MX2008000573A - Implantes que contienen farmacos y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Implantes que contienen farmacos y metodos de uso de los mismos.

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Abstract

La presente invencion proporciona implantes que comprenden un farmaco terapeutico y un polimero que contiene acido polilactico (PLA) y opcionalmente acido poliglicolico (PGA). La presente invencion tambien proporciona metodos para mantener un nivel terapeutico de un farmaco en un sujeto, liberando un farmaco terapeutico en un rango, substancialmente lineal, y tratando esquizofrenia y otras enfermedades y trastornos, utilizando implantes de la presente invencion.

Description

IMPLANTES QUE CONTIENEN FÁRMACOS Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención proporciona implantes que comprenden un fármaco terapéutico y un polímero que contiene ácido poliláctico (PLA) y opcionalmente ácido poliglucólico (PGA). La presente invención también proporciona métodos para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto, liberando un fármaco terapéutico en un rango substancialmente lineal, y tratando esquizofrenia y otros trastornos y padecimientos, utilizando implantes de la presente invención. Antecedentes de la Invención El no cumplimiento con los medicamentos es el mayor determinante de la reincidencia en la esquizofrenia. Por consiguiente, un método terapéutico que ayuda a los pacientes a permanecer con sus medicamentos durante períodos prolongados, podría mejorar substancialmente los resultados clínicos. Los métodos de administración de medicamentos anti-esquizofrenia actuales (por ejemplo, risperidona) proporcionan dosificación para un mes o menos. Por lo tanto, se necesitan en la técnica métodos para proporcionar niveles terapéuticos de risperidona y otros medicamentos. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona implantes que comprenden un fármaco terapéutico y un polímero que contiene ácido poliláctico (PLA) y opcionalmente ácido poliglucólico (PGA). La presente invención también proporciona métodos para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto, liberando un fármaco terapéutico en un rango substancialmente lineal, y tratando esquizofrenia y otras enfermedades y trastornos, utilizando implantes de la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un implante biodegradable que comprende (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad de 10%-60% por masa, con relación a la masa del implante; y (b) un polímero que se encuentra en una cantidad de 40%-90% por masa, con relación a la masa del implante, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en una proporción molar de PLA:PGA entre 50:50 y 100:0. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos 1 mes, comprendiendo el método administrar al sujeto un grupo de implantes biodegradables, consistiendo el grupo de implantes biodegradables en uno o más implantes biodegradables individuales que comprenden (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad de 10%-60% por masa, con relación a la masa del implante; y (b) un polímero que se encuentra en una cantidad de 40%-90% por masa, con relación a la masa del implante, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en una proporción molar de PLA:PGA de entre 50:50 y 100:0 y en donde los implantes biodegradables individuales, si hay más de uno en cantidad, no difieren substancialmente de otro en su proporción molar PLA:PGA, manteniendo de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 1 mes. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 3 meses, comprendiendo (1) administrar al sujeto un grupo inicial de implantes biodegradables, en donde el grupo inicial de implantes biodegradables consiste en uno o más implantes biodegradables individuales que tienen (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad de 10%-60% por masa, con relación a la masa del implante; y (b) un polímero que se encuentra en una cantidad de 40%-90% por masa, con relación a la masa del implante, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en una proporción molar de PLA:PGA de entre 50:50 y 100:0; y (2) administrar al sujeto un grupo de uno o más implantes biodegradables de mantenimiento cerca del punto de liberación pico del grupo inicial de implantes biodegradables, en donde el grupo de implantes biodegradables de mantenimiento consiste en implantes biodegradables inhibidores adicionales equivalentes en porción molar PLA:PGA a los implantes biodegradables individuales en el grupo inicial de implantes biodegradables. Los implantes biodegradables individuales del grupo inicial, si hay más de uno en número, no difieren substancialmente de otro en su proporción molar PLA:PGA, manteniendo de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 3 mes. Breve Descripción de las Figuras Figura 1: Detección longitudinal de niveles de haloperidol durante 443 días en primates como resultado de los implantes.
Figura 2: A) Colocación de implantes durante cirugía de conejo. Se muestra un implante atado con correa (flecha blanca). La incisión fue alargada para permitir una fotografía.
B) Necropsia en conejos que muestran un implante degradado (flecha negra) en la ubicación de atado con correa entre dos hemostatos. No se observa fibrosis al momento de la eliminación del implante. Barra de escala = 20 mm en ambas imágenes. C) Espectro 1HRMN de PLA y 40% (p/p) de mezcla de haloperidol en DMSO-d6. Inserto-corresponde a las estructuras químicas del haloperidol y PLA. D) Muestra de conejo en picos DMSO-d6 que corresponden a picos observados para el haloperidol en espectros de control. E) Muestra de conejo en cloroformo, picos en 0.9, 1.2, 3.9 y 4.5 son consistentes con el producto de degradación de PLA, ácido láctico. Figura 3. Concentración de suero de haloperidol de implantes de polímero en conejo. Cada panel despliega el mean ± SEM de 5 animales. A) Sistema de polímero múltiple. B) Sistema de polímero simple. Cada grupo de datos se muestra con una línea indicativa de evolución en una gráfica que ilustra el patrón de concentración de suero con el tiempo. Figura 4: Concentración in vitro acumulativa procedente de implantes con forma de disco y varilla. Cada punto representa el promedio de 3 réplicas de discos o varillas. Figura 5. Estabilidad de risperidona en solución acuosa fisiológica. A. Cantidad de risperidona restante versus tiempo. La intercepción-y es 10.42 para HPLC y 10.23 mg para espectrofotometría UV. En forma similar, la pendiente de la línea indicativa de evolución lineal de HPLC es 0.01 y 0.00 para espectrofotometría UV. B) Valores de la solución de control positiva en A, así como muestras en el estudio de proporción de área de superficie volumen (figura 6B) se analizaron y compararon utilizando HPLC y espectrofotometría UV. El coeficiente de correlación para estos métodos es 0.99 (182 muestras), que muestra que la espectrofotometría UV es una medida precisa del nivel de fármaco en una solución in vitro. Figura 6. La liberación de risperidona in vitro varía con la composición de polímero y proporción SA:V: A) Composición de polímero - Liberación de risperidona in vitro acumulativa de implantes con carga al 20% que contienen 50:50, 65:35 ó 75:25 PLGA. Los datos se expresan como el porcentaje de liberación total acumulativa con el tiempo. Cada punto representa el error promedio ± estándar del promedio (SEM) de 3 implantes. La liberación completa ocurrió en aproximadamente 40, 80 y 120 días, respectivamente. B) proporción SA a volumen - Varillas con los radios más pequeños, y por lo tanto una proporción SA:V más grande (círculos) exhibió liberación in vitro más rápida que las varillas con radios más grandes (triángulos), tal como se puede evidenciar a través de una concentración acumulativa mayor entre 28 y 44 días. Los puntos representan los promedios ± SEM de 4 varillas. Los datos fueron analizados con espectrofotometría HPLC y UV, lo cual produjo resultados idénticos a los de la figura 5. Figura 7. Liberación de risperidona acumulativa in vitro de implantes que contienen 85:15 PLGA con 10, 20, 30, 40, 50 ó 60% de carga de fármaco en peso. A) Masa acumulativa de risperidona en la solución in vitro (promedio ± SEM). B) El patrón de los implantes de risperidona al 40% se muestra solo por claridad. La línea indicativa de evolución, la cual tiene un coeficiente de correlación de 0.99, se incluye para ilustrar el patrón. C) Masa acumulativa liberada de implantes de risperidona al 30, 40, 50 y 60% se expresa como un porcentaje del fármaco total para facilitar la comparación del patrón de liberación como una función de la carga de fármaco. El valor promedio de cada tipo de implante también se ilustra. Las líneas indicativas de evolución de cada uno de estos 4 implantes tuvieron coeficientes de correlación (R2) de 0.99 y se emitieron curvas del 10% al 20% para incrementar la visibilidad de las líneas de traslape. D) El grupo de carga de fármaco al 40% se muestra solo para mayor claridad. Figura 8. Implantes de risperidona incrementan PPI, pero no de manera sobresaliente. Los implantes de risperidona incrementaron PPI (p = 0.052) sin un cambio significativo y lo sobresaliente en 14 y 21 días posteriores al implante. Figura 9. Implantes de risperidona incrementan el P20 y la interrupción inducida por anfetamina del bloque de los potenciales evocados N40. A) Implantes de risperidona incrementaron la amplitud P20 en ratones C57BL/6J (p = 0.03) y atenuaron la reducción de anfetamina de N40 (p = 0.02). Figura 10. La cantidad de fármaco liberada (normalizada a la cantidad total) como una función de tiempo de diferentes fármacos. Aunque todos los perfiles de liberación siguen una forma S similar, los rangos fueron muy diferentes, tanto en la región de liberación inicial, la pendiente de la zona de liberación constante (en donde ?f/?t es constante) y el tiempo característico para liberación total (f=1). Figura 11. Ajuste de datos de haloperidol (A) e ibuprofeno (B) del modelo presentado en la ecuación 4, utilizando los parámetros de ajuste D y k: Para (A), k es aproximadamente 0.1 (1/días) y D es 0.045. Para (B) k es aproximadamente 0.164 (1/días) y D es 0.051.
Figura 12. Relación entre solubilidad máxima de fármacos en agua después de 14 días (en mg/mL) y D, el coeficiente de difusión de agua en el complejo de polímero/fármaco, tal como se calcula a partir del ajuste de los datos en la figura 10 a la ecuación 4. D es proporcionar a la solubilidad de la potencia de 5.3. Figura 13: Modelo de suministro continuo de implantes biodegradables: A) Patrón de concentración de suero que resulta de uno o más implantes de polímero simple. Las líneas indicativas de evolución representan el patrón de liberación del fármaco. B) Perfiles súper-impuestos de cada 4 implantes del sistema de implante del polímero solo. El re-implante de esta combinación de polímero-fármaco se lleva a cabo cada 6 meses. C) La concentración de suero total que resulta de los implantes de traslape individuales (líneas punteadas) se muestra con una línea sólida. Los niveles oscilan ligeramente, aunque permanecen dentro de un rango objetivo siempre que ocurran los implantes cerca del momento de la concentración pico de un material determinado. Las flechas marcan los implantes en todos los paneles. Figura 14. Concentración de suero de risperidona que resulta de un sistema de implante de risperidona de polímero múltiple. A) Concentración de suero que resulta de un grupo de 4 implantes de liberación rápida. B) Concentración de suero que resulta de un sistema de 5 polímeros, en donde se combinan 4 polímeros de degradación rápida ("grupo de inicio") con 1 polímero de larga duración que se vuelve a implantar cada 6 meses como un grupo de mantenimiento. La concentración de fármaco general está representada con la línea sólida, y los perfiles de liberación de los polímeros individuales se representan a través de líneas punteadas. Los niveles de fármaco objetivo se logran en aproximadamente 1 semana, con pequeñas oscilaciones alrededor de la concentración objetivo posterior. Figura 15. Inserción y eliminación de implantes en forma de varilla. A) Inserción de un implante con forma de varilla de 1 cm a través de un agujero de 4 mm. El inserto ilustra un implante de 1 cm antes de la inserción. B) Inserción de implante a través de un agujero de 4 mm utilizando un trochador. C) Sitio de implantes después de cierre con una sola puntada. D) Ratón 10 minutos después en una jaula local sin signos de distensión. E) Un ratón 2 semanas después del implante. El sitio del implante está completamente curado, sin signos de distensión o eventos adversos observados. F) Un subgrupo de ratones que llevan implantes eliminados 2 ó 4 semanas antes del implante para evaluar la capacidad de reversión del procedimiento. G) Los implantes fueron eliminados fácilmente en ambos puntos de tiempo sin signos de adhesiones o cicatrices locales. Inserto-implante removido. H) Un ratón mostrado de regreso a su jaula local 10 minutos después de la eliminación del implante. Los ratones en estos grupos fueron sacrificados posteriormente y se obtuvieron niveles de risperidona y risperidona 9-OH. Los implantes de risperidona estéril produjeron niveles de risperidona de suero de 7.3 en 2 semanas posteriores al implante y 12.8 en 4 semanas posteriores al implante. B) Implante mostrado in situ después de cierre con una sola puntada. C) Ratón 10 minutos después en jaula local sin signos de distensión. Figura 16. Formas de sección transversal representativas de varillas, discos y cilindros de implantes de la presente invención (un listado no exhaustivo). Figura 17. Concentración de risperidona in vitro de implantes, promedio ± S.E.M, n = 4. Figura 18. Perfiles de liberación de implantes estériles y no estériles en ratones. Estéril (S) o no estéril (U) n = 4 cada uno por punto de tiempo. Figura 19. Contenido de risperidona en implantes eliminados de ratones, expresados como el porcentaje de la masa de implante. Figura 20. A. Estabilidad de risperidona en soluciones de pH 7.4, 6.4, 5.4 y 4.4. Todas las muestras permanecieron estables, con un cambio diario insignificante en masa de fármaco con respecto a los primeros 77 días de las pruebas (0.06% para pH 7.4, 0.04% para pH 6.4, 0.10% para pH 5.4 y 0.00% para pH 4.4). B. Estabilidad de risperidona en pH 2.0- 7.4. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona implantes que comprenden un fármaco terapéutico y un polímero que contiene ácido poliláctico (PLA) y opcionalmente ácido poliglucólico (PGA). La presente invención también proporciona métodos para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto, liberando un fármaco terapéutico en un rango substancialmente lineal, y tratando esquizofrenia y otras enfermedades y trastornos, utilizando implantes de la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un sistema de administración implantable, a largo plazo para mejorar la adherencia de medicación en trastornos asociados con una probabilidad de no cumplimento. El sistema de administración, en una modalidad, incluye un fármaco terapéutico en una estructura en forma de varilla, implantable y mejora la adherencia de medicación en sujetos que tienen trastornos asociados con una probabilidad de no cumplimiento.
El término "implantable" incluye, en varias modalidades, composiciones que pueden ser insertadas en un sujeto, por ejemplo, en forma subcutánea, intramuscular, etc. En una modalidad adicional, las composiciones implantables también son removibles. El termino "largo plazo" incluye, en varias modalidades, períodos de tiempo mayores a aproximadamente a tres meses, mayores a aproximadamente a cuatro meses, mayores a aproximadamente a cinco meses, mayores a aproximadamente a seis meses, mayores a aproximadamente a siete meses, mayores a aproximadamente a ocho meses, mayores a aproximadamente a nueve meses, mayores a aproximadamente a diez meses, mayores a aproximadamente a once meses, mayores a aproximadamente a un año o más. El término "sistema de administración a largo plazo" incluye, en una modalidad, sistemas los cuales, una vez administrados a el sujeto, administran gradualmente el fármaco terapéutico objetivo al sujeto en una cantidad efectiva para tratar un trastorno asociado con una probabilidad de no cumplimiento. El fármaco puede ser administrado, en otras modalidades, durante un período mayor a aproximadamente a tres meses, mayor a aproximadamente a cuatro meses, mayor a aproximadamente a cinco meses, mayor a aproximadamente a seis meses, mayor a aproximadamente a siete meses, mayor a aproximadamente a ocho meses, mayor a aproximadamente a nueve meses, mayor a aproximadamente a diez meses, mayor a aproximadamente a once meses, mayor a aproximadamente a un año o más. El lenguaje "mejoría de adherencia de medicación" se refiere, en una modalidad, a incrementar el porcentaje de tiempo de sujetos con un trastorno asociado con una probabilidad de no cumplimiento sean tratados con respecto a su padecimiento con el fármaco terapéutico objetivo. El lenguaje "padecimiento asociado con probabilidad de no cumplimiento" incluye, en una modalidad, trastornos sicóticos, tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, demencia, delirio, trastorno de control de impulsos, depresión sicótica, adición a fármacos, etc. El lenguaje "trastorno asociado con probabilidad de no cumplimiento" se refiere, en una modalidad, a trastornos que tienen un alto rango de no cumplimiento por parte del sujeto. E incluye, en otra modalidad, trastornos en donde el trastorno afecta el juicio o capacidad mental del sujeto. El lenguaje incluye, en otra modalidad, trastornos con un bajo rango (por ejemplo, en varias modalidades, de bajo de 90%, de bajo de 80%, de bajo de 70%, de bajo de 60%, de bajo de 50%, de bajo de 40% y de bajo de 30%) de cumplimiento por parte del sujeto. El término "fármaco terapéutico" incluye, en una modalidad, fármacos utilizados para tratar trastornos asociados con una probabilidad de no cumplimiento. En otra modalidad, el fármaco terapéutico exhibe su solubilidad mejorada en un ambiente de pH reducido. En otra modalidad, un fármaco terapéutico es un anti-depresor. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es un agente anti-ansiedad. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es un agente anti-sicótico. En otra modalidad, el fármaco terapéutico objetivo es el fármaco para control de nacimiento.
El término "solubilidad mejorada" se refiere, en otra modalidad, a un incremento del menos 10% con respecto a la solubilidad en un pH neutral. En otra modalidad, el término se refiere a un incremento de al menos 20% con respecto a la solubilidad en un pH neutral. En otra modalidad, el incremento es de al menos 30%. En otra modalidad, el incremento es de al menos 40%. En otra modalidad, el incremento es de al menos 50%. En otra modalidad, el incremento es de al menos 60%. En otra modalidad, el incremento es de al menos 70%. En otra modalidad, el incremento es de al menos 80%. En otra modalidad, el incremento es de al menos 100% (2 veces). En otra modalidad, el incremento es de al menos 3 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 4 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 5 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 6 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 8 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 3 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 10 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 15 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 20 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 30 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 40 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 50 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 70 veces. En otra modalidad, e incremento es de al menos 100 veces. En otra modalidad, el incremento es de al menos 150 veces. En otra modalidad, el incremento es de al menos 200 veces. En otra modalidad, el incremento es de al menos 300 veces. En otra modalidad, el incremento es de al menos 500 veces. En otra modalidad, el incremento es de al menos 1000 veces. En otra modalidad, el incremento es de al menos o más de 1000 veces. En otra modalidad, el fármaco exhibe solubilidad insignificativa en un pH neutral. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. El término "ambiente de pH reducido" se refiere, en otra modalidad, a un pH debajo de 5.0. En otra modalidad, el término se refiere a un pH debajo de 4.5. En otra modalidad, el término se refiere a un pH debajo de 4.0. En otra modalidad, el término se refiere a un pH debajo de 3.5. En otra modalidad, el término se refiere a un pH debajo de 3.0. En otra modalidad, el término se refiere a un pH debajo de 2.5. En otra modalidad, el término se refiere a un pH debajo de 2.0. En otra modalidad, el término se refiere a un pH debajo de 5.0. En otra modalidad, el término se refiere a un pH de 4.5. En otra modalidad, el término se refiere a un pH debajo de 4.5. En otra modalidad, el término se refiere a un pH de 4.0. En otra modalidad, el término se refiere a un pH de 3.5. En otra modalidad, el término se refiere a un pH de 3.0. En otra modalidad, el término se refiere a un pH de 2.5. En otra modalidad, el término se refiere a un pH de 2.0. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un implante biodegradable que comprende (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad del 10% al 60% por masa, con relación a la masa de implante; y (b) un polímero que se encuentra en una cantidad del 40% al 90% por masa, con relación a la masa de implante, el polímero que comprende PLA y opcionalmente PGA en una proporción molar de PLA:PGA entre 50:50 y 100:0. En otra modalidad, un implante de métodos y composiciones de la presente invención es un implante estéril. En otra modalidad, el implante no necesita ser estéril. En otra modalidad, el implante es substancialmente estéril. En otra modalidad, el implante ha sido esterilizado. En otra modalidad, el implante es estéril, excepto por una contaminación menor introducida entre la eliminación de la envoltura estéril y el implante. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. El término "biodegradable", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere, en una modalidad, a un material que es degradado en un ambiente biológico. En otra modalidad, el término "biodegradable" se refiere a un material que tiene una vida media finita en un ambiente biológico. En otra modalidad, el término "biodegradable" se refiere a un material que tiene una vida media medible en un ambiente biológico. En otra modalidad, el término "biodegradable" se refiere a un material que es degradado dentro de un organismo vivo. En otra modalidad, el término "biodegradable" se refiere a un material que tiene una vida media finita dentro de un organismo vivo. En otra modalidad, el término "biodegradable" se refiere a un material que tiene una vida media medible dentro de un organismo vivo. En otra modalidad, el término "biodegradable" es equivalente al término "bioerosionable". En una modalidad, la vida media es de 1 mes o menos. En otra modalidad, la vida media es de 2 meses o menos. En otra moda dad, la vida media es de 3 meses o menos. En otra moda dad, la vida media es de 4 meses o menos. En otra moda dad, la vida media es de 5 meses o menos. En otra moda dad, la vida media es de 6 meses o menos. En otra moda dad, la vida media es de 8 meses o menos. En otra moda dad, la vida media es de 10 meses o menos. En otra moda dad, la vida media es de un año o menos. En una moda dad, la vida media es de 1.5 años o menos. En una moda dad, la vida media es de 2 años o menos. En una moda dad, la vida media es de 3 años o menos. En una moda dad, la vida media es de 4 años o menos. En una moda dad, la vida media es de 5 años o menos. En una moda dad, la vida media es de 7 años o menos. En una moda dad, la vida media es de 10 años o menos. Cada posib idad representa una modalidad separada de la presente ¡nvención. El término "polímero" se refiere, en una modalidad, a una macromolécula compuesta de unidades individuales o monómeros. En otra modalidad, el polímero es un polímero ramificado. En otra modalidad, el polímero es un polímero lineal. En otra modalidad, el polímero es un polímero reticulado. En otra modalidad, el polímero es cualquiera de otro tipo de polímero conocido en la técnica. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. Los polímeros PLA:PGA contienen monómeros PLA y PGA, en tanto que los polímeros PLA contienen únicamente monómeros PLA. Los métodos para uso y síntesis de polímeros PLA y polímeros PLA:PGA son bien conocidos en la técnica, y se describen, por ejemplo, en la publicación de Fukushima K y asociados (Macromol Biosci 5(1): 21-9, 2005); Sajulnier B y asociados (Macromol Biosci 15; 4(3): 232-7, 2004); y Park SJ y asociados (J Colloid Interface Sci 271(2): 336-41, 2004). Cada método representa una modalidad separada de la presente invención. En una modalidad, un implante de los métodos y composiciones de la presente invención tiene forma de varilla. Tal como se proporciona en la presente invención, los resultados de la misma muestran que los implantes con forma de varilla, así como los implantes con forma de disco, se pueden utilizar para proporcionar una administración prolongada de risperidona y otros fármacos. En otra modalidad, el implante tiene forma de disco. En otra modalidad, el implante es cilindrico. En otra modalidad, el implante es una hoja. En otra modalidad, el implante tiene cualquier forma adecuada para retención en un tejido corporal (por ejemplo, tejido subcutáneo). En otra modalidad, el implante tiene cualquier forma adecuada para estabilidad estructural en el espacio subcutáneo. En otra modalidad, el implante tiene cualquier forma adecuada para capacidad de toleración en el espacio subcutáneo. En otra modalidad, el implante tiene cualquier forma además de la conocida en la técnica. El término "formado con varilla" se refiere, en una modalidad, a una forma cuya sección transversal es substancialmente redonda, y cuya longitud es al menos dos veces el diámetro de la sección transversal. En otra modalidad, la forma de sección transversal es cualquier otra forma de sección transversal de la presente invención. En otra modalidad, la longitud es al menos tan grande como el diámetro de la sección transversal. En otra modalidad, la longitud es de al menos 1.1 veces el diámetro de la sección transversal. En otra modalidad, la longitud es de al menos 1.2 veces el diámetro. En otra modalidad, la longitud es de al menos 1.3 veces el diámetro. En otra modalidad, la longitud es de al menos 1.4 veces el diámetro. En otra modalidad, la longitud es de al menos 1.5 veces el diámetro. En otra modalidad, la longitud es de al menos 1.6 veces el diámetro. En otra modalidad, la longitud es de al menos 1.7 veces el diámetro. En otra modalidad, la longitud es de al menos 1.8 veces el diámetro. En otra modalidad, la longitud es de al menos 1.9 veces el diámetro. En otra modalidad, la longitud es de al menos 2.2 veces el diámetro. En otra modalidad, la longitud es de al menos 2.5 veces el diámetro. En otra modalidad, la longitud es de al menos 3 veces el diámetro. En otra modalidad, la longitud es de al menos 4 veces el diámetro. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. El término "forma de disco" se refiere, en una modalidad, a una forma plana, substancialmente redonda. En otra modalidad, la forma es ovalada, cuadrada, rectangular, etc. El grosor, en una modalidad, es menor al diámetro del circulo, ovalo, etc. En otra modalidad, el grosor es menor a 0.9 veces el diámetro de la forma. En otra modalidad, el grosor es menor a 0.8 veces el diámetro. En otra modalidad, el grosor es menor a 0.7 veces el diámetro. En otra modalidad, el grosor es menor a 0.6 veces el diámetro. En otra modalidad, el grosor es menor a 0.5 veces el diámetro. En otra modalidad, el grosor es menor a 0.4 veces el diámetro. En otra modalidad, el grosor es menor a 0.3 veces el diámetro. En otra modalidad, el grosor es menor a 0.2 veces el diámetro. En otra modalidad, el grosor es menor a 0.1 veces el diámetro. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En una modalidad, las varillas, discos y cilindros referidos en la presente invención tienen una forma de sección transversal substancialmente circular. En otra modalidad, la forma de sección transversal es de elipse. En otra modalidad, la forma de elipse no necesita ser redondeada en los bordes. En otra modalidad, la forma de sección transversal tiene cualquier forma de la figura 16. En otra modalidad, la forma de sección transversal es cualquier otra forma conocida en la técnica. Debido a que la presente invención ha mostrado que el rango de liberación del fármaco de un implante es proporcional a su área de superficie, la forma del implante puede ser modificada, en una modalidad, para conferir en la misma características deseables sin alterar el rango de liberación, siempre que el área de superficie permanezca constante. La presente invención ha mostrado que la duración de liberación del fármaco de un implante es proporcional a su proporción SA:V; por lo tanto, la forma del implante puede ser modificada, en una modalidad, para conferir en la misma características deseables sin alterar la duración de liberación, siempre que la proporción SA:V permanezca constante. Cada forma representa una modalidad separada de la presente invención. El término "substancialmente circular" se refiere, en otra modalidad, a una forma de círculo o tipo círculo cuyo diámetro más grande en cualquier sección transversal determinada es al menos 150% de su diámetro más corto. En otra modalidad, el diámetro más largo en cada sección transversal en cada sección es menor a 145% de su diámetro más corto. En otra modalidad, el número es 140%. En otra modalidad, el número es 135%. En otra modalidad, el número es 130%. En otra modalidad, el número es 125%. En otra modalidad, el número es 120%. En otra modalidad, el número es 115%. En otra modalidad, el número es 110%. En otra modalidad, el número es 105%. En otra modalidad, el diámetro más largo es no mayor a 150% del diámetro más corto. En otra modalidad, el diámetro más largo es no mayor a 145% del diámetro más corto. En otra modalidad, el diámetro más largo es no mayor a 140% del diámetro más corto. En otra modalidad, el diámetro más largo es no mayor a 135% del diámetro más corto. En otra modalidad, el diámetro más largo es no mayor a 130% del diámetro más corto. En otra modalidad, el diámetro más largo es no mayor a 125% del diámetro más corto. En otra modalidad, el diámetro más largo es no mayor a 120% del diámetro más corto. En otra modalidad, el diámetro más largo es no mayor a 115% del diámetro más corto. En otra modalidad, el diámetro más largo es no mayor a 110% del diámetro más corto. En otra modalidad, el diámetro más largo es no mayor a 105% del diámetro más corto. En otra modalidad, la proporción del diámetro más largo al más corto es cualquier otra proporción que tenga consistencia con una forma substancialmente circular. En otra modalidad, el número es cualquier otro número que describa una forma substancialmente circular. Cada posibilidad representa otra modalidad de la presente invención. En otra modalidad, el área de sección transversal es substancialmente constante en la longitud de las varillas, discos y cilindros de la presente invención. En otra modalidad, el área de sección transversal no es constante. En otra modalidad, la dimensión de sección transversal es substancialmente constante con respecto a la longitud de las varillas, discos y cilindros de la presente invención. En otra modalidad, las dimensiones de sección transversal no son constantes. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, un implante de la presente invención tiene una forma de sección transversal rectangular. En otra modalidad, la forma de sección transversal es un cuadrado. En otra modalidad, la forma de sección transversal es cualquier otra forma conocida en la técnica. En otra modalidad, el implante es monolítico. En otra modalidad, el implantes está compuesto de varios (10 o menos) componentes más pequeños que se fusionan juntos. En otra modalidad, los componentes se enlazan juntos. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. Cada una de las formas generales y formas de sección transversal anteriores, representa una modalidad separada de la presente invención. Los métodos de inserción de implantes son bien conocidos en al técnica. En una modalidad, los implantes se insertan a través del método mínimamente invasivo, utilizando un instrumento quirúrgico conocido como "trochador'J En otra modalidad, los implantes se insertan utilizando un procedimiento y un conjunto de herramientas (trochador y obdurador) similar a los utilizados para Norplant (Townsend S "Insertion and removal of Norplant" Netw Fr 6: 8-9, 1991). En otra modalidad, los implantes en forma de varilla proporcionan una ventaja con respecto a su facilidad de implantación y carencia de incomodidad subsecuente (figura 15). En otra modalidad, una ventaja de los implantes con forma de varilla es las pequeñas incisiones referidas para su inserción; por ejemplo, en varias modalidades, aproximadamente 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm ó 7 mm. En otra modalidad, los implantes proporcionan una ventaja debido a su capacidad de ser implantados en una base de paciente externo. El sitio de incisión se cierra, en otra modalidad, ya sea con una sola puntada o tiras esterilizadas (figura 15). En otra modalidad, el implante se inserta a través de cualquier otro método quirúrgico conocido en la técnica. Cada método representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, los implantes de la presente invención proporcionan una ventaja debido a su carencia de necesidad de que el sujeto reciba inyecciones cada semana, incrementado de esta forma el cumplimiento al paciente. En otra modalidad, la ventaja de los implantes se debe a la autonomía incrementada del paciente resultante. En otra modalidad, la ventaja de los implantes se debe a su carencia de irritación en le sitio de administración. En otra modalidad, una ventaja de los implantes de la presente invención se debe a su estabilidad a la temperatura corporal durante el período de suministro. En otra modalidad, las ventajas de los implantes se debe a su capacidad de erosionarse completamente, exhibiendo de esta forma una carencia de necesidad de eliminar material residual. En una modalidad, la erosión es principalmente erosión de superficie. En otra modalidad, la erosión es principalmente erosión de volumen. En otra modalidad, la erosión es una combinación de cantidades substanciales de erosión de superficie y erosión de volumen. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, un implante de los métodos y composiciones de la presente invención se ata con correa (figura 2) para ayudar en la localización del mismo, y si es necesario, su eliminación. Tal como se proporciona en la presente invención, el proceso de eliminación ha sido probado en forma exitosa en ratones y ratas. En otra modalidad, después de palpar el implante, se hace una pequeña incisión y se recupera utilizando fórceps, el material residual del implante. En otra modalidad, el implante es removible. El término "removible" se refiere, en una modalidad, a la capacidad del implante de ser eliminado mediante cirugía u otros medios. En otra modalidad, el término "removible" se refiere a la capacidad de que los restos del implante sean eliminados. En otra modalidad, el término "removible" se refiere a la capacidad de eliminar la mayor parte de los restos del implante. En una modalidad, el implante se elimina debido a una reacción adversa al medicamento de la presente invención. En otra modalidad, el implante se elimina debido a la decisión por parte de un especialista. En otra modalidad, el implante se elimina debido a la decisión por parte de un paciente. En otra modalidad, el implante se elimina debido a la sobredosis de medicamento. En otra modalidad, el implante se elimina debido a cualquier otra razón por la cual se desee de tener el tratamiento. Tal como se proporciona en la presente invención (figura 15), el implante de la presente invención es fácilmente removible y permanece con cohesión durante el período de administración de fármaco. En otra modalidad, el implante es removible a lo largo del período de administración del fármaco.
En otra modalidad, el implante es removible a lo largo del período de administración del fármaco detectable. En otra modalidad, el implante es fácilmente removible a lo largo del período de administración del fármaco. En otra modalidad, es fácilmente removible a lo largo del período de administración del fármaco detectable. En otra modalidad, el implante tiene propiedades de cohesión a lo largo del período de administración del fármaco. En otra modalidad, el implante tiene propiedades de cohesión a lo largo del período de administración de fármaco detectable. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. El término "fácilmente removible" se refiere, en otra modalidad, a una capacidad de ser eliminado utilizando fórceps o un instrumento similar. En otra modalidad, el término se refiere a una capacidad de ser eliminado sin el uso de succión fuerte. En otra modalidad, el término se refiere a una capacidad de ser eliminado sin la necesidad de eliminar tejido circundante. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, los implantes de la presente invención exhiben la ventaja de que el ambiente de pH interno disminuye conforme se degrada el polímero a monómeros. La disminución del pH al momento de la degradación mejora la liberación dependiente del tiempo, en otra modalidad, de fármacos y agentes activos que son insolubles en pH neutral (y por lo tanto están asegurados en el implante), pero se vuelven cada vez más solubles conforme disminuye el pH. En otra modalidad, los implantes mejoran la liberación de fármacos con solubilidad incrementada en un pH bajo. En otra modalidad, los implantes mejoran la liberación de fármacos con un pKa ácido. En otra modalidad, la liberación dependiente de tiempo incrementada, incrementa la capacidad del compuesto de ser librado en la circulación sistémica. En otra modalidad, el fármaco con una solubilidad dependiente de pH es haloperidol. En otra modalidad, el fármaco dependiente de pH es risperidona. En otra modalidad, el fármaco dependiente de pH es cualquier otro fármaco con una solubilidad dependiente de pH conocida en la técnica. Cada posibilidad representa otra modalidad de la presente invención. En otra modalidad, la disminución en pH al momento de la degradación incrementa el rango de degradación del polímero con respecto al tiempo. En otra modalidad, la disminución en pH al momento de la degradación da como resultado la auto-catálisis de degradación del polímero. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, los implantes de la presente invención exhiben la ventaja de una disminución en pH al momento de la degradación, lo cual no se observa con formas de dosificación menores (por ejemplo, micropartículas). En otra modalidad, el polímero utilizado en los métodos y composiciones de la presente invención comprende PLA pero no PGA. En otra modalidad, el polímero comprende PLA y PGA. En otra modalidad, el polímero consiste en PLA solo. En otra modalidad, el polímero consiste en PLA y PGA. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la carga de fármaco del implante de los métodos y composiciones de la presente invención es de entre 30% y 60%. Tal como se proporciona en la presente invención (ejemplo 7), los resultados de la misma han demostrado la eficacia de los rangos de carga de fármaco en particular de implantes biodegradables. El término "carga de fármaco" se refiere, en una modalidad, a la cantidad de fármaco en el implante como un porcentaje por masa. En otra modalidad, el término "carga de fármaco" se refiere al porcentaje en peso del fármaco. En otra modalidad, por ejemplo, si se encuentran otros materiales en el implante además del fármaco y el polímero terapéutico, la carga de fármaco se calcula sin considerar los otros materiales. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la carga de fármaco es de entre aproximadamente 40% y 50%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 1% al 5%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 2% al 5%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 5% al 10%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 15% a 20%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 20% a 25%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 25% a 30%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 35% a 40%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 40% a 45%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 45% a 50%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 50% a 55%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 55% a 60%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 60% a 65%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 65% a 70%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 70% a 75%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 75% a 80%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 80% a 85%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 85% a 90%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 90% a 95%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 95% a 99%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 5% al 15%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 10% a 20%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 15% a 25%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 20% a 30%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 25% a 35%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 30% a 40%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 35% a 45%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 45% a 55%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 50% a 60%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 55% a 65%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 60% a 70%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 70% a 80%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 80% a 90%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 90% a 99%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 5% al 20%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 10% a 25%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 15% a 30%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 20% a 35%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 25% a 40%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 30% a 45%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 35% a 50%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 40% a 55%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 45% a 60%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 50% a 65%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 55% a 70%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 5% al 25%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 10% a 30%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 15% a 35%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 20% a 40%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 25% a 45%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 30% a 50%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 35% a 55%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 40% a 60%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 45% a 65%. En otra modalidad, la carga de fármaco es de 50% al 70%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 2%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 3%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 5%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 6%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 8%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 10%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 12%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 14%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 16%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 18%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 20%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 22%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 24%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 26%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 28%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 30%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 32%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 34%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 36%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 38%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 40%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 42%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 44%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 46%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 48%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 50%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 52%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 54%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 56%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 58%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 60%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 65%. En otra modalidad, la carga de fármaco es del 70%. Cada carga de fármaco representa una modalidad separada de la presente invención. Los rangos numéricos y otros utilizados para describir los métodos y composiciones de la presente invención, se entienden como inclusivos de los valores de límite. Cada valor o combinación de valores dentro del rango representa una modalidad separada de la presente invención. Un "fármaco terapéutico" es, en una modalidad, cualquier fármaco o compuesto que exhiba cualquier tipo de efecto terapéutico o benéfico cuando se administra a un sujeto. En otra modalidad, el fármaco terapéutico contenido en un implante de los métodos y composiciones de la presente invención es risperidona. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es 9-OH-risperidona. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es tiotixeno. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es haloperidol. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es hidroclorotiazida (HCTZ). En otra modalidad, el fármaco terapéutico es corticosterona. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es ibuprofen. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es aspirina. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es pimozida. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es aripiprazole. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es olanzapina. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es donepezíl. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es cualquier otro fármaco terapéutico conocido en la técnica. Los polímeros PLA y polímeros PLA:PGA exhiben una ventaja, en una modalidad, en cuanto a que los fármacos no necesitan ser modificados en forma química antes de la incorporación en la misma; más bien, necesitan ser únicamente mezclados en forma mecánica en la matriz polimérica. Por lo tanto, se puede incorporar una amplia variedad de agentes terapéuticos. En otras modalidades, el fármaco terapéutico es un agente dopaminérgico. En una modalidad, el agente dopaminérgico es un agonista. En una modalidad, el agente dopaminérgico es un antagonista. En una modalidad, el agente dopaminérgico es un agonista parcial. En una modalidad, el agente dopaminérgico es un inhibidor de recaptación de monoamina. En una modalidad, el agente dopaminérgico es un facilitador de captación de monoamina. En otras modalidades, el fármaco terapéutico es uno de los siguiente fármacos, o pertenece a uno de las siguientes clases: antihipertensores, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulación, anticonvulsivos, agentes de disminución de glucosa en la sangre, descongestionantes, antihistamínicos, antitusivos, anti-inflamatorios, agentes antisicóticos, potenciadores cognitivos, agentes de reducción de colesterol, agentes antiobesidad, agentes de trastornos autoinmune, agentes anti-impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes anti-Parkinson, antibióticos, agentes antivirales, anti-neoplásticos, barbituatos, sedantes, agentes de nutrición, bloqueadores beta, eméticos, anti-eméticos, diuréticos, anticoagulantes, cardiotónicos, andrógenos, corticoides, agentes anabólicos, secretadores de hormona de crecimiento, agentes anti-infecciosos, vasodilatadores coronarios, inhibidores de anhidrasa carbónica, antiprotozoarios, agentes gastrointestinales, antagonistas de serotonina, anestésicos, agentes de hipoglucemia, agentes anti-Enfermedad de Alzheimer, agentes anti-úlceras, inhibidores de plaquetas, inhibidores de fosforilasa de glucógeno e inhibidores de fosfodiesterasa. En otras modalidades, el fármaco terapéutico es uno de los siguientes fármacos: clorpropamida, fluconazole, calcio de atorvastatina, clorhidrato de hidroxizina, clorhidrato de doxepina, besilato de amlodipina, piroxicam, celicoxib, valdicoxib, sodio de indanilo de carbenicilina, clorhidrato de bacampicilina, troleandomicina e hiclato de doxiciclina. En otras modalidades, el fármaco terapéutico s uno de los siguientes fármacos, o pertenece a una de las siguientes clases: compuestos de platino (por ejemplo, spiroplatina, cisplatina y carboplatina), metotrexato, fluorouracil, adriamicina, mitomicina, ansamitocina, bleomicina, arabinosida de citosina, adenina de arabinosilo, mercaptopolilisina, vincristina, busulfan, clorambucil, melfalan (por ejemplo, PAM, L-PAM ó mostaza de fenilalanina), mercaptopurina, mitotano, clorhidrato de procarbazina, dactinomicina (actinomicina D), clorhidrato de daunorubicina, clorhidrato de doxorubicina, paclitaxel y otros taxenos, rapamicina, manumicina A, TNP-470, plicamicina (mitramicina), aminoglutetimida, sodio de fosfato de estramustina, flutamida, acetato de leuprolida, acetato de magestrol, citrato de tamoxifen, testolactona, trilostano, amsacrina (m-AMSA), asparginasa (L-asparginasa), asparginasa Erwina, interferón. alfa. -2a, interferón. alfa. -2b, teniposida (VM-26), sulfato de vinblastina (VLB), sulfato de vincristina, sulfato de bleomicina, hidroxiurea, procarbazina y dacarbazina; inhibidores mitóticos, por ejemplo, etoposida, colchicina y alcaloides vinca, radiofarmacéuticos, por ejemplo, yodo radioactivo y productos fosforosos; hormonas, por ejemplo, progestinas, estrógenos y antiestrógenos; anti-helmínticos, antimalarios y fármacos antituberculosis; biológicos, por ejemplo, sueros inmune, antitoxinas y antiveneno; productos de profilaxis de rabia; vacunas bacterianas; vacunas virales; productos respiratorios, por ejemplo, derivados de xantina, teofilina y aminofilina; agentes de tiroides, por ejemplo, productos de yodina y agentes anti-tiroides; productos cardiovasculares que incluyen agentes de quelación y diuréticos de mercurio y glucósidos cardíacos; glucagón; productos sanguíneos, por ejemplo, hierro parenteral, hemina, hematoporfirinas y sus derivados; modificadores de respuesta biológica, por ejemplo, muramildipéptido, muramiltripéptido, componentes de pared celular microbiana, linfocinas (por ejemplo, endotoxina bacteriana, por ejemplo, lipopolisacáridos, factor de activación de macrófagos), sub-unidades de bacterias (tal como Micobacteria, Corinebacteria), el N-acetil-muramil-L-alanil-D-ísoglutamina de dipéptido sintético; agentes anti-fúngicos, por ejemplo, cetoconazole, nistatina, griseofulvina, flucitosina (5-fc), miconazole, anfotercina B, ricina, ciclosporinas, y antibióticos ß-lactam (por ejemplo, sulfazecina); hormonas, por ejemplo, hormona de crecimiento, hormona de estimulación de melanocito, estradiol, dipropionato de beclometasona, betametasona, acetato de betametasona y fosfato de sodio de betametasona, fosfato de disodio de vetametasona, fosfato de sodio de vetametasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, flunisolida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato de sodio de hidrocortisona, succinato de sodio de hidrocortisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de sodio de metilprednisolona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato de sodio de prednisolona, tebutato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, acetato de fludrocortisona, oxitocina, vasopresina y sus derivados; vitaminas, por ejemplo, ácido neinoico de cianocobalamina, retinoides y derivados, por ejemplo, palmitato de retinol y .alfa. -tocoferol; péptidos, por ejemplo, dismutasa de superóxido de manganeso; enzimas, por ejemplo, fosfatasa alcalina; agentes anti-alérgicos, por ejemplo, amelexanox; agentes anticoagulación, por ejemplo, fenprocoumon y heparina; fármacos circulatorios, por ejemplo, propanol; potenciadores metabólicos, por ejemplo, glutationa; antituberculares, por ejemplo, ácido para-aminosalicílico, isoniazid, cicloserina de sulfato de capreomicina, etionamida de clorhidrato de etambutol, pirazinamida, rifampin y sulfato de estreptomicina; antivirales, por ejemplo, azidotimidína de amantadina (AZT, DDI, Foscarnet o Zidovudina), ribavirin y monohidrato de vidarabina (arabinosida de adenina, ara-A); antianginales, por ejemplo, diltiazem, nifedipina, verapamil, tetranitrato de eritritol, dinitrato de isosorbida, nitroglicerina (trinitrato de glicerilo) y tetranitrato de pentaeritritol; anticoagulantes, por ejemplo, fenprocoumon, heparina; antibióticos, por ejemplo, dapsona, cloranfenicol, neomicina, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, eritromicina de cefradina, clindamicina, lincomicina, amoxilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, dicloxacilina, ciclacilina, picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina incluyendo penicilina G y penicilina V, rifampin de ticarcilina y tetracilina; anti-inflamatorios, por ejemplo, diflunisal, ibuprofen, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, naproxen, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetin, aspirina y salicilatos; antiprotozoarios, por ejemplo, cloroquina, hidroxicloroquina, metronidazole, quinina y antimonato de meglumina; antireumáticos, por ejemplo, penicilamina, narcóticos, por ejemplo, paregórico; opiatos, por ejemplo, codeína, heroína, metadona, morfina y opio; glucósidos cardíacos, por ejemplo, deslanosida, digitoxina, digoxina, digitalina y digitalis; bloqueadores neuromusculares, por ejemplo, mesílato de atracurio, trietioyodo de galamina, bromuro de hexafluorenio, yoduro de metocurina, bromuro de pancuronio, cloruro de succinicolina (cloruro suxametonio), cloruro de tubocurarina y bromuro de vecuronio; sedantes (hipnóticos), por ejemplo, amobarbital, sodio de amobarbital, aprobarbital, sodio de butabarbital, hidrato de cloral, etclorvinol, etinamato, clorhidrato de flurazepam, glutetimida, clorhidrato de metotrimeprazina, metiprilon, clorhidrato de midazolam, paraldehído, pentobarbital, sodio de pentobarbital, sodio de fenobarbital, sodio de secobarbital, talbutal, temazepam y triazolam; anestésicos locales, por ejemplo, clorhidrato de bupivacaina; clorhidrato de cloroprocaina, clorhidrato de etidocaina, clorhidrato de lidocaina, clorhidrato de mepivicaina, clorhidrato de procaina y clorhidrato de tetracaina; anestésicos generales, por ejemplo, droperidol, etomidato, citrato de fentanilo con droperidol, clorhidrato de cetamina, sodio de metohexital y sodio de tiopental; y partículas radioactivas o iones, por ejemplo, estrontio, yodo, renio e itrio. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es un metabolito de risperidona. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es un metabolito de uno de los fármacos anteriores. En una modalidad, el metabolito es un metabolito activo. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es un fármaco que se utiliza en forma crónica. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es un fármaco de alta potencia. El término "agente de alta potencia" se refiere, en una modalidad, a un fármaco que requiere una baja concentración de suero para ejercer un efecto terapéutico. En otra modalidad, el "agente de alta potencia" se refiere a un fármaco que requiere una baja concentración de tejido para ejercer un efecto terapéutico. En otra modalidad, el "agente de alta potencia" se refiere a un fármaco que requiere una concentración sistémica para ejercer un efecto terapéutico. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En una modalidad, la concentración requerida para que un agente de alta potencia ejerza un efecto terapéutico es de 0.01 mg/kg. En otra modalidad, la concentración es de 0.02 mg/kg.
En otra modalidad, la concentración es de 0.03 mg/kg. En otra modalidad, la concentración es de 0.04 mg/kg. En otra modalidad, la concentración es de 0.05 mg/kg. En otra modalidad, la concentración es de 0.06 mg/kg. En otra modalidad, la concentración es de 0.07 mg/kg. En otra modalidad, la concentración es de 0.08 mg/kg. En otra modalidad, la concentración es de 0.09 mg/kg. En otra modalidad, la concentración es de OJO mg/kg. En otra modalidad, la concentración es de 0.12 mg/kg. Cada definición de "agente de alta potencia" representa una modalidad separada de la presente invención. En una modalidad, la concentración requerida para que un agente de alta potencia ejerza un efecto terapéutico es 1 nanogramos (ng)/ml. En otra modalidad, la concentración es 1.5 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 2 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 3 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 4 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 5 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 6 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 7 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 8 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 9 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 10 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 12 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 15 ng/ml. En otra modalidad, la concentración es 20 ng/ml. Cada definición de "agente de alta potencia" representa una modalidad separada de la presente invención. Cada fármaco terapéutico representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, un implante de los métodos y composiciones de la presente invención contiene una combinación de fármacos terapéuticos. En una modalidad, el implante contiene dos fármacos terapéuticos. En otra modalidad, el implante contiene tres fármacos terapéuticos. En otra modalidad, el implante contiene cuatro fármacos terapéuticos. En otra modalidad, el implante contiene más de cuatro fármacos terapéuticos. En otra modalidad, el implante contiene una combinación de uno de los fármacos anteriores con un fármaco adicional. En otra modalidad, el implante contiene una combinación de dos o más fármacos no descritos anteriormente. En otra modalidad, la combinación de fármacos contenida en el implante tiene un efecto sinérgico. En otra modalidad, la combinación de fármacos contenida en el implante tiene un efecto aditivo. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. Tal como se describió anteriormente, se puede incorporar una amplia variedad de fármacos en los polímeros PLA y polímeros PLA:PGA. Antes de la incorporación, el fármaco (o "ingrediente activo") se puede preparar a través de cualquier método conocido en la técnica. La preparación de composiciones farmacéuticas que contienen un ingrediente activo, por ejemplo, mediante procesos de mezclado, granulado o formación de tabletas, es bien conocida en la técnica. El ingrediente terapéutico activo se mezcla, en una modalidad, con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. En otra modalidad, el ingrediente activo o uno de sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, esteres, N-óxidos y similares se mezcla con aditivos diseñados para este propósito, tales como vehículos, estabilizadores o diluyentes inertes. Un componente activo es, en una modalidad, formulado en la composición como formas de sal farmacéuticamente aceptables neutralizadas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido (formadas con los grupos de amino libre del polipéptido o molécula de anticuerpos), los cuales se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Sales formadas de grupos carboxilo libres también derivadas de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio o hidróxidos férricos, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, etanol de 2-etilamino, histidina, procaína y similares. Cada uno de los aditivos, excipientes, formulaciones y métodos de administración anteriores representa una modalidad separada de la presente invención.
En otra modalidad, la proporción molar de PLA.PGA de un polímero de los métodos y composiciones de la presente invención es de entre aproximadamente 75:25 y aproximadamente 100:0. En otra modalidad, la proporción es de entre 85:15 y 100:0. En otra modalidad, la proporción es de entre 50:50 y 100:0. En otra modalidad, la proporción es de entre 50:50 y 55:45. En otra modalidad, la proporción es de entre 55:15 y 60:40. En otra modalidad, la proporción es de entre 60:40 y 65:35. En otra modalidad, la proporción es de entre 65:35 y 70:30. En otra modalidad, la proporción es de entre 70:30 y 75:25. En otra modalidad, la proporción es de entre 75:25 y 80:20. En otra modalidad, la proporción es de entre 80:20 y 85:15. En otra modalidad, la proporción es de entre 85:15 y 90:10. En otra modalidad, la proporción es de entre 90:10 y 95:5. En otra modalidad, la proporción es de entre 95:5 y 100:0. En otra modalidad, la proporción es de entre 96:4 y 100:0. En otra modalidad, la proporción es de entre 97:3 y 100:0. En otra modalidad, la proporción es de entre 98:2 y 100:0. En otra modalidad, la proporción es de entre 99:1 y 100:0. En otra modalidad, la proporción es de entre 50:50 y 60:40. En otra modalidad, la proporción es de entre 55:45 y 65:35. En otra modalidad, la proporción es de entre 60:40 y 70:30. En otra modalidad, la proporción es de entre 65:35 y 75:25. En otra modalidad, la proporción es de entre 70:30 y 80:20 En otra modalidad, la proporción es de entre 75:25 y 85:15. En otra moda lidad, la proporción es de entre 80 20 y 90:10. En otra moda lidad, la proporción es de entre 85 15 y 95:5. En otra modal idad, la proporción es de entre 90 10 y 100:0. En otra moda lidad, la proporción es de entre 50 50 y 65:35. En otra moda lidad, la proporción es de entre 55 45 y 70:30. En otra moda lidad, la proporción es de entre 60 40 y 75:25. En otra moda lidad, la proporción es de entre 65 35 y 80:20. En otra moda lidad, la proporción es de entre 70 30 y 85:15. En otra moda lidad, la proporción es de entre 75 25 y 90:10. En otra moda lidad, la proporción es de entre 80 20 y 95:5. En otra modal ¡dad, la proporción es de entre 85 15 y 100:0. En otra moda lidad, la proporción es de entre 50 50 y 70:30. En otra moda lidad, la proporción es de entre 55 45 y 75:25. En otra moda lidad, la proporción es de entre 60 40 y 80:20. En otra moda lidad, la proporción es de entre 65 35 y 85:15. En otra moda lidad, la proporción es de entre 70 30 y 90:10. En otra moda lidad, la proporción es de entre 75 25 y 95:05. En otra moda lidad, la proporción es de entre 80 20 y 100:0. En otra moda lidad, la proporción es de entre 50 50 y 75:25. En otra moda lidad, la proporción es de entre 55 45 y 80:20. En otra moda lidad, la proporción es de entre 60 40 y 85:15. En otra moda lidad, la proporción es de entre 65 35 y 90:10. En otra moda lidad, la proporción es de entre 70 30 y 95:5. En otra modali dad, la proporción es de entre 75: 25 y 100:0.
En otra modalidad, la proporción es de 50:50. En otra modalidad, la proporción es de 52:48. En otra modalidad, la proporción es de 54:46. En otra modalidad, la proporción es de 56:44. En otra modalidad, la proporción es de 58:42. En otra modalidad, la proporción es de 60:40. En otra modalidad, la proporción es de 62:38. En otra modalidad, la proporción es de 64:36. En otra modalidad, la proporción es de 66:34. En otra modalidad, la proporción es de 68:32. En otra modalidad, la proporción es de 70:30. En otra modalidad, la proporción es de 72:28. En otra modalidad, la proporción es de 74:26. En otra modalidad, la proporción es de 76:24. En otra modalidad, la proporción es de 78:22. En otra modalidad, la proporción es de 80:20. En otra modalidad, la proporción es de 82:18. En otra modalidad, la proporción es de 84:16. En otra modalidad, la proporción es de 86:14. En otra modalidad, la proporción es de 88:12. En otra modalidad, la proporción es de 90:10. En otra modalidad, la proporción es de 92:8. En otra modalidad, la proporción es de 94:6. En otra modalidad, la proporción es de 96:4. En otra modalidad, la proporción es de 97:3. En otra modalidad, la proporción es de 98:2. En otra modalidad, la proporción es de 99:1. En otra modalidad, la proporción es de 100:0. (por ejemplo, substancialmente menor a 1% PGA). Tal como se proporciona en la presente invención (ejemplo 5), los resultados de la misma han demostrado la eficacia de las proporciones de fármaco PLA:PGA particulares de implantes biodegradables. En una modalidad, la proporción PLA:PGA es una proporción molar. En otra modalidad, la proporción PLA:PGA es una proporción de masa. En otra modalidad, la proporción PLA:PGA es una proporción de peso. En otra modalidad, la proporción PLA:PGA es una proporción de volumen. Cada una de las proporciones PLA:PGA anteriores representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, el polímero de los métodos y composiciones de la presente invención exhibe una viscosidad inherente de entre aproximadamente 0.2-0.9 dl/g en cloroformo. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.6-0.85 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.2-0.3 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.25-0.35 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.3-0.4 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.35-0.45 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.4-0.5 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.45-0.55 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.5-0.6 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.55-0.65 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.6-0.7 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.65-0.75 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.7-0.8 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.75-0.85 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.8-0.9 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.85-0.95 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.2-0.35 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.25-0.40 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.3-0.45 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.35-0.5 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.4-0.55 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.45-0.6 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.5-0.65 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.55-0.70 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.6-0.75 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.65-0.80 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.7-0.85 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.75-0.9 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.8-0.95 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.2-0.40 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.25-0.45 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.3-0.5 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.35-0.55 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.4-0.6 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.45-0.65 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.5-0.7 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.55-0.75 dl/g.
En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.6-0.8 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.65-0.85 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.7-0.9 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.75-0.95 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.2-0.45 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.25-0.5 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.3-0.55 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.35-0.6 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.4-0.65 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.45-0.7 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.5-0.75 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.55-0.80 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.6-0.85 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.65-0.9 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es desde 0.7-0.95 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.2 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.25 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.3 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.35 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.4 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.45 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.5 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.55 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.6 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.65 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.7 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.75 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.8 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.85 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.9 dl/g. En otra modalidad, la viscosidad inherente es de 0.95 dl/g. Cada una de las viscosidades inherentes anteriores representa una modalidad separada de la presente invención. El término "viscosidad inherente" se refiere, en una modalidad, a la medición de la capacidad que tiene un polímero en solución para mejorar la viscosidad de la solución. En otra modalidad, la viscosidad intrínsica incrementa con el peso molecular del polímero, es una función de las condiciones de polimerización, y pueden variar independientemente de la proporción PLA:PGA del polímero. En otra modalidad, la viscosidad intrínsica es definida como el valor limitante de la proporción de viscosidad/concentración específica en una concentración de cero. Por lo tanto, la viscosidad se determina en diferentes concentraciones y posteriormente es extrapolada a una concentración de cero. En otra modalidad, el término "viscosidad inherente" es un sinónimo de "viscosidad intrínsica". Cada definición de "viscosidad inherente" representa una modalidad separada de la presente invención.
Los métodos para medir la viscosidad inherente son bien conocidos en la técnica, y se describen, por ejemplo, en la publicación de Meek MF y asociados (J Biomed Mater Res A 68(1): 43-51, 2004) y Deng X y asociados (J Control Reléase 71(2): 165-73, 2001). En otra modalidad, la viscosidad inherente se mide tal como se describen el ejemplo 1 de la presente invención. En otra modalidad, la viscosidad inherente se mide en cloroformo. En otra modalidad, la viscosidad inherente se mide en una solución de hexafluoroisopropanol. En otra modalidad, la viscosidad inherente se mide en cualquier otro solvente adecuado conocido en la técnica. En otra modalidad, el solvente es un solvente FDA Clase lll (baja toxicidad con necesidad mínima de eliminación del solvente residual). Cada método representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, un implante de los métodos y composiciones de la presente invención tiene una proporción de área de superficie a volumen (SA:V) de entre aproximadamente 1 y 3 (milímetros [mm])2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de entre 0.5-1 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 0.7-1.2 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 0.9-1.4 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 1.1-1.6 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 1.3-1.8 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 1.5-2 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 2-2.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 2.5-3 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 3-3.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 3.5-4 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 4-4.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 4.5-5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 5-5.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 5.5-6 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 0.5-1.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 1-2 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 1.5-2.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 2-3 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 2.5-3.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 3-4 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 3.5-4.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 4-5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 4.5-5.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 5-6 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 5.5-6.5 mm /mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 6-7 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 6.5-7.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 7-8 mm /mm* En otra modalidad, la proporción es desde 0.5-2 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 1-2.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 1.5-3 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 2-3.5 mm' mm" En otra modalidad, la proporción es desde 2.5-4 mm' mm" En otra modalidad, la proporción es desde 3-4.5 mm' mm' En otra modalidad, la proporción es desde 3.5-5 mm' 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 4-5.5 mm' mm" En otra modalidad, la proporción es desde 4.5-6 mm' 'mnr En otra modalidad, la proporción es desde 5-6.5 mm' rmm' En otra modalidad, la proporción es desde 5.5-7 mm 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 6-7.5 mm' 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 6.5-8 mm' 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 0.5-2.5 mm mm' En otra modalidad, la proporción es desde 1-3 mm mm' En otra modalidad, la proporción es desde 1.5-3.5 mm' 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 2-4 mm 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 2.5-4.5 mm' 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 3-5 mm' 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 3.5-5.5 mm mm' En otra modalidad, la proporción es desde 4-6 mm 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 4.5-6.5 mm' 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 5-7 mm' mm' En otra modalidad, la proporción es desde 5.5-7.5 mm' mm' En otra modalidad, la proporción es desde 6-8 mm' 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 0.5-3.5 mm' mm' En otra modalidad, la proporción es desde 1-4 mm 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 1.5-4.5 mm' 'mm' En otra modalidad, la proporción es desde 2-5 mm /mm . En otra modalidad, la proporción es desde 2.5-5.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 3-6 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 3.5-6.5 mm2/mm' En otra modalidad, la proporción es desde 4-7 mm2/mm3 En otra modalidad, la proporción es desde 4.5-7.5 mm2/mm3 En otra modalidad, la proporción es desde 6-8 mm2/mm3 En otra modalidad, la proporción es desde 0.5-4.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 1-5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 1.5-5.5 mm2/mm3 En otra modalidad, la proporción es desde 2-6 mm2/mm3 En otra modalidad, la proporción es desde 2.5-6.5 mm /mm' En otra modalidad, la proporción es desde 3-7 mm2/mm3 En otra modalidad, la proporción es desde 3.5-7.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 4-8 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es desde 4.5-8.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 0.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 0.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 0.6 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 0.7 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 0.8 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 1.0 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 1.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 2 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 2.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 3 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 3.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 4 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 4.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 5.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 6 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 6.5 mm2/mm3. En otra modalidad, la proporción es de 7 mm2/mm3. Cada una de las proporciones SA:V anteriores representa una modalidad separada de la presente ¡nvención. Tal como se proporciona en la presente ¡nvención (ejemplo 6), los resultados de la misma han demostrado la eficacia de los rangos de proporción SA:V particular de implantes biodegradables. Los métodos para medir la proporción SA:V son bien conocidos en la técnica. La proporción SA:V se mide, en una modalidad, calculando el área de superficie y volumen de las medidas de la forma (por ejemplo, para una forma regular). En otra modalidad (por ejemplo, para una forma regular), el área de la superficie se mide utilizando un aparato BET (Brunauer, Emmett and Teller) (J de Kanel and J W Morse, J Phys E: Sci Instrum 12: 272-273, 1979). En otra modalidad, el área de superficie se mide utilizando otra técnica conocida en el arte. En otra modalidad, el volumen se mide desplazando el agua u otro fluido. En otra modalidad, el volumen se mide utilizando cualquier otra técnica conocida en el arte. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, un implante de los métodos y composiciones de la presente invención tiene una longitud de entre aproximadamente 1-5 mm. El término "longitud", en una modalidad, se refiere a la dimensión más larga del implante. En otra modalidad, el término "longitud" se refiere a la longitud de la dimensión de borde recto, por ejemplo, en el caso de un implante con forma cilindrica. En otra modalidad, la "dimensión de borde recto" se refiere a no necesitar ser completamente recto, sino puede ser, por ejemplo, una curva ligera. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la longitud del implante es de entre 1-2 mm. En otra modalidad, la longitud es de 0.5-1.0 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1.5-2 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2-2.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2.5-3 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3-3.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3.5-4 mm. En otra modalidad, la longitud es de 4-4.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 4.5-5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 5-5.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 0.5-1.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1.5-2.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2-3 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2.5-3.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3-4 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3.5-4.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 4-5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 4.5-5.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 5-6 mm. En otra modalidad, la longitud es de 0.5-2 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1-2.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 0.5-3 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2-3.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2.5-4 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3-4.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3.5-5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 4-5.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 4.5-6 mm. En otra modalidad, la longitud es de 0.5-2.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1-3 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1.5-3.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2-4 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2.5-4.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3-5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3.5-5.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 4-6 mm. En otra modalidad, la longitud es de 4.5-6.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 5-7 mm. En otra modalidad, la longitud es de 0.5-3.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1-4 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2-5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3-6 mm. En otra modalidad, la longitud es de 4-7 mm. En otra modalidad, la longitud es de 5-8 mm. En otra modalidad, la longitud es de 0.5-4.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1-5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2-6 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3-7 mm.
En otra modalidad, la longitud es de 0.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 0.6 mm. En otra modalidad, la longitud es de 0.7 mm. En otra modalidad, la longitud es de 0.8 mm. En otra modalidad, la longitud es de 0.9 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1.0 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1.2 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1.4 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1.6 mm. En otra modalidad, la longitud es de 1.8 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2.0 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2.2 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2.4 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2.6 mm. En otra modalidad, la longitud es de 2.8 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3.0 mm. En otra modalidad, la longitud es de 3.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 4 mm. En otra modalidad, la longitud es de 4.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 5.5 mm. En otra modalidad, la longitud es de 6 mm. En otra modalidad, la longitud es de 7 mm. En otra modalidad, la longitud es de 8 mm. Cada una de las longitudes anteriores representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, un implante de los métodos y composiciones de la presente invención tiene un diámetro entre aproximadamente 2-4 mm. El término "diámetro", en una modalidad, se refiere a la distancia a través del área de sección transversal del implante. En otra modalidad, por ejemplo, en el caso de un implante con forma de disco, la distancia a través del área de sección transversal puede ser más larga que la longitud descrita anteriormente. En otra modalidad, por ejemplo, en el caso de un implante con forma de varilla, la distancia a través del área de sección transversal es más corta que la longitud. En otra modalidad, el área de sección transversal no necesita ser un círculo, sino puede ser una elipse, cuadrado, rectángulo, etc., tal como se describió anteriormente. Por lo tanto, en otra modalidad, el diámetro es el promedio geométrico de los diámetros más largos y más cortos del área de sección transversal. En otra modalidad, el diámetro es el promedio aritmético de los diámetros más largos y más cortos de los mismos. En otra modalidad, el diámetro es el más largo de los diversos diámetros de los mismos. En otra modalidad, el diámetro es la distancia a través de una diagonal del área de sección transversal, por ejemplo, en el caso de un cuadrado o rectángulo. En otra modalidad, el diámetro es la distancia a través del área de sección transversal más larga, por ejemplo, en el caso en el cual el diámetro varía con respecto a la longitud del implante. En otra modalidad, el diámetro es la distancia promedio a través del área de sección transversal más grande. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, el diámetro es de entre aproximadamente 2-4 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 0.5-1 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1-1.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1.5-2 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2-2.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2.5-3 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3-3.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3.5-4 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 4-4.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 4.5-5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 5-5.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 5.5-6 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 0.5-1.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1-2 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1.5-2.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2-3 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2.5-3.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3-4 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3.5-4.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 4-5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 4.5-5.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 5-6 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 0.5-2 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1-2.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1.5-3 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2-3.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2.5-4 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3-4.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3.5-5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 4-5.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 4.5-6 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1-3 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1.5-3.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2-4 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2.5-4.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3-5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3.5-5.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 4-6 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1-4 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2-5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3-6 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 4-7 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 0.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 0.6 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 0.7 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 0.8 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 0.9 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1.0 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1.2 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1.4 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1.6 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 1.8 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2.0 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2.2 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2.4 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2.6 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 2.8 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3.0 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3.2 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3.4 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3.6 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 3.8 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 4.0 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 4.2 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 5.5 mm. En otra modalidad, el diámetro es de 6 mm. Cada uno de los diámetros anteriores representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, un implante de los métodos y composiciones de la presente invención tiene una masa de aproximadamente 0.75 gramos (g) o menos. Tal como se proporciona en la presente invención, la misma demuestra la factibilidad de utilizar un implante de aproximadamente 0.75 g o menos para el suministro de una dosis efectiva de risperidona durante 6 meses para un humano (ejemplo 14). En otra modalidad, la presente invención demuestra la factibilidad de utilizar un implante de aproximadamente 1.5 g o menos para la administración de una dosis efectiva de risperidona durante un año. En otra modalidad, el implante tiene una masa de aproximadamente OJ g o menos. En otra modalidad, la masa es de 0.2 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 0.3 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 0.4 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 0.5 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 0.6 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 0.7 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 0.8 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 0.9 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 1 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 1.1 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 1.2 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 1.3 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 1.4 g o menos.
En otra modalidad, la masa es de 1.5 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 1.6 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 1.7 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 1.8 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 1.9 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 2 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 2.2 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 2.4 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 2.6 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 2.8 g o menos. En otra modalidad, la masa es de 3 g o menos. En otra modalidad, la masa es de OJ g. En otra modalidad, la masa es de 0.2 g. En otra modalidad, la masa es de 0.3 g. En otra modalidad, la masa es de 0.4 g. En otra modalidad, la masa es de 0.5 g. En otra modalidad, la masa es de 0.6 g. En otra modalidad, la masa es de 0.7 g. En otra modalidad, la masa es de 0.8 g. En otra modalidad, la masa es de 0.9 g. En otra modalidad, la masa es de 1 g. En otra modalidad, la masa es de 1.1 g. En otra modalidad, la masa es de 1.2 g. En otra modalidad, la masa es de 1.3 g. En otra modalidad, la masa es de 1.4 g. En otra modalidad, la masa es de 1.5 g. En otra modalidad, la masa es de 1.6 g. En otra modalidad, la masa es de 1.7 g. En otra modalidad, la masa es de 1.8 g. En otra modalidad, la masa es de 1.9 g. En otra modalidad, la masa es de 2 g. En otra modalidad, la masa es de 2.2 g. En otra modalidad, la masa es de 2.4 g. En otra modalidad, la masa es de 2.6 g. En otra modalidad, la masa es de 2.8 g. En otra modalidad, la masa es de 3 g. En otra modalidad, la masa es de entre aproximadamente 0.1-0.3 g. En otra modalidad, la masa es de 0.2-0.4 g. En otra modalidad, la masa es de 0.3-0.5 g. En otra modalidad, la masa es de 0.4-0.6 g. En otra modalidad, la masa es de 0.5-0.7 g. En otra modalidad, la masa es de 0.6-0.8 g. En otra modalidad, la masa es de 0.7-0.9 g. En otra modalidad, la masa es de 0.8-1.0 g. En otra modalidad, la masa es de 0.1-0.4 g. En otra modalidad, la masa es de 0.2-0.5 g. En otra modalidad, la masa es de 0.3-0.6 g. En otra modalidad, la masa es de 0.4-0.7 g. En otra modalidad, la masa es de 0.5-0.8 g. En otra modalidad, la masa es de 0.6-0.9 g. En otra modalidad, la masa es de 0.7-1.0 g. En otra modalidad, la masa es de 0.1-0.5 g. En otra modalidad, la masa es de 0.2-0.6 g. En otra modalidad, la masa es de 0.3-0.7 g. En otra modalidad, la masa es de 0.4-0.8 g. En otra modalidad, la masa es de 0.5-0.9 g. En otra modalidad, la masa es de 0.6-1.0 g. En otra modalidad, la masa es de 0.8-1.2 g. En otra modalidad, la masa es de 1.0-1.4 g. En otra modalidad, la masa es de 1.2-1.6 g. En otra modalidad, la masa es de 1.4-1.8 g. En otra modalidad, la masa es de 1.6-2 g. En otra modalidad, la masa es de 1.8-2.2 g. En otra modalidad, la masa es de 2-2.4 g. En otra modalidad, la masa es de 2.5-2.9 g. En otra modalidad, la masa es de 0J-0.6 g. En otra modalidad, la masa es de 0.2-0.7 g. En otra modalidad, la masa es de 0.3-0.8 g. En otra modalidad, la masa es de 0.4-0.9 g. En otra modalidad, la masa es de 0.5-1.0 g. En otra modalidad, la masa es de 0.6-1.1 g. En otra modalidad, la masa es de 0.8-1.3 g. En otra modalidad, la masa es de 1.0-1.5 g. En otra modalidad, la masa es de 1.2-1.7 g. En otra modalidad, la masa es de 1.4-1.9 g. En otra modalidad, la masa es de 1.6-2.1 g. En otra modalidad, la masa es de 1.8-2.3 g. En otra modalidad, la masa es de 2-2.5 g. En otra modalidad, la masa es de 2.5-3 g. En otra modalidad, la masa es de 0.1-0.8 g. En otra modalidad, la masa es de 0.2-0.9 g. En otra modalidad, la masa es de 0.3-1.1 g. En otra modalidad, la masa es de 0.5-1.2 g. En otra modalidad, la masa es de 0.6-1.3 g. En otra modalidad, la masa es de 0.8-1.5 g. En otra modalidad, la masa es de 1.0-1.7 g. En otra modalidad, la masa es de 1.2-1.9 g. En otra modalidad, la masa es de 1.6-2.1 g. En otra modalidad, la masa es de 1.8-2.5 g. En otra modalidad, la masa es de 2-2.7 g. En otra modalidad, la masa es de 0.1-1.1 g. En otra modalidad, la masa es de 0.2-1.2 g. En otra modalidad, la masa es de 0.3-1.3 g. En otra modalidad, la masa es de 0.5-1.5 g. En otra modalidad, la masa es de 0.6-1.6 g. En otra modalidad, la masa es de 0.8-1.8 g. En otra modalidad, la masa es de 1.0-2 g. En otra modalidad, la masa es de 1.5-2.5 g. En otra modalidad, la masa es de 2-3 g. En otra modalidad, la masa es de 0.2-1.7 g. En otra modalidad, la masa es de 0.3-1.8 g. En otra modalidad, la masa es de 0.5-2 g. En otra modalidad, la masa es de 0.8-2.3 g. En otra modalidad, la masa es de 1.0-2.5 g. En otra modalidad, la masa es de 1.5-3 g. En otra modalidad, la masa es de 0.2-2.2 g. En otra modalidad, la masa es de 0.3-2.3 g. En otra modalidad, la masa es de 0.5-2.5 g. En otra modalidad, la masa es de 0.8-2.8 g. En otra modalidad, la masa es de 1-3 g. Cada una de las masas anteriores representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, se fabrica un implante de los métodos y composiciones de la presente invención a través de un proceso que comprende fundición de solvente. En otra modalidad, el implante se fabrica a través de un proceso que comprende moldeo por compresión. En otra modalidad, el implante se fabrica a través de un proceso que comprende mezclado por fusión. En otra modalidad, el implante se fabrica de un proceso que comprende un método de extrusión de mezcla fundida que no requiere el uso de un tensioactivo. En otra modalidad, el implante se fabrica de un proceso que comprende un método de extrusión de mezclado por fundido que no requiere el uso de una emulsión. En otra modalidad, el implante se fabrica de un proceso que comprende un método de extrusión de mezclado por fundido que no requiere el uso de un tensioactivo o una emulsión. En otra modalidad, el implante se fabrica de un proceso que comprende moldeo por extrusión. En una modalidad, el moldeo por extrusión es moldeo por extrusión de alta presión. En una modalidad, los implantes fabricados a través del moldeo por compresión exhiben densidad incrementada. En otra modalidad, los implantes fabricados mediante moldeo por compresión exhiben uniformidad mejorada. En otra modalidad, se puede fabricar una gran variedad de formas de implantes mediante moldeo por compresión. En otra modalidad, se pierde menos material durante la fabricación en el caso de implantes fabricados por extrusión. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, los implantes de la presente invención exhiben la ventaja de tener una carga de fármaco potencial más grande que las tecnologías que utilizan un proceso de emulsión. En otra modalidad, los implantes de la presente invención exhiben la ventaja de tener una carga de fármaco de potencial más grande debido al uso de un proceso libre de detergente, por ejemplo, fundición de solvente. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar a un sujeto de un trastorno asociado con la probabilidad de no cumplimiento. El método incluye administrar a un sujeto un fármaco terapéutico objetivo en un sistema de suministro a largo plazo que comprende una estructura en forma de varilla, implantable y el fármaco terapéutico objetivo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un implante o grupo de implantes de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto de un trastorno asociado con probabilidad de no cumplimiento. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 1 mes, en donde el método comprende administrar al sujeto un grupo de implantes biodegradables, consistiendo el grupo de implantes biodegradables en uno o más implantes biodegradables individuales que tienen (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad de 10%-60% por masa, con relación a la masa del implante; y (b) un polímero presente en una cantidad de 40%-90% por masa, con relación a la masa del implante, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en una proporción molar PLA:PGA de entre 50:50 y 100:0, y en donde los implantes biodegradables individuales, si hay más de uno, no difieren substancialmente de otro en su proporción molar PLA:PGA, manteniendo de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 1 mes. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 2 meses, en donde el método comprende administrar al sujeto un grupo de implantes biodegradables, consistiendo el grupo de implantes biodegradables en uno o más implantes biodegradables individuales que tienen (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad de 10%-60% por masa, con relación a la masa del implante; y (b) un polímero presente en una cantidad de 40%-90% por masa, con relación a la masa del implante, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en una proporción molar PLA:PGA de entre 50:50 y 100:0, y en donde los implantes biodegradables individuales, si hay más de uno, no difieren substancialmente de otro en su proporción molar PLA:PGA, manteniendo de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 2 meses. En otra modalidad, la presente ¡nvención proporciona un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 3 meses, en donde el método comprende administrar al sujeto un grupo de implantes biodegradables, consistiendo el grupo de implantes biodegradables en uno o más implantes biodegradables individuales que tienen (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad de 10%-60% por masa, con relación a la masa del implante; y (b) un polímero presente en una cantidad de 40%-90% por masa, con relación a la masa del implante, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en una proporción molar PLA:PGA de entre 50:50 y 100:0, y en donde los implantes biodegradables individuales, si hay más de uno, no difieren substancialmente de otro en su proporción molar PLA:PGA, manteniendo de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 3 meses. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 4 meses, en donde el método comprende administrar al sujeto un grupo de implantes biodegradables, consistiendo el grupo de implantes biodegradables en uno o más implantes biodegradables individuales que tienen (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad de 10%-60% por masa, con relación a la masa del implante; y (b) un polímero presente en una cantidad de 40%-90% por masa, con relación a la masa del implante, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en una proporción molar PLA:PGA de entre 50:50 y 100:0, y en donde los implantes biodegradables individuales, si hay más de uno, no difieren substancialmente de otro en su proporción molar PLA:PGA, manteniendo de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 4 meses. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período mayor a 4 meses, en donde el método comprende administrar al sujeto un grupo de implantes biodegradables, consistiendo el grupo de implantes biodegradables en uno o más implantes biodegradables individuales que tienen (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad de 10%-60% por masa, con relación a la masa del implante; y (b) un polímero presente en una cantidad de 40% -90% por masa, con relación a la masa del implante, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en una proporción molar PLA:PGA de entre 50:50 y 100:0, y en donde los implantes biodegradables individuales, si hay más de uno, no difieren substancialmente de otro en su proporción molar PLA:PGA, manteniendo de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período mayor a 4 meses. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un implante o un grupo de implantes de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante uno de los períodos de tiempo anteriores. En otra modalidad, los implantes individuales equivalen a otro en otro parámetro además del de su proporción molar PLA:PGA, por ejemplo, su carga de fármaco, masa, proporción SA:V, longitud, diámetro o viscosidad inherente del polímero. En otra modalidad, los implantes individuales equivalen a otro en su proporción PLA:PGA, pero no en los otros parámetros. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en dos de estos otros parámetros además de su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en tres de estos parámetros además de su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en cuatro de estos parámetros además de su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en cinco de estos parámetros además de su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en todos estos parámetros además de su proporción PLA:PGA. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en su carga de fármaco en lugar de en su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en su masa en lugar de en su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en su proporción SA:V en lugar de en su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en su longitud en lugar de en su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en su diámetro en lugar de en su proporción PLA.PGA. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otros en la viscosidad inherente de su polímero en lugar de en su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en 2 de estos parámetros. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en 3 de estos parámetros. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en 4 de estos parámetros. En otra modalidad, los implantes individuales son equivalentes a otro en todos estos parámetros. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la proporción PLA:PGA es substancialmente no variante dentro de los implantes individuales; por ejemplo, los implantes individuales no están compuestos cada uno con secciones de diferentes proporciones PLA:PGA. En otra modalidad, esto es real para la carga de fármaco de los implantes individuales. En otra modalidad, esto es real para la masa de los implantes individuales. En otra modalidad, esto es real para la proporción SA:V de los implantes individuales. En otra modalidad, esto es real para la longitud de los implantes individuales. En otra modalidad, esto es real para el diámetro de los implantes individuales. En otra modalidad, esto es real para la viscosidad inherente del polímero en los implantes individuales. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente ¡nvención. Tal como se proporciona en la presente ¡nvención, la misma demuestra que el mantenimiento prolongado de niveles de fármaco terapéutico se puede lograr con un sistema de un solo polímero (por ejemplo, un grupo de implantes homogéneos). Además, el sistema de implante de polímero simple en conejos (figura 3B) demostró que los polímeros individuales aproximan a un patrón simétrico de concentración de suero. Además, tal como se ilustra en la figura 3B, la línea de indicación de evolución que describe los datos con relación a un coeficiente (R2) de 0.86, exhibió valores de liberación máxima en aproximadamente 6 meses. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 3 meses, que comprende (1) administrar al sujeto un grupo inicial de uno o más implantes biodegradables, en donde el grupo inicial consiste en uno o más implantes biodegradables que tienen (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad de 10%-60% por masa, con relación a la masa del implante; y (b) un polímero que se encuentra en una cantidad de 40%-90% por masa, con relación a la masa del implante, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en una proporción molar de PLA:PGA de entre 50:50 y 100:0; y (2) administrar al sujeto un grupo de uno o más implantes biodegradables de mantenimiento cerca del punto de la liberación pico del grupo de implantes biodegradables iniciales, en donde el grupo de implantes biodegradables de mantenimiento consiste en implantes biodegradables individuales adicionales en la proporción molar de PLA:PGA a los implantes biodegradables individuales en el grupo de implantes biodegradables iniciales. En este método, los implantes biodegradables individuales del grupo inicial, si hay más de uno en número, no difieren substancialmente de otro en su proporción molar PLA:PGA, manteniendo de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente 3 meses. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente un año, que comprende (1) administrar al sujeto un grupo inicial de uno o más implantes biodegradables, en donde el grupo inicial consiste en uno o más implantes biodegradables que tienen (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad de 10%-60% por masa, con relación a la masa del implante; y (b) un polímero que se encuentra en una cantidad de 40%-90% por masa, con relación a la masa del implante, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en una proporción molar de PLA:PGA de entre 50:50 y 100:0; y (2) administrar al sujeto un grupo de uno o más implantes biodegradables de mantenimiento cerca del punto de liberación pico del grupo de implantes biodegradables iniciales, en donde el grupo de implantes biodegradables de mantenimiento consiste en implantes biodegradables individuales adicionales en la proporción molar de PLA:PGA a los implantes biodegradables individuales en el grupo de implantes biodegradables iniciales. En este método, los implantes biodegradables individuales del grupo inicial, si hay más de uno en número, no difieren substancialmente de otro en su proporción molar PLA:PGA, manteniendo de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de al menos aproximadamente un año. El término "punto de liberación pico" se refiere, en una modalidad, al punto en el cual la liberación es máxima. En otra modalidad, el término se refiere al punto promedio de la liberación pico en sujetos humanos, con base en estudios previos a la administración del implante. Cada posibilidad representa otra modalidad de la presente invención. El término "cerca" el punto de la liberación pico se refiere, en otra modalidad, a la administración a la 1 semana del punto de liberación pico. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a los 10 días del punto de liberación pico. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a las 2 semanas del punto de liberación pico. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a las 3 semanas del punto de liberación pico. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a las 4 semanas del punto de liberación pico. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a las 5 semanas del punto de liberación pico. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a las 6 semanas del punto de liberación pico. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a los 2 meses del punto de liberación pico.
En otra modalidad, el término se refiere a la administración en un punto en el cual el rango de liberación está dentro del 10% del nivel máximo. En otra modalidad, el término se refiere al punto en el cual el rango de liberación está dentro del 5% del nivel máximo. En otra modalidad, el término se refiere a un punto en el cual el rango de liberación está dentro del 15% del nivel máximo. En otra modalidad, el término se refiere al un punto en el cual el rango de liberación está dentro del 20% del nivel máximo. En otra modalidad, el término se refiere al un punto en el cual el rango de liberación está dentro del 25% del nivel máximo. En otra modalidad, el término se refiere al un punto en el cual el rango de liberación está dentro del 30% del nivel máximo. En otra modalidad, el término se refiere al un punto en el cual el rango de liberación está dentro del 35% del nivel máximo. En otra modalidad, el término se refiere al un punto en el cual el rango de liberación está dentro del 40% del nivel máximo. En otra modalidad, el término se refiere al un punto en el cual el rango de liberación está dentro del 50% del nivel máximo. Cada posibilidad representa otra modalidad de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de tiempo prolongado, en donde el método comprende (1) administrar al sujeto un grupo inicial de uno o más implantes biodegradables, en donde el grupo inicial consiste en uno o más implantes biodegradables individuales que tienen (a) un fármaco terapéutico que se encuentra en una cantidad de 10%-60% por masa, con relación a la masa del implante; y (b) un polímero que se encuentra en una cantidad de 40%-90% por masa, con relación a la masa del implante, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en la proporción molar PLA:PGA entre 50:50 y 100:0; y (2) administrar al sujeto un grupo de uno o más implantes bíodegradables de mantenimiento cerca del punto de liberación pico del grupo de implantes biodegradables iniciales, en donde el grupo de implantes biodegradables de mantenimiento consiste en implantes biodegradables individuales adicionales equivalentes en la proporción molar PLA:PGA a los implantes biodegradables individuales en el grupo de implantes biodegradables iniciales, manteniendo de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un período de tiempo prolongado. En este método, los implantes biodegradables individuales del grupo inicial, si hay más de uno, no difieren substancialmente uno del otro en su proporción molar PLA:PGA. El término "período de tiempo extendido" se refiere, en otra modalidad, a un período de al menos aproximadamente 6 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 4 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 5 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 7 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 12 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 14 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 16 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 18 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 21 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período de al menos aproximadamente 24 meses. En otra modalidad, el término se refiere a un período mayor a 24 meses. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, los implantes biodegradables individuales del grupo de mantenimiento, si hay más de uno, no difieren substancialmente de otro en su proporción molar PLA-PGA. En otra modalidad, los implantes biodegradables individuales del grupo inicial y el grupo de mantenimiento no difieren substancialmente entre sí, tanto dentro como entre los grupos, en si proporción molar PLA:PGA. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, el paso (b) se repite tanto como sea necesario para mantener el nivel terapéutico del fármaco durante el período de tiempo deseado en el sujeto. En otra modalidad, el grupo de mantenimiento se administra cerca del comienzo de la declinación de la liberación de fármaco del grupo de implantes anterior. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de (a) un grupo de implantes biodegradables iniciales de la presente invención; y (b) un grupo de implantes biodegradables de mantenimiento de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante uno de los períodos de tiempo anteriores. En una modalidad, el grupo de mantenimiento se administra aproximadamente una vez cada 6 meses. En otra modalidad, el grupo de mantenimiento se administra durante un período de aproximadamente 5 meses. En otra modalidad, el grupo de mantenimiento se administra durante un período de aproximadamente 4 meses. En otra modalidad, el grupo de mantenimiento se administra durante un período de aproximadamente 3 meses. En otra modalidad, el grupo de mantenimiento se administra durante un período de aproximadamente 2 meses. En otra modalidad, el grupo de mantenimiento se administra durante un período de aproximadamente 6 semanas. En otra modalidad, período es de aproximadamente 1 mes. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 7 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 8 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 9 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 10 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 11 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 12 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 14 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 16 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 18 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 20 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 22 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 24 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 30 meses. En otra modalidad, el período es de aproximadamente 36 meses. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial en otro parámetro además del de su proporción molar PLA:PGA, por ejemplo, su carga de fármaco, masa, proporción SA:V, longitud, diámetro o viscosidad inherente del polímero. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial en uno de estos parámetros en lugar de su proporción molar PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial en su proporción PLA:PGA, pero no en los otros parámetros. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial en dos de estos otros parámetros además de su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial en tres de estos otros parámetros además de su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial en cuatro de estos otros parámetros además de su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial en cinco de estos otros parámetros además de su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial en todos estos otros parámetros además de su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial de dos de estos otros parámetros, pero no su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial de tres de estos otros parámetros, pero no su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial de cuatro de estos otros parámetros, pero no su proporción PLA:PGA. En otra modalidad, los implantes individuales del grupo de mantenimiento son equivalentes a los implantes individuales en el grupo inicial de cinco de estos otros parámetros, pero no su proporción PLA:PGA. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otras modalidades, los implantes individuales del grupo de mantenimiento tienen cualesquiera de las características descritas anteriormente para los implantes individuales del grupo inicial. Cada característica representa una modalidad separada de la presente invención. La naturaleza casi simétrica del perfil de liberación de los grupos de polímero solo, tal como se demuestra en la presente ¡nvención, proporciona la posibilidad de utilizar implantaciones de traslape aproximadamente cada 6 meses para sostener indefinidamente la administración de fármaco (figura 13). En una modalidad, este método compensa la declinación constante de un grupo de implantes con la generación gradual de un grupo subsecuente. En otra modalidad, el período de tiempo a través del cual se mantiene el nivel terapéutico de un fármaco a través de los métodos de la presente invención es de un mes. En otra modalidad, el período es de 1.5 meses. En otra modalidad, el período es de 2 meses. En otra modalidad, el período es de 2.5 meses. En otra modalidad, el período es de 3 meses. En otra modalidad, el período es de 3.5 meses. En otra modalidad, el período es de 4 meses. En otra modalidad, el período es de 5 meses. En otra modalidad, el período es de 6 meses. En otra modalidad, el período es de 7 meses. En otra modalidad, el período es de 8 meses. En otra modalidad, el período es de 9 meses. En otra modalidad, el período es de 10 meses. En otra modalidad, el período es de 11 meses. En otra modalidad, el período es de 12 meses. En otra modalidad, el período es de 13 meses. En otra modalidad, el período es de 14 meses. En otra modalidad, el período es de 15 meses. En otra modalidad, el período es de 16 meses. En otra modalidad, el período es de 17 meses. En otra modalidad, el período es de 18 meses. En otra modalidad, el período comienza 1 mes después del paso de administrar el grupo inicial de implantes biodegradables. En otra modalidad, el período comienza 1 semana después de la administración inicial. En otra modalidad, el período comienza 2 semanas después de la administración inicial. En otra modalidad, el período comienza 3 semanas después de la administración inicial. En otra modalidad, el período comienza 5 semanas después de la administración inicial. En otra modalidad, el período comienza 6 semanas después de la administración inicial. En otra modalidad, el período comienza 2 meses después de la administración inicial. En otra modalidad, el período comienza 2.5 meses después de la administración inicial. En otra modalidad, el período comienza 3 meses después de la administración inicial. Cada uno de los períodos anteriores representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, un método de la presente invención comprende además administrar al sujeto un grupo de uno o más diferentes implantes biodegradables de inicio, en donde los implantes de grupo de inicio difiere de los implantes del grupo de implantes original en la proporción PLA:PGA, y por lo cual los implantes del grupo de inicio alcanzan niveles de estado constante de liberación de fármaco más rápido que el grupo de implantes inicial. En otra modalidad, los implantes del grupo de inicio difieren de los implantes del grupo original de implantes en su carga de fármacos. En otra modalidad, los implantes del grupo de inicio difieren de los implantes del grupo original en la proporción SA:V. En otra modalidad, el grupo de implantes de inicio difiere del grupo original de implantes en su masa. En otra modalidad, el grupo de implantes de inicio difiere de su grupo de implantes original en su longitud. En otra modalidad, el grupo de implantes de inicio difiere de su grupo de implantes original en el diámetro. En otra modalidad, el grupo de implantes de inicio difiere de su grupo de implantes original en la viscosidad inherente de su polímero. En otra modalidad, los implantes del grupo de inicio difieren del grupo de implantes original en 2 de estas características. En otra modalidad, los implantes del grupo de inicio difieren del grupo de implantes original en 3 de estas características. En otra modalidad, los implantes del grupo de inicio difieren del grupo de implantes original en 4 de estas características. En otra modalidad, los implantes del grupo de inicio difieren del grupo de implantes original en todas de estas características. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, los implantes de grupo de inicio no difieren substancialmente entre si en su proporción PLA:PGA, carga de fármaco, longitud, diámetro, proporción SA:V y viscosidad inherente. En otra modalidad, el grupo de implantes de inicio difieren substancialmente entre si en uno de estos parámetros. En otra modalidad, el grupo de implantes de inicio difiere substancialmente entre si en más de uno de estos parámetros. En otra modalidad, el grupo de implantes de inicio tiene diferentes perfiles de liberación uno del otro. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente ¡nvención. En otras modalidades, el grupo de implantes de inicio tiene cualesquiera de las características descritas anteriormente de los implantes individuales del grupo inicial. Cada característica representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, en métodos de la presente invención que comprenden un grupo de implantes inicial y un grupo de implantes equivalentes de mantenimiento, el grupo de implantes inicial se administra juntos con el grupo de implantes de inicio. El término "junto con" en una modalidad, se refiere a la administración en el mismo día que el otro grupo de uno o más implantes. En otra modalidad, el término "junto con" se refiere a la administración durante una sola operación o procedimiento. En otra modalidad, el término se refiere a la administración un día posterior al otro grupo de implantes. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a los 2 días del otro grupo de implantes. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a los 3 días del otro grupo de implantes. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a los 4 días del otro grupo de implantes. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a una semana del otro grupo de implantes. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a las 2 semanas del otro grupo de implantes. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a las 3 semanas del otro grupo de implantes. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a un mes del otro grupo de implantes. En otra modalidad, el término se refiere a la administración a los 2 meses del otro grupo de implantes. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, el grupo de implantes de inicio permite un logro en forma más temprana de los niveles de fármacos terapéuticos, tal como se proporciona en la presente invención (Ejemplo 16). En otra modalidad, el número de implantes requeridos en el grupo de implantes inicial es reducido (con relación al mantenimiento de grupo de implantes) debido a la presencia del grupo de implantes de inicio, ya que el grupo de implantes de inicio contribuye a que los niveles de fármaco no estén presentes al momento de la administración del grupo de implantes de mantenimiento. La capacidad de los grupos de partida para permitir una liberación más rápida, se demostró en la presente invención comparando los perfiles de liberación del diseño de polímero simple con el diseño de polímero múltiple. Se observaron mayores niveles de suero en puntos de tiempo más tempranos con el diseño de polímero múltiple (figuras 1 y 3A). En otra modalidad, en lugar de administrar un grupo de implantes de inicio con un implante inicial, el número de implantes se incrementa (con relación al grupo de implantes de mantenimiento) para lograr niveles terapéuticos en forma más rápida.
En otra modalidad, el paso de administrar el grupo de implantes inicial es reversible. En otra modalidad, el paso de administrar el grupo de implantes de arranque es reversible. El término "reversible", en una modalidad, se refiere a la capacidad de eliminar los restos de grupo de implantes mediante cirugía u otros medios. En una modalidad, el término "reversible" se refiere a la capacidad de eliminar los restos de uno o más de los implantes. En otra modalidad, el término "reversible" se refiere a la capacidad de eliminar la mayoría de los restos del grupo de implantes. En otra modalidad, el término "reversible" se refiere a la capacidad de eliminar la mayoría de los restos de uno o más de los implantes. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En una modalidad, el sujeto de los métodos de la presente invención es un humano. En otra modalidad, el sujeto es un primate. En otra modalidad, el sujeto es un mamífero. En otra modalidad, el sujeto es un roedor. En otra modalidad, el sujeto es un animal de laboratorio. En otra modalidad, el sujeto es un animal doméstico. En otra modalidad, el sujeto es un hombre. En otra modalidad, el sujeto es una mujer. En otra modalidad, el sujeto es cualquier otro tipo de sujeto conocido en la técnica. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otras modalidades, los implantes individuales de cualesquiera de los grupos descritos anteriormente tienen cualesquiera de las longitudes de un implante de la presente invención. En otras modalidades, los implantes individuales tienen una longitud combinada igual a cualesquiera de las longitudes de un implante de la presente invención. En otra modalidad, el paso de administrar los implantes individuales de cualesquiera de los grupos anteriores es reversible. En otra modalidad, el paso de administrar cualquiera de los grupos anteriores es reversible. En una modalidad, el término "reversible" se refiere a uno de los significados proporcionados anteriormente. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidades, los implantes individuales de cualesquiera de los grupos anteriores tienen cualesquiera de los diámetros de un implante de la presente invención. En otras modalidades, los implantes individuales tienen una longitud combinada igual a cualesquiera de los diámetros de un implante de la presente invención. En otras modalidades, los implantes individuales de cualesquiera de los grupos anteriores tienen cualesquiera de las proporciones SA: V de un implante de la presente invención. En otras modalidades, los implantes individuales tienen una longitud combinada igual a cualesquiera de las proporciones SA: V de un implante de la presente invención. En otras modalidades, los implantes individuales de cualesquiera de los grupos anteriores tienen cualesquiera de las masas de un implante de la presente invención. En otras modalidades, los implantes individuales tienen una longitud combinada igual a cualesquiera de las masas de un implante de la presente invención. En otra modalidad, los implantes individuales de cualesquiera de los grupos anteriores se combinan en una sola estructura (por ejemplo, estructura en forma de varilla, un manojo, etc.). En otra modalidad, la estructura tiene cualesquiera de las longitudes de un implante de la presente invención. En otra modalidad, la estructura tiene cualesquiera de los diámetros de un implante de la presente invención. En otra modalidad, la estructura tiene cualesquiera de las proporciones SA: V de un implante de la presente invención. En otra modalidad, la estructura tiene cualesquiera de las masas de un implante de la presente invención. En otra modalidad, la estructura permite la reducción del número de estructuras implantadas. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otras modalidades, los implantes biodegradables individuales de cualesquiera de los grupos descritos anteriormente, tienen cualesquiera de las características de un implante de la presente invención. Cada característica representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, un método de la presente invención comprende además la administración del fármaco terapéutico a través de una ruta diferente, junto con la administración inicial de implantes, con el objeto de alcanzar y mantener niveles de fármaco terapéuticos hasta que es suficiente el rango de liberación de los implantes. En otra modalidad, un fármaco diferente con un efecto terapéutico similar se administra con el grupo de implantes inicial. Cualquier ruta de administración conocida en la técnica puede ser utilizada. Cada ruta representa una modalidad separada de la presente ¡nvención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar un fármaco terapéutico en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante o grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma un fármaco terapéutico en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses en un tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente ¡nvención proporciona un método para liberar tiotixeno en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un tiotixeno que contiene un implante de la presente ¡nvención, liberando de esta forma tiotixeno en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses. En otra modalidad, la presente ¡nvención proporciona un método para liberar haloperidol en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene haloperidol de la presente invención, liberando de esta forma haloperidol en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses. En otra modalidad, la presente ¡nvención proporciona un método para liberar HCTZ en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un un implante que contiene HCTZ de la presente ¡nvención, liberando de esta forma HCTZ en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses. En otra modalidad, la presente ¡nvención proporciona un método para liberar ibuprofen en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene ¡buprofen de la presente invención, liberando de esta forma ¡buprofen en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses. En otra modalidad, la presente ¡nvención proporciona un método para liberar aspirina en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene aspirina de la presente ¡nvención, liberando de esta forma aspirina en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar corticosterona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene corticosterona de la presente invención, liberando de esta forma corticosterona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varios meses. El término "varios meses" se refiere, en varias modalidades, a cualquier periodo de tiempo de la presente invención. Cada periodo de tiempo representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar un fármaco terapéutico en un rango substancialmente lineal durante un periodo de varias semanas en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante o grupos de implantes de la presente invención, liberando de esta forma un fármaco terapéutico en un rango substancialmente liberal durante un periodo de varias semanas en el tejido corporal de un sujeto. El fármaco terapéutico es, en varias modalidades, cualquier fármaco terapéutico de la presente invención. Cada fármaco representa una modalidad separada de la presente invención. En una modalidad, el rango substancialmente lineal de los métodos y composiciones de la presente invención es el rango de liberación del implante durante la fase de liberación de estado constante. El término "estado constante" en una modalidad, se refiere al periodo de tiempo durante el cual un implante exhibe un rango de liberación substancialmente lineal, tal como se ejemplifica en la presente invención en el ejemplo 10. En una modalidad, el rango substancialmente lineal es de 0.1 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.2 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.3 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.4 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.6 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.8 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.2 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.8 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2.0 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 3 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 3.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 4 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 6 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 7 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 8 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 10 mg/día.
Cada rango representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, el rango es de entre aproximadamente 0.1-0.3 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.2-0.4 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.3-0.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.4-0.6 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.5-0.7 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.6-0.8 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.7-0.9 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.8-1.0 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.1-0.4 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.2-0.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.3-0.6 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.4-0.7 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.5-0.8 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.6-0.9 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.8-1.1 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.0-1.3 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.5-1.8 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.1-0.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.2-0.6 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.3-0.7 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.4-0.8 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.5-0.9 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.6-1.0 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.8-1.2 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.0-1.4 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.5-1.9 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2-2.4 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.1-0.6 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.2-0.7 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.3-0.8 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.5-1.0 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.6-1.1 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.8-1.3 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.0-1.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.5-2 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2-2.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2.5-3 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 3-3.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 3.5-4 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 4-4.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.3-1.3 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.5-1.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.8-1.8 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.0-2 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.5-2.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2-3 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2.5-3.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 3-4 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 3.5-4.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 4-5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.5-2 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.0-2.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.5-3 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2-3.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2.5-4 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 3-4.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 3.5-5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 0.5-2.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1-3 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.5-3.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2-4 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2.5-4.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 3-5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1-4 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 1.5-4.5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 2-5 mg/día. En otra modalidad, el rango es de 3-6 mg/día. Cada uno de los rangos anteriores representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 1 mes en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 1 mes en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 2 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperídona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 2 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 3 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 3 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 4 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 4 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 5 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 5 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 6 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 6 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 7 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 7 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 8 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 8 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 9 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 9 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 10 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente ¡nvención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 10 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 11 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 11 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 12 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 12 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 14 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 14 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 16 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 16 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para liberar risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 18 meses en el tejido corporal de un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto un implante que contiene risperidona o un grupo de implantes de la presente invención, liberando de esta forma risperidona en un rango substancialmente lineal durante un periodo de al menos 18 meses en el tejido corporal de un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar esquizofrenia en un humano, en donde el método comprende administrar en humano un implante o grupo de implantes de la presente invención, para tratar de esta forma esquizofrenia en un humano. En otra modalidad, la esquizofrenia es esquizofrenia catatónica. En otra modalidad, la esquizofrenia es esquizofrenia paranoide. En otra modalidad, la esquizofrenia es esquizofrenia desorganizada. En otra modalidad, la esquizofrenia es esquizofrenia no diferenciada. En otra modalidad, la esquizofrenia es esquizofrenia residual. En otra modalidad, la esquizofrenia es esquizofrenia negativa o con déficit. En otra modalidad, la esquizofrenia es una psicosis. En otra modalidad, la esquizofrenia es cualquier otro tipo de esquizofrenia conocida en la técnica. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. Tal como se proporciona, los métodos de la presente invención son efectivos en la administración prolongada de risperidona y en el tratamiento de esquizofrenia (ejemplos 8-9). La concentración de suero de risperidona in vivo estuvo dentro de rango objetivo de 2-15 ng/ml (Foster RH y Goa KL (1998) Pharmacoeconomics 14: 97-133) durante una parte substancial del intervalo de liberación (figuras 1 y 3). En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno bipolar en un humano, en donde el método comprende administrar al humano un implante o grupo de implantes de la presente invención, tratando de esta forma un trastorno bipolar en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar demencia en un humano, en donde el método comprende administrar al humano un implante o grupo de implantes de la presente invención, tratando de esta forma demencia en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar delirio en un humano, en donde el método comprende administrar al humano un implante o grupo de implantes de la presente invención, tratando de esta forma delirio en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar agitación en un humano, en donde el método comprende administrar al humano un implante o grupo de implantes de la presente invención, tratando de esta forma agitación en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastorno de control de impulsos en un humano, en donde el método comprende administrar al humano un implante o grupo de implantes de la presente invención, tratando de esta forma trastorno de control de impulsos en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar depresión psicótica en un humano, en donde el método comprende administrar al humano un implante o grupo de implantes de la presente invención, tratando de esta forma depresión psicótica en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar esquizofrenia en un humano, en donde el método comprende llevar a cabo uno de los métodos anteriores para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto, para tratar de esta forma esquizofrenia en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para trastorno bipolar en un humano, en donde el método comprende llevar a cabo uno de los métodos anteriores para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto, para tratar de esta forma trastorno bipolar en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para demencia en un humano, en donde el método comprende llevar a cabo uno de los métodos anteriores para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto, para tratar de esta forma demencia en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para delirio en un humano, en donde el método comprende llevar a cabo uno de los métodos anteriores para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto, para tratar de esta forma delirio en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para agitación en un humano, en donde el método comprende llevar a cabo uno de los métodos anteriores para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto, para tratar de esta forma agitación en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para trastorno de control de impulsos en un humano, en donde el método comprende llevar a cabo uno de los métodos anteriores para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto, para tratar de esta forma trastorno de control de impulsos en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para depresión psicótica en un humano, en donde el método comprende llevar a cabo uno de los métodos anteriores para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto, para tratar de esta forma depresión psicótica en un humano. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un implante o grupo de implantes de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para tratar esquizofrenia. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un implante o grupo de implantes de la presente invención para el tratamiento de esquizofrenia. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un implante o grupo de implantes de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para tratar trastorno bipolar. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un implante o grupo de implantes de la presente invención para el tratamiento de trastorno bipolar. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un implante o grupo de implantes de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para tratar demencia. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un implante o grupo de implantes de la presente invención para el tratamiento de demencia. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un implante o grupo de implantes de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para tratar delirio. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un implante o grupo de implantes de la presente invención para el tratamiento de delirio. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un implante o grupo de implantes de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para tratar agitación. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un implante o grupo de implantes de la presente invención para el tratamiento de agitación. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un implante o grupo de implantes de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para tratar trastorno de control de impulsos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un implante o grupo de implantes de la presente invención para el tratamiento de trastorno de control de impulsos. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un implante o grupo de implantes de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para tratar depresión psicótica. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un implante o grupo de implantes de la presente invención para el tratamiento de depresión psicótica. El periodo de tratamiento de cualesquiera de las enfermedades anteriores proporcionado por un método de la presente invención, puede ser cualesquiera de los periodos de tiempo de la presente invención. Cada periodo representa una modalidad separada de la presente invención. El término "tratar", en una modalidad, se refiere a la intervención terapéutica, en otra modalidad, el término se refiere a intervención profiláctica. En otra modalidad, el término se refiere a disminución de síntomas de una enfermedad o trastorno. En otra modalidad, el término se refiere a disminución de síntomas, enfermedad o enfermedad secundaria al trastorno o padecimiento que está siendo tratado. En otra modalidad, el término "tratamiento se refiere a hacer más lento r el progreso de una enfermedad. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. Los métodos para diagnosticar y evaluar la severidad de los trastornos anteriores son bien conocidos en la técnica, y se describen, por ejemplo, en la publicación de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), publicada por the American Psychiatric Association, Washington D.C. Cada método representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la esquizofrenia de otro de los trastornos anteriores es diagnosticada a través del método descrito anteriormente en la descripción de los métodos para evaluar la eficacia de terapia con risperidona. Los métodos para evaluar la eficacia de terapia de risperidona en animales humanos son bien conocidos en la técnica. La eficacia de terapia de risperidona en animales se puede evaluar, por ejemplo, a través de evaluaciones de actividad locomotora PPI (se describe más adelante), barra giratoria (rotarod) y catalepsia. La actividad locomotora, en una modalidad, se mide en un sistema de monitoreo de actividad en "jaula doméstica" (MedAssociates, St. Albans, VT). Este sistema permite que se coloque una jaula doméstica limpia, estándar en una estructura de fotorayo con dos niveles de sensores ajustados en una tira de formación de 8 rayos con una separación de 3.175 cm (1.25 pulgadas). Un sistema de detección en computadora monitorea las interrupciones de los fotorayos para el parámetro de ambulación. Las ambulaciones totales se determinan a través del número de interrupciones de fotorayo que hacen los animales mientras están en movimiento alrededor de la jaula. Los datos son registrados en un software diseñado en computadora personal Med Associates y monitoreados por ejemplo en intervalos de 5 minutos para un total de 30 minutos por sesión de monitoreo de actividad. Las ratas normalmente recibieron varios días de habituación al aparato y tareas antes de su primera exposición a la anfetamina. En otra modalidad, el rotarod se utiliza para evaluar la eficacia de la terapia de risperidona. En una modalidad, el aparato de rueda de molino de la barra giratoria (rotarod) de aceleración (Stoelting Co., Wood Dale, IL) se utiliza para determinar la función motora. Las ratas se colocan en la barra estacionaria con el objeto de aclimatarse al aparato. Posteriormente la velocidad se ajusta para incrementar gradualmente de 2 a 20 rpm. Se fija la clasificación máxima para mantener el equilibrio y postura (5 minutos; Lelas S, Wong H y asociados, J Pharmacol Exp Ther 309: 293-302, 2004). La elaboración de pruebas finaliza después del periodo o cuando el animal cae fuera de la barra. En otra modalidad, se utiliza radiación de catalepsia para evaluar la eficacia de la terapia de risperidona. La catalepsia es probada en animales (por ejemplo ratas) para evaluar los efectos motores de los implantes de risperidona. Las ratas son colocadas con sus patas delanteras contra una parte de la jaula, y la cantidad de tiempo requerido para restaurar una postura normal es registrada. La latencia incrementada para volver adoptar la posición normal con las cuatro patas en la parte del fondo de la jaula es interpretada como una indicación de daño motor secundario a la risperidona. En otra modalidad, la respuesta acústica a sustos se utiliza para evaluar la eficacia de la terapia de risperidona. La respuesta acústica a sustos es un movimiento reflexivo, cuantificable después de un estímulo acústico con volumen alto. La inhibición de pulso previo (PPI) ocurre cuando la respuesta al susto es reducida debido a la presentación previa de un estímulo sensorial menos intenso (Hoffman HS, Searle JL (1965) J Comp Physiol Psychol 60:53-58). PPI puede ser atenuado mediante la administración de agonistas de dopamina (DA), tal como apomorfina (APO) y anfetamina (AMPH), y este efecto es invertido mediante antagonistas receptores de dopamina tales como haloperidol y risperidona (Mansbach RS, Geyer MA (1989). Neuropsychopharmacol 2: 299-308; Swerdlow NR y asociados, (1991). J Pharmacol Exp Ther 256: 530-536; Swerdlow NR y asociados, Neuropsychopharmacol 18: 50-56). Por lo tanto, la atenuación de PPI mediante agonistas de receptor DA es un modelo animal efectivo para los déficits en procesos de activación-sensorial observados en la esquizofrenia (Braff DL, Geyer MA (1990) Arch Gen Psychiatry 47: 181-188). Los métodos para agravar los potenciales evocados auditivos, son conocidos en la técnica. En una modalidad, la grabación de potenciales evocados auditivos se logra mediante implantación estereotáxica de ensambles de electrodos tripolares. En otra modalidad, estos ensambles se utilizan para la grabación sin anestesia de potenciales evocados auditivos. Estos métodos son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la publicación de (Connolly y asociados, 2003; Connolly y asociados, 2004; Maxwell y asociados, 2004; Siegel y asociados, 2005). Un método de evaluación adicional de la eficacia de risperidona en animales es observaciones de comportamiento, las cuales son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en la publicación de Elmer Gl, Brockington A y asociados (Cocaine cross-sensitization to dopamine uptake inhibitors: unique effects of GBR12909. Pharmacol Biochem Behav 53: 911-918, 1996). Por ejemplo, se observan los siguientes comportamientos y se clasifican con respecto a su presencia o ausencia durante intervalos de cada 5 minutos: calma, olfateo; lamido; mordiscos; aseo; locomoción (las cuatro patas en movimiento); levantamiento (ambas patas frontales fuera del piso de la jaula); cabeza hacia abajo (postura, caminata o corrida del animal con su nariz debajo de la línea horizontal durante más de 5 minutos); tambaleos (tambaleos rítmicos en los movimientos de la cabeza de cuerpo del animal durante más de 3 segundos); rodeos (caminar o corre en círculos continuos durante más de 5 segundos). En otra modalidad, la eficacia de la terapia de risperidona se evalúa mediante cuantificación de expresión de receptor de dopamina D2 y/o serotonina 5HT1A/2A/2C en muestras de cerebro (por ejemplo corteza, hipocampo, estrato y/o cerebelo). La risperidona incrementa la expresión del receptor de dopamina y disminuye la expresión del receptor de serotonina 5HT1A/2A/2C-Los manchados Western del receptor de serotonina pueden utilizar anticuerpos policlonales AB5406 (Chemicon, Temecula, CA), PC176L (Calbiochem, CA), o AB5655 (Chemicon). Los manchados Western de receptor de error pueden utilizar el anticuerpo policlonal WR-3526, (Research and Diagnostic Antibodies, Berkeley, CA). Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. Los métodos para evaluar la eficacia de terapia de risperidona en humanos se describe, por ejemplo, en la publicación de Heresco-Levy U y asociados (Biol Psychiatry 2005 57(6): 577-85), Moller HJ y asociados (Int Clin Psychopharmacol. 2005 20(3): 121-30); y HirschfeldRM y asociados (Am J Psychiatry. 2004 161(6): 1057-65). En otra modalidad, la eficacia de la terapia de risperidona en humanos evaluando la severidad del trastorno para el cual se describió la risperidona, utilizando DSM-IV. Cada uno de los métodos anteriores para evaluar la eficacia de terapia de risperidona en animales se puede utilizar para humanos y viceversa.
Cada uno de los métodos anteriores para evaluar la eficacia de risperidona represente una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un implante que tiene una carga de fármaco de un fármaco terapéutico entre 20-30% por masa, inclusive, y entre 70%-80% por masa, inclusive de un polímero, comprendiendo el polímero PLA y opcionalmente PGA en una proporción PLA:PGA de entre 80:20 y 100:0 por masa, inclusive, teniendo el implante un radio de R0 de acuerdo con la ecuación: en donde: 2 "erf(x)" se refiere a ^ i o ßdí; dMd/dt es el rango de liberación de estado constante deseado del fármaco terapéutico en el tiempo t, D es el coeficiente de difusión de agua en la matriz, k es el rango de reacción y Cw es la concentración de agua en el implante en el tiempo t; ^=DV2c -Ice en donde k es determinado por la formula: Q¡- W W en donde S es la solubilidad del fármaco terapéutico en agua; y en donde k es una constante entre aproximadamente 0.05-0.33.
En una modalidad, el fármaco terapéutico contenido en el implante anterior es risperidona. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es haloperidol, en cuyo caso D es 1.7 x 10?-10 y k es 0.07 (Ejemplo 10). En otra modalidad, el fármaco terapéutico es tiotixeno, en cuyo caso D es 9 x 10?- 10, y k es 0.06. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es HCTZ, en cuyo caso D es 2.1 x 10?-6 y k es 0.26. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es cortisona, en cuyo caso D es 2.5 x 10?-7, y k es 0.33. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es ibuprofen, en cuyo caso D es 7.0 x 10?-6, y k es 0.16. En otra modalidad, el fármaco terapéutico es aspirina, en cuyo caso D es 8.0 x 10?-2, y k es 0.06. En otra modalidad, es cualquier otro fármaco terapéutico conocido en la técnica. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, k, el coeficiente de rango de reacción de degradación, depende de las propiedades del fármaco tal como se proporcionan a través de una combinación de solubilidad de fármaco y la presencia de grupos OH (Ejemplo 11). Para fármacos con la misma solubilidad en agua, el rango de hidrólisis de polímero incrementa con la densidad de grupos OH, en tanto que para fármacos con el mismo grupo OH, la densidad k disminuye con la solubilidad. En otra modalidad, k se determina en forma empírica, tal como se describe en el Ejemplo 10. En otra modalidad, la presencia de fármaco afecta el rango de degradación de polímero. En una modalidad, el fármaco afecta el rango de degradación del polímero afectando la difusión de agua en la matriz polimérica. En otra modalidad, el fármaco afecta el rango de degradación de polímero afectando el rango de la reacción de degradación. En otra modalidad, el fármaco afecta el rango de degradación de polímero a través de una combinación de los mecanismos anteriores. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para diseñar un implante para administrar un rango objetivo de liberación de un fármaco terapéutico, utilizando una ecuación de la presente invención (por ejemplo la ecuación 4, 5a o 5b). En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para diseñar un implante para lograr una concentración de suero de rango objetivo de un fármaco terapéutico, utilizando una ecuación de la presente invención (por ejemplo ecuación 8, 9 ó 10; Ejemplo 12). En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para lograr un rango de liberación de fármaco dMd/dt en el tiempo t, en donde el método comprende administrar un implante cuyo radio ha sido determinado utilizando una ecuación de la presente invención (por ejemplo ecuación 4, 5a o 5d). En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para lograr una concentración de suero x en el momento t, en donde el método comprende administrar un implante cuyo radio ha sido determinado utilizando una ecuación de la presente invención (por ejemplo ecuación 8, 9 ó 10). Cualquiera de los métodos de la presente invención puede utilizar cualesquiera de los implantes de la misma. Cada combinación de un método de la presente invención con un implante de la presente invención, representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un equipo que comprende un reactivo utilizado en llevar a cabo un método de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un equipo que comprende un implante de la presente invención. Sección de detalles experimentales Eiemplo 1: Liberación de haloperidol prolongada de implantes PLGA en monos Materiales y métodos experimentales Sujetos Se utilizaron dos monos (Macaca fascicularis, Rangos Research Facility) cada uno de los cuales recibió 6 implantes que contienen copolímero PLGA (poli(ácido d,l-láctico-g I ¡cólico )). Para el mono experimental, los implantes contenían 40% de haloperidol por masa, consistiendo los otros en el 60% de uno de los polímeros PLGA ilustrados en la tabla 2 que se encuentra más adelante. Los implantes administrados al mono de control contenían 100% de los copolímeros PLGA ¡lustrados en la tabla 2. Los polímeros PLGA fueron proporcionados por Medisorb® AIkermes, (Cincinnati, OH). La dosificación de haloperidol promedió 1 mg/kg/día durante 12 meses para lograr una concentración de suero de 2-10 ng/ml. Tabla 2. Proporciones molares de ácido poliláctico: ácido poliglicólico (PLA:PGA) y viscosidades inherentes de los polímeros PLGA en los implantes utilizados en el experimento de primate. Las viscosidades inherentes enlazadas se expresan en unidades de dl/g en cloroformo, y se miden a una temperatura de 30°C, 0.5 dl/g utilizando un tamaño de viscómetro de capilaridad de vidrio 25 Cannon-Fenske.
Número de implante Proporción molar PLA: PGA Viscosidad inherente (IV) 1 75:25 0.66-0.80 2 85:15 0.66-0.80 3 90:10 Alto nivel (0.87) 4 90:10 Bajo nivel (0.68) 5 95:5 0.66-0.80 6 100:0 0.66-0.80 Fabricación de implante Se mezclaron polímeros y haloperidol (Sigma, St. Louis, MO) en proporciones de 60/40 por masa y el solvente se fundió a partir de acetona (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA). La película resultante fue moldeada por compresión para implantes en forma de disco con 20 mm de diámetro con un grosor promedio de 1.22 ± 0.0 mm, masa 493 ± 2 mg y densidad de 1.28 ± 0.0 g/cc.
Determinación farmacocinética: Se extrajo sangre dos veces al mes. La sangre fue centrifugada y congelada con suero a una temperatura de -80°C hasta el análisis. Se determinaron concentraciones de risperidona de suero y risperidona de 9-OH por duplicado en cada punto de tiempo para cada animal. Los especímenes fueron separados mediante centrifugación y se ensayaron los niveles de haloperidol mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) con detección ultravioleta (UV) (figura 1). Los ensayos de los animales de control produjeron niveles de fármaco de cero. Resultados A lo largo de los ejemplos, fueron bien tolerados los implantes, y no se esperaron reacciones en piel adversas. Tal como se usa ¡lustra en la figura 1, se midió la liberación de haloperidol durante un total de 443 días. La concentración de suero promedio fue de 10.5 ± 1.5 ng/ml durante los primeros 224 días, con la excepción de un valor (27.1 ng/ml en el día 40). Durante los 176 días subsecuentes, se sostuvieron los niveles de haloperidol de suero en una concentración promedio más baja 4.0 ± 0.4 ng/ml. Los niveles disminuyeron durante los últimos 45 días del estudio (concentración de suero promedio 1.2 ± 0.3 ng/ml). De esta forma, se lograron 14 meses de liberación de haloperidol en monos utilizando implantes biodegradables.
Eiemplo 2: Liberación de haloperidol prolongada a partir de implantes PLGA en conejos Materiales y métodos experimentales Diseño experimental Se probaron dos sistemas de implante, conteniendo el primero cinco diferentes implantes de polímero simple (similar al Ejemplo 1), y conteniendo el segundo cinco implantes que contienen un solo polímero. Los sujetos de modelo de polímero simple fue reducir el pico inicial, manteniendo al mismo tiempo la liberación durante un año. Sujetos Los conejos (N= 12, Covance, Denver, PA) fluctuaron en peso de 4.0 a 5.7 kg. Cinco animales recibieron implantes compuestos de un solo polímero, 100% PLA, con carga de haloperidol al 40% para un contenido de fármaco total de 418 ± 7 mg/kg, produciendo una dosis diaria de 1.13 ± 0.02 mg/kg/día para administración anticipada de 365 días. Cinco animales recibieron adicionales recibieron implantes de un sistema de polímero combinado que incluye 75:25, 85: 15, 90: 10 superior IV, 90:10 inferior IV y 100:0 PLGA. La dosis promedio en este grupo fue de 473 ± 4 mg/kg con un suministro esperado de 365 días. Produciendo una dosis promedio de 1.29 ± 0.03 mg/kg/día. Dos conejos recibieron implantes sin fármaco como un control. Un control recibió implantes PLA al 100% para mimetizar la condición de polímero simple, los otros implantes recibidos estaban compuestos de 75:25, 85: 15, 90: 10 superior IV, 90: 10 inferior IV y 100:0 para reflejar el sistema de polímero combinado. Fabricación del implante Los implantes fueron elaborados utilizando los procedimientos que se describen en el ejemplo 1, en este caso con una masa promedio de 536 ± 2 mg y densidad de 1.24 ± 0.00 g/cc. Los implantes se atan con correa para ayudar a localizar los sitios de implante en la necropsia. Determinación farmacocinética Se llevó a cavo extracción de fase sólida (SPE) utilizando el múltiple de vacío SPE de posición con 20-waters y cartuchos Waters Oasis MCX SPE (cartuchos 3 ml/60 µg). Los cartuchos se acondicionaron con metanol y agua, se cargaron muestras que contienen ácido fosfórico al 5%, posteriormente se lavaron los cartuchos con metanol al 2% en ácido clorhídrico al 0.1 N. Posteriormente 100% de acetonitrilo, posteriormente se eluyeron con 5% NH4OH en acetonitrilo al 100%. Las muestras se secaron bajo nitrógeno en un baño de agua a una temperatura de 80°C, se reconstituyeron en 100 µl de fase móvil, se vortizaron y se centrifugaron durante 5 minutos. Se cargaron 75 µl de las muestras reconstituidas en un automuestrador, y se inyectaron 50 µl. Se llevó a cabo HPLC utilizando una columna Waters XTerra RP 185um, 4.6 X 150 mm, rango de flujo 1.0 ml/min, tiempo de corrida 30 min. La fase móvil y el regulador de muestra tuvieron compuestos de 55% H2O con acetonitrilo al 35% y bicarbonato de amonio 100 mM al 10%, pH 10. Los picos fueron detectados en una longitud de onda de 280 nm. Las soluciones estándar de risperidona y risperidona 9-OH se prepararon en suero de rata normal (rango 1.25 - 50 ng/ml) se extrajeron, y se incubaron dentro de cada corrida para proporcionar la curva y tiempo de retención estándar de cada compuesto. Los tiempos de retención de risperidona y risperidona 9-OH fueron de 8.6 y 5.9 min, respectivamente. Histopatología Se sacrificaron cinco conejos después de nueve meses para obtener análisis patológicos interim, con siete conejos restantes sacrificados después de cuatro meses adicionales. El resto de los implantes se encontraron atados con correa en el lugar en todos los animales que recibieron implantes (figura 2).
En la eliminación, el implante residual promedio fue de 17% de su masa original a los 282 días y 5% de su masa original a los 423 días posteriores al implante. HPLC/UV y la espectroscopia RMN confirmaron la presencia de haloperidol y productos de rompimiento PLGA en implantes residuales. Los análisis HPLC de contenido de fármaco en implantes residuales indicaron que los implantes eliminados a los 282 días tuvieron un promedio de risperidona al 10% en peso y los que se eliminaron a los 423 días tuvieron un promedio de risperidona al 9% en peso. El RMN se llevó a cabo a una temperatura de 25°C en un instrumento Varian Unity Inova 300 Mhz y los espectros fueron analizados utilizando el software Vnmr 6.1b (Varian, Inc., Palo Alto.CA) (figura C3). Las muestras de control de PLA (AIkermes 100DL High IV) y haloperidol se corrieron en DMSO y cloroformo (CDCI3) para definir picos de interés de cada compuesto (figura 3D-E, respectivamente). Los implantes fueron eliminados de los conejos y se disolvieron inícialmente en DMSO-d6 y posteriormente se eliminaron los sólidos residuales mediante filtración y se disolvieron en cloroformo. Todos los picos de haloperidol esperados estuvieron presentes en DMSO. Los picos pequeños de 5.2-5.4 ppm fueron indicativos del pico -CH en PLA, ya que los picos -CH3 correspondientes procedentes de PLA podrían haber sido obscurecidos por los picos de haloperidol en concentraciones de polímero bajas. La muestra CDCI3 contenía picos de haloperidol característico en 81. y 7.4 ppm en una magnitud ¡nferior a la de la muestra DMSO, debido presumiblemente a que la mayoría del haloperidol se extractó en DMSO. La fracción de cloroformo contuvo picos en 0.9, 1.2, 3.9 y 4.5, consistentes con ácido láctico, el producto de degradación de PLA. Los implantes no originaron formación de cápsulas, conduciendo a un proceso de eliminación simple. HPLC/UV y la espectroscopia RMN confirmaron la presencia de haloperidol y productos de rompimiento PLGA en implantes residuales. Los análisis histológicos mostraron que todos los sistemas de órganos en todos los conejos estaban dentro de los límites normales. Resultados Se llevó a cabo un experimento similar en conejos, en este caso comparando cinco diferentes implantes de polímero simple (similar a Ejemplo 1) con cinco implantes comprendidos de un solo polímero. Los conejos a los que se les administró el sistema de polímero múltiple tuvieron niveles de haloperidol de 4.0 ± 0.6 ng/ml a los 360 días. Un periodo inicial de mayor concentración ocurrió durante los primeros 198 días (nivel de suero promedio de 6.1 ± 0.7 ng/ml) (figura 3A). Los niveles posteriormente se ahusaron a un promedio de 1.1 ± 0.3 ng/ml a los largo de los 320 días, cayendo debajo del nivel de detección a los 360 días. B) A los conejos que se les administró el sistema de polímero simple exhibieron un perfil de liberación más simétrico y tuvieron una concentración de suero promedio de 2.5 ± 04 ng/ml, cayendo debajo del nivel de detección a los 340 días, tal como se observó para el sistema de polímero múltiple (figura 3B). Por lo tanto, los descubrimientos obtenidos con conejos confirmaron los descubrimientos en monos, mostrando que 12 meses de liberación de haloperidol puede lograrse utilizando implantes biodegradables. Estos resultados también muestran que al menos en algunos casos, se puede lograr un perfil de liberación más simétrico con un sistema de polímero simple que con un sistema de polímero múltiple. Eiemplo 3: Efecto de geometría del implante en rango de liberación Materiales y métodos experimentales Los implantes que contienen haloperidol al 40% y 60% de un polímero PLGA 50:50, se fabricaron mediante fundición de solvente. El material fue moldeado por compresión en discos o extruido lentamente en varillas utilizando un extrusor de pistón de alta presión (DACA Instruments, Goleta, CA) a una temperatura de 100°C. Las varillas y los discos correspondieron en peso. Las proporciones de área de superficie a volumen (SA:V) de estas geometrías son 1.92 para discos (3 mm de radio, 1.6 mm de grosor) y 1.56 para varillas (1.8 radio, 4.5 mm longitud). Para medir los perfiles de liberación, los implantes se colocaron en 500 mililitros (ml) de solución salina regulada por fosfato (PBS), pH 7.0, 37°C, 40 rpm en la oscuridad. Resultados El efecto de la geometría del implante (varillas versus discos) en la liberación de haloperidol fue revisada. Los perfiles de liberación fueron casi idénticos para ambas geometrías (figura 4), demostrando que los varillas tienen perfiles de liberación muy similar a los discos. Por lo tanto, los implantes en forma de varilla pueden ser utilizados para administrar niveles terapéuticos de mantenimiento de un fármaco en un sujeto durante un periodo de tiempo prolongado. Eiemplo 4: Estabilidad de risperidona en solución acuosa fisiológica Para evaluar la estabilidad a largo plazo de risperidona en solución fisiológica, se disolvieron 10 mg de Risperidone en 100 µl de acetonitrilo para una disolución subsecuente en 1,000 ml de PBS (0.9 % NaCI, 0.01 M NaOH, 0.01 M NaH2PO4, pH 7.0) para producir una solución final de 10,000 nanogramos (ng)/ml. La solución se agitó a 40 revoluciones por minuto en una botella ámbar de seguridad contra luz a una temperatura de 37°C. La concentración de fármaco de 1 ml de muestra se midió tres veces por semana mediante espectroscopia de (Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK). La concentración del fármaco exhibió únicamente un cambio ligero (1.4% a los 343 días, equivalente a 0.004% por día; línea indicativa de evolución lineal: y = -0.0004x + 9.777). Los estudios fueron replicados utilizando espectroscopia UV y HPLC (figura 5). Hubo un coeficiente de correlación de 0.99 entre HPLC y espectroscopia UV, indicando que el método de espectroscopia UV es un método preciso para análisis in vitro de concentración de risperidona. Por lo tanto, la risperídona es estable durante periodos de tiempo prolongados en solución fisiológica.
Eiemplo 5: Efecto de proporción PLG:PGA en liberación de risperidona La liberación de risperidona de diferentes polímeros incluyendo PLGA 50:50, 65:35 y 75:25 se evaluó para evaluar los efectos de la proporción PLA:PGA en la liberación de risperidona in vitro. Los implantes se elaboraron como se describió para el ejemplo 1, en este caso con risperidona al 20% (RBI, Flanders, NJ) y PLGA al 80% (AIkermes). Se colocaron tres réplicas de cada tipo de implante en botellas con seguridad contra la luz separada de 500 ml PBS y se agitaron a una temperatura de 37°C, 40 rpm). Se tomaron alícuotas de 1 ml de cada botella 3 veces por semana y se analizaron mediante espectrofotometría UV, después de lo cual se reintrodujo 1 ml de regulador para mantener un volumen constante. El polímero 75:25 exhibió el perfil de liberación más lento (figura 6A). En un estudio adicional, se determinó la consistencia del efecto entre ratones. Se administraron a ocho ratones con 75:25 PLA:PGA, implantes de risperidona de carga de fármaco al 20%, y las concentraciones de suero de risperidona y risperidona 9-OH se evaluaron después de 42 días. Los resultados se muestran en la tabla 1, junto con el rango de liberación mg/kg/día, calculado mediante la división del peso de la risperidona en el implante/peso de ratón/el número estimado de días de liberación (120).
Tabla 1 A ocho ratones de la parte superior se les administró implantes que contienen risperidona, cinco ratones de la parte inferior se les administraron implantes de control que no contienen risperidona. Suero de ratón de implantes de risperidona 42 días después del implante Después Concentración de Concentración de Ratón # mg/kg/día del día risperidona (ng/ml) risperidona 9-OH (ng/ml) 1648 42 2.5 6.0 5.7 1649 42 2.5 10.1 12.6 1650 42 3.2 5.0 7.4 1651 42 2.5 6.3 7.0 1652 42 2.6 6.2 7.1 1653 42 2.8 10.2 11.8 1654 42 3.2 7.0 5.2 1655 42 2.7 7.8 8.2 Promedio 7.3 8.1 1642 42 0 0 0 1643 57 0 0 0 1644 42 0 0 0 1646 57 0 0 0 1647 42 0 0 0 Promedio 0 0 Ejemplo 6: Efecto de proporción de área de superficie a volumen en liberación de risperidona Métodos y materiales experimentales Los estudios utilizaron 4 barras por condición con proporciones de área de superficie a volumen (SA:V) de 2.75 ml y 6.17, utilizando ambas una carga de fármaco de risperidona al 30%, PLGA 75:25%. Las barras se colocaron en botellas separadas de PBS a una temperatura de 37°C en rpm. Se extrajeron muestras de 0.3 ml 3 veces por semana, se analizaron mediante HPLC y espectrometría UV (Bio-teck Instruments, Winooski, VT).
Resultados Para determinar el efecto de la proporción SA:V en liberación de risperidona, se midió la liberación de risperidona a partir de barras con composición idéntica aunque a diferentes proporciones SA:V. El patrón de liberación entre estas proporciones 2 SA:V difirió durante los primeros 44 días de liberación con la barras de radio más pequeñas (más grande SA:V) exhibiendo liberación más rápida (figura 6B). Por lo tanto, las barras de diámetro más grande, las cuales tienen una proporción SA:V similar, proporcionan una administración más prolongada que las barras de diámetros más pequeños. Estos resultados confirman y aumentan los resultados del ejemplo 3, demostrando que la liberación de implantes biodegradables es una función de la proporción SA:V, tal como se describe más adelante en la ecuación (8). Por lo tanto, las barras así como los discos pueden ser utilizadas para lograr liberación de fármacos prolongada en implantes biodegradables. Eiemplo 7: Determinación de carga de fármaco de risperidona óptima en implantes Para determinar la concentración de risperidona óptima de implantes, los implantes se prepararon utilizando un polímero simple (85:15 PLGA) combinado con risperidona en proporciones de 10%, 20%, 30%, 40%, 50% o 60% de fármaco en peso (figura 7). Los implantes tuvieron cada uno una masa de aproximadamente 50 mg, y contenían por lo tanto masas de fármaco de 5, 10, 15, 20, 25 y 30 mg, respectivamente. Se liberó una fracción grande de la carga de fármaco total de los implantes con carga de fármaco del 10% y 60% en los primeros 30 días, en tanto que la liberación con carga de fármaco de 20%, 30%, 40%, y 50% liberó su risperidona en forma más lenta. El patrón de liberación más lineal fue logrado con los implantes cargados con risperidona al 40% y 50%, con pendientes similares a lo largo de todo el tiempo probado. Ejemplo 8: Los implantes de risperidona incrementan la amplitud PPI y P20 y bloguean la interrupción inducida por anfetamina de potenciales evocados-N40 en 14 y 21 días posteriores al implante Materiales y métodos experimentales Los implantes de risperidona produjeron concentración de risperidona de suero de 7.3 ± 0.68 ng/ml (mean ± SEM) y risperidona 9-OH de suero de 8.1 ± 0.95 ng/ml a los 42 días posteriores al implante. Los niveles en cerebro fueron de 6.2 ± 1.45 & 4.6 ± 0.52 ng/gm de risperidona y risperidona 9-OH, respectivamente. Los implantes en forma de disco (proporción SA:V de 2.34) se elaboraron a partir de 85: 15 PLGA, 0.66-0.80 IV, con una carga de fármaco de risperidona al 20%. Los ratones (C57BL/6J) recibieron ya sea implantes que contienen risperidona (n = 8) o polímero solo (n = 8) antes del implante estereotáxico de ensambles de electro tripolares (PlasticsOne Inc., Roanoke, VA) para el registro sin anestesia de potenciales evocados auditivos (Connolly y asociados, 2003; Connolly y asociados, 2004; Maxwell y asociados, 2004; Siegel y asociados, 2005). Estudios con respecto a inhibición en reacción por sustos y pulso previo (PPI) de la respuesta acústica por sustos se llevaron a cabo entre los 14 y 21 días antes del implante tal como se describe en la publicación de (Gould TJ y asociados, Sensorimotor gating déficits in transgenic mice expressing a constitutively active form of Gs alpha. Neuropsychopharmacol 29: 494-501). El registro de potenciales evocados se llevó a cabo 28 días después del implante de electrodos. El registro de la prueba de exposición de fármaco comenzó seis minutos después de la inyección a anfetamina 2 mg/kg i.p. y se comparó con la sesión de registro de pre-anfetamina. Los estímulos se generaron mediante el hardware Micro 1401 y el software Spike 5 (CED, Cambridge, Inglaterra), y se suministraron a través de los altavoces adheridos a la parte superior de la jaula. Se presentó una serie de 50 clicks de ruido blanco (10 ms de duración) en pares de 500 ms con una separación de 9 segundos de intervalo interpar a 85 db en comparación con el fondo de 70 db. Se filtraron formas de onda entre 1 y 500 Hz, se corrigió la línea de base en la generación de estímulos y se rechazaron los barridos individuales de artefactos de movimiento con base en criterios de dos tiempos de amplitud de raíz cuadrada. Las ondas promedio se crearon a partir de pre-estímulos de 50 ms a post- estímulos de 200 ms. Los ratones se dejaron quince minutos en aclimatación a la jaula Faraday antes de la generación del estímulo. Resultados Los ratones (C57BL/6J) recibieron ya sea implantes que contienen risperidona (n = 8) o polímero solo, posteriormente se sometieron a un registro sin anestesia de audición evocada utilizando ensambles de electrodo tripolar implantados. Aunque los implantes de risperidona no alteran la amplitud de la reacción por susto (figura 8A), incrementaron PPI con relación a controles (figura 8B). Además, los implantes de risperidona incrementaron la amplitud de P20 (el análogo humano P50) en animales de control (figura 9A), y reducción de la amplitud N40 inducida por anfetamina atenuada (el análogo humano N100) (figura 9B). Las anormalidades en los componentes P50 y N100 reflejan la arquitectura neuronal anormal relacionada con la generación y modulación de respuestas auditivas y son indicadoras de daños neurológicos más generalizados en esquizofrenia (Adler LE, Olincy A y asociados, Schizophr Bull 24; 189-202, 1998; Freedman R, Alder LE y asociados, Harv Rev Psychíatry 2: 170-192, 1994). Eiemplo 9: Los implantes de risperidona incrementan la amplitud PPI v P20 y bloguean la interrupción inducida por anfetamina de potenciales evocados-N40 en puntos de tiempo posteriores Se llevaron a cabo experimentos para determinar el efecto de los implantes de risperidona del ejemplo 8 en arranque, PPI, P20 y N40, en puntos de tiempo posteriores después del implante. En este caso, se observaron efectos significativos para todos estos parámetros en animales que reciben los implantes de risperidona, en forma consistente con el mayor rango de liberación y subsecuentemente una mayor concentración de plasma lograda en puntos de tiempo posteriores, tal como se muestra en kos ejemplos del 5 al 7. Eiemplo 10: El rango de liberación de implantes biodegradables hidrolizables puede ser determindo con base en la solubilidad del fármaco y el rango de degradación del implante Métodos v Materiales Experimentales Fármacos Se revisaron seis fármacos: 1). Tiotixeno: N,N-dimetil-9-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propiliden]tioxanteno-2-sul fonamida. 2). Haloperidol: 4-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1 -pi perid i I]- 1 -(4-fluorofenil)-butan-1 -ona. 3). Hidroclorotiazida (HCTZ): 9-cloro-5,5-dioxo-5?6-tia-2,4-diazabiciclo[4.4.0]deca-6, 8,10-trieno-8-sul fonamida. 4). Corticosterona: 11 -hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10, 13-dimetil-1,2,6,7,8,9,10,11,12, 13,14,15,16,17-tetradecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona.
). Ibuprofen: ácido 2-[4-(2-metilpropil)fenil]propanoico. 6). Aspirina: ácido 2-acetiloxibenzoico. Las propiedades de los fármacos se describen en la tabla 3. Todos los fármacos se obtuvieron en Sigma-Aldrich, Inc. Tabla 3. Propiedades de fármacos utilizados en este eiemplo Fármaco Fórmula molecular Pero Solubilidad en D** k** Densidad de molecular agua (mg/mL)* grupo OH (grupos OH/masa de unidad) Halopepdol C21H23CIFN02 37587 013 17*1010 007 266*103 Tiotixeno C23H29N3O2S2 44364 014 9*10"10 006 0 HCTZ C7H8CIN303S2 29775 200 2 no-6 026 0 Corticosterona C21H30O4 34647 050 25*107 033 577*103 Ibuprofen C13H18O2 20629 047 7*10"6 016 485*103 Aspirina C9H8O4 18016 499 8*102 006 555*10"3 *Medido después de 14 días tal como se describe más adelante. **k es unidades de 1/día y D sin dimensión. Obtenido mediante ajuste de datos tratados en la figura 10 para la ecuación (4), tal como se muestra en la figura 11. Escaneo ultravioleta (UV) Los fármacos se disolvieron en PBS, pH 7.4 a la solubilidad in vitro esperada. Se llevaron a cabo escaneos de absorbancia en soluciones de fármaco dentro del rango de 200 nm a 400 nm, utilizando una cubeta en blanco que contiene solución salina como una referencia. Se generó una huella de UV característica de cada fármaco, y la longitud de onda en la cual ocurrió el pico máximo relevante fue utilizada en ensayos in vitro subsecuentes. Las curvas estándar se preparan para cada fármaco en PBS de modo que las absorbancias pueden ser convertidas a concentración utilizando la ley de Lambert-Bear. Fabricación de Comprimido de polímero/fármaco 400 mg de 50:50 PLGA y 100 mg del fármaco fueron fundidos con solvente para obtener 20% por masa de carga de fármaco. Se disolvieron polímeros y fármacos en 45 mililitros (mL) de acetona (Fisher Scientific, Inc.) y se vortizaron, posteriormente se vertieron en un plato de evaporación y se colocaron en un horno de vacío a una temperatura de 40° bajo vacío (7.62 cm )(3 pulgadas Hg) con flujo de aire de trazo. Después de siete días, los platos se eliminaron del horno. La evaporación del residuo fue una mezcla de película delgada de polímero y fármaco con apariencia homogénea. La película se pesó con cuidado para confirmar la eliminación total del solvente y se comprimió en cuatro comprimidos con forma de disco uniforme con 1 mm de grosor y 1.2 mm de diámetro, utilizando una prensa de comprimido recubierta con Teflon® ajustada en 25 (kilos-libras) klb y a una temperatura de 60°C. Los comprimidos se pesaron con cuidado y se midieron para determinar las densidades. Los comprimidos de control negativo con una carga de fármaco al 0% se fabricaron en la misma forma, utilizando 500 mg de polímero y sin fármaco. Solubilidad de fármaco en agua La masa ascendente de fármaco, que fluctúa de 0.5 a 200 mg, de cada fármaco se mezcló en una jarra de vidrio tapada (Wheaton, Inc.) que contiene 10 a 50 mL agua destilada y se sometieron a mezclado moderado durante 14 días a una temperatura de 21°C. Se eliminaron alícuotas de 1 mL en intervalos de tiempo fijo y se analizaron mediante espectroscopia UV para determinar la concentración de saturación máxima. Ensayo de liberación de fármaco in vitro Se llevaron a cabo ensayos por triplicado utilizando tres de cada grupo de cuatro comprimidos uniforme. Cada comprimido fue agregado a una jarra tapada, de vidrio ámbar (Wheaton, Inc.) que contiene 500 mL de una solución PBS y se sometieron a agitación moderada en la oscuridad a una temperatura de 37°C. Se analizaron alícuotas de 1 mL mediante espectroscopia UV en intervalos de tiempo fijo, y las jarras de control positivo contenían PBS y 10 mg de fármaco, la liberación máxima esperada para un comprimido con carga de fármaco al 20% con una masa de 50 mg, y también se utilizaron para determinar la estabilidad de cada fármaco en solución salina durante el curso del experimento. Resultados Se revisó la liberación de seis fármacos de matrices PLGA, f, la fracción del fármaco liberado del comprimido, se traza en la figura 10 como una función de tiempo t. En periodos de tiempo largos todos los fármacos se liberaron y f = 1. Antes de esta liberación total, el límite fue una región en donde el rango de liberación fue muy constante, tal como se puede evidenciar a través de una relación lineal entre la fracción de fármaco liberado (?f) y tiempo (?t). Los resultado muestran que la liberación la liberación de fármaco lineal pude obtenerse con un solo tipo de polímero biodegradable. Emergen dos características adicionales de la medición de liberación de fármaco anterior: Primero, algunos fármacos (por ejemplo tiotixeno) fueron liberados tan pronto como comenzó el experimento, en tanto que otros (por ejemplo haloperidol) exhibieron un tiempo de inducción, durante el cual se liberó una cantidad de fármaco no medible. Además, durante la liberación de estado constante (constante ?f/?t), diferentes fármacos exhibieron diferentes rangos de liberación. Como resultado, se observó una variación tanto en el rango de liberación de estado constante como en el periodo de tiempo general a través del cual se libera el fármaco. Las observaciones visuales confirmaron que los comprimidos que contienen diferentes fármacos se disolvieron en diferentes rangos, y se volvieron invisibles para el ojo después de diferentes periodos de tiempo que se correlacionaron con el tiempo en el cual f = 1 tal como se mide mediante espectroscopia UV. Por lo tanto, el rango de liberación de fármaco de los polímeros puede estar caracterizado por dos parámetros globales: El periodo de retraso (por ejemplo, el tiempo requerido para llegar al rango de liberación de estado constante) y el rango de liberación de estado constante. Se utilizó el mismo polímero en cada una de las matrices anteriores. Por lo tanto, las diferencias en los rangos de liberación del periodo de retraso y de liberación constante de las matrices se debieron al componente de fármaco de la matriz. Las diferencias en el rango de liberación de una matriz de fármaco puede atribuirse a diferentes rangos de difusión y lecheado de los fármacos dentro de la matriz polimérica, y/o a diferentes rangos de degradación de polímero. Los rangos de liberación de polímero varían entre las matrices utilizadas en este experimento, tal como se evidenció a través de los diferentes rangos de desaparición de los comprimidos. Por lo tanto, la presencia del fármaco afecta el rango de degradación del polímero. Para comprender el efecto de un fármaco incorporado en la degradación de polímero, se desarrolló el siguiente modelo del proceso de degradación, con base en los datos de la presente invención: La movilidad (difusión) del fármaco en la matriz polimérica es probablemente insignificativa en comparación con el rango de degradación de polímero. Por lo tanto, la liberación de fármaco ocurre principalmente a través de la degradación de polímero. La degradación del polímero PLGA en ácido láctico y ácido glicólico ocurre a través de una reacción con agua: (C3H4O2)x(C2H2O2)y + 2 H2O ? CH3CHOHCOOH + HCHOHCOOH.
Por lo tanto, el rango de degradación depende de la disponibilidad de moléculas de agua. En sistemas en donde la difusión del agua en el comprimido es suprimida, esto indica erosión en la superficie. En sistemas en donde la capacidad de difusión del agua en el polímero es alta, esto conduce a erosión por volumen. La reacción de degradación probablemente será una reacción de primer orden entre el polímero y agua y por lo tanto es proporcional a la concentración local de ambas especies. Sin embargo, ya que el polímero comprende la mayoría del comprimido, su concentración es fija en cualquier parte. Por lo tanto, la reacción de degradación es proporcional a la concentración local de agua (una función de la capacidad de difusión) para medir una constante. Al definir el coeficiente de difusión de agua en el comprimido de polímero como D, la ecuación de difusión/reacción del agua se escribe como (1): dc cw~kcM dt (1) en donde k es el rango de reacción, el cual incluye la concentración de polímero local, es constante. Las condiciones de límite adecuadas son que la concentración de agua en el borde de péptido se fija mediante el valor de solución cw°, y que inicialmente (at t = 0) la concentración de agua en la partícula es cero. La ecuación (1) indica que en sistemas en donde D es cercano a 0, no hay difusión en la partícula polimérica, cw es cero dentro del comprimido, y todas las reacciones tienen lugar en la interfase de polímero/solución. En sistemas en donde el rango de difusión es grande en comparación con el rango de reacción, el agua penetrará y degradará todo el volumen de la partícula a través de erosión por volumen. El perfil de concentración de agua se resolvió asumiendo que el comprimido es un medio semi-infinito. Esta suposición es adecuada para las etapas iniciales y de estado constante de la degradación cuando la distancia de difusión del agua es pequeña en comparación con las dimensiones del comprimido. Al definir la distancia de la interfase de polímero/solución como x, se descubrió que: La cantidad de polímero que reaccionó, en cualquier lugar determinado (x), con agua y se degradó posteriormente se obtuvo a través de la integración con el tiempo: en donde dMp (x,t) es el cambio en la masa de comprimido de polímero en punto x. Por lo tanto, la masa general del polímero degradado se describe mediante AMp (3-b) y la cantidad de fármaco liberado Md (difusión de fármaco insignificante) es 69 En donde f es la fracción de peso del fármaco en la partícula. Inicialmente, cuando t es pequeño, Md se describe mediante en tanto que en puntos de tiempo posteriores, el rango de liberación se determina mediante KDl t Md* Ik 1/2 ~ t (5.b) De esta forma, se determinó que inicialmente la cantidad de fármaco liberado incrementa con el tiempo a la potencia de (3/2), con un rango de liberación (la pendiente) que depende únicamente del coeficiente de difusión de agua D. Conforme incrementa el tiempo, la cantidad de fármaco liberada se vuelve lineal con el tiempo. En este régimen el sistema llega a un "estado constante" cuando el rango de degradación y la cantidad de fármaco liberado son constantes con el tiempo. Por consiguiente, el rango de liberación varía con la proporción entre la difusión y las constantes de la reacción.
El modelo descrito en la ecuación (4) se ajusta con los datos de liberación de fármaco mostrados en la figura 10 para los seis grupos probados, con valores de D y k que se describen en la tabla 2 (las curvas de haloperidol y aspirina se ilustran en la figura 11). Esto es notable debido a que los fármacos probados son diversos; por ejemplo, haloperidol y aspirina son muy diferentes. Las desviaciones observadas en puntos de tiempo posteriores surgen del tamaño finito de los comprimidos. Por lo tanto, el rango de liberación de fármaco de matrices biodegradables puede contarse a través de un modelo que contiene únicamente dos parámetros de ajuste: D y k. Eiemplo 11: Parámetros D y k en la ecuación de liberación pueden determinarse a partir de la solubilidad del fármaco y su identidad de grupos hidroxilo Se observó que el parámetro k, el coeficiente de la reacción de degradación, varió menos de un orden de magnitud para todos los fármacos (0.05-0.33); en contraste, D, el coeficiente de difusión, varió 8 órdenes de magnitud (cuadro 2). La constante de difusión de las moléculas en medios poliméricos sólidos se describe mediante D0e sup[-de], en donde D0 es un coeficiente de proporción, e es una activación o energía de interacción y d es una constante termodinámica que depende, entre otras cosas, de la temperatura del sistema. En este caso, la matriz polimérica es la misma, como es la temperatura; por lo tanto, D0 y d son las mismas para todos los comprimidos de polímero/fármaco. Sin embargo, la energía de activación e, es sensible a las interacciones específicas entre los difusores y la matriz, y por lo tanto varía con el tipo y carga de fármaco (fracción de masa). La solubilidad del fármaco en agua (asumiendo una mezcla ideal) también se puede describir en términos de e: S, la solubilidad, es igual a S0e- sup[-de], en donde S0 es un coeficiente de proporción y s es una constante termodinámica. La combinación de la relación de D y S conduce a la siguiente relación: en donde el término en el paréntesis es, en este caso, una constante del sistema. Tal como se ilustra en la figura 12, los datos de solubilidad se ajustaron a la ecuación (6). La dependencia de D en la solubilidad se describió a través de una ley de potencia, con un coeficiente de aproximadamente 5.3. En conclusión, el modelo descrito a través de la ecuación (4) se puede utilizar para anticipar el rango de liberación de fármaco durante el estado constante para implantes PLGA que contienen carga de fármaco al 20%. D es proporcional a la solubilidad a la potencia de 5.3 y k es un número dentro del rango de aproximadamente 0.05-0.33.
Ejemplo 12: Determinación de liberación de fármaco de implantes de polímero PLGA v concentración de fármaco en suero resultante como una función del tiempo Y propiedades del implante Ya que el enfoque de los ejemplos 10-11 fue revisar el efecto de las interacciones de fármaco/polímero/agua en la degradación y rango de liberación, el modelo original utilizó un implante de tamaño infinitamente grande. El ejemplo presente describe la concentración dependiente del tiempo del fármaco in vivo. Para este fin, el modelo previo fue modificado para tomar en cuenta (1) el tamaño del implante finito (2) absorción y de especie de fármaco (rango metabólico). El rango de liberación de fármaco de un implante es proporcional al área de superficie del implante (SA). La corrección para cambiar en masa el implante, el SA del implante, A, se puede describir como en la ecuación 7, en donde R(t) es el radio del implante como una función de tiempo t, R0 es el radio inicial, D es el coeficiente de difusión de agua en la matriz, k es el rango de reacción y Cw es la concentración de agua. (7) El rango de liberación de fármaco por tiempo de unidad por consiguiente puede ser calculado como la ecuación 8. en donde "erf(x)" se refiere a j Qxe ?t. El rango metabólico de risperidona se puede describir como un decaimiento exponencial del fármaco en la sangre, con un rango de decaimiento característico t que varía como una función de fármaco y rango metabólico, produciendo una función compleja para la concentración de fármaco efectiva mostrada en la ecuación 9. La función puede ser asimétrica, y su grado de simetría se ajusta a través del valor de t, el tiempo de metabolización típico para el fármaco determinado. Un alto valor de t indica un rango metabólico lento, y por lo tanto la función es más simétrica. Un valor bajo de t indica metabolismo rápido y la función se vuelve más asimétrica conforme el pico se mueve más cerca de t = 0.
La concentración de fármaco como una función de tiempo es una función compleja. La función de error puede ser aproximado como erf(x)~ 1 -e"7x 4, produciendo ecuación 10 para la concentración de fármaco, ai es una constante igual al contenido de fármaco total del implante, la variable a2 es una constante igual al rango metabólico, la variable a3 refleja la difusión del fármaco del implante y la variable a refleja la liberación de polímero y influencia el intervalo de liberación total. Ajustando los datos de haloperidol de conejo, se extrajo el coeficiente t80.027, que indica una vida media de suero de haloperidol en conejos de aproximadamente 130 minutos, consistente con los datos publicados (Wurzburger RJ, Miller RL y asociados, J Pharmacol Exp Ther 217: 757-763). Esta ecuación ajusta con los datos de conejo in vivo anteriores con un coeficiente de correlación (R2) de 0.87.
Eiemplo 13: Determinación de la contribución de composición de polímero y viscosidad inherente en liberación de fármaco de implantes de polímero PLGA La composición del polímero y viscosidad inherente se varían tal como se describe en los ejemplos 1 a 7 para determinar las contribuciones adicionales de estas variables a la liberación de fármacos de implantes de polímero PLGA. Se producen ecuaciones adicionales, incorporando estas variables. Eiemplo 14: Escalado de implantes de risperidona para sujetos humanos Existen diferencias interespecies considerables en el metabolismo de risperidona, tanto con conejos como con monos, requiriendo aproximadamente 15 a 30 veces más dosis que para humanos para concentraciones de plasma equivalentes (Bacopoulos NG, Redmond DE, y asociados, J Pharmacol Exp Ther 212: 1-5; Jibiki I, Kubota T, y asociados, Jpn J Psychiatry Neurol 47: 627-629; Klintenberg R, Gunne L, Andren PE (2002) Mov Disord 17: 360-365). Por lo tanto, las dosis absolutas utilizadas en los estudios animales anteriores se aproximan a la cantidad de fármaco necesaria para un humano, a pesar de las diferencias en masa corporal. Ya que los humanos requieren aproximadamente 1 mg/kg/mes de risperidona (normalmente aproximadamente 1.8 mg/día) cuando se administran como una preparación de depósito, un sistema de implante que contiene 600 mg puede proporcionar un año de tratamiento para un paciente de 50 kg. Por lo tanto, el diseño de implante utilizado en los estudios animales necesita aproximadamente 1.5 gramos de material con una carga de fármaco al 40% para un año de risperidona. En una densidad de 1.2 g por cc y diámetro 3.6 mm, esto requiere aproximadamente 6.5 cm de barras de implante. Los implantes de risperidona dentro de los parámetros siguientes se administran a humanos: carga de fármaco entre 30%-60%, inclusive. Proporción molar PLA:PGA entre aproximadamente 50:50 y 100:0, inclusive. En forma de varilla. Proporción SA:V entre 1.5 y 2. Por ejemplo, los implantes en forma de varilla con longitud de aproximadamente 3-5 mm, inclusive y diámetro entre 2 y 3.6 mm, inclusive, exhiben una proporción SA:V objetivo. A través de la administración de 1 o más implantes, se logra un perfil de concentración substancialmente simétrico, tal como se aprecia en el ejemplo 2, con niveles pico alcanzados en aproximadamente 6 meses y niveles de risperidona terapéuticos logrados entre 2 y 8 meses post implante (figura 13A). Eiemplo 15: Administración cíclica de implantes de risperidona logra niveles de risperidona terapéuticos a largo plazo El perfil de liberación simétrico descrito en el ejemplo 14 se utilizó para proporcionar niveles de fármaco terapéuticos a largo plazo introduciendo un nuevo grupo de implantes aproximadamente cada 6 meses (figura 13B). por ejemplo, se administraron cada 6 meses dos varillas de 3.2 cm de longitud con PLA al 100%. Tal como se ilustró, cada grupo de implante subsecuente incrementa los niveles de medicación en el mismo rango que está declinando la contribución del grupo anterior, de modo que el rango general de liberación permanece aproximadamente constante (figura 13C). Eiemplo 16: Mejora de niveles de fármaco iniciales mediante inclusión de polímeros de liberación más rápida en el implante inicial Una limitación de un sistema de polímero simple es un atraso en el logro de niveles terapéuticos después del implante inicial. Por lo tanto, los implantes adicionales que proporcionan un tiempo más rápido para concentración pico están incluidos en el implante inicial. Se incluye uno o más de los implantes ilustrados en la tabla 4. Los rangos de liberación de los implantes de liberación en la tabla 4 y las concentraciones de suero resultantes se derivan de las ecuaciones 8 a 10 variando los parámetros a1 y a4, los cuales se relacionan con el contenido de fármaco (dosis total) y degradación de polímero (proporción PLGA y viscosidad inherente). Tabla 4. Implantes de polímero adicionales utilizados con implante inicial. Los implantes contienen entre 40 y 60% de carga de risperidona inclusive, y exhiben una administración objetivo de 0.15 mg/día. Cada varilla tiene un diámetro de 3.6 mm con densidad de 1.2 gramos por centímetro cúbico (g/cc), produciendo varillas con aproximadamente 125 de implante. Polímero Días para Días para Mg de masa de cm total de concentración liberación total implante 0%, 40%, longitud de máxima 50%, 60% implante 0%, 40%, 50%, 60% 50:50 L 20 40 60, 60, 48, 40 0.5, 0.5, 0.4, 0.3 50:50 H 28 55 83, 83, 66, 55 0.6, 0.6, 0.5, 0.4 65:35 L 45 90 135, 135, 108,90 1.1, 1.1,0.8,0.7 65:35 L 55 110 165, 165, 132, 110 1.1, 1.4, 1.1,0.9 75:25 L 60 120 180, 180, 144, 120 1.5, 1.5, 1.2, 1.0 75:25 H 70 140 210,210, 168, 140 1.7, 1.7, 1.3, 1.1 85:15 L 75 150 225,225, 180, 150 1.8, 1.8, 1.4, 1.2 85:15 H 90 180 270,270,216, 180 2.1,2.1, 1.7, 1.4 100:0 L 190 380 570, 570, 456, 380 4.5,4.5,3.6,3.0 Controles positivos Días de exposición = 30, 60, 90, 120, 180, 360 Por ejemplo, la figura 14A ilustra la liberación de fármaco de cuatro implantes de liberación rápida que tienen vidas medias de aproximadamente 2, 4, 8 y 12 semanas e intervalos de liberación total de aproximadamente 4, 8, 16 y 24 semanas, respectivamente. Por ejemplo, un grupo de implantes que contienen la mitad de los primeros seis meses de medicación incluye 4 implantes con una longitud promedio de 0.8 cm, compuesto de 50:50, 65:35, 75:25 y 85:15 PLGA respectivamente. Este grupo se proporciona en combinación con los implantes de liberación más lenta, la cual proporciona la otra mitad de la medicación. Cuando esta combinación de implantes se administra en un primer implante, se logran niveles de fármaco terapéuticos a los pocos días del implante, y se sostienen en forma indefinida a través del implante de implantes de liberación más lenta en intervalos de 6 meses (figura 14B). Eiemplo 17: Implantes de risperidona-PLGA biodegradables. estériles proporcionan liberación de risperidona prolongada Se midieron perfiles de liberación in vitro de implantes de risperidona de implantes estériles. Tal como se ilustra en la figura 17, los implantes liberaron fármaco a partir del día 0 al 58, después de lo cual no se liberó más fármaco. Por lo tanto, los implantes de PLGA-risperidona estéril proporcionan un perfil de liberación adecuado para los métodos de la presente invención. Para caracterizar en forma adicional las propiedades de implantes estériles versus no estériles, los ratones fueron implantados ya sea con implantes de PLGA-risperidona estériles o no estériles utilizando los métodos descritos en el ejemplo 5. Los implantes fueron eliminados en 14, 27, 56 ó 83 días, los ratones fueron sacrificados, y la concentración de risperidona de suero se evaluó. En los primeros 3 grupos, los cuales se sacrificaron a los 56 días, los niveles de suero fueron de 7-10 ng/ml a los 14 días e incrementaron a 15-20 ng/ml a los 27 y 56 días. Cuando los implantes se eliminaron a los 83 días, no hubo fármaco detectable en suero (figura 18), consistente tanto con patrones de liberación in vitro (ejemplos anteriores) como con contenido de risperidona residual (ejemplos que se encuentran más adelante). En resumen, los implantes estériles y no estériles suministraron fármaco durante 56 días, manteniendo al mismo tiempo la coherencia y capacidad de eliminación hasta los 83 días. Por lo tanto, los implantes estériles y no estériles no exhibieron diferencias significativas. Por consiguiente, todas las propiedades de implantes demostrados en los ejemplos anteriores se aplican a implantes tanto estériles como no estériles. Eiemplo 18: contenido de risperidona residual en implantes después de eliminación Se evaluó el contenido de risperidona residual después de la eliminación de los ratones del ejemplo anterior. Como se ilustra en la figura 19, el porcentaje de carga del fármaco disminuyó con el tiempo a partir de su valor inicial de 30% (por ejemplo, el fármaco se liberó en un rango más rápido que lo que se degradó el polímero). Por lo tanto, los implantes permanecieron coherentes y eliminables después del período durante el cual se liberó el fármaco, mostrando que los implantes de la presente invención pueden ser eliminados durante el intervalo de suministro deseado. Sin embargo, debido a que son biodegradables, los implantes no requieren eliminación. Eiemplo 19: Estabilidad in vitro de risperidona en pH bajo Para determinar si el ambiente de pH bajo puede afectar la estabilidad de rispendona, se almacenó risperidona en pH 4.4 a 7.4 durante 172 días y se descubrió que fue completamente estable (figura 20). Se observan resultados similares en valores de pH de 2.0 y 3.0 durante un experimento de 68 días. Por lo tanto, la risperidona es estable en un pH tanto neutral como bajo.

Claims (81)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un sistema de administración a largo plazo, implantable para mejorar la adherencia de medicación en trastornos asociados con una probabilidad de no cumplimiento, caracterizado porque comprende: un fármaco terapéutico en una estructura en forma de varilla, implantable, en donde la estructura en forma de varilla comprende además un polímero, comprendiendo el polímero ácido láctico (PLA) y opcionalmente ácido glicólico (PGA) en una proporción molar PLGA:PGA de entre 50:50 y 100:0, formando de esta manera un sistema de suministro a largo plazo para mejorar la adherencia de medicación en sujetos que tienen trastornos asociados con una probabilidad de no cumplimiento.
  2. 2. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la estructura en forma de varilla es removible a lo largo de periodo de administración del fármaco.
  3. 3. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco terapéutico se encuentra en una cantidad de 30%-60% de la masa del implante.
  4. 4. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco terapéutico exhibe solubilidad mejorada en un ambiente con pH reducido.
  5. 5. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco terapéutico es risperidona, risperídona 9-OH o un metabolito activo del mismo.
  6. 6. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco terapéutico es tiotixeno, haloperidol, hidroclorotiazida (HCTZ), corticosterona, ibuprofen, aspirina o un metabolito activo del mismo.
  7. 7. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción molar PLA:PGA es de entre 75:25 y 100:0.
  8. 8. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco terapéutico es un antidepresivo.
  9. 9. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco terapéutico es un agente antiansiedad.
  10. 10. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco terapéutico es un agente anti-psicótico.
  11. 11. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco terapéutico es un fármaco de control de la natalidad.
  12. 12. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el implante tiene una proporción de área de superficie a volumen entre 1 y 4 (milímetros [mm])2/mm3.
  13. 13. El sistema de administración a largo plazo, ¡mplantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el implante tiene una longitud entre 1 a 3 centímetros.
  14. 14. El sistema de administración a largo plazo, implantable tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el implante tiene un diámetro entre 2 y 4 milímetros.
  15. 15. Un implante biodegradable que comprende un fármaco terapéutico y un polímero, comprendiendo el polímero ácido poliláctico (PLA) y opcionalmente ácido poliglicólico (PGA) en una proporción molar PLGA:PGA entre 50:50 y 100:0, en donde el fármaco terapéutico se encuentra en una cantidad de 10%-90% de la masa del implante, y el polímero se encuentra en una cantidad de 40%-90% de la masa del implante.
  16. 16. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el implante tiene forma de varilla.
  17. 17. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el implante tiene una sección transversal substancialmente circular.
  18. 18. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el implante tiene una sección transversal substancialmente elíptica.
  19. 19. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el implante tiene una proporción de área de superficie a volumen de entre 1 y 4 (milímetros [mm]2/mm3.
  20. 20. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el implante tiene una longitud de entre 1-3 centímetros.
  21. 21. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el implante tiene un diámetro entre 2-4 milímetros.
  22. 22. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque la proporción molar PLA:PGA es entre 75:25 y 100:0.
  23. 23. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el implante es removible durante el periodo de administración del fármaco.
  24. 24. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el implante exhibe un ambiente interno con pH reducido.
  25. 25. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque el ambiente interno con pH reducido facilita la liberación de un fármaco con solubilidad aumentada en un pH reducido.
  26. 26. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el implante es fabricado a través de un proceso que comprende un paso seleccionado de fundición, mezclado con fundición o un método de extrusión de mezclado con fundición del solvente que no requiere el uso de un tensioactivo o una emulsión.
  27. 27. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el fármaco terapéutico se encuentra en una cantidad de 30-60% de la masa del implante.
  28. 28. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el fármaco terapéutico es risperidona, risperidona 9-OH o un metabolito activo del mismo.
  29. 29. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el fármaco terapéutico es tiotixeno, haloperidol, hidroclorotiazida (HCTZ), corticosterona, ibuprofen, aspirina o un metabolito activo del mismo.
  30. 30. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el fármaco terapéutico es un antidepresivo.
  31. 31. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el fármaco terapéutico es un agente anti-ansiedad.
  32. 32. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el fármaco terapéutico es un agente anti-psicótico.
  33. 33. El implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el fármaco terapéutico es un fármaco para control de la natalidad.
  34. 34. Un método para tratar esquizofrenia en un humano, en donde el método comprende administrar el implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 14 a un humano, mediante lo cual se trata esquizofrenia en un humano.
  35. 35. Un método para tratar trastorno bipolar, demencia, delirio, agitación, trastorno del control de impulsos o depresión psicótica en un humano, en donde el método comprende administrar el implante biodegradable tal como se describe en la reivindicación 14 al humano, tratando de esta forma un trastorno bipolar, demencia, delirio, agitación, trastorno de control de impulsos o depresión psicótica en un humano.
  36. 36. Un método para tratar a un sujeto de un trastorno asociado con probabilidad de no cumplimiento, comprendiendo el método de la administración al sujeto de un fármaco terapéutico en un sistema de administración a largo plazo, en donde el sistema de administración a largo plazo comprende una estructura en forma de varilla, implantable, comprendiendo la estructura en forma de varilla, implantable el fármaco terapéutico objetivo-polímero, comprendiendo el polímero ácido poliláctico (PLA) y opcionalmente ácido poliglicólico (PGA) en una proporción molar PLA:PGA entre 50:50 y 100:0, de modo que el sujeto sea tratado con respecto al trastorno asociado con probabilidad de no cumplimiento.
  37. 37. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el sujeto es un humano.
  38. 38. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el paso de administración es reversible a lo largo del periodo de administración del fármaco.
  39. 39. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el fármaco terapéutico se encuentra en una cantidad de 30%-60% de la masa de los implantes biodegradables individuales.
  40. 40. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el fármaco terapéutico es risperidona, risperidona 9-OH o un metabolito activo del mismo.
  41. 41. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque la proporción molar PLA:PGA es de entre 85:15 y 100:0.
  42. 42. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque la estructura en forma de varilla tiene una proporción de área de superficie a volumen de entre 1 y 14 (milímetros [mm]2/mm3.
  43. 43. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque la estructura en forma de varilla tiene una longitud de entre 1-3 centímetros.
  44. 44. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque la estructura en forma de varilla tiene un diámetro de entre 2-4 milímetros.
  45. 45. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque la estructura en forma de varilla tiene una masa de aproximadamente 0.75 gramos o menos.
  46. 46. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el sistema de administración a largo plazo comprende además un grupo de inicio de una o más estructuras en forma de varilla biodegradables diferentes, en donde las estructuras en forma de varilla diferentes difieren del grupo de estructura con forma de varilla biodegradable de la reivindicación 36 en carga de fármaco, proporción PLA:PGA o proporción de área de superficie a volumen, masa, longitud, diámetro o viscosidad inherente y mediante lo cual las estructuras con forma de varilla diferentes alcanzan niveles de estado constante de liberación de fármaco más rápidos que el grupo de estructuras en forma de varilla de la reivindicación 36.
  47. 47. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque la una o más estructuras en forma de varilla biodegradable diferentes, si hay más de una, difieren substancialmente entre si en la proporción molar.
  48. 48. Un método para tratar esquizofrenia en un humano, caracterizado porque comprende llevar a cabo el método de la reivindicación 36 en el humano, durante lo cual se trata esquizofrenia en un humano.
  49. 49. Un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco terapéutico en un sujeto durante un periodo de al menos aproximadamente 1 mes, en donde el método comprende administrar al sujeto un grupo de implantes biodegradables, consistiendo el grupo de implantes biodegradables en uno o más implantes biodegradables individuales, comprendiendo cada uno de los implantes biodegradables individuales el fármaco terapéutico de un polímero, comprendiendo el polímero ácido poliláctico (PLA) y opcionalmente ácido poliglicólico (PGA) en una proporción molar PLA:PGA entre 50:50 y 100:0, en donde el fármaco terapéutico se encuentra en una cantidad de 10%-60% de la masa de los implantes biodegradables individuales, y el polímero está presente en una cantidad de 40%-90% de la masa de los implantes biodegradables individuales en donde los implantes biodegradables individuales, son más de uno, no difieren substancialmente uno del otro en la proporción molar PLA:PGA, manteniendo de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco terapéutico de un sujeto durante un periodo de al menos aproximadamente 1 mes.
  50. 50. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque el sujeto es un humano.
  51. 51. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque el paso de administración es reversible a lo largo del periodo de administración de fármaco.
  52. 52. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales exhiben cada uno un ambiente interno de pH reducido.
  53. 53. El método tal como se describe en la reivindicación 52, caracterizado porque el ambiente interno de pH reducido facilita la liberación de un fármaco con solubilidad mejorada en un pH reducido.
  54. 54. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales tienen forma de varilla.
  55. 55. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque el fármaco terapéutico se encuentra en una cantidad de 30%-60% de la masa de los implantes biodegradables individuales.
  56. 56. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque el fármaco terapéutico es risperidona, risperidona 9-OH o un metabolito activo del mismo.
  57. 57. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque la proporción molar PLA:PGA es de entre 85:15 y 100:0.
  58. 58. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales tienen una proporción de área de superficie a volumen de entre 1 y 4 (milímetros [mm])2/mm3.
  59. 59. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales tienen una longitud de entre 2-4 milímetros.
  60. 60. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales tienen un diámetro entre 2-4 milímetros.
  61. 61. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales tienen una masa combinada de aproximadamente 0.75 gramos o menos.
  62. 62. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque comprenden además de administrar a un sujeto un grupo de uno o más diferentes implantes biodegradables de inicio, en donde los diferentes implantes biodegradables difieren del grupo de implantes biodegradables de la reivindicación 46 en carga de fármaco, proporción PLA:PGA, proporción de área de superficie a volumen, masa, longitud, diámetro o viscosidad inherente y por lo cual los diferentes implantes biodegradables alcanzan niveles de estado constante de liberación de fármaco más rápidos que el grupo de implantes biodegradables de la reivindicación 49.
  63. 63. El método tal como se describe en la reivindicación 62, caracterizado porque los diferentes implantes biodegradables, si hay más de uno, difieren substancialmente uno del otro en la proporción molar PLG:PGA.
  64. 64. Un método para tratar esquizofrenia en un humano, caracterizado porque comprende llevar a cabo el método de la reivindicación 49 en el humano, tratando de esta forma esquizofrenia en un humano.
  65. 65. Un método para mantener un nivel terapéutico de un fármaco en un sujeto durante un periodo de al menos aproximadamente 3 meses, caracterizado porque comprende a. administrar al sujeto un grupo inicial de uno o más implantes biodegradables, en donde el grupo inicial consiste en uno o más implantes biodegradables individuales, comprendiendo cada uno de los implantes biodegradables individuales un fármaco terapéutico y un polímero, comprendiendo el polímero un ácido poliláctico (PLA) y opcionalmente ácido poliglicólico (PGA) en una proporción molar PLA:PGA de entre 50:50 y 100:0, en donde el fármaco terapéutico se encuentra en una cantidad de 10%-60% de la masa de los implantes biodegradables individuales, y el polímero está presente en una cantidad de 40%-90% de la masa de los implantes biodegradables individuales, y en donde los implantes biodegradables individuales, si hay más de uno, no difieren substancialmente uno del otro en la proporción molar PLA:PGA; b. administrar al sujeto un grupo de uno o más de los implantes biodegradables de mantenimiento cerca del punto de la liberación pico del grupo de implantes biodegradables iniciales, en donde el grupo de implantes biodegradables de mantenimiento consisten en implantes biodegradables individuales equivalentes en la proporción molar PLA:PGA con los implantes biodegradables individuales en el grupo de implantes bíodegradables iniciales; y c. repetir el paso (b) según sea necesario, para mantener de esta forma un nivel terapéutico de un fármaco en el sujeto durante un periodo de al menos aproximadamente 3 meses.
  66. 66. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque el sujeto es un humano.
  67. 67. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque el paso de administración es reversible a lo largo del periodo de administración de fármaco.
  68. 68. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales del grupo inicial exhiben cada uno un ambiente interno con pH de reducido.
  69. 69. El método tal como se describe en la reivindicación 68, caracterizado porque el ambiente interno con pH reducido facilita la liberación de un fármaco con solubilidad mejorada en un pH reducido.
  70. 70. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales del grupo inicial tienen forma de varilla.
  71. 71. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales del grupo inicial tienen forma de disco.
  72. 72. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque el fármaco terapéutico está presente en una cantidad de 30%-60% de la masa de los implantes biodegradables individuales del grupo inicial.
  73. 73. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque el fármaco terapéutico es risperidona, risperidona 9-OH o un metabolito activo del mismo.
  74. 74. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque la proporción molar PLA:PGA es de entre 85:15 y 100:0.
  75. 75. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales del grupo inicial tienen una proporción de área de superficie a volumen de entre 1 y 4 (milímetros [mm])2/mm3.
  76. 76. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales del grupo inicial tienen una longitud de entre 1-5 milímetros.
  77. 77. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales del grupo inicial tiene un diámetro de entre 2-4 milímetros.
  78. 78. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque los implantes biodegradables individuales del grupo inicial tienen una masa combinada de aproximadamente 0.75 gramos o menos.
  79. 79. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque además administrar, junto con el grupo inicial de implantes biodegradables, un grupo de inicio de uno o más de los diferentes implantes biodegradables, en donde los diferentes implantes biodegradables difieren del grupo de implantes biodegradables iniciales en la carga de fármaco, proporción PLA:PGA, proporción de área de superficie a volumen, masa, longitud, diámetro o viscosidad inherente, y por lo cual los diferentes implantes biodegradables alcanzan niveles de estado constante de liberación de fármaco más rápidos que el grupo inicial de implantes biodegradables.
  80. 80. El método tal como se describe en la reivindicación 79, caracterizado porque el uno o más implantes biodegradables diferentes, si hay más de uno, difieren substancialmente uno del otro en la proporción molar PLA:PGA.
  81. 81. Un método para tratar esquizofrenia en un humano, caracterizado porque comprende llevar a cabo el método tal como se describe en la reivindicación 65 para el humano, para tratar esquizofrenia en un humano.
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