MX2007015778A - Guanidinas sustituidas con cloro. - Google Patents

Guanidinas sustituidas con cloro.

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Thomas Luebbers
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula en donde R1 es hidrogeno, alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es alquilo inferior sustituido por halogeno, o es -(CH2)n-heterociclilo, -(CH2)nN-di-alquilo inferior, -(CH2)nNHC (O)-alquilo inferior, adamantilo o -(CH2)n-O-alquilo inferior; n es 0, 1, 2 o 3; y sales acidas de adicion farmaceuticamente aceptables y tautomeros de los mismos. Se ha encontrado que los compuestos de formula I tienen una buena actividad sobre el receptor 5-HT5A. Por consiguiente, la invencion proporciona el uso de un compuesto de la formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de padecimientos relacionados con este receptor.

Description

GUAB?IDIE3AS SUSTITUIDAS CO-ft CLORO CAMPO DE LA I?8VENCIO-ÍS La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula en donde R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, - (CH2)n-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es alquilo inferior sustituido por halógeno, o es - (CH2)n-heterociclilo, - (CH2)nN-di-alquilo inferior, (CH2)nNHC (0) -alquilo inferior, adamantilo o - (CH2)n-0-alquilo inferior; n es 0 , 1 , 2 o 3 ; y sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y tautómeros de los mismos . Los compuestos de fórmula I pueden contener algunos átomos de carbono asimétricos. Consecuentemente, la presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo cada uno de los REF. ; 188685 enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos .
ANTECEDENTES DE LA 1-MVE .IÓ-fó Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I tienen una buena actividad sobre el receptor 5-HTsA. Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de depresión (cuyo término incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o ataque post-parto, trastornos afectivos estacionales y distimia, trastornos depresivos que resultan de una condición médica general que incluye, pero no se limita a, infarto al miocardio, diabetes, o aborto), trastornos de ansiedad (los cuales incluyen ansiedad generalizada y trastornos de ansiedad social, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de estrés post-traumáticos, dolor (particularmente dolor neuropático) , trastornos de memoria (incluyendo demencia, trastornos amnésicos y deterioro de memoria asociado a la edad) , trastornos de comportamientos de la alimentación (incluyendo nervosa y bulimia nervosa) , disfunción sexual, trastornos de sueño (incluyendo disturbios de ritmo cardiaco, dissomnia, insomnio, apnea de sueño y narcolepsia) , retiro de abuso de drogas (tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina y compuestos similares a la fenciclidina, opiatos tales como marihuana, heroína, morfina, anfetamina sedante hipnótica, o fármacos relacionados a la anfeta-mina) , trastornos motores tales como padecimiento de Parkinson, demencia en el padecimiento de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y discinecias tardías, así como también otros trastornos psiquiátricos y otros trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de intestino irritable (WO 2004/096771) . El neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modula una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos en el sistema nervioso central y en la periferia, incluyendo la ansiedad, la regulación de sueño, agresión, alimentación y depresión (Hoyer et al, Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994) . La caracterización farmacológica y la clonación molecular de varios genes del receptor 5-HT han revelado que el 5-HT media sus diversas acciones fisiológicas a través de una multiplicidad de subtipos del receptor. Estos receptores pertenecen al menos dos superfamilias de proteína diferentes: el receptor (5-HT3) del canal de iones vía ligando y los receptores 7-transmembrana acoplados a la proteí a G (trece receptores distintos clonados hasta la fecha) . Además, dentro de los receptores acoplados a la proteína G, la serotonina ejerce sus acciones a través de una multiplicidad de mecanismos de transducción de señal . La clonación y caracterización del receptor de serotonina 5-HT5A humano se ha descrito en FEBS Letters , 355, 242-246 (1994) . La secuencia no está estrechamente relacionada a aquella de ningún receptor de serotonina conocido previamente, con la mejor homología siendo 35 % al receptor 5-HTIB humano. Codifica una proteína predicha de 357 aminoácidos, con siete dominios putativos de transmembrana, consistentes con aquellos de un receptor acoplado a la proteína G. La secuencia se caracteriza por contener un intrón entre los dominios de transmembrana V y VI . Más recientemente se ha demostrado el acoplamiento a los mecanismos Gi/o © con la inhibición de AMPc estimulada con forscolina y también se ha propuesto la evidencia para mecanismos más complicados de acoplamiento mediado por la proteína G (Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003). Además, en la WO 2004/096771 se describe el uso de compuestos, los cuales son activos sobre el receptor 5-HT5A de serotonina para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de estrés post-traumáticos, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos de sueño, retiro de abuso de drogas, trastornos motores tales como el padecimiento de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales. La Journal of Psychiatric -Research, 38, 371-376 (2004) describe la evidencia para un papel significativo potencial del gen 5-HT5A en la esquizofrenia y más específicamente en pacientes con edad posterior a la aparición. Las indicaciones preferidas con atención a la presente invención son el tratamiento de los trastornos de ansiedad, depresión, sueño y de la esquizofrenia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA -MVEESCIÓ-M Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo saturado de cadena ramificada- o linear- que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son los grupos con 1- 4 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" denota un anillo saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. El término "heterociclilo" denota uno o dos grupos cíclico con miembros, que contienen al menos un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste de N, 0 u S. Los grupos preferidos son 2 , 3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-2-il, [l,4]dioxan- 2-il, piridina-3-il, piperidina-1-il, l-pirrolidin-2-ona, 2- (lH-imidazol-4-il, imidazolidin-2-ona, y en donde el grupo heterociclilo puede ser adicionalmente sustituido por alquilo inferior, . El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo . El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" denota un grupo alquilo inferior como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por (a) átomo (s) de halógeno, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2 CH2CF3 o similares. El término "sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en donde R1 es hidrógeno y R2 es metilo, por ejemplo los siguientes compuestos: 5-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, (5-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quina.zolin-2-il) -metil-amina, (5-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -ciclobutil-amina o (5-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -(2,2-difluoro-etil) -amina. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en donde R1 es cloro y R2 es metilo, por ejemplo los siguientes compuestos : 5 , 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina, (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -(2 , 2-difluoro-etil) -amina, ciclobutil- (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina, N- [2- (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamino) -etil] -acetamida, (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il ) -pentil-amina, (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - (3-metoxi-propil) -amina, (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il ) -[1, 4]dioxan-2-ilmetil-amina o 5, 8-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina.
Los compuestos presentes de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por los métodos conocidos en el arte, por ejemplo por un proceso descrito a continuación, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una amina de fórmula 3NH2 III a un compuesto de fórmula en donde R1, R2 y RJ son como se describe anteriormente y R4 es alquilo inferior, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables . En los ejemplos 1 - 43 y en el siguiente esquema de reacción 1 se describe en más detalle la preparación de los compuestos de fórmula I . Los materiales de inicio son compuestos conocidos o pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos en el arte.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1: Esquema de Reacción 1 R2 R4-X Los sustituyentes son como se describe anteriormente, R4 es alquilo inferior y X es halógeno. Una 1- (2-amino-6-cloro-fenil) -alcanona VII se hace reaccionar con un reactivo de transferencia de hidruro ("H"), tal como borohidruro de sodio, en un solvente adecuado, tal como etanol, para dar un intermedio que puede transformarse mediante HSCN (que puede generarse in si tu a partir de la sal de tiocianato, por ejemplo, KSCN, y un ácido, por ejemplo, HCl) a la tiourea VIII cíclica. VIII se hace reaccionar con el agente R-X de alquilación, tal como ioduro de metilo, en un solvente adecuado, tal como acetona, para dar una 2 -alquilsulfanil-3 , 4-dihidro-quinazolina II, la cual usualmente puede aislarse como una sal de yodohidrato de la mezcla de reacción mediante filtración. II se calienta entonces con la amina R3-NH2 en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, en un horno de microondas. La 5-cloro-4-alquil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina I puede aislarse entonces de la mezcla de reacción mediante purificación convencional. Las 1- (2-amino-6-cloro-fenil ) -alcanonas VII pueden prepararse en diferentes formas. En un método, un ácido 2-amino-6-cloro-benzóico sustituido se activa adecuadamente, por ejemplo con un reactivo de acoplamiento tal como HBTU, y se convierte con N, O-dimetilhidroxilamina en un solvente adecuado, tal como DMF, y opcionalmente en presencia de una base, tal como N-metilmorfolina, a una amida Weinreb de fórmula V. Después del aislamiento y purificación por medios convencionales, V se convierte entonces con un reactivo R2-M metaloorgánico, tal como alquilitio, en un solvente adecuado, tal como THF, por ejemplo dejando calentar la mezcla de reacción desde baja temperatura, por ejemplo -78 SC, a temperatura ambiente. El tratamiento y purificación convencional da entonces una 1- (2-amino-6-cloro-fenil) -alcanona VII. En otro método, la 1- (2-amino-6-cloro-fenil) -alcanona VII se prepara por la reacción de un 2-amino-6-clorobenzonitrilo IV (sustituido) con un reactivo R2-M metaloorgánico, tal como el bromuro de alquilmagnesio, en un solvente adecuado, tal como éter de dietilo, y la hidrólisis subsiguiente bajo condiciones acidas, por ejemplo por la adición de HCl . Se han utilizado las siguientes abreviaturas: HBTU = hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-1-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio DMF = N, N-dimetilformamida THF = tetrahidrofurano M = grupo metaloorgánico Como se menciona anteriormente, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacéuticas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son activos sobre el receptor 5-HT5A y por consiguiente son adecuados para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de estrés post-traumáticos, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción eexual, trastornos de sueño, retiro de abuso de drogas, trastornos motores tales como el padecimiento de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
Descripción de la prueba Se utilizó un ensayo de enlace del radioligando [3H]LSD para determinar la afinidad de los compuestos para el receptor 5-HT5A recombinante humano, en las membranas de los receptores 5-HT5A expresados de manera transitoria (ADNc) en las células EBNA de riñon embrionario de humano (HEK-EBNA) . El amortiguador de ensayo que consiste de amortiguador Tris (50 mM) que contiene 1 mM de EGTA, 10 M de MgCl2 (pH 7.4) y 10 µM de pargilina. La prueba de enlace se llevó a cabo en placas de 96 pozos en presencia de [3H]LSD (aproximadamente 1 nM) , aproximadamente 2 µg/pozo de la proteína de membrana, y 0.5 mg de cuentas de Ysi-poli-1-lisina SPA en un volumen final de 200 µl de amortiguador. El enlace no específico se definió utilizando 2 µM de metiothepina. Los compuestos fueron probados en 10 concentraciones. Todas las pruebas fueron dirigidas por duplicado y repetidas al menos dos veces. Las placas de prueba fueron incubadas durante 120 min a temperatura ambiente antes de la centrifugación. El ligando de enlace se determinó utilizando un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores IC50 se calcularon utilizando un programa de ajuste de curvas no lineales y los valores Ki se calcularon utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff. La actividad de los presentes compuestos preferidos 1 (Ki < 0.02 µM) se describe en la tabla debajo: Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas . Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas duras y suaves de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin embargo, también puede efectuarse de manera rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, de manera parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones de inyección. Los compuestos de fórmula I pueden procesarse con portadores inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas . La lactosa, el almidón de maíz o los derivados de los mismos, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales y similares pueden utilizarse, por ejemplo, como tales portadores para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas duras de gelatina. Los portadores adecuados para las cápsulas suaves de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa ningún portador es sin embargo usualmente requerido en el caso de las cápsulas suaves de gelatina. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los portadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíguidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas, además, pueden contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes de humectación, emulsificantes, endulzantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes . También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, como lo es un proceso para su producción, que comprende traer a uno o más compuestos de fórmula I y/o las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica conjuntamente con uno o más portadores terapéuticamente inertes . Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento de los trastornos de ansiedad, depresión, sueño y de la esquizofrenia . La dosis puede variar dentro de los amplios límites y, por supuesto, tendrán que ajustarse para los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caeo de la administración oral, la dosis para los adultos puede variar de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La doeie diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosie divididae y, además, el límite superior también puede excederse cuando se encuentra que es indicado.
Formulación de le Tableta (Granulación Húmeda] Procedimiento de fabricación 1. Mezcle los puntos 1, 2, 3 y 4 y los granulos con agua purificada. 2. Seque los granulos a 50SC. 3. Haga pasar los granulos a través del equipo de molienda adecuado. 4. Añada el artículo 5 y mezcle durante tres minutos; comprima en una prensa adecuada.
Formulación de la Cápsula Procedimiento de fabricación 1. Mezcle los puntos 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutoe. 2. Añada los puntos 4 y 5 y mezcle durante 3 minutos . 3. Llene en una cápsula adecuada. Los compuestos de fórmula I pueden prepararee como ee muestra en la siguiente descripción: Ejemplo 1 5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina a) 1° (2-Amino-g-cloro-fenil) -etanona Una suspensión de 2-amino-6-clorobenzonitrilo (3.67 g, 24 mol) en éter de dietilo (60 ml) se agrega lentamente al bromuro de metilmagnesio (56 ml, 3 M en Et20, 170 mmol), y la mezcla se calienta a reflujo, hasta que todo el material de inicio se consuma (3h, control HPLC) . La mezcla se coloca entonces en un baño de hielo, y se agrega lentamente el HCl (6M, 58 ml) (reacción vigorosa) . Posteriormente la mezcla se calienta nuevamente a reflujo, se enfría y se hace alcalina mediante la adición Na2C03 sólido. La mezcla se extrae varias veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04) , y se evapora el solvente bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de solvente n-heptano / acetato de etilo = 100 / 0 - 60 / 40) da el compuesto del título (2.72g, 67 %). XH RMN (CDC13): d 2.65 <3H, s), 4.91 (2H, bs), 6.58 (ÍH, d) , 6.73 (ÍH, d) , 7.07 (ÍH, t) . b) 5°Cloro°4-metil°3g4°dihidro°lH°quina2?lina°2-tiona En una temperatura de 65°C, el borohidruro de sodio se agrega a una solución de 1- (2-amino-6-cloro-fenil) -etanona en etanol, y la mezcla se calienta toda la noche (65°C) . Subsiguientemente entonces se agrega el agua, KSCN y HCl, y la mezcla se calienta nuevamente (3h, 65°C) . La mayor parte del compuesto del título precipita al enfriar y podría aislarse en forma suficientemente pura mediante filtración. Una pequeña cantidad adicional del producto deseado se obtiene por el tratamiento del licor madre (evaporación del solvente, cromatografía en columna [gel de sílice, gradiente de solvente n-heptano / acetato de etilo = 100 / 0 - 60 / 40]). El compuesto del título se obtiene en un rendimiento combinado de 1.46 g (43 %) . *H RMN (d6-DMS0) : d 1.26 (3H, d) , 4.58 (ÍH, q) , 6.97 (ÍH, d) , 7.09 (ÍH, d) , 7.23 (ÍH, t) , 8.99 (ÍH, bs), 10.73 (ÍH, bs). c) yodohidrato de 5-cloro-4-metil-2-metilsulfanil-3g -dihidro-quinazolina Se agrega ioduro de metilo (1.16 ml, 19 mmol) a una suspensión de 5-cloro-4-metil-3, 4-dihidro-lH-quinazolina-2-tiona (1.32 g, 6.2 mmol) en acetona (15 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente el fin de semana (la reacción usualmente ee completa después de 12 h) . El producto precipitado (2.08 g, 87 %) es suficientemente puro para la siguiente etapa.
XH RMN (d6-DMSO) : d 1.42 (3H, d) , 2.76 (3H, s), 4.97 (ÍH, q) , 7.11-7.14 (ÍH, m) , 7.39-7.43 (2H, m) , 10.58 (ÍH, bs), 12.38 (ÍH, bs) . d) 5°Cloro-4-metil-3g 4-dihidro-quinazolin-2-i] Se suspende el yodo idrato de 5-cloro-4-metil-2-metileulfanil-3, 4-dihidro-quinazolina (100 mg, 0.28 mmol) en una mezcla de hidróxido de amonio (1 ml, 25 % en H20) y acetonitrilo (lml), y ee calienta en un horno de microondas a 130°C (15min) y subeiguientemente a 170aC (30min) . Se aíela el compuesto del título (35 mg, 62 %) de la mezcla de reacción mediante HPLC de fase inversa, preparativo (YMC CombiPrep C18 columna 50x20mm, gradiente de solvente 5 - 95 % CH3CN en 0.1 % TFA (acuoso) sobre 6.0 min, ? = 230 nm, velocidad de flujo 40 ml/min) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13) : d 1.35 (3H, d) , 4.83 (ÍH, q) , 6.85 (ÍH, d) , 6.92 (ÍH, d) , 7.06 (3H, t) .
Ejemplo 2 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 209.9 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de metilamina.
Ejemplo 3 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) ciclobu il-amina El compuesto del título (EM: m/e = 250.1 ÍM+H+]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de ciclobutilamina.
Ejemplo (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - (2,2, 2-trifluoro-etil) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 278.3 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2,2,2-trifluoroetilamina .
Ejemplo 5 ( 5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il ) - (2 , 2-dif luoro-etil ) -amina El compuesto del título (EM : m/e = 260 .3 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2,2-difluoroetilamina .
Ejemplo ß N' - (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - N,N-diisopropil-etano-l, 2- diamina El compuesto del título (EM: m/e = 323.1 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de N,N-diisopropil-etano-1 , 2-diamina .
Ejemplo 7 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -(2,3-dihidro-benzo[l, 4] ioxin-2- ilmetil) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 344.0 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil-amina.
Ejemplo 8 5 , 6-Dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina El compuesto del título (EM: m/e = 230.1 [M+H+] ) ee prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo. El 2-Amino-5 , 6-diclorobenzonitrilo puede prepararse por el método de Trinka, P.; Slegel, P.; Reiter, J. J. Prakt. Chem. 1996, 338(7), 675-678.
Ejemplo 9 (5, 6-Dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 244.1 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo y metilamina.
Ejemplo 10 (5, 6-Dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -(2 , 2-difluoro-etil) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 293.9 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo y 2 , 2-difluoroetilamina.
Ejemplo 11 5-Cloro-4-etil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina El compuesto del título (EM: m/e = 210.1 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de bromuro de etilmagnesio.
Ejemplo 12 5 , 6-Dicloro-4-etil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina El compuesto del título ( EM : m/e = 244 . 1 [M+H+ ] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo y bromuro de etilmagnesio.
Ejemplo 13 (5, 6-Dicloro-4-etil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 258.0 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo, bromuro de etilmagnesio, y metilamina.
Ejemplo 14 (5, 6-Dicloro-4-etil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - (2 , 2-difluoro-etil) -amina CINYVNH El compuesto del título (EM: m/e = 308.1 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo, bromuro de etilmagnesio, y 2,2-difluoroetilamina.
Ejemplo 15 Ciclobutil- (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina El compuesto del título se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5, 6-diclorobenzonitrilo y ciclobutilamina . ? RMN (CDC13) : d 1.08 (3H, d) , 1.52-1.58 (2H, m) , 1.73-1.77 (2H, d) , 2.11-2.17 (2H, d) , 4.17 (ÍH, tt) , 4.55 (ÍH, q) , 6.27 (ÍH, bs), 6.37 (ÍH, bs), 6.57 (ÍH, d) , 7.13 (ÍH, d) .
Ejemplo Id ?- [ 2- ( 5 , 6-Dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamino) -etil ] -acetamida El compuesto del título (EM: m/e = 316.9 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo y ?- (2-amino-etil) -acetamida.
Ejemplo 17 Adamantan-1-ilmetil- ( 5 , 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 378.3 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo y adamantan-1-il-metilamina.
Ejemplo 18 (5, 6-Dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -pentil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 300.3 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo y pentilamina.
Ejemplo 19 (5, 6-Dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) (3-metoxi-propil) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 303.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo y 3-metoxi-propilamina.
Ejemplo 20 N' - (5, 6-Dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -N,N-diisopropil-etano-l, 2-diamina El compuesto del título (EM: m/e = 357.3 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo y N,N-diisopropil-etano-l, 2-diamina.
Ejemplo 21 (5, 6-Dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -[1, 4] dioxan-2-ilmetil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 330.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo y [1, 4] dioxan-2-il-metilamina.
Ejemplo 22 (5, 6-Dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - (2, 3-dihidro-benzo[l, 4 ]dioxin-2-ilmetil) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 378.1 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo y 2 , 3-dihidrobenzo[l, 4] dioxin-2-ilmetilamina.
Ejemplo 23 5, 8-Dicloro-4-metil-3, 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina ) 2-Amino°3g S-dicloro-Bg-metoaei-Eg-metil-benza ida Se disuelve el clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (3.28 g, 33 mmol) y el ácido 2-amino-3,6-diclorobenzóico (4.76 g, 22 mmol) en DMF (110 ml). A temperatura ambiente y bajo nitrógeno y agitación, se agrega primero la N-metil morfolina (10 g, 99 mmol) y luego el HBTU (12.5 g, 33 mmol) y se agita la reacción toda la noche. Se vierte la reacción sobre agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, ee filtra y se evapora el solvente. El residuo se trata con heptano y un poco de éter de dietilo para producir 4 g del producto. El licor madre se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de solvente n-heptano / acetato de etilo = 3 / 7) para dar otro lote del compuesto del título como un sólido blanco apagado (5.52 g, 100 %) . ? RMN (d6-DMS0) : d 3.29 (3H, s), 3.50 (3H, s), 5.43 (2H, bs), 6.69 (ÍH, d) , 7.26 (ÍH, d) . b) 1- (2-Amino-3g 6-dicloro-fenil) -etanona A -78SC, una solución de metil litio (1.6M en éter de dietilo, 25 ml, 40 mmol) se agrega en gotas a una solución de 2-amino-3, 6-dicloro-N-metoxi-N-metil-benzamida (2.5 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) . Después de completar la adición, la reacción se calienta a temperatura ambiente. La solución oscura se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento con hielo, una solución de clorhidrato acuoso 2N (25 ml) se agrega en gotas y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluye con agua, se extrae de dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, acuoso y se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evapora el solvente. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de solvente n-heptano / acetato de etilo = 3 / 7) para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado (0.59 g, 29 %) . XH RMN (CDC13) : d 2.65 (3H, s), 5.32 (2H, bs), 6.69 (ÍH, d) , 7.21 (ÍH, d) . c) 5, 8-Dicloro-4-metil-3g -di idro-lH-quinazolina-2-tiona En una temperatura de 65 eC, se agrega borohidruro de sodio (0.13 g, 3.4 mmol) a una solución de 1- (2-amino-3 , 6-dicloro-fenil) -etanona (1.16 g, 5.7 mmol) en etanol (12 ml) , y se calienta la mezcla toda la noche (652C) . Subsiguientemente se agrega entonces el agua (14.4 ml), KSCN (0.61 g, 6.3 mmol) y la solución concentrada de cloruro de hidrógeno acuoso (3.6 ml) , y se calienta nuevamente la mezcla (3h, 65SC) . La mayor parte del compuesto del título precipita al enfriar y podría aislarse en forma pura mediante filtración y lavarse con agua y etanol para dar un sólido amarillo claro (0.96 g, 69 %) . ? RMN (CDC13) : d 1.56 (3H, d) , 4.85 (ÍH, mq) , 7.02 (ÍH, bs), 7.05 (ÍH, d) , 7.25 (ÍH, d) , 8.22 (ÍH, bs) . MS (El): m/e 245.8/248.0 [M+] d) Yodohidrato de 5, 8-dicloro-4-metil-2-metilsul£a_ail-3g 4-dihidro-quinazolina Se agrega el yoduro de metilo (0.73 ml, 11.7 mmol) a una suspeneión de 5, 8-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-lH-quinazolina-2-tiona (0.96 g, 3.9 mmol) en acetona (12 ml) y ee agita la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se diluye con éter de dietilo y se aisla el producto precipitado (1.31 g, 86 %) mediante filtración como un sólido blanco . ? RMN (d6-DMSO) : d 1.29 (3H, d) , 2.63 (3H, s) , 4.81 (ÍH, q) , 7.25 (ÍH, d) , 7.46 (ÍH, d) . EM : m/ e = 261 . 0 / 263 . 0 [M + H+ ] . e) 5, 8-Dicloro-4-metil-3.-4-dihidro-quinazolin-2-ilamina Se euepende el yodohidrato de 5, 8-dicloro-4-metil-2-metileulfanil-3, 4-dihidro-quinazolina (116 mg, 0.30 mmol) en una mezcla de hidróxido de amonio (0.22 ml, 25 % en H20, 3 mmol) y acetonitrilo (0.9 ml) , y ee calienta en un horno de microondae a 170aC (30 min) . La reacción ee enfría en un baño de hielo y se trata con solución de hidróxido de eodio acuoso ÍN (0.9 ml) y 5-6 gotas de solución concentrada de peróxido de hidrógeno acuoso. Se agrega un poco de agua y se filtra completamente el compuesto del título (36 mg, 52 %) como un sólido blanco. ? RMN (d6-DMSO) : d 1.07 (3H, d) , 4.54 (ÍH, mq) , 5.96 (2H, bs), 6.57 (ÍH, bs), 6.67 (ÍH, d) , 7.07 (ÍH, d) . EM: m/e = 230.1/232.0 [M + H+] .
Ejemplo 24 Ciclobutil- ( 5 , 8-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 284.1/286.1 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 23 a partir de ciclobutil amina.
Ejemplo 25 (5, 8-Dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -(2 , 2-difluoro-etil ) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 294.1/296.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 23 a partir de 2,2-difluoroetil amina.
Ejemplo 2d (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -fenetil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 300.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de fenetilamina.
Ejemplo 27 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - (3-fenil-propil) -amina El compuesto del título ( EM : m/e = 314 . 1 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 3-fenil-propilamina.
Ejemplo 28 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - (2-metoxi-etil) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 254.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-metoxi-etilamina.
Ejemplo 29 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -piridin-3-ilmetil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 287.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de C-piridin-3-il-metilamina.
Ejemplo 30 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -etilamina El compuesto del título (EM: m/e = 224.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de etilamina.
Ejemplo 31 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -ciclopropilmetil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 250.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de C-ciclopropil-metilamina.
Ejemplo 32 N- [2- (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamino) -etil] -acetamidr El compuesto del título (EM: m/e = 281.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de N- (2-amino-etil) -acetamida.
Ejemplo 33 Butil- (5-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 252.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de butilamina.
Ejemplo 34 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amina El compuesto del título (EM: m/e = 318.0 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-(4-fluoro-fenil ) -etilamina .
Ejemplo 35 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - (2-piperidin-1-il-etil) -ami na El compuesto del título (EM: m/e = 307.3 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-piperidin-l-il-etilamina.
Ejemplo 36 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - (3-metoxi-propil) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 268.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 3-metoxi-propilamina.
Ejemplo 37 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -isobutil-amina El compueeto del título (EM: m/e = 252.2 [M+H+] ) ee prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de isobutilamina.
Ejemplo 38 1- [3- (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamino) -propil] -pirrolidin-2-ona El compuesto del título (EM: m/e = 321.1 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de l-(3-amino-propil) -pirrolidin-2-ona.
Ejemplo 39 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - [2- (1H- imidazol-4- il) -etil] -amina El compuesto del título (EM: m/e = 290.1 [M+?+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de hie amina.
Ejemplo 40 1- [2- (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2- ilamino) -etil] -imidazolidin-2-ona El compueeto del título (EM: m/e = 308.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 1- (2-amino-etil) - imidazolidin-2-ona.
Ejemplo 41 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etil] -amina El compuesto del título (EM: m/e = 307.3 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de 2-(l-Metil-pirrolidin-2-il) -etilamina.
Ejemplo 42 (5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - (1-etil-pirrolidin-2-ilmetil) -amina El compuesto del título (EM: m/e = 307.3 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de C-(1-Etil-pirrolidin-2-il) -metilamina.
Ejemplo 43 ( 5-Cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il ) - [ 1 , 4 ] dioxan-2-ilmetil-amina El compuesto del título (EM: m/e = 296.2 [M+H+] ) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de C- [1, 4] dioxan-2-il-metilamina . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestoe de fórmula general caracterizadoe porque R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, - (CH2)n-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es alguilo inferior suetituido por halógeno, o es - (CH2)n-heterociclilo, - (CH2) nN-di-alquilo inferior, (CH2)nNHC (O) -alquilo inferior, adamantilo o - (CH2)n-0-alquilo inferior; n es 0 , 1 , 2 o 3 ; y sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y tautómeros de los mismos.
  2. 2. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno y R2 es metilo.
  3. 3. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque son 5-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, (5-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metilamina, (5-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -ciclobutil-amina o (5-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -(2,2-difluoro-etil) -amina.
  4. 4. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es cloro y R2 es metilo.
  5. 5. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque los compuestos son 5 , 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, (5 , 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -metil-amina, (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) - (2 , 2-difluoro-etil) -amina, ciclobutil- (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -amina, N- [2- (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamino) -etil] -acetamida, (5, 6-dicloro-4-metil-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il) -pentil-amina, (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -(3-metoxi-propil) -amina, (5, 6-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il) -[1, 4]dioxan-2-ilmetil-amina o 5, 8-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilamina. R1 es hidrógeno y R2 es alquilo inferior.
  6. 6. Proceso para preparar un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una amina de fórmula R3NH2 IU a un compuesto de fórmula en donde R1, R2 y R3 son como se describe anteriormente y R4 es alquilo inferior, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables
  7. 7. Medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestoe como ee reivindican en la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y loe excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de depresión, trastornoe de ansiedad, esquizofrenia, traetornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornoe obeesivos compulsivos, trastornoe de eetrés post-traumáticos, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos de sueño, retiro del abuso de drogae, trastornos motores tales como el padecimiento de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
  8. 8. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y loe excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque son para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos compulsivos, trastornoe de estrés post-traumáticos, dolor, trastornoe de memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos de sueño, retiro de abuso de drogas, trastornos motores tales como el padecimiento de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornoe gastrointestinales .
  9. 9. Uso de compuestos de fórmula I para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornoe obsesivos compulsivos, trastornos de estrés post-traumáticos, dolor, trastornoe de memoria, demencia, traetornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos de sueño, retiro de abuso de drogae, traetornoe motores tales como el padecimiento de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales .
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