MX2007014884A - Derivados de tiazol y uso de los mismos. - Google Patents

Derivados de tiazol y uso de los mismos.

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Anna Quattropani
Thomas Rueckle
Vincent Pomel
David Covini
Jerome Dorbais
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Serono Lab
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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de tiazol de formula (I) en particular para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas o virales, enfermedades del rinon, agregacion de plaqueta, cancer, transplante, rechazo de injerto o lesiones del pulmon.

Description

DERIVADOS DE TIAZOL Y USO DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al uso de derivados de tiazol de fórmula (I) para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas o virales, alergia, asma, pancreatitis, deficiencia multi-órganos, enfermedades del riñon, agregación de plaqueta, cáncer, transplante, motilidad de esperma, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injerto o lesiones del pulmón. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de tiazol para la modulación, notablemente la inhibición de la actividad o función de las fosfoinositida-3-cinasas, PI3K.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) tienen una función de señalización crítica en la proliferación celular, supervivencia celular, vascularización, movimiento de membrana, transporte de glucosa, sobre-crecimiento de neurito, irritación de membrana, producción de superóxido, reorganización de actina, y quimiotaxis (Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657 y Vanhaesebroeck et al., 2001 , Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602). El término PI3K se proporciona a una familia de cinasas lípidicas ü la cual, en los mamíferos, consiste de ocho PI3K identificadas que se dividen | en tres sub-familias de acuerdo a su estructura y su especificad del sustrato. | El grupo clase I de PI3K consiste de dos sub-grupos, clase IA y clase IB. La clase IA consiste de una unidad reguladora 85 kDa (responsable de interacciones proteína-proteína vía la interacción de dominio i Src homología 2 (SH2) con residuos fosfotirosina de otras proteínas) y una i sub-unidad catalítica de 110kDa. Tres formas catalíticas (plOOa, p110ß y p110d) y cinco isoformas reguladoras (p85a, p85ß, p55?, p55a y p50a) existen para esta clase. La clase IB se estimula por las sub-unidades ß? proteína G de i proteínas G heterodímérícos. El único número caracterizado de clase IB es ' PI3K? (sub-unidad catalítica p110? que forma complejo con una proteína reguladora 101 -kDa, p101 ). ¡ La clase II PI3K comprende isoformas , ß y ?, que son aproximadamente de 170 kDa y caracterizan por la presencia de un dominio C2 terminal-C. La clase lll PI3K incluye las 3-cinasas específicas fosfatidilinositol. Las ¡soformas conservadas evolutivas p110a y ß se expresan de manera ubicua, aunque d y ? se expresan de manera más específica en el sistema de célula hematopoyética, células de músculo liso, miocitos y células endotelíal (Vanhaesebroeck et al., 1997, Trends Biochem Sci., 22(7), 267-72).
Su expresión también se puede regular de una manera inducible dependiendo del tipo celular, y tejido y estímulos así como el contexto de la enfermedad. PI3K son enzimas involucradas en la señalización de fosfolípidos y se activan en respuesta a una variedad de señales extra-celulares tales como factores de crecimiento, mitógenos, hormonas integrinas (interacciones célula-célula), citocinas, virus y neurotransmisores y también por regulación cruzada intra-celular por otras moléculas de señalización (interferencia, donde la señal original puede activar algunas trayectorias paralelas que en una segunda etapa transmiten señales a PI3K por medio de eventos de señalización intra-celular), tales como GTPasas pequeñas, cinasas o fosfatasas, por ejemplo. El fosfatidilinositol (Ptdins) es el bloque de construcción básico para los lípidos inositol intracelulares en células eucariota, que consisten de D-myo-inosítol-1 -fosfato (Insl P) unido vía su grupo fosfato a díacilglicerol. El grupo cabeza ¡nositol de Ptdins tiene cinco grupos hidroxi libres y tres de estos se encuentran que son fosforilados en células en diferentes combinaciones. El Ptdins y sus derivados fosforilados se refieren colectivamente como fosfolípidos inositol o fosfoinositidas (Pl). Las ocho especies Pl se han documentado en células eucariotas (Vanhaesebroeck et al., 2001 , anterior). Todas las Pl residen en las membranas y son sustratos para cinasas, fosfatasas y lipasas. Las PI3K fosforilan, in vitro, el grupo 3-hidroxilo del anillo inositol en tres diferentes sustratos: fosfatidilinositol (Ptdins), fosfatidilinosítol-4-fosfato uká (PI(4)P) y fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI(4,5)P2), generando respectivamente tres productos lipidíeos, es decir fosfatidilinositol 3-monofosfato (PI(3)P), fosfatidilinositol 3,4-bífosfato (PI(3,4)P2) y fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P3 (véase el esquema A posterior).
ESQUEMA A PI(3)P ífosfotidilinositol-3-monofosfato) ! El sustrato preferido para la clase I PI3K es PI(4,5)P2. Las PIK clase II tienen una preferencia fuerte para Ptdins como sustrato sobre PI(4)P y I i PI(4,5)P2. Las PI3K clase lll pueden usar únicamente Ptdins como sustrato in vivo y son probablemente responsables de la generación de la mayoría de PI(3)P en células (Vanhaesebroeck et al., 2001 , anteriormente). La trayectoria de señalización intracelular de fosfoinositidas inicia con la unión de una molécula de señalización (ligandos extraceluiares, estímulos, dimerización del receptor, trans-activación por receptor de heterólogo (por ejemplo, receptor tirosina cinasa)) a un receptor transmembrana unido a proteína G integrado en la membrana de plasma que resulta en la activación de PI3K. Una vez activadas, PI3K convierten la membrana fosfolípido PI(4,5)P2 en PI(3,4,5)P3 que a su vez se puede convertir además en otra forma fosforilada 3' de fosfoinositidas por fosfoinositida fosfatasas específicas -5', de esta manera la actividad enzímática de PI3K resulta directa o indirectamente en la generación de dos sub-tipos de 3'-fosfoinositida que funcionan como un segundo mensajero en la transducción de señal ¡ntracelular (Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59(5) 761-79). La función como segundos mensajeros de productos fosforilados de la actuación de Ptdins está involucrada en una variedad de trayectorias de transducción se señales, incluyendo aquellas esenciales para la proliferación celular, diferenciación celular, crecimiento celular, tamaño celular, supervivencia celular, apoptosis, adhesión, motílidad celular, migración celular, quimiotaxis, invasión, reordenamiento cito-esquelético, cambios de la forma celular, movimiento de vesícula, y trayectoria metabólíca (Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57). La quimíotaxis, el movimiento dirigido de células hacia un gradiente de concentración de atrayentes químicos, también llamados quimiocinas está involucrada en muchas enfermedades importantes tales como inflamación/autoinmunidad, neurodegeneracíón, angiogénesis, invasión/metástais y sanado de la herida (Wyman et al., 2000, Immunol Today 21 (6) 260-4; Hirsch et al., 2000, Science 287(5455) 1049-53; Hirsch et al., 2001 , FASEB J. 15(11 ) 2019-21 y Gerard et al., 2001 , Nat Immunol. 2(2) 108-15). Por lo tanto se piensa que la activación de PI3-cinasa, está involucrada en un intervalo de respuestas celulares incluyendo crecimiento celular, diferenciación y apoptosis (Parker et al., 1995, Current Bíology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05). Estudios recientes bioquímicos revelan que, las PI3K clase I (por ejemplo, isoforma clase IB PI3K?) son enzimas cinasa específicas dobles, es decir, despliegan tanto la actividad de cinasa lipídica (fosforilación de fosfoinositidas) así como la actividad de proteína cinasa, ya que tienen la capacidad de inducir la fosforilación de otra proteína como sustratos, incluyendo auto-fosforilación como mecanismo regulador ¡ntra-molecular. Parece que las PI3K están involucradas en un número de aspectos de activación de leucocito. Una actividad PI3-cinasa asociada a p85 ha mostrado que se asocia físicamente con el dominio cítoplásmico de CD28, que es una molécula co-estimuladora importante para la activación de células T en respuesta a antígeno. Estos efectos están enlazados para incrementarse uk en la transcripción de un número de genes incluyendo interleucina-2 (IL-2), un factor de crecimiento de células T importantes (Fraser et al., 1991 , Science, 251 , 313-16). La mutación de CD28 de modo que ésta puede ¡nteractúar mucho más con PI3-cinasa lleva a una falla para iniciar la producción de IL-2, sugiriendo una función crítica para PI3-cinasa en la activación de células T. Los procesos celulares en donde las PI3K realizan una función esencial ¡ncluyen supresión de apoptosis, reorganización de la estructura básica de actina, crecimiento miocito cardíaco, estimulación de glicógeno sintasa por ¡nsulina, cebadura de neutrófilos mediada por TNFa y generación de superóxido, y migración de leucocitos y adhesión a células endoteliales. Las PI3K? se han identificado como un mediador de regulación dependiente de beta-gamma G de actividad JNK en donde beta-gamma G son sub-unidades de proteínas G heterotriméricas. Recientemente, se ha descrito que PI3K? retrasa las señales inflamatorias a través de varios receptores acoplados G(i) (Laffargue et al., 2002, Immunity 16(3) 441-51 ) y es central jDa raja _ función de mastocitos, estímulos en el contexto de leucocitos, la inmunología incluye citocinas, quimiocinas, adenosinas, anti-cuerpos, ¡ntegrinas, factores de agregación, factores de crecimiento, virus u hormonas, por ejemplo (Lawlor et al., 2001 , J. Cell. Sci., 114 (pt 16) 2903-1 ). Inhibidores específicos contra miembros individuales de una familia de enzimas proveen herramientas valiosas para descifrar funciones de cada enzima.
Dos compuestos, LY294002 y wortmannina (cf. en adelante), se han usado ampliamente como inhibidores de PI3-cinasa. Estos compuestos no son inhibidores no específicos PI3K, debido a que no distinguen entre los cuatro miembros de PI3-cinasas clase I.
Los valores IC50 de wortmannina contra cada una de las varias PI3-cinasas clase I se encuentran en el intervalo de valores 1-10 n e IC50 para LY294002 contra cada una de las PI3-cinasas se encuentran entre aproximadamente 15-20 µM (Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), también 5-10 mM en CK2 proteína cínasa y alguna actividad inhibidora en fosfolipasas. Wortmannina es un metabolito fúngico que inhibe de manera irreversible la actividad de PI3K al unirse de manera covalente al dominio catalítico de esta enzima. La inhibición de actividad de PI3K por wortmannina elimina la respuesta celular posterior al factor extracelular (Thelen et al., 1994 Proc. Nati, Acad. Sci. USA, 91 , 4960-64). Experimentos con wortmannina, muestran que la actividad PI3K en células de linaje hematopoyétíco I ' particularmente neutrófilos, monocitos, y otros tipos de leucocitos, está involucrada en muchas de las respuestas inmunes no de memoria asociadas con inflamación aguda y crónica. Con base en los estudios que usan wortmannina, existe evidencia de que la función de PI3-cínasa también es requerida para algunos aspectos de señalización de leucocito a través de receptores acoplados a proteína G (Thelen et al., 1994). Además, se ha mostrado que wortmannína y LY294002 bloquean la migración de neutrófilos y liberación de superóxido. Sin embargo, en cuanto a que estos compuestos no distinguen entre las varias isoformas de PI3K, permanece sin aclarar cual isoforma o isoformas PI3K particular están involucradas en estos fenómenos. Algunos resultados han indicado que los inhibidores PI3K, por ejemplo, LY294002, pueden incrementar la actividad in vitro anti-tumoral de ciertos agentes citotóxicos (por ejemplo, paclitaxel) (Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948). Recientemente, los derivados de tiazol se han desarrollado como inhibidores PI3K (WO 2005/021519; WO 04/078754 y WO 04096797). WO 2005/021519 describe derivados de tíazol de la siguiente estructura: Éá WO 04/078754 describe derivados de tíazol de la siguiente estructura: WO 04096797 describe derivados de tiazol de la siguiente estructura: La alta relevancia de la trayectoria PI3K en algunas enfermedades ampliamente dispersas acentúan la necesidad de desarrollar inhibidores, incluyendo inhibidores selectivos, de PIK.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Una modalidad de la presente invención proporciona sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o prevención de trastornos relacionados con fosfoinositida-3-cinasas, PI3K. Otra modalidad de la presente invención proporciona sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o prevención de trastornos auto-inmunes y/o inflamatorios. Otra modalidad de la presente invención proporciona sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares. Otra modalidad de la presente invención proporciona sustancias que son adecuados para el tratamiento y/o prevención de trastornos neurodogenerativos. Otra modalidad de la presente invención proporciona sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o prevención de un trastorno seleccionado de infecciones bacterianas y virales, alergia, asma, pancreatitis, deficiencia multi-órganos, enfermedades del riñon, agregación de plaquetas, cáncer, transplante, motilidad de esperma, deficiencia de eritrocito, rechazo de injerto, lesiones del pulmón, enfermedades respiratorias y condiciones isquémicas. Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos químicos que son capaces de modular, especialmente inhibir la actividad o función de fosfoinositida-3-cinasas, PI3K en estados de enfermedad en mamíferos, especialmente en humanos. En una modalidad preferida la enzima PI3K es PI3cinasa ?. Otra modalidad de la presente ¡nvención proporciona una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de y/o enfermedades mediadas seleccionadas de trastornos autoinmunes, inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y virales, alergia, asma, pancreatitis, deficiencia multi-órganos, enfermedad del riñon, agregación de plaquetas, cáncer, transplante, motilidad de esperma, deficiencia de eritrocito, rechazo de injerto, lesiones del pulmón, enfermedades respiratorias y condiciones isquémicas. Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de trastornos seleccionados de trastornos auto-inmunes, inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y virales, alergia, asma, pancreatitis, deficiencia multi-órganos, enfermedades del riñon, agregación de plaquetas, cáncer, transplante, motilidad de esperma, deficiencia de eritrocito, rechazo de injerto, lesiones de pulmón, enfermedades respiratorias y condiciones isquémicas. En una modalidad, la invención proporciona derivados de tiazol de fórmula (I): ( en donde R1, R2 y R3 se definen en la descripción detallada posterior.
I i En otra modalidad, la ¡nvención proporciona un compuesto de I ¡ acuerdo con la fórmula (I) para uso como un medicamento. I i En otra modalidad, la invención proporciona un uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de trastornos auto-inmunes, inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y virales, alergia, asma, pancreatitis, deficiencia multi-órganos, enfermedades del riñon, agregación de plaquetas, cáncer, transplante, motílidad de esperma, deficiencia de eritrocito, rechazo de injerto, lesiones del pulmón, enfermedades respiratorias, y condiciones isquémicas y otras enfermedades y trastornos asociados con las fosfoinositida-3-cinasas, PI3Ks, que comprenden PI3K a y ?. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente que padece de un trastorno seleccionado de trastornos auto-inmunes, inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y virales, alergia, asma, pancreatitis, deficiencia multi-órganos, enfermedades del riñon, agregación de plaquetas, cáncer, transplante, motilidad de esperma, Ul deficiencia de eritrocito, rechazo de injerto, lesiones del pulmón, enfermedades respiratorias, y condiciones isquémicas y otras enfermedades y trastornos asociados con las fosfoínosítida-3-cínasas, PI3K. El método comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I). En otra modalidad, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 : modelo de transferencia de suero K BXN de artritis después del tratamiento con el compuesto 39. Figura 2: artritis inducida por colágeno (ratón) después del tratamiento con el compuesto 39 muestra la variación del puntaje clínico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de varios radicales químicos que constituyen los compuestos de acuerdo con la invención y tienen la intención de aplicarse uniformemente a través de la especificación y reivindicaciones a menos que se establezca expresamente de otra manera, la definición proporciona una definición más amplía. "Alquilo de C-i-Cß" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales - l como metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo, y lo similar. Por analogía, "alquilo de C C?2" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, incluyendo grupos "alquilo de CrC6" y grupos heptílo, octilo, nonilo, decanoilo, undecanoilo y dodecanoilo. "Heteroalquilo" se refiere a alquilo de C C?2) preferiblemente alquilo de CrC6, en donde por lo menos un carbono se ha reemplazado por un heteroátomo seleccionado de O, N o S, incluyendo 2-metox¡ etilo. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclíco aromático no saturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, naftilo). Arilo incluye fenílo, naftilo, fenantrenilo y lo similar. "Heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico heteroaromático, o uno bicíclico o uno heteroaromático de anillo fusionado, tricíclico. Ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imídazolílo, oxazolilo, isoxazolílo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-tríazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolílo, 1 ,2,4-oxadia-zolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo,1 ,3,4-tríazinilo, 1 ,2,3-triazínilo, benzofurilo, [2,3-dihidrojbenzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolílo, imídazo[1 ,2-o iridílo, benzotiazolilo, benzoxa-zolilo, quínolizinílo, quinazolínilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naptiridinilo, p¡rido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridílo, pirido[4,3-b]piridilo, quínolilo, isoquinolílo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquínolilo, 5,6,7,8-tetrah?droisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazo lo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente sustiutido. "Alquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen de por lo menos 1 o 2 lugares de insaturación alquenílo. Los grupos alquenílo preferibles incluyen etenilo (CH=CH2), n-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y lo similar. "Alquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de y que tienen por lo menos 1-2 lugares de insaturación alquinilo, grupos alquinilo preferidos incluyen etenilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y lo similar. "Cicloalquilo de C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, ciciohexilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, norbornilo). Cicloalquilo de C3-C8 ¡ncluyen ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo y lo similar. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de C3-C8 de acuerdo con la definición anterior, en donde hasta 3 átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos elegidos del grupo que consiste de O, S, N, NR, R siendo definidos como hidrógeno o metilo. Heterocicloalquilo incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, 6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y lo similar. "Acilo" se refiere al grupo -C(0)R donde R incluye H, "alquilo de C?-C?2", preferiblemente "alquilo de CrC6", "alquenílo de C2-C6", "alquinílo de ¡ÉÉ C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo". "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R donde R incluye "alquilo de C C6" o "arilo" o "heteroarilo". Grupos alcoxi preferidos incluyen por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y lo similar. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(0)OR donde R incluye H, "alquilo de CrC6" o "arilo" o "heteroarilo" o "heteroalquilo". "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno o alquilo de C C6 o arilo o heteroarilo. "Carbamato" se refiere al grupo -NRC(O)OR' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de C-?-C6", "alquenílo de C2-C6", "alquinilo de C2-Ce", "cicloalquílo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo". "Amino" se refiere al grupo -NRR' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, o "alquilo de CrC6" o "arilo" o "heteroarilo" o "cicloalquilo" o "heterocicloalquilo" y donde R y R', juntos con el átomo de hidrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Amonio" se refiere a un grupo -N+RR'R" cargado positivamente, donde cada R, R', R" es independientemente "alquilo de o "cicloalquilo", o "heterocicloalquilo", y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, opcíonalmente pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo. "Sulfonilo" se refiere al grupo "-S02-R" donde R se selecciona de "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C Cß", "alquilo de C-?-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -S02CF3, "alquenilo de C2-C6, "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "heteroalquílo". "Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(O)-R" donde R se selecciona de H. "alquilo de C?-C6", "alquilo de C?-C6" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo". "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R donde R incluye H, "alquilo de C-?-C6", "alquilo de C Cß" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo - SO-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metílsulfanilo, etilsulfanilo, y lo similar. "Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRSO2-R' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de C Cß", "alquenílo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo". "Amínosulfonílo" se refiere a un grupo -SO2-NRR' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de Ci-Ce", "alquenilo de C2-C6", "alquínilo de C2-C6", "cicloalquílo de C3-C8", "heterocícloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "heteroalquílo", y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Sustituido" se refiere a grupos sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinílo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "halógeno", "amino", "aminosulfonilo", "amonio", "amínocarbonilo", "sulfinilo", "sulfanilo", "sulfonílo", hidroxi, "alcoxi", "alcoxicárbonilo", "carbamato", trihalometilo, ciano, mercapto, nitro y lo similar. "Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos identificados posteriormente de fórmula (I) que retienen la actividad biológica deseada. Ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se restringen a sales de adición acida formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y lo similar), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbíco, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamóico, ácido algíníco, ácido poliglutámico, ácido naftaleno sulfónico, ácido naftaleno disulfóníco, y ácido poli-galacturónico. Dichos compuestos se pueden administrar como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por una persona con experiencia en la técnica, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de fórmula -NR,R',R"+Z", en donde R,R',R" es independientemente hidrógeno, alquilo o bencílo, alquilo de C-?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilalquilo de C C8, heteroarilalquilo de C C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Z es un contra-ion, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metílsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato, y difenilacetato). "Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que en la administración al receptor, es capaz de proporcionar directamente o indirectamente, la actividad descrita aquí. El término "indirectamente" también incluye profármacos que se pueden convertir a la forma activa del fármaco vía enzimas endógenas o metabolismo. Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) de la presente invención son moduladores de fosfatoinositidas-3-cinasas (PI3K), que comprenden PI3K a y ?. Cuando la enzima fosfatoínositídas-3-cinasa (PI3K) se inhibe por los compuestos de la fórmula (I), PI3K es incapaz de ejercer sus efectos enzimáticos, biológicos y/o farmacológicos. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con al presente ¡nvención por lo tanto son útiles en el tratamiento y prevención de trastornos auto-inmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas o virales, alergia, asma, pancreatitis, deficiencia multi-órganos, enfermedades el riñon, agregación de plaquetas, cáncer, transplante, molitidad de esperma, deficiencia de eritrocito, rechazo de injerto, o lesiones de pulmón.
La fórmula (I) de acuerdo con la presente invención también comprende sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula (I) son sales de adición acida formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables similares a sales de clorhidrato, bromhídrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, cítrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y para-toluenosulfonato. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son adecuados para la modulación, notablemente la inhibición de la actividad de fosfatoinosítidas-3-cinasa (PI3K). Los compuestos de la presente ¡nvención de acuerdo con la fórmula (I) también son particularmente útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos, que son mediados por PI3Ks, particularmente PI3K a y/o PI3K ?. Dicho tratamiento involucra la modulación -notablemente la inhibición o la sub-regulación - de las fosfatoínositidas 3-cinasas. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son adecuados para el uso como un medicamento. En una modalidad, la invención proporciona derivados de tiazol de fórmula (I): (i) en donde: R1 se selecciona de H o acilo; opcionalmente un acilo sustituido; R2 es un alquilo de C C6; opcionalmente un alquilo de C Ce sustituido; R3 se selecciona de los siguientes grupos tienilo, definidos como T1 y T2: TI T2 en donde: R4 se selecciona de: un grupo sulfonilo SO2-R, en donde R se selecciona de arilo, heteroarilo, alquilo de C C6 (por ejemplo, metil sulfonilo) alquilo de C?-C6 sustituido con halógenos, alquenilo de C2-C6, alquinílo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo, heteroalquilo; opcionalmente un arilo sustituido, heteroarilo, alquilo de C-?-C6, alquenílo de C2-C6, alquinilo de C2-C6) ' i cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo, tal como piperidina (por ejemplo, 3- ¡ hidroxipíperidin-1-il sulfonilo, 4-hidrox¡p¡per¡din-1-¡l sulfonilo, 4-metoxipiperidín- ' 1-il sulfonilo, 4-metilaminopiperidin-1-il sulfonilo, piperídin-4-(terc-butíl ' metilcarbamato )-1 il sulfonilo), morfolina (por ejemplo, morfolin-4-íl sulfonílo), piperazin (por ejemplo, piperazín-1-il sulfonilo, 4-acetilpiperazin-1-il sulfonilo, i 4-metilpíperazin-1-íl sulfonilo), pirrolidina (por ejemplo, 3-pirrolidin-1-il sulfonilo, I sulfóñiló), 6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílo (por ejemplo, 7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo), y 8-(1 ,4-dioxa- | ¡ 8-azaespiro[4.5]decano), heteroalquilo; un grupo aminosulfonilo SO2-NRR' en donde cada R, R' se ! I seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C-?-C6, alquenilo de , C2-C6 (por ejemplo, alílamino sulfonílo), alquinilo de C2-C6 (por ejemplo, prop- ' I 2-in-1 -ilamino sulfonilo), cícloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, j heteroarilo, heteroalquilo, opcionalmente un alquilo de C-pCß sustituido (por ' ejemplo, dimetílamino sulfonilo, (2-hidroxietil)amino sulfonilo, 2- ! < (metilamino)etilamino sulfonilo, 2-(dimetílamino)etilamio sulfonilo, 2- hidroxietilaminosulfonilo, 2-(acetilamino)et¡lam¡no sulfonilo, 2- ' (dimetilaminoetil)metilamino sulfonilo, 2-(dimetílaminoetil)etilamino sulfonilo, 2- i (dietilaminoetíl)metilamíno sulfonilo, 2-(metoxietil)metilemino sulfonilo, 3- \ I (dimetilamino)propilamino sulfonilo, 2,3-dihídroxipropilamino sulfonílo, 3- ¡ hidroxipropílamino sulfonilo), alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C8, I cicloalquílo de C3-C8, heterocícloalquilo (por ejemplo, 2-morfolín-4-il-et¡lamino I sulfonilo, 2-piperídin-1 -il-etilamino sulfonilo, 1 -metil piperidin-4-il-amino sulfonilo, 4-hidroxíciclohexilamino sulfonilo), arilo, heteroarilo (por ejemplo, 1 H-tetrazol-5-ilamino sulfonilo), heteroalquilo, y en donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. R5 y R6 se selecciona independientemente de H, grupos alquilo de C-tC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; opcionalmente un grupo alquilo de C Cß sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 y halógeno; así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. En una modalidad especifica, la invención proporciona derivados de tiazol de fórmula (I) en donde R1 es acetilo. En otra modalidad específica, la invención proporciona derivados de tiazol de fórmula (I) en donde R2 es metilo. En otra modalidad especifica, la invención proporciona derivados de tiazol de fórmula (I) en donde R3 es el tienilo T1. En otra modalidad especifica, la invención proporciona derivados de tiazol de fórmula (I) en donde R3 es el tienilo T2. En otra modalidad especifica, la invención proporciona derivados de tiazol de fórmula (I) en donde R4 es un grupo sulfonílo SO2-R. En otra modalidad especifica, la invención proporciona derivados de tiazol de fórmula (I) en donde R4 es un grupo aminosulfonilo S02-NRR'.
En otra modalidad especifica, la invención proporciona derivados de tiazol de fórmula (I) en donde R5 y R6 son H. En otra modalidad preferida los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) de acuerdo con la presente ¡nvención tienen un IC50 como se mide por el ensayo de cinasa lipídica PI3K de igual o menor que 0.5 µM, preferiblemente 0.05 µM. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención incluyen en particular cualquiera de los siguientes compuestos representados en el cuadro 1 más adelante: CUADRO 1 Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y cualquiera de los compuestos 1 a 49 del cuadro 1 de la presente ¡nvención son útiles como medicamentos. Se pueden usar para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos auto-inmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas y virales, enfermedades del riñon, agregación de plaquetas, cáncer, transplante, deficiencia de eritrocito, rechazo de injerto o lesiones de pulmón. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades auto-inmunes o enfermedades inflamatorias tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémíco, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del pulmón, trombosis o infección/inflamación del cerebro tal como meningitis o encefalitis. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos neurodegenerativos incluyendo ! enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntíngton, trauma del CNS, apoplejía o condiciones isquémicas. En aún una modalidad adicional de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/ profilaxis de enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis, hipertrofia cardíaca, disfunción del miocíto cardíaco, presión sanguínea elevada o vasoconstricción. En aún una modalidad adicional de acuerdo con la ¡nvención, los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de deficiencia de eritrocito tal como una anemia, incluyendo anemia hemolítica, anemia aplástica, y anemia de glóbulo rojo puro. En aún otra modalidad de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosís de choque anafiláctíco, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma, apoplejía o condiciones isquémicas, repercusión-isquemia, agregación/activación de plaquetas, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético, reclutamiento de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis, metástasis de invasión, en particular melanoma, sarcoma de Karposi, infecciones bacterianas y vírales agudas y crónicas, sepsis, transplante, rechazo de injerto, esclerosis de glomerulo, nefritis de glomerulo, fibrosis renal progresiva, lesiones endoteliales y epiteliales en el pulmón o en general inflamación de vías respiratorias del pulmón.
En otra modalidad de acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de derivado de tiazol de acuerdo con la fórmula (I), que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (P1 ) con un derivado de fórmula (P2) en presencia de complejos de paladio, tales como Pd(PPh3)4, cloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosf?no)ferroceno]paladío (II) (Pd(dppf) Cl2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2 y una base: (P1) (P2) (i) en donde X puede ser Br o I, R7 puede ser H, para derivados de ácido borónico, o cualquiera de los grupos alquilo de C?-C6 o alquilo de C C6 sustituido para derivados de éster borónico y en donde el grupo -B(OR7)2 puede formar opcionalmente un heterociclo tal como éster de pinacol de ácido borónico. En otra modalidad de acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de derivado de tíazol de acuerdo con la fórmula (I), que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (P1 ) con un derivado de estaño de fórmula (P3) en la presencia de complejos de paladio, tal como Pd(PPh3) , cloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (Pd(dppf) Cl2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2: (P1) (P3) (I) en donde X puede ser Br o I y R8 es metilo o n-butilo. Los derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) ejemplificados en esta invención se pueden preparar de materiales de inicio disponibles fácilmente usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Será apreciado que cuando las condiciones experimentales usuales o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes etc.) se proporcionan, otras condiciones experimentales también se pueden usar a menos que se especifique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solventes usados, pero dichas condiciones se pueden determinar por la persona experta en la técnica, usando procedimiento de optimizacíón de rutina. Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son usualmente administrados en la forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable por tanto también están dentro del alcance de la presente invención. Una persona con experiencia en la técnica está conciente de una variedad completa de dichos compuestos portadores, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), junto con un adyuvante, portador, diluyente empleados convencionalmente se pueden colocar en la forma de composiciones farmacéuticas y sus dosificaciones unitarias; y en dicha forma se pueden emplear como sólidos, tal como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas llenadas con lo mismo, todos para uso oral, o en lá forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo uso subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y sus formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo de medida igual al intervalo de dosificación diaria propuesta a ser empleada. Las composiciones farmacéuticas que contienen derivados de tiazol de fórmula (I) se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprende por lo menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto realmente administrada usualmente se determinará por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la elección de vía de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por una variedad de vías incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo un cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria usuales incluyen ampollas o jeringas pre-llenadas, premedidas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el derivado de tíazol es usualmente un componente menor (de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) con el resto siendo varios vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para la formación de la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con reguladores de pH, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, saborizantes y lo similar. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido algínico. Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como hojas de menta, salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables usualmente se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina con pH regulado de fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como se menciona anteriormente, los derivados de tíazol de fórmula (I) en dichas composiciones es usualmente un componente menor, frecuentemente que varía de entre 0.05 a 10% en peso con el resto siendo el portador inyectable y lo similar. Los componentes descritos anteriormente para composiciones inyectables o administradas oralmente son meramente representativos. Los materiales adicionales así como unas técnicas de procesamiento y lo similar se establecen en la parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, 2000, Marek Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora aquí para referencia. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de I i I uU materiales de liberación sostenida representativos se pueden encontrar también en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Síntesis de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) Los derivados de tiazol novedosos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden preparar a partir de materiales de inicio disponibles fácilmente por varios métodos sintéticos, usando ambos protocolos químicos de fase de solución y de fase sólida (Brummond et al., 1999, J. O. C. 64, 1723-1726). Se describirán ejemplos de trayectorias sintéticas. Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones posteriores: Á (Angtróm), cm (centímetro), eq (equivalente), h (hora), g (gramo), M (molar), MHz (Megahertz), µl (microlitro), min (minuto), mg (miligramo), ml (mililitro), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), nm (nanómetro), rt (temperatura ambiente), BSA (albúmina de suero bovino), CDI (N,N'-carbonildiimidazol), CMC (carboximetil celulosa), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCM (diclorometano), DIEA (diisopropil etilamína), DMF (dimetil formamida), DMSO (sulfóxido de dimetilo), EDC (cloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimidehidro), HOBt (1-hídroxibenzo triazol), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), IHC (inmunohistoquímíca), Insl P (D-mio-inositol-1 -fosfato), LC (cromatografía líquida), SM (espectrometría de masa), NBS (N-bromo succinimida), NIS (N-yodo succinimida) NMR (Resonancia magnética nuclear), PBS (solución salina con pH regulado de fosfato), Pd(dppf)CI2 (complejo de cloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosf?no)ferroceno]paladío (II)), Pl (fosfoinosítidas), PI3K (fosfoínositida-3-cinasas), PI(3)P (3-monofosfato de fosfatidilinositol), PI(3,4)P2 (fosfatidílinositol-3,4-bisfosfato), PI(3,4,5)P3 (fosfat¡d¡l¡nositol-3,4,5,trisfosfato), PI(4)P (fosfatidilínositol-4-fosfato), PI(4,5)P2 (fosfatídil¡nositol-4,5-bifosfato), Ptdins (fosfatidilinositol), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-¡loxi)tripirrolid¡no-fosfonio), SPA (ensayo de proximidad de centelleo), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacétíco), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía de capa fina), UV (ultravioleta). Los derivados de tiazol 1 a 49 (véase cuadro 1 ) ejemplificados en esta invención se pueden preparar a partir de materiales de inicio disponibles fácilmente usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Será apreciado que cuando se proporcionan condiciones experimentales preferidas o usuales (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivo, solventes etc.), otras condiciones experimentales i también se pueden usar a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes I i particulares usados, pero dichas condiciones se pueden determinar por la persona experta en la técnica, usando procedimientos de optimización rutinaria. En el procedimiento ilustrado en los siguientes esquemas R1, R2, R3, R4, R5 y R6 como de definen anteriormente en la descripción.
Generalmente, los derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) general se pueden obtener por varios métodos sintéticos, usando ambos protocolos químicos de fase de solución y de fase sólida (Kodomari et al., 2002, Tetrahedron Lett., 43, 1717-1720) ya sea por métodos convencionales o por técnicas asistidas por microondas. Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de compuestos de la presente ¡nvención se preparan fácilmente al hacer reaccionar las formas acidas con una base apropiada, usualmente un equivalente, en un co-solvente. Las bases usuales son hidróxído de sodio, metóxido de sodio, etóxído de sodio, hidruro de sodio, hidroxido de potasio, metóxido de potasio, hidróxído de magnesio, hidróxido de calcio, benzatina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, benetamina, dietilamina, piperazina y trometamina. La sal se aisla medíante la concentración a sequedad o mediante la adición de un no solvente. En algunos casos, las sales se pueden preparar al mezclar una solución del ácido con una solución del catión (etílhexanoato de sodio, oleato de magnesio), empleando un solvente en el cual la sal catiónica deseada precipita, o se puede aislar de otra manera por la concentración y adición de un no solvente.
Métodos de preparación de intermedios de compuestos de fórmula (I) Dependiendo de la naturaleza de X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 diferentes estrategias sintéticas se pueden seleccionar para la síntesis de compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por la reacción de acoplamiento cruzado catalizada con metal. Por ejemplo, estos se pueden obtener por la reacción de acoplamiento Suzuki entre un haluro de arilo (P1 ), donde X puede ser Br o I, y un ácido o éster borónico (P2), donde R7 puede ser H, para derivados de ácido borónico, o cualquiera de los grupos alquilo o alquilo sustituido para derivados de éster borónico, incluyendo -B(OR7)2 opcionalmente formando un ciclo tal como éster pinacol de ácido borónico (esquema I posterior) (Bellina et al., 2004, Synthesis, 2419). Se pueden usar diferentes complejos de paladio, tal como Pd(PPh3) , cloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (Pd(dppf)CI2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, con la posible adición de ligandos de fosfina tal como PPh3. Diferentes bases orgánicas o inorgánicas se pueden usar, tal como TEA, DIEA, alcoholato de sodio, tal como NeOMe o NaOEt, KF o cualquiera de las sales de carbonato, tales como K2CO3, Na2C03, Cs2CO3. i i El solvente o mezcla de solventes se pueden seleccionar de entre THF, i I tolueno, dioxano, MeOH, MeCN, DMF, agua, etc. La elección del solvente o mezcla de solventes puede depender de la naturaleza de la base, (P1 ) y (P2). La mezcla de reacción resultante se puede calentar, bajo atmósfera inerte, a diferentes temperaturas, con el posible uso de acción de microondas. Todas las combinaciones diferentes descritas anteriormente se pueden usar.
ESQUEMA 1 (P1) (P2) ( Se puede usar el acoplamiento de Stille para la preparación de compuestos de fórmula (I), involucrando la reacción entre un haluro de arilo (P1 ), donde X puede ser Br o I, y un reactivo de estaño (P3), donde R8 es metilo o n-butilo (Esquema 2, posterior). Esta reacción se puede catalizar por diferentes complejos de paladio, tales como Pd(PPh3) , cloruro de [1 ,1'-bis(dífenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (Pd(dppf)CI2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, con la posible adición de ligandos de fosfina tal como PPh3, y sales de cloro, tales como LiCI o ZnCI2.
ESQUEMA 2 (P1) (P3) O) Si lo establecido anteriormente de las condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizada con metal no son aplicables para obtener compuestos de acuerdo con la fórmula (I), se pueden usar métodos adecuados de preparación conocidos por una persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir a compuestos alternativos de fórmula (I), empleando técnicas de interconversión adecuadas bien conocidas por una persona con experiencia en la técnica. Cuando R4 es H, los compuestos de fórmula (la), donde R3 puede ser T1 o T2, se pueden funcionalizar a través de sustituciones electrófilas (Esquema 3 posterior). Por ejemplo, la clorosulfonación con ácido clorosulfónico, seguido por la reacción con PCI5/POCI3 puede producir el cloruro de sulfonilo correspondiente (P4). El intermedio (P4) puede reaccionar adicionalmente con una amina, HNR9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan de H, alquilo de C-?-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, alilo, 2-hidroxietilo), opcionalmente -NR9R10 puede formar un anillo, y se puede seleccionar de heterocicloalquilo sustituido, tal como piperidina opcionalmente sustituida (por ejemplo, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidropíperidin-1-ilo), morfolína opcionalmente sustituida (por ejemplo, morfolin-4-ilo) y 8-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano opcionalmente sustituido), en la presencia de una base, por ejemplo, TEA, DIEA, piridina, etc. produciendo los compuestos de fórmula (Ib) (compuestos de fórmula (I) en donde R4 = SO2NR9R10), un amínosulfonilo como se define anteriormente y donde R3 puede ser T1 o T2. Se pueden realizar otras sustituciones electrófilas en compuestos de fórmula (la), tal como brominación, nitración, formilación, acilación, etc. usando condiciones J conocidas por una persona con experiencia en la técnica (por ejemplo, véase i Beatón et al., 1976, J. Chem. Soc, Perkin I, 2355-2363). i ESQUEMA 3 (la) |P4) (Ib) Fórmula (I) en donde J = SOjNR' " Los compuestos de fórmula (la) se puede obtener directamente de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con metal, realizando la reacción entre (P1 ) y el tiofeno sustituido adecuado (P2) o (P3). El ácido o éster boróníco (P2) puede ser disponible comercialmente de varias fuentes o puede ser sintetizado, como será detallado posteriormente en los ejemplos, usando condiciones conocidas por una persona con experiencia en la técnica. Un ácido borónico (P2a) se puede transformar en el éster borónico correspondiente (P2b), mediante el calentamiento (P2a) en la presencia de un alcohol o un diol (Esquema 4 posterior). El éster borónico (P2b) se puede transformar en el éster borónico alternativo, usando condiciones conocidas por una persona con experiencia en la técnica.
ESQUEMA 4 El éster boróníco de pinacol (P2c) se puede preparar por una reacción de acoplamiento con metal entre el haluro de tiofeno correspondiente (P4), donde X = Br, I, etc. y bis(pinacolato)díboron (P5) o borano de pinacol (P6) (esquema 5 posterior). Esta reacción se puede catalizar por diferentes complejos de paladio, se pueden usar tales como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, cloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (Pd(dppf)CI2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, con la posible adición de ligandos de fosfina tal como PPh3. Se pueden usar diferentes bases orgánicas e inorgánicas, tales como TEA, DIEA, KF, KOH, o cualquiera de las sales de carbonato, tales como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3. El solvente o mezcla de solventes se puede seleccionar de entre THF, tolueno, dioxano, MeOH, MeCN, DMF, agua, etc. La mezcla de reacción resultante se puede calentar, bajo atmosfera inerte, a diferentes temperaturas, con el posible uso de la acción de microondas. Todas las combinaciones diferentes descritas anteriormente se pueden usar.
ESQUEMA 5 [PA) (P2c) donde X = Br, I, etc (P2a) Haluro de tiofeno (P4) se puede transformar primero en el reactivo Grignard de tiofeno correspondiente (P7), que se puede hacer reaccionar con trialquílborato, por ejemplo, B(OMe)3, seguido por un tratamiento ácido para producir el ácido borónico correspondiente (P2a) o por un tratamiento con un alcohol o diol adecuado R7OH para producir el éster borónico correspondiente (P2b). La 2-borilacíón directa se puede obtener por la reacción catalizada con iridio a partir de derivados de tíofeno 2-no sustituidos (P8) (Esquema 6 posterior). El complejo de iridio (I) generado a partir de I 1/2[lr(OMe)(COD)]2 y 4,4'-di-terc-but¡l-2,2'-bipiridina cataliza la borilación directa de derivados de tiofenos en cantidades estequiométricas relativas a bis(pinacolato)diboron, produciendo éster tiofeno-2-borónico (P2c').
ESQUEMA 6 (P8) (P2c') Sí el establecimiento anterior de combinación de condiciones no es aplicable para obtener éster o ácido boróníco (P2), se pueden usar métodos adecuados de preparación conocidos por una persona experta en la técnica. Los reactivos de organoestaño (P3) pueden ser disponibles comercíalmente a partir de varias fuentes o se pueden sintetizar, usando condiciones conocidas por una persona con experiencia en la técnica. Compuestos de fórmula (P1 ) con X = Br o 1 se pueden preparar mediante la halogenación del tiazol correspondiente (P9) con reactivos tales como Br2, l2 o NBS, NIS (Esquema 7, posterior). Dependiendo de la naturaleza de R1, la protección de la amina secundaria se puede necesitar antes de la halogenación, con por ejemplo, PG= acetilo o cualquier otro grupo que es fácilmente removible.
ESQUEMA 7 por ejemplo R brominación (Br2 o NBS) R N . R¿ yodinaci?n (NI S) .N ,N . .R< H H H X (P9) (PD etapa Tiazol (P9) puede ser comercialmente disponible de varias fuentes o se pueden sintetizar, usando condiciones conocidas por una persona con experiencia en la técnica, usando ambos protocolos químicos de fase de solución y de fase sólida (Kodomari et al., 2002, anterior). Por ejemplo, se puede obtener en dos etapas (esquema 8 posterior), iniciando con a-halogenación de una cetona (P10), usando por ejemplo Br2 para una brominación o cloruro de tionilo para una clorinación, para producir un intermedio (P11 ). "Hal" en el intermedio (P11 ) también puede ser un grupo tosiloxi, que se puede introducir con reactivos adecuados tales como hidroxi(tosiloxi)yodobenceno. El intermedio (P11 ) entonces se puede añadir a una solución de una tiourea sustituida R1NHC(S)NH2 (P12) en un solvente adecuado, preferiblemente un solvente polar, por ejemplo, EtOH, conduciendo al intermedio (P9). El intermedio resultante (P11 ) puede reaccionar con tiourea, produciendo tiazol (PI3) que se puede sustituir adicionalmente con R1, como se define anteriormente, usando condiciones conocidas por una persona experta en la técnica.
ESQUEMA 8 I (P1 3) Tioureas (P12) usadas en el esquema sintético 8 anterior ya sea comercialmente disponibles de varias fuentes o sintetizadas usando condiciones conocidas por una persona experta en la técnica. Por ejemplo, las tioureas (P12) se pueden obtener mediante el acoplamiento de una sal de una amina R1NH2, preferiblemente sal HCl, con tiocianato de potasio usado en equimolaridad en THF bajo reflujo como se muestra en el esquema 9 posterior, trayectoria A.
ESQUEMA 9 Trayectoria A P12 Trayectoria B O s acetona R-NH, 5^..J O X..A. HCl conc H;NY%' 100°C s etoxicarbonilo isotiocianato P12 Trayectoria C Trayectoria D 1. CHCI3/NaHCO3 sat, CI2SO 2.NH3enMeOH H H?N_N R-NH. T R HCl P12 Trayectoria D 1. THF, DIEA, CI2SO 2. NH3 en EtOH H H N ^N . R — NH, p HCl P12 La amina R1NH2 se puede activar primero con un etoxicarbonil isotiocianato produciendo un intermedio de etoxicarboníl tiourea, como se presenta anteriormente en el esquema 9, trayectoria B. En la desprotección bajo condiciones acidas, por ejemplo, HCl concentrado, la tíourea deseada (P12) se libera. La amina R1NH2 también se puede activar con isotiocianato de benzoilo, que se obtiene mediante la adición de cloruro de benzoilo a tiocianato de amonio, proporcionando un intermedio de tiourea de benzoilo, como se muestra anteriormente en el esquema 9, trayectoria C. En la desprotección bajo condiciones básicas, por ejemplo, NaOH, la tiourea deseada (P12) se libera. De manera alternativa, la amina R1NH2 puede reaccionar con tiofosgeno, seguido por la adición de amonio, como se presenta anteriormente en el esquema 9, trayectoria D. Si el conjunto anterior de métodos sintéticos no es aplicable para obtener la tíourea N-sustituída (P12), se pueden usar métodos adecuados de preparación conocidos por una persona experta en la técnica.
Métodos de preparación de intermedios de compuestos de fórmula (I) De acuerdo con un procedimiento general adicional, compuestos de fórmula (I) se puede convertir a compuestos alternativos de fórmula (I), empleando técnicas de interconversión adecuadas bien conocidas por una persona con experiencia en la técnica. Sí el conjunto anterior de métodos sintéticos generales no es aplicable para obtener compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o intermedios necesarios para la síntesis de compuestos de fórmula (I), se pueden usar métodos adecuados de preparación conocidos por una persona experta en la técnica. En general, las trayectorias de síntesis para cualquier compuesto individual de fórmula (I) dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula y en la fácil disponibilidad de intermedios necesarios; nuevamente dichos factores son apreciados por aquellos expertos ordinarios en la técnica. Para todos los métodos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 y, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wíley Interscience, 3a Edición 1999. Compuestos de esta invención se pueden aislar en asociación con moléculas de solvente mediante cristalización a partir de evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), que contienen un centro básico, se pueden preparar de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido adecuado, ya sea puro o en I i solución adecuada, y la sal resultante se puede aislar por filtración o por evaporación bajo vacío del solvente de reacción. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de una manera análoga mediante el tratamiento con una solución del compuesto de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir usando técnicas de resina de intercambio iónico. En lo siguiente la presente ¡nvención será ilustrada por medio de algunos ejemplos, que no están construidos para ser considerados como limitantes del alcance de la invención.
EJEMPLOS Se usan los siguientes materiales de inicio comercialmente disponibles: PyBOP (Novabiochem), 2-(tríbutilestaníl)tiofeno (Aldrich), ácido 5-(díhidroxiboril)-2-tiofenocarboxílico (Acros), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno (Boron-Mol), ácido 5-formil-2-tiofenoborónico (Aldrich), 2-acetamido-4-metiltiazol (Aldrich), pinacol (Aldrich), solución 2 N de (trimetilsilíl)diazometano (Aldrich), Pd(dppf)CI2 (Avocado), carbonato de cesio (Fluka), fluoruro de potasio (Fluka), acetato de cobre (Fluka), alilamina (Fluka), morfolina (Fluka), etanolamina (Fluka), 4-hidroxipiperidina (Aldrich), 3- hidroxipiperidina (Aldrich), amoníaco en MeOH solución 2N (Aldrich), 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (Aldrich), ácido clorosulfónico (Fluka), pentacloruro fosforoso (Aldrich), cloruro óxido fosforoso (Aldrich), clorhidrato de hidroxilamína (Fluka). Los datos de HPLC, RMN y EM proporcionados en los ejemplos descritos posteriormente se obtienen como sigue: HPLC: columna Waters Symmetry C8 50 x 4.6 mm, Condiciones: MeCN/H2O, 5 a 100% (8 min), diagrama máximo 230-400 nm; espectros de masa: PE-SCIEX API 150 EX (APCl y ESI), espectros LC/EM: Waters ZMD (ES); 1H RMN: Broker DPX-300 MHz. Las purificaciones de HPLC preparativa se realizan con HPLC Waters prep. LC 4000 System equipada con columnas prep Nova-Pak®HR C186 µm 60Á, 40x30 mm (hasta 100 mg) o con XTerraTPrep MS C8, 10 µm, 50x300 mm (hasta 1 g). Todas las purificaciones se realizan con un gradiente de MeCN/H2O 0.09% de TFA. La HPLC de fase inversa semi-preparativa se realiza con el sistema Biotage Parallex Flex equipado con columnas Supelcosil™ ABZ+Plus (25 cm x 21.2 mm, 12 µm); detección de UV a 254 nm y 220 nm; flujo de 20 ml/min (hasta 50 mg). Los análisis TLC se realizan en placas Merck Pre-recubiertas 60 F254. Las purificaciones por cromatografía instantánea se realizan en soporte de SiO2, usando mezclas de cidohexano/EtOAc o DCM/MeOH como eluyentes. La química de microondas se realiza en un reactor de microondas Optímicer Emrys™ de Personal Chemístry. kát INTERMEDIO 1 Preparación de N-tS-yodo^-metil-l^-tiazol^-íQacetamida (Intermedio (P1 ) en donde R1 es C(O)CH3, R2 es CH3 v X es 1 ) Intermedio 1 A una solución de 2-acetamido-4-metiltiazol (5 g; 32.01 mmol; 1 eq) en MeCN (100 ml) se añade N-yodosuccinimida (8.642 g; 38.41 mmol; 1.2 eq.). La solución homogénea resultante se agita temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se forma un precipitado. Se filtra y se lava con MeCN enfriado. Un primer lote del intermedio 1 se aisla como un sólido blancuzco (5.072 g; 57%). Los licores madre se evaporan y se disuelven en EtOAc. Se lavan con dos fracciones de solución 1 N de Na2S203 y se secan sobre MgSO4. Después de la filtración y evaporación de los solventes, el sólido resultante se suspende en MeCN, se filtra y se seca bajo vacío, produciendo un segundo lote del intermedio 1 como un sólido blancuzco (1.813 g; 20%). El rendimiento total de esta reacción es del 77%. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.88 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 12.02 (s, 1 H). M-(ESI): 281.02; M+(ESI): 283.09.
HPLC, Rt: 2.55 min (pureza: 100%).
EJEMPLO 1 N-(4-metil-5-(5-r(prop-2-in-1-¡lamino)sulfonin-2-tienil)-1,3-tiazol-2- ¡Qacetamida (1) Etapa I: N-r4-metil-5-(2-tienil)-1.3-tiazol-2-¡nacetamida N-(5-yodo-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamída, intermedio 1 (2 g; 7.09 mmol; 1 eq) y Pd(dppf)CI2 (0.52 g; 0.71 mmol; 0.10 eq) se disuelven en DMF (35 ml). Se añade 2-(tributílestanil)tiofeno (2.68 ml; 8.44 mmol; 1.19 eq). La mezcla de reacción se purga con argón y se calienta a 100°C durante 1 hora 30 minutos. Los solventes se evaporan y la mezcla cruda se disuelve en EtOAc (100 ml), se lavan con agua (3 x 100 ml). La fase acuosa se combina y se extrae con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa, produciendo N-[4-metil-5-(2-tíenil-5-(2-tíenil)-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida como un polvo blancuzco (1.24 g; 73.5%). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 7.15 (dd, J = 3.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 1.1 , 3.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 1.1 , 5.3 Hz, 1 H), 12.19 (s, 1 H). M?ESI): 237.01 ; M+(ESI): 239.01. HPLC, Rt: 3.01 min (pureza: 98.7%).
Etapa II: cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-intiofeno-2-sulfonilo N-[4~-metil-5-(2-t¡en¡l)-1 ,3-t¡azol-2-il]acetamida, preparada en la etapa I (500 mg, 2.10 mmol; 1 eq.) se disuelve en DCM (30 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de 0°C y ácido clorosulfónico (0.70 ml; 10.49 mmol; 5 eq.) disuelto en DCM (30 ml) se añade gota a gota alrededor de 15 minutos. La solución se torna rosa. Esta se agita 15 minutos a 0°C. Pentacloruro de fósforo (873.7 mg; 4.20 mmol; 2 eq.) y se añade sucesivamente cloruro óxido de fósforo (0.78 ml; 8.39 mmol; 4 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. Se vierte en hielo y el producto deseado se extrae con 2 porciones de EtOAc, se seca sobre MgSO4, y se evapora, produciendo cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]tiofeno-2-sulfon¡lo como un sólido amarillo (650 mg, 92%). M-(ESI): 335.08; M+ (ESI): 337.08.
Etapa lll: N-(4-metil-5-{5-f(prop-2-in-1-ilamino)sulfonil1-2-tienil)-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida (1 ) Cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]tiofeno-2-sulfonilo, preparado en la etapa II (200 mg; 0.59 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (10 ml). La reacción se pone bajo nitrógeno. Prop-2-inilamina (0.08 ml; 1.19 mmol; 2 eq), diisopropiletilamina (0.61 ml; 3.56 mmol; 6 eq) se añaden sucesivamente y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se purifica por HPLC preparativa. El compuesto (1 ) se aisla como un polvo beige (25 mg; 12%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.15 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.13 (t, J=3Hz, 1 H), 3.77 (q, J=6Hz, 2H), 7.20 (d, J=3Hz, 1 H), 7.58 (d, J=6Hz, 1 H), 8.4 (t, J=6Hz, 1 H), 12.31 (s, 1 H). M'(ESI): 354.2; M+(ESI): 356.1. HPLC (método A), Rt: 2.88 min (pureza: 100%).
EJEMPLO 2 N-(5-f5-[(4-acetilpiperazin-1-il)sulfonill-2-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2- ¡Dacetamida (2) (2) Cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metíl-1 ,3-tiazol-5-¡l]tiofeno-2-sulfonílo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (100 mg; 0.3 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (5 ml). La reacción se pone bajo nitrógeno. 1-piperazin-1-il-etanona (76.1 ml; 0.59 mmol; 2 eq), diisopropiletilamina (0.3 ml; 1.78 mmol; 6 eq) se añaden sucesivamente y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se purifica por HPLC preparativa. El compuesto (2) se aisla como un polvo amarillo claro (35 mg; 27%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, J=21 Hz, 4H), 3.38 (d, J=3Hz, 4H), 7.15 (d, J=6Hz, 1 H), 7.45 (d, J=3Hz, 1 H), 12.18 (s, 1 H).
M-(ESI): 427.1 ; M+(ESI): 429.0.
HPLC (método A), Rt: 2.86 min (pureza: 99.8%).
EJEMPLO 3 N-(5-r5-((r2-(dimetílam¡no)etil1amino>sulfonil)-2-tienil1-4-metil-1,3-tiazol-2- µll}acete?ppiDda (3) (3) Cloruro de 5-[2-(acet¡laminoH-metil-1 ,3-t¡azol-5-i?]tiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (1000 mg; 2.97 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (100 ml). La reacción se pone bajo nitrógeno. 2-dimetilaminoetilamina (0.97 ml; 8.91 mmol; 3 eq), trietilamina (1.66 ml; 11.9 mmol; 4 eq) se añaden sucesivamente y la mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. Después de 15 horas, para completar la reacción, se añade trietilamina (4 eq) y 2-dimetilamínoetilamina (3 eq). Después de una hora la reacción se completa. La mezcla de reacción entonces se lava con NH4CI saturado (dos veces) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y los solventes se evaporan. El producto crudo resultante se disuelve en DCM y se extrae con HCl 1 N. La fase acuosa se lava con DCM (3 veces) y se basifica con NaOH 5N hasta pH 10. El producto deseado se extrae con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y evaporan, produciendo el compuesto (3) como un sólido beige (480 mg; 40%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.08 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (t, J=6Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.94 (t, J=9Hz, 2H), 7.20 (d, J=3Hz, 1 H), 7.55 (d, J=6Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 12.30 (s, 1 H).
M'(ESI): 387.2; M+(ESI): 389.2.
HPLC (método A), Rt: 1.96 min (pureza: 98.0%).
EJEMPLO 4 N-f4-met¡l-5-(5-{r(1-metilpiper¡din-4-il)amino sulfonil}-2-tienil)-1 ,3-tiazol-2- ¡Ijacetamida (4) (4) Cloruro de 5-[2-(acetilamíno)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-íl]tiofeno-2-sulfonílo, preparado como en la etapa 1 del ejemplo 9 (110 mg, 0.33 mmol; 1 eq), se disuelve en una mezcla de DCM/DMF (1/1 , 10 ml). 4-amino-1-metilpíperidina (188 mg; 1.65 mmol; 5 eq) y DIEA (0.17 ml; 0.98 mmol; 3 eq) se añaden. Después de 3 horas, los solventes se evaporan. El producto crudo se disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH4CI, agua y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los solventes, el material crudo se disuelve en DCM (3 ml) y el compuesto del titulo precipita con Et20 producido después de la filtración, el compuesto (4) como un polvo blanco (120 mg; 90%). 1H RMN (DMSO-d6) d 1.25 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.05 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 3 Hz, 1 H), 12.23 (m, 1 H).
M (ESI): 413.30; M+(ESI): 415.30.
HPLC, Rt: 2.08 min (pureza: 99.33%).
EJEMPLO S N-(5-{5-f(2-dimetilamino-et¡l)-metil-sulfanoin-tiofen-2-il}-4-metil-tiazol-2-il)- acetamida (5) (5) Cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-íl]tiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (500 mg, 1.48 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (50 ml). La reacción se pone bajo nitrógeno.
Se añaden sucesivamente N.N.N'-trimetil-etano-l ^-diamina (0.58 ml; 5.94 mmol; 3 eq) y trietilamína (0.83 ml; 5.94 mmol; 4 eq) y la mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con NH4CI saturado (2 veces), agua (3 veces), salmuera, y se seca sobre MgSO . Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se suspende en ACN, se filtra y se seca bajo vacío, produciendo el compuesto (5) como un sólido beige (309 mg; 41%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.14 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (t, J=6Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.10 (t, J=6Hz, 2H), 7.28 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 12.33 (s, 1 H).
M-(ESI): 401.2; M+(ESI): 403.3.
HPLC (método A), Rt: 2.10 min (pureza: 94.4%).
EJEMPLO 6 5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-¡l)-N-(2-morfolín-4-iletil)tiofeno-2- sulfonamida (6) (6) A N-[4-metil-5-(5-{[(2-morfolin-4-¡letil)amino]sulfon¡l}-2-tieníl)-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida (9) (240 mg; 0.56 mmol; 1 eq) se añade ácido clorhídrico 1.25 M en EtOH (8.9 ml; 1.25 M; 11.2 mmol; 20 eq). La mezcla se agita toda la noche a 90°C. La mezcla se enfría debajo de la temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra y se enjuaga con EtOH frío, produciendo el compuesto (6) como un sólido amarillento (241.5 mg; 94%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.33 (s, 3H), 3.1 1 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 7.17 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.40 (t, J = 6 Hz, 1 H), 8.72 (br s, 2H), 11.06 (br s, 1 H).
HPLC (método A), Rt: 1.02 min (pureza: 99.8%). M (ESI): 387.20; M+(ESI): 389.20.
EJEMPLO 7 5-(f4-metil-5-(5-(r(2-morfolin-4-iletil)amino1sulfonil)-2-tienil)-1,3-tiazol-2- illamino}-5-oxopentanoato (7) (7) A una solución desgasificada de 5-(2-amino-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il)-N-(2-morfolin-4-ilet¡l)tiofeno-2-sulfonamida (6) (100 mg, 0.22 mmol; 1 eq) en THF anhidro (10 ml), se añaden susecivamente tetrafluoroborato de N-[(1 H)-1 ,2,3-benzotriazol-1-iloxi](dimetilamino)metileno]-N-metílmetanaminio (104.4 mg; 0.33 mmol; 1.50 eq), glutarato de mono-metilo (68 µl; 0.54 mmol; 2.50 eq) y N.N-diísopropiletílamina (148 µl; 0.87 mmol; 4 eq). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante tres días. El sovente se evapora bajo vacío. El producto crudo resultante se disuelve en EtOAc y se lava con solución de NH CI saturada, agua, salmuera y se seca sobre MgS0 . Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purifica mediante cromatografia de columna (CH3CI/MeOH gradiente de 1/0 a 1/1 alrededor de 40 mín), produciendo el compuesto (7) como un sólido amarillo (68.5 mg; 61.18 %). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.05 (quint., J = 6 Hz, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.46 (m, 9H), 3.13 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 5.38 (br s, 1 H), 7.01 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 4 Hz, 1 H), 9.17 (br s, 1 H). HPLC (método A), Rt: 2.28 min (pureza: 95.7%). M"(ESI): 515.21 ; M+(ESI): 517.40.
EJEMPLO 8 N-(4-metil-5-(5-r(4-metilpiperazin-1-il)sulfon¡n-2-tienil)-1,3-tiazol-2- ¡Qacetamida (8) (8) Cloruro de 5-[2-(acetílamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]tiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (280 mg, 0.84 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM (10 ml). Se añade N-metil piperazina (8.4 mi; 8.4 i t mmol; 10 eq) y DIEA (0.17 ml; 0.98 mmol; 3 eq). Después de cuatro horas, se | I añade agua (1 ml) y se evaporan los solventes a sequedad. El producto crudo se re-disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH4CI, agua y se seca sobre MgSO . Después de la evaporación de los solventes, el material crudo se precipita en una mezcla de DCM y dietil éter, produciendo después i de la filtración, el compuesto (8) como un sólido blanco (173 mg; 51 %). ¡ 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.95 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.28 ! (m, 7H), 2.80 (m, 4H), 7.10 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 6 Hz, 1 H), 12.14 (m, 1 H). M"(ESI): 399.3; M+(ESI): 401.3. HPLC (método A), Rt: 2.13 min (pureza: 100%).
EJEMPLO 9 N-(4-metil-5-(5-r(2-morfolin-4-iletil)amino1sulfonil)-2-tienil)-1,3-tiazol-2- (9) Cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tíazol-5-il]tiofeno-2- sulfonilo, preparado como en la etapa I del ejemplo 9 (4000 mg, 11.9 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (400 ml). La reacción se pone bajo , nitrógeno. Se añaden sucesivamente 2-morfolin-4-il-etilamina (4638 mg; 35.6 mmol; 3 eq), trietilamina (6.6 ml; 47.5 mmol; 4 eq) y la mezcla de reacción se I agita toda la noche a temperatura ambiente. Se añade HCl 1 N a la mezcla de reacción. La fase acuosa se lava con DCM (3 veces) y se basifica con NaOH I 5N hasta un pH de 10. El producto deseado se extrae con EtOAc (3 veces), j produciendo el compuesto (22) como un sólido blanco (3134 mg; 60%). ¡ 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.14 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 2.34 ' i (t, J=6Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.98 (t, J=9Hz, 2H), 3.50 (t, J=6Hz, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.56 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 12.31 (s, 1 H) M"(ESI): 429.3; M+(ESI): 431.3. HPLC (método A), Rt: 1.95 min (pureza: 99.3%). ' EJEMPLO 10 N-{5-[5-({f3-(dimetilamino)propinamino}sulfonil)-2-tienin-4-metil-1,3- tiazol-2-il}acetamida (10) (10) Cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]tíofeno-2-sulfonílo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (280 mg, 0.84 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM (10 ml). Se añaden N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina (0.89 ml; 8.4 mmol; 10 eq) y DIEA (0.17 ml; 0.98 mmol; 3 eq). Después de una noche de reacción, se añade agua (1 ml) y los solventes se evaporan a sequedad. El producto crudo se re-disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH CI, agua y se seca sobre MgS0 . Después de la evaporación de los solventes, el material crudo se precipita en una mezcla de DCM y dietil éter, produciendo después de la filtración, el compuesto (10) como un sólido blanco (105 mg; 28%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.80 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 2.94 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 10.22 (m, 1 H). M ESI): 401.4; M+(ESI): 403.4.
HPLC (método A), Rt: 2.07 min (pureza: 99.7%).
EJEMPLO 11 N-(4-metil-5-{5-f(piperazin-1-il)sulfon¡n-2-tienil}-1,3-tiazol-2-il)aceta?mida (11) (11 ) Cloruro de 5-[2-(acetílamino)-4-metíl-1 ,3-tiazol-5-il]tiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (280 mg, 0.84 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM (10 ml). Se añade N-metilpiperazina (1.4 g; 16.8 mmol; 20 eq) y DIEA (0.17 ml; 0.98 mmol; 3 eq). Después de una noche de reacción, se añade agua (1 ml) y se evaporan los solventes a sequedad. El producto crudo se re-disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH4CI, agua y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de solventes, el material crudo se precipita en una mezcla de DCM y dietil éter, produciendo después de la filtración, el compuesto (11 ) como un sólido blanco (125 mg; 40%). .^? 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.17 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.24 (s, 8H), 7.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.12 (m, 1 H), 12.39 (m, 1H). M'(ESI): 385.3; M+(ESI): 387.3 HPLC (método A), Rt: 2.09 min (pureza: 100%).
EJEMPLO 12 N-2-((5-r2-(acetilamino)-4-metil-1.3-tiazol-5-¡n-2-t¡enil>sulfonil)-N- metilglicinamida (12) (12) Cloruro de 5-[2-(acetilam?no)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-íl]tiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (110 mg, 0.33 mmol; 1 eq), se disuelve en una mezcla de DCM/DMF (1/1 , 10 ml). Se añaden 2- ! amino-N-metíl-acetamida (145 mg; 1.65 mmol; 5 eq) y DIEA (0.17 ml; 0.98 mmol; 3 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 3 horas, los solventes se evaporan. El producto crudo se disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH4CI, se lava y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los solventes, el material crudo se purifica mediante HPLC preparativo, produciendo el compuesto (12) como un aceite (4 mg; 3%). H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.99 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.55 (d, J = 3 Hz, 3H), 3.50 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.24 (t, J = 6 Hz, 1 H), 12.32 (m, 1 H). IvT(ESI): 387.10; M+(ESI): 389.10. HPLC (método A), Rt: 2.37 min (pureza: 100%).
EJEMPLO 13 N-(5-{5-r(2-(acetilamino)etil)aminolsulfonil-2-tienil>-4-metil-1 ,3-tiazol-2- il)acetamida (13) (13) Cloruro de 5-[2-(acetílamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]tiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (110 mg, 0.33 mmol; 1 eq), se disuelve en una mezcla de DCM/DMF (1/1 , 10 ml). Se añaden N-acetiletilen diamína (168 mg; 1.65 mmol; 5 eq) y DIEA (0.17 ml; 0.98 mmol; 3 eq). Después de 3 horas, los solventes se evaporan. El producto crudo se disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH4CI, agua y se seca i i sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el material crudo se disuelve en DCM (3 ml) y el compuesto del titulo precipita con dietil éter, produciendo después de la filtración, el compuesto (13) como un polvo amarillo (14 mg, 11 %). H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.90 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.90 (m, 2H), 12.31 (m, 1 H). M"(ESI): 401.20; M+(ESI): 403.20. HPLC (método A), Rt: 2.41 min (pureza: 92.1 %).
EJEMPLO 14 N-r5-(5-(r(212-dimetil-1.3-dioxolan-4-il)metinaminosulfonil)-2-tien¡l)-4- metil-1 ,3-tiazol-2-illacetamida (14) (14) Cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tíazol-5-il]tíofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (110 mg, 0.33 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM (10 ml). Se añade 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano-4-metanamina (216 mg; 1.65 mmol; 5 eq) y DIEA (0.17 ml; 0.98 mmol; 3 eq).
Después de una hora, los solventes se evaporan. El producto crudo se disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH4CI, agua y se seca sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el material crudo se disuelve en DCM (3 ml). El compuesto del titulo precipita con la adición de dietil éter, produciendo después de la filtración, el compuesto (14) como un polvo blanco (65 mg; 46%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.30 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.10 (m, J = 6 Hz, 1 H), 3.30 (m, J = 6 Hz, 1 H), 3.70 (m, J = 6 Hz, 1 H), 4.05 (m, J = 6 Hz, 1 H), 4.25 (m, J = 6 Hz, 1 H), 4.93 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 3 Hz, 1 H). M"(ESI): 430.2; M+(ESI): 432.3. HPLC (método A), Rt: 3.06 min (pureza: 95.44%).
EJEMPLO 15 N-({5-f2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-in-2-tienil}sulfonil)serinato de metilo (15) (15) I Cloruro de 5-[2-(acetilamíno)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]tiofeno-2-sulfonílo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (110 mg, 0.33 mmol; 1 I eq), se disuelve en una mezcla de DCM/DMF (1/1 , 10 ml). Se añade éster metílico del ácido 2-amino-3-hidroxi-propionico (0.2 ml; 1.65 mmol; 5 eq) y DIEA (0.17 ml; 0.98 mmol; 3 eq). Después de una hora, los solventes se evaporan a sequedad. El producto crudo se re-disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH CI, agua y se seca sobre MgSO . Después de la evaporación de solventes, el material crudo se precipita en ACN, produciendo después de la filtración, el compuesto (15) como un polvo blanco (54 mg; 39%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.26 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4 (m, 2H), 4.15 (m, 1 H), 5.75 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 3 Hz, 1 H), 12.35 (m, 1 H). M (ESI): 418.2; M+(ESI): 420.2. HPLC (método A), Rt: 2.50 min (pureza: 99.41 %).
EJEMPLO 16 N-((5-r2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-ill-2-tienil)sulfonil)serina (16) (16) N-({5-[2-(acetilamíno)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-2-tienil}sulfonil)serinato de metilo (15) (48 mg; 0.11 mmol; 1 eq), se disuelve en THF (2 ml). La solución resultante se enfría debajo de 0°C y se añade lentamente hidróxido de sodio (5M) (0.3 ml; 14 mmol; 12.5 eq). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se neutraliza con HCl (1 M). Los solventes se evaporan a sequedad y el compuesto esperado se extrae con EtOAc (3 veces) y se secan sobre MgSO4. Después de la evaporación de los solventes, el material crudo se precipita en ACN, produciendo después de la filtración, el compuesto (16) como un sólido blanco (5 mg; 10%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.75 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.83 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J - 3 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 9 Hz, 1 H), 12.37 (m, 1 H). M-(ESI): 404.2; M+(ESI): 406.2. HPLC (método A), Rt: 2.23 min (pureza: 93.44%).
EJEMPLO 17 N-(5-{5-f(2,3-dihidroxiprop¡lamino)sulfon¡n-2-tienil}-4-metil-1 ,3-tiazol-2- i i il)acetamida (17) (17) N-[5-(5-{[(2,2-dimetíl-1 ,3-dioxolan-4-il)metil]aminosulfonil}-2-tienil)-4-metíl-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida (14) (48 mg, 0.11 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM (5 ml). Se añade ácido trifluoroacético (0.2 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se evaporan y el producto crudo se purifica directamente mediante HPLC preparativa, produciendo el compuesto (17) como un solido blancuzco (7 mg; 16%). IvT(ESI): 390.2; M+(ESI): 392.2. HPLC (método A), Rt: 2.13 min (pureza: 83.5%).
EJEMPLO 18 N-(5-{5-f(dimetilamino)sulfonill-2-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (18) (18) Cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-íl]tiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (110 mg, 0.33 mmol; 1 eq), se disuelve en DMF (10 ml). Se añade dímetilamina (0.1 ml; 1.65 mmol; 5 eq) y DIEA (0.17 ml; 0.98 mmol; 3 eq). Después de una hora, los solventes se evaporan a sequedad. El producto crudo se re-disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH4CI, agua y se seca sobre MgS0 . Después de la evaporación de solventes, el material crudo se precipita en una mezcla de DCM y dietil éter, produciendo después de la filtración, el compuesto (18) como un polvo amarillo (52 mg; 46%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.30 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 7.11 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 3 Hz, 1 H). M'(ESI): 344.1 ; M+(ESI): 346.1. HPLC (método A), Rt: 3.26 min (pureza: 99.4%).
EJEMPLO 19 N-{4-metil-5-r5-({metil[2-(metilamino)etil1amino}sulfonil)-2-tienil-1 ,3-tiazol- 2-illacetamida (19) (19) Cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metíl-1 ,3-tiazol-5-il]tiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (500 mg, 1.48 mmol; 1.00 eq), se disuelve en DCM (30 ml). La solución se desgasifica con N2 y se enfría debajo de 0°C. Se añade trietilamina (1 ml; 7.42 mmol; 5.00 eq) seguido por N,N'-dimetíletilendiam¡na (0.79 ml; 7.42 mmol; 5.00 eq). Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se completa. La mezcla de reacción se lava con NaHCO3 saturado (dos veces) y agua (dos veces). La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo vacío, produciendo el compuesto (19) como un sólido beige (457 mg; 79%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.20 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 7.33 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H). M-(ESI): 387.2; M+(ESI): 389.3. HPLC (método A), Rt: 2.06 min (pureza: 99.2%).
EJEMPLO 20 N-r5-(5-(rr2-(dietilamino)etin(metil)aminolsulfonil>-2-tienil)-4-metil-1.3- tiazol-2-inacetamida (20) (20) Cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]tiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (500 mg, 1.48 mmol; 1.00 eq), se disuelve en DCM (30 ml). La solución se desgasifica con N y se enfría debajo de 0°C. Se añade trietilamina (1.0 ml, 7.42 mmol; 5.00 eq) seguido por N,N-dietil-N'-metiletilendiamina (1.2 ml; 7.42 mmol; 5.00 eq).
Después de 1 hora a 0°C, la reacción se completa. La mezcla de reacción se lava con NaHCO3 saturado (dos veces) y agua (dos veces). La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo vacío, produciendo el compuesto (20) como un sólido beige (570 mg; 89%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.97 (t, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.49 (m, 7H), 2.59 (t, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 7.33 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 12.36 (s, 1 H). M-(ESI): 429.2; M+(ESI): 431.3. HPLC (método A), Rt: 2.35 min (pureza: 98.9%).
EJEMPLO 21 N-f5-(5-{r(2-metoxietil)(metil)amino1sulfonil)-2-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2- illacetamida (21) (21 ) Cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]tiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (500 mg, 1.48 mmol; 1.00 eq), se disuelve en DCM (30 ml). La solución se desgasifica con N2 y se enfría debajo de 0°C. Se añade trietilamina (1.0 ml; 7.42 mmol; 5.00 eq) seguido por N-(2-metoxietil)metílamina (0.80 ml; 7.42 mmol; 5.00 eq).
Después de 45 minutos a 0°C, la reacción se completa. La mezcla de reacción se lava con NaHCO3 saturado (dos veces) y agua (dos veces). La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo vacío, produciendo el compuesto (21 ) como un sólido beige (478 mg; 83%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.19 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 7.33 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 12.38 (s, 1 H). M'(ESI): 388.2; M+(ESI): 390.2. HPLC (método A), Rt: 3.27 min (pureza: 99.9%).
EJEMPLO 22 N-r5-(5-(rf2-(dimetilamino)etin(etil)amino1sulfonil)-2-tienil)-4-metil-1 ,3- tiazol-2-inacetamida (22) (22) Cloruro de 5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tíazol-5-il]tiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa II del ejemplo 1 (500 mg, 1.48 mmol; 1.00 eq), se disuelve en DCM (30 ml). La solución se desgasifica con N2 y se enfría debajo de 0°C. Se añade trietílamina (1.0 ml; 7.42 mmol; 5.00 eq) seguido por N,N-dimetíl-N'-etiletilendiamina (1.2 ml; 7.42 mmol; 5.00 eq).
Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se completa. La mezcla de reacción se lava con NaHCO3 saturado (dos veces) y agua (dos veces). La fase orgánica se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra bajo vacío, produciendo el compuesto (22) como un sólido beige (544 mg; 88%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.14 (t, 3H), 2.19 (m, 9H), 2.45 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 7.29 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 12.37 (s, 1 H). M'(ESI): 415.2; M+(ESI): 417.3. HPLC (método A), Rt: 2.35 min (pureza: 98.6%).
EJEMPLO 23 Sal trifluoroacético de N-{5-f5-({r2-(dimetHamino)etM1amino)sulfonil)-3- tienill-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il acetamida (23) (23) Etapa I: N-f4-metil-5-(3-tienil)-1.3-tiazol-2-illacetamida En un tubo de microondas, se suspenden N-(5-yodo-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida, intermedio 1 (564.2 mg; 2 mmol; 1 eq) y Pd(dppf)CI2 (73.2 mg; 0.10 mmol; 0.05 eq) en tolueno (7 ml). Se añade una solución de fluoruro de potasio (464.8 mg; 8 mmol; 4 eq) en MeOH (7 ml). Finalmente se añade 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno (630.3 mg; 3 mmol; 1.50 eq) como un sólido. La solución resultante se lava abundantemente con argón, el tubo se cierra y se calienta bajo acción de microondas a 120°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtra sobre Celite y los solventes se evaporan. El producto crudo resultante se disuelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgSO4. Después se purifica mediante HPLC preparativa, produciendo el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (316.7 mg; 66% de rendimiento). i i ! H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.12 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 7.28 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 1.5, 3.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 3.0, 4.9 Hz, 1 H), 12.09 (s, 1 H). M (ESI): 237.03; M+(ESI): 239.03. HPLC (método A), Rt: 2.92 min (pureza: 99.6%).
Etapa II: N-[5-(2-bromo-tiofen-3-il)-4-metil-tiazol-2-ip-acetamida N-[4-metil-5-(3-tienil)-1 ,3-tiazol-2-íl]acetamida obtenida en la etapa 1 como se describe anteriormente (3880 mg; 16.3 mmol; 1 eq) se disuelve en ACN (375 ml). Se añade N-bromosuccinímida (2898 mg; 16.3 mmol; 1 eq) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se concentran. Se añade agua y el producto deseado se extrae con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas se lavan con agua (3 veces) y se secan sobre MgS04, produciendo el compuesto del titulo (5000 mg; 97%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 7.11 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 12.13 (s, 1H).
M-(ESI): 317.2; M+(ESI): 319.1.
HPLC (método A), Rt: 1.27 min (pureza: 80.7%).
Etapa lll: Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-¡p-5-bromotiofeno-2-sulfonilo Una mezcla de N-[5-(2-bromo-tiofen-3-il)-4-metil-tiazol-2-iljacetamida obtenida en la etapa II, como se describe anteriormente (1100 mg; 3.47 mmol; 1 eq), en DCM (60 ml) se enfría a 0°C con un baño de hielo. La reacción se desgasifica con nitrógeno y ácido clorosulfónico (1.16 ml; 17.3 mmol; 5 eq) disuelto en DCM (30 ml) se añade gota a gota. La mezcla se agita a 0°C durante 15 minutos. Se añade pentacloruro de fósforo (1444 mg; 6.94 mmol; 2 eq) seguido directamente por cloruro óxido de fósforo (1.3 ml; 13.9 mmol; 4 eq). La reacción se agita durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se vierte en un vaso de precipitado con hielo triturado y se transfiere directamente en un embudo separado. Se extrae con dos porciones de EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgS04, produciendo el compuesto del titulo (1440 mg; rendimiento cuantitativo). MTESI): 415.1 ; M+(ESI): 417.1.
HPLC.(método.A), Rt: 3.94 min (pureza: 95.5%).
Etapa IV: N-(5-[2-bromo-5-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-tiofen-3-ill-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotíofeno-2-sulfonilo obtenido en la etapa lll como se describe anteriormente (586 mg; 1.41 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (15 ml). La reacción se pone bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (1.9 ml; 14.1 mmol; 10 eq) y N,N-dimetil-etano-1 ,2-diamina (0.17 ml; 2.82 mmol; 2 eq) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se evaporan y la mezcla cruda se purifica por HPLC preparativa, produciendo el compuesto del titulo (68 mg; 10%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, J=21 Hz, 4H), 3.38 (d, J=3Hz, 4H), 7.15 (d, J=6Hz, 1 H), 7.45 (d, J=3Hz, 1 H), 12.18 (s, 1 H) M (ESI): 467.2; M+(ESI): 469.2. HPLC (método A), Rt: 2.22 min (pureza: 100%).
Etapa V: sal trifluoroacético de N-{5-[5-({[2-(dimetilamino)etinamino)sulfonil)-3-tienil1-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida (23) N-{5-[2-bromo-5-(2-dimetílamino-et¡lsulfamoil)-t¡ofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida (68 mg; 0.15 mmol; 1 eq) se disuelve en THF anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (0.73 ml; 1.6 M; 1.16 mmol; 8 eq). Después de 15 minutos a -78°C, la reacción se completa. Se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa, produciendo la sal trifluoroacético del compuesto (23) como un polvo blancuzco (34 mg; 46%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 3.20 (s, 4H), 7.74 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 12.17 (s, 1 H).
M-(ESI): 387.3; M+(ESI): 389.3. HPLC (método A), Rt: 1.80 min (pureza: 100%).
EJEMPLO 24 Sal trifluoroacético de N-f4-metil-5-{f(2-morfolin-4-iletil)amino1sulfonil}-3- tienill-1 ,3-tiazol-2-¡nacetamida (24) (24) Etapa I: N-{5-[2-bromo-5-(2-morfolin-4-¡l-etilsulfamoilo)-tiofen-3-¡n-4-metil-tiazol-2-il)acetamída Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23, (586 mg; 1.41 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (15 ml). La reacción se pone bajo nitrógeno. Después se añaden sucesivamente trietilamina (1 .96 ml; 14.1 mmol; 10 eq) y 2-morfolin-4-il-etilamina (367 mg; 2.82 mmol; 2 eq) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se purifica mediante HPLC preparativa, produciendo el compuesto del titulo (100 mg; 14%).
M'(ESI): 509.4; M+(ESI): 511.3. HPLC (método A), Rt: 2.25 min (pureza: 99.3%).
Etapa II: sal trifluoroacético de N-[4-metil-5-(5-{[(2-morfolin-4-iletil)amino1sulfonil)-3-tienil)-1 ,3-tiazol-2-il1acetam¡da (24) N-{5-[2-bromo-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-tíofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (100 mg; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (12 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se pone bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (0.98 ml; 1.6 M; 1.57 mmol; 8 eq). Después de 15 minutos la reacción se completa y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo se purifica por HPLC preparativa, produciendo la sal trifluoroacétíco del compuesto (24) como un sólido blancuzco (44 mg; 40%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.14 (s, 1 H), 2.37 (s, 3H), 3.94-3.12 (m, 12H), 7.74 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 12.17 (s, 1H) M"(ESI): 429.3; M+(ESI): 431.3. HPLC (método A), Rt: 1.86 min (pureza: 98.47%).
EJEMPLO 25 Sal trifluoroacético de N-[4-metil-5-(5-{r(2-piperidin-1- iletil)amino1sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-inacetamida (25) (25) Etapa I: N-{5-[2-bromo-5-(2-piperidin-1 -il-etilsulfamoil)-tiofen-3-ill-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (200 mg; 0.48 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de 0°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.4 ml, 2.88 mmol; 6 eq) y 2-piper¡din-1-¡l-etilamina (0.16 ml; 1.16 mmol; 2.4 eq) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas. La mezcla se lava con agua, NaHCO3 y se seca sobre MgSO4, produciendo el compuesto del titulo (170 mg; 68%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, J=21 Hz, 4H), 3.38 (d, J=3Hz, 4H), 7.15 (d, J=6Hz, 1 H), 7.45 (d, J=3Hz, 1 H), 12.18 (s, 1 H) M-(ESI): 401.2; M+(ESI): 403.3. HPLC (método A), Rt: 2.10 min (pureza: 94.4%).
Etapa II: Sal trifluoroacético de N-[4-metil-5-(5-{[(2-piperidin-1-iletil)amino1sulfonil)-3-tienil)-1 ,3-tiazol-2-il1acetamida (25) N-{5-[2-bromo-5-(2-piperidin-1-il-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida obtenida de la etapa I como se describa anteriormente (170 mg, 0.33 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (1.67 ml; 1.6 M; 2.68 mmol; 8 eq). Después de 30 minutos la reacción se completa y se templa con agua. Los solventes se evaporan y la mezcla cruda resultante se purifica mediante HPLC preparativa, produciendo la sal trifluoroacético del compuesto (25) como sólido blancuzco (10 mg, 5%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.64-1.77 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.88-2.92 (q, 2H), 3.17-3.25 (m, 4H), 3.42-3.46 (d, J=6Hz, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 12.17 (s, 1 H) NT(ESI): 427.4; M+(ESI): 429.5. HPLC (método A), Rt: 2.11 min (pureza: 93.5%).
EJEMPLO 26 Sal trifluoroacético de N-{4-metil-5-f5-(piperazin-1-»lsulfonil)-3-tien¡n-1,3- tiazol-2-il}acetamida (26) Etapa I: éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-5-bromo-tiofen-2-sulfonil1-piperazina-1 -carboxílico Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (400 mg; 0.96 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La solución se enfría debajo de 0°C y se pone bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.54 ml; 1.92 mmol; 4 eq) y 1-Boc-piperazina (358.4 mg; 1.92 mmol; 2 eq) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se lava con agua, NaHC03 y se seca sobre MgSO4, produciendo el compuesto del título (440 mg; 76%). M"(ESI): 565.3; M+(ESI): 567.2. HPLC (método A), Rt: 4.16 min (pureza: 93.91 %).
Etapa II: Sal trifluoroacético de N-(4-metil-5-[5-(piperazin-1-ilsulfonil)-3-tienill-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida (26) Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-acetilamino-4-metil-tíazol-5-il)-5-bromo-tiofeno-2-sulfonil]-píperazina-1 -carboxílico obtenido en la etapa I como se describe anteriormente (440 mg; 0.78 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se pone bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (3.9 ml; 1.6 M; 6.22 mmol; 8 eq). Después de 1 hora la reacción se completa y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa: Después de la evaporación de las fracciones en la presencia de TFA, la división del grupo protector Boc se observa. El producto aislado se suspende en éter, produciendo la sal trifluoroacético del compuesto (26) como sólido blancuzco (25 mg; 6%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.11 (s, 8H), 7.85 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 12.20 (s, 1 H). M'(ESI): 385.3; M+(ESI): 387.3. HPLC (método A), Rt: 1.98 min (pureza: 100%).
EJEMPLO 27 N-{5-f5-({f3-(dimet¡lamino)prop¡namino)sulfonil)-3-tienin-4-metil-1.3- tiazol-2-il}acetamida (27) Etapa I: N-{5-f2-bromo-5-(3-dimetilamino-prop¡lsulfamoil)-tiofen-3-il1-4-metil-tiazol-2-il}acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tíazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonílo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (200 mg; 0.48 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de 0°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.33 ml; 2.41 mmol; 5 eq) y N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina (0.3 ml; 2.41 mmol; 5 eq) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. Después se lava con agua, NaHCO3 y se seca sobre MgS0 , produciendo el compuesto del titulo (200 mg; 86%). M-(ESI): 481.3; M+(ESI): 483.3. HPLC (método A), Rt: 2.30 min (pureza: 100%).
Etapa II: N-{5-[5-({[3-(dimetilamino)prop¡namino}sulfonil)-3-tienil1-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida (27) N-{5-[2-bromo-5-(3-dimetilamino-propilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (200 mg; 0.42 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se pone bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-lítio (2.1 ml; 1.6 M; 3.32 mmol; 8 eq). Después de 2 horas 30 minutos, la reacción se completa y se templa con agua. Los solventes se evaporan y la mezcla resultante se purifica mediante HPLC preparativa produciendo el compuesto (27) como un aceite pardo (120 mg; 68%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.72 (d, J=3Hz, 6H), 3.46-3.58 (m, 6H), 7.68 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.05-8.09 (t, J=6Hz, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 12.16 (s, 1 H) M"(ESI): 401.3; M+(ESI): 403.3. HPLC (método A), Rt: 1.88 min (pureza: 94.3%).
EJEMPLO 28 Sal clorhidrato de N-r4-metil-5-(5-{f(1-metilpiperidin-4-il)aminolsulfonil)-3- tieniD-1 ,3-tiazol-2-¡nacetamida (28) Etapa I: N-{5-[2-bromo-5-(1 -metil-piperidin-4-ilsulfamoil)-t¡ofen-3-il1-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamíno)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (200 mg; 0.48 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de 0°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.27 ml; 1.92 mmol; 4 eq) y 1-metil-píperidin-4-ilamina (0.11 ml; 0.96 mmol; 2 eq) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 40 minutos. Entonces se lava con agua, NaHCO3 y se seca sobre MgS04, produciendo el compuesto del titulo (185 mg; 74%). M-(ESI): 493.2; M+(ESI): 495.3. HPLC (método A), Rt: 2.32 mín (pureza: 95.5%).
I Etapa II: Sal clorhidrato de N-[4-metil-5-(5-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino1sulfonil}-3-tienil)-1 ,3-tiazol-2-il]aceta?-nida (28) N-{5-[2-bromo-5-(1-metil-piperidin-4-ilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (185 mg; 0.37 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml).
La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se coloca bajo nitrógeno.
Se añade gota a gota n-butil-litio (1.87 ml; 1.6 M; 3 mmol; 8 eq). Después de 2 horas 30 minutos, la reacción se completa y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto puro deseado se concentran, neutralizan con NaHCO3 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre MgSO y se evapora. El producto resultante (59.7 mg) se disuelve en MeOH y solución de HCl 1.25 M en MeOH se añade (1 15 µl).
Después de la evaporación de los solventes, la sal clorhidrato del compuesto (28) se aisla como sólido beige (65 mg; 37%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.75-1.80 (m, 5H), 2.15 (s,_3H),_ 2.38 (s, 3H), 2.61 (d, 3H), 2.90-3.40 (m, 4H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 12.25 (s, 1 H). M-(ESI): 413.3; M+(ESI): 415.4. HPLC (método A), Rt: 1.89 min (pureza: 95.5%).
EJEMPLO 29 N-(4-metil-5-(5-r(4-metilpiperazin-1-il)sulfon¡n-3-tienil)-1 ,3-tiazol-2- iQacetamida (29) (29) Etapa I: N-(5-[2-bromo-5-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-tiofen-3-ill-4-metil-tiazol-2-?l}-acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (4200 mg; 10.1 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (200 ml). La mezcla de reacción se coloca bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (7.0 ml; 50.5 mmol; 5 eq) y 1-metilpiperazína (5.61 ml; 50.5 mmol; 5 eq) y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se lava con agua, NH4CI saturado, salmuera y se seca sobre MgS04, produciendo el compuesto del titulo (4200 mg; 87%). M ESI): 479.3; M+(ESI): 481.3. HPLC (método A), Rt: 2.38 min (pureza: 91.3%).
Etapa ll: N-(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfon¡p-3-tienil|-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida (29) N-{5-[2-bromo-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (400 mg; 0.83 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (4.2 ml; 1.6 M; 6.67 mmol; 8 eq). Después de 1 hora la reacción se completa y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo se disuelve en EtOAc. La fase orgánica resultante se lava con agua (2 veces), salmuera y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto resultante se precipita en una mezcla de éter/DCM, produciendo el compuesto (29) como un sólido blancuzco (125 mg; 37%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.20 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.35 (s, 8H), 7.75 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 12.20 (s, 1 H). M?ESI): 399.3; M+(ESI): 401.3. HPLC (método A), Rt: 1.99 min (pureza: 98.8%).
EJEMPLO 30 f1-(4-í2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-in-2-tienil)-sulfonil)piperidin-4- il]metilcarbamato de terc-butilo (30) Etapa I: Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-5-bromo-t¡ofeno-2-sulfonip-p¡peridin-4-il)-metilcarbámico Cloruro de 4-[2-(acetilamíno)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (300 mg; 0.72 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se coloca bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.5 ml; 3.61 mmol; 5 eq) y éster terc-butílico del ácido metil-piperidina-4-il-carbámico (773.2 mg; 3.61 mmol; 5 eq) y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NaHCO3 saturado, salmuera y se seca sobre MgS04, produciendo el compuesto del titulo (470 mg; cuantitativo). IvT(ESI): 593.5; M+(ESI): 595.3. HPLC (método A), Rt: 4.41 min (pureza: 91 %).
Etapa II: [1-((4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-¡n-2-tienil)sulfonil)piperid¡n-4-¡nmetilcarbamato de terc-butilo (30) Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-5-bromo-tiofeno-2-sulfonil]-piperidin-4-il}-metilcarbámico obtenido en la etapa I como se describe anteriormente (470 mg; 0.79 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (5 ml; 1.6 M; 7.92 mmol; 8 eq). Después de 30 minutos la reacción se completa y se templa con agua. Los solventes se evaporan y se añade EtOAc. La solución resultante se lava con agua (2 veces), salmuera y se seca sobre MgSO . Después de la evaporación de solventes, el producto crudo se suspende en éter a 4°C durante 2 horas. Después se filtra, produciendo el cmpuesto (30) como un sólido café (348 mg; 71 %) M'(ESI): 513.4; M+(ESI): 515.35. HPLC (método A), Rt: 4 min (pureza: 82.7%).
EJEMPLO 31 Sal trifluoroacético de N-(5-{5 (3-hidroxip?>rolidin-1-il)sulfoniN-3-tienil}-4- metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida (31 ) (31 ) Etapa I: N-{5-[2-bromo-5-(3-hidrox¡-p¡rrolidina-1-sulfonil)-tiofen-3-il1-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida Cloruro de 4-[2-(acetílamino)-4-metil-1 ,3-tíazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (300 mg; 0.72 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La solución se pone bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietílamina (0.5 ml; 3.61 mmol; 5 eq) y 3-pirrolidinilo (0.3 ml; 3.61 mmol; 5 eq). Se añade DMF (0.2 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NaHCO3 saturado, salmuera y se seca sobre MgSO , produciendo el compuesto del titulo (310 mg; 83%). M-(ESI): 466.1 ; M+(ESI): 468.1. HPLC (método A), Rt: 2.91 mín (pureza: 91.8%).
Etapa II: Sal trifluoroacético de N-(5-{5-f(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonin-3-tienil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida (31 ) N-{5-[2-bromo-5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (310 mg; 0.52 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se pone bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (2 ml; 1.6 M; 3.13 mmol; 8 eq). Después de 5 horas la reacción se completa y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se purifica mediante HPLC preparativa, produciendo la sal trifluoroacétíco del compuesto (31) como un sólido pardo (132 mg; 50%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.63-1.85 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.07-3.11 (d, J=12Hz, 1 H), 3.28-3.36 (m, 4H), 4.20 (m, 4H), 7.71 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H). M"(ESI): 386.2; M+(ESI): 388.2. HPLC (método A), Rt: 2.50 min (pureza: 99.4%).
EJEMPLO 32 N-f5-(5-{f(3-hidroxipropil)amino1sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2- illacetamida (32) (32) Etapa I: N-(5-[2-bromo-5-(3-hidroxi-propilsulfamoil)-tiofen-3-in-4-metiltiazol-2-il}-acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metíl-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (300 mg; 0.72 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La reacción se pone bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.5 ml; 3.61 mmol; 5 eq) y 3-amino-1 -propanol (0.27 ml; 3.61 mmol; 5 eq) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NaHCO3 saturado, salmuera y se seca sobre MgSO4, produciendo el compuesto del titulo (230 mg; 70%). MTESI): 454.2; M+(ESI): 456.2. HPLC (método A), Rt: 2.71 min (pureza: 98.7%).
Etapa II: N-[5-(5-{f(3-hidroxipropil)amino1sulfonil)-3-t¡enil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-inacetamida (32) N-{5-[2-bromo-5-(3-hidroxi-propilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (230 mg; 0.51 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litío (1.9 ml; 1.6 M; 3.04 mmol; 8 eq). Después de 4 horas la reacción se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se purifica mediante HPLC preparativa, produciendo el compuesto (32) como un polvo blancuzco (80.2 mg; 32%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.49-1.60 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.89-2.95 (q, J=6Hz, 2H), 3.36-3.40 (t, J=6Hz, 2H), 7.63 (s, 1 H), 7.79-7.83 (t, J=6Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 12.15 (s, 1 H). M-(ESI): 374.2; M+(ESI): 376.2. HPLC (método A), Rt: 2.22 min (pureza: 99.7%).
EJEMPLO 33 N-[5-(5-{[(cis-4-hidroxiciclohexil)amino1sulfonil}-3-tien¡l)-4-metil-1,3- tiazol-2-illacetamida (33) (33) Etapa I: N-{5-[2-bromo-5-(4-hidroxi-ciclohexilsulfamoil)-t¡ofen-3-ill-4-metil-tiazol-2-¡l)acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (300 mg; 0.72 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La reacción se coloca bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente tríetilamína (0.7 ml; 5.05 mmol; 7 eq) y clorhidrato de trans-4-aminociclohexanol (547.1 mg; 3.61 mmol; 5 eq). Se añade DMF (0.2 ml) para disolver la amina y la mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se lava con agua, NH4CI saturado, salmuera y se seca sobre MgSO4, produciendo el compuesto del titulo (120 mg; 21 %). M'(ESI): 493.04; M+(ESI):495.03. HPLC (método A), Rt: 2.98 min (pureza: 62.8%).
Etapa II: N-[5-(5-{[(cis-4-hidroxiciclohexil)amino1sulfonil)-3-tienil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-illacetamida (33) N-{5-[2-bromo-5-(4-hidroxi-cíclohexilsulfamoil)-tiofen-3-¡l]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (120 mg; 0.24 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (1.5 ml; 1.6 M; 2.43 mmol; 8 eq). La reacción se agita toda la noche y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se purifica mediante HPLC preparativa, produciendo el compuesto (33) como un polvo blancuzco (28 mg; 21 %). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.05-1.26 (m, 4H), 1.63-1.74 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.04 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.88-7.90 (t, J=3Hz, 2H), 12.15 (s, 1 H). M-(ESI): 414.3; M+(ESI): 416.3. HPLC (método A), Rt: 2.42 min (pureza: 95%).
EJEMPLO 34 N-(5-{5-r(4-metoxipiperidin-1-il)sulfonill-3-t¡enil}-4-metil-1,3-tiazol-2- il)acetamida (34) (34) Etapa I: N-(5-f2-bromo-5-(4-metox¡-piperidina-1-sulfonil)-tiofen-3-il1-4-metil-tiazol-2-¡l)-acetam¡da Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metíl-1 ,3-tiazol-5-¡l]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (300 mg; 0.72 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La reacción se coloca bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.5 ml; 3.61 mmol; 5 eq) y clorhidrato de 4-metoxi-piperidina (314.3 mg; 3.61 mmol; 5 eq) y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NH4CI saturado, salmuera y se seca sobre MgS04, produciendo el compuesto del titulo (250 mg; 60%). M-(ESI): 494.15; M+(ESI): 495.5. HPLC (método A), Rt: 2.98 mín (pureza: 62.8%).
Etapa II: N-(5-{5-[(4-metox¡piperidin-1-il)sulfonin-3-tienil}-4-metil-1 ,3-tiazol-2-íl)acetam¡da (34) N-{5-[2-bromo-5-(4-metox¡-piperidina-1-sulfonil)-tiofen-3-¡l]-4-metil-tiazol-2-íl}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (250 mg; 0.51 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (2 ml; 1.6 M; 4.04 mmol; 8 eq). La reacción se agita 40 minutos y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se purifica mediante HPLC preparativa, produciendo el compuesto (34) como un polvo blancuzco (127 mg; 47%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.52-1.62 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 12.15 (s, 1 H). M-(ESI): 414.3; M+(ESI): 416.3. HPLC (método A), Rt: 3.21 min (pureza: 99.17%).
EJEMPLO 35 Sal trifluoroacético de N-f4-metil-5-(5-{[4-(metilamino)piperidin-1- illsulfonil)-3-tienil)-1 ,3-tiazol-2-inacetamida (35) [1 -({4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tíazol-5-il]-2-t¡en?l}sulfonil)piperidin-4-il]metilcarbamato de terc-butilo (30), (300 mg; 0.58 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (25 ml). Se añade ácido tnfluoroacético (2.2 ml) y la reacción se agita toda la noche. La mezcla de reacción entonces se lava con agua, salmuera y se seca sobre MgS?4. Después de la evaporación de los solventes el producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa, produciendo la sal trifluoroacético del compuesto (35) como un sólido amarillo (68 mg; 21 %). H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.51-1.62 (m, 2H), 1.92-2.10 (m, 2H), 2.14 (s, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.46-2.58 (m, 4H), 3.07-3.11 (m, 1 H), 3.71-3.75 (m, 3H), 7.70 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 12.16 (s, 1 H). M (ESI): 413.3; M+(ESI): 415.3. HPLC (método A), Rt: 2.01 min (pureza: 95%).
EJEMPLO 36 N-[5-(5-{[[2-(dimetilamino)etil(metil)amino'|sulfonil1-3-tienil)-4-metil-1,3- tiazol-2-il)acetamida (36) (36) Etapa I: N-(5-(2-bromo-5-[(2-dimetilam¡no-etil)-metil-sulfamo¡n-tiofen-3-il}-4-met¡l-tiazol-2-¡l)-acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotíofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (800 mg; 1.92 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (50 ml). La reacción se coloca bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.8 ml; 5.77 mmol; 3 eq) y N,N,N-trimetilendiamína (0.75 ml; 5.77 mmol; 3 eq) y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NaHCO3 saturado, salmuera y se seca sobre MgSO4, produciendo el compuesto del titulo (730 mg; 76%). M"(ESI): 481.2; M+(ESI): 483.2. HPLC (método A), Rt: 2.40 min (pureza: 96.88%).
Etapa II: N-í5-(5-(f[2-(d¡metilam¡no)et¡n(metil)amino1sulfonil)-3-tienil)-4-meti!-1 ,3-tiazo!-2-¡pacetamida (36) N-(5-{2-bromo-5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-tiofen-3-il}-4-metíl-tiazol-2l)-acetamída obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (750 mg; 1.56 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (6.2 ml; 1.6 M; 12.5 mmol; 8 eq). La reacción se agita 1 hora y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el residuo resultante se disuelve en EtOAc, se lava con agua (2 veces), salmuera y se seca sobre MgS04. Después de la evaporación del solvente, el producto resultante se suspende en una mezcla de éter-DCM y se filtra, produciendo el compuesto (36) como un sólido pardo (582 mg; 87%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.14 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.84 (s, 13H), 7.82 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 12.16 (s, 1H). M (ESI): 401.3; M+(ESI): 403.3. HPLC (método A), Rt: 1.98 min (pureza: 93.6%).
EJEMPLO 37 N-r5-(5-(r(1S,5S S)-7-(hidroximetil)-6,8-d¡oxa-3-azab¡ciclor3.2.noct-3- illsulfonil)-3-tienil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-illacetamida (37) (37) Etapa : N-f5-í2-bromo-5-(7-hidroximetil-6.8-dioxa-3-aza-biciclo[3.2.11octano-3-sulfonil)-tiofen-3-¡n-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (400 mg; 0.96 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (40 ml). La reacción se pone bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.67 ml; 4.81 mmol; 3 eq) y (6,8-díoxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-7-íl)-metanol (349.2 mg; 2.41 mmol; 2.5 eq) y la mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NH4CI saturado, salmuera y se seca sobre MgSO4, produciendo el compuesto del título (450 mg; 77%). M'(ESI): 524.2; M+(ESI): 526.2. HPLC (método A), Rt: 2.94 min (pureza: 86.8%).
Etapa II: N-r5-(5-(f(1S,5S,7S)-7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclor3.2.1loct-3-illsulfon¡l)-3-tienil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-illacetamida (37) N-{5-[2-bromo-5-(7-hidroximetil-6,8-dioxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (450 mg; 0.86 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (45 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se pone bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (3.4 ml; 1.6 M; 6.86 mmol; 8 eq). La reacción se agita 1 hora y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se purifica medíante HPLC, produciendo el compuesto (37) como un sólido blancuzco (74.1 mg; 15%). H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.62 (d, J=9Hz, 1 H), 2.90 (d, J=12Hz, 1 H), 3.17 (dd, J=9Hz, 1 H), 3.31 (t, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 3.46 (d, 1 H), 4.06 (t, J=6Hz, 1 H), 4.45 (s, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.05 (s,1 H), 12.17 (s, 1 H). M-(ESI): 444.3; M+(ESI): 446.3. HPLC (método A), Rt: 2.47 min (pureza: 97.7%).
EJEMPLO 38 N-í5-(5-(r(2-hidroxietil)amino1sulfonil)-3-tienil)-4-metil-1.3-tiazol- 2illacetamida (38) Etapa I: N-(5-r2-bromo-5-(2-hidrox¡-etilsulfamoil)-tiofen-3-¡11-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (1900 mg; 4.57 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (180 ml). La reacción se pone bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (3.2 ml; 22.9 mmol; 5 eq) y etanolamina (1.1 ml; 18.3 mmol; 4 eq) y la mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NH4CI saturado, salmuera y se seca sobre MgSO , produciendo el compuesto del titulo (1760 mg; 88%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (m, J=21 Hz, 4H), 3.38 (d, J=3Hz, 4H), 7.15 (d, J=6Hz, 1 H), 7.45 (d, J=3Hz, 1 H), 12.18 (s, 1 H). M-(ESI): 440.1 ; M+(ESI): 442.1.
HPLC (método A), Rt: 2.61 min (pureza: 89.7%).
Etapa II: N-(5-[5-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-tiofen-3-in-4-metil-tiazol-2-il)-acetam¡da (38) N-{5-[2-bromo-5-(2-hidroxi-etílsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol- 2-il}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (1760 mg; 4 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (100 ml). La mezcla de reacción entonces se enfría debajo de -70°C y se pone bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (48 ml; 1.6 M; 95.9 mmol; 24 eq). La reacción se agita durante 2 horas a -70°C y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el residuo resultante se purifica mediante HPLC, produciendo el compuesto (38) como un sólido blanco (135 mg; 9%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.88-2.94 (q, J=6Hz, 2H), 3.39-3.43 (t, J=6Hz, 2H), 7.67 (s, 1 H), 7.89-7.93 (t, J=3Hz, 2H), 12.16 (s, 1 H). M-(ESI): 360.1 ; M+(ESI): 362.2. HPLC (método A), Rt: 2.06 min (pureza: 99.7%).
EJEMPLO 39 N-(5-(5-r(4-hidroxip¡peridin-1-il)sulfonill-3-tienil -4-metil-1.3-tiazol-2- il)acetamida (39) Etapa I: N-{5-f2-bromo-5-(4-hidroxi-piperidina-1 -sulfonil)-tiofen-3-il1-4-metil-tiazol-2-il -acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamíno)-4-metil-1 ,3-tíazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (3000 mg; 7.22 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (400 ml). La reacción se pone bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamína (5.0 ml; 36.1 mmol; 5 eq) y 4-hidroxípiperídina (3649.4 mg; 36.1 mmol; 5 eq) y la mezcla de reacción se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NaHCO3 saturado, salmuera y se seca sobre MgSO4> produciendo el compuesto del titulo (3500 mg; 88%). M-(ESI): 480.2; M+(ESI): 482.1. HPLC (método A), Rt: 3.09 mín (pureza: 86.8%).
Etapa II: N-(5-{5-f(4-h¡droxip¡perid¡n-1 -il)sulfon¡n-3-tienil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida (39) A N-{5-[2-bromo-5-(4-hidroxi-piperídina-1-sulfon¡l)-t¡ofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (3500 mg; 6.27 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (150 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se pone bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (18.8 ml; 1.6 M; 37.6 mmol; 6 eq). La reacción se agita durante un fin semana y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se disuelve en EtOAc, se lava con agua (2 veces), salmuera y se seca sobre MgSO . Después de la evaporación de los solventes, el producto resultante se suspende en ACN y se filtra, produciendo el compuesto (39) como un sólido beige (830 mg; 32%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.46 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.59 (m, 1 H), 4.72 (d, J=3Hz, 1H), 7.95 (s, 1 H), 8.03 (s, 1H), 12.16 (s, 1 H). M"(ESI): 400.2; M+(ESI): 402.2. HPLC (método A), Rt: 2.63 min (pureza: 97.3%).
EJEMPLO 40 N-f5-(5-{r(2.3-dihidroxiprop¡l)amino1sulfonil)-3-tienil)-4-metíl-1.3-tiazol-2- illacetamida (40) Etapa I: N-{5-[2-bromo-5-(2,3-dihidroxi-propilsulfamoil)-tiofen-3-ill-4-metiltiazol-2-il)acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamíno)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (500 mg; 1.2 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (30 ml). La reacción se coloca bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.34 ml; 2.41 mmol; 2 eq) y 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano-4-metanamina (0.31 ml; 2.41 mmol; 2 eq) y la mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NH4CI saturado, salmuera y se seca sobre MgSO4, produciendo el compuesto del titulo (3650 mg; 94%). M-(ESI): 509.57; M+(ESI):511.2. HPLC (método A), Rt: 3.36 min (pureza: 89.2%).
Etapa II: N-í5-(5-{[(2,3-dih¡droxiprop¡l)am¡nolsulfonil)-3-tienil)-4-meti -1 ,3-tiazol-2-¡pacetamida (40) N-{5-[2-bromo-5-(2,3-dihídroxi-propilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tíazol-2-il}-acetamída obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (790 mg; 1.38 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (6.9 ml; 1.6 M; 11.0 mmol; 8 eq). La reacción se agita durante dos horas y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se purifica mediante HPLC preparativa, produciendo el compuesto (40) como un sólido rosa pálido (224 mg; 42%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.69-2.77 (m, 1 H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.79-7.83 (t, J=6Hz, 1 H), 7.92 (s, 1H), 12.17 (s, 1 H). M-(ESI): 390.2; M+(ESI): 392.2. HPLC (método A), Rt: 1.94 min (pureza: 100%).
EJEMPLO 41 N-(4-met¡l-5-(5-[(1 H-tetrazol-5-ilamino)sulfonill-3-tienil)-1 ,3-tiazol-2- il)acetamida (41) (41 ) Etapa I: N-(5-r2-bromo-5-(1 H-tetrazol-5-ilsulfamoil)-tiofen-3-in-4-metiltiazol-2-il}-acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tíazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (500 mg; 1.2 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (30 ml). La reacción se coloca bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.34 ml; 2.41 mmol; 2 eq) y 5-amino-1 H-tetrazol (204.6 mg; 2.41 mmol; 2 eq) y la mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NH4CI saturado, salmuera y se seca sobre MgSO4, produciendo el compuesto del titulo (550 mg; 64%). M (ESI): 401.2; M+(ESI): 403.3. HPLC (método A), Rt: 3.10 min (pureza: 65.4%).
Etapa II: N-(4-metil-5-(5-[(1 H-tetrazol-5-ilamino)sulfoniH-3-tieniD-1.3-tiazol-2-il)acetamida (41) N-{5-[2-bromo-5-(1 H-tetrazol-5-ilsulfamoil)-tiofen-3-íl]-4-met¡l-tiazol-2-il}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (220 mg; 0.37 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se coloca bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (1.9 ml; 1.6 M; 2.99 mmol; 8 eq). La reacción se agita durante dos horas y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo resultante se purifica mediante HPLC, produciendo el compuesto (41 ) como un sólido beige (8.5 mg; 6%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.13 (s, 1 H), 2.35 (s, 3H), 7.39 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 12.13 (s, 1 H). HPLC (método A), Rt: 1.87 min (pureza: 93.8%).
EJEMPLO 42 N-{4-metil-5-r5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-3-tienin-1,3-tiazol-2-il}acetanmida (42) (42) Etapa I: N-{5-[2-bromo-5-(2,5-dihidro-pirrol-1 -sulfonil)-tiofen-3-il1-4-metil-tiazol-2-il)acetamida Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (500 mg; 1.2 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (30 ml). La reacción se coloca bajo nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0.34 ml; 2.41 mmol; 2 eq) y 3-pirrolína (166.2 mg; 2.41 mmol; 2 eq) y la mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NH4CI saturado, salmuera y se seca sobre MgS?4, produciendo el compuesto del titulo (600 mg; 99%). M'(ESI): 447.07; M+(ESI): 449.2. HPLC (método A), Rt: 3.63 mín (pureza: 88.7%).
Etapa II: N-{4-metil-5-[5-(pirrolidin-1 -i!su!foni!)-3-tienip-1 ,3-tiazo -2-il)acetamida (42) N-{5-[2-bromo-5-(2,5-dihídro-pirrol-1-sulfon¡l)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-íl}-acetamida obtenida en la etapa I como se describe anteriormente (612 mg; 1.21 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se enfría debajo de -70°C y se pone bajo nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-lítio (15.5 ml; 1.6 M; 9.69 mmol; 8 eq). La reacción se agita durante dos horas y se templa con agua. Los solventes se evaporan y el producto crudo se purifica mediante HPLC, produciendo el compuesto (42) como un sólido blancuzco (36 mg; 8%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.77-1.82 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.30-3.34 (t, J=6Hz, 4H), 7.84 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 12.26 (s, 1 H). M?ESI): 370.1 ; M+(ESI): 372.1. HPLC (método A), Rt: 3.24 mín (pureza: 100%).
EJEMPLO 43 4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-amina (43) (43) N-(4-metil-5-{5-[(4-metílpiperaz¡n-1-il)sulfonil]-3-t¡eníl}-1 ,3-tiazol-2-¡l)acetamida (34) (978.5 mg, 2.44 mmol; 1 eq) se disuelve en ácido clorhídrico 1.25 M en EtOH (39.09 ml; 1.25 m; 48.9 mmol; 20 eq). La mezcla se agita toda la noche a 90°C. Se enfría debajo de la temperatura ambiente, se filtra, produciendo el compuesto (43) como un sólido blanco (1 084.3 mg; 91 %). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.29 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.21 (br s, 1 H), 11.24 (br s, 1 H). HPLC (método A), Rt: 1.11 min (pureza: 88.3%). M (ESI): 357.17; M+(ESI): 359.19.
EJEMPLO 44 5-f(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2- il)amino1-5-oxopentanoato de metilo (44) A una solución desgasificada de 4-metil-5-{5-[(4-metílpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1 ,3-tiazol-2-amina (43) (53 mg; 0.12 mmol; 1 eq) en THF anhidro (5 ml), se añaden tetrafluoroborato de N-[(1H-1 ,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (59.2 mg; 0.18 mmol; 1.50 eq), glutarato de mono-metilo (38.5 µl; 0.31 mmol; 2.50 eq) y N,N-diisopropiletilamina (647 µl; 0.76M; 0.49 mmol; 4 eq). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Los solventes se evaporan y la mezcla cruda resultante se disuelve en EtOAc. Se lava con solución saturada de NH4CI, agua, salmuera y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purifica mediante cromatografia instantánea (CH3CI/MeOH gradiente de 1/0 a 1/1 sobre 40 minutos), produciendo el compuesto (44) como un sólido blancuzco (21 .9 mg; 37%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.06 (quint., J = 6 Hz, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.53 (m, 6H), 3.13 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9 (br s, 1 H). ! I HPLC (método A), Rt: 2.33 min (pureza: 96.0%). M"(ESI): 485.48; i M+(ESI): 487.38. ! EJEMPLO 45 Sal clorhidrato de 1-(r4-(2-amino-4-?metil-1,3-tiazol-5-¡D-2- iienipsulfonil}piper¡din-4-ol (45) (45) A una solución de N-(5-{5-[(4-hidrox¡piperídin-1-¡l)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida (39) (400 mg; 1 mmol; 1 eq) se añade acido clorhídrico 1.25 M en EtOH (16 ml; 1.25 M; 19.9 mmol; 20 eq) y la mezcla se calienta a 90°C durante 8 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría debajo de la temperatura ambiente y se forma un precipitado. Se filtra y se lava con EtOH frío, produciendo la sal clorhidrato del compuesto (45) como un polvo amarillo claro (328.3 mg; 83%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.47 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.59 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.96 (br s, 2H).
I i HPLC (método A), Rt: 1.99 min (pureza: 98.3%). M'(ESI): 358.10; M+(ESI): 360.10.
EJEMPLO 46 N-(4-met¡l-5-í5-(morfol¡n-4-ilsulfon¡l)-3-tienill-1,3-tiazol-2-il)acetamida (46) (46) Etapa I: N-{5-f2-bromo-5-(morfolin-4-ilsulfon¡l)-3-tienil1-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida Cloruro de 4-[2-(acetílamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-¡l]-5-bromotiofeno-2-sulfonílo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (136 mg; 0.33 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM (10 ml). Se añaden morfolína (0.25 ml; 1.65 mmol; 5 eq) y DIEA (0.17 ml; 0.98 mmol; 3 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 3 horas, los solventes se evaporan. El producto crudo se disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH4CI, agua y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los solventes, el material crudo se purifica mediante cromatografía instantánea usando cicIohexano/EtOAc (1/1 ) como eluyente, produciendo el compuesto esperado como un aceite (118 mg; 77%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.32 (s, 6H), 3.16 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 7.43 (s, 1 H), 10.75 (m, 1 H). M?ESI): 466.1 ; M+(ESI): 468.1. HPLC (método A), Rt: 3.39 min (pureza: 96%).
Etapa ll: N-{4-met¡l-5-r5-(morfolin-4-ilsulfonil)-3-tienin-1 ,3-tiazol-2- ¡Dacetamida (46) N-{5-[2-bromo-5-(morfol¡n-4-ílsulfonil)-3-t¡enil]-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il}-acetamida (54 mg; 0.12 mmol; 1 eq), se disuelve en THF seco (5 ml) a -70°C bajo una atmósfera inerte. Se añade lentamente n-butil-litio (0.16 ml; 1.6 M; 0.26 mmol; 2.20 eq) y la reacción se agita a -70°C durante 25 minutos antes de ser hidrolizada con agua (0.3 ml). El material crudo se calienta hasta la temperatura ambiente antes de concentrarse a sequedad. El residuo entonces se toma con agua (2 ml) y EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas se decantan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El material crudo se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando cicIohexano/EtOAc (10/90) como eluyente, produciendo el compuesto esperado (46) como un aceite (30 mg; 67%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.29 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1 H). M-(ESI): 386.2; M+(ESI): 388.2. HPLC (método A), Rt: 3.05 min (pureza: 94.4%).
EJEMPLO 47 N-(5-(2-cloro-5-f(4-metilpiperaz¡n-1-il)sulfonill-3-tienil)-4-metil-1.3-tiazol-2- il)acetamida (47) (47) Etapa I: N-í5-(2-cloro-3-tien¡l)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-illacetamida N-[4-metil-5-(3-t¡enil)-1 ,3-t¡azol-2-il]acetamída, preparada como en la etapa 1 del ejemplo 23 (600 mg; 2.52 mmol; 1 eq) se disuelve en ACN (20 ml) en la presencia de 100 µl de HCIO4 a temperatura ambiente. Una solución de N-clorosuccínimida (369.8 mg; 2.77 mmol; 1.10 eq) en ACN (2 ml) se añade lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de una hora. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 noche antes de ser templada con agua (1 ml). Entonces se concentra bajo vacío y se extrae el compuesto esperado con EtOAc, se lava con solución saturada de NH4CI, agua y se seca sobre MgS?4. Después de la evaporación de los solventes, se añade ACN (5 ml), produciendo después de la precipitación, el compuesto del titulo como un sólido (60 mg, 95%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.40 (m, 6H), 7.10 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H). M'(ESI): 271.1 ; M+(ESI): 273.1.
HPLC (método A), Rt: 3.56 min (pureza: 91.4%).
Etapa II: N-(5-{2-cloro-5-f(4-metilpiperazin-1-¡l)sulfonill-3-tien¡l)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il}acetamida (47) N-[5-(2-cloro-3-tienil)-4-metil-1 ,3-tíazol-2-il]acetam¡da (105 mg; 0.38 mmol; 1 eq), preparada en la etapa I, se sulfoniza de acuerdo con el procedimiento usado en la etapa lll del ejemplo 23. Después subsecuentemente se hace reaccionar con N-metíl piperazina (0.3 ml; 3.8 mmol; 10 eq) como se describe anteriormente en la etapa lll del ejemplo 23. En la terminación de la reacción, los solventes se evaporan. El producto crudo se disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH4CI, agua y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los solventes, el compuesto esperado se precipita usando una mezcla de DCM/Et2O (1/1 ), produciendo el compuesto (47) como un sólido blanco (65 mg, 35%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 10.93 (m, 1 H). M'(ESI): 433.3; M+(ESI): 435.3. HPLC (método A), Rt: 2.55 min (pureza: 99%).
EJEMPLO 48 N-(5-(5-r(3-hidroxipiperidin-1-il)sulfonin-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazoll-2- il)acetamida (48) M'(ESI): 480.2; M+(ESI): 482.3. HPLC (método A), Rt: 3.15 min (pureza: 97.2%).
Etapa II N-(5-{5-f(3-hidroxipiperíd¡n-1 -il)sulfonil1-3-tienil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida (48) N-(5-{2-bromo-5-[(3-hidroxip¡peridín-1-il)sulfon¡l]-3-tienil}-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-acetamída obtenida de la etapa I como se describe anteriormente (54 mg; 0.112 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (5 ml) a -70°C bajo una atmósfera inerte. Se añade lentamente n-butil-litio (0.15 ml; 1.6 M; 0.24 mmol; 2.20 eq) y la reacción se agita a -70°C durante 1 hora antes de ser hídrolizada con agua (0.3 ml). La mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente antes de ser concentrada a sequedad. El residuo se toma con agua (2 ml) y EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas se decantan, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan. El compuesto del titulo se purifica mediante HPLC preparativa inversa, produciendo el compuesto (48) esperado como un sólido blanco (20 mg; 43%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.48 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.82 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1 H). M-(ESI): 400.2; M+(ESI): 402.2. HPLC (método A), Rt: 2.78 min (pureza: 99.7%). ÍÉ-LÍI EJEMPLO 49 M-(5-{5-r(alilamino)sulfonin-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (49) (49) Etapa I: N-(5-{5-f(al¡lam¡no)sulfon¡H-2-bromo-3-tien¡l)-4-metil-1.3-tiazol-2-i!)acetamida Cloruro de 4-[2-(acetílamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la etapa lll del ejemplo 23 (100 mg; 0.229 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM (10 ml). Se añaden alil amina (0.15 ml; 1.14 mmol; 5 eq) y DIEA (0.17 ml; 0.70 mmol; 3 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas de reacción, los solventes se evaporan. El producto crudo se disuelve en DCM y se lava con solución saturada de NH4CI, agua y se seca sobre MgSO . Después de la evaporación de los solventes, el material crudo se purifica medíante HPLC preparativa inversa, produciendo N-(5-{5-[(alilamino)sulfonil]-2-bromo-3-tienil}-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida como un sólido blanco (35 mg; 35%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 12 Hz y 3 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J = 15 Hz y 3 Hz), 5.51 (dd, J = 15 Hz y 12 Hz), 7.55 (s, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 12.22 (m, 1H).
M"(ESI): 436.2; M+(ESI): 438.2. HPLC (método A), Rt: 3.36 mín (pureza: 99.9%). í Etapa ll: N-(5-(5-f(al¡lamíno)sulfon¡n-3-tien¡l)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-¡Dacetamida (49) N-(5-{5-[(alilamino)sulfonil]-2-bromo-3-tienil}-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)-acetamida obtenida de la etapa I como se describe anteriormente (35 mg; 0.08 mmol; 1 eq), se disuelve en THF seco (5 ml) a -70°C bajo una atmósfera inerte. Se añade lentamente n-butil-litio (0.18 ml; 1 M; 0.18 mmol; 2.20 eq) y la reacción se agita a -70°C durante 1 hora antes de ser hidrolízada con agua (0.3 ml). La reacción se calienta hasta temperatura ambiente antes de concentrarse a sequedad. El residuo se toma con agua (2 ml) y EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas se decantan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El compuesto del titulo se purifica mediante HPLC preparativa inversa, produciendo el compuesto (49) como un polvo blanco (3 mg; 10%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.36 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 4.72 (t, J = 6 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 12 Hz y 1 Hz, 1 H), 5.25 (dd, J = 15 Hz y 1 Hz), 5.81 (dd, J = 15 Hz y 12 Hz), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1 H). M'(ESI): 356.2; M+(ESI): 358.2. HPLC (método A), Rt: 3.02 min (pureza: 98.5%) EJEMPLO 50 Ensayo biológico Los compuestos de la presente ¡nvención se pueden someter a los siguientes ensayos: a) Ensayo de cinasa lipídica PI3K de alto rendimiento (ensayo de unión) La eficacia de los compuestos de la invención en la inhibición de la fosforilación de lípido inducida por PI3K se puede probar en el siguiente ensayo de unión. El ensayo combina la tecnología de ensayo de proximidad de centelleo (SPA, Amersham) con la capacidad de neomicina (un antibiótico policatíónico) para unir fosfolípidos con alta afinidad y especificidad. El ensayo de proximidad de centelleo se basa en las propiedades de isótopos de emisión débil (tales como 3H, 125l, 33P). Las perlas de SPA de recubrimiento con neomicína permiten la detección de sustratos lipidíeos fosforilados después de la incubación con PI3K recombinante y ATP radiactivo en el mismo pozo, mediante la captura de fosfolípidos radiactivos a las perlas de SPA a través de su unión específica a neomicina. A un MTP de 384 pozos que contiene 5 µl del compuesto de prueba de fórmula (I) (solubilizado en DMSO al 6%; para producir una concentración de 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 01 µM del compuesto de prueba), los siguientes componentes de ensayo se añaden. 1 ) 5 µl (58 ng) de GST-PI3K? recombinante de humano (en Hepes 40 mM; pH 7.4, DTT 1 mM y etilenglicol al 5%); 2) 10 µl de micelas lipídicas y 3) 10 µl de regulador de pH de cinasa ([33P]?-ATP 45 µM/60 nCi, MgCI2 30 mM, DTT 1 mM, ß-glicerofosfato 1 mM, Na3V04 100 µM, Colato de Na 0.3%, en Hepes 40 mM, pH 7.4). Después de la incubación a temperatura ambiente durante 180 minutos, con agitación suave, la reacción se detiene mediante la adición de 60 µl de una solución que contiene 100 µg de perlas de PTV SPA recubiertas con neomícina en PBS que contiene ATP 10 mM y EDTA 5 mM. El ensayo se incuba adicionalmente a temperatura ambiente durante 60 minutos con agitación suave para permitir la unión de los fosfolípidos a perlas de SPA -neomicina. Después de la precipitación de las perlas de PTV SPA recubiertas con neomicina durante 5 minutos a 1500 x g, se cuantifica Ptdins (3) radiactiva mediante el conteo de centelleo en un contador de placa Wallac MicroBeta™. Los valores indicados en el cuadro II posterior se refieren a IC50 (µM) con respecto a PI3K?, es decir, la cantidad necesaria para alcanzar el 50% de inhibición de dicho objetivo. Dichos valores muestran una potencia inhibidora considerable de compuestos tiazol con respecto a PI3K?. Ejemplos de actividades inhibidoras para compuestos de la invención se exponen en el cuadro II posterior.
CUADRO II Valores de ICsg de derivados de tiazol contra PI3K? b) Prueba ELISA basada en célula para monitorear la inhibición de PI3K La eficacia de los compuestos de la invención en la inhibición de la fosforilación de Akt/PKB inducida por PI3K se puede analizar en el siguiente ensayo basado en célula. La medición de la fosforilación Akt/PKB en macrófagos después de la estimulación con el complemento 5a: macrófago bruto: 264: macrófagos brutos 264-7 (cultivados en medio de DMEM-F12 que contiene 10% de suero de ternero fetal y antibióticos) se colocan en placas en una proporción de 20O00 células/pozo en un MTP 96, 24 horas antes de la estimulación celular. Antes de la estimulación con 50 nM del complemento 5a durante 5 minutos, las células son suero congelado durante 2 horas, y se pretratan con inhibidores durante 20 minutos. Después de que las células estimuladas se fijan en formaldehído al 4% durante 20 minutos y se lavan tres veces en PBS que contiene Tritón X-100 al 1 % (PBS/Triton). La peroxidasa endógena se bloquea por unos 20 minutos de incubación en H202 al 0.6% y azída de sodio al 0.1% en PBS/Triton y se lava 3 veces en PBS/Triton. Las células entonces se bloquean por 60 minutos de incubación de suero de ternero fetal al 10% en PBT/Triton. Después Akt/PKB fosforilado se detecta por una incubación de toda la noche a 4°C con anticuerpo primario (Akt IHC 473 de antí-fosfo serina, señalización celular) diluido 800 veces en PBS/Triton, que contiene albúmina de suero bovino al 5% (BSA). Después de 3 lavados en PBS/Triton, las células se incuban durante 60 minutos con un anticuerpo secundario cabra-anti-conejo conjugado con peroxidasa (dilución 1/400 en PBS/Triton, que contiene BSA al 5%), se lava tres veces en PBS/Triton, y 2 veces en PBS y se ¡ncuba adicíonalmente en 100 µl de solución reactiva de sustrato luminiscente (Pierce) durante 2 minutos, seguido por la lectura (1s/pozo). Los valores indicados en el cuadro lll posterior reflejan el porcentaje de inhibición de fosforilación de AKT en comparación con el nivel basal. Dichos valores muestran un claro efecto de los compuestos tiazol en la Má activación de la fosforilación de AKT en macrófagos. Ejemplos de actividades inhibidoras para compuestos de la invención se exponen en el cuadro lll posterior.
CUADRO lll Valores de IC50 de derivados de tiazol en ensayo celular EJEMPLO 51 | Modelo de reclutamiento celular de cavidad peritoneal inducido por tioglicolato i La eficacia in vivo de compuestos de la invención en la inhibición de la migración de leucocitos en el desafío ¡ntraperitoneal de tioglícolato se puede analizar con el siguiente ensayo.
Protocolo Experimental Ratones C3H hembra de 8-10 semanas de edad se mantienen en ayuno durante 18 horas. 15 minutos antes de la inyección intraperitoneal de tioglicolato (1.5%, 40 ml/kg), los ratones se tratan oralmente con tiazoles de fórmula (I). Los ratones de control reciben CMC/Tween como vehículo (10 mg/kg). Los ratones entonces se sacrifican por inhalación de C02 y la cavidad peritoneal se lava dos veces con 5 ml de PBS/1 mM de EDTA que se enfría con hielo. Los lavados se hacen 4 horas o 48 horas después del desafío con tioglicolato para evaluar el reclutamiento de neutrófilos o macrófagos, respectivamente. Los glóbulos blancos (neutrófilos, linfocitos o macrófagos) se cuentan usando un Beckman Coulter® ACT 5diif™. Se usa dexametasona como fármaco de referencia. Ejemplos de actividades inhibidoras para los compuestos de la invención se exponen en el cuadro IV y cuadro V posteriores.
CUADRO IV CUADRO V EJEMPLO 52 Modelo de transferencia de suero K/BxM de artritis en ratones Protocolo experimental Ratón: Balb/c (Charles River) (8 semanas) recibe por vía iv 150 µl de suero K/BxN, que contiene alto nivel de auto-anticuerpos contra glucosa-6-fosfato ¡somerasa. Estos ratones desarrollan artritis severa y se valoran con un puntaje clínico (0-12) evaluando la presencia de hinchazón, eritema, edema, rigidez de articulación y anquilosis. El compuesto 39 se administra oralmente dos veces al día como una suspensión en 10 ml/kg de CMC/Tween en las dosis indicadas en la figura 1 , iniciando en el día 3. Los resultados se expresan en términos de valores medio de área bajo la curva (AUC) todos sobre el periodo experimental y los valores se calculan como variaciones comparadas con el punto de tiempo inicial (día 1 ). El puntaje final es la suma de los puntajes en las patas individuales. La hinchazón del tobillo, pata delantera y pata trasera se miden usando un calibrador. El puntaje clínico y la hinchazón se determinan cada lál jl día. Al final del experimento se remueven las patas y se fijan en formalina para radiología e histología de rayos X.
EJEMPLO 53 Artritis inducida por colágeno, CÍA (ratón) Protocolo experimental Ratones DBA/I macho de la Colonia Charles River Japonesa (ampliamente aceptada como un modelo experimental, la cepa selecta tiene susceptibilidad documentada para CÍA) se inmunizan en el día 0 por inyección ¡ntradérmicamente en la base de la cola de 0.2 ml de una emulsión compuesta de 100 µg de colágeno tipo II de bovino (Morwell Diagnostics, Zurich, Suiza) en adyuvante de Freund completo (CFA, Difco, Detroit, U.S.A.) que contiene 0.4 mg de Mycobacterium tuberculosis. Este procedimiento resulta, iniciando aproximadamente en los días 18-20, en la apariencia de signos de inflamación que afectan uno o más miembros. Iniciando en el día 19, los animales se clasifican individualmente para la severidad de la enfermedad por medio de un puntaje clínico compuesto del número de puntajes de dedos inflamados (hasta 2 en total) y el puntaje de grosor de las patas (hasta 3 para cada pata). La hinchazón de la pata de la primera pata artrítica (una que permite reclutamiento clínico siendo una de las más involucradas) se mide diariamente también y se considera como un índice de progresión de enfermedad. El tratamiento con compuestos o vehículos inicia para cada animal en un puntaje liÉáiJi clínico total de > 1.5 (tratamiento curativo) y se continua por 7 días consecutivos (8-10 animales por grupo de tratamiento). Las muestras para el análisis histológico se toman al final de los periodos de tratamiento de 7 días. Todos los animales se sacrifican 2 horas después del último tratamiento. El compuesto 39 se administra oralmente dos veces por día como una suspensión en 10 ml/kg de CMC/Tween en las dosis indicadas en la figura 2. Los resultados se expresan en términos de valores medios del área bajo la curva (AUC) todos sobre el periodo experimental y los valores se calculan como variaciones en comparación con el punto de tiempo inicial (día 1 ). El cuadro VI posterior muestra la reducción de puntaje clínico en artritis inducida por colágeno para el compuesto 39.
CUADRO VI EJEMPLO 54 Preparación de una formulación farmacéutica Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso aproximada de 1 :2.
Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg) de compuesto tiazol activo por tableta en una prensa para tabletas.
Formulación 2 - Cápsulas Un compuesto de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1 :1. La mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto tiazol activo por cápsula).
Formulación 3 - Líquido Un compuesto de fórmula (I) (1250 mg), sacarosa (1.75 g) y goma xantano (4 mg) se mezclan, se pasa a través de un tamiz de malla No. 10 U.S., y después se mezcla con una solución preparada previamente de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio (11 :89, 50 mg) en agua. Se diluye benzoato de sodio (10 mg), sabor y color con agua y se añaden con agitación. Entonces se añade agua suficiente para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación 4 - Tabletas Un compuesto de fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso aproximada de 1 :2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante. i La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto tiazol activo) en una prensa para tabletas.
Formulación 5 - Invección Un compuesto de fórmula (I) se disuelve en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril con pH regulado en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un derivado de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) (i) en donde: R1 se selecciona de H o acilo; opcionalmente un acilo sustituido; R2 es un alquilo de C?-C6; opcionalmente un alquilo de CrC6 sustituido; R3 se selecciona de los siguientes grupos tienilo, definidos como T1 y T2:
TI T2 en donde: R4 se selecciona de un grupo sulfonilo SO2-R, en donde R se selecciona de arilo, heteroarilo, alquilo de C-i-Ce, alquilo de C Cß sustituido con halógenos, alquenilo de C2-C6, alquínilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocícloalquilo, heteroalquilo; opcionalmente un arilo sustituido, heteroarilo, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6) alquínilo de C2-C6, cicloalquílo de C3-C8, heterocicloalquilo, heteroalquilo; un grupo aminosulfonilo SO2-NRR' en donde cada R, R' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquílo de C3-C8, heterocícloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, opcionalmente un alquilo de C-?-C6 sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, heterocícloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, y en donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo de C-?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinílo de C2-C6; opcionalmente grupos alquilo de CrC6 sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 y halógeno; así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- El derivado de tiazol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es acetílo.
3.- El derivado de tiazol de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque R2 es metilo.
4.- El derivado de tiazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 es el grupo tienilo T1.
5.- El derivado de tíazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 es el grupo tienilo T2. iiiá-
6.- El derivado de tiazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R4 es un grupo sulfonilo SO2-R.
7.- El derivado de tiazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R4 es un grupo aminosulfonilo S02-NRR'.
8.- El derivado de tiazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R5 y R6 son hidrógeno.
9.- El derivado de tiazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque se selecciona de los siguientes grupos: N-(4-metil-5-{5-[(prop-2-in-1 -ilamino)sulfonil]-2-tienil}-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida; N-(5-{5-[(4-acetilpiperazin-1-íl)sulfonil]-2-tieníl}-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida; N-{5-[5-({[2-(dímetilamino)etil]amino}sulfonil)-2-tienil]-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il}acetamída; N-[4-metil-5-(5-{[(1-metilpiperidin-4-il)amíno]sulfonil}-2-tienil)-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida; N-[5-(5-{[[2- (dimetilamino)etil](metil)amino]sulfonil}-2-tienil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-iljacetamida; 5-(2-am¡no-4-met¡l-1 ,3-t¡azol-5-¡l)-N-(2-morfolin-4-iletil)tiofeno-2-sulfonamída; 5-{[4-metil-5-(5-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]sulfonil}-2-tienil)-1 ,3-tíazol-2-il]amino}-5-oxopentanoato de metilo; N-(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]-2-tienil}-1 ,3-tiazol-2-íl)acetamida; N-[4-metil-5-(5-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]sulfonil}-2-tienil)-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida; N-{5-[5-({[3- (dimetilamino)propil]amino}sulfonil)-2-tienil]-4-metil-1 ,3-tiazol-2-íl}acetamida; N-{4-metil-5-[5-(piperazin-1 -ílsulfonil)-2-tienil]-1 ,3-tiazol-2-il}acetamida; N-2-({5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-íl]-2-tieníl}sulfonil)-N-1 -metilglicinamida; N-{5-[5-({[2-(acetilamino)etil]amino}sulfonil)-2-tienil]-4-metil-1 ,3-t¡azol-2-iljacetamída; N-{5-[5-({[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil]amino}sulfonil)-2-tienil]-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il}acetamída; N-({5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tíazol-5-il]-2-tienil}sulfonil)serínato de metilo; N-({5-[2-(acetilamino)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-2-tienil}sulfonil)serina; N-[5-(5-{[(2,3-dihidroxipropil)amino]sulfonil}-2-tíenil)-4-metil-1 ,3-tíazol-2-¡l]acetamida; N-(5-{5-[(dímetilamino)sulfonil]-2-tienil}-4-metil-1 ,3-tiazol-2-íl)acetamida; N-{4-metíl-5-[5-({metil[2-(metilamino)etil]amino}sulfon¡l)-2-tien¡l]-1 ,3-tiazol-2-il}acetamida; N-[5-(5-{[[2-(dietilamino)etil](met¡l)amino]sulfonil}-2-tienil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-¡l]acetamída; N-[5-(5-{[(2-metoxietíl)(metil)am¡no]sulfonil}-2-tien¡l)-4-metil-1 ,3-t¡azol-2-il]acetamida; N-[5-(5-{[[2-(dimetilamino)etil](etíl)amino]sulfonil}-2-tieníl)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida; N-{5-[5-({[2-(dimetilamino)etil]amino}sulfonil)-3-tienil]-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il}acetamída; N-[4-metil-5-(5-{[(2-morfolin-4- ¡letil)amino]sulfonil}-3-tien¡l)-1 ,3-t¡azol-2-il]acetamida; N-[4-metil-5-(5-{[(2-píperidin-1 -íletil)amino]sulfonil}-3-tieníl)-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida; N-{4-metil-5-[5-(piperazin-1 -ilsulfoníl)-3-tien¡l]-1 ,3-tiazol-2-il}acetamida; N-{5-[5-({[3- (dímetilamino)propil]amino}sulfonil)-3-t¡enil]-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il}acetamida; N-[4-met¡l-5-(5-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]sulfonil}-3-tienil)-1 ,3-t¡azol-2-il]acetamída; N-(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]-3-tienil}-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida; [1 -({4-[2-(acetilamíno)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il]-2-tienil}sulfonil) piperidín-4-il]met¡lcarbamato de terc-butilo; N-(5-{5-[(3-hídroxipirrolidin-1- iká.U ¡l)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1 ,3-tíazol-2-il)acetam¡da; N-[5-(5-{[(3-hidroxipropil)amino]sijlfon¡l}-3-tien¡l)-4-metil-1 ,3-t¡azol-2-il]acetamida; N-[5-(5-{[(c¡s-4-h¡droxiciclohexil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-met¡l-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida; N-(5-{5-[(4-metoxipiperídin-1 -il)sulfoníl]-3-tienil}-4-metil-1 ,3-tíazol-2-¡l)acetamida; N-[4-metil-5-(5-{[4-(met¡lamino)piperidin-1-il]sulfonil}-3-tienil)-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida; N-[5-(5-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida; N-[5-(5-{[(1 S,5S,7S)-7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida; N-[5-(5-{[(2-hídroxietil)amino]sulfon¡l}-3-tienil)-4-metil-1 ,3-tíazol-2-il]acetamida; N-(5-{5-[(4-hidroxip¡peridin-1-íl)sulfonil]-3-tienil}-4-met¡l-1 ,3-tíazol-2-il)acetamida; N-[5-(5-{[(2,3-dihidroxípropil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida; N-(4-metil-5-{5-[(1 H-tetrazol-5-ilamino)sulfonil]-3-tíenil}-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida; N-{4-metil-5-[5-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)-3-tíenil]-1 ,3-tiazol-2-il}acetamída; 4-metil-5-{5-[(4-metilpíperazin-1 -il)sulfonil]-3-tíenil}-1 ,3- ! i tiazol-2-amína; 5-[(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tien¡l}-1 ,3-tiazol-2-il)amino]-5-oxopentanoato de metilo; 1-{[4-(2-amino-4-metil-1 ,3-tiazol-5-il)-2-tieníl]sulfonil}piper¡din-4-ol; N-{4-metil-5-[5-(morfolin-4-ilsulfonil)-3-tienil]-1 ,3-tiazol-2-il}acetamida; N-(5-{2-cloro-5-[(4-metilpiperazín-1 -il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1 ,3-t¡azol-2-il)acetamida; N-(5-{5-[(3-hidroxipiperídin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida; N-(5-{5-[(alilamino)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)acetamida.
10.- El derivado de tíazol de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, para uso como un medicamento. übá
11.- El uso de un derivado de tiazol de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 así como isómeros y mezclas de este para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos auto-inmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas y virales, alergia, asma, pancreatitis, deficiencia multi-órgano, enfermedades del riñon, agregación de plaquetas, cáncer, transplante, motilidad de esperma, deficiencia de eritrocito, rechazo de injerto o lesiones de pulmón.
12.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémíco, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del pulmón, trombosis o infección/inflamación del cerebro tal como meningitis o encefalitis.
13.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntíngton, trauma del CNS, apoplejía o condiciones isquémicas.
14.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye aterosclerosis, hipertrofia cardíaca, disfunción del miocito cardíaco, presión sanguínea elevada o vasoconstricción.
15.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye enfermedad iilÉ pulmonar obstructiva crónica, fibrosis de choque anafiláctico, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma, apoplejía o condiciones isquémicas, repercusión-isquemia, agregación/activación de plaquetas, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético, reclutamiento de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis, metástasis de invasión, melanoma, sarcoma de Karposi, infecciones bacterianas y virales agudas y crónicas, sepsis, rechazo de injerto, esclerosis de glomerulo, nefritis de glomerulo, fibrosis renal progresiva, lesiones endoteliales y epiteliales en el pulmón o en general inflamación de vías respiratorias del pulmón.
16.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15 según el cual el tratamiento de la enfermedad ocurre mediante la modulación, en particular inhibición, de la actividad de P13 cinasa.
17.- El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha PI3 cinasa es una PI3 cinasa ?.
18.- Una composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de tiazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y su portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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