MX2007013089A - Composicion farmaceutica. - Google Patents

Composicion farmaceutica.

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Dwayne A Campbell
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Abstract

Se describen formulaciones farmaceuticas orales que contienen sales de ditosilato de 4-quinazolinaminas, asi como metodos para utilizar las mismas en el tratamiento de padecimientos caracterizados por actividad aberrante de PTK de la familia erbB.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Campo de 8a Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, en la forma de un ingrediente activo, 4-quinazolinaminas así como el uso de las composiciones en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como cáncer. En particular, las composiciones farmacéuticas contienen al menos un ingrediente activo de 4-quinazolinamina que es un inhibidor de cinasa de tirosina de proteína EGFR y/o erbB2.
Antecedentes de la Invención Los compuestos farmacéuticamente activos pueden ser formulados para administración a través de diversas rutas. Normalmente, la ruta adecuada dependerá de la enfermedad que esté siendo tratada, las propiedades químicas y físicas de la sustancia farmacéuticamente activa, así como de los sujetos que sean tratados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas incluyen aquellas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sub-lingual y trans-dérmica), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, sub-cutánea, intravenosa y directamente en el tejido afectado) o en una forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflación. Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de cáncer normalmente han sido formulaciones parenterales, inyectables para infusión intravenosa del compuesto farmacéuticamente activo. Generalmente, el uso de la formulación intravenosa ha estado indicado debido a la naturaleza cifofóxica de la formulación anti-cáncer y/o la condición debilitada del paciente. La formas de dosificación sólida anti-cáncer han estado disponibles en forma de tableta, por ejemplo, Alkeran®, Leukeran®, Myleran®, Purinethol®, Tabloid® y recientemente Xeioda®, aunque estos han sido la excepción en lugar de la norma. Las tabletas ofrecen diversas ventajas tanto para el fabricante como para el paciente. Las tabletas pueden ser fabricadas en forma económica y enviadas, almacenadas y suministradas de manera conveniente. El paciente puede tener la ventaja de una forma de dosificación, la cual puede producirse con una dosis precisa y tiene facilidad de administración y de portación. Las 4-Quinazolinaminas en la forma de inhibidores duales de los EGFR (Receptor de Factor de Crecimiento Epitelial - también conocido como erbB-1) y erbB-2 de cinasas de tirosina de proteína se han descrito en la Solicitud de Patente Internacional PCT/EP99/00048 presentada el 8 de Enero de 1999, y publicada como WO 99/35146 el 15 de Julio de 1999. Las formas de ditosilato anhidro y de monohidrato de 4-quinazolinaminas específicas fueron descritas en la Solicitud de Patente Internacional PCT/US01/20706 presentada el 28 de Junio del 2001, y publicadas como WO 02/02552 el 10 de Enero del 2002. De particular interés es monohidrato de ditosilato de amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]. El compuesto ahora está en desarrollo en la forma de GW572016 para el tratamiento de varios cánceres, incluyendo cáncer de seno, pulmón, vejiga, cabeza y cuello y cánceres gástricos. GW572016 tiene características de flujo deficientes y está soluble en forma deficiente en medios acuosos a través del intervalo de pH fisiológicamente relevante. Normalmente, para una composición farmacéutica contiene un fármaco que tiene una solubilidad deficiente en agua y una alta carga de fármaco, es difícil mantener unas buenas propiedades de disolución y buenas características de flujo necesarias para procesos de fabricación farmacéutica típicos. Además, debido al ingrediente activo soluble en forma deficiente, se requiere de una disolución del fármaco superior para lograr una bio-disponibilidad aceptable. Los inventores de la presente invención han identificado ahora una formulación farmacéutica oral novedosa que contiene como ingrediente activo una 4-quinazolinamina, la cual es efectiva como un inhibidor de cinasa de tirosina de proteína EGFR y/o erbB2. Dicha formulación farmacéutica producida por la granulación de cámara de fluidos proporciona disolución de fármaco superior y al mismo tiempo mantiene buenas características de flujo durante el procesamiento.
Breve Descripción de Da Invención En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral, que comprende (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), (I) o sales o solvatos del mismo, en donde R1 es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; y (ii) un enlazador. En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral, que comprende: (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), (I) o sales o solvatos del mismo, en donde R-, es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; (ii) al menos un enlazador; y (iii) al menos un desintegrante. En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral, que comprende: (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), (I) o sales o solvatos del mismo, en donde Ri es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; (ii) al menos un enlazador; (iii) al menos un desintegrante; y (iv) al menos un lubricante. En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral, que comprende: (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), (I) o sales o solvatos del mismo, en donde RT es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; (ii) al menos un enlazador; (iii) al menos un desintegrante; (iv) al menos un lubricante; y (v) al menos un diluyente. En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar un padecimiento en un mamífero, estando caracterizado el padecimiento por actividad aberrante de al menos un PTK de la familia erbB que incluye: administrar al mamífero una composición farmacéutica oral, que comprende: (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), (I) o sales o solvatos del mismo, en donde R es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; y (ii) un enlazador; En un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar un padecimiento de un mamífero, estando caracterizado el padecimiento por actividad aberrante de al menos un PTK de la familia erbB, que incluye: administrar al mamífero una composición farmacéutica oral, que comprende: (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), (l) o sales o solvatos del mismo, en donde R-i es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; (ii) al menos un enlazador; y (iii) al menos un desintegrante.
En un séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral, que comprende: (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), ) o sales o solvatos del mismo, en donde Ri es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; y (ii) un enlazador; para utilizarse en terapia.
En un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral, que comprende: (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), I0 ( 15 o sales o solvatos del mismo, en donde Ri es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; (ii) al menos un enlazador; y (iii) al menos un desintegrante; 20 para utilizarse en terapia.
En un noveno aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral, que comprende: (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la 25 fórmula (I), (0 o sales o solvatos del mismo, en donde R-i es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; (ii) al menos un enlazador; (iií) al menos un desintegrante; (iv) al menos un lubricante; para utilizarse en terapia. En un décimo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral, que comprende: (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), (l) o sales o solvatos del mismo, en donde R^ es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; (ii) al menos un enlazador; (iii) al menos un desintegrante; (iv) al menos un lubricante; y (v) al menos un diluyente para utilizarse en terapia.
Descripción Detallada de la Invención Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que generará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo observado, por ejemplo, por un investigador o un médico. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido la cantidad, da como resultado un tratamiento, curación, prevención o disminución mejorada de una enfermedad, padecimiento o efecto secundario o una disminución en el intervalo de avance de una enfermedad o padecimiento. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "opcionalmente" significa que el evento descrito subsecuentemente puede ocurrir o no, e incluye tanto eventos que ocurren como eventos que no ocurren. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "solvato" se refiere a un complejo de estoquiometría formado a través de una solución derretida (en esta invención un compuesto de las fórmulas (I), (II), (lll), (IV) o una sal del mismo) y un solvente. Tales solventes para el propósito de la presente invención, puede no interferir con la actividad biológica de la solución derretida. Los ejemplos de los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, metano, y ácido acético. Preferentemente, el solvente utilizado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Más preferentemente un solvente utilizado es agua. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "tableta del centro" se define como una tableta sin un recubrimiento de película. Por consiguiente, tal como se utiliza en la presente invención, el término "tableta" está definido como la tableta del centro con un recubrimiento de película. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "PTK" significa cinasa de tirosina de proteína. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "EP" significa European Pharmacopeia; el término "USP" significa United States Pharmacopeia; el término "NF" significa formulario nacional, el término "JP" significa Japanese Pharmacopeia; y el término "JPE" significa Japanese Pharmaceutical Excipients. Quedará entendido que las siguientes modalidades se refieren a compuestos dentro del alcance de la fórmula (I) y las fórmulas (II), (lll), ó (IV) tal como se define a menos que quede específicamente limitado por la definición de cada fórmula o específicamente limitado por otra razón. También quedará entendido que las modalidades de la presente invención, incluyendo usos, composiciones y procesos para elaboración, aquí descritos, al mismo tiempo que son descritos con respecto a los compuestos de la fórmula (I), son aplicables a compuestos de las fórmulas (II), (lll), y (IV). Composición Farmacéutica Oral Tal como se describió anteriormente, la composición farmacéutica oral de la presente invención incluye un ingrediente activo, el cual es seleccionado de un compuesto de la fórmula (I): o una sal o solvato del mismo, en donde Ri es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es furano o tiazol . La cadena lateral CH3SO2CH2CH2NHCH2 de los compuestos de la fórmula (I), puede estar enlazada a cualquier posición adecuada del grupo Het. En forma similar, el grupo fenilo del centro de quinazolina puede estar enlazado a cualquier posición adecuada del grupo Het. En una modalidad, R es Cl; X es CH; y Het es furano; preferentemente un compuesto de la fórmula (II) o sales o solvatos de los mismos.
El compuesto de la fórmula (II) tiene el nombre químico N-{3-cloro-4-[(3-f luo roben cil)oxi]fe ni l}-6-[5-({[2- (metansulfonil)-etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina y es designado como GW572016. En una modalidad, el compuesto es la sal de ditosilato del compuesto de la fórmula (II). En otra modalidad, el compuesto es la forma de monohidrato de la sal de ditosilato de la fórmula (II). En otra modalidad, el compuesto es la forma de anhidrato de la sal de ditosilato del compuesto de la fórmula (II). En una modalidad alternativa, R-i es Cl; X es CH; y Het es tiazol ; preferentemente un compuesto de la fórmula (lll) o sales o solvatos de los mismos.
(III) El compuesto de la fórmula (lll) es (4-(3-fluoro-bencilox¡)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)-amina. En una modalidad, el compuesto es la sal de ditosilato del compuesto de la fórmula (lll). En una modalidad alternativa adicional, R-¡ es Br; X es CH; y Het es furano; preferentemente, un compuesto de la fórmula (IV) o sales o solvatos del mismo.
El compuesto de la fórmula (IV) es (4-(3-fluoro-benciloxi)-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)-amina. En una modalidad, el compuesto es la sal de difosilato del compuesto de la fórmula lll. Los compuestos de la fórmula (I) incluyendo los compuestos de las fórmulas (II), (III), y (IV) incluyen dentro de su alcance formas de anhidrato o hidrato sustancialmente puras, así como mezclas de formas de hidrato y anhidrato. También quedará entendido, que tales compuestos incluyen formas cristalinas o amorfas y mezclas de formas cristalinas y amorfas. El ingrediente activo está presente en un intervalo de 5 a 85, preferentemente 30 a 60, más preferentemente 42 a 48 % en peso o 45 a 51 % en peso de la composición farmacéutica oral. En una modalidad, el ingrediente activo es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina el cual está presente en un intervalo de 5 a 85, preferentemente 30 a 60, más preferentemente 42 a 48 % en peso o 45 a 51 % en peso de la composición farmacéutica oral. Normalmente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales comprendidas dentro del término de "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Las sales de los compuestos de la presente invención, pueden comprender sales de adición de ácido derivadas de un nitrógeno en un sustituyente en el compuesto de la fórmula (I). Las sales representativas incluyen las siguientes sales: sal de acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, baminahidrato, bromurohidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metiisulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, las cuales no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención y estos forman un aspecto adicional de la misma. Las sales de base libre y HCl de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (lll), y (IV), pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la Solicitud de Patente Internacional Número PCT/EP99/00048, presentada el 8 de enero de 1999, y publicada como WO 99/35146 el 15 de julio de 1999, referida anteriormente. Un esquema de tales procedimientos se presenta en el Esquema A que se encuentra a continuación. Las referencias de las páginas específicas determinadas son de la Publicación WO 99/35146. La base libre del compuesto de la fórmula II se utiliza como un ejemplo del esquema general. Esquema de Reacción A Procedimiento A - Reacción de una amina con una especie bicíclica que contiene un anillo 4-cloropirimidina (página 55, líneas 21-33, página 69 líneas 30-34 y página 74, línea 35 -página 75, línea 4). ( página 60, líneas 15-16) ( página 64-65) Procedimiento B - Reacción del producto del Procedimiento A con reactivo de estaño de heteroarilo y (página 55, línea 33 página 56, línea 9). ( página 66, líneas 16-18) Procedimiento C - Eliminación de un grupo de protección 1 ,3-dioxolan-2-ilo para liberar un aldehido (páginas 56, líneas 11-18).
Procedimiento D - Reacción de un aldehido con una amina mediante aminación reductiva (página 56, líneas 20-32; ejemplo 29 - página 100, líneas 18-29).
Las sales de ditosilato, incluyendo las formas anhidro e hidratadas del mismo, de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (lll), y (IV) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US01/20706, presentada el 28 de junio de 2001, y publicada como WO 02/02552 el 10 de enero de 2002 y la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US03/10747, presentada el 8 de abril de 2003, y publicada como WO 03/086467 el 23 de octubre de 2003. Un proceso adicional se ilustra en el esquema B que se encuentra a continuación.
El esquema B que se encuentra a continuación ilustra la preparación de la sal de ditosilato del compuesto de la fórmula (II). La preparación procede en cuatro etapas: etapa 1: reacción de quinazolina (I), la cual se prepara a partir de 3H-6-yodoquinazolin-4-ona (I'), con amina (II) para producir yodoquinazolina (lll); etapa 2: preparación de la sal de aldehido correspondiente (V) a través de la reacción de yodoquinazolina (lll) y ácido borónico (IV) seguido del tratamiento con sal de ácido p-toluensulfónico; etapa 3: preparación de la sal de ditosilato de GW572016 (VI) a partir de sal de aldehido (V); y etapa 4: recristalización de la sal de ditosilato GW572016 (VI). El esquema C muestra una preparación alternativa de la sal de ditosilato del compuesto de la fórmula (II).
La composición farmacéutica oral de la presente invención, también incluye al menos un enlazador. Se utiliza un enlazador para impartir cualidades de cohesión a materiales pulverizados, de modo que las tabletas o granulos formados permanezcan juntos y no se separen. Cualquier enlazador adecuado que sea compatible con el ingrediente activo y con buenas propiedades de flujo y de solución puede ser utilizado. Los ejemplos de enlazadores incluyen, pero no se limitan a, gelatina, almidón, celulosa, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, y carboximetilcelulosa, sacarosa, pirrolidina de polivinilo, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto y alginato de sodio, polietilenglicol, ceras y similares. En una modalidad, el al menos un enlazador es polímero de pirrolidona de polivinilo o povidona, el cual está disponible en International Specialty Products of Wayne, Nueva Jersey como la línea de productos Plasdone® incluyendo Plasdone K-29/32®. Al menos un enlazador se encuentra en un intervalo de 2 a 11, preferentemente 4 a 9, más preferentemente 5.5 a 7.5 % en peso de la composición farmacéutica oral. En una modalidad, el enlazador es povidona, el cual se encuentra dentro de un intervalo de 2 a 11, preferentemente 4 a 9, más preferentemente 5.5 a 7.5 % en peso de la composición farmacéutica oral. La composición farmacéutica oral de la presente invención también incluye al menos un desintegrante. Un desintegrante funciona para asegurar o facilitar el rompimiento o desintegración de la composición después de la administración, facilitando de esta forma la disolución de la sustancia activa. Se puede ufilizar cualquier desintegrante adecuado que sea compatible con el ingrediente activo y que tenga buenas propiedades de flujo y disolución. Los desintegrantes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, almidón, celulosa y derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio reticulada, glucolato de almidón de sodio, agar, bentonita y goma de xantan. En una modalidad, al menos un desintegrante es glucolato de almidón de sodio, el cual está disponible en DMV International de Veghel, The Netherlands como Primojel®. Primojel® es un glucolato de almidón de sodio purificado, Ph, Eur, USP/NF, JPE, producido mediante reticulación y carboximetilación de almidón de papa con purificación posterior. El glucolato de almidón de sodio también está disponible en JRS Pharma of Patterson, Nueva York en la forma de la línea de productos Explotab® ó VivaStar® incluyendo Explotab®, VivaStarP®, y Explotab CLV®. Quedará entendido para los expertos en la técnica, que el desintegrante descrito anteriormente puede agregarse en un proceso de elaboración de tabletas en dos etapas. El desintegrante puede agregarse a la mezcla de granulación antes de la granulación. Este desintegrante es denominado desintegrante intra-granular ya que se vuelve parte de los granulos formados. El desintegrante también puede ser agregado a los granulos formados para formar una mezcla de compresión antes de la compresión. Este desintegrante es denominado desintegrante extra-granular ya que no es parte de los granulos, sino más bien está en mezcla con los granulos. Al menos un desintegrante se encuentra dentro de un intervalo de 1 a 10, preferentemente 2 a 8, más preferentemente 3.5 a 5.5 % en peso de la composición farmacéutica. En una modalidad, el desintegrante es glucolato de almidón de sodio, el cual se encuentra en un intervalo de 1 a 10, preferentemente 2 a 8, más preferentemente 3.5 a 5.5 % en peso de la composición farmacéutica oral. En una modalidad, el desintegrante es desintegrante extra-granular, el cual se encuentra en un intervalo de 1 a 10, preferentemente 2 a 8, más preferentemente 3.5 a 5.5 % en peso de la composición farmacéutica oral. La composición farmacéutica oral de la presente invención, puede comprender además al menos un diluyente. Se utiliza un diluyente o rellenador para incrementar el volumen de la composición, de modo que el producto final tenga un tamaño o volumen práctico, por ejemplo para una tableta con un tamaño práctico para una compresión adecuada. Cualquier diluyente adecuado que sea compatible con el ingrediente activo y tenga buenas propiedades de flujo y disolución puede ser utilizado. Los diluyentes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a lactosa, sacarosa, azúcar pulverizada, manitol, sorbitol, xilitol, inositol, fosfato de calcio, carbonato de calcio, sulfato de calcio, almidón seco, celulosa, incluyendo celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada y similares. En una modalidad, el al menos un diluyente es celulosa microcristalina, la cual está disponible en Blanver, de Cotia, Brasil en la forma de la línea de productos Tabulóse®, incluyendo Tabulóse® 101, 102, 103, 112, 250, 301, y 302; o de FMC de Filadelfia, Pensilvania en la forma de la línea de productos Avicel® incluyendo Avicel® PH 101, 102, 103, 105, 112, 113, 200, 301, y 302; o de JRS Pharma de Patterson, Nueva York, el cual está disponible en la forma de la línea de productos Vivapur®, incluyendo Vivapur® 99, 101, 102, 103, 105, 112, 200, 301, y 302. En otra modalidad, al menos un diluyente es celulosa microcristalina silicificada, la cual está disponible en JRS Pharma o Patterson, Nueva York, en la forma de la línea de productos ProSolv®. Al menos un diluyente se encuentra en un intervalo de 10 a 70, preferentemente 35 a 50, más preferentemente 40 a 46 % en peso de la composición farmacéutica oral. En una modalidad, el diluyente es celulosa microcristalina, el cual se encuentra en un intervalo de 10 a 70, preferentemente 35 a 50, más preferentemente 40 a 46 % en peso de la composición farmacéutica oral. En una modalidad, el diluyente es celulosa microcristalina silicificada, la cual se encuentra en un intervalo de 10 a 70, preferentemente 35 a 50, más preferentemente 40 a 46 % en peso de la composición farmacéutica oral.
La composición farmacéutica oral de la presente invención, puede comprender además al menos un lubricante. Se utiliza un lubricante para evitar la adhesión de material a la superficie de troqueles y punzones en la formación de tabletas, reducir la fricción inter-partícula, facilitar la expulsión de las tabletas de la cavidad del troquel, y puede mejorar las características de flujo de un polvo o granulos. Se puede utilizar cualquier lubricante adecuado que sea compatible con el ingrediente activo y tenga buenas propiedades de flujo y perfil de disolución. Los lubricantes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, fumarato de estearilo de sodio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados y polietilenglicol. En una modalidad, el al menos un lubricante es estearato de magnesio, el cual está disponible en Mallincrodkt Corporation de St. Louis, Missouri. Al menos un lubricante se encuentra dentro de un intervalo de 0.1 a 5, preferentemente 0.6 a 1.3, más preferentemente 0.8 a 1.2 % en peso de la composición farmacéutica oral. En una modalidad, el lubricante es estearato de magnesio, el cual se encuentra dentro de un intervalo de 0.1 a 5, preferentemente 0.6 a 1.3, más preferentemente 0.8 a 1.2 % en peso de la composición farmacéutica oral. En una modalidad, la composición farmacéutica oral es una composición de tableta de centro.
En una modalidad, la composición de tableta de centro de la presente ¡nvención incluye (i) un ingrediente activo que es seleccionado de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)-o?i]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina, (4- (3-fluoro-benciloxi)-3-clorofenil)-(6-(2-((2-metan-sulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)quinazolin-4-il)-amina ó (4-(3-fluoro-bencilox¡)-3-bro mofe nil)-(6-(5-((2-meta nsulfo nil-etilamino)-metil)-furan-2-il)quinazolin-4-il)-amina o sales o solvatos de los mismos; (ii) al menos un enlazador; y (iii) al menos un desintegrante. En una modalidad, la composición de tableta del centro de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)o?i]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina, (ii) al menos un enlazador; (iii) al menos un desintegrante; y (iv) al menos un diluyente. En una modalidad, la composición de tableta del centro de la presente invención, incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furilJ-4-quinazolinamina; (ii) povidona; (iii) glucolato de almidón de sodio. En una modalidad, la composición de tableta del centro de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2- furil]-4-quinazolinamina; (ii) povidona; (iii) glucolato de almidón de sodio; y (iv) celulosa microcristalina. En una modalidad, la composición de tableta del centro de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) povidona; (iii) glucolato de almidón de sodio; (iv) celulosa microcristalina; (v) estearato de magnesio. En una modalidad, la composición de la tableta del centro de la presente invención, incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) al menos un enlazador; (iii) al menos un desintegrante; (iv) al menos un diluyente; (v) al menos un lubricante. En una modalidad, la composición de la tableta del centro de la presente invención, incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina el cual se encuentra en un intervalo de 8 a 85, preferentemente 30 a 60, más preferentemente 42 a 48 % en peso; (ii) al menos un enlazador, el cual se encuentran en un intervalo de 2 a 11, preferentemente 4 a 9, más preferentemente 5.5 a 7.5 % en peso; (iii) al menos un desintegrante el cual se encuentra en un intervalo de 1 a 10, preferentemente 2 a 8, más preferentemente 3.5 a 5.5 % en peso; (iv) al menos un diluyente el cual se encuentra en un intervalo de 10 a 70, preferentemente 35 a 50, más preferentemente 40 a 46 % en peso; (v) al menos un lubricante el cual se encuentra en un intervalo de 0.1 a 5, preferentemente 0.6 a 1.3, más preferentemente 0.8 a 1.2 % en peso de la composición de tableta del centro. En una modalidad, la composición de tableta del centro de la presente invención, incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina el cual se encuentra en un intervalo de 5 a 85 % en peso; (ii) povidona el cual se encuentra en un intervalo de 2 a 11 % en peso; (iii) glucolato de almidón de sodio el cual se encuentra en un intervalo de 1 a 10 % en peso; (iv) celulosa microcristalina el cual se encuentra en un intervalo de 10 a 70 % en peso; (v) estearato de magnesio el cual se encuentra en un intervalo de 0.1 a 5 % en peso de la composición de tableta del centro. En una modalidad, la composición de tableta del cenfro de la presente invención, incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina el cual se encuentra en un intervalo de 30 a 60 % en peso; (ii) povidona el cual se encuentra en un intervalo de 4 a 9 % en peso; (iii) glucolato de almidón de sodio el cual se O encuentra en un intervalo de 2 a 8 % en peso; (iv) celulosa microcristalina el cual se puede encontrar en un intervalo de 5 a 50 % en peso; (v) estearato de magnesio el cual se puede encontrar en un intervalo de 0.6 a 1.3 % en peso de la composición de tableta del centro. En una modalidad, la composición de tableta del centro de la presente invención, incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina el cual se encuentra en un intervalo de 42 a 48 % en peso; (ii) povidona el cual se encuentra en un intervalo de 5.5 a 7.5 % en peso; (iii) glucolato de almidón de sodio el cual se encuentra en un intervalo de 3.5 a 5.5 % en peso; (iv) celulosa microcristalina el cual se puede encontrar en un intervalo de 40 a 46 % en peso; (v) estearato de magnesio el cual se puede encontrar en un intervalo de 0.8 a 1.2 % en peso de la composición de tableta del centro. En una modalidad, la composición de tableta del centro de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) povidona; (iii) glucolato de almidón de sodio; (iv) celulosa microcristalina; (v) estearato de magnesio. Los ingredientes activos aquí descritos han mostrado ser inhibidores efectivos de cinasas EGFR y/o erbB2, así como tener eficacia antitumor versus varias líneas celulares de cáncer, cuyas células expresan EGFR y/o erbB2. Ver por ejemplo la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/EP99/00048 antes mencionada, presentada el 8 de enero de 1999, y publicada como WO 99/35146 el 15 de julio de 1999; la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US01/20706, presentada el 28 de junio de 2001, y publicada como WO 02/02552 el 10 de enero de 2002; y la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US03/10747, presentada el 8 de abril de 2003 y publicada como WO 03/086467 el 23 de octubre de 2003, en donde las solicitudes están incorporadas a la presente invención como referencia hasta el grado en el describan la actividad biológica de los ingredientes activos aquí mencionados. Por consiguiente, también se proporciona en la presente invención, un método para tratar un padecimiento en un mamífero caracterizado por actividad aberrante de al menos una PTK de la familia erbB, en donde el método incluye administrar una composición farmacéutica oral tal como se describe en la presente invención. La actividad PTK aberrante aquí referida es cualquier actividad PTK de la familia erbB que se derive de la actividad normal de cinasa de proteína de la familia erbB que se espera en un sujeto mamífero en particular. La actividad PTK aberrante de la familia erbB puede tomar la forma como por ejemplo, de un incremento anormal en actividad, o una aberración en la sincronización y/o control de la actividad PTK. Tal actividad aberrante puede resultar por ejemplo, de la sobreexpresión o mutación de la cinasa de proteína que conduce a la activación inadecuada o no controlada. Además, quedará entendido que la actividad PTK no deseada puede residir en una fuente anormal, tal como una malignidad. Esto es, el nivel de actividad PTK no tiene que ser anormal para ser considerada aberrante, más bien la actividad se deriva de una fuente anormal. Las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención, contienen un compuesto de la fórmula (I) o formas de sal de anhidrato o hidratadas de los mismos que son inhibidores de uno o más PTKs de la familia erbB, y que tienen utilidad en el tratamiento de padecimientos en mamíferos que están caracterizados por actividad PTK aberrante, particularmente humanos. En una modalidad de la presente invención, el padecimiento tratado está caracterizado por al menos una PTK de la familia erbB seleccionada de EGFR, c-erb-B2 y c-erb-B4, que exhibe actividad aberrante. En otra modalidad, el padecimiento tratado está caracterizado por al menos dos PTKs de la familia erbB seleccionados de EGFR, c-erb-B2, y c-erb-B4 que exhiben actividad aberrante. En una modalidad del método de tratamiento, los compuestos de la fórmula (I) o formas de anhidrato o hidratadas de los mismos inhiben al menos una PTK de la familia erbB seleccionada de EGFR, c-erb-B2, y c-erb-B4. En otra modalidad del método de tratamiento, los compuestos de la fórmula (I) o las formas de anhidrato o hidratadas de los mismos, inhiben al menos dos PTKs de la familia erbB seleccionados de EGFR, c-erb-B2, y c-erb-B4. Los padecimientos referidos pueden ser cualquier padecimiento que esté caracterizado por actividad PTK aberrante. Tal como se mencionó anteriormente todos los padecimientos incluyen pero no se limitan a, cáncer y psoriasis. En una modalidad preferida, el padecimiento es cáncer. En una modalidad más preferida el cáncer es cáncer de pulmón de célula no pequeña, de vejiga, de próstata, de cerebro, de cabeza y cuello, de seno, de ovario, gástrico, colo-rectal, o pancreático. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y las formas de anhidrato o hidratadas de los mismos, dependerá de un número de factores que incluyen, pero no se limitan a, la edad y peso del mamífero, el padecimiento preciso que requiere del tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación y la ruta de administración, y finalmente será a juicio del médico o veterinario tratante. Normalmente, los compuestos de la fórmula (I) y las formas de anhidro o de hidrato de los mismos, se administrarán para el tratamiento dentro del intervalo de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día, y más normalmente dentro del intervalo de 1 a 50 mg/kg de peso corporal al día. Las dosis diarias aceptables, pueden ser de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 2,000 mg/día, y preferentemente de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1,800 mg/día. Las composiciones farmacéuticas orales que contienen los compuestos de la fórmula (I) o formas de anhidrato o hidratadas de los mismos, descritas anteriormente, son útiles en terapia. La composición farmacéutica oral de la presente invención, y al menos una terapia de tratamiento de cáncer adicional pueden emplearse en combinación concomitante o en secuencias en cualquier combinación terapéuticamente adecuada, con otras de tales terapias anti-cáncer. La terapia anfi-cáncer adicional normalmente es seleccionada de uno o más de terapias quirúrgicas, radiológicas o quimioterapéuticas. En una modalidad, la terapia anti-cáncer adicional es al menos una terapia quirúrgica. En otra modalidad, la terapia anti-cáncer adicional es al menos una terapia radiológica. En una modalidad, la terapia anti-cáncer adicional es al menos una de terapia quirúrgica, radiológica, o quimioterapéutica. En una modalidad, la terapia anti-cáncer adicional es al menos una terapia quimioterapéutica que incluye la administración de al menos un agente antineoplástico. La administración en combinación de un compuesto de la fórmula (I) o sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales del mismo con otros agentes anti-neoplásticos, puede ser en combinación de acuerdo con la presente invención a través de la administración concomitante (1) de una composición farmacéutica unitaria incluyendo ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas que incluyen cada una, uno de los compuestos. Como alternativa, la combinación puede ser administrada por separado en una forma en secuencias en donde se administra primero un agente anti-neoplástico y el segundo, o viceversa. Tal administración en secuencias puede estar cercana en tiempo o lejana en tiempo. Los agentes anti-neoplásticos pueden inducir efectos antineoplásticos en una forma específica del ciclo de la célula, es decir, son específicos de la fase y actúan en una fase específica del ciclo de la célula, y enlazan al ADN y actúan en una forma no específica del ciclo de la célula, es decir, no son específicos del ciclo de la célula y operan a través de otros mecanismos. Los agentes anti-neoplásticos útiles en combinación con los compuestos o sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos de la fórmula (I), incluyen los siguientes: (1) agentes anti-neoplásticos específicos del ciclo de la célula, que incluyen pero no se limitan a, diterpenoides tales como paclitaxel y su docetaxel análogo; alcaloides vinca tales como vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; epipodofilotoxinas tales como etoposido y teniposido; gemcitabina; fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y fluorodesoxiuridina; antimetabolitos tales como alopurinol, fludurabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina, y tioguanina; y camptotecinas tales como camptotecina 9-amino, irinotecan, topotecan, CPT-11 y varias formas ópticas de 7-(4- metilpiperazino-metilen)-10, 11-etilidendioxi-20 -camptotecina; (2) agentes quimioterapéuticos citotóxicos, que incluyen pero no se limitan a, agentes de alquilación tales como melfalan, clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfan, carmustina, lomustina, y dacarbazina; antibióticos antitumor tales como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina; y complejos de coordinación de platina tales como cisplatina, carboplatina, y oxaliplatina; (3) otros agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, anti-estrógenos tales como tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, y yodoxifeno; progestrogenes tales como acetato de magestrol; inhibidores de aromatasa tales como anastrozole, letrazole, vorazole, y exemestano; antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, y acetato de ciproterona; agonistas y antagonistas LHRH tales como acetato de goserelina y luprolido, inhibidores de 5a-dihidrorreductasa de testosterona tales como finasterida; inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat; antiprogestogenes; inhibidores de la función del receptor activador de plasminogén de urocinasa; inhibidores de la función del factor de crecimiento tales como inhibidores de las funciones del factor de crecimiento de hepatocito; receptor de factor de crecimiento epidérmico erb-B2, erb-B4, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (EGFR), receptor del factor de crecimiento de insulina (IGF-R1 ), receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, y TIE-2 (diferentes a los inhibidores de EGFR y TIE-2 descritos en la presente invención); y otros inhibidores de cinasa de tirosina tales como inhibidores de inhibidor CDK2 y CDK4. La descripción adicional de estas y otras terapias anticáncer puede encontrarse en la Solicitud Norteamericana No. 2004/0053946A1 presentada el 18 de marzo de 2004, la cual está incorporada a la presente invención como referencia hasta el punto en el que enseña terapias anti-cáncer. En una modalidad, la composición farmacéutica oral de la presente invención es una tableta que se prepara utilizando un proceso de granulación de cama de fluidos. Por consiguiente, en un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una tableta, en donde el proceso comprende: (a) mezclar en adiciones y fluidizar el ingrediente activo y al menos un diluyente para formar una mezcla fluidizada; (b) granular la mezcla utilizando una solución de granulación de al menos un enlazador para formar granulos activos; (c) combinar los granulos activos con un desintegrante; (d) agregar un lubricante a la mezcla de granulos/desintegrante activos y combinarlos para formar una mezcla de compresión; y (e) formar tabletas de la combinación de compresión.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una tableta, en donde el proceso comprende: (a) mezclar en adiciones y fluidizar el ingrediente activo y al menos un diluyente para formar una mezcla fluidizada; (b) granular la mezcla utilizando una solución acuosa de al menos un enlazador para formar granulos activos; (c) combinar los granulos activos con un desintegrante; (d) agregar un lubricante a la mezcla de granulos/desintegrantes activos y combinarlas para formar una mezcla de composición; y (e) formar tabletas a partir de la combinación de compresión. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una tableta, en donde el proceso comprende: (a) mezclar en adiciones y fluidizar el ingrediente activo y al menos un diluyente para formar una mezcla fluidizada; (b) granular la mezcla utilizando una solución de granulación de al menos un enlazador para formar granulos activos; (c) combinar los granulos activos con un desintegrante y al menos un lubricante para formar una mezcla de composición; (d) formar tabletas de la combinación de compresión; y (e) recubrir con película las tabletas.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una tableta, en donde el proceso comprende: (a) mezclar en adiciones y fluidizar el ingrediente activo y al menos un diluyente para formar una mezcla fluidizada; (b) granular la mezcla utilizando una solución acuosa de al menos un enlazador para formar granulos activos; (c) combinar los granulos activos con un desintegrante y al menos un lubricante para formar una mezcla de compresión; (d) formar tabletas de la mezcla de compresión; y (e) recubrir con película las tabletas. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una tableta, en donde el proceso comprende: (a) mezclar en adiciones y fluidizar el ingrediente activo, al menos un diluyente, y al menos un enlazador para formar una mezcla fluidizada; (b) granular la mezcla utilizando una solución de granulación para formar granulos activos; (c) combinar los granulos activos con un desintegrante y al menos un lubricante para formar una mezcla de compresión; (d) formar tabletas de la combinación de compresión; y (e) recubrir con película las tabletas. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una tableta, en donde el proceso comprende: (a) mezclar en adiciones y fluidizar el ingrediente activo, al menos un diluyente y al menos un enlazador para formar una mezcla fluidizada; (b) granular la mezcla utilizando una solución de granulación para formar granulos activos; (c) combinar los granulos activos con un desintegrante y al menos un lubricante para formar una mezcla de compresión; (d) formar tabletas a partir de la mezcla de compresión; y (e) recubrir con película las tabletas. Tal como se mencionó anteriormente, el proceso para formar tabletas de la presente invención, incluye un paso, (a) mezclar en adiciones el ingrediente activo y al menos un diluyente para formar una mezcla de granulación. Por ejemplo la mezcla en adiciones se realiza en un granulador de cama de fluidos colocando el ingrediente activo y el diluyente en el recipiente de un granulador de cama de fluidos GPCG30 GLATT® disponible en Glatt Air Technologies of Ramsey, Nueva Jersey, o un granulador de cama de fluidos WSTCD 160/200 GLATT® disponible en Glatt Group of Companies of Binzen, Alemania. El diluyente puede ser cernido opcionalmente antes de mezclarse en adiciones con el ingrediente activo. Si es cernido, el diluyente se cierne utilizando una Malla US tamaño 16, 20, ó 24, preferentemente un cernidor tamaño 20. El ingrediente y el diluyente mezclados en adiciones, posteriormente son fluidizados en el GPCG30 GLATT® ó WSTCD 160/200 GLATT® para formar una mezcla fluidizada utilizando parámetros de proceso estándar conocidos en la técnica. Los ingredientes activos y diluyentes adecuados son tal como se describió anteriormente para la composición farmacéutica oral. En una modalidad alternativa, la etapa (a) incluye mezclar en adiciones el ingrediente activo, al menos un diluyente, y al menos un enlazador para formar una mezcla de granulación. La mezcla en adiciones se lleva a cabo tal como se mencionó anteriormente. Los ingredientes activos, diluyentes y enlazadores son tal como se describieron anteriormente para la composición farmacéutica oral. Por consiguiente, en una modalidad, la mezcla fluidizada de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) es al menos un diluyente. En una modalidad, la mezcla fluidizada de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina que se encuentra en un intervalo de 35 a 67, preferentemente 45 a 57 % en peso; (ii) al menos un diluyente el cual se encuentra en un intervalo de 33 a 65, preferentemente 43 a 55 % en peso de la mezcla fluidizada.
En otra modalidad, la mezcla fluidizada de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; y (ii) celulosa microcristalina. En una modalidad adicional, la mezcla fluidizada de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(meta nsulfo nil)etil]amin o} metil)-2-furil]-4-quinazolinamina la cual se encuentra en un intervalo de 35 a 67, preferentemente 45 a 57 % en peso; (ii) celulosa microcristalina que se encuentra en un intervalo de 33 a 65, preferentemente 43 a 55 % en peso de la mezcla fluidizada. Después de la preparación, la mezcla fluidizada está granulada en la etapa (b) utilizando una solución de granulación. La solución de granulación puede ser una solución acuosa, no acuosa, o acuosa/no acuosa. La solución puede o no incluir el al menos un enlazador. Esto es, la solución de granulación puede ser una solución acuosa, no acuosa, o acuosa/no acuosa de al menos un enlazador, o en otra modalidad, al menos un enlazador está incluido en la mezcla fluidizada y la solución de granulación es agua, un líquido no acuoso o un líquido acuoso/no acuoso. La solución acuosa es por supuesto agua o una solución de agua con al menos un enlazador. La solución no acuosa incluye, pero no se limita a, alcoholes tales como etanol o isopropanol. Otros orgánicos tales como acetona; o mezclas de alcoholes u otros orgánicos tales como una mezcla de acetona/etanol, o una mezcla de acetona/isopropanol; y similares con o sin el al menos un enlazador. La solución acuosa y/o no acuosa es, pero no se limita a, mezclas de agua/etanol, agua/acetona o agua/isopropanol con o sin al menos un enlazador. En una modalidad, la solución acuosa es una solución de 5 a 25, preferentemente de 10 a 25, más preferentemente de 15 a 25 % de al menos un enlazador en agua purificada (USP). Preferentemente, la solución acuosa es una solución de 5 a 25, preferentemente de 10 a 25, lo más preferentemente de 15 a 25 % de povidona en agua purificada (USP). La solución acuosa se prepara por ejemplo en un tanque adecuado con un mezclador tipo propulsor, tal como un Lighting Mixer con un tazón adecuado. La mezcla acuosa es rociada en la mezcla fluidizada después de la formación de la mezcla fluidizada en un intervalo adecuado para asegurar la formación adecuada de granulos. Tal como se conoce en la técnica, la combinación específica de tamaño de lote, temperatura de aire de entrada, punto de rocío de aire de entrada y volumen de aire de entrada determinará los intervalos de rocío aceptables de la solución enlazadora. Se puede agregar una cantidad adicional de agua según sea necesario, para proporcionar una humedad adecuada de la granulación. Al final de la granulación se puede elevar la temperatura del aire de entrada para facilitar el proceso de secado hasta que logre un contenido de humedad aceptable (tal como Pérdida en el Secado - LOD). Los granulos secos pueden pasar, por ejemplo, a través de un molino de cono, tal como Cornil® disponible en Quadro Engineering Incorporated of Waterloo, Ontario, utilizando una combinación adecuada de tamaño de malla y velocidad de propulsor para producir el producto de granulo activo deseado. Por consiguiente, en una modalidad, los granulos activos de la presente invención incluyen (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) al menos un diluyente; y (iii) al menos un enlazador. En una modalidad, los granulos activos de la presente invención incluyen (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) celulosa microcristalina; y (iii) povidona. En una modalidad, los granulos activos de la presente ¡nvención incluyen (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina el cual se encuentra en un intervalo de 5 a 85, preferentemente de 30 a 60, más preferentemente de 41 a 51 % en peso; (ii) al menos un diluyente, el cual se encuentra en un intervalo de 4 a 93, preferentemente de 31 a 66, más preferentemente de 41 a 49 % en peso; (iii) al menos un enlazador, el cual se encuentra en un intervalo de 2 a 11, preferentemente de 4 a 9, más preferentemente de 6 a 8 % en peso de los granulos activos. En una modalidad, los granulos activos de la presente invención incluyen (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolínamina el cual se encuentra en un intervalo de 5 a 85% en peso; (ii) celulosa microcristalina, la cual se encuentra en un intervalo de 4 a 93 % en peso; y (iii) povidona, la cual se encuentra en un intervalo de 2 a 11 % en peso de los granulos activos. En una modalidad, los granulos activos de la presente invención incluyen (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)o?i]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina el cual se encuentra en un intervalo del 30 al 60 % en peso; (ii) celulosa microcristalina, la cual se encuentra en un intervalo de 31 al 66% en peso; y (iii) povidona, la cual se encuentra en un intervalo de 4 a 9% en peso de granulos activos. En una modalidad, los granulos activos de la presente invención incluyen (i) un ingrediente activo que es monohidrato de ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina el cual se encuentra en un intervalo de 45 a 51% en peso; (ii) celulosa microcristalina, la cual se encuentra en un intervalo de 41 a 49% en peso; (iii) povidona la cual se encuentra en un intervalo de 6 a 8% en peso de los granulos activos. Después de la preparación los granulos activos se combinan en la etapa (c) con al menos un desintegrante y al menos un lubricante para formar una mezcla de composición. Los granulos activos pueden ser combinados primero con el al menos un desintegrante y posteriormente la mezcla de granulos/desintegrante activa combinada con al menos un lubricante para formar una mezcla de composición. Como alternativa, los granulos activos, al menos un desintegrante y al menos un lubricante se combinan juntos para formar una mezcla de compresión. Los ingredientes se combinan, utilizando por ejemplo un Mezclador-V disponible en Granulair Technologies of Lausanne, Suiza, o un mezclador de cubo BULS disponible en Matcon, Incorporated of Sewell, Nueva Jersey, a una rpm baja hasta que logra la uniformidad de la mezcla. Tal como se reconoce en la técnica, el tiempo necesario para lograr tal uniformidad variará de acuerdo con la cantidad y carácter de los ingredientes y equipo de proceso específico. Los componentes de la mezcla de composición, es decir, los granulos activos, desintegrante y lubricante son tal como se describió anteriormente. En una modalidad, la mezcla de composición de la presente invención incluye (i) granulos activos; (ii) al menos un desintegrante; (iii) al menos un lubricante. En una modalidad, la mezcla de composición de la presente invención incluye (i) granulos activos que se encuentran en un intervalo de 85 al 99, preferentemente de 86 a 91, más preferentemente de 93 a 96% en peso; (ii) al menos un desintegrante, el cual se encuentra en un intervalo de 1 a 10, preferentemente de 2 a 8, más preferentemente de 3.5 a 5.5% en peso; y (iii) al menos un lubricante el cual se encuentra en un intervalo de 0.1 a 5, preferentemente de 0.6 a 1.3, más preferentemente de 0.8 a 1.2% en peso de la mezcla de composición. En una modalidad, la mezcla de composición de la presente invención incluye (i) granulos activos; (ii) glucolato de almidón de sodio; y (iii) estearato de magnesio. En una modalidad, la mezcla de composición de la presente invención incluye (i) granulos activos que se encuentran en un intervalo de 85 a 99% en peso; (ii) glucolato de almidón de sodio, el cual se encuentra en un intervalo de 1 a 10% en peso; (iii) estearato de magnesio, el cual se encuentra en un intervalo de 0.1 a 5% en peso de la mezcla de compresión. En una modalidad, la mezcla de compresión de la presente invención incluye (i) granulos activos los cuales están presentes en un intervalo de 87 a 91 % en peso; (ii) glucolato de almidón de sodio el cual se encuentra en un intervalo de 2 a 8 % en peso; y (iíi) estearato de magnesio, el cual se encuentra presente en un intervalo de 0.6 a 1.3 % en peso de la mezcla de compresión. En una modalidad, la mezcla de compresión de la presente invención incluye (i) granulos activos los cuales están presentes en un intervalo de 93 a 96 % en peso; (ii) glucolato de almidón de sodio, el cual se encuentra presente en un intervalo de 3.5 a 5.5 % en peso; y (iii) estearato de magnesio, el cual esta presente en un intervalo de 0.8 a 1.2 % en peso de la mezcla de compresión.
Las tabletas del centro se forman a partir de la mezcla de compresión (etapa (d)), comprimiendo la mezcla en forma de tableta. Se puede utilizar cualquier medida adecuada para compresión de tabletas incluyendo pero sin limitarse a, máquina de un solo punzón, máquinas giratorias de generación de tabletas y máquinas instrumentadas de generación de tabletas. En una modalidad, la generación de tabletas se realiza a través de una máquina giratoria de generación de tabletas, por ejemplo una prensa de tabletas giratoria modelo HT-AP18SSU de Hata disponible en Elizabeth-Hata International of North Huntingdon, Pennsylvania or William Fette GMBH of Schwarzenbek, Alemania. La prensa Hata se ajusta con un herramental cóncavo estándar de 19.05 x 10.41 mm. Los controles durante el proceso con respecto a la uniformidad de peso, peso promedio, dureza, friabilidad y tiempo de desintegración, se aplican durante la corrida de compresión y se hacen ajustes a la prensa de tableta si es necesario. La composición de las tabletas del centro es tal como se describió anteriormente.
Las tabletas pueden ser recubiertas con película opcionalmente (etapa (e)) a través de cualquier medio adecuado. En una modalidad, las tabletas son recubiertas con película utilizando un recubrimiento tal como Compulab Acella Coata disponible en Thomas Engineering, Inc. of Hoffman Estates, llinois or the Glatt Group of Companies of Binzen, Alemania. El recubrimiento de las tabletas aumentará la aceptación por parte del paciente y el control de polvo. En una modalidad, las tabletas se recubren con el 12 % en peso de suspensión acuosa de una suspensión acuosa YS-1-130653 Orange Opadry® disponible en Colorcon, Incorporated of Westpoint, Pennsylvania. En una modalidad, las tabletas de la presente invención son tabletas de liberación inmediata que contienen 250mg de N-(3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina. En otra modalidad, las tabletas de la presente invención tienen una disolución promedio de 80 % o más, preferentemente el 85 % o más, más preferentemente el 90 % o más de disolución del fármaco después de 45 minutos cuando se evalúan utilizando un aparato USP Tipo II a una velocidad de paleta de 55 rpm en 900 ml de HCl 0.1N que contiene 2 % p/p de Tween 80® a una temperatura de 37°C. En una modalidad las tabletas de la presente invención incluyen (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) al menos un enlazador; (iii) al menos un desintegrante y (iv) un recubrimiento de película. En una modalidad, una tableta de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) al menos un enlazador; (iii) al menos un desintegrante; (iv) al menos un diluyente; y (v) un recubrimiento de película. En una modalidad, una tableta de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) al menos un enlazador; (iii) al menos un desintegrante; (iv) al menos un diluyente; (v) un lubricante; y (vi) un recubrimiento de película.
En una modalidad, una tableta de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfoníl) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) povidona; (iii) glucolato de almidón de sodio; y (iv) un recubrimiento de película. En una modalidad, una tableta de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) povidona; (iii) glucolato de almidón de sodio; (iv) celulosa microcristalina; y (v) un recubrimiento de película. En una modalidad, una tableta de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) povidona; (iii) glucolato de almidón de sodio; (iv) celulosa microcristalina; (v) estearato de magnesio, y (vi) un recubrimiento de película. En una modalidad una tableta de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil) etil] amino}rnetil)-2-furil]-4-quinazolinamina; el cual se encuentra en un intervalo de 5 a 85, preferentemente de 30 a 60, más preferentemente de 45 a 51 % en peso; (ii) al menos un enlazador, el cual se encuentra en un intervalo de 2 a 11; preferentemente de 4 a 9, más preferentemente de 5.5 a 7.5 % en peso; (iii) al menos un desintegrante, el cual se encuentra en un intervalo de 1 a 10, preferentemente de 2 a 8, más preferentemente de 3.5 a 5.5 % en peso; (¡v) al menos un diluyente, el cual se encuentra en un intervalo de 10 a 70, preferentemente de 35 a 50, más preferentemente de 40 a 46 % en peso; (v) al menos un lubricante, el cual se encuentra en un intervalo de 0.1 a 5, preferentemente de 0.6 a 1.3, más preferentemente de 0.8 a 1.2 % en peso, y (vi) un recubrimiento de película el cual se encuentra en un intervalo de 2.0 a 4, preferentemente de 2.5 a 3.5, más preferentemente de 2.8 a 3.2 % en peso de la composición de tableta del centro. En una modalidad, una composición de tableta de la presente invención incluyen (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fen i l}-6-[5-({[2-(metan sulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; (ii) povidona; (iii) glucolato de almidón de sodio; (iv) celulosa microcristalina; (v) estearato de magnesio; y (vi) un recubrimiento de película. En una modalidad una composición de tableta de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) o?i]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; el cual se encuentra en un intervalo de 5 a 85 % en peso; (ii) povidona, la cual se encuentra en un intervalo de 2 a 11 % en peso; (iii) glucolato de almidón de sodio, el cual se encuentra en un intervalo de 1 a 10 % en peso; (iv) celulosa microcrístalina la cual se encuentra en un intervalo de 10 a 70 % en peso; (v) estearato de magnesio, el cual se puede encontrar en un intervalo de 0.1 a 5 % en peso; y (vi) un recubrimiento de película el cual se puede encontrar en un intervalo de 2.0 a 4.0 % en peso de la composición de tableta del centro. En una modalidad, una composición de tableta de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; el cual se encuentra en un intervalo de 30 a 47 % en peso; (ii) povidona, la cual se encuentra en un intervalo de 4 a 9 % en peso; (iii) glucolato de almidón de sodio, el cual se encuentra en un intervalo de 2 a 8 % en peso; (iv) celulosa microcristalina la cual se puede encontrar en un intervalo de 35 a 50 % en peso; (v) estearato de magnesio, el cual se puede encontrar en un intervalo de 0.6 a 1.3 % en peso; y (vi) un recubrimiento de película el cual se encuentra en un intervalo de 2.5 a 3.5 % en peso de la composición de la tableta del centro. En otra modalidad, una composición de tableta de la presente invención incluyen (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; el cual se encuentra en un intervalo de 30 a 60 % en peso; (ii) povidona, la cual se encuentra en un intervalo de 4 a 9 % en peso; (iii) glucolato de almidón de sodio, el cual se encuentra en un intervalo de 2 a 8 % en peso; (iv) celulosa microcristalina la cual se puede encontrar en un intervalo de 35 a 50 % en peso; (v) estearato de magnesio, el cual se puede encontrar en un intervalo de 0.6 a 1.3 % en peso; y (vi) un recubrimiento de película el cual se encuentra en un intervalo de 2.5 a 3.5 % en peso de la composición de la tableta del centro. En una modalidad, una composición de tableta de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) o?i]fen i l}-6-[5-({[2-(metan sulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; el cual se encuentra en un intervalo de 42 a 48 % en peso; (ii) povidona, la cual se encuentra en un intervalo de 5.5 a 7.5 % en peso; (iii) glucolato de almidón de sodio, el cual se encuentra en un intervalo de 3.5 a 5.5 % en peso; (iv) celulosa microcristalina la cual se puede encontrar en un intervalo de 40 a 46 % en peso; (v) estearato de magnesio, el cual se puede encontrar en un intervalo de 0.8 a 1.2 % en peso; y (vi) un recubrimiento de película el cual se encuentra en un intervalo de 2.8 a 3.2 % en peso de la composición de la tableta del centro. En una modalidad, una composición de tableta de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo el cual es monohidrato de ditosilato de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({ [2 -(metansulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina; el cual se encuentra en un intervalo de 45 a 51 % en peso; (ii) povidona, la cual se encuentra en un intervalo de 5.5 a 7.5 % en peso; (iii) glucolato de almidón de sodio, el cual se encuentra en un intervalo de 3.5 a 5.5 % en peso; (iv) celulosa microcristalina la cual se puede encontrar en un intervalo de 40 a 46 % en peso; (v) estearato de magnesio, el cual se puede encontrar en un intervalo de 0.8 a 1.2 % en peso; y (vi) un recubrimiento de película el cual se encuentra en un intervalo de 2.8 a 3.2 % en peso de la composición de la tableta del centro.
Además de las tabletas, la composición de acuerdo con la presente invención también se puede administrar en la forma de cápsulas, pastillas, tabletas de gel, pildoras y cualquier otra forma de dosificación oral conocidas en la técnica farmacéutica.
En una modalidad, la presente invención incluye un método para producir una sal de ditosilato de un compuesto de la Fórmula (I): O) o sales o solvatos de los mismos, en donde Ri es Cl ó Br; X es CH, N ó CF; y Het es tiazol o furano; en donde el método comprende las etapas de: (a) Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV): en donde X es CH, N ó CF con una amina para producir un compuesto de la fórmula (V) en donde X es CH, N ó CF hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con ácido borónico de la fórmula (VI): „Het OHC' ~B(OH)? (VI) en donde Het es tiazol o furano seguido del tratamiento con una sal de ácido p-toluensulfónico para formar un compuesto de la Fórmula (Vil): en donde Het es tiazol o furano. (c) preparar la sal de ditosilato de un compuesto de la fórmula (Vil) para formar un compuesto de la fórmula (VIII): en donde X es CH, N ó CF y Het es tiazol o furano; y (d) recristalizar el compuesto de la fórmula (VIII) preparado de acuerdo con la etapa (c) en la presencia de tetrahidrofurano (THF). En otra modalidad, la presente invención comprende un método para producir una sal de ditosilato de un compuesto de la Fórmula (I) en donde el método comprende la etapa de recristalización del compuesto de la fórmula (VIII) el cual se lleva a cabo en la presencia de al menos 20 volúmenes de THF. En modalidades particulares, el método comprende la etapa de recristalización del compuesto de la fórmula (VIII) en la presencia de al menos 25 volúmenes de THF, al menos 27 volúmenes de THF, o al menos 30 volúmenes de THF. La presente invención proporciona además métodos para producir una sal de ditosilato de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describió anteriormente, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (II) o fórmula (lll). En una modalidad adicional, la presente invención comprende un método para producir una sal de ditosilato de un derivado de N-fenil-4-quinazolinamina en donde el método comprende la etapa de recristalizar el paso de N-fenil-4-quinazolinamina en la presencia de al menos 20 volúmenes de THF. En modalidades particulares, el método comprende la etapa de recristalizar el compuesto de la fórmula (VIII) en la presencia de al menos 25 volúmenes de THF, al menos 27 volúmenes de THF, o al menos 30 volúmenes de THF. En un aspecto, el derivado de N-fenil-4-quinazolinamina es N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(metilo?i)-6-{[3-(4-morfolinil)propil]o?i}-4-quinazolinamina. Los ejemplos que se encuentran a continuación están proyectados únicamente para ilustración y no pretenden limitar el alcance de la presente invención en forma alguna. Los datos físicos determinados por los compuestos ejemplificados, son consistentes con la estructura asignada de tales compuestos. EJEMPLOS Tal como se utiliza en la presente invención, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los que se utilizan en la literatura científica contemporánea, por ejemplo la publicación Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry. Generalmente se utilizan las abreviaturas de una sola letra o de tres letras estándar para designar residuos de aminoácidos, los cuales se asume que están en la configuración-L a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los maíeriales de partida fueron obtenidos de proveedores comerciales y utilizados en purificación adicional.
Específicamente, las siguientes abreviaturas se pueden utilizar en los ejemplos y a lo largo de la especificación. g (gramos); mg (miligramos); L (litros); mL (mililitros); µL (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); mm (milímelros); kN: (kiloNewton) cfm (pie cúbico por minuto)kP (kilopond) M (molar); mM (milimolar); N (Normal); Kg (kilogramo); i. v. (intravenoso); mol (moles); mmol (milimoles); RT (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); RSD (desviación estándar relativa); rpm (revoluciones por minuto) mp (punto de fusión); TLC (cromatografía de capa delgada); Tr (tiempo de retención); RP (fase inversa); THF (tetrahidrofurano); DMSO (dimetilsulfó?ido); EtOAc (acetato de etilo); DME (1 ,2-dimetoxietano) DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (N, N-dimetilformamida); HOAC (ácido acético); POCI3 (o?icloruro fosforoso); Nbu3 (tri-n-butilamina); MeOH (metanol); IMS (esencia metilado industrial); DIPEA (diisopropiletilenoamina); PTSA (ácido p-tolueno sulfónico); TMSE (2-(trimetilsilil)etilo); TMS (trimetilsilil); TIPS (triisopropilsililo); TBS (t-butildimetilsililo); A menos que se indique lo contrario todas las temperatura se e?presan en °C (grados Centígrados). Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Ejemplo 1 Preparación de N-(3-cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina, Tabletas 250 mg. La tabla 1 contiene una descripción de los componentes utilizados en la preparación de una mezcla de granulación y la Tabla 2 contiene una descripción de los componentes utilizados en la preparación de una mezcla de compresión para una modalidad de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil] -4 -quinazolinamina Tabletas, 250 mg para un tamaño de lote de 20,000 tabletas.
Ta bla 1 1 N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobenc?l) ox?]fen?l}-6-[5-({[2-(metanosulfon?l)et?l]am?no}met?l)-2-fupl]-4-qu?nazol?nam?na Preparado de acuerdo con el procedimiento del Esquema B La canbdad real de la sustancia de fármaco puede ajustarse con base en la pureza del lote de la sustancia de fármaco específica incluida en el lote La cantidad de diluyente (celulosa microcpstalina) posteriormente se ajusta para mantener un peso de la tableta del centro de 900 mg 2 Plasdona K29/32 3 Removido durante el proceso de secado * Con el factor teórico de sustancia de fármaco de 1 62=1 00 ** Cantidades para una granulación de 20,000 tabletas- Tabla 2 Granulos preparados de Mezcla Granular de la Tabla 1 2 Ppmojel NF, Pharm Eur, JPE 3 Eliminado durante el proceso de secado * 120,000 Tabletas Para este ejemplo todos los ingredientes se pesaron en cantidades que fueron consistentes con los porcentajes en peso mencionados en las tablas 1 y 2. Formación de granulos activos (tamaño de Lote - 120,000 Tabletas) Se agregaron monohidrato de ditosilato N-{3-Cloro-4-[(3-f luoro bencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)elil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina y celulosa microcristalina NF, PH.Eur., JP al tazón de un granulador Glatt 30. Se preparó una solución al 10 % de povidona en agua utilizando un mezclador Lightnin' con un íanque adecuado. El monohidraío de dilosilato N-{3-Cloro-4-[(3-f luoro bencil) oxi] fe nil}-6-[5-({[2-(meta nsulfo nil)etil]amino}melil)-2-furil]-4-quinazolinamina y celulosa microcrislalina fueron fluidizadas en el tazón Glat 30 y el pulverizado de la solución de povidona al 10 % comenzó inmediatamente en un intervalo de apro?imadamente 220g/minuto con una temperaíura de aire de enlrada de 54°C. El punto de pulverizado de aire de entrada se mantuvo entre 10 y 15°C. Después de que la solución de povidona se aplicó, se agregó agua purificada según se necesitó para obtener un a humedad de granulación adecuada. Al final de la granulación se elevó la temperatura del aire de entrada a 60°C y se continuó con el secado hasta que se alcanzó un LOD de apro?imadamente 2.5 %. Los granulos activos secos se pasaron a través de un molino de cono Modelo 197S Cornil adaptado con una malla con agujeros redondos de 0.1905 centímetros (0.075 pulgadas) aproximadamente 1720 RPM (28.6 Hz). Se llevó a cabo el análisis de cernidor y se establecieron los perfiles de densidad en intervalos de disminución. El análisis de cernidor se llevó a cabo utilizando un agitador de cernidor Retsch Modelo AS200 Digit. Se colocaron aproximadamente 20 g de granulos secos activos en la parte superior de un nido de cernidores con tara de malla 20, 30, 40, 60, 100 y 200. Se llevó a cabo la agitación durante 5 minutos en un ajuste de amplitud de 60 con la pulsación encendida. El análisis del cernidor reveló una ligera variación de lote a lote en el tamaño de la partícula de los granulos activos. Los granulos lambién esluvieron caracterizados por Densidad de Volumen (DB) y Densidad de Intervalo de Disminución (TD). BD y TD de los granulos se midieron agregando una cantidad de granulos pesada en un cilindro graduado de 100 ml midiendo el volumen inicialmente y después 25, 50, 200, 500 y 1250 golpes, respectivameníe. BD y TD mostraron variación mínima entre los lotes, (ii) Formación de Tableta. Se formó una mezcla de compresión combinando los granulos activos preparados y glucolato de almidón de sodio en un depósito el cual se transfirió a un mezclador con rebote en donde los ingredientes fueron mezclados durante 15 minutos @ 12 RPM. Posteriormente se eliminó el depósito del mezclador con rebote y se agregó estearato de magnesio y granulos activos y glucolato de almidón de sodio. El depósito se selló y se transfirió de regreso al mezclador con rebotes y se mezcló durante 3 minutos @ 12 RPM para obtener le mezcla de compresión. Las tabletas fueron comprimidas a partir de la mezcla de compresión utilizando una prensa de tabletas giratoria HT-AP18SSU Modelo Hata adaptada con herramental cóncavo estándar de 19.05 x 10.41 mm. La prensa de tabletas se ajustó para proporcionar tabletas con las siguientes especificaciones. Peso de 10 tabletas 9.00g Intervalo de Peso de 10 tabletas 8.80-9.20g Peso de Tableta Individual 900.0 mg Intervalo de Tableta de Peso Individual 855.0 - 945.0 mg Dureza de Tableta Promedio Objetivo 18 kp Intervalo de Dureza Individual 9-27 kp Intervalo de Grosor Individual 5.00-8.00 mm Intervalo de Velocidad de Compresión 15-45 RPM Las tabletas no recubiertas fueron caracterizadas por peso, dureza, desintegración y disolución. Las íablelas fueron pesadas y se determinó la dureza utilizando, por ejemplo, un instrumento Pharmatron Teslink de Dr. Schieunger® disponible en Dr Schleuniger® Pharmatron of Solothurn, Suiza. La desintegración se determinó en 1L de agua a una temperatura de 37°C y la disolución de fármaco se evalúo utilizando un aparato USP Tipo II a una velocidad de paleta de 55 rpm en 900 ml de HCl 0.1N/Tween 80 p/p al 2% a una temperatura de 37°C. Los resultados de los tres grupos de labletas son como se indica a continuación.
Peso Promedio: #1 = 900.2 ± 1.23 mg; n = 120 #2 = 902.6 ± 1.28 mg; n = 90 #3 = 901.8 ± 0.99; n = 60 Dureza Promedio: #1 = 18.6 kp #2 = 19.1 kp #3 = 18.6 kp Desintegración: #1 = 2 min 2 segundos #2 = 1 minuto 59 segundos #3 = 1 minuto 57 segundos Las tabletas producidas fueron recubiertas en un recubrimiento Thomas Engineering Inc., Compu Lab utilizando una suspensión acuosa Orange Opadry®/YS-1-13065-A al 12 % p/p a una velocidad de charola de 6 a 8 rpm. Se utilizaron dos boquillas de rocío (abertura de orificio - 1.2 mm) para suministrar una solución de recubrimiento en un intervalo toíal de 90 - 120 g/min. Se mantuvo el flujo de aire de 500 a 700 cfm con la temperalura de aire de salida fluctuando de 50 a 63°C. La distancia de la pistola a la cama se mantuvo de 21.59 cm a 22.86 cm (8.5 a 9 pulgadas). Se aplicó suficiente recubrimiento de película para lograr una ganancia del 3% en peso suponiendo una eficiencia de recubrimiento del 100%. Las tabletas recubiertas fueron caracterizadas para disolución de fármaco utilizando un aparato USP Tipo II a una velocidad de paleta de 55 rpm 900 ml de HCl 0.1N/Tween 80 p/p al 2 % a una temperaíura de 37°C. Los resulíados son como se indican a coníinuación: % de Disolución (45 min): Intervalo = 81-95 % Promedio = #1 = 87 #2 = 93 #3 = 94 La tabla 3 describe la composición de tableta. Tabla 3 ' monohidrato de ditosilato N-{3-Ctoro-4-[(3-fluorobenc?l) ox?]fen?l}-6-[5-({[2-(metanosulfon?l)et?l]am?no}met?l)-2-fupl]-4-qu?nazol?nam?na equivalente a 250 mg de 1 N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobenc?l) ox?]fen?l}-6-[5-({[2-(metanosulfon? et?l]am?nmet?l)-2-fupl]-4-c|u?nazol?nam?pa 2 Peso teórico de tableta del centro 900 mg 3 Eliminado durante secado Ejemplo 2 Preparación de monohidrato de ditosilato N-{3-Cloro-4-[(3-fluoro bencil) oxi] fe nil}-6-[5-({[2-(meta nsulfo nil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina. Se preparó el monohidraío de ditosilato N-{3-Cloro-4-[(3-fluoro bencil) o?i]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina de acuerdo con el procedimiento del Esquema C íal como se indica a continuación: Etapa 1 - Se traló una suspensión agilada de 3H-6-yodoquinazolin-4-ona en lolueno (5 vols) con íri-n-buíilamina (1.2 equiv.), y se cálenlo a una lemperatura de 70 a 80°C. Se agregó o?icloruro fosforoso (1.1 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante al menos 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormenie a una lemperatura de 55°C y se agregó tolueno (5 vol) seguido de 3-cloro-4-{[(3-fluorofenil)metil]o?i}anilina (1.03 equiv.). La mezcla de reacción se calentó posteriormenie a una temperatura de 70 a 90°C y se agitó durante al menos 2 horas. La pasta resultante se transfirió a un segundo envase. La lemperatura se ajustó de 70 a 75°C y se agregó una solución de 8 molares de hidró?ido de sodio acuoso (2 vols) durante 1 hora, seguido de agua (6 vol) manteniendo los contenidos a una temperatura de 70 a 85°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 70 a 85°C para ca. 1 hora y posteriormente se enfrío a una temperatura de 20 a 25°C. La suspensión se agitó para ca. 2 horas y el producío se recolecló medíanle fi Itración y se lavó sucesivamente con agua, 0.1 molar de hidró?ido de sodio acuoso, agua, e IMS, posteriormente se secó al vacío. Etapa 2. Se hizo pasta una mezcla de N-{3-Cloro-4-[(3-fluoro bencil) o?i]fenil}-6-[5-({[2-(melansulfonil)elil]amino}metil)-2-furilJ-4-quinazolinamina (1 peso), ácido (5-formíl-2-furanil)borónico (0.374 peso; 1.35 eq) y 10% de paladio sobre carbono (0.028 peso 50% de humedad por agua) en eíanol (esencias meíiladas induslriales, 15 vols) para producir una suspensión gris. La pasla resulíante se agitó durante 5 minutos y posteriormente se traíó con N,N-di-isopropileíilamina (0.396 vols, 1.15 eq.). Se caleníó la pasía de reacción a una íemperaíura de 70°C normalmenle durante 3 horas, tiempo en el cual se complela la reacción (medianíe análisis HPLC). La mezcla es una pasla gruesa color verde en esle punto, la cual se trató con THF (15 vols) para disolver el producto que se había precipitado, dejando únicamenle catalizador Pd/C fuera de la solución. Posteriormenie la mezcla se filtró caliente a través de un filtro GFA para remover el catalizador. El recipienle se enjuagó con IMS (1 vol) y se utilizó un lavado para enjuagar la cama del catalizador. Se agregó una solución de monohidralo de ácido p-toluensulfónico (1.50 peso, 4.0 eq.) en agua (1.5 vols) a la solución filtrada duraníe 5 minulos a una lemperatura de 65°C. La solución de reacción se enfrió a una temperatura de 60°C, con cristalización observada a una temperatura de 60 a 65°C. Posíeriormenle la pasta resultante se agitó duranle al menos 1 hora a una íemperalura de 20 a 25°C. Posteriormente la pasta resultante se agitó durante al menos 1 hora a una temperatura de 60°C y posteriormeníe se enfrió a una lemperalura de 20 a 25°C y posleriormeníe se mantuvo en esta temperatura durante 1 hora adicional. El producto se aisló mediante filfración y la pasta se lavó con IMS (3 vols). El producto se puede almacenar en la forma de una pasía húmeda o seca. Etapa 3- Se suspendieron en THF (10 vols) 4-meíilbencensulfonalo de 5-{4-[(3-Cloro-4-{[(3-fluorofenil)melil]o?i}fenil)amino]-6-quinazolinil}-2-furancarbaldehído (1 peso) y clorhidraío de 2- (meíMsulfonil)elilamina (0.4 peso, 1.60 equiv.). Se agregaron en secuencias ácido acélico (0.354 vol. 4.00 equiv.) y di-isopropiletilamina (DIPEA, 1.08 vols, 4.00 equiv.). La solución resultante se agitó a una lemperaíura de 30 a 35°C duraníe 1 hora posleriormeníe se enfrió a una lemperatura de 22°C. Posteriormente se agregó tri-aceío?iborohidruro (0.66 peso, 2.00 equiv.). La mezcla resullaníe se agiló a una lemperalura de 22°C duranle de 2 a 4 horas, posteriormente se muestreó para análisis CLAR. La reacción se e?tinguió mediante la adición de hidró?ido de sodio acuoso (25% p/p, 3 vols) seguido de agua (2 vols). La fase acuosa se separó posteriormente, se extractó con THF (2 vols) y los extractos THF combinados se lavaron posteriormeníe dos veces con una solución acuosa de cloruro de amonio al 25% p/v (2x5 vols). Se preparó una solución de monohidralo de ácido p-loluensulfónico (p-TSA, 0.74 peso, 2.5 equiv) en agua (1 vol), se calentó a una temperalura de 60°C, y se agregaron semillas de hidralo de 4-metilbencensulfonato de N-(3-cloro-4-{[(3-fluorofenil)metil]o?i}fenil)-6-[5-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-2-furanil]-4-quinazolinamina. La solución THF de la base libre se agregó a la solución p-TSA durante al menos 1 hora, manleniendo la íemperaíura del lole a 60 í 3°C. La suspensión resulíaníe se agiíó a una lemperalura de 60°C durante 1 a 2 horas, se enfrió a una temperatura de 20 a 25°C durante una hora, y se dejó a esta lemperalura durante 1 hora. El sólido se recolectó mediante filtración , se lavó con 95:5 THF:Agua (3 ? 2 vols) y se secó al vacío a ca. a una temperatura de 35°C para proporcionar hidrato de 4-melilbencensulfonalo de N-(3-cloro-4-{[(3-fluorofenil)melil] o?i}fenil)-6-[5-({[2-(melilsulfonil)elil]amino}melil)-2-furanil]-4-quinazolinamina en la forma de un sólido crisíalino color amarillo brillante. Etapa 4 - Se calentó una pasta de hidraío de 4-melilbencensulfonalo de N-(3-cloro-4-{[(3-fluorofenil)melil] o?i}fenil)-6-[5-({[2-(meíilsulfonil)eíil]amino}melil)-2-furanil]-4-quinazolinamina (1.00 reí. Peso) en lelrahidrofurano acuoso (80:20 THF: Agua, 17 vols) a una lemperalura de 63 a 64°C y se mantuvo durante al menos 30 minutos hasta que se formó una solución. La solución se aclaró con agua y se aplicó un lavado de línea (80:20 THF: Agua, 0.5 vol.). Se agregó THF (15.5 vols) durante 1 hora mieníras se maníuvo la íemperaíura de 60 a 63°C y la solución se sembró con GW572016F (0.002 reí. peso). El loíe se manluvo a una lemperalura de 60 a 63°C durante al menos 30 minutos para permitir que se estableciera la cristalización. El lote se enfrió a una temperatura de 5°C duraníe 2 horas y el produelo se aisló mediante filtración. Se lavó dos veces con THF acuoso (90:10 THF; Agua, 2 ? 2 vols.) seguido de una vez con THF acuoso (19:1 THF; Agua, 1 ? 2 vols). El lote se secó bajo vacío a una temperatura de hasta 45°C para producir hidrato de 4-metilbencensulfonaío de N-(3-cloro-4-{[(3-fluorofenil)metil] o?i}fenil)-6-[5-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-2-furanil]-4-quinazolinamina en la forma de un sólido cristalino color amarillo brillante. Ejemplo 3 Preparación de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil) o?i]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2 -furil] -4 -quinazolinamina. Tabletas 250 mg. La tabla 4 contiene una descripción de los componenles que se utilizan en la preparación de una mezcla de granulación, y la tabla 5 contiene una descripción de los componentes utilizados en la preparación de una mezcla de compresión de una modalidad de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil) o?i]fen i l}-6-[5-({[2-(metan sulfonil) etil]amino}melil)-2-furil]-4-quinazolinamina. Tableías 250 mg para un lamaño de lole de 120,000 íablelas. Tabla 4 ' N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobenc?l) ox?]fen?l}-6-[5-({[2-(metanosulfon?l)et?I]amtno}met?l)-2-fupl]-4-qu?nazot?nam?na Preparado de acuerdo con el procedimiento del Esquema B La cantidad real de la sustancia de fármaco puede ajustarse con base en la pureza del lote de la sustancia de fármaco especifica incluida en el lote La cantidad de diluyente (celulosa microcpstalina) postepormente se ajusta para mantener un peso de la tableta del centro de 900 mg 2 Removido durante el proceso de secado * Con el factor teórico de sustancia de fármaco de 162=100 ** Cantidades para una granulación de 120000 tabletas- Tabla 5 1 Granulos preparados de Mezcla Granular de la Tabla 4 2 EElliimmiinnaaddoo dduurraannttee i el proceso de secado 360,000 Tabletas Para esle ejemplo lodos los ingredienles se pesaron en cantidades consistenles con los porceníajes en peso mencionados en las labias 4 y 5 Formación de granulos aclivos (tamaño de Lote - 120,000 Tablelas) Se agregaron monohidralo de dilosilalo N-{3-Cloro-4-[(3-fluoro bencil) o?i]fenil}-6-[5-({[2-(melansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina y celulosa microcristalina NF, PH.Eur., JP al íazón de un granulador Glaíl WSTCD 160/200. Se preparó una solución al 20% de povidona en agua uíilizando un mezclador Lighlnin' con un lanque adecuado. El monohidraío de dilosilaío N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) o?i)fenil}-6-[5-({[2-(meíansulfonil)eíil]amino}melil)-2-furil]-4-quinazolinamina y celulosa microcrisíalina fueron fluidizadas en el íazón Glaí WSTCD 160/200 y el rociado de la solución de povidona al 20 % comenzó inmedialameníe en un inlervalo de apro?imadamenle 2000 g/minulo con una lemperaíura de aire de enlrada de 58°C. La humedad del aire de enlrada se manluvo debajo de 10 g/kg.
Después de que la solución de povidona se aplicó, se agregó agua purificada según se necesiló para oblener una humedad de granulación adecuada. Al final de la granulación se elevó la lemperalura del aire de entrada a 60°C y se continuó con el secado hasta que se alcanzó un LOD de apro?imadamente 2.5%.
Los granulos acíivos secos se pasaron a íravés de un molino de cono Cornil Modelo 196S adapíado con una malla con agujeros redondos de 0.1905 ceníímeíros (0.075 pulgadas) en apro?imadameníe 1000 RPM. Se llevó a cabo el análisis de cernidor y se esíablecieron los perfiles de densidad medidos. El análisis de cernidor se llevó a cabo uíilizando un agiíador de cernidor Relsch Modelo AS200 Digií. Se colocaron apro?imadameníe 20 g de granulos secos aclivos en la parle superior de un nido de cernidores con lara de malla 20, 30, 40, 60, 100 y 200. Se llevó a cabo la agilación durante 5 minutos en un ajuste de amplitud de 60 con la pulsación encendida. El análisis del cernidor reveló una ligera variación de loíe a loíe en el íamaño de la paríícula de los granulos acíivos. Los granulos lambién esluvieron caracterizados por Densidad de Volumen (DB) y Densidad Tapped (TD). BD y TD de los granulos se midieron agregando una cantidad de granulos pesada en un cilindro graduado de 100 ml midiendo el volumen inicialmente el volumen y después 25, 50, 200, 500 y 1250 golpes, respeclivamenle. (ii) Formación de Tableía. Se formó una mezcla de compresión combinando los granulos acíivos preparados y glucolalo de almidón de sodio en un depósiío el cual se íransfirió a un mezclador de depósilo, en donde los ingredienles fueron mezclados duranle 15 minulos @ 17 RPM. Posteriormente se eliminó el depósito del mezclador con rebote y se agregó estearaío de magnesio a la mezcla de granulos aclivos y glucolato de almidón de sodio. El depósito se selló y se transfirió de regreso al mezclador con rebotes y se mezcló durante 3 minutos @ 17 RPM para obtener le mezcla de compresión. Las tabletas fueron comprimidas a partir de la mezcla de compresión utilizando una prensa de tablelas giratoria Fette Modelo 2090 adaptada con herramental cóncavo estándar de 19.05 ? 10.41 mm. La prensa de lableías se ajusíó para proporcionar íableías con las siguieníes especificaciones.
Peso de 10 lablelas 9.00g Inlervalo de Peso de 10 lablelas 8.80-9.20g Peso de Tableta Individual 900.0 mg Intervalo de Tableta de Peso Individual 855.0-945.0 mg Dureza de Tableta Promedio Objetivo 18 kp Intervalo de Dureza Individual 9-27 kp Inlervalo de Grosor Individual 5.00-8.00 mm Inlervalo de Velocidad de Compresión 40,000-100,000 Tpm Las íabletas no recubiertas fueron caracterizadas para peso, dureza, desiníegración y disolución. Las lablelas fueron pesadas y se determinó la dureza utilizando, por ejemplo, un Dr. Schleuniger® Pharmatron Testlink Insírumenl disponible de Dr. Schleuniger® Pharmalron Soloíhurn, Suiza. La desinlegración se deíerminó en 900 mL de agua a una lemperalura de 37°C y la disolución de fármaco se evalúo utilizando un aparato USP Tipo II a una velocidad de paleta de 55 rpm en 900 ml de HCl 0.1N/Tween 80 p/p al 2% a una temperalura de 37°C. Las tablelas producidas se recubrieron en un recubrimiento GLATT® 1500 utilizando una suspensión acuosa Orange Opadry®/YS-1-13065-A al 12% p/p a una velocidad de charola de 5 a 7 rmp. Se ulilizaron cinco boquillas de rocío (aberlura de orificio - 1.2 mm) para suminislrar la solución de recubrimienío en un inlervalo lotal de 450-550 g/min. El flujo de aire se mantuvo a 3800 - 4200 cmh con la temperatura de aire de salida en el intervalo de 50 a 70°C. La disíancia de la pisíola a la cama se maníuvo en 18-30 cm. Se aplicó suficieníe recubrimienío de película para lograr una ganancia de 3 % en peso asumiendo una eficiencia de recubrimienío del 100 %. Las lablelas recubiertas se caracterizaron por disolución de fármaco, utilizando un aparato USP Tipo II a una velocidad de paleta de 55 rpm en 900 ml de HCl 0.1N que Tween 80 al 2 % p/p a una temperatura de 37°C.
La tabla 6 menciona la composición de tablela. Tabla 6 1 monohidrato de ditosilato N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobenc?l) ox?]fen?l}-6-[5-({[2-(metanosu¡on?l)et?0am?no}met?l)-2-fur?l]-4-qu?n equivalente a 250 mg de 1 N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobenc?l) ox?]fen?l}-6-[5-({[2-(metanosulfon?l)et?l]am?nmet?l)-2-fur?l]-4-qu?naz 2 Peso teórico de tableta del centro 900 mg 3 Eliminado durante secado

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1.- Composición farmacéutica oral que comprende (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I),
(I) o sales o solvatos del mismo, en donde R^s Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; y (ii) un enlazador. 2. Composición farmacéutica oral que comprende (i) un ingrediente aclivo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), (I) o sales o solvatos del mismo, en donde R-, es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Hel es liazol o furano; (ii) al menos un enlazador; y (iii) al menos un desinlegranle.
3. Composición farmacéulica oral que comprende (i) un ingredienle activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), (i) o sales o solvaíos del mismo, en donde R-, es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Hel es liazol o furano; (ii) al menos un enlazador; (iii) al menos un desiníegranle; y (iv) al menos un lubricanle.
4. Mélodo para íralar un padecimienío en un mamífero, esíando caracíerizado el padecimienío por aclividad aberranle de al menos una PTK de la familia erbB, en donde el método incluye: administrar al mamífero una composición farmacéutica que comprende (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I). (I) o sales o solvalos del mismo, en donde R es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Hel es liazol o furano; y (ii) un enlazador
5.- Mélodo para íraíar un padecimienlo en un mamífero, eslando caracíerizado el padecimienlo por acíividad aberranle de al menos una PTK de la familia erbB, en donde el método incluye: administrar al mamífero una composición farmacéutica que comprende (i) un ingrediente aclivo seleccionado de un compuesío de la fórmula (I). (l) o sales o solvaíos del mismo, en donde R-, es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Hel es liazol o furano; y (ii) al menos un enlazador; y (iii) al menos un desintegrante.
6.- Composición farmacéutica oral que comprende (i) un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), ) o sales o solvatos del mismo, en donde Ri es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; (ii) un enlazador, para utilizarse en terapia
7. Composición farmacéutica oral que comprende (i) un ingredienle aclivo seleccionado de un compueslo de la fórmula (I), (I) o sales o solvalos del mismo, en donde R-i es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Hel es liazol o furano; (ii) al menos un enlazador; y (iii) al menos un desintegrante; para utilizarse en terapia
8. Composición farmacéutica oral que comprende (i) un ingredienle activo seleccionado de un compuesto de la fórmula (I), (I) o sales o solvatos del mismo, en donde R-i es Cl ó Br; X es CH, N, ó CF; y Het es tiazol o furano; (ii) al menos un enlazador; (iii) al menos un desintegrante; (iv) al menos un lubricante; para utilizarse en terapia.
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