MX2007013854A - Composiciones y metodos para el tratamiento de neoplasmas. - Google Patents

Composiciones y metodos para el tratamiento de neoplasmas.

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Margaret S Lee
Lisa M Johansen
Matthew James Nichols
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Abstract

Esta invencion presenta composiciones que incluyen dos, tres o mas agentes utiles en el tratamiento de un paciente con neoplasma, metodos para el tratamiento a un paciente con un neoplasma tales como cancer, (v.gr., cancer de cerebro), kits que incluyen uno, dos, tres, o mas agentes utiles en el tratamiento de cancer, como asi tambien metodos para la identificacion de combinaciones de compuestos potencialmente utiles en el tratamiento a un paciente con neoplasma.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE NEOPLASMAS Antecedentes de la Invención La invención está relacionada con combinaciones de fármacos y métodos para el tratamiento de neoplasmas tales como el cáncer (v.gr., cáncer cerebral), kits que contienen composiciones y combinaciones de fármacos para el tratamiento de un neoplasma, como así también métodos para identificar combinaciones de compuestos útiles en el tratamiento de un neoplasma . El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por el crecimiento no controlado de células anormales. Las células cancerígenas vencen las barreras impuestas por las células normales, que tienen una duración finita, y crecen en forma indefinida. A medida que crecen las células cancerígenas pueden continuar las alteraciones genéticas hasta que la célula cancerosa se haya manifestado y entonces busque un fenotipo de crecimiento más agresivo. Si no se realiza un tratamiento se puede producir metástasis, es decir, la propagación de las células cancerosas hacia áreas distantes del cuerpo por medio del sistema linfático o del flujo sanguíneo, con la consiguiente destrucción de tejido sano.
Los tumores cerebrales son la mayor causa de muerte en el cáncer infantil y la segunda causa de muerte más común relacionada con el cáncer en hombres de mediana edad. En el 2002, a un número estimado de 17.000 pacientes de los Estados Unidos de América se les diagnosticó un tumor cerebral maligno primario. Ese mismo año, a unos 170.000 pacientes en los Estados Unidos de América se les diagnosticó un tumor cerebral metastásico secundario. Los tumores cerebrales primarios poseen un pronóstico extremadamente malo a pesar de los tratamientos agresivos con terapias modernas. En el 2003, el Central Brain Tumor Regi stry of the Uni ted States (Registro de Tumores Cerebrales Centrales de los Estados Unidos) informó que solamente el 8.2% de los pacientes sobrevivieron 2 años después de habérseles diagnosticado el tumor cerebral maligno primario más común, glioblastoma multiforme, y sólo el 2.9% de estos pacientes sobrevivieron 5 años . Por lo tanto, existe una imperiosa necesidad de buscar terapias nuevas para tratar esta enfermedad. Compendio de la Invención La presente invención presenta composiciones, métodos, y kits útiles para el tratamiento o la prevención de un neoplasma como el cáncer (v.gr., el cáncer de cerebro) . La invención también brinda métodos para la identificación de composiciones útiles en el tratamiento de neoplasmas. En un primer aspecto, la invención presenta una composición (v.gr., una composición formulada para la administración sistémica, oral, parenteral, intracraneal o intrarraquídea) que incluye un primer agente seleccionado de los agentes de la Tabla 1 y de la Tabla 2; y un segundo agente, diferente, seleccionado de los agentes de la Tabla 1 y de la Tabla 2, donde el primer agente y el segundo agente pueden estar presentes en cantidades que, cuando se las suministra al pacientes, son suficientes para inhibir el crecimiento de un neoplasma. La composición puede además incluir uno o más agentes adicionales seleccionados de la Tabla 1 o de la Tabla 2. En las formas de realización particulares, la composición incluye aquellos donde el primero y el segundo agente son cerivastatina y dipivoxilo de adefovir; irinotecano y dipivoxilo de adevofir; lovastatina y dipivoxilo de adefovir; topotecano y dipivoxilo de adefovir; disulfiram y auranofin; cerivastatina y candesartán cilexetilo; lovastatina y candesartán cilexetilo; triflupromazina y carvedilol; efavirenz y cerivastatina; lovastatina y efavirenz; lovastatina y epirubicina; irinotecano e idebenona; lovastatina e idebenona; simvastatina e idebenona; noretinodrel e irinotecano; metergolina e itraconazol; paroxetina e itraconazol; triflupromazina e itraconazol; raloxifeno y maprotilina; raloxifeno y metergolina; sertralina y metergolina; topotecano y noretinodrel; o itraconazol y clorprotixeno.
Tabla 1 Tabla 2 En un segundo aspecto la invención presenta un método para tratar un paciente con un neoplasma que incluye la administración al paciente de un agente seleccionado de los agentes de la Tabla 1 (Figura 1) en una cantidad efectiva para el tratamiento del paciente. En un tercer aspecto, la invención presenta un método para el tratamiento de un paciente con un neoplasma. El tratamiento incluye la administración de una pluralidad de agentes (v.gr., cerivastatina y dipivoxilo de adefovir; irinotecano y dipivoxilo de adevofir; lovastatina y dipivoxilo de adefovir; topotecano y dipivoxilo de adefovir; disulfiram y auranofin; cerivastatina y candesartán cilexetilo; lovastatina y candesartán cilexetilo; triflupromazina y carvedilol; efavirenz y cerivastatina; lovastatina y efavirenz; lovastatina y epirubicina; irinotecano e idebenona; lovastatina e idebenona; simvastatina e idebenona; noretinodrel e irinotecano; metergolina e itraconazol; paroxetina e itraconazol; triflupromazina e itraconazol; raloxifeno y maprotilina; raloxifeno y metergolina; sertralina y metergolina; topotecano y noretinodrel; o itraconazol y clorprotixeno; como se muestra en la Figura 2) cada uno seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y de la Tabla 2, donde los agentes son administrados dentro de los 28 días (v.gr., dentro de los 10 días, cinco días o 24 horas) entre uno y otro. Tanto en el tercero como en el segundo aspecto, el neoplasma puede ser cáncer (v.gr., cáncer de cerebro, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica, policitemia vera, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendotelio-sarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de célula escuamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma de papilar, adenocarcinomas de papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de célula pequeña, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendriglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, y retinoblastoma, cáncer de pulmón, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, carcinoma de célula mayor, y cáncer de colon) . En una realización particular, el cáncer es cáncer de cerebro (v.gr., glioblastoma, astrocitoma, glioma, meduloblastoma, y oligodendroma, neuroglioma, ependimoma y meningioma) . Los métodos pueden desarrollarse junto con la administración al paciente de un tratamiento adicional para un neoplasma, donde el método y el tratamiento adicional son administrados dentro de los seis meses (v.gr., dentro de los 14 días, 5 días, o 24 horas) uno con respecto al otro. El tratamiento adicional puede ser cirugía, terapia de radiación, quimioterapia, (v.gr., agentes antiproliferativos del Grupo A), inmunoterapia, terapia anti-angiogénesis, o terapia genética. La quimioterapia puede ser seleccionada de uno o más grupos de agentes antiproliferativos del grupo A (v.gr., bleomicina, carmustina, cisplatina, daunorubicina, etoposida, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinorelbina, ciclofosfamida, clorambucilo, gemcitabina, capecitabina, 5-fluorouracilo, fludarabina, raltitrexed, irinotecano, topotecano, doxorubicina, epirubicina, letrozol, anastrazol, formestano, exemestano, tamoxifeno, toremofino, goserelina, leuporelina, bicalutamida, flutamida, nilutamida, hipericina, trastuzumab, y rituximab, o cualquier combinación de los mismos) . Los agentes de los métodos del segundo o tercer aspecto de la invención se pueden administrar a los pacientes en forma intravenosa, intramuscular, por inhalación, en forma rectal u oral. En otra forma de realización, los agentes son administrados por administración intracraneal o intrarraquídea . Los métodos también pueden incluir la administración de un compuesto que aumente la permeabilidad de la barrera hematocerebral (v.gr., un bloqueador de intercambio Na+/Ca++, manitol, o Cereport) . La invención proporciona también un kit que incluye un agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1, e instrucciones para la administración del agente en un paciente con un neoplasma o en un paciente con riesgo de desarrollar un neoplasma. La invención también presenta un kit que incluye una composición de dos agentes seleccionados de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y de la Tabla 2, y las instrucciones para administrar la composición a un paciente con un neoplasma o que se encuentre en riesgo de desarrollar un neoplasma. La invención también presenta un kit que incluye un primer agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y de la Tabla 2, un segundo agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y de la Tabla 2, y las instrucciones para administrar el primer y el segundo agente a un paciente con un neoplasma o que se encuentre en riesgo de desarrollar un neoplasma. La invención presenta, además, un kit que incluye (a) un agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y de la Tabla 2; e (b) instrucciones para administrar al agente un segundo agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y de la Tabla 2 a un paciente que sufra o se encuentra en riesgo de desarrollar un neoplasma, donde el segundo agente no es el agente de (a) . La invención se caracteriza también por presentar un kit que incluye una composición con un primer agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y de la Tabla 2, y uno o más agentes antiproliferativos del Grupo A; y las instrucciones para administrar la composición a un paciente que sufra o se encuentre en riesgo de desarrollar un neoplasma. La invención describe también un kit que incluye un primer agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y de la Tabla 2, uno o más agentes antiproliferativos del Grupo A, e instrucciones para la administración tanto en un paciente que posea un neoplasma como en un paciente en riesgo de poseerlo. La invención describe también un kit que incluye un agente seleccionado de la Tabla 1, e instrucciones para la administración del agente y de uno o más agentes antiproliferativos del grupo A. La invención también describe un kit que contiene (a) uno o más agentes antiproliferativos del grupo A, y (b) instrucciones para administrar el agente (a) con cualquiera de los agentes seleccionados de la Tabla 1 y la Tabla 2 a un paciente que posea un neoplasma o se encuentre en riego de sufrirlo . La invención describe también un método para identificar una combinación que pueda ser útil para el tratamiento, prevención o reducción de un neoplasma. El método incluye los pasos de poner en contacto células neoplásticas con un agente seleccionado entre cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y la Tabla 2 y un compuesto candidato, y determinar si la combinación del agente y el compuesto candidato inhibe el crecimiento de un neoplasma relacionado con células puestas en contacto con el agente pero no en contacto con el compuesto candidato, donde una reducción en la proliferación (v.gr., una reducción en la proliferación como resultado de una división celular disminuida, de toxicidad a células de división rápida, de un aumento en la muerte apoptótica o un aumento en la muerte necrótica) indica que la combinación resulta útil para el tratamiento, la prevención, o la reducción de un neoplasma. Las células neoplásticas pueden ser células de mamíferos, por ejemplo, células humanas, (tales como células neuronales, células gliales, células microgliales, oligodendrocitos , o astrocitos) . Por "Agente antiproliferativo del Grupo A" se entiende un agente listado en la Tabla 3.
TABLA 3 Agentes alquilantes ciclofosfamida procarbazina ifosfamida altretamina hexametilmelamina fosfato de estramustina tiotepa mecloretamina clorambucilo es reptozocina dacarbazina se ustina lomustina Agentes con platino cisplatino ZD-0473 (AnorMED) espiroplatino lobaplatino (Aeterna) carboxiftalatoplatino satraplatino (Johnson tetraplatino Matthey) ormiplatino BBR-3464 (Hoffmann-La iproplatino Roche) carboplatino SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolitos azacitidina trimetrexato capecitabina deoxicoformiciña 5-fluorouracilo fludarabina floxuridina pentostatina 2 -clorodeoxiadenosina raltitrexed 6 -mercaptopurina hidroxiurea 6-tioguanina decitabina (SuperGen) citarabina clofarabina 2-fluorodeoxi citidina (Bioenvision) metotrexato irofulven (MGI Pharma) idatrexato DMDC (Hoffmann-La tomudex Roche) etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de amsacrina mesilato de exatecan topoisomerasa epirubicina (Daiichi) etoposida quinamed (ChemGenex) teniposida o mitoxantrona gimatecan (Sigma-Tau) 7 -etil -10 -hidroxi - diflomotecan (Beaufour- camfotecina Ipsen) dexrazoxanet (TopoTarget) TAS-103 (Taiho) pixantrona (Novuspharma) elsamitrucina análogo de rebecamicina (Spectrum) (Exelixis) J-107088 (Merck & Co) BBR- 3576 (Novuspharma) BNP-1350 (BioNumerik) rubitecan (SuperGen) CKD-602 (Chong Kun Dang) K -2170 (Kyowa Hakko) TABLA Antibióticos dactinomicina amonafida antitumorales (actinomicina D) azonafida doxorubicina (adriamicina) antrapirazol deoxirubicina oxantrazol valrubicina losoxantrona daunorubicina (daunomicin) sulfato de bleomicina terarubicina (blenoxano) idarubicina ácido bleomicínico rubidazona bleomicina A plicamicina bleomicina B porfiromicina mitomicina C cianomorfolinodoxorubicina MEN-10755 (Menarini) mitoxantrona (novantrona) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Agentes antimitóticos paclitaxel SB 408075 docetaxel (GlaxoSmithKIine) colchicina E7010 (Abbott) vinblastina PG-TXL (Cell vincristina Therapeutics) vinorelbina IDN 5109 (Bayer) vindesina A 105972 (Abbott) dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) mivobulina (Warner- D 24851 (ASTAMedica) Lambert) ER-86526 (Eisai) cemadotina (BASF) combretastatina A4 RPR 109881A (Aventis) (BMS) TXD 258 (Aventis) isohomohalicondrina-B epotilona B (Novartis) (PharmaMar) T 900607 (Tularik) ZD 6126 (AstraZeneca) T 138067 (Tularik) PEG-paclitaxel (Enzon) criptoficina 52 (Eli AZ10992 (Asahi) Lilly) IDN-5109 (Indena) vinflunina (Fabre) AVLB (Prescient auristatina PE (Teikoku NeuroPharma) Hormone) azaepotilona B (BMS) BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) CA-4 profármaco BMS 188797 (BMS) (OXiGENE) taxoprexina (Protarga) dolastatina-10 (NIH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de aminoglutetimida exemestano aromatasa letrozol atamestano anastrazol (BioMedicines) formestano YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores de sintasa pemetrexed (Eli Lilly) nolatrexed (Eximias) de timidilato ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) TABLA 3 Antagonistas de ADN trabectedina (PharmaMar) mafosfamida (Baxter glufosfamida (Baxter International) International) apacicuona (Spectrum albúmina + 32P (Isotope Pharmaceuticals) Solutions) 06 benzil guanina timectacina (NewBiotics) (Paligent) edotreotido (Novartis) Inhibidores de arglabina (NuOncology tipifarnib (Johnson & farnesiltransferasa Labs) Johnson) lonafarnib (Schering- alcohol perílico (DOR Plough) BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inhibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) trihidrocloruro de tariquidar (Xenova) zosuquida (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores de la tacedinalina (Pfizer) butirato de histona SAHA (Aton Pharma) pivaloiloximetilo acetiltransferasa MS-275 (Schering AG) butyrate (Titán) depsipéptido (Fuj isawa) Inhibidores de la Neovastat (Aeterna CMT-3 (CollaGenex) metaloproteinasa Laboratories) BMS-275291 (Celltech) marimastat (British Biotech) Inhibidores de la maltolato de galio (Titán) tezacitabina (Aventis) ribonucleosida triapina (Vion) didox (Molecules for reductasa Health) Agonis as/antagonistas virulizina (Lorus revimid (Celgene) TNF alfa Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonista del atrasentano (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) receptor endotelina A ZD-4054 (AstraZeneca) Antagonistas de fenretinida (Johnson & alitretinoína (Ligand) receptores del ácido Johnson) retinoico LGD-1550 (Ligand) Immuno-moduladores interferón terapia con dexosoma oncófago (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenies) pentrix (Australian vacuna contra Cáncer Technology) adenocarcinoma (Biomira) ISF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) vacuna anti-cáncer IRX-2 (Immuno-Rx) (Intercell) PEP-005 (Peplin Biotech) norelina (Biostar) Vacunas de sincrovax (CTL BLP-25 (Biomira) Immuno) MGV (Progenies) vacuna anti- melanoma ß-aletina (Dovetail) (CTL Immuno) terapia con CLL vacuna p21 RAS (GemVax) (Vasogen) TABLA 3 Agentes hormonales y estrógenos metilprednisolona anrihormonales estrógenos conjugados prednisolona etinil estradiol de aminoglutetimida etinilo leuprolida clortrianisena goserelin idenestrol leuporelin caproato de bicalutamida hidroxiprogesterona flutamida medroxiprogesterona octreotido testosterona nilutamida propionato de mitotano testosterona; P-04 (Novogen) fluoximesterona 2-metoxiestradiol metiltestosterona (EntreMed) dietilstilbestrol arzoxifeno (Eli Lilly) megestrol toremofina dexametasona prednisona Agentes fotodinámicos talaporfina (Light Pd-bacteriofeoforbido Sciences) (Yeda) Theralux texapirina de lutecio (The atechnologies) (Pharmacyclics) motexafin gadolinium hipericina (Pharmacyclics) Inhibidores de la leflunomida cahaluro F (PharmaMar) tirosina quinasa (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cephalon) ZD1839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) erlotinib (Oncogene MLN518 (Millenium) Science) PKC412 (Novartis) canertinib (Pfizer) fenoxodiol () escualamina (Genaera) trastuzumab (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone) SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex) PKI166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) GW2016 (GlaxoSmithKIine) IMC-1C11 (ImClone) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Agentes varios Salmedix) Pharmacia) ceflatonina (promotor de apoptosis, ChemGenex) Los análogos de cualquiera de los componentes listados en la Tabla 1, la Tabla 2 y la Tabla 3 pueden ser utilizados en cualquiera de los métodos, kits y composiciones de la invención. Dichos análogos incluyen cualquiera de los agentes de la misma clase química, clase mecánica o clase terapéutica, como la de los compuestos de la Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3, e incluyen aquellos descritos en la presente. Los compuestos útiles en la invención incluyen aquellos descritos en la presente (v.gr., en la Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3) en cualquiera de sus formas farmacéuticas aceptadas, entre ellas isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos y polimorfos de los mismos, como así también mezclas racémicas de los compuestos descritos en la presente. Por "paciente" se entiende cualquier animal (v.gr., un mamífero, tal como un ser humano) . Entre otros animales que pueden ser tratados por medio de la utilización de los métodos, las composiciones y los kits de la presente invención se incluyen, caballos, perros, gatos, cerdos, cabras, conejos, hámsteres, monos, cobayos, ratas, ratones, lagartos, víboras, ovejas, ganado vacuno, peces y pájaros. Por "tratar" a un paciente se entiende administrar uno o más agentes a fin de disminuir, detener o revertir de manera cuantificable el índice de crecimiento del neoplasma o de las células neoplásticas in vi tro o in vivo . Es de esperar que la reducción del índice de crecimiento sea de por lo menos un 20%, 30%, 50%, o incluso 70%, según sea determinado mediante la utilización de un ensayo adecuado para la determinación de los índices de crecimiento celulares (v.gr., un ensayo de crecimiento celular descrito en la presente) . Generalmente, una reversión del índice de crecimiento se logra por medio de la iniciación o aceleración de mecanismos necróticos o apoptóticos de muerte celular en las células neoplásticas, dando como resultado una reducción del neoplasma. Por "cantidad efectiva" se entiende la cantidad de un compuesto, solo o en combinación con otro régimen terapéutico, que es necesaria para el tratamiento de un paciente con un neoplasma tal como cáncer (v.gr., cáncer cerebral) de un modo clínicamente relevante. La cantidad suficiente de un compuesto activo utilizado para practicar la presente invención en tratamientos terapéuticos de condiciones causadas por un neoplasma o que contribuyan al mismo varía según el modo de administración, la edad, el peso corporal y la salud general del paciente. Eventualmente, serán los profesionales quienes decidan cuales son la cantidad y el régimen de dosificación apropiados. Por otra parte, una cantidad efectiva puede ser una cantidad de compuesto en combinación con la invención que sea segura y eficaz para el tratamiento de un paciente con neoplasma tal como cáncer (v.gr., cáncer cerebral), en comparación con el uso de cada agente en forma aislada según está dispuesto y aprobado por una entidad regulatoria, tal como la "Food and Drug Administration" (FDA) , de Estados Unidos de Norteamérica. Por "más efectivo" se entiende que un tratamiento muestre mayor eficacia, o sea menos tóxico, más seguro, más conveniente, o menos costoso que otro tratamiento con el cual se lo compare. La eficacia puede ser determinada por un médico idóneo mediante el uso de cualquier método convencional que sea apropiado para una indicación determinada. Por "dosis baja" se entiende una dosis que sea como mínimo un 5% inferior (v.gr., al menos el 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, o aún 95%) a la dosis estándar más baja recomendada de un compuesto en particular formulado para ser administrado por una vía determinada para el tratamiento de cualquier enfermedad o estado clínico humanos. Por ejemplo, una dosis baja de un agente que reduzca los niveles de glucosa y que esté indicado para ser administrado por inhalación diferirá de una dosis baja del mismo agente indicado para su administración oral.
Por "dosis alta" se entiende una dosis que supere en un 5% como mínimo (v.gr., al menos el 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, o aún 300%) la dosis estándar más alta recomendada de un compuesto en particular para el tratamiento de cualquier enfermedad o estado clínico humanos. Por "compuesto candidato" se entiende un químico, ya sea que exista en forma natural o que sea derivado en forma artificial. Entre los compuestos candidatos se encuentran, por ejemplo, péptidos, polipéptidos, moléculas orgánicas sintéticas, moléculas orgánicas en estado natural, moléculas de ácido nucleico, péptidos, y compuestos o derivados de los mismos . Por "células de división rápida" se entiende células (v.gr., células neoplásticas o células de blastoma) que sufren división celular en un índice que supera en al menos 5%, 10%, 15%, 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, o 500% a las células de control (v.gr., células no neoplásticas) del mismo tipo celular. En las descripciones genéricas de los compuestos de esta invención, el número de átomos de un tipo en particular en un grupo sustituto generalmente es indicado como un rango, por ejemplo, un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo C?_4. La referencia a dicho rango pretende incluir referencias específicas a grupos que posean cada uno de los números enteros de átomos dentro del rango especificado.
Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye Ci, C2 , C3 y C4. Un heteroalquilo C?_?2 por ejemplo, incluye de 1 a 12 átomos de carbono además de uno o más heteroátomos. Otros números de átomos y otro tipo de átomos pueden indicarse de una manera similar. Tal como se utiliza en la presente, los términos "alquilo" y el prefijo "alq-" incluyen tanto los grupos de cadena recta como ramificada, y los grupos cíclicos, por ejemplo, cicloalquilo. Los grupos cíclicos pueden ser policíclicos o monocíclicos y preferiblemente tienen anillos de 3 a 6 átomos de carbono inclusive. Ejemplos de grupos cíclicos son: grupos de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Por "alquilo C?_ " se entiende un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que posee de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquilo C?_4 puede sustituirse o no sustituirse. Ejemplos de sustitutos son: grupos alcoxi, ariloxi, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoralquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo y carboxilo. Entre los alquilos C?_4 se incluyen, aunque de modo no excluyente, los siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo y ciclobutilo. Por "alquenilo C2.4" se entiende un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene uno o más enlaces dobles y posee de 2 a 4 átomos de carbono. Un alquenilo C2_4 puede incluir opcionalmente anillos monocíclicos o policíclicos, en los cuales es de desear que cada anillo posea de tres a seis miembros. El grupo alquenilo C2_ puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos de sustitutos son: grupos alcoxi, ariloxi, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoralquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo y carboxilo. Entre otros alquenilos C2_4 se pueden incluir los siguientes: vinilo, alilo, 2 -ciclopropilo-1-etenilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilo-1-propenilo y 2-metilo-2 -propenilo . Por "alquinilo C2_4" se entiende un grupo hidrocarburo no ramificado o ramificado que contiene uno o más enlaces triples y que posee de 2 a 4 átomos de carbono. Un alquinilo C2_ puede opcionalmente incluir anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en los cuales es preferible que cada anillo posea cinco o seis miembros. El grupo alquinilo C2_4 puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos de sustitutos son: grupos alcoxi, ariloxi, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxi, fluoroalquilo, perfluoralquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo y carboxilo. Entre los alquinilos C2_ se incluyen, aunque de modo no excluyente, los siguientes: etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo . Por "heterociclilo C2_6" se entiende un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros estables o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 14 miembros que está saturado, parcialmente no saturado o no saturado (aromático) , que está formado por 2 a 6 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, 0, y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se fusiona con un anillo de benceno. El grupo heterocíclico puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos de sustitutos son: grupos alcoxi, ariloxi, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxi, fluoroalquilo, perfluoralquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo y carboxilo. Los heteroátomos de nitrógeno y sulfuro pueden ser oxidados opcionalmente. El anillo heterocíclico puede acoplarse covalentemente a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo que dé como resultado una estructura estable, como por ejemplo, un anillo imidazolinilo puede enlazarse en cualquiera de las posiciones de los átomos de anillo de carbono o al átomo de nitrógeno. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede ser cuaternizado opcionalmente.
Preferentemente cuando el número total de los átomos S y 0 del heterociclo excede 1, estos heteroátomos no son adyacentes el uno al otro. Entre los heterociclos se incluyen, aunque de modo no excluyente, los siguientes: lH-indazol, 2 -pirrolidonilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol , 4H-quinolizinilol , 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazo-lilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidro-quinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3 -b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinil-perimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4 -piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol , piridoimidazol , piridotiazol , piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Entre los heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos se incluyen, aunque de modo no excluyente, los siguientes: piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, lH-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Entre los heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos se incluyen, aunque de modo no excluyente, los siguientes: piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tetrazolilo.
Por "arilo C6-?2" se entiende un grupo aromático que posee un sistema de anillos compuestos por átomos de carbono con electrones p conjugados (v.gr., fenilo). El grupo arilo tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Opcionalmente, los grupos arilo pueden incluir anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, en los cuales cada anillo tiene preferentemente cinco o seis miembros. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos de sustitutos son: grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, fluoroalquilo, carboxilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, aminoalquilo, amino monosustituido, amino disustituido y amino cuaternario. Por "alcarilo C7-?4" se entiende un alquilo sustituido por un grupo arilo (v.gr., bencilo, fenetilo o 3,4 diclorofenetilo) que posee de 7 a 14 átomos de carbono. Por "alqheterociclilo C3_?0" se entiende un grupo alquilo heterocíclico sustituido que posee de 3 a 10 átomos de carbono además de uno o más heteroátomos (v.gr., 3 -furanilmetilo, 2-furanilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo o 2 -tetrahidrofuranil-metilo) . Por "heteroalquilo C?_7" se entiende un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo ramificado o no ramificado que posee de 1 a 7 átomos de carbono además de 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo conformado por N, 0, S y P. Entre los heteroalquilos se incluyen, de modo no excluyente, los siguientes: aminas terciarias, aminas secundarias, éteres, tioéteres, amidos, carbamatos, tio-carbamatos, hidrazonos, iminos, fosfodiésteres , fosforamidatos , sulfonamidos y disulfuros. Un heteroalquilo puede opcionalmente incluir anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, teniendo cada anillo preferentemente de 3 a 6 miembros. El grupo heteroalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos de sustitutos son: grupos alcoxi, ariloxi, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo y carboxilo. Ejemplos de heteroalquilos C?_7 son, entre otros, metoximetilo y etoxietilo . Por "haluro" o "halógeno" se entiende bromuro, cloruro, ioduro o fluoruro.
Por "fluoroalquilo" se entiende un grupo alquilo que es sustituido por un átomo de flúor. Por "perfluoroalquilo" se entiende un grupo alquilo formado sólo por átomos de carbono y flúor. Por "carboxialquilo" se entiende una unidad funcional con la fórmula - (R) -COOH, donde R es seleccionada entre alquilo C?_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo Cd-?2, alcarilo C7_?4, alqheterociclilo C3_?0 o heteroalquilo C?_7. Por "hidroxialquilo" se entiende una unidad funcional con la fórmula - (R) -OH, donde R es seleccionada entre alquilo C?_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6/ arilo C6_?2, alcarilo C7_?4, alqheterociclilo C3_10 o heteroalquilo C?_7. Por "alcoxi" se entiende un sustituto químico de la fórmula -OR, donde R es seleccionada entre alquilo C?_7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, heterociclilo C2_6 , arilo C6_12, alcarilo C7_14, alqheterociclilo C3_?0 o heteroalquilo C?_7. Por "ariloxi" se entiende un sustituto químico de la fórmula -OR, donde R es un grupo arilo C6-?2. Por "alquiltio" se entiende un sustituto químico de la fórmula -SR, donde R es seleccionada entre alquilo C?_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2- , heterociclilo C2_6, arilo C6_?2 , alcarilo C7_?4 , alqheterociclilo C3_?0 o heteroalquilo C?_7.
Por "ariltio" se entiende un sustituto químico de la fórmula -SR, donde R es un grupo arilo C6-?2 • Por "amino cuaternario" se entiende un sustituto químico de la fórmula - (R) -N (R' ) (R" ) (R" ' ) +, donde R, R' , R" y R" ' son, independientemente uno del otro, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo. R puede ser un grupo arilo que se enlaza con el átomo de nitrógeno amino cuaternario, como sustituto de otra unidad funcional. El átomo de nitrógeno, N, se acopla covalentemente a cuatro átomos de carbono de grupos alquilo, heteroalquilo, heteroarilo y/o arilo, lo cual da como resultado una carga positiva en el átomo de nitrógeno. Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada, los dibujos y las reivindicaciones que siguen a continuación. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra estructuras de compuestos registrados para una actividad anti-proliferativa en la línea celular humana D54MG, y los resultados del registro, que se muestran en forma de gráficos que indican la relación entre la concentración de cada compuesto y el porcentaje de inhibición de crecimiento de las células. La Figura 2 muestra combinaciones de pares identificados que exhiben una actividad antiproliferativa mejorada cuando ambos compuestos del par se utilizan en conjunto. Se muestran los resultados del ensayo anti-proliferativo con el uso de una matriz de 9 x 9 de un rango de concentraciones para cada uno de los compuestos y también se muestra la inhibición en exceso para cada par con los modelos del (agente singular más alto) HSA, Bliss, y ADD. Descripción Detallada Se han identificado compuestos que, solos o en combinaciones, pueden ser efectivos en el tratamiento de un paciente con un neoplasma tal como el cáncer (v.gr., el cáncer de cerebro) . Por consiguiente, la invención se caracteriza por una composición que incluye dos o más compuestos identificados en la presente, métodos para el tratamiento de un paciente (v.gr., un mamífero tal como un humano) al que se le haya diagnosticado un neoplasma o que se encuentre en riesgo de padecer un neoplasma por medio de la administración de uno, dos, tres o más agentes de Tabla 1 y/o Tabla 2, kits que contienen uno, dos, tres o más agentes de la Tabla 1, Tabla 2, y/o Tabla 3, y que registran métodos para la identificación de combinaciones de compuestos que pueden ser útiles en el tratamiento de un paciente con neoplasma. Opcionalmente, los análogos (v.gr., aquellos descritos en la presente) de estos agentes pueden emplearse en los métodos y en las composiciones de la invención. En el caso de cáncer, por ejemplo, la administración de compuestos en los métodos de tratamiento de la invención puede reducir la proliferación de células y el crecimiento del tumor. La habilidad del agente de causar la reducción en la proliferación de las células puede ser atribuida, por ejemplo, a su habilidad para aumentar la tasa de muerte celular (v.gr., muerte necrótica o apoptótica) o para disminuir la tasa de división celular de las células del cáncer. Opcionalmente, el paciente también puede recibir otros regímenes terapéuticos (v.gr., cirugía, terapia de radiación, quimioterapia, inmunoterapia, terapia anti-angiogénesis , y terapia genética) . Los compuestos o combinaciones de compuestos pueden mejorar la eficacia de otros regímenes terapéuticos de forma tal que la dosificación, frecuencia, o duración de los otros regímenes terapéuticos se vean reducidas para lograr el mismo beneficio terapéutico, moderando por lo tanto cualguier efecto lateral no deseado. En un ejemplo particular, al paciente que está siendo tratado se le administran dos agentes que se encuentran en la Tabla 1 y/o en la Tabla 2 dentro de los 28 días uno del otro en cantidades que en conjunto son suficientes para tratar a un paciente que posee o que se encuentra en riesgo de sufrir un neoplasma. Los dos agentes se administran preferentemente dentro de los 14 días uno respecto del otro, e incluso se prefiere dentro de los siete días uno respecto del otro, y aún más preferentemente dentro de las veinticuatro horas de uno respecto del otro, o aún simultáneamente (es decir, en forma concomitante) . Si es deseable, cualquiera de los dos agentes puede administrarse en dosificación baja. Derivados de Camptotecina La camptotecina es un alcaloide encontrado en Camptotheca accuminata . Posee una actividad inhibitoria de topoisomerasa I y ha sido utilizada en el tratamiento del cáncer. La estructura de camptotecina es : Los derivados de la camptotecina son descritos, por ejemplo, en la Patente US 3,894,029 e incluyen compuestos con la estructura general: donde X es un hidrógeno, cloruro, bromuro, alcoxi o amino dialquilo; Y es -CH(C00R)2; Z es -CH2OH; o Y y Z juntos son donde R es un alquilo estéricamente obstructor y Ri es un hidrógeno o alquilo C?-4. Otros análogos de camptotecina incluyen 9-aminocamptotecina, rubitecano, exatecano, lurtotecano, 7-hidroximetilcamptotecina, 5-hidroxicamptotecina, 20 -0-acetilo-7-acetoximetilcamptotecina, 7-acetoximetilcampto-tecina, 7-succinoiloximetilcamptotecina, 20-O-trifluoro-acetilo-7-trifluoroacetoximetilcamptotecina, 7 -benzoiloxi -metilcamptotecina, 7-propioniloximetilcamptotecina, 7-butiriloximetilcamptotecina, 7-caprililoximetilcamptotecina, 7-capriloximetilcamptotecina, 7 -isovaleriloximetilcampto-tecina, 7-fenilacetoximetilcamptotecina, camptotecina-7-ácido carboxílico, etil camptotecina-7-carboxilato, 5-metoxicamptotecina, 5-butoxicamptotecina, 5-acetoxicampto-tecina, 20-O-acetilo-5-acetoxicamptotecina, 5-benzoiloxi-camptotecina, 7-metilcamptotecina, 7-etilcampto-tecina, 7-propilcamptotecina, 7-butilcamptotecina, 7-heptilcampto-tecina, 7-nonilcamptotecina, 7-isobutilcamptotecina, 7- bencilcamptotecina, 7- .beta . -fenetilcamptotecina, 7-iso-propilcamptotecina, 7-ciclohexilcamptotecina, 1-alquilo-l-hidroxi-1, 2,5, 7-tetrahidro-4H-piranol [3 , 4-f] indolizino- [1, 2-b] -quinolina-2 , 5 -diona, 1 -hidroxi -1 -propargilo- 1 ,2,5, 7-tetrahidro-4H-pirano [3 , 4-f] indolizino [1 , 2-b] -quinolina-2 , 5-diona, 1-bencilol-1 -hidroxi -1 ,2,5, 7-tetrahidro-4H-pirano- [3,4-f] indolizino [1 , 2-b] -quinolina-2 , 5-diona, y análogos de camptotecina descritos en las patentes US 4,031,098, 4,399,282, 4,604,463, Re 32,518, 4,851,399, 4,900,737,4,943,579, 5,122,606, 5,180,722, 5,401,747, 5,446,047, 5,468,754, 5,525,731, 5,527,913, 5,541,327, 5,646,159, 5,658,920, 5,663,260, 5,731,316, 5,801,167, 5,889,017, 5,910,491, 5,916,896, 5,968,943, 5,972,955, 6,040,313, 6,096,336, 6,100,273, 6,214,836, 6,218,399, 6,228,855, 6,352,996, 6,407,118, 6,407,239, y 6,706,734. Derivados particularmente útiles de la invención incluyen irinotecano y topotecano. Irinotecano Irinotecano es normalmente utilizado para el tratamiento del cáncer y su mecanismo de acción es la inhibición de la actividad topoisomerasa I. La estructura de irinotecano es: Los análogos de irinotecano son descritos por ejemplo, en la patente US 4,604,463 y poseen una estructura general de: donde Ri es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un alquilo C?_ , y X es un cloruro o -NR2R3, donde R2 y R son el mismo o diferente y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C?-4, o un carbociclico no sustituido o sustituido o grupo heterocíclico, con la condición de que cuando tanto R2 como R3 son grupos alquilos no sustituidos o sustituidos pueden combinarse junto con un átomo de nitrógeno, al cual se enlazan, para formar un anillo heterociclico que puede ser interrumpido con -0-, -S-, y/o >N-R , en el cual R es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, o un grupo fenilo sustituido o no sustituido y donde el grupo -O-CO-X es enlazado a un átomo de carbono ubicados en cualquiera de las posiciones 9-, 10-, y 11-en el anillo A de camptotecina. El irinotecano está disponible para administración por medio de inyección intravenosa, suministrado como una solución acuosa. Se encuentra mayormente en forma de hidrocloruro, que es un polvo amarillo levemente soluble en solventes orgánicos y agua . Topotecano El topotecano, un derivado de la camptecina, posee una actividad inhibitoria de topoisomerasa I y es utilizado en el tratamiento del cáncer. La estructura de topotecano es: Los análogos de topotecano son descritos, por ejemplo, en la Patente Europea 321,122 e incluye compuestos con la fórmula general : donde X es hidroxi, hidrógeno, ciano, -CH2NH2, o formilo; R es hidrógeno cuando X es ciano, CH2NH2 o formilo o R es -CHO o -CH2R? cuando X es hidrógeno o hidroxi; Rx es -0-R2, -S-R2, -N-R2(R3); o -N+-R2- (R3) (R4) , R2 , R3 , y R4 son lo mismo o diferentes y son seleccionados de H, alquilo C?_6, hidroxialquilo C2_6, dialquilamino C?-6, dialquilamino alquilo C?-6-C_6, alquilamino C1-6-C2-6 aquilo, aminoalquilo C2_6, o un anillo carbocíclico sustituido o no sustituido de 3-7 miembros y cuando Ri es -N-R2(R3) , los grupos R2 y R3 pueden combinarse para formar un anillo . El topotecano es un polvo de color amarillento a verde y es soluble en agua a hasta un 1 mg/ml . El polvo es típicamente reconstituido en solución con anterioridad a la administración a un paciente vía inyección intravenosa. Dipivoxilo de Adefovir El dipivoxilo de adefovir posee propiedades antivirales y son utilizados en el tratamiento del VIH y la hepatitis B. La estructura de dipivoxilo de adefovir es: El adefovir dipivoxilo es derivado de adefovir . Los análogos de adefovir son descritos, por ejemplo, en la patente US 4,808,716 e incluyen compuestos con la estructura general: donde Ri es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de uno a tres átomos de carbono, o un grupo hidroximetilo, y R2 es un grupo metlleno, etileno, propileno, etilideno, metoxietileno, benciloxietileno, tetrah?drop?rano-2 -íloxietileno, (1-etox?etox?) etileno, o 1 , 2 -O-isopropilidena-1 , 2 -dihidroxipropileno . Disulfiram El disulfiram es utilizado en el tratamiento de alcoholismo, su mecanismo de acción es la inhibición de dehidrogenasa de alcohol. La estructura de disulfiram es: Los análogos de disulfiram son descritos en, por ejemplo, la patente US 1,796,977 y poseen la estructura general: donde los grupos R representan los mismos grupos orgánicos disimilares (v.gr., alquilos C?-4 ) . El disulfiram es un cristal, apenas solubles en agua y es soluble en solventes tales como alcohol, éter, acetona, y benceno. El disulfiram se encuentra disponible en forma de tabletas, y es típicamente administrado vía oral.. Auranofina La auranofina es un agente antiinflamatorio y un antirreumático . La estructura de auranofina es: Los análogos de auranofina son descritos en, por ejemplo, la patente US 3, 635, 45, y pueden ser representados por las fórmulas generales : y donde R representa el acetilo o, donde Z es oxígeno, hidrógeno; Ri representa un alquilo C?-4; A representa a una cadena de alquileno C2_5, ramificada o recta. Y representa oxígeno o sulfuro; y Z representa oxígeno o -NH- . La auronfina es polvo cristalino blanco inodoro y es soluble en agua. Se administra oralmente en forma de tabletas. Noretinodrel Noretmodrel es un esteroide estrogénico activo que se administra oralmente utilizado como un contraceptivo. La estructura de noretinodrel es: Los análogos de noretmodrel son descritos, por ejemplo, en la patente US 2,691,028, y pueden ser representados por: donde R es un alquilo más bajo, un fenilalquilo más ba o (v.gr., metilo, etilo, bencilo, propilo, butilo, amilo, hexilo, fenetilo de cadena recta o ramificada , y fenilpropilo, o un grupo vmilo o etinilo) . Noretmodrel forma cristales de metanol acuoso.
Análogos Los análogos de cualquiera de los compuestos listados en la Tabla 1 o Tabla 2 pueden ser utilizados en cualquiera de las composiciones, métodos, y kits de invención. Los análogos son conocidos en la materia (v.gr., como se describen en la presente) . Los análogos de adapalena son descritos en la Patente Europea de 199,636 y la patente US 4,717,720. Los análogos de Adefovir dipivoxil son descritos en las Patentes Europeas de 206,459 y 481,214 y las patentes US 4,808,716 y 5,663,159. Los análogos de hidrocloruro de alosetron son descritos en la Patente Europea 306,323 y la patente US 5,360,800. Los análogos de amiodarona son descritos en la Patente Francesa 1,339,389 y la patente US 3,248,401. Los análogos de amlodipina son descritos en la patente Europea 89,167 y la patente US 4,572,909. Los análogos amodiaquina son descritos en las patentes US 2,474,819 y 2,474,821. Los análogos de auranofin son descritos en la Patente Alemana 2,051,495 y la patente US 3,635,945. Los análogos de azelastina son descritos en la Patente Belga 778,269 y la patente US 3,813,384. Los análogos de bupivacaina (v.gr., sal de hidrocloruro) son descritos en la patente US 2,955,111. Los análogos de busulfán son descritos en la patente US 2,917,432. Los análogos de carvedilol son descritos en la Patente Alemana 2,815,926 y la patente US 4,503,067. Los análogos de celecoxib son descritos en WO 95/15316 y la patente US 5,466,823. Los análogos de cerivastatina sódica son descritos en la patente Europea 325,130 y la patente US 5,006,530 y la patente US 5,177,080. Los análogos de clordiazepoxido (v.gr., sal de hidrocloruro) son descritos en la patente US 2,893,992. Los análogos de fosfato de cloroquina son descritos en la Patente Alemana 683,692 y la patente US 2,233,970. Los análogos de clorprotixeno son descritos en la patente US 3,046,283. Los análogos de ciclopirox son descritos en la patente US 3,883,545. Los análogos de clotrimazol son descritos en la Patente de Sudáfrica 68 05392 y la patente US 3,705,172. Los análogos de curcumina son descritos en la Patente Alemana 859,145. Los análogos de deferoxamina (v.gr., mesilato) son descritos en la patente US 3,471,476. Los análogos de dipiridamola son descritos en la patente US 3,031,450. Los análogos de disulfiram son descritos en la patente US 1,796,977. Los análogos de docetaxel son descritos en la patente US 4,814,470. Los análogos de ebastina son descritos en la patente Europea 134,124 y la patente US 4,550,116. Los análogos de Efavirenz son descritos en la patente Europea 582,455 y la patente US 5,519,021. Los análogos de epirubicina (v.gr., sales de hidrocloruro) son descritos en la Patente Alemana 2,510,866 y la patente US 4,058,519. Los análogos de Estradiol (v.gr., valerato) son descritos en la patente US 2,096,744. Los análogos de etinilo estradiol son descritos en la patente alemana 702,063, Patente Británica 516,444, la patente US 2,243,887, la patente US 2,251,939, la patente US 2,265,976, y la patente US 2,267,257. Los análogos de exemestano son descritos en la Patente Alemana 3,622,841 y la patente US 4,808,616. Los análogos de felodipina son descritos en la patente US 4,264,611. Los análogos de fluorouracilo son descritos en la patente US 2,802,005 y 2,885,396. Los análogos de fluspirilena son descritos en la Patente Belga 633,914 y la patente US 3,238,216. Los análogos furazolidona son descritos en la Patente Británica 735,136, la patente US 2,742,462, y la patente US 2,927,110. Los análogos de Gemcitabina (v.gr., sal de hidrocloruro) son descritos en la patente US 4,808,614 y patente Británica 2,136,425. Los análogos de ibudilast son descritos en la Patente Alemana 2,315,801 y la patente US 3,850,941. Los análogos de idebenona son descritos en la Patente Alemana 2,519,730 y la patente US 4,271,083. Los análogos de Imatinib (v.gr., mesilato) son descritos en la patente Europea 564,409 y la patente US 5,521,184. Los análogos de hidrocloruro de irinotecano son descritos en la Publicación Japonesa Kokai 95 18,790 y la patente US 4,604,463. Los análogos de isotretinoína son descritos en la Patente Europea 111,325 y la patente US 4,556,518. Los análogos de itraconazola son descritos en la Patente Europea 6711 y la patente US 4,267,179. Los análogos de lomefloxacina son descritos en la Patente Alemana 3,433,924 y la patente US 4,528,287. Los análogos de lomerizina son descritos en la Patente Europea 159,566 y la patente US 4,663,325. Los análogos de maprotilina son descritos en la patente US 3,399,201. Los análogos de melfalan son descritos en la patente US 3,032,584. Los análogos de metergolina son descritos en la patente US 3,238,211. Los análogos de metaciclina son descritos en la patente US 2,984,686. Los análogos de mesilato de nelfinavir son descritos en WO 95/09843 y la patente US 5,484,926. Los análogos de nicardipina son descritos en la Patente Belga 811,324 y la patente US 3,985,758. Los análogos de niclosamida son descritos en la Patente Británica 824,345, la patente US 3,079,297, y la patente US 3,113,067. Los análogos de nifedipina son descritos en la Patente de Sudáfrica 68 01482 y la patente US 3,485,847. Los análogos de noretinodrel son descritos en la patente US 2,691,028. Los análogos de oximetolona son descritos en la Patente Alemana 1,070,632. Los análogos paroxetina son descritos en la Patente Alemana 2,404,113, la patente US 3,912,743, y la patente US 4,007,196. Los análogos de fenoxibenzamina son descritos en la patente US 2,599,000. Los análogos de hidrocloruro de pioglitazona son descritos en la patente US 4,687,777. Los análogos de pramoxina son descritos en la patente US 2,870,151. Los análogos de prazosina son descritos en la patente Británica 1,156,973, la patente US 3,511,836, y la patente holandesa 7,206,067. Los análogos prednisolona son descritos en la patente US 2,837,464 y la patente US 3,134,718. Los análogos de proclorperazina (v.gr., maleato) son descritos en la Patente Británica 780,193, Patente francesa 1,167,627, y la patente US 2,902,484. Los análogos quinacrina son descritos en las patentes alemanas 553,072 y 571,499, y la patente US 2,113,357. Los análogos de Raloxifena (v.gr., sal de hidrocloruro) son descritos en la patente Europea 62,503 y la patente US 4,418,068. Los análogos de rilmenidina son descritos en la Patente alemana 2,362,754 y la patente US 4,102,890. Los análogos de Riluzola son descritos en la patente europea 50,551 y la patente US 4,370,338. Los análogos secobarbital (v.gr., sal de sodio) son descritos en la patente US 1,954,429. Los análogos de sertralina (v.gr., sal de hidrocloruro) son descritos en la Patente Europea 30,081 y la patente US 4,536,518. Los análogos de simvastatina son descritos en la Patente Europea 33,538 y la patente US 4,444,784. Los análogos de espironolactona son descritos en la patente US 4,444,784. Los análogos de tamoxifen son descritos en la Patente Bélgica 678,807 y la patente US 4,536,516. Los análogos de temozolomida son descritos en la patente Alemana 3,231,255 y la patente US 5,260,291. Los análogos de talidomida son descritos en la patente Británica 768,821. Los análogos de Topotecano (v.gr., sal de hidroc?oruro) son descritos en la Patente Europea 321,122. Los análogos de hidrocloruro de triflupromazina son descritos en la Patente Británica 813,861 y la patente US 2,921,069. Los análogos de vinorelbina son descritos en la patente US 4,307,100. Los análogos de Voriconazola son descritos en la patente Europea 440,372 y la patente US 5,278,175. Terapia Las combinaciones de la invención son útiles para el tratamiento a un paciente que sufre de un neoplasma tales como cáncer (v.gr., cáncer cerebral) . La terapia puede desarrollarse sola o en conjunto con otra terapia (v.gr., cirugía, terapia de radiación, quimioterapia, inmunoterapia, terapia antiangiogénesis, y terapia génica) . Además, un paciente que se encuentra en riesgo mayor de desarrollar un neoplasma (v.gr., uno que genéticamente se encuentre predispuesto o uno que haya tenido un neoplasma con anterioridad) puede recibir un tratamiento profiláctico para inhibir o retrasar la formación de un neoplasma. La duración de la terapia de combinación depende del tipo de enfermedad o desorden que esta siendo tratada, la edad y condición del paciente, la etapa y tipo de enfermedad o desorden del paciente, y como el paciente responde al tratamiento. La terapia puede darse en ciclos programados que incluyen periodos de descanso de manera que el cuerpo del paciente tenga la posibilidad de recuperarse de cualquiera de estos efectos secundarios todavía no previstos. Los ejemplos de cánceres y otros neoplasmas incluyen, pero no están limitados a ellos, leucemias, (v.gr., leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda , leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia limfocítica crónica), policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkin) , macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (v.gr., fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, limfangiosarcoma, limfangioendotelio-sarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma de papilares, adenocarcinoma de papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma de medula, carcinoma broncogénico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, cáncer cervical , cáncer de útero, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, carcinoma de pulmón de célula pequeña, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodenriglioma, schwannoma, meningioma glioblastoma, melanoma, neuroblastoma, o retinoblastoma) . Conjugados Si se desea, los fármacos utilizados en cualquiera de las combinaciones descritos en la presente pueden ser acoplados en forma covalente uno a otro para formar un conjugado de la fórmula I . (A)-(D-(B) (I) En la fórmula I, (A) es un fármaco listado en la Tabla 1 y la Tabla 2 enlazado en forma covalente por un ligador (L) a (B) , un grupo antiproliferativo A, o un segundo fármaco listado en la Tabla 1 o Tabla 2.
Los conjugados de la invención pueden administrarse a un sujeto por cualquiera de los medios y para el tratamiento de cualquier neoplasma descrito en la presente. Los conjugados de la invención pueden ser profármacos, fármacos de liberación (A) y fármacos (B) mediante los cuales, por ejemplo, se divide el conjugado por medio de las enzimas extracelulares e intracelulares (v.gr., amidasas, esterasas y fosfotasas) . Los conjugados de la invención pueden ser diseñados también para que permanezcan ampliamente en forma intacta in vivo, resistiendo la división por las enzimas extracelulares e intracelulares. La degradación del conjugado in vivo puede controlarse por medio del diseño de un enlace (L) y los enlaces covalentes formados con los fármacos (A) y (B) durante la síntesis del conjugado. Los conjugados pueden "ser preparados por aquellos expertos en el arte por medio de la utilización de técnicas conocidas. Por ejemplo, los conjugados pueden prepararse por medio de métodos descritos en G. Hermanson, Bioconj ugate Techniques , Academic Press, Inc., 1996. La síntesis de los conjugados puede incluir la protección selectiva y desprotección de grupos funcionales de alcoholes, aminas, ketonas, sulfidrilos o carboxilos del fármaco (A), el ligador, y/o el fármaco (B) . Por ejemplo, los grupos de protección comúnmente utilizados para las aminas incluyen carbamatos, tales como tert-butilo, benzilo, 2 , 2 , 2 -tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 9-fluorenilmetilo, alilo, y m-nitrofenilo . Otros grupos de protección comúnmente utilizados para las aminas incluyen amidas, tales como formamidas, acetamidas, trifluoroacetamidas, sulfonamidas, amidas de trifluorometanosulfonilo, trimetilsililetanosulfonamidas , y amidas de ter-butilsulfonilo . Ejemplos de grupos de protección comúnmente utilizados para carboxilos incluyen esteres, tales como metilo, etilo, ter-butilo, 9-fluorenilmetilo, 2 - (trimetilsililo) metil etoxi, bencilo, difenilmetilo, O-nitrobencilo, orto-ésteres, y halo-ésteres . Ejemplos de grupos de protección comúnmente utilizados para los alcoholes incluyen esteres , tales como metilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, tetrahidropiranilo, etoxietilo, benzilo, 2-nafilmetilo, O-nitrobenzilo, P-nitrobenzilo, P-metoxibenzilo, 9-fenilxantilo, tritilo (que incluye metoxi-tritilos) , y éteres de sililo. Ejemplos de grupos de protección comúnmente utilizados para los sulfidrilos incluyen algunos de los mismos grupos de protección utilizados para los hidroxilos. Además, los sulfidrilos pueden ser protegidos en una forma reducida (v.gr., como disulfuros) o una forma oxidizada (v.gr., ácidos sulfónicos, esteres sulfónicos o amidas sulfónicas) . Los grupos de protección pueden ser elegidos de manera que las condiciones selectivas (v.gr., condiciones acidas, condiciones básicas, catálisis por un nucleófilo, catálisis por un ácido de Lewis o hidrogenación) sean requeridas para remover cada uno, no incluyendo a los otros grupos de protección en una molécula. Las condiciones requeridas para agregar el grupo de protección a la amina, alcohol, sulfidrilo, y funcionalidades carboxílicas y condiciones requeridas para la remoción se detallan en T.W. Green y P.G.M. Wuts, Protectíve Groups in Organi c Synthesi s (2nd Ed.), John Wiley & Sons, 1991 y P.J. Kocienski, Protecting Groups , Georg Thieme Verlag, 1994. Los detalles sintácticos adicionales son mostrados a continuación. Enlazadores El componente enlace de la invención es, en su forma más simple, un enlace entre el fármaco (A) y el (B) , pero típicamente proporciona un esqueleto molecular ramificado, cíclico o lineal que posee grupos pendientes en forma covalente que enlazan el fármaco (A) al fármaco (B) . Por lo tanto, el enlace del fármaco (A) al (B) es logrado por medios covalentes, que incluyen la formación del enlace con uno o más grupos funcionales ubicados en los fármacos (A) y (B) . Ejemplos de grupos funcionales reactivos químicamente que pueden emplearse para este propósito, incluyen, pero no están limitados a grupos de amino, hidroxilo, sulfifrilo, carboxilo, carbonilo, carbohidratos, vicinal dioles, tioeteres, 2-aminoalcoholes, 2-aminotioles, guanidinilo, imidazolilo, y grupos fenólicos. El enlace covalente del fármaco (A) y (B) puede realizarse por medio de la utilización de un enlace que contenga grupos funcionales reactivos capaces de reaccionar con dicho grupo funcional presente en el fármaco (A) y (B) . Por ejemplo, un grupo de amina de fármaco (A) puede reaccionar con un grupo carboxilo, o un derivado activado del mismo, que de como resultado la formación de una amina que enlace los dos. Los ejemplos de grupos funcionales capaces de reaccionar con grupos sulfidrilos incluyen compuestos a.-haloacetilo del tipo XCH2CO- (donde X=Br, Cl , o I), que muestran una reactividad particular para grupos sulfidrilos pero que pueden también ser utilizados para modificar grupos de imidazolilo, tioeter, fenol, y amino son descritos por Gurd, Methods Enzymol . 11:532 (1967) . Los derivados de N-Maleimida son considerados también selectivos hacia los grupos sulfidrilos, pero pueden además ser útiles en el acoplamiento a los grupos de amina bajo ciertas circunstancias. Los reactivos tales como 2 -iminotiolano (Traut y colaboradores, Biochemi stry 12:3266 (1973)) , que introducen un grupo tiol a través de la conversión de un grupo amina pueden considerarse como reactivos sulfidrilos si el enlace ocurre a través de la formación de puentes de disulfuro. Ejemplos de grupos funcionales de reactivo de reacción con grupos de amina incluyen, por ejemplo, agentes acilantes y alquilantes. Los agentes alquilantes representativos incluyen: (i) compuestos a-haloacetilo, que muestran una especificidad hacia los grupos de amino en ausencia de los grupos tiol reactivos y son del tipo XCH2CO- (donde X=Br, Cl , o I), por ejemplo, como describe Wong Biochemis try 24:5337 (1979) ; (ii) los derivados de N-maleimida, que pueden reaccionar con grupos de amina ya sea a través de la reacción del tipo Michael o a través de la acilación por medio del agregado del grupo carbonilo de anillo, por ejemplo, como describe Smyth y colaboradores, J. Am . Chem . Soc . 82:4600 (1960) y Biochem . J. 91:589 (1964) ; (iii) haluros de arilo tales como compuestos nitrohaloaromáticos reactivos; (iv) haluros de alquilo, como describe, por ejemplo McKenzie y colaboradores, J. Protein Chem . 7:581 (1988); (v) aldehidos y cetonas capaces de formar la base de Schiff con grupos de amino, los aductos formados usualmente al ser estabilizados a través de la reducción para lograr una amina estable; (vi) los derivados de epóxido tales como epiclorohidrina y bisoxiranos, que pueden reaccionar con grupos de amina, sulfihidrilo, o hidroxilo fenólico; (vii) derivados que contienen cloro de s-triazinas, que son muy reactivos hacia los nucleófilos tales como grupos de amina, sulfidrilo, e hidroxilo; (viii) las aziridinas basadas en compuestos s-triazina detalladas anteriormente por ejemplo como describe Ross, J. Adv. Cáncer Res . 2:1 (1954), que reaccionan con nucleófilos tales como grupos de amina por la apertura de anillo; (ix) los esteres dietilos de ácido escuárico como describe Tietze, Chem . Ber. 124:1215 (1991); y (x) esteres de a-haloalquilo, que son más reactivos a los agentes alquilantes que los haluros de alquilos normales debido a que la activación causada por el átomo de oxígeno de éster, como lo describen Benneche y colaboradores, Eur. J. Med . Chem . 28:463 (1993) . Los agentes acilantes reactivos a amina representativos incluyen: (i) isocianatos e isotiocianatos, derivados particularmente aromáticos, que forman una urea estable y derivados de tiourea respectivamente; (ii) cloruros de sulfonilo, que han sido descritos por Herzig y colaboradores, Biopolymers 2:349 (1964); (iii) haluros ácidos; (iv) esteres activos tales como nitrofenilésteres o esteres N-hidroxisuccinimidilo; (v) anhídridos ácidos tales como N-carboxianhídridos simétricos o mezclados; (vi) otros reactivos útiles para la formación de enlace de amida, por ejemplo, como describe M. Bodansky, Principies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984; (vii) acilazidos, por ejemplo, donde el grupo azido es generado de un derivado de un hidrazido preformado que utiliza nitrato de sodio, como describe Wetz y colaboradores, Anal . Biochem . 58:347 (1974); e (viii) imidoésteres, que forman amidinas estables en reacción con grupos de amina, por ejemplo, como lo describe Hunter y Ludwig, J. Am . Chem . Soc . 84:3491 (1962). Aldehidos y cetonas pueden reaccionar con aminas para formar bases de Schiff, que pueden ventajosamente ser estabilizadas a través de animación reductiva. Los grupos funcionales de alquiloxilamino reaccionan fácilmente con cetonas y aldehidos para producir alcoxaminas estables, por ejemplo, como lo describe Webb y colaboradores, in Bioconj ugate Chem . 1:96 (1990) . Ejemplos de grupos funcionales reactivos capaces de reaccionar con grupos carboxilos incluyen compuestos de diazo tales como esteres de diazoacetato y diazoacetamidas , que reaccionan con alta especificidad para generar grupos esteres, por ejemplo, como lo describe Herriot, Adv. Protein Chem . 3:169 (1947) . Los reactivos modificadores carboxilos tales como carbodiimidas, que reaccionan a través de la formación 0-acilurea seguido de la formación de enlace de amida, pueden también ser empleados Se apreciará que grupos funcionales en los fármacos (A) y/o (B) pueden, si se desea, convertirse en otros grupos funcionales con anterioridad a la reacción, por ejemplo, para conferir una reactividad o selectividad adicional. Ejemplos de métodos útiles para este propósito incluyen la conversión de aminas a carboxilos que utilizan reactivos tales como anhídridos de dicarboxilicos; conversión de aminas de tioles que utilizan reactivos tales como N-acetilhomocisteina tiolactona, anhídrido S-acetilmercaptosuccinico, 2-imino-tiolano, o derivados de succinimidilo que contienen tiol; la conversión de tioles a carboxilos que utilizan reactivos tales como ce -haloacetatos ; conversión de tioles a aminas que utilizan reactivos tales como etilenimina o 2-bromoetilamina; conversión de carboxilos a aminas que utilizan reactivos tales como carbodiimidas seguido de diaminas; y la conversión de alcoholes a tioles que utilizan reactivos tales como cloruro de tosilo seguido de transesterificación con tioacetato e hidrólisis al tiol con acetato de sodio. Los enlaces denominados de longitud cero, que incluyen uniones directas covalentes de un grupo químico reactivo del fármaco (A) con un grupo químico reactivo del fármaco (B) sin introducir material adicional, pueden, si así se desea, ser utilizados conforme con la invención. Más comúnmente, sin embargo, el enlace incluiría dos o más grupos funcionales reactivos, como se describe anteriormente, conectado por un elemento espaciador. La presencia de dicho espaciador permite enlaces bifuncionales para reaccionar con grupo funcionales específicos dentro de los fármacos (A) y el fármaco (B), dando como resultado un enlace covalente entre los dos. Los grupos funcionales reactivos en un enlace puede ser el mismo (ligador homobifuncional) u otros (ligador hetero-bifuncional, o, donde diversos grupos funcionales disimilares reactivos se encuentran presente, ligador heteromulti- funcional) , proporcionando una diversidad de reactivos potenciales que pueden provocar adosamientos entre el fármaco (A) y el fármaco (B) . Los elementos espaciadores en el ligador típicamente consisten de cadenas ramificadas o lineales y pueden incluir un alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, heterociclilo C2_6 , arilo C6_?2, alcarilo C7_? , alqueterociclilo C3_10, o heteroalquilo C?_?0 • En algunos casos, el ligador se describe con la fórmula (II) : G1- ( Z ) 0- (Y1) »- (Z )s- (R30) - (Z3)t- (Y2)v- (Z4)p-G2 (II) En la formula (II), G1 es un enlace entre el fármaco (A) y el ligador; G2 es un enlace entre el ligador y el fármaco (B) ; Z1, Z2, Z3 , y Z4 cada uno, independientemente, es seleccionado de O, S, y NR31; R31 es hidrógeno, alquilo C^ , C2_4 alquenilo, alquinilo C2_4 , heterociclilo C2_6, arilo C6-?2, alcarilo C7_i , alqueterociclilo C3_?0, o heteroalquilo C?_7; Y1 y Y2 son cada uno independientemente, seleccionado de carbonilo, tiocarbonilo, sulfonilo, o fosforilo; o, p, s, t, u, y v son cada uno independientemente 0 o 1; y R30 es un alquilo C?_?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?0, heterociclilo C2_6, arilo C6-?2, alcarilo C7-1 , alqueterociclilo C3_?0, o heteroalquilo C?_?0, o un ligador de enlace químico G1- (Z1) 0- (Y1) u- (Z2) s- a - (Z3) t- (Y2) v- (Z4) P-G2.
Ejemplos de ligadores homobifuncionales útiles en la preparación de conjugados de la invención incluyen sin limitación diaminas y dioles seleccionados de etilenediamina, propilenediamina y hexametilenediamina, etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, 1 , 4 -butanodiol , 1,6-hexanodiol, ciclohexanodiol , y policaprolactona diol. Formulación de Composiciones Farmacéuticas La administración de cada compuesto de la combinación puede realizarse a través de cualquier medio adecuado que resulte en una concentración del compuesto que, combinado con otro componente, inhibe el crecimiento de un neoplasma al alcanzar la región que es objeto. El compuesto pude contener en cualquier cantidad apropiada sustancias portadoras, y se encuentra presente generalmente en una cantidad de 1-95% en peso del total del peso de la composición. La composición puede ser proporcionada en una forma de dosificación que sea adecuada para el administración oral, parenteral (v.gr., intravenosa o intramuscular), rectal, cutánea, nasal, vaginal, inhalada, de piel (parche), ocular, intratecal, o intracranial . Por lo tanto, la composición puede encontrarse en forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles, que incluyen hidrogélesis, que incluye hidrogéles, pastas, ungüentos, cremas, yesos, colocación de sustancia a través de un paño húmedo, dispositivos de transmisión osmótica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, pulverizadores o aerosoles. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse conforme con la práctica convencional (ver, por ejemplo: The Sci ence and Practi ce of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, y Encyclopedia of Pharmaceu tical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York) . Las composiciones farmacéuticas conforme con la invención pueden formularse para liberar compuestos activos inmediatamente al administrar o en cualquier momento predeterminado o periodo de tiempo después de la administración. Los últimos tipos de composiciones son generalmente conocidos como formulaciones controladoras de liberación, que incluyen (i) formulaciones que crean concentraciones sustancialmente constantes del agente de la invención dentro del cuerpo por un período de tiempo; (ii) las formulaciones que después de un lapso determinado de tiempo crean concentraciones sustancialmente constantes del agente/agentes de la invención dentro del cuerpo por un período extendido de tiempo; (iii) las formulaciones que sostienen la acción del agente durante un predeterminado período de tiempo al mantener un nivel efectivo relativamente constante del agente en el cuerpo con una minimización concomitante de efectos laterales no deseados asociados con las fluctuaciones en el nivel de plasma del agente (diseño de diente de sierra cinético) ; (iv) las formulaciones que localizan la acción del agente, por ejemplo, ubicación espacial de una composición de liberación controlada adyacente a, o en el tejido u órgano enfermo; (v) las formulaciones que logran la dosificación conveniente por ejemplo, administrar la composición una vez a la semana o cada dos semanas, y (vi) formulaciones que identifican la acción del agente utilizando portadores o derivados químicos para llevar la combinación hasta un tipo de célula identificado. La administración de la combinación bajo la forma de una formulación de liberación controlada se prefiere especialmente para compuestos que poseen un estrecho margen de absorción en el tracto gastro-intestinal o un período de vida biológica media relativamente corto. Muchas estrategias pueden aplicarse con el fin de obtener una liberación controlada en la cual la velocidad de liberación supere la velocidad del metabolismo del compuesto en cuestión. En un ejemplo, la liberación controlada se obtiene mediante la selección adecuada de diferentes parámetros de formulación e ingredientes, incluyendo, por ejemplo, diversos tipos de cubiertas y composiciones de liberación controlada. De este modo, la combinación es formulada con los excipientes adecuados y se obtiene una composición farmacológica que, al ser administrada, libera la combinación de una manera controlada. Entre los ejemplos se incluyen composiciones de cápsulas o comprimidos en unidades individuales o múltiples, soluciones oleosas, emulsiones, microcápsulas, complejos moleculares, microesferas, nanopartículas, parches y liposomas. Composiciones parenterales La composición farmacéutica puede administrarse parenteralmente mediante inyección, infusión, o implante (subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intraperitoneal u otros) en formas de dosificación, formulaciones, o por medio de dispositivos adecuados de administración o de implantes que contengan portadores y adyuvantes convencionales, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. La formulación y preparación de dichas composiciones son conocidas por los idóneos en el campo de la formulación farmacéutica. Las composiciones para el uso parenteral pueden proporcionarse en formas de dosificación individuales (v.gr., en ampolletas de una única dosis) , o en frascos que contengan varias dosis y en los cuales se puede agregar un conservador adecuado (ver más abajo) . La composición puede presentarse en forma de solución, suspensión, emulsión, dispositivo de infusión o un dispositivo de administración para la implantación, o puede presentarse como polvo seco a ser reconstituido con agua o con algún otro excipiente apropiado antes de su uso. Además del agente activo, la composición puede incluir portadores y/o excipientes adecuados que sean parenteralmente aceptables. Los agentes activos pueden ser incorporados en microesferas, microcápsulas, nanopartículas, liposomas, etc., para que la liberación sea controlada. Es más, la composición puede incluir agentes de suspensión, de solubilización, de estabilización, de ajuste de pH, de ajuste de tonicidad y/o agentes de dispersión. Tal como se indicó anteriormente, las composiciones farmacéuticas relacionadas con la invención pueden presentarse bajo una forma adecuada para su inyección estéril. Para preparar dicha composición, los agentes activos son disueltos o suspendidos en un excipiente líquido parenteralmente aceptable. Entre los excipientes o los solventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran: agua, agua ajustada a un pH adecuado por el agregado de una cantidad apropiada de ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o un amortiguador adecuado, 1 , 3 -butanodiol , solución de Ringer, solución de dextrosa y solución isotónica de cloruro de sodio. La formulación acuosa también puede contener uno o más conservadores (v.gr., p-hidroxibenzoato de metilo, etilo, o n-propilo. En los casos en que uno de los compuestos es escasamente o levemente soluble en agua, se puede agregar un agente solubilizante o mejorador de la disolución, o el solvente puede incluir 10-60% peso/peso de propileno glicol u otro similar. Composiciones Parenterales de Liberación Controlada Las composiciones parenterales de liberación controlada pueden tener la forma de suspensiones acuosas, microesferas, microcápsulas, microesferas magnéticas, soluciones oleosas, suspensiones oleosas o emulsiones. La composición también puede ser incorporada a portadores biocompatibles, liposomas, nanopartículas, implantes o dispositivos para infusión. Los materiales que se utilizan en la preparación de las microesferas y/o microcápsulas son, por ejemplo, polímeros biodegradables/bioerosíonables, tales como poligalactina, poli- (cianoacrilato de isobutilo), poli (2-hidroxietil-L-glutamina) , ácido (poli) láctico, ácido poliglicólico, y mezclas de los mismos. Los portadores biocompatibles que pueden utilizarse para elaborar una formulación parenteral de liberación controlada son: carbohidratos (v.gr., dextrán), proteínas (v.gr., albúmina), lipoproteínas, o anticuerpos. Los materiales utilizados en implantes pueden ser no biodegradables (v.gr., siloxano de polidimetilo) o biodegradables (v.gr., (poli) caprolactona, poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico) o poli (ortoésteres) ) o combinaciones de los mismos. Formas de Dosificación Sólida para Uso Oral Entre las formulaciones para el uso oral se encuentran comprimidos que contienen los ingredientes activos en una mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, y dichas formulaciones son conocidas por el técnico en la materia (v.gr., las patentes US: 5,817,307, 5,824,300, 5,830,456, 5,846,526, 5,882,640, 5,910,304, 6,036,949, 6,036,949, 6,372,218, incorporados a la presente por referencia) . Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, utilizados como un relleno o diluyente inerte (v.gr., sacarosa, sorbitol, azúcar, manitol, celulosa microcristalina, almidones, incluyendo el almidón de papa, carbonato de calcio, cloruro de sodio, lactosa, fosfato de calcio, sulfato de calcio, o fosfato de sodio); agentes que granulan o desintegran (v.gr., derivados de la celulosa, incluyendo celulosa microcristalina, almidones, incluyendo el almidón de papa, croscarmelosa sódica, alginatos, o ácido algínico); agentes de enlace (v.gr., sucrosa, glucosa, sorbitol, acacia, ácido algínico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, silicato de magnesio, silicato de aluminio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, metilcelulosa de hidropropilo, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, o polietilenglicol) ,- y agentes lubricantes, glidantes, y anti-adherentes (v.gr., estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico, sílice, aceites vegetales hidrogenados, o talco) . Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser: colorantes, saborizantes, plastificadores, humectantes, agentes amortiguadores, y otros. Los comprimidos pueden no estar recubiertos, o pueden ser recubiertos mediante el uso de técnicas convencionales, opcionalmente, para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, brindando de este modo una acción sostenida durante un período más prolongado. La cubierta puede adaptarse para que la combinación sea liberada siguiendo un patrón predeterminado (v.gr., a fin de lograr una formulación de liberación controlada) o puede adaptarse para que no libere los agente hasta después de pasar por el estómago (cubierta entérica) . La cubierta puede ser de azúcar, de película (v.gr., basada en metilcelulosa de hidropropilo, metilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolímeros de acrilato, polietilenglicoles y/o polivinilpirrolidona), o entérica (v.gr., basada en copolímeros de ácido metacrílico, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, poli (acetato ftalato de vinilo) , laca, y/o etilcelulosa) . Incluso pueden utilizarse materiales para retardar la liberación, tales como monostearato de glicerilo o distearato de glicerilo. Las composiciones para comprimidos sólidos pueden incluir una cubierta adaptada para preservar la composición de cambios químicos no deseados, (v.gr., la degradación química previa a la liberación de las sustancias activas) . La cubierta puede ser aplicada sobre la forma de dosificación sólida de manera similar a la descrita en "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", supra . Las composiciones de la invención pueden estar mezcladas dentro del comprimido, o pueden estar separadas. En un ejemplo, un primer agente está contenido en el interior del comprimido, y un segundo agente se encuentra en la parte exterior, de modo tal que una porción importante del segundo agente es liberado antes que el primer agente. Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como comprimidos masticables, o como cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte (v.gr., almidón de papa, lactosa, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín) , o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo es mezclado con agua o con un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Los polvos y granulados pueden prepararse con los ingredientes mencionados anteriormente en el caso de comprimidos y cápsulas, utilizándolos en procesos tradicionales, por ejemplo, mediante una mezcladora, un aparato de lecho fluido, o un kit de secado por vaporizador. Formas de Dosificación Oral de Liberación Controlada Las composiciones de liberación controlada para el uso oral pueden, por ejemplo, ser fabricadas para que liberen los agentes activos controlando la disolución y/o la difusión de dicha combinación activa. La liberación controlada por disolución o difusión puede lograrse agregando una cubierta apropiada a los compuestos formulados como comprimido, cápsula, pelotilla o granulado, o incorporando el compuesto a una matriz adecuada. Una cubierta de liberación controlada puede incluir una o más de las sustancias anteriormente mencionadas y/o, por ejemplo, laca, cera de abejas, glicocera, cera de castor, cera de carnauba, alcohol estearílico, monostearato de glicerilo, distearato de glicerilo, palmitostearato de glicerol, etilcelulosa, resinas acrílicas, poli (ácido láctico) -DL, acetato butirato de celulosa, poli (cloruro de vinilo), poli (acetato de vinilo), vinil pirrolidona, polietieno, polimetacrilato, metil-metacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato, 1 , 3 -butilenglicol , metacrilato de etilenglicol, y/o polieti-lenglicoles. En una formulación de matriz de liberación controlada, el material de la matriz también puede incluir, por ejemplo, metilcelulosa hidratada, cera de carnauba, y alcohol estearílico, carbopol 934, silicona, tristearato de glicerilo, acrilato de metilo-metacrilato de metilo, poli (cloruro de vinilo), polietileno, y/o fluorocarbono halogenado. Una composición de liberación controlada que contenga una o más de los compuestos de las composiciones reivindicadas también puede presentarse bajo la forma de comprimido o cápsula suspendida (v.gr., un comprimido o una cápsula que, después de administrarse en forma oral, flota en la superficie del contenido gástrico durante un período de tiempo determinado) . Los compuestos pueden formularse como comprimidos suspendidos mediante la granulación de una mezcla de la composición y excipientes y 20-75% peso/peso de hidrocoloides, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, o hidroxipropilmetilcelulosa. Los granulos obtenidos luego pueden comprimirse para formar los comprimidos. En contacto con el jugo gástrico, el comprimido forma sobre su superficie una barrera de gel sustancialmente impermeable al agua. Esta barrera de gel contribuye a mantener una densidad inferior a uno, y de este modo permite que el comprimido se mantenga suspendido en la superficie del jugo gástrico. Formulaciones y Métodos para la Administración de Agentes Contra Neoplasmas Cerebrales El tratamiento de neoplasmas cerebrales (v.gr., glioblastoma, astrocitoma, glioma, meduloblastoma, y oligodendroma, neuroglioma, ependimoma y meningioma) puede verse obstaculizado por la incapacidad de un compuesto terapéutico activo para cruzar la barrera sanguínea del cerebro (BSC) . Entre las estrategias para lograr que los compuestos de la invención lleguen al neoplasma se encuentran: estrategias para evitar la BSC (v.gr., administración intracraneana mediante craneotomía y administración intratecal), estrategias para cruzar la BSC (v.gr., la utilización de compuestos que aumenten la permeabilidad de la BSC junto con la administración sistémica de compuestos de la invención) y modificación de los compuestos de la invención para aumentar su permeabilidad o transportarlos a través de la barrera sanguínea del cerebro. La craneotomía, un procedimiento conocido en la materia, puede ser utilizada con cualquier compuesto de la invención para llegar al cerebro. En este procedimiento se realiza una abertura en el cráneo del paciente y se administra un compuesto por medio de un catéter. Este método puede utilizarse para dirigir un compuesto directamente a un área específica del cerebro. La administración intratecal provee otro recurso para administrar el fármaco sin pasar por la barrera sanguínea del cerebro. Brevemente aclararemos que los fármacos son administrados en la médula espinal, por ejemplo, por medio de una punción lumbar o mediante la utilización de aparatos, tales como bombas. La punción lumbar es preferible para una administración única o poco frecuente, mientras que la administración constante y/o crónica puede realizarse conectando cualquier bomba disponible en el mercado a un catéter intraespinal, como por ejemplo, una bomba y un catéter fabricado por Medtronic (Minneapolis, Minnesota, EE.UU.). Para lograr que el fármaco cruce la BSC, los compuestos de la invención pueden ser administrados junto con otros compuestos que induzcan un incremento transitorio de la permeabilidad de la barrera sanguínea del cerebro. Entre tales compuestos se encuentran el manitol, el Cereport (RMP-7) y el KB-R7943, un bloqueador del intercambio de Na+/Ca++ Los compuestos de la invención pueden ser modificados (v.gr., pueden ser lipidizados o acetilados) para mejorar su transporte a través de la barrera sanguínea cerebral posteriormente a la administración sistémica (v.gr., parenteral) , mediante la utilización de modificaciones químicas habituales en la materia. En una forma de realización, los compuestos de la invención son acoplados a vectores de péptidos que cruzan la BSC. Por ejemplo, los compuestos pueden ser acoplados a un anticuerpo monoclonal contra el receptor de insulina humano, tal como fue descrito por Partridge ( Jpn . J. Pharmacol . 87:97-103, 2001), y de este modo se logra que el compuesto atraviese la BSC después de la administración sistémica. Los compuestos de la invención pueden ser acoplados a dichos vectores de péptidos utilizando, por ejemplo, tecnología de biotina-estreptavidina . Administración de los Compuestos de la Invención No se pretende que la administración de una combinación esté limitada a un único método de formulación y administración para todos los compuestos de una combinación. La combinación puede ser administrada utilizando diferentes formulaciones y/o métodos de administración para cada compuesto de la combinación, por ejemplo, mediante la utilización de cualquiera de las formulaciones y métodos descritos anteriormente. En uno de los ejemplos, un primer agente es administrado oralmente, y un segundo agente es administrado por vía intramuscular. Dosis La dosis de cada compuesto o agente de las combinaciones reivindicadas depende de diversos factores, entre ellos: el método de administración, el neoplasma a ser tratado, la severidad del neoplasma, si el neoplasma ha de ser tratado o prevenido, y la edad, peso corporal y estado de salud del paciente a ser tratado. El compuesto o agente en cuestión puede ser administrado oralmente bajo la forma de comprimidos, cápsulas, elixires o jarabe, o por vía rectal bajo la forma de supositorios. La administración parenteral de un compuesto es realizada adecuadamente por ejemplo en la forma de soluciones salinas o con el compuesto incorporado a liposomas. En los casos en que el compuesto en sí no es lo suficientemente soluble para ser disuelto, se puede aplicar un solubilizador tal como el etanol. Generalmente se administra un agente antiproliferativo de la invención por la misma vía de administración que ha resultado ser eficaz para su administración como monoterapia. Cuando el agente antiproliferativo es utilizado en combinación con otro agente según los métodos de esta invención, se lo dosifica en cantidades y frecuencias equivalentes o menores que aquellas que brindaron un uso monoterapéutico eficaz. Otras Aplicaciones Si se desea, los compuestos de la invención pueden ser empleados en ensayos mecánicos a fin de determinar si otras combinaciones o agentes individuales tienen la misma eficacia que las combinaciones de la invención para inhibir el crecimiento de un neoplasma tal como el cáncer (v.gr., cáncer cerebral) , utilizando ensayos de común conocimiento en la materia, ejemplos de los cuales son descritos en la presente. Por ejemplo, los compuestos candidatos pueden ser probados, solos o en combinación (v.gr., con un agente que inhiba el crecimiento de un neoplasma, como los que se describen en la presente) y ser aplicados a células neoplásticas. Después de un tiempo adecuado, se examina el crecimiento de estas células. Una disminución en el crecimiento indica que el compuesto candidato, o a la combinación candidata de agentes, es un agente eficaz para inhibir el crecimiento de un neoplasma. Los agentes de la invención también son herramientas útiles para la elucidación de información mecánica referida a los mecanismos biológicos involucrados en enfermedades neoplásticas tales como el cáncer (v.gr., cáncer cerebral) . Tal información puede conducir al desarrollo de nuevas combinaciones o agentes individuales para el tratamiento, la prevención, o la reducción de neoplasmas. Los métodos practicados en la materia para identificar mecanismos biológicos pueden ser utilizados para determinar el mecanismo o el sistema de mecanismos afectados cuando las células neoplásticas (v.gr., células de un gioblastoma) son puestas en contacto con los compuestos de la invención. Entre tales métodos se incluye el análisis de las partes constituyentes de la célula que se expresan o se reprimen después de estar en contacto con los compuestos de la invención en comparación con compuestos de control positivos, negativos o no tratados, y/o con nuevos agentes individuales y combinaciones, o el análisis de alguna otra actividad de la célula, tal como una actividad enzimática, la absorción de nutrientes y la proliferación. Entre los componentes celulares analizados se pueden encontrar transcripciones genéticas y expresiones proteicas. Entre los métodos adecuados se pueden encontrar técnicas bioquímicas convencionales, radiorotulación de los compuestos de la invención (v.gr., rotulación con 14C ó 3H) , y observación de los compuestos que se enlazan a las proteínas, por ejemplo, utilizando geles de 2D, perfilaciones de expresión genética. Una vez que han sido identificados, tales compuestos pueden ser utilizados en modelos in vivo (v.gr., ratones adormecidos o transgénicos) para una mayor validación de la herramienta o para el desarrollo de nuevos agentes o estrategias que inhiban el crecimiento de un neoplasma. Tal como se indicó anteriormente, los métodos de esta invención también pueden ser utilizados profilácticamente, en pacientes que tienen mayor riesgo de desarrollar un neoplasma.
Entre los factores de riesgo se encuentran, por ejemplo, antecedentes familiares, exposición a carcinógenos conocidos, neoplasmas previos, presencia de marcadores moleculares de cáncer, edad, raza o sexo. Ejemplos de Compuestos Candidatos Unidades Funcionales de Péptidos Los péptidos, los miméticos de péptidos y los fragmentos de péptidos (ya sean naturales, sintéticos o químicamente modificados) son adecuados para ser utilizados en esta invención. Como ejemplos de inhibidores se encuentran los compuestos que reducen la cantidad de proteína objetivo o los niveles de ARN (v.gr., compuestos antisentido, ARN, dsARN, ribozomas) y los compuestos que compiten con quinesinas mitóticas endógenas o fosfatasas de tirosina proteica para enlazar pares (v.gr., proteínas negativas dominantes o polinucleótidos que codifican las mismas) .
Compuestos Antisentido La actividad biológica de una proteína cualquiera que aumente el crecimiento celular o reduzca la muerte apoptótica o necrótica puede ser disminuida mediante el uso de un compuesto antisentido dirigido al ARN que codifica la proteína objetivo. Los compuestos antisentido que reducen la expresión de moléculas señalizadoras pueden ser identificados mediante técnicas convencionales. Por ejemplo, las regiones accesibles del mARN identificado de la enzima identificada pueden predecirse utilizando un programa de plegamiento de estructura secundaria de ARN tal como el MFOLD (M. Zuker, D. H. Mathews & D. H. Turner, Algorithms and Thermodynamics for RNA Secondary Structure Prediction: A Practical Guide. En: RNA Biochemi stry and Biotechnology, J. Barciszewski & B. F. C. Clark, eds., NATO ASI Series, Kluwer Academic Publishers, (1999)). Los pliegues sub-óptimos que tienen un valor de energía libre dentro del 5% del pliegue anticipado más estable del mARN se anticipan utilizando un margen de 200 bases en el cual un residuo puede encontrar una base complementaria para formar un enlace de par base . Las regiones abiertas que no forman un par base son juntadas con cada pliegue sub-óptimo, y las áreas que se anticipan como abiertas son consideradas más accesibles al enlace con oligómeros antisentido de nucleobase. Otros métodos para diseño antisentido se describen, por ejemplo, en la patente US 6,472,521, Anti sense Nuclei c Acid Drug Dev. 1997 7:439-444, Nucleic Acids Res . 28:2597-2604, 2000 y Nucleic Acids Res . 31:4989-4994, 2003. Interferencia de ARN La actividad biológica de una molécula señalizadora puede reducirse mediante el uso de interferencia de ARN (iRNA), empleando, por ejemplo, ARN de doble cadena (dsRNA) o ARN pequeño de interferencia (siRNA) dirigidos a la molécula señalizadora en cuestión (ver, v.gr., Miyamoto y otros, Prog. Cell Cycle Res . 5:349-360, 2003; Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 20030157030). Los métodos para el diseño de dichos ARN de interferencia son conocidos en la materia. Por ejemplo, se puede obtener software para el diseño de ARN de interferencia en Oligoengine (Seattle, WA) . Proteínas Negativas Dominantes El técnico en la materia ha de saber cómo desarrollar proteínas negativas dominantes sobre las moléculas señalizadoras a ser localizadas. Dichas proteínas negativas dominantes se describen, por ejemplo, en Gupta y otros, J. Exp .
Med . , 186:473-478 , 1997; Maegawa y otros, J. Biol . Chem . 274:30236-30243, 1999; Woodford-Thomas y otros, J. Cell Biol . 117:401-414, 1992) . Ejemplo 1 Ensayo de Selección Antiproliferativo Procedimientos Experimentales Fármacos aprobados de moléculas pequeñas obtenidos de una banco de fármacos fueron analizados en combinación para determinar su actividad antiproliferativa contra líneas celulares de glioblastoma multiforme (GBM) D54MG. El colorante celular "Titer-Blue" (Promega) se utilizó para medir el potencial metabólico de las células D54MG y puede tomarse como una medida indirecta del número de células viables en la cubeta de ensayo. El colorante celular "Titer-Blue" es un colorante no fluorescente que es reducido por células vivas a un producto rojo fluorescente que puede ser fácilmente cuantificado. Cultivo de Células Tumorales La línea celular humana D54MG (proporcionada por el Dr . Darrell Bigner, Duke Univeristy) fue cultivada a 37 + 0.5°C y en 5% de C02 , en el Roswell Park Memorial Institute (RPMI)-1,640 medios de cultivo fueron suplementados con 10% de suero bovino fetal (FBS) , glutamina 2 mM, 1% de penicilina y 1% de estreptomicina . Compuestos Testigos El hidrocloruro de irinotecano se obtuvo de Abatra Technology Co (Xi'an, China). El itraconazol y el hidrocloruro de sertralina se obtuvieron de Interchem Corporation (Paramus, NJ) . La paroxetina se obtuvo de LKT Laboratories, Ine (St. Paul, MN) . La auranofina se obtuvo a través de Professional Compounding Centers of America (Houston, TX) . El hidrocloruro de topotecano, el dipivoxilo de adefovir, la cerivastatina sódica, el cilexetilo de candesartano, la simvastatina, la idebenona, el efavirenz, el carvedilol, y el hidrocloruro de epirubicina fueron obtenidos de Sequoia Research Products Ltd. (Oxford, UK) . El noretinodrel, el disulfiram, la metergolina, el hidrocloruro de triflupromazina, el raloxifeno, la maprotilina y la proclorperazina fueron obtenidos de Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO) . La lovastatina fue adquirida en US Pharmacopeial Convention, Inc. (Rockville, MD) . Las soluciones modelo (xlOOO) de cada compuesto fueron preparadas en DMSO y almacenadas a -20°C. Las placas madre de diluciones seriadas dobles de compuestos individuales fueron preparadas utilizando una estación de manipulación de líquidos Matrix Platemate. Las placas de diluciones que contenían compuestos testigos en medios de cultivo fueron generadas a partir de estas placas madre. La concentración final de compuestos testigos en las placas de dilución fue diez veces mayor que la utilizada en el ensayo. Las placas de dilución fueron utilizadas inmediatamente y descartadas . Ensayo de Anti -proliferación Los ensayos de anti-proliferación fueron realizados en 384 cubetas. Las células D54MG fueron liberadas del frasco de cultivo utilizando una solución de 0.25% de tripsina. Las células fueron diluidas en medios de cultivo, colocando 3,000 células en 35 µl de medio de cultivo dentro de cada cubeta de ensayo. Luego, 4.5 µl de soluciones modelo XlO provenientes de las placas de dilución fueron agregadas a cada cubeta de ensayo con cultivos celulares. Las cubetas de ensayo fueron incubadas por 72 horas. Después de la incubación, 40 µl de 5% de Cell Titer-Blue, en medios de cultivo, fueron agregados a cada ensayo. El metabolismo de Cell Titer-Blue fue cuantificado según el grado de intensidad de fluorescencia 6 horas después de ser agregado. La cuantificación, realizada con un Wallac Víctor V, fue tomada en la parte superior de la cubeta con control de lámpara de energía estabilizada, tiempo de lectura de 100 mseg, un filtro de excitación a 530 nm, y un filtro de emisión a 590 nm. El porcentaje de inhibición (%I) de cada cubeta fue calculado utilizando la siguiente fórmula: %I = [ (promedio de cubetas no tratadas - cubeta tratada) / (promedio de cubetas no tratadas) ] x 100 El valor del promedio de cubetas no tratadas es el promedio aritmético de 31 cubetas provenientes de la misma placa de ensayo tratada sólo con excipiente. Los datos detallados son el promedio de un mínimo de cuatro matrices de 9 x 9, excepto por las combinaciones de itraconazol con TCA y de metergolina con raloxifeno, cuyo promedio fue obtenido de dos matrices . Selección Noventa y seis compuestos detallados en la Tabla 1 y en la Tabla 2 (Figura 1) fueron analizados en todas las posibles combinaciones de a pares, para identificar combinaciones que presentaran una mayor supresión del crecimiento de líneas de células humanas D54MG, utilizando el ensayo de antiproliferación anteriormente descrito. Importantes incrementos en la actividad anti-proliferativa fueron observados con 22 combinaciones (Figura 2) . Otras Formas de Realización Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, y patentes mencionadas en esta especificación están incorporadas a la presente como referencia.
Diversas modificaciones y variaciones del método y del sistema de invención serán evidentes para los técnicos en la materia, sin que esto implique una desviación del alcance y el propósito de la invención. Si bien la invención ha sido descrita en relación con realizaciones deseadas específicas, debe entenderse que la invención, tal como es reivindicada, no debe ser interpretada indebidamente, limitándola a dichas realizaciones específicas. De hecho, consideramos que quedan dentro del alcance de esta invención las diversas modificaciones de los métodos descritos para llevar a cabo la invención, que son evidentes para las personas idóneas en los campos de la medicina, la inmunología, la farmacología, la oncología, o campos afines.

Claims (41)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende: (a) un primer agente seleccionado de los agentes de la Tabla 1 y la Tabla 2; y (b) un segundo agente seleccionado de los agentes de la Tabla 1 y la Tabla 2 que no sea el mencionado primer agente.
  2. 2. La composición de la reivindicación 1, donde dicho primer agente y dicho segundo agente se encuentran presente en cantidades que, cuando son administrados a los pacientes, son efectivas para tratar a dicho paciente.
  3. 3. La composición de la reivindicación 1, comprende además uno o más agentes adicionales seleccionados de la Tabla 1 y Tabla 2.
  4. 4. La composición de la reivindicación 1, donde dicha composición es formulada para administración oral.
  5. 5. La composición de la reivindicación 1, donde dicha composición es formulada para administración sistémica.
  6. 6. La composición de la reivindicación 1, donde dicha composición es formulada para la administración intracranial o intratecal .
  7. 7. La composición de la reivindicación 1, donde dicho primer agente y dicho segundo agente son seleccionados del grupo que consiste en cerivastatina y adefovir dipivoxilo; irinotecano y dipivoxilo de adefovir; lovastatina y dipivoxilo de adefovir; topotecano y dipivoxilo de adefovir; disulfiram y auranofino; cerivastatina y candesartano cilexetilo; lovastatina y candesartano cilexetilo; triflupromazina y carvedilol; efavirenz y cerivastatina; lovastatina y efavirenz; lovastatina y epirubicina; irinotecano e idebenona; lovastatina e idebenona; simvastatina e idebenona; noretinodrel e irinotecano; metergolina e itraconazol; paroxetina e itraconazol; triflupromazina e itraconazol; raloxifeno y maprotilina; raloxifeno y metergolina; sertralina y metergolina; topotecano y noretinodrelo; e itraconazol y clorprotixeno .
  8. 8. Un método para tratar a un paciente con un neoplasma, dicho método comprende la administración a dicho paciente de un agente seleccionado de los agentes de la Tabla 1 en una cantidad efectiva para tratar a dicho paciente.
  9. 9. Un método para tratar a un paciente que posee un neoplasma, dicho método comprende administrar a dicho paciente una pluralidad de agentes cada uno seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y la Tabla 2, donde dichos agentes son administrados dentro de los 28 días uno de otro en cantidades que en conjunto son efectivas para tratar a dicho paciente .
  10. 10. El método de la reivindicación 9, donde dicha pluralidad de agentes son cerivastatina y adefovir dipivoxilo; irinotecano y dipivoxilo de adefovir; lovastatina y adefovir dipivoxilo; topotecano y dipivoxilo de adefovir; disulfiram y auranofina; cerivastatina y cilexetilo de candesartan; lovastatina y cilexetilo de candesartan; triflupromazina y carvedilol; efavirenz y cerivastatina; lovastatina y efavirenz; lovastatina e ipirubicina; irinotecano e idebenona; lovastatina e idebenona; simvastatina e idebenona; noretinodrelo e irinotecano; metergolina e itraconazol; paroxetina e itraconazol; triflupromazina e itraconazol; raloxifeno y maprotilino; raloxifeno y metergolina; sertralina y metergolina; topotecano y noretinodrel; o itraconazol y clorprotixeno .
  11. 11. El método de la reivindicación 9, donde dichos agentes son administrados dentro de los diez días unos de otros.
  12. 12. El método de la reivindicación 11, donde dichos agentes son administrados dentro de los cinco días unos de otros .
  13. 13. El método de la reivindicación 12, donde dichos agentes son administrados dentro de las veinticuatro horas unos de otros .
  14. 14. El método de la reivindicación 8 o 9, donde dicho neoplasma es cáncer.
  15. 15. El método de la reivindicación 14, donde dicho cáncer es seleccionado del grupo que consiste en cáncer de cerebro, leucemia aguda, leucemia limfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda , leucemia mieloblástica aguda , leucemia promielocitica aguda, leucemia mielomonocitica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia limfocítica crónica, policitemia vera, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no de Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, limfangiosarcoma, limfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carninoma de células escamosas, carcinoma de célula basal , adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma de papilares, adenocarcinomas de papilares, carcinoma medular de cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, cáncer cervical , cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendriglioma, schwanoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, cáncer de pulmón, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, carcinoma de células mayores, y cáncer de colon.
  16. 16. El método de la reivindicación 15, donde dicho cáncer es cáncer de cerebro.
  17. 17. El método de la reivindicación 16, donde dicho cáncer de cerebro es seleccionado del grupo que consiste en glioblastoma, astrocitoma, glioma, meduloblastoma, oligodendroma, neuroglioma, ependimoma, y meningioma.
  18. 18. El método de la reivindicación 8 o 9, donde dicho método es desarrollado en conjunto con la administración a los pacientes de un tratamiento adicional de neoplasma, donde dicho método y dicho tratamiento adicional son administrados dentro de los seis meses uno de otro.
  19. 19. El método de la reivindicación 18, donde dicho tratamiento adicional es administrado y dicho método es desarrollado dentro de los catorce días uno de otro.
  20. 20. El método de la reivindicación 18, donde dicho tratamiento adicional es administrado y dicho método es desarrollado dentro de los cinco días uno de otro.
  21. 21. El método de la reivindicación 18, donde dicho tratamiento adicional es administrado y dicho método es desarrollado dentro de las veinticuatro horas uno de otro.
  22. 22. El método de la reivindicación 18, donde dicho tratamiento adicional comprende cirugía, terapia de radiación, quimioterapia, inmunoterapia, terapia anti-angiogénesis , o terapia génica.
  23. 23. El método de la reivindicación 22, dicho tratamiento adicional comprende la quimioterapia con uno o más agentes antiproliferativos del grupo A.
  24. 24. El método de la reivindicación 23, donde dicho agente antiproliferativo es seleccionado del grupo que consiste en: bleomicina, cisplatina, daunorubicina, etoposido, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, ciclofosfamida, clorambucilo, capecitabina, fludarabina, raltitrexed, doxorubicina, letrozol, anastrazol, formestano, tamoxifen, toremofina, goserelina, leuporelina, bicalutamida, flutamida, nilutamida, hipericina, trastuzumab, y rituximab, o cualquiera de las combinaciones de las mismas.
  25. 25. El método de la reivindicación 8 o 9, donde dichos agentes son administrados a dichos pacientes por medio intravenoso, intramuscular, inhalación, rectal, o administración oral.
  26. 26. El método de la reivindicación 8 o 9, donde dichos agentes son administrados a dicho paciente por medio de administración intracranial o intratecal .
  27. 27. El método de la reivindicación 8 o 9, donde dicha administración comprende además la administración de un compuesto que aumenta la permeabilidad en la barrera hematocerebral .
  28. 28. El método de la reivindicación 27, donde dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en un bloqueador de intercambio Na+/Ca++, manitol, y Cereport .
  29. 29. Un kit que comprende: (a) un agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1; e (b) instrucciones para la administración de dicho agente a un paciente que posee o se encuentra en riesgo de desarrollar un neoplasma.
  30. 30. Un kit que comprende: (a) una composición que comprende dos agentes seleccionados de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y la Tabla 2 ; e (b) instrucciones para la administración de dicha composición a un paciente que posea o se encuentre en riesgo de desarrollar un neoplasma.
  31. 31. Un kit que comprende: (a) un primer agente seleccionado de cualquiera de los agentes de las tabla 1, tabla 2; (b) un segundo agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la tabla 1 y tabla 2; e (c) instrucciones para la administración de dicho primer y segundo agente a un paciente que posea o se encuentre en riesgo de desarrollar un neoplasma.
  32. 32. Un kit que comprende: (a) un agente seleccionado de cualquiera de los agentes de las tablas 1 y Tabla 2 ; e (b) instrucciones para la administración de dicho agente con un segundo agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y Tabla 2 a un paciente que posea o se encuentre en riesgo de desarrollar un neoplasma, donde dicho segundo agente no sea el agente en (a) .
  33. 33. Un kit que comprende: (a) una composición que comprende: (i) un primer agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la tabla 1 y Tabla 2 ; y (ii) uno o más agentes antiproliferativos del Grupo A; e (b) instrucciones para la administración de dicha composición a un paciente que posee o se encuentra en riesgo de desarrollar un neoplasma.
  34. 34. Un kit que comprende: (a) un primer agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y Tabla 2 ; (b) uno o más agentes antiproliferativos del Grupo A; e (c) instrucciones para la administración (a) y (b) a un paciente que se encuentra en riesgo de desarrollar o sufre un neoplasma.
  35. 35. Un kit que comprende: (a) un agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1; e (b) instrucciones para la administración a dicho agente y uno o mas agentes antiproliferativos del grupo A a un paciente que posee o se encuentra en riesgo de padecer un neoplasma .
  36. 36. Un kit que comprende: (a) uno o más agentes antiproliferativos del Grupo A; e (b) instrucciones para la administración a dicho agente de (a) con cualquiera de los agentes seleccionados de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y la Tabla 2 un paciente que posee o se encuentra en riesgo de desarrollar un neoplasma .
  37. 37. Un método para identificar una combinación que puede ser útil para el tratamiento de un paciente con neoplasma, o la prevención o reducción de dicho neoplasma, dicho método comprende los pasos de : (a) poner en contacto las células neoplásticas con un agente seleccionado de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y la Tabla 2 y un compuesto candidato; y (b) determinar si la combinación de dicho agente y dicho compuesto candidato inhibe el crecimiento de un neoplasma relativo a las células puestas en contacto con dicho agente pero no puestas en contacto con el compuesto candidato, donde una reducción en la proliferación identifica la combinación como una combinación útil para el tratamiento de un paciente que posee un neoplasma o la prevención o reducción de un neoplasma .
  38. 38. El método de la reivindicación 37, donde la reducción en la proliferación es el resultado de un rango disminuido de una división celular, toxicidad para lograr una división de células rápidamente, un aumento en la muerte apoptotica o un crecimiento en la muerte necrótica.
  39. 39. El método de la reivindicación 37, donde dichas células son células de mamíferos.
  40. 40. El método de la reivindicación 39, donde dichas células son células humanas.
  41. 41. El método de la reivindicación 40, donde dichas células son seleccionadas del grupo que consiste en células neuronal, células glial, células microglial, oligodendrocitos, y astrocitos .
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