.65 (s, 1H), 7.44-7.26 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 2H). HRMS Calculado para [C25H27CI2FN4O2 + H] + : 505.1573. Encontrado: 505.1554. Ejemplo 30 1 -(2,4-diclorofenil)-5-r4-(3-f luoropropoxi )fen il1-?/-r(cis)-2-hidroxiciclohexill-4-met¡l-1/-/-pirazol-3-carboxamida Usando clorhidrato de cis-2-aminociclohexanol como un componente amina dio 1 -(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-?/-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-4-metil-1 -/-pirazol-3-carboxamida (27 mg, 52 µmol, 26%) como un sólido incoloro. ?-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.49-7.28 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 3H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.81-1.45 (m, 6H) HRMS Calculado para [C26H28CI2FN3?3 + H] + : 520.1570. Encontrado: 520.1558. Ejemplo 31 1-(2,4-d¡clorofenil)-?/-(4,4-difluorociclohexil)-5-r4-(3-fluoropropoxi)fen¡p-4-metil-1 /-/-pirazol-3-carboxamida Usando 4,4-difluorociclohexilamina como un componente amina dio 1-(2,4-diclorofe nil)- ?/- (4, 4-di fluoro ciclohexil)-5-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-4-metil-1 --pirazol-3-carboxamida (48 mg, 89 µmol, 44%) como un sólido incoloro. ?-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.45-7.28 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88-6.84 (m, 3H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 6H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H). HRMS Calculado para [C26H26CI2F3N3O2 + H] + : 540.1432.
Encontrado: 540.1447. Ejemplo 32 1 -(2,4-dicloro fe nil)-5-f4-(3-fluoro propoxi )fenil] -4 -metil- ?/- (5-metilpiridin-2-¡l)-1/-/-p¡razol-3-carboxamida Usando 2-amino-5-picolina como un componente amina dio 1 -(2,4-d iclorofenil)-5-[4-(3-f luoropropoxi )fenil]-4-metil-?/-(5-metilpiridin-2-il)-1 --pirazol-3-carboxamida (48 mg, 93 µmol, 47%) como un sólido incoloro. ?-RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.40 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.71-4.60 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 2H). HRMS Calculado para [C26H23CI2FN4O2 + H] + : 513.1260. Encontrado: 513.1245. Los siguientes compuestos son preparados de una manera similar a aquellos descritos anteriormente: Ejemplo 33: Amida (2-hidroxiciclohexil) del ácido 1-(2,4-d i clorof enil )-4-metil-5-[4-(3, 3, 3-trif luoro pro poxi )-f enil]- 1 H- pira zol -3-carboxílico. Ejemplo 34: Amida (3-hidroxi-ciclohexil) del ácido 1-(2,4-diclorof enil )-4-metil-5-[4-(3, 3, 3-trif I u oro-pro poxi )-f en il]-1 /-/-pirazol- 3-carboxílico Ejemplo 35: Éster de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-((1 S,2R)-2-hidroxiciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3-fluoropropano-1-sul fónico Ejemplo 36: Éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(1 -etilbutilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 4,4,4-trifluorobutano-1-sul fónico. Ejemplo 37: éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(4,4-difluorociclohexil-carbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico Ejemplo 38: éster de 4-[2-(3-cianofenil)-5-(4,4-difluoro-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico. Ejemplo 39: éster de 4-[5-(2-aminociclohexilcarbamoil)-2-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]-fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico. Ejemplo 40: éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(3-dimetilamino-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]-fenilo del ácido 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfónico. Ejemplo 41: éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-((1 S,2R)-2-hidroxi-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sul fónico. Ejemplo 42: éster de 4-[2-(3-cianofenil)-5-(2-hidroxi-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]-fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sul fónico.
Ejemplo 43: éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-5-(3-hidroxi-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]-fenilo del ácido 3, 3, 3-trifluoropropano-l -sul fónico. Ejemplo 44: N-ciclohexil-1 -(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida. Usando ciciohexilamina como un componente amina y reaccionando con el producto del Ej. 29 Paso C dio ?/-ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxamida (39 mg, 77 µmol, 39%) como un sólido incoloro. 'H-RM? (500 MHz, CDCI3) d 7.44-7.28 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86-6.83 (m, 3H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 3H). HRMS Calculado para [C26H28CI2F?3O2 + H] + : 504.1621. Encontrado: 504.1630. Ejemplo 45: éster de 4-[2-(2-clorofenil)-5-(2-hidrox¡-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico. Ejemplo 46: éster de 4-[2-(2-clorofenil)-5-(4,4-difluorociclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfónico.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Un compuesto de formula (I)
  3. I donde R1 representa un grupo R5O- en el cual R5 representa un grupo alquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por uno o más fluoro o R5 representa un grupo alquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más fluoro; R2 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, fluoro, cloro o ciano, donde cada R2 es independientemente seleccionado cuando n es >1; R3 representa a) ciciohexilo opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: hidroxi, fluoro, amino, mono o dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono b) piperidino sustituido por uno o más hidroxilos c) piperidino no sustituido pero solamente cuando una de las siguientes condiciones aplica: R4 representa ciano o R' representa 3-fluoropropilsulfoniloxi o R' representa 3,3,3-trifluoropropoxi o R' representa 3-fluoropropoxi o R2 es metilo d) fenilo sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: hidroxi, halo o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e) piridilo sustituido por un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o f) un grupo alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; R4 representa ciano o metilo; y n es 1, 2 ó 3 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde R' representa n-butilsulfoniloxi, n-propilsulfoniloxi, 3-metilbutilsulfoniloxi, 4, 4, 4-trifluorobutil-1 -sulfoniloxi, 4-fluorobutil-1 -sulfoniloxi, 3, 3, 3-trifluoropropil-1 -sulfoniloxi, 3-fluoropropil-1-sulfoniloxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi o 3-fluoropropoxi. 3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R2 representa cloro, flúor, ciano, hidroxilo o metilo y n es 1, 2 ó 3.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R3 representa ciciohexilo sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: hidroxi, fluoro, amino, mono o dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 representa piperidino sustituido por uno o más hidroxilos.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 representa piperidino no sustituido pero solamente cuando una de las siguientes condiciones aplica: R4 representa ciano o R' representa 3-fluoropropilsulfoniloxi o R' representa 3,3,3-trifluoropropoxi o R' representa 3-fluoropropoxi o R2 es metilo.
  7. 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 representa fenilo sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: hidroxi, halo o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  8. 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 representa piridilo sustituido por un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o flúor.
  9. 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 representa un grupo alquilo de 4 a 9 átomos de carbono.
  10. 10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R4 representa ciano.
  11. 11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R4 representa metilo.
  12. 12. Un compuesto seleccionado a partir de uno o más de los siguientes: 4-{4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-3-[(piperidin-1-ilamino)carbonil]-1 H-pirazol-5-il}fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-{4-ciano-1-(2,4-diclorofenil)-3-[(piperidin-1- ilam ino)carbonil]-1 /--pira zol -5- il}f enil 3-metilbutano-1 -sulfonato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino} ca rbonil)-4-metil-1H-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino} carbonil) -4 -metil-1 H-pirazol-5-il] fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-(1-(2,4-diclorofenil)-3-{[(5-fluoropiridin-2-il)amino] carbonil}-4-metil-1/--pirazol-5-il)fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-(1 -(2,4-d ¡clorof en il)-3-{[(3,4-difluoro-2-hidrox¡fen¡l)am¡ no] carbonil} -4 -metil-1 H-pirazol-5-il)fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-{1 -(2, 4-dicloro fe nil) -4-metil-3-[(piperidin-1 -ilamino) carbonil]-1H-pirazol-5-il}fenil 3 -f I uoropropano-1 -sulfonato; Éster de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxi-piperidin-1 -ilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico; Éster de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-(3-hidroxi-piperidin-1 -ilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico; ter de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3-metilbutano-1 -sulfónico Éster de 4-[2 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-(5-metil-piridin-2- ilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico; (-)-4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[cis-2-hidroxiciclohexil]amino} carbonil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; ( + )-4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[cis-2-hidroxiciclohexil]amino} carbonil) -4 -metil-1 /-/-p¡razol-5-il]fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[3-(dimet¡lamino)ciclohexil]amino} carbonil) -4 -metil-1 H-p i razo I-5- i I] fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[trans-3-(dimetilamino)ciclohexil] amin o} carbonil) -4 -metil-1 H-pirazol-5-i I] fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfonato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[cis-3-(dimetilamino)ciclohexil] amin o} carbonil) -4 -metil-1/-/- pira zol-5-il] fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfonato; 4-[3-({[cis-3-aminociclohex¡l]am¡no}carbonil)-1-(2,4-dicloro fe nil) -4 -metil-1 H- pira zol-5-il]fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[3-[({trans-3-[(terc-butoxicarbonil)am¡no]ciclohex¡l}amino) carboni l]-1 -(2,4-diclorofenil)-4-meti I- 1 /-/-pirazol -5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-?/-piperidin-1-il-5-[4-(3,3,3-tri fluoro pro poxi )fenil]-1H- pira zol-3-carboxamida; N-ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(3,3,3-tri fluoro pro poxi )fenil]-1/-/-pirazol-3-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-?/-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-4-metil-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-1/-/-pirazol-3-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-A/-(4,4-difluorociclohexil)-4-metil-5-[4- (3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-1/-/-pirazol-3-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-?/-(5-metilpiridin-2-il)-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-1/-/-pirazol-3-carboxamida; 4-[1-(2-clorofenil)-3-{[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]carbamoil}-4-metil-1/--p¡razol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[1-(2-clorofenil)-3-{[(1P,2S)-2-h¡droxiciclohexil]carbamoil}-4-metil-1/-/-pirazol-5-il]fenil 3, 3, 3-trifluoropropano-1 -sulfonato; 4-[1-(2-clorofenil)-3-(ciclohexilcarbamoil)-4 -metil-1 --pirazo I-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-{1-(4-cloro -2-metil fe nil) -4 -metil-3-[(piperidin-1 -ilamino)carbonil]-1/-/-pirazol-5-il}fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-({[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil] amino}carbonil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfonato; 4-[1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-({[(1R,2S)-2-hid roxiciclohexil]amin o} carbonil)-4 -metil-1 /-/-pirazol-5-il]fe nil 3, 3,3-trifluoropropano-1 -sulfo nato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[(1S,3R)-3-hidroxiciclohexil]amino}carbonil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-il]fenil 3, 3, 3-trifluoropropano-l -sulfonato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[(1f.,3S)-3-hidroxiciclohexil]amino} carbonil) -4 -metil-1 H-pirazol-5-il] fe nil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[(1S,3S)-3-hidroxiciclohexil]amino} carbonil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 4-[1-(2,4-diclorofenil)-3-({[(1f.,3 )-3-hidroxiciclohexil]amino} carbonil)-4-metil-1/-/-pirazol-5-il]fenil 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonato; 1-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-4-metil-?/-piperidin-1-il-1/-/-pirazol-3-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-f luoropropoxi )feni l]-?-[(cis)-2-hid roxiciclohexil] -4 -metil-1 /--pirazol-3-carboxamida; 1 -(2, 4-d ¡clorofenil )-?/-(4, 4-d ifluorociclohexil)-5-[4-(3-fluoropropoxi)fe nil] -4 -metil-1 /-/-pirazol-3-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-4-metil-?/-(5-metilpiridin-2-il)-1/-/-pirazol-3-carboxamida; Amida (2-hidroxiciclohexil) del ácido 1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)-fenil]-1 H-pirazol-3-carboxílico; Amida (3-hidroxiciclohexil) del ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico; éster de 4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-((1 S,2R)-2-hidroxiciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3-fluoropropano-1 -sulfónico; Ester de 4-[2-(3-ciano-5 -fluoro fe nil)-5-(1 -eti Ibutilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 4,4,4-trifluorobutano-1 -sulfónico; Éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(4,4-difluoro-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico; Éster de 4-[2-(3-cianofenil)-5-(4,4-difluoro-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico; Éster de 4-[5-(2-aminociclohexilcarbamoil)-2-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]-fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico; Éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(3-dimetilaminociclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico; Éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-((1 S,2R)-2-hidroxiciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico; Éster de 4-[2-(3-cianofenil)-5-(2-hidroxi-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sul fónico; Éster de 4-[2-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(3-hidroxi-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sul fónico; ?/-ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-5-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]- 4-metil-1 -/-pirazol-3-carboxamida; Éster de 4-[2-(2-clorofenil)-5-(2-hidroxi-ciclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1 -sulfónico; y Éster de 4-[2-(2-clorofenil)-5-(4,4-difluorociclohexilcarbamoil)-4-metil-2H-pirazol-3-il]fenilo del ácido 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfónico; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  13. 13. Un compuesto de formula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso como medicamento.
  14. 14. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de formula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un adyuvante, diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la obesidad, los trastornos psiquiátricos, tales como trastornos psicóticos, esquizofrenia y trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención, epilepsia y condiciones relacionadas, y trastornos neurológicos, Enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington y Enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunológicos, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, shock séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal, e indicaciones de abuso extendido, adicción y/o recaída.
  16. 16. Un método de tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos, trastornos psicóticos, esquizofrenia y trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención, epilepsia y condiciones relacionadas, y trastornos neurológicos, Enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington y Enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunológicos, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, shock séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal, e indicaciones de abuso extendido, adicción y/o recaída, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, a un paciente que lo necesita.
  17. 17. Un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de la obesidad.
  18. 18. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I que comprende a) reaccionar un compuesto de fórmula II en el cual R2, R3, R4, y n son como los definidos anteriormente, con un grupo R'?-X en el cual R'A representa un grupo tal que R'AO representa R' y X representa un grupo saliente a una temperatura en el rango de -25 a 150°C, en presencia de un solvente inerte y opcionalmente en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula I en el cual R' representa a) un grupo alcoxi de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por uno o más fluoro o b) un grupo de fórmula fenil(CH2)pO- en el cual p es 1, 2 ó 3 y el anillo fenilo está sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos representados por Z, o c) un grupo R5S(O)2O; o b) reaccionando un compuesto de fórmula lll en el cual R R¿ son como los definidos anteriormente y R'° representa OH o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o cloro, con un compuesto de fórmula IV o una sal del mismo R3NH- IV en el cual R es como el definido anteriormente, en un solvente inerte en presencia de un ácido de Lewis, a una temperatura en el rango de -25°C a 150°C cuando R'° es un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o alternativamente cuando R10 es OH, reaccionando un compuesto de fórmula lll con un agente clorante y entonces reaccionando el cloruro ácido producido con una amina de fórmula IV en un solvente inerte en presencia de una base, a una temperatura en el rango de -25°C a 150°C, para dar un compuesto de fórmula I en el cual R , R2, R3, R4, y n son como los definidos anteriormente. RESUMEN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (l) donde R' representa un grupo R5O- en el cual R5 representa un grupo alquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por uno o más fluoro o R5 representa un grupo alquilsulfonilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual está opcionalmente sustituido por uno o más fluoro; R2 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, fluoro, cloro o ciano, donde cada R2 es independientemente seleccionado cuando n es > 1 ; R3 representa a) ciciohexilo opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: hidroxi, fluoro, amino, mono o dialquilamino de 1 a 3, átomos de carbono, carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono b) piperidino sustituido por uno o más hidroxi c) piperidino no sustituido pero solamente cuando una de las siguientes condiciones aplica: R4 representa ciano o R' representa 3-fluoropropilsulfoniloxi o R' representa 3,3,3-trifluoropropoxi o R' representa 3-fluoropropoxi o R2 es metilo d) fenilo sustituido por uno o más de los siguientes: hidroxi, halo o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e) piridilo sustituido por un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o f) un grupo alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; R4 representa ciano o metilo; y n es 1 , 2 ó 3 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y procesos para preparar tales compuestos, su uso en el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, a los métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen .
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