MX2007013029A

MX2007013029A - Tratamiento, prevencion y mejora de trastornos pulmonares asociados con la quimioterapia o radioterapia con compuestos activos de vitamina d o substancias mimeticas de los mismos.

Info

Publication number: MX2007013029A
Application number: MX2007013029A
Authority: MX
Inventors: Jeffrey L Cleland; John G Curd; Bradford S Goodwin
Original assignee: Novacea Inc
Priority date: 2005-04-22
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2008-01-11
Also published as: IL186805A0; AU2006239883A1; JP2008538580A; WO2006116204A1; NO20075945L; EP1871386A1; KR20080028860A; US20090069276A1; BRPI0610077A2; CA2606517A1

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para prevenir, tratar o mejorar los trastornos pulmonares en un paciente que recibe un agente o tratamiento quimioterapeutico o radioterapeutico, que comprende administrar al paciente una composicion farmaceutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de vitamina D activo o una substancia mimetica del mismo. De acuerdo con la invencion, el compuesto de vitamina D activo, o la substancia mimetica del mismo, puede ser administrado por HDPA de modo que las dosis elevadas del compuesto de vitamina D activo pueden ser administradas a un animal sin inducir hipercalcemia sintomatica severa.

Description

TRATAMIENTO. PREVENCIÓN Y MEJORA D? TRASTORNOS PULMONARES ASOCIADOS CON LA QUIMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA CON COMPUESTOS ACTIVOS D? VITAMINA D O SUBSTANCIAS MIMETICAS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método de prevención, tratamiento o mejora de los trastornos pulmonares inducidos por, o asociados con, la quimioterapia o radioterapia o el tratamiento en un mamífero por la administración al animal de los compuestos activos de vitamina D o una substancia mimética del mismo, preferentemente por la administración de impulsos de dosis elevada. ANTECEDENTES D? LA INVENCIÓN La quimioterapia contra el cáncer frecuentemente abarca el uso de una combinación de agentes. Patente U.S. No. 6,469,058. La elección del régimen de quimioterapia adecuado para un paciente particular con un cáncer particular depende del agente citotóxico y puede variar desde dosis pequeñas tomadas una o más veces al día hasta dosis más grandes tomadas tan poco frecuentemente como un mes . Sin importar su mecanismo de acción, los agentes citotóxicos ya sea exterminan las células del cáncer, o hacen más lento o detienen la división de las células del cáncer. El éxito del fármaco para tratar el cáncer depende de su efecto diferencial sobre las células del cáncer comparado con las Rß .185951 células normales. Además del tratamiento o mejora del cáncer, los agentes quimioterapéuticos también pueden provocar efectos secundarios indeseables. Algunos de estos efectos secundarios pueden ser suaves y tratables (tales como mareos, náuseas, y algunas veces vómito y/o diarreas) mientras que otros son severos, amenazantes de la vida o aún letales. Entre los efectos secundarios más serios están las toxicidades pulmonares que pueden conducir a la pulmonía de los grados III-IV, síndrome de tensión respiratoria aguda o fibrosis pulmonar. Varios fármacos citotóxicos, incluyendo los taxanos, bleomicina, metotrexato, bulsulfan, y las nitrosoureas pueden provocar pneumonitis intersticial, alveolitis y fibrosis pulmonar. La administración de los fármacos citotóxicos múltiples y la enfermedad de los pulmones preexistente puede potenciar la toxicidad pulmonar. Gucalap, R. y Dutcher, J. "Oncologic e ergencies" , en Harrison' s Principies of internal medicine, volumen 1, Fauci, A.S. et al., eds, 14/ava. edición, McGraw-Hill, New York, NY, pp. 627-634 (1998) . La neumonía aguda o subaguda generalmente afecta a las células que recubren los alvéolos, que son sacos pequeños en los pulmones que son responsables del intercambio del oxígeno del aire con el dióxido de carbono en la sangre. La inflamación de estas estructuras sensibles hace al intercambio del gas (oxígeno y dióxido de carbono) menos eficiente reduciendo la cantidad de oxígeno que es absorbida del aire y suministrada al cuerpo. Varios fármacos utilizados para la quimioterapia del cáncer pueden dañar los tejidos de los pulmones conduciendo a neumonía. Por ejemplo, 15 % de los pacientes que padecen de cáncer de la cabeza y del cuello y tratados con paclitaxel, un taxano semejante a docetaxel (175 mg/m2 durante 3 horas el día 1) e ifosfamida (1000 mg/m2 durante 2 horas en los días 1-3), cisplatina (60 mg/m2 IV el día 1, repetido cada 3-4 semanas) , y mesna (600 mg/m2 en los días 1-3 en dos dosis divididas, 400 mg/m2 IV antes de ifosfamida y 200 mg/m2 IV 4 horas después de ifosfamida) requirieron la hospitalización debido a la neumonía. Shin, D. M. et al., J. Clin. Oncol. 16: 1325-30 (1998). También, 7 % de los pacientes mielogenosos agudos tratados con gemtuzumab (9 mg/m2 IV durante 2 horas, dos dosis con 14 días entre las dosis) sufrieron de neumonía del grado III o IV. El inserto del paquete del producto para Mylotarg™, yeth-Ayerst Pharmaceuticals, Inc. Además, 7 % de los pacientes con crisis de los blastos mieloides tratados una vez al día con una dosis oral ya sea de 400 mg o de 600 mg de mesilato de imatinib (Gleevec®) desarrollaron neumonía del grado III o IV. El inserto del paquete del producto para Gleevec®, Novartis Pharmaceutical Corporation. En dos estudios de etiqueta abierta, de ramificación única del fosfato de fludarabina (Fludara®) en los pacientes con leucemia linfocítica crónica refractaria, 16 % de los pacientes que reciben 22-40 mg/m2 diariamente de inyecciones de Fludara® durante cinco días cada 28 días y 22 % de los pacientes que reciben 15-25 mg/m2 diariamente de la inyección de Fludara® durante cinco días cada 28 días, desarrollaron neumonía. Inserto del producto para Fludara®, Berlex Laboratories, Richmond, CA. También, uno de los 44 pacientes con cáncer cervical tratados con paclitaxel (135 mg/m2 IV durante 24 horas el día 1) , seguido por cisplatina (75 mg/m2 IV el día 2, repetido cada 21 días) desarrollaron neumonía del grado III o del grado IV. Rose, P. G. et al., J. Clin . Oncol . 17: 2678-80 (1999). Otros fármacos contra el cáncer que han sido implicados para provocar la neumonía con la toxicidad del grado III o IV, incluyen alemtuzumab (Campath)®. Realmente, el inserto del empaque del producto de Campath® indica que la profilaxis dirigida contra la neumonía provocada por Pneumocystis carinii utilizado con relación al tratamiento de Campath® reduce, pero no elimina, la presentación de esta infección. Otro ejemplo de toxicidad pulmonar inducida por, o asociado con la quimioterapia, es la fibrosis pulmonar. La fibrosis pulmonar es el desarrollo del tejido de cicatrización fibroso en los pulmones. El tejido de los pulmones es normalmente muy elástico y se expande cuando la persona respira para proporcionar un espacio más grande para el aire. Cuando el tejido de cicatrización se acumula en los pulmones, en algunos casos como resultado de la inflamación aguda, los alvéolos pulmonares de los pulmones llegan a ser remplazados gradualmente por tejido fibrótico. Cuando se forma la cicatriz, el tejido llega a ser más grueso provocando una pérdida irreversible de la capacidad del tejido para transferir el oxígeno hacia la corriente sanguínea. Varios fármacos utilizados para la quimioterapia contra el cáncer provocan fibrosis pulmonar. La bleomicina (BLM) (por sus siglas en inglés) ya se sabe que induce complicaciones pulmonares. Realmente, 7 de 148 pacientes con cáncer testicular tratados con bleomicina (30 unidades IV, semanalmente) , etoposida (100 mg/m2/d IV los días 1-5) y cisplatina (20 mg/m2/d IV los días 1-5) , repetir el ciclo cada 3 semanas durante cuatro períodos de 3 semanas, experimentaron toxicidad respiratoria del grado 111/IV con 3 muertes de pacientes debido a toxicidad pulmonar. Nichols, J.R. et al . , J. Clin . Oncol . 16:1287-93 (1998). El Síndrome de Tensión Respiratoria Aguda ("ARDS") (por sus siglas en inglés) es una condición amenazante de la vida en la cual la inflamación de los pulmones y la acumulación del fluido en los alvéolos pulmonares (alvéolos) conduce a niveles bajos de oxígeno en la sangre. El ARDS (por sus siglas en inglés) puede ser provocado por cualquier inflamación o lesión mayor de los pulmones . Algunos casos comunes incluyen neumonía, choque séptico, trauma, aspiración de vómito, inhalación química y quimioterapia. Cuando un paciente está sufriendo de ARDS (por sus siglas en inglés) , la concentración en la sangre del oxígeno puede permanecer peligrosamente baja a pesar del oxígeno suplementario suministrado por un ventilador mecánico a través de un tubo endotraqueal y muchos sucumbirán a ARDS. Típicamente, los pacientes requieren cuidados en una unidad de cuidados intensivos. Los síntomas usualmente se desarrollan dentro de 24 a 48 horas de la lesión o enfermedad original. Varios fármacos utilizados para la quimioterapia del cáncer dañan los pulmones conduciendo a toxicidades respiratorias severas que pueden conducir a ARDS (por sus siglas en inglés) . Por ejemplo, 6 de 151 pacientes con cáncer testicular, tratados con cisplatina (20 mg/m2/d IV, los días 1-5) , etoposida (75 mg/m2/d IV, los días 1-5) , ifosfamida (1.2 g/m2, los días 1-5) y mesna (120 mg/m2 IV antes de la ifosfamida el día 1, seguido por 1.2 g/m2 los días 1-5), repetir el ciclo cada 3 semanas durante cuatro períodos de 3 semanas, desarrollaron una toxicidad respiratoria del grado III-IV. Nichols, J.R. et al . , J. Clin . Oncol . 16: 1287-93 (1998) . También, 2 de los 40 pacientes con cáncer de vejiga tratados con gemcitabina 1200 mg/m2 IV (administrados tres veces por semana en ciclos de 4 semanas) experimentaron una toxicidad respiratoria del grado III-IV. Stadler, W. M. et al . , J. Clin . Oncol . 15: 3394-98 (1997). Además, 18 % de los pacientes con linfoma no de Hodgkin, tratados con ciclofosfamida (600, 750 o 1000 mg/m2 IV el día 1) y fludarabina (20 mg/m2/d IV durante 30 minutos, los días 1-5) , repetir el ciclo durante 3 ó 4 semanas) , desarrollaron la toxicidad pulmonar del grado III o IV incluyendo un caso de neumonía por pneumocystis carinii documentada, conduciendo a la detención del tratamiento para 11 % de los pacientes (3 de 27 pacientes) a causa de la toxicidad pulmonar. Hochster, H. S. et al . , J. Clin . Oncol . 18(5): 897-94 (2000). Además, 7 % de los pacientes con la enfermedad de Hodgkin avanzada, diagnosticada recientemente, y tratada con doxorrubicina (25 mg/m2 IV los días 1, 15) , bleomicina (10 mg/m2 IV los días 1, 15), vinblastina (6 mg/m2 IV los días 1, 15) y dacarbazina (375 mg/m2 IV los días 1, 15) desarrollaron una toxicidad pulmonar del grado III o IV con una tasa de mortalidad del 3 % debido a toxicidad pulmonar. Canellos, G. P. et al . , N.

Engl . J. Med. 327 (21) : 1478-84 (1992). Veinte por ciento de los pacientes con leucemia promielocítica aguda tratados con ácido totalmente trans-retinoico desarrollaron toxicidad pulmonar del grado III o IV severa (7%) , amenazante de la vida (11%) o letal (2%). Tallman, M. S. et al . , N. Engl . J. Med. 337(15): 1021-8 (1997). Además, la neutropenia está asociada frecuentemente con la quimioterapia para tratar el cáncer. Véase, por ejemplo, Canellos, G. P. et al . , N. Engl . J. Med . 327(21): 1478-84 (1992); Stadler, W. M. et al., J. Clin . Oncol . 15: 3394-98 (1997); Rose, P. G. et al . , J. Clin . Oncol . , 17: 2678-80 (1999). La neutropenia es un nivel anormalmente bajo de neutrófilos en la sangre y una gran cantidad de datos clínicos indican que la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas se incrementa ampliamente cuando los niveles de neutrófilos se reducen abajo de 1000 células/µl. Holland, S. M. y J. Gallin, J. I. "Disorders of Granulocytes and Monocytes", en Harrison 's Principies of internal medicine, Vol. 1, Fauci, A. S. et al., eds., 14/ava. edición, McGraw-Hill, New York, NY, p . 351-359 (1998) . Además, el control de la flora microbiana endógena llega a ser alterada cuando el conteo absoluto de los neutrófilos se reduce abajo de 500 células/µl . Existen pocos compuestos que proporcionan la protección directa de las lesiones provocadas por la quimioterapia. Un agente que se ha reportado que protege a los riñones de las lesiones provocadas por las infusiones en el bolo de la cisplatina es el ácido S-2- (3-aminopropilamino) etilfosforotioico (WR 2721). (Véase Glover, D, et al., Pharmacol . Therap . 39: 3-7 (1998)). Sin embargo, las dosis administradas provocaron hipotensión (7 % de los pacientes) y vómito (48 % de los pacientes) . Además, la patente U.S. 5,605,931 enseña un método para la protección del tejido diferente del estómago de las lesiones que resultan de la administración de un agente quimioterapéutico por la administración de una cantidad terapéutica de las prostaglandinas del tipo E. Otros fármacos que han sido utilizados para reducir las toxicidades inducidas por la quimioterapia incluyen Neupogen® y Ethyol®. Neupogen® es un factor estimulante de la colonia de los granulocitos humanos, recombinantes (véase la etiqueta del producto, Neupogen®, Amgem, Inc., Thousand Oaks, CA) , que induce que la médula ósea acelere la producción de leucocitos polimorfonucleares humanos e incremente su actividad microbiana. Graybill, J. R. et al. Antimicrobial Agents and Chemoterapy, 42 (10) : 2467-2473 (1998) . Neupogen® reduce la incidencia de la infección en los pacientes con malignidades no mieloides que reciben fármacos anticáncer mielosupresivos que están asociados con incidencia de neutropenia severa. Véase la etiqueta del producto para Neuprogen®. Ethyol® es un agente citoprotector de tiofosfato orgánico conocido químicamente como fosfato diácido de 2-[(3-aminopropil) amino] etantiol y reduce la toxicidad renal acumulativa asociada con la administración repetida de cisplatina en pacientes con cáncer de ovarios avanzado o cáncer del pulmón de células no pequeñas . Véase la etiqueta del producto para Ethyol® comercializado por Alza Pharmaceuticals, Palo Alto, CA y U.S. Bioscience, Inc., West Conshohocken, PA. Podría ser deseable proporcionar una protección efectiva contra las toxicidades pulmonares inducidas por o asociadas con la quimioterapia. Podría ser deseable que tal protección sea provista por un procedimiento simple que podría asegurar el confort y que no interfiera con los efectos terapéuticos benéficos de los agentes quimioterapéuticos. La presente invención proporciona tal protección. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención es un método para prevenir, tratar o mejorar los trastornos pulmonares en un paciente que recibe un agente quimioterapéutico o un agente radioterapéutico o un tratamiento que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo. En una modalidad de la invención, el compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, es administrado por administración por impulsos de dosis elevadas ("HDPA") (por sus siglas en inglés) de modo que las dosis elevadas del compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, puedan ser administrados a un animal sin inducir la hipercalcemia sintomática severa. En otra modalidad de la invención, el compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, es administrado a una dosis suficiente para obtener una concentración máxima en el plasma del compuesto de la vitamina D, activo, de al menos 0.5 nM. En otra modalidad, el compuesto de la vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, es administrada como una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 200 µg de calcitriol, aproximadamente 50 % de MIGLYOL 812 y aproximadamente 50 % de succinato de tocoferol PEG-1000 (vitamina E TPGS) . Más preferentemente, el compuesto de la vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, es administrado como una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 45 µg, aproximadamente 90 µg, aproximadamente 135 µg o aproximadamente 180 µg. El compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, puede ser administrado de manera oral, intravenosa, parenteral, rectal, tópica, nasal, sublingual, intramuscular o transdérmica. Se entiende que los términos "aproximadamente 50 % de MIGLYOL 812" y aproximadamente 50 % de succinato de tocoferol PEG-1000 (vitamina E TPGS)" juntas abarcan una cantidad menor que 100 % de tal modo que uno o más ingredientes activos u otros aditivos pueden estar presentes en la composición sin que los componentes de la composición totalicen más del 100 %.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para proteger las células pulmonares y los tejidos de las lesiones producidas por quimioterapia o radioterapia. Específicamente, se ha descubierto sorprendentemente que los pacientes con cáncer en la próstata en la etapa final (es decir, los pacientes con cáncer en la próstata independiente de los andrógenos) , tratados con Taxotere® y dosis elevadas intermitentes de calcitriol (es decir, dosis tan elevadas como 300 µg/día) experimentaron menores trastornos pulmonares, incluyendo el síndrome de tensión respiratoria aguda, neumonía y fibrosis pulmonar. La prevención de estos efectos secundarios es benéfica en la reducción de la morbididad de la quimioterapia o radioterapia del cáncer y/o para permitir un régimen más elevado y de una dosis más curativa de la quimioterapia o radioterapia sea suministrado a los pacientes con cáncer sin estos efectos secundarios severos . En consecuencia, la presente invención se refiere a un método para prevenir, tratar o mejorar los efectos secundarios inducidos por, o asociados con, la quimioterapia o radioterapia. En particular, el método se refiere a la mejora, prevención o tratamiento de los trastornos pulmonares inducidos por, o asociados con, la quimioterapia o radioterapia de una variedad de cánceres incluyendo, pero sin estar limitado a, cáncer del cerebro, cáncer de mama, cánceres gastrointestinales que comprenden los cánceres del colon, colorrectal, esofágico, gástrico, hepatocelular, pancreático y rectal, cánceres genitourinarios que comprenden los cánceres de la vejiga, de la próstata, de las células renales y testicular, cánceres ginecológicos que comprenden cánceres cervicales, endometriales, de los ovarios y uterinos, cánceres de la cabeza y del cuello, leucemias que comprenden las leucemias linfoblástica aguda, mielogenosa aguda, promielocítica aguda, linfocítica crónica, mielogenosa crónica, y las leucemias de las células del cabello, los cánceres del pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, los linfomas de Hodgkin y no de Hodgkin, melanoma, mieloma múltiple y sarcoma. En un aspecto de la invención, el compuesto de vitamina D, activo, tiene un efecto hipercalcémico reducido, permitiendo que dosis más elevadas del compuesto sean administradas a un mamífero sin inducir hipercalcemia sintomática severa. Cuando se utilice aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad del agente terapéutico suficiente para conducir a la prevención del trastorno pulmonar, por ejemplo, neumonía, fibrosis pulmonar o el síndrome de tensión respiratoria aguda, la mejora de uno o más síntomas de un trastorno pulmonar, o la prevención del avance de un trastorno pulmonar. Por ejemplo, con respecto al tratamiento de la neumonía, fibrosis pulmonar, síndrome de tensión respiratoria, disnea o hipoxia, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere preferentemente a la cantidad de un agente terapéutico que reduce la extensión de la neumonía, fibrosis pulmonar, síndrome de tensión respiratoria aguda, disnea o hipoxia en al menos 10 %, preferentemente al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70%, al menos 80 %, al menos 90 % o al menos 100 %. El grado de la neumonía, fibrosis pulmonar, síndrome de tensión respiratoria aguda, disnea o hipoxia, puede ser determinado por cualquier método conocido en el arte. Los términos "previene, que previene, y prevención" cuando se utilicen aquí, están propuestos para referirse a una reducción en la presentación de un trastorno pulmonar. La prevención puede ser completa, por ejemplo, la ausencia total de un trastorno pulmonar. La prevención también puede ser parcial, de tal modo que el trastorno pulmonar sea menor que aquel que podría haberse presentado sin la presente invención. Por ejemplo, el grado del trastorno pulmonar utilizando los métodos de la presente invención puede ser de al menos 10 %, preferentemente de al menos 20 %, al menos de 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, o al menos 100 % menor que la cantidad del trastorno pulmonar que podría haber ocurrido sin la presente invención. El término "cáncer" cuando se utilice aquí, está propuesto para referirse a cualquier cáncer conocido, y puede incluir, pero no está limitado a las siguientes leucemias tales como la leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas tales como la leucemia mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia, y el síndrome mielodisplásico,- leucemias crónicas tales como la leucemia mielocítica crónica (granulocítica) , leucemia linfocítica crónica, y las leucemias de las células de los cabellos, policitemia vera, linfomas tales como la enfermedad de Hodgkin y la enfermedad no de Hodgkin; mielomas múltiples tales como mieloma múltiple pauciblástico, mieloma no secretorio, mieloma osteoesclerótico, leucemia de las células del plasma, farmacitoma solitario y plasmacitoma extramedular,-macroglobulinemia, de Waldestrom, gamopatía monoclonal de significado no determinado; gammopatía monoclonal benigna; enfermedad provocada por cadenas pesadas; sarcomas del tejido óseo y conectivo tales como el sarcoma de los huesos, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor de las células gigantes malignas, fibrosarcoma de los huesos, cordoma, sarcoma perioesteal, sarcomas de los tejidos blandos, angiosarcoma (hemangiosarcoma) , fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, neurilemoma, rhabdomiosarcoma, y sarcoma sinovial; tumores del cerebro tales como glioma, astrocitoma, glioma del tallo cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, y linfoma principal del cerebro; cánceres de mama tales como adenocarcinoma, carcinoma lobular (de células pequeñas) , carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, enfermedad de Paget del seno materno, y enfermedad inflamatoria del seno materno; cánceres adrenales tales como feocromocitoma y carcinoma adrenocortical; cánceres de la tiroides tales como cáncer de la tiroides papilar o folicular, cáncer de la tiroides medular y cáncer de la tiroides anaplásico, cánceres pancreáticos tales como insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor de secreción de somastatina, y tumor carcinoide o de islotes de las células; cánceres de la pituitaria tales como un tumor de secreción de prolactina y acromegalia; cánceres de los ojos tales como melanoma ocular, melanoma del iris, melanoma coroidal, y melanoma de los cuerpos ciliares y retinoblastoma, cánceres vaginales tales como el carcinoma de las células escamosas, adenocarcinoma, y melanoma; cánceres vulvares tales como el carcinoma de las células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de las células básales, sarcoma y enfermedad de Paget de los genitales, cánceres cervicales tales como el carcinoma de las células escamosas y adenocarcinoma; cánceres uterinos tales como el carcinoma endometrial y el sarcomas uterino; cánceres de los ovarios tales como el carcinoma epitelial de los ovarios, tumor de la frontera epitelial humana, tumor de las células germinales, y tumor del estroma; cánceres esofágicos tales como cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso, y el carcinoma de las células con forma de avena (células pequeñas) ,-cánceres del estómago tales como adenocarcinoma, dispersión en forma de hongo (polipoide) , ulceración, dispersión superficial, dispersión difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma, y carcinosarcoma; cánceres del color; cánceres rectales; cánceres del hígado tales como carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma, cánceres de la vesícula biliar tales como adenocarcinoma; colangiocarcinomas tales como papilar, nodular y difuso; canceres de los pulmones tales como el cáncer del pulmón de células no pequeñas, el carcinoma de las células escamosas (carcinoma epidermoide) , adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de los pulmones de células pequeñas; cánceres testiculares tales como tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico, de no-seminoma, carcinoma embrional, carcinoma de teratoma, y coriocarcinoma (tumor del saco vitelino) , cánceres de la próstata tales como adenocarcinoma, leiomiosarcoma, y rabdomiosarcoma, cánceres del pene, cánceres orales tales como el carcinoma de las células escamosas, cánceres básales, cánceres de las glándulas salivales tales como adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide, y carcinoma adenoide quístico; cánceres de la faringe tales como el cáncer de las células escamosas y cáncer verrugoso; canceres de la piel tales como el carcinoma de las células básales; carcinoma de las células escamosas y melanoma, melanoma de dispersión superficial, melanoma nodular, melanoma maligno de lentigo, melanoma lentiginoso acral; cánceres de la cabeza y del cuello; cánceres del riñon tales como el cáncer de las células renales, adenocarcinoma hipernefroma, fibrosarcoma, cáncer de las células transicionales (renales de la pelvis y/o de la uretra) ; tumor de Wilms; y canceres de la vejiga tales como el carcinoma de las células transicionales, cáncer de las células escamosas, adenocarcinoma y carcinosarcoma . Además, los cánceres que pueden ser tratados por los métodos y composiciones de la presente invención incluyen mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfagioendoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar y adenocarcinoma papilar. Véase Fishman et al., 1985, Medicine, Segunda edición, J. B. Lippincott Co . , Philadephia, PA y Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cáncer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, New York, NY , para una revisión de tales trastornos. Cuando se utilice aquí, el término "trastornos pulmonares inducidos por, o asociados con" se refiere a cualquier trastorno pulmonar que un paciente desarrolla durante, o al final de, la quimioterapia o radioterapia. Este término está propuesto para incluir todos los trastornos pulmonares que un paciente padece durante la quimioterapia o radioterapia, o justo después de que la misma ha finalizado, sin importar si un enlace causal directo o indirecto entre la quimioterapia o radioterapia y el trastorno, puede ser demostrado. En una modalidad, los trastornos pulmonares desarrollados dentro de las cinco semanas después del final de la quimioterapia o radioterapia son incluidos en "los trastornos pulmonares inducidos por o asociados con" la quimioterapia o radioterapia. En otra modalidad, la fibrosis pulmonar que toma hasta varios meses para desarrollarse después del final de la quimioterapia o radioterapia están incluidos en los "trastornos pulmonares inducidos por o asociados con", la quimioterapia o radioterapia.

El término "trastorno pulmonar" cuando se utiliza aquí, incluye la inflamación pulmonar, fibrosis, disnea e hipoxia. La inflamación pulmonar puede conducir a neumonía o síndrome de tensión respiratoria aguda. Así, la prevención, tratamiento o mejora de un trastorno pulmonar prevendrá, tratará o mejorará la neumonía, el síndrome de tensión respiratoria aguda, fibrosis pulmonar, disnea o hipoxia. Los términos "fibrosis pulmonar", "enfermedad pulmonar intersticial" o "fibrosis pulmonar intersticial" cuando se utilicen aquí, se refieren a cualquier enfermedad pulmonar en donde los tejidos pulmonares están dañados y los tejidos entre los alvéolos pulmonares están cicatrizados. Los términos "fibrosis pulmonar", "enfermedad intersticial de los pulmones" y "fibrosis pulmonar intersticial" también describen cualquier formación anormal del tejido cicatrizado semejante a las fibras en los pulmones. Sin importar su origen. La formación de la cicatriz frecuentemente está precedida por, o está asociada con, la inflamación. Cuando la fibrosis progresa, los tejidos pulmonares, engrosados y que se han vuelto rígidos, hacen difícil la respiración. Esto también puede ser fatal. Aunque existen muchas causas diferentes de la fibrosis pulmonar, todas ellas incluyen algunos ataques a los pulmones que desencadenan la inflamación y fibrosis subsiguiente. Cuando se utilice aquí, el término "síndrome de 1 tensión respiratoria aguda" (ARDS) (por sus siglas en inglés) se refiere a una falla del pulmón que amenaza la vida, repentina. El ARDS no es una enfermedad específica sino un síndrome. Sin importar la condición subyacente, una persona que padece de ARDS (por sus siglas en inglés) , está enfrentado con una pérdida completa o casi completa de la función pulmonar. Las causas comunes de ARDS incluyen las infecciones y las lesiones que provocan la inflamación y acumulación del fluido (edema) en los alvéolos. Una vez que los alvéolos se llenan con el fluido, los mismos colapsan y el paciente llega a ser privado de oxígeno. A causa de que el ARDS (por sus siglas en inglés) se desarrolla como resultado de cualquier enfermedad que lesiona directa o indirectamente los pulmones, las enfermedades pulmonares asociadas con la quimioterapia o radioterapia también pueden conducir a ARDS. La tasa de mortalidad de la ARDS varía desde 35-50 %. El ARDS (por sus siglas en inglés) , o síndrome de tensión respiratoria del adulto, la falla respiratoria severa, los infiltrados pulmonares y varios síndromes respiratorios agudos (SARS) (por sus siglas en inglés), todos son sinónimos y pueden ser utilizados intercambiablemente. El término "disnea" cuando se utilice aquí, se refiere a la quimioterapia o al sofoco de la respiración provocado o inducido por la radioterapia y a la dificultad normalmente no confortable de la respiración asociada con el mismo. El término "hipoxia" cuando se utilice aquí, se refiere a la hipoxia respiratoria inducida por la quimioterapia o radioterapia. La hipoxia es provocada frecuentemente por la no correspondencia de la respiración-perfusión (que resulta de la perfusión de los alvéolos escasamente ventilados) , • la hipoventilación o la detención de la sangre desde la derecha hasta la izquierda por la perfusión de las porciones no ventiladas del pulmón. Braunwald, E. "Hypoxia, Polycythemia, and Cyanosis" en Harrison' s Principies of internal medicine, Vol. 1, Fauci, A. S. et al., eds., 14/ava. edición., Mc-Graw-Hill , New York, NY, pp. 205-210 (1998) . Los ejemplos quimioterapéuticos útiles en la invención incluyen actinomicina D, irinotecan, vincristina, vinblastina, metotrexato, azatioprina, fluorouracilo, doxorrubicina, mitomicina, docetaxel, paclitaxel, ciclofosfamida, capecitabina, epirrubicina, cisplatina, gemcitabina, mitoxantrona, leucovorina, vinorrelbina, trastuzumab, etoposode, carboplatina, estramustina, prednisona, interferón alfa-2a, interleucina-2 , bleomicina, ifosfamida, mesna, altretamina, topotecán, citarabina, metilprednisolona, dexametasona, daunorrubicina, metotrexato intratecal, mercaptopurina, tioguanina, fludarabina, gemtuzumab, idarrubicina, mitoxantrona, tretinoina, alentuzumab, clorambucilo, cladribina, interferón a2b, hidroxiurea, imatinib, epirrubicina, dacarbazina, procarbazina, mecloretamina, rituximab, denileucina diftitox, trimetoprima/sulfometoxazol, alopurinol, carmustina, tamoxifen, filgastrina, temozolomida, melfalan, vinorrelbina, SN-38, azacitidina (5-azacitidina, 5AzaC) , talidomida y mitomicina. Los agentes terapéuticos útiles como una terapia de adición de acuerdo con la invención incluyen, pero no están limitados, a, moléculas pequeñas, fármacos sintéticos, péptidos, polipéptidos, proteínas, ácidos nucleicos, por ejemplo, polinucleótidos de ADN y del ARN que incluyen, pero no están limitados a, secuencias de nucleótidos antisentido, hélices triples, y secuencias de nucleótidos que codifican las proteínas biológicamente activas, polipéptidos, o péptidos) , anticuerpos, moléculas inorgánicas sintéticas o naturales, agentes miméticos, y moléculas orgánicas sintéticas o naturales. Cualquier agente que se sabe que va a ser útil, o que ha sido utilizado o que es utilizado comúnmente para la prevención, tratamiento, o mejora de los trastornos pulmonares, puede ser utilizado en combinación con un compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética de la misma, de acuerdo con la invención descrita aquí. El término "agente radioterapéutico" , como se utiliza aquí, está propuesto para referirse a cualquier agente radioterapéutico conocido por una persona con experiencia en el arte que va a ser efectivo para tratar o mejorar el cáncer, sin limitación. Por ejemplo, el agente radioterapéutico puede ser un agente tales como aquellos administrados en braquiterapia o terapia con radionúclidos. Tales métodos pueden comprender además opcionalmente la administración de una o más terapias para el cáncer, adicionales, tales como, pero sin estar limitado a, quimioterapias, cirugía, y/u otra radioterapia. En ciertas modalidades, que involucran agentes o tratamientos radioterapéuticos, la presente invención se refiere a un método para la prevención, tratamiento o mejora de los trastornos pulmonares inducidos por, o asociados con la radioterapia, que comprenden la administración de un compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, en combinación con un tratamiento que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de braquiterapia. La braquiterapia puede ser administrada de acuerdo con cualquier programa, dosis, o método conocido por una persona con experiencia en el arte que va a ser efectiva en el tratamiento o mejora del cáncer, sin limitación. En general, la braquiterapia comprende la inserción de las fuentes radioactivas en el cuerpo de un sujeto que va a ser tratado de cáncer, preferentemente dentro del propio tumor, de tal modo que el tumor sea expuesto de manera máxima a la fuente radioactiva, mientras que preferentemente se minimiza la exposición del tejido sano. En ciertas modalidades, la braquiterapia puede ser la braquiterapia intracavitaria. En otras modalidades, la braquiterapia puede ser la braquiterapia intersticial. Ya sea si la braquiterapia es la braquiterapia intracavitaria o la braquiterapia intersticial, la braquiterapia puede ser administrada a una tasa de dosis elevada, una tasa de dosis baja, continua, o una tasa de dosis por impulsos. Por ejemplo, y no a manera de limitación, un régimen de braquiterapia de tasa de dosis elevada puede ser una dosis de 60 Gy administrada en diez fracciones durante seis días, mientras que un régimen de braquiterapia de tasa de dosis baja, continua, puede ser una dosis total de aproximadamente 65 Gy, administrada continuamente a aproximadamente 40 hasta 50 cGy por hora. Otros ejemplos de la braquiterapia de tasa de dosis elevada, baja, continua, y pulsante, son bien conocidos en el arte. Véase, por ejemplo, Mazeron et al., Sem. Rad . Onc . 12:95-108 (2002). Los radioisótopos representativos que pueden ser administrados en cualquiera de las braquiterapias descritas anteriormente incluyen, pero no están limitadas a, fósforo 32, cobalto 60, paladio 103, rutenio 106, yodo 125, cesio 137, iridio 192, xenón 133, radio 226, californio 252, u oro 198. Otros radioisótopos pueden ser seleccionados para la administración de la braquiterapia de acuerdo con las propiedades físicas deseables de tal radioisótopo. Una persona con experiencia ordinaria en el arte puede reconocer fácilmente que muchas propiedades afectarán una adecuación del radioisótopo para su uso en braquiterapia incluyendo, pero sin estar limitado a, la vida media del radioisótopo, el grado al cual penetra la radiación emitida sobre el tejido circundante, la energía de la radiación emitida, la facilidad o dificultad para proteger adecuadamente el radioisótopo, la disponibilidad del radioisótopo, y la facilidad o dificultad de alterar la forma del radioisótopo previo a la administración . Los métodos adicionales de administración y de los aparatos y composiciones útiles para la braquiterapia son descritos en las patentes U.S. Nos. 6,319,189, 6,179,766, 6,168,777, 6,149,889, y 5,611,767, cada una de las cuales son incorporadas aquí para referencia en su totalidad. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a un método para la prevención, tratamiento, o mejora de los trastornos pulmonares inducidos por, o asociados con la radioterapia, que comprenden la administración de un compuesto de la vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, en combinación con un tratamiento que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de un radionúclido. La terapia del radionúclido puede ser administrada de acuerdo con cualquier programa, dosis o método conocido por una persona con experiencia en el arte que va a ser efectivo en el tratamiento o mejora del cáncer sin limitación. En general, la terapia del radionúclido comprende la administración sistémica de un radioisótopo que se acumula preferentemente en, o se aglutina a la superficie de las células cancerosas. La acumulación preferencial del radionúclido puede ser mediada por un número de mecanismos incluyendo, pero sin estar limitado a, la incorporación del radionúclido en las células que proliferan rápidamente, la acumulación específica del radionúclido por el tejido canceroso sin una ubicación de un objetivo especial (por ejemplo, la acumulación de yodo 131 en el cáncer de la tiroides) , o la conjugación del radionúclido con una biomolécula específica para un neoplasma. Los radioisótopos representativos que pueden ser administrados en la terapia de radionúclidos incluyen, pero no están limitados a, fósforo 32, itrio 90, disprosio 165, indio 110, estroncio 89, samario 153, renio 186, yodo 131, yodo 125, lutecio 177, y bismuto 213. Aunque la totalidad de estos radioisótopos pueden ser enlazados a una biomolécula proporcionando la especificidad de la ubicación del objetivo, el yodo 131, el indio 111, el fósforo 32, el samario 153, y el renio 186 pueden ser administrados sistémicamente si tal conjugación. Una persona con experiencia en el arte puede seleccionar una biomolécula específica para su uso en la ubicación como un objetivo de un neoplasma particular para la terapia de radionúclidos basada en las moléculas de la superficie celular presentes en este neoplasma. Por ejemplo, los hepatomas pueden ser ubicados como objetivo específicamente por un anticuerpo específico para la ferritina, que frecuentemente es sobre-expresado en tales tumores. Los ejemplos de los radioisótopos ubicados como objetivo para el anticuerpo, para el tratamiento del cáncer incluyen ZEVALIN (ibritumomab tiuxetan) y BEXXAR (tositumomab) ambos de los cuales comprenden un anticuerpo específico para el antígeno CD20 de la célula B y son utilizados para el tratamiento del linfoma no de Hodgkin. Otros ejemplos de biomoléculas que proporcionan especificidad para la célula particular son revisados en un artículo por Thpmas, Cáncer Biother . Radiopharm 17:71-82 (2002) , la cual es incorporada aquí para referencia en su totalidad. Además, los métodos de administración y las composiciones útiles para la terapia con radionúclidos pueden ser encontradas en las patentes U.S. Nos. 6,426,400, 6,358,194, 5,766,571, y 5,563,250, cada una de las cuales es incorporada aquí para referencia en su totalidad. El término "tratamiento radioterapéutico" como se utiliza aquí, está propuesto para referirse a cualquier tratamiento radioterapéutico conocido por una persona con experiencia ordinaria en el arte que va a ser efectivo para tratar o mejorar el cáncer, sin limitación. Por ejemplo, el tratamiento radioterapéutico puede ser la terapia de radiación con rayos externos, termoterapia, radiocirugía, radioterapia de partículas cargadas, radioterapia con neutrones, o terapia fotodinámica. Tales métodos pueden comprender además opcionalmente la administración de una o más terapias contra el cáncer, adicionales, tales como, pero sin estar limitado a quimioterapias, cirugía, y/u otra radioterapia. En ciertas modalidades que involucran los agentes o tratamientos radioterapéuticos, la presente invención se refiere a un método para la prevención, tratamiento o mejora de los trastornos pulmonares inducidos por, o asociados con, la radioterapia que comprende la administración de un compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, en combinación con un tratamiento que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de la terapia de radiación con rayos externos . La terapia con radiación de rayos externos puede ser administrada de acuerdo con cualquier programa, dosis, o método conocido por una persona con experiencia en el arte, que va a ser efectiva en el tratamiento o mejora del cáncer sin limitación. En general, la terapia de radiación con rayos externos comprende irradiar un volumen definido dentro de un sujeto con un rayo de alta energía, por lo cual se provoca la muerte celular, dentro de este volumen. El volumen irradiado preferentemente contiene el cáncer completo que va a ser tratado, y preferentemente contiene tan poco tejido sano como sea posible. En ciertas modalidades, la terapia de radiación de rayos externos puede ser una radioterapia de forma tridimensional. En otras modalidades, la terapia de radiación de rayos externos puede ser la radioterapia hiperfraccionada continua. En todavía otras modalidades, la terapia de radiación con rayos externos puede ser la radioterapia modulada por la intensidad. En todavía otras modalidades, la terapia de radiación de rayos externos puede ser la tomoterapia helicoidal. En todavía otras modalidades, la terapia de radiación de rayos externos puede ser la terapia de conformación tridimensional con el escalamiento de la dosis. En todavía otras modalidades, la terapia de radiación por rayos externos puede ser la radioterapia estereotáctica, incluyendo, pero sin estar limitado a, la radioterapia estereotáctica de una fracción, la radioterapia estereotáctica fraccionada, y la radioterapia de conformación guiada estereotácticamente fraccionada. La terapia de radiación de rayos externos puede ser generada o manipulada por cualquier medio conocido por una persona con experiencia en el arte. Por ejemplo, los rayos de fotones utilizados en la terapia de radiación de rayos externos pueden ser conformada por un colimador de hojas múltiples. Otros ejemplos de los dispositivos adecuados para generar un rayo de fotones para su uso en la terapia de radiación de rayos externos, incluye un aparato estereotáctico a base de cuchillas de rayos gamma o a base de un acelerador lineal. En ciertas modalidades, la administración de la terapia de radiación de rayos externos es controlada por una computadora de acuerdo con un modelo tridimensional del paciente en la posición del tratamiento. Tal modelo puede ser generado por ejemplo, por tomografía por computadora (CT) (por sus siglas en inglés), la formación de imágenes de resonancia magnética (MRI) (por sus siglas en inglés) , la tomografía por computadora de emisión de un solo fotón (SPECT) (por sus siglas en inglés) , y la tomografía por emisión de positrones (PET) (por sus siglas en inglés) . El uso de tales métodos de visualización puede minimizar ventajosamente el volumen del tejido sano tratado; por lo cual se permiten dosis totales más elevadas de radiación que van a ser administradas al paciente. Además, los tejidos sanos pueden ser protegidos opcionalmente de los efectos de la terapia de radiación de rayos externos por la colocación de dispositivos de bloqueo tales como, por ejemplo, protecciones de plomo en las localizaciones en donde tal protección es necesaria. De manera alternativa o adicional, protectores de reflexión, 2 metálicos, pueden ser colocados opcionalmente para reflejar el rayo de fotones para concentrar la radiación sobre el tejido canceroso que va a ser tratado y para proteger el tejido sano. La colocación de cualquier protección está bien adentro del conocimiento de una persona con experiencia en el arte. Los métodos de administración y los aparatos y composiciones útiles para la terapia de radiación de rayos externos pueden ser encontrados en las patentes U.S. Nos. 6,449,336, 6,398,710, 6,393,096, 6,335,961, 6,307,914, 6,256,591, 6,245,005, 6,038,283, 6,001,054, 5,802,136, 5,596,619, y 5,528,652, cada una de las cuales son incorporadas aquí para referencia en su totalidad. En ciertas modalidades que involucran agentes o tratamientos radioterapéuticos, la presente invención se refiere a un método para la prevención, tratamiento o mejora de los trastornos pulmonares inducidos por, o asociados con la radioterapia, que comprenden la administración de un compuesto de la vitamina D activa, o una substancia mimética del mismo, en combinación con un tratamiento que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de termoterapia. La termoterapia puede ser administrada de acuerdo con cualquier programa, dosis o método conocido por una persona con experiencia ordinaria en el arte, que va a ser efectivo en el tratamiento o mejora del cáncer, sin limitación. En ciertas modalidades, la termoterapia puede ser la terapia de crioablación. En otras modalidades, la termoterapia puede ser la terapia hipertérmica. En todavía otras modalidades, la termoterapia puede ser una terapia que eleva la temperatura de un tumor a un valor más elevado que en la terapia hipertérmica. La terapia por crioablación involucra el congelamiento de una masa neoplásica, conduciendo a la deposición de cristales de hielo intra y extra-celulares; la alteración de las membranas celulares, proteínas, y organelos; y la inducción de un medio ambiente hiperosmótico, por lo cual se provoca la muerte celular. La crioablación puede ser efectuada en uno, dos o más ciclos de congelamiento-descongelamiento, y además los períodos de congelamiento y descongelamiento pueden ser ajustados para una muerte de las células tumorígenas máximas por una persona con experiencia en el arte. Un dispositivo ejemplar que puede ser utilizado en la crioablación es una criosonda que incorpora el nitrógeno líquido aislado al vacío. Véase, por ejemplo, Murphy et al., Sem . Urol . Oncol . 19:133-140 (2001). Sin embargo, cualquier dispositivo que pueda lograr una temperatura local de aproximadamente -180 2C hasta aproximadamente -195 aC puede ser utilizado en la terapia de crioablación. Los métodos para, y los aparatos útiles en, la terapia de crioablación, son descritos en las patentes U.S.

Nos. 6,383,181, 6,383,180, 5,993,444, 5,654,279, 5,437,673, y 5,147,355, cada una de las cuales es incorporada aquí para referencia en su totalidad. La terapia hipertérmica típicamente involucra la elevación de la temperatura de una masa neoplásica a un intervalo desde aproximadamente 42 SC hasta aproximadamente 44 2C. La temperatura del cáncer puede ser elevada adicionalmente arriba de este intervalo; sin embargo, tales temperaturas pueden incrementar la lesión al tejido sano circundante mientras que no provoca una muerte celular incrementada dentro del tumor que va a ser tratado. El tumor puede ser calentado en la terapia hipertérmica por cualquier medio conocido por una persona con experiencia en el arte sin limitación. Por ejemplo, y no a manera de limitación, el tumor puede ser calentado por microondas, ultrasonido enfocado de alta intensidad, termosondas ferromagnéticas, campos de corriente localizada, radiación infrarroja, ablación por radiofrecuencia húmeda o seca, fotocoagulación por rayo láser, terapia térmica intersticial de rayo láser, y electrocauterización. Las microondas y ondas de radio pueden ser generadas por aplicadores de guías de ondas, hornos, espirales, hojas de corriente, y aplicadores compactos. Otros métodos de, y aparatos y composiciones para elevar la temperatura de un tumor, son revisados en el artículo por Wust et al., Lancet Oncol. 3:487-97 (2002), y descritos en las patentes U.S. Nos. 6,470,217, 6,379,347, 6,615,440, 6,163,726, 6,099,554, 6,009,351, 5,776,175, 5,707,401, 5,658,234, 5,620,479, 5,549,639, y 5,523,058, cada una de las cuales es incorporada aquí para referencia en su totalidad. En ciertas modalidades que involucran los agentes o tratamientos radioterapéuticos, la presente invención se refiere a un método para la prevención, tratamiento o mejora de los trastornos pulmonares inducidos por, o asociados con, la radioterapia, que comprende la administración de un compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, en combinación con un tratamiento que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de radiocirugía. La radiocirugía puede ser administrada de acuerdo con cualquier programa, dosis o método conocido por una persona con experiencia en el arte, que va a ser efectivo en el tratamiento o mejora del cáncer sin limitación. En general, la radiocirugía comprende la exposición de un volumen definido dentro de un sujeto a una fuente radioactiva dirigida manualmente, por lo cual se provoca la muerte celular dentro de este volumen. El volumen irradiado preferentemente contiene el cáncer completo que va a ser tratado, preferentemente contiene tan poco tejido sano como sea posible. Típicamente, el tejido que va a ser tratado es expuesto primero utilizando las técnicas quirúrgicas convencionales, luego la fuente reactiva es dirigida manualmente a esta área por un cirujano. Alternativamente, la fuente radiactiva puede ser colocada cerca del tejido que va a ser irradiado utilizando, por ejemplo, un laparoscopio. Los métodos y aparatos útiles para radiocirugía son descritos adicionalmente en Valentín et al., Eur. J. Surg. Oncol. 28:180-185 (2002) y en las patentes U.S. Nos. 6,421,416, 5,248,056, y 5,547,454, cada una de las cuales es incorporada aquí para referencia en su totalidad. En ciertas modalidades que involucran los agentes radioterapéuticos o los tratamientos radioterapéuticos, la presente invención se refiere a un método para la prevención, tratamiento o mejora de los trastornos pulmonares inducidos por, o asociados con la radioterapia, que comprenden la administración de un compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, en combinación con un tratamiento que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de la radioterapia de partículas cargadas. La radioterapia de partículas cargadas puede ser administrada de acuerdo con cualquier programa, dosis, o método conocido por una persona con experiencia ordinaria en el arte que va a ser efectivo en el tratamiento o la mejora del cáncer, sin limitación. En ciertas modalidades, la radioterapia de partículas cargadas puede ser la radioterapia de rayos de protones . En otras modalidades, la radioterapia de partículas cargadas puede ser la radioterapia de iones de helio. En general, la radioterapia de partículas cargadas comprende la irradiación de un volumen definido dentro de un sujeto con un rayo de partículas cargadas, por lo cual se provoca la muerte celular dentro de este volumen. El volumen irradiado preferentemente contiene el cáncer completo que va a ser tratado, y preferentemente contiene tan poco tejido sano como sea posible. Un método para administrar la radioterapia de partículas cargadas es descrito en la patente U.S. No. 5,668,371, la cual es incorporada aquí para referencia en su totalidad. En ciertas modalidades que involucran agentes o tratamientos radioterapéuticos, la presente invención se refiere a un método para la prevención, tratamiento o mejora de los trastornos pulmonares inducidos por, o asociados con, la radioterapia, que comprende la administración de un compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, en combinación con un tratamiento que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de la radioterapia con neutrones. La radioterapia con neutrones puede ser administrada de acuerdo con cualquier programa, dosis o método conocido por una persona con experiencia en el arte que va a ser efectiva en el tratamiento o mejora del cáncer, sin limitación. En ciertas modalidades, la radioterapia con neutrones puede ser una radioterapia de captura de neutrones . En tales modalidades, un compuesto que emite radiación cuando es bombardeado con los neutrones y que se acumula preferentemente en una masa neoplásica, es administrado a un sujeto. Subsiguientemente, el tumor es irradiado con un rayo de neutrones de energía baja, activando el compuesto y provocando que emita productos de descomposición que exterminarán las células cancerosas. Tales compuestos son típicamente compuestos que contienen boro, pero cualquier compuesto que tenga una sección transversal de captura de neutrones significativamente más grande que los constituyentes del cuerpo común, puede ser utilizada. Los neutrones administrados en tales terapias son típicamente neutrones de energía relativamente baja que tienen energías en o abajo de aproximadamente 0.5 eV. El compuesto que va a ser activado se puede provocar que se acumule preferentemente en el tejido objetivo de acuerdo con cualquiera de los métodos útiles para la ubicación del objetivo de los radionúclidos, como se describe posteriormente, en los métodos descritos en Laramore, Semin . Oncol . 24:672-685 (1997) y en las patentes de los Estados Unidos de América U.S. 6,400,796, 5,877,165, 5,872,107, y 5,653,957, cada una de las cuales es incorporada aquí para referencia en su totalidad. En otras modalidades, la radioterapia con neutrones puede ser una radioterapia de neutrones rápidos. En general, la radioterapia de neutrones rápidos comprende irradiar un volumen definido dentro de un sujeto con un rayo de neutrones, por lo cual se provoca la muerte celular dentro de este volumen. El volumen irradiado preferentemente contiene el cáncer completo que va a ser tratado, y preferentemente contiene tan poco tejido sano como sea posible. En general, los neutrones de alta energía son administrados en tales terapias, con las energías en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 millones de eV. Opcionalmente, la radioterapia con neutrones rápidos puede ser combinada con la radioterapia de partículas cargadas en la administración de la radioterapia de protones-neutrones mezclados. En ciertas modalidades que involucran agentes o tratamientos radioterapéuticos, la presente invención se refiere a un método para la prevención, tratamiento o mejora de los trastornos pulmonares inducidos por o asociados con la radioterapia, que comprende la administración de un compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, en combinación con un tratamiento que comprende una dosis efectiva terapéuticamente de terapia fotodinámica. La terapia fotodinámica puede ser administrada de acuerdo con cualquier programa, dosis, o método conocido por una persona con experiencia ordinaria en el arte que va a ser efectivo en el tratamiento o mejora del cáncer, sin limitación. En general, la terapia fotodinámica comprende la administración de un agente de fotosensibilización que preferentemente se acumula en la masa neoplásica y sensibiliza el neoplasma con respecto a la luz, luego se expone el tumor a la luz de una longitud de onda apropiada. Durante tal exposición, el agente de fotosensibilización cataliza la producción de un agente citotóxico, tal como, por ejemplo, oxígeno singlete, que extermina las células cancerosas . Los agentes de fotosensibilización representativos que pueden ser utilizados en terapia fotodinámica incluyen, pero no están limitados a, porfirinas tales como porfirina sódica, ácido 5-aminolevulánico y verteporfina; clorinas tales como temoporfinas, texafirinas tales como la lutecio texepirina; purpirinas tales como la etiopurpirina estañosa; ftalocianinas, y dióxido de titanio. La longitud de onda de la luz utilizada para activar el agente de fotosensibilización puede ser seleccionada de acuerdo con varios factores, incluyendo la profundidad del tumor debajo de la piel y el espectro de absorción del agente de fotosensibilización administrado. El período de exposición de la luz también puede variar de acuerdo con la eficacia de la absorción de la luz por el agente de fotosensibilización y la eficacia de la transferencia de la energía con respecto al agente citotóxico. Tales determinaciones están bien adentro de la experiencia ordinaria de una persona experta en el arte. Los métodos de administración y los aparatos y composiciones útiles para la terapia fotodinámica son descritos en Hopper, Lancet Oncol . 1:212-219 (2000) y las patentes U.S. Nos. 6,283,957, 6,071,908, 6,011,563, 5,855,595, 5,716,595, y 5,707,401, cada una de las cuales es incorporada aquí para referencia en su totalidad. Aunque no está propuesto para que sea limitado por cualquier teoría particular de operación, se cree que los compuestos de vitamina D, activos, o las substancias miméticas de los mismos, pueden mejorar la sensibilidad de las células cancerosas a la radioterapia, y esta sensibilidad mejorada se debe a los cambios en los mecanismos celulares que regulan la apoptosis y/o el ciclo celular. Además de prevenir, tratar, o mejorar los trastornos pulmonares inducidos por o asociados con la radioterapia, la administración de un compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, también puede mejorar y expandir la aplicabilidad de la radioterapia en el tratamiento o mejora del cáncer, que de otra manera podría no responder a la terapia común. Los ejemplos de los trastornos hiperproliferativos que podrían no responder ordinariamente bien a la radioterapia incluyen, pero no están limitados a, melanoma oral, hemangiopericitomas, fibrosarcomas y osteosarcomas. Además, la sensibilización de las células con respecto al tratamiento puede permitir el uso de una dosis inferior de radioterapia, lo cual reduce los efectos secundarios asociados con la radioterapia. La radioterapia puede ser administrada para destruir las células tumorígenas antes o después de la cirugía, antes o después de la quimioterapia, y algunas veces durante la quimioterapia. La radioterapia también puede ser administrada por razones paliativas para aliviar los síntomas del cáncer, por ejemplo, para reducir el dolor. La radioterapia del cuerpo total puede ser administrada a los pacientes que están padeciendo un trasplante de médula ósea, el cual es un procedimiento efectuado frecuentemente con sujetos que tienen leucemia. En el caso de un trasplante de médula ósea, una dosis única grande, o seis a ocho dosis más pequeñas de radiación, son administradas al cuerpo total para destruir las células de la médula ósea en la preparación para el trasplante. Entre los tipos de tumores que pueden ser tratados utilizando la radioterapia están los tumores localizados que pueden ser escindidos completamente y las metástasis y tumores cuya escisión completa podría provocar defectos cosméticos o funcionales inaceptables o que van a estar asociados con riesgos quirúrgicos inaceptables. Se apreciará que tanto la dosis de radiación particular que va a ser utilizada en el tratamiento del cáncer como el método de administración, dependerán de una variedad de factores. Por consiguiente, las dosificaciones de radiación que pueden ser utilizadas de acuerdo con los métodos de la presente invención son determinadas por los requerimientos particulares de cada situación. La dosificación dependerá de factores tales como el tamaño del tumor, la localización del tumor, la edad y el sexo del paciente, la frecuencia de la dosificación, la presencia de otros tumores, la posible metástasis y semejantes. Aquellos expertos en el arte de la radioterapia pueden averiguar fácilmente las dosificaciones y el método de administración para cualquier tumor particular por la referencia a Hall, E. J. Radiology for the Radiobiologist , quinta edición, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, PA, 2000; Gunderson, L. L. y Tepper J. E., eds., Clinical Radiation Oncology, Churchill Livingstone, Londres, Inglaterra, 2000; y Grosch, D. S. Biological Effects of Radiation, segunda edición, Academic Press, San Francisco, CA, 1980, cada una de las cuales es incorporada aquí para referencia. Los antibióticos útiles para la mejora del tratamiento de los trastornos pulmonares incluyen aminoglicósidos, beta-lactamas, antibióticos de glucopéptidos , macrólidos, oxazolidinonas, polimioxinas, quinolonas ( fluoroquinolonas) , estreptograminas, sulfonamidas y tetraciclinas . Los aminoglicósidos incluyen amikacina, dibekacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paramomicina, sisomicina, estreptomicina y tobramicina. Las beta-lactamas incluyen carbapene s tales como ertapenem, imipenem y meropenem; cefolosporinas tales como cefalexina, cefuroxima, cefadroxilo y penicilina. Las penicilinas incluyen benzatina penicilina, bencilpenicilina (penicilina G) , fenoximetil penicilina (penicilina V) , procaína penicilina, meticilina, dicloxacilina, fluxocaxilina, amoxicilina, ampicilina, piperacilina, ticarcilina, azlocilina y carbenicilina. Los antibióticos de los glicopéptidos incluyen vancomicina, teicoplanina, ramoplanina y decaplanina. Los macrólidos adecuados como antibióticos incluyen eritromicina, azitromicina, claritromicina, roxitromicina y ketólidos. Las oxazolidinonas adecuadas como antibióticos incluyen linezólido y quinupristina/dalfopristina. Las polimixinas adecuadas como un antibiótico incluyen polimixina B y colistina. Las quinolonas ( fluoroquinolonas) adecuadas como un antibiótico incluyen ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina, 1evofloxacina, 1omefloxacina, norfloxacina, esparfloxacina, ofloxacina, trobafloxacina y ácido nalidíxico. Las tetraciclinas adecuadas como un antibiótico incluyen doxociclina, oxitetraciclina y clortetraciclina. Otros agentes terapéuticos útiles en los métodos y composiciones de la invención incluyen vasodilatadores (por ejemplo, nitratos, bloqueadores del canal de calcio), anticoagulantes (por ejemplo, heparina) , agentes antiplaquetas, (por ejemplo, aspirina, bloqueadores de los receptores Ilb/IIIa, clopidogrel) , antitrombinas (por ejemplo, hirudina, iloprost) , inmunosupresores (por ejemplo, sirolim?s, tranilast, dexametasona, tacrolim?s, everolimús, A24) , inhibidores de la sintetasa del colágeno (por ejemplo, halofuginona, propil hidroxilasa, el inhibidor de la proteinasa C, el inhibidor de metaloproteinasa) , antiinflamatorios (por ejemplo, corticosteroides tales como alclometasona, amcinonida, betametasona, beclometasona, budesonida, cortisona, clobetasol, clocortolona, desonida, dexametasona, desoximetasona, diflorasona, flunisolida, fluticasona, fluocinonida, flurandrenolida, halcinonida, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisona, prednisolona y triamcinolona; fármacos antiinflamatorios no esteroidales), 17ß-estradiol, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, colchicina, antagonistas del factor de crecimiento de los fibroblastos, antagonistas de histamina, lovastatina, nitroprusida, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de prostaglandina, suramina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de tioproteasa, antagonistas del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, óxido nítrico, y angiopectina. En una modalidad, el agente terapéutico es un taxano, por ejemplo, paclitaxel, docetaxel o abraxano. Los fármacos antiinflamatorios adecuados para la mejora de las inflamaciones asociadas con los trastornos pulmonares incluyen salicilatos (tales como aspirina, trisalicilato de magnesio y colina, salicilato de metilo, salsalte y diflunisal) , ácidos acéticos (tales como indometacina, sulindac, tolmetina, aceclofenaco y diclofenaco) , ácidos 2-arilpropionicos o profenos (tales como ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, y oxaprozina) , ácidos N-arilantranílicos o ácidos fenámicos (tales como el ácido mefenámico, ácido flufenámico, y meclofenamato) , ácidos enólicos u oxicams (tales como piroxican y meloxicam) , inhibidores de COX (tales como celecoxib, rofecoxib (retirado del mercado) , valdecoxib, parecobix y etoricoxib) , sulfonanilidas tales como nimesulida; naftilalcanonas (tales como nabumetona, ácidos piranocarboxílieos (tales como etodolac) y pirrólos (tales como ketorolaco) . Cuando se utilice aquí, el término "agente inmunomodulador" y las variaciones de los mismos incluyen, pero no están limitados a, agentes inmunomoduladores, inmunomodulantes , inmunomoduladores o fármacos inmunomoduladores, que se refieren a un agente que modula un sistema inmune de un animal hospedero. En particular, un agente inmunomodulador es un agente que altera la capacidad del sistema inmune de un sujeto para que responda a uno o más antígenos extraños. En una modalidad específica, un agente inmunomodulador es un agente que cambia un aspecto de la repuesta inmune de un sujeto, por ejemplo, el agente cambia la respuesta inmune desde una respuesta de Thl hasta una respuesta Th2. En ciertas modalidades, un agente inmunomodulador es un agente que inhibe o reduce el sistema inmune del sujeto (es decir, un agente inmunosupresor) . En otras modalidades, un agente inmunomodulador es un agente que activa o incrementa el sistema inmune de un sujeto (es decir, un agente inmunoestimulador) . Los agentes inmunomoduladores útiles para la presente invención incluyen, pero no están limitados a moléculas pequeñas, péptidos, polipéptidos, proteínas, ácidos nucleicos (por ejemplo, nucleótidos de ADN y ARN que incluyen, pero no están limitados a, las secuencias de los nucleótidos antisentido, las hélices triples y las secuencias de nucleótidos que codifican las proteínas biológicamente activas, polipéptidos o péptidos), anticuerpos, moléculas inorgánicas sintéticas o naturales, agentes miméticos, y moléculas orgánicas sintéticas o naturales . Un agente inmunomodulador particularmente útil para la presente invención es la talidomida. Los agentes inmunosupresores son útiles para contrarrestar las enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide o la enfermedad de Crohn, y para prevenir que el sistema inmune ataque las partes sanas del cuerpo. En algunas modalidades, los agentes inmunosupresores útiles para la presente invención incluyen los agonistas del receptor de glucocorticoides (por ejemplo, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, betametasona) , inhibidores de calcineurina (por ejemplo, macrólidos tales como tacrolimús y pemicrolimús) , inmunofilinas (por ejemplo, ciclosporina A) e inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimús, comercializado como RAPAMUNE® por Wyeth). En otras modalidades, los agentes inmunomoduladores útiles para la presente invención incluyen además agentes antiproliferativos (por ejemplo, mitotrexato, leflunomida, cisplatina, ifosfamida, paclitaxol, taxanos, inhibidores de la topoisomerasa I (por ejemplo, CPT-11, topotecán, 9-AC, y GG-211) , gemcitabina, vinorrelbina, oxiplatina, 5-fluorouracilo (5-FU) , leucovorina, vinorrelbina, temodal, taxol, citocalasina B, gramicidina D, emetina, mitomicina, etoposida, tenoposida, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorrubicina, daunorrubicina, dihidroxi antracin diona, mitoxentrona, mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, melfalán, glucocorticoides, procaína, tetracaína, lidocaína, propanolol, análogos de puromicina y citoxano. Los agentes inmunoestimulantes son útiles para incrementar la eficacia del sistema inmune y para tratar los trastornos de inmunodeficiencia. Los agentes inmunoestimulantes útiles para la presente invención incluyen interferón y Zidovudina (AZT) (por sus siglas en inglés) . El término "un compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos", como se utiliza aquí, está propuesto para que se refiera a la administración combinada de un compuesto de vitamina D, activo, o una substancia mimética del mismo, y uno o más agentes o tratamientos terapéuticos en donde el compuesto de vitamina D activo, o la substancia mimética del mismo, pueden ser administrados previo a, concurrentemente con, o después de la administración de los agentes o tratamientos terapéuticos. Los compuestos de vitamina D activo, o la substancia mimética del mismo, pueden ser administrados hasta dos semanas o más veces previo a, o después de los agentes o tratamientos terapéuticos y todavía se considerará que va a ser un tratamiento combinado. El término "compuesto de vitamina D activo", como se utiliza aquí, está propuesto para referirse a un compuesto de vitamina D que es o que ha llegado a ser biológicamente activo cuando es administrado a un sujeto o puesto en contacto con las células . La actividad biológica de la vitamina D puede ser evaluada por los ensayos bien conocidos por una persona experta en el arte tales como, por ejemplo, los inmunoensayos que miden la expresión de un gen regulado por la vitamina D. Los compuestos de vitamina D existen en varias formas con diferentes niveles de actividad en el cuerpo. Por ejemplo, el compuesto de vitamina D puede ser activado parcialmente primero padeciendo la hidroxilación en el hígado en la posición del carbono 25 y luego puede ser activado totalmente por la hidroxilación adicional en la posición del carbono 1. El compuesto de vitamina D activo, prototipo, es la la, 25-hidroxivitamina D3, también conocida como calcitriol. El compuesto de vitamina D activo de la presente invención también puede ser una vitamina D parcialmente hidroxilada tal como la la-hidroxivitamina D3, también conocida como la-calcidol, y 25-hidroxivitamina D3, también conocido como calcifediol. Un número grande de otros compuestos de vitamina D activos ya son conocidos y pueden ser utilizados en la práctica de la invención. Los compuestos de vitamina D activos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a los análogos, homólogos y derivados de los compuestos de vitamina D descritos en las siguientes patentes: patentes U.S. Nos. 4,391,802 (derivados de la la-hidroxivitamina D) ,- 4,717,721 (derivados de la-hidroxi con una cadena lateral de 17 elementos mayor en su longitud que las cadenas secundarias de colesterol o ergosterol) ,-4,851,401 (análogos de ciclopentano-vitamina D) ,- 4,866,048 y 5,145,846 (análogos de vitamina D3 con cadenas secundarias de alquinilo, alquenilo, y alcanilo); 5,120,722 (trihidroxicalciferol) ; 5,547,947 (compuestos de fluoro- colecalciferol) ; 5,446,035 (vitamina D substituida con metilo); 5,411,949 (derivados de 23-oxa) ; 5,237,110 (compuestos de 19-nor-vitamina D) ; 4,857,518 (derivados de la 24-homo-vitamina D hidroxilada) . Los ejemplos particulares incluyen ROCALTROL (Roche Laboratories) ,- CALCIJEX que es un , calcitriol inyectable; los fármacos en investigación de Leo Pharmaceuticals incluyendo EB 1089 (24a, 26a, 27a-trihomo- 22,24-dien-laa, 25- (OH)2-D3, KH 1060 (20-epi-22-oxa- 24a,26a,27a-trihomo-la,25- (OH)2D3) , MC 1288 (1, 25- (OH) 2-20- epi-D3) y MC 903 (calcipotriol, la24s- (OH) 2-22-en-26 , 27- deshidro-D3; los fármacos de Roche Pharmaceutical que incluyen 1 , 25- (OH) 2-16-eno-D3 , 1-25- (OH) 2-16-en-23-ino-D3 , y 25- (OH) 2-16-en-23-ino-D3; Chugai Pharmaceuticals 22- oxacalcitriol (22-oxa-la, 25- (OH) 2-D3; la-(OH)-D5 de la University of Illinois; y los fármacos del Institute of Medical Chemistry-Schering AG que incluyen ZK 161422 (20- metil-1,25- (OH)2-D3) y ZK 157202 (20-metil-23-en-l , 25- (OH) 2- D3); la-(OH)D2; la(OH)2-D3; y la-(OH)2-D4. Los ejemplos adicionales incluyen: la, 25- (OH) 2-26 , 27-d6-D3 ; la, 25- (OH) 2-22- eno-D3; la,25- (OH)2-D3; la, 25- (OH) 2-D2 ; la, 25- (OH) 2-D4 ; la,24,25- (OH)3-D3; la, 24 , 25- (OH) 3-D2; la, 24 , 25- (OH) 3-D4; la- (OH)-25-FD3; la- (OH) -25-FD4 ; la- (OH) -25-FD2 ; la, 24- (OH) 2-D ; la,24-(OH)2-D3; la, 24- (OH) 2-D2; la, 24- (OH) 2-25-FD4; la,24-(OH)2- 25-FD3; la,24- (OH)2-25-FD2; la, 25- (OH) 2-26 , 27-F6-22-eno-D3 ; la,25- (OH)2-26, 27-F6-D3; la, 25S- (OH) 2-26-F3-D3; la, 25- (OH)2-24-F2-D3; la,25S,26- (OH)2-22-eno-D3; la, 25R, 26- (OH) 2-22-eno-D3; la,25-(OH)2-D2; la, 25- (OH) 2-24-epi-D3; la, 25- (OH) 2-23-ino-D3; la,25-(OH)2-24R-F-D3; la, 25S , 26- (OH) 2-D3 ; la,24R- (OH) 2-25F-D3; la,25-(OH)2-26,27-F6-23-ino-D3; la, 25R- (OH) 2-26-F3-D3; la,25,28-(OH)3-D2; la, 25- (OH) 2-16-eno-23-ino-D3; la,24R,25-(OH)3-D3; la,25- (OH) 2-26 , 27-F6-23-eno-D3 ; la, 25R- (OH) 2-22-eno-26-F3-D3; la,25S-(OH)2-22-eno-26-F3-D3; la, 25R- (OH) 2-D3-26,26,26-d3; la, 25S- (OH) 2-D3-26 , 26 , 26-d3; y la, 25R- (OH) 2-22-eno-D3-26 , 26, 26-d3. Los ejemplos adicionales pueden ser encontrados en la patente U.S. No. 6,521,608. Véanse también, por ejemplo, las patentes U.S. Nos. 6,503,893, 6,482,812, 6,441,207, 6,410,523, 6,399,797, 6,392,071, 6,376,480, 6,372,726, 6,372,731, 6,359,152, 6,329,357, 6,326,503, 6,310,226, 6,288,249, 6,281,249, 6,277,837, 6,218,430, 6,207,656, 6,197,982, 6,127,559, 6,103,709, 6,080,878, 6,075,015, 6,072,062, 6,043,385, 6,017,908, 6,017,907, 6,013,814, 5,994,332, 5,976,784, 5,972,917, 5,945,410, 5,939,406, 5,936,105, 5,932,565, 5,929,056, 5,919,986, 5,905,074, 5,883,271, 5,880,113, 5,877,168, 5,872,140, 5,847,173, 5,843,927, 5,840,938, 5,830,885, 5,824,811, 5,811,562, 5,786,347, 5,767,111, 5,756,733, 5,716,945, 5,710,142, 5,700,791, 5,665,716, 5,663,157, 5,637,742, 5,612,325, 5,589,471, 5,585,368, 5,583,125, 5,565,589, 5,565,442, 5,554,599, 5,545,633, 5,532,228, 5,508,392, ,508,274, 5,478,955, 5,457,217, 5,447,924, 5,446,034, 5,414,098, 5,403,940, 5,384,313, 5,374,629, 5,373,004, 5,371,249, 5,430,196, 5,260,290, 5,393,749, 5,395,830, 5,250,523, 5,247,104, 5,397,775, 5,194,431, 5,281,731, 5,224,538, 5,232,836, 5,185,150, 5,321,018, 5,086,191, 5,036,061, 5,030,772, 5,246,925, 4,973,584, 5,354,744, 4,927,815, 4,804,502, 4,857,518, 4,851,401, 4,851,400, 4,847,012, 4,755,329, 4,940,700, 4,619,920, 4,594,192, 4,588,716, 4,564,474, 4,552,698, 4,588,528, 4,719,204, 4,719,205, 4,689,180, 4,505,906, 4,769,181, 4,502,991, 4,481,198, 4,448,726, 4,448,721, 4,428,946, 4,411,833, 4,367,177, 4,336,193, 4,360,472, 4,360,471, 4,307,231, 4,307,025, 4,358,406, 4,305,880, 4,279,826, y 4,248,791. El término "substancia mimética" como se utiliza aquí, está propuesto para referirse a los compuestos miméticos de la vitamina D no secosteroidales . En general, estas substancias miméticas de la vitamina D no secosteroidales son compuestos que no están considerados estructuralmente dentro de la clase de los compuestos conocidos generalmente como los compuestos de la vitamina D pero los cuales modulan la actividad de los receptores nucleares de la vitamina D. Los ejemplos de tales substancias miméticas de la vitamina D incluyen los derivados de bis-arilo descritos por la patente U.S. 6,218,430 y la publicación WO 2005/037755. Los ejemplos adicionales de los compuestos miméticos de la vitamina D no secosteroidales adecuados para la presente invención pueden ser encontrados en las patentes U.S. 6,831,106; 6,706,725; 6,689,922; 6,548,715; 6,288,249; 6,184,422; 6,017,907, 6,858,595 y 6,358,939. En un aspecto, la invención está dirigida a métodos que incluyen los compuestos miméticos de la vitamina D no secosteroidales que tienen la fórmula I: en donde : R1 y R2 son cada uno independientemente halo, haloalquilo, pseudohalo, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente o heteroarilo substituido opcionalmente; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman un cicloalquilo opcionalmente substituido que consiste de: en donde k es un número entero desde 1 hasta 6, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman un heterociclilo opcionalmente substituido, seleccionado de un grupo que consiste de: en donde A es -0-, -NRX- , -S-, -S(0)- o -S(0)2- en donde Rx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R14-C (J) R15, -R14-C (J) OR15, -R1 -C (J) R160R15, -R14-C(J)SR16, -R14-C(J)N(R18)R19, -R1 -C (J) N (R17) N (R18) R19 , -R14-C(J)N(R17)S(0)pR2°, -R14-S(0)pN(R18)R19, o -R1 -S (O) PR20) ; y en donde B es -O-, -S- o -NRy en donde Ry es halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; y en donde cada p es independientemente 0 a 2 ; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, pseudohalo, nitro, ciano, azido, -R1 -OR15, -R1 -N(R18)R19, -R1 -SR15, -R14-0C (J) R15, -R14-NR17C(J)R15, -R14-0C(J)N(R18)R19, -R1 -NR17 (J) N (R18) R19 , -R14-NR17C(J)0R15, -R14-C(J)R15, -R14-C(J)0R15, -R14-C (J) SR15 , -R14-C(J)N(R18)R19 O -R14-C(J)N(R17)N(R18)R19; R5, R6, R7, R8, R9, R10 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, amino, pseudohalo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; X es R25,- Y es independientemente R30, -OR31, -SR32 o -N(R33) (R34) ; R25 y R30 son seleccionados cada uno independientemente de (i) o (ii) como sigue: (i) alquilo opcionalmente substituido que puede estar substituido con uno a diez substituyentes cada uno seleccionado independientemente de un grupo que consiste de halo, pseudohalo, nitro, ciano, tioxo, azido, amidino, guanidino, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido, -OR15 -OR16OR15, -NR(R18)R19, -NR (R17) N (R18) R19, -SR15, -SR16SR15 -N(R17)N(R17)S(0)pR2°, -OC(J)R15, -NR17C (J) R15, -OC (J) N (R18) R19 -NR17C(J)N(R18)R19, NR17C(J)OR15, -OC(J)OR15, -P(R21)2 -P(O) (R21)2, -OP(0)(R21)2 -C(J)R15, -C(J)OR15, -C(J)SR16 -C(J) (R18)R19, -C(J)N(R17)N(R18)R19, -C (J) N (R17)N (R17 ) S (O) PR20 -C(R17)=NOR15, -C(R17)=NR17, -C (R17) =NN (R18) R19 y -C(=NR17)N(R18)R19; O (ii) alquenilo opcionalmente substituido o alquinilo opcionalmente substituido, cualquiera de los cuales puede estar substituido con uno a diez substituyentes cada uno seleccionados independientemente de un grupo que consiste de oxo, tioxo, halo, pseudohalo, nitro, ciano, azido, amidino guanidino, -OR15, -OR16OR15, -N(R18)R19, -N(R17)N(R18) R19, -SR15 -SR16SR15, -S(0)pR2°, -N(R17)S(0)pR20, -N (R17) N (R17) S (0) PR20 -0C(J)R15, -NR17C(J)R15, -0C(J)N(R18)R19, -NR17C (J) N (R18) R19 NR17C(J)0R15, -0C(J)0R15, -P(R21)2, -P(0)(R21)2, -OP (0) (R21) 2 -C(J)R15, -C(J)0R15, -C(J)SR16, -C(J)N(R18)R19 -C(J)N(R17)N(R18)R19, -C(J)N(R17)S(0)pR2° -C(J)N(R17)N(R17)S(0)pR20, -C(R17)=NOR15, -C(R17)=NR17 -C(R17)=NN(R18)R19, -C(=NR17)N(R18)R19, alquilo, haloalquilo cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R31, R32, R33, y R34 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido; la totalidad de los cuales pueden ser substituidos opcionalmente con uno a diez substituyentes cada uno seleccionados independientemente de un grupo que consiste de oxo, halo, pseudohalo, nitro, ciano azido, amidino, guanidino, -OR15, -OR16OR15, -N(R18)R19 -N(R17)N(R18)R19, -SR15, -SR16SR15, -S(0)pR2°, -N (R17) S (O) PR20 -N(R17)N(R17)S(0)pR20, -OC(J)R15, -NR17C (J) R15, -OC (J) N (R18) R19 -NR17C(J)N(R18)R19, -NR17C(J)OR15, -OC(J)OR15, -P(R21)2 -P(0)(R21)2, -OP(O) (R21)2, -C(J)R15, -C(J)R15, -C(J)0R15 -C(J)SR16, -C(J)N(R18)R19, -C(J)N(R17)N(R18)R19, -C(J)N(R17)S(0)pR20, -C(J)N(R17)N(R17)S(0)pR2°, -C (R17 ) =N0R15, -C(R17)=NR17, -C ( R17 ) =NN (R18 ) R19 , -C ( =?R17) ? (R18) R19 ; alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y R34 puede ser adicionalmente hidrógeno. en donde cada R14 es independientemente un enlace directo o alquileno; en donde cada R15 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido, la totalidad de los cuales, cuando están substituidos, están substituidos con uno a cinco substituyentes cada uno seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxi y amino ; en donde cada R16 y R20 son independientemente alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, la totalidad de los cuales cuando están substituidos, están substituidos con uno a cinco substituyentes cada uno seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi y amino; y en donde cada R18 y R19 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, la totalidad de los cuales, cuando están substituidos, están substituidos con uno a cinco substituyentes cada uno seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi y amino ,- o en donde R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un heterociclilo o heteroarilo; cada R21 es independientemente alquilo, -OR22, o -N(R23)R24; R22 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; R23 y R24 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo; o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forma un heterociclilo o heteroarilo; cada J es independientemente O o S; como un isómero sencillo, una mezcla de isómeros, o como una mezcla racémica de isómeros; como un solvato o polimorfo; o como un profármaco o metabolito; o como una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, R1 y R2 pueden formar un ciciohexilo substituido, el ciciohexilo, cuando está substituido en la posición 4 con relación a los substituyentes de gem-diarilo, puede estar substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, ciano, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido y heteroarilo opcionalmente substituido. En otra modalidad, R25 y R30 no son -CH2COOH; -CH2-5-tetrazolilo; -CH2COOMe; -CH2OOEt; -CH2-NH (CH2COOH) ; -CH2N- (C(O)Me) (CH2COOH) ,- -CH2-N-pirrolidin-2-ona; -CH2-(1-metilpirrolidin-2-ona-3-ilo) ; -CH2C(0)NH2; -CHC (0)NMe2; -CH2C(0)NHMe; -CH2C (O) pirrolidona; -CH (OH) COOH; -CH(OH)C(0)NH2; -CH (OH) C (O)NHMe; -CH (OH) C (O)NMe2; -CH ( OH ) C ( 0 ) NEt2 ; -CH CH2-COOH ; -CH2CH2COOMe ; -CH2CH2-COOEt ; -CH2CH2C ( 0 ) NH2 ; -CH2CH2C ( O ) NHMe ; -CH2CH2C ( O ) NMe2 ; O -CH2CH2- 5-tetrazolilo . En otro aspecto, la invención se refiere a métodos que emplean los siguientes compuestos miméticos de la vitamina D no secosteroidales: 3-(2-metil-4-{2,2,2-trifluoro-l-[4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetilbutoxi) -3-metil-fenil] -1-fenil-etil} -fenoxi) -propano-1 , 2-diol; 3-(4-{4-[4- (2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi) -3-metil-fenil] -piperidin-4-il}-2-metil-fenoxi) -propano-1, 2-diol; 3- (4- {4- [4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butoxi) -3-metil-fenil] -piperidin-4-il} -2-metil-fenoxi) -propano-1, 2 (S) -diol ; l-{4- [4- (2 (S) , 3-dihidroxi-propoxi) -3-metil-fenil] -4- [4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butoxi) -3-metil-fenil]piperidin] -piperidin-1-il} -etanona; 1- (4-{l-acetil-4- [4- (3 , 3-dimetil-2-oxo-butoxi ) -3-metil-fenil] -piperidin-4-il} -2-metil-fenoxi) -3 , 3-dimetil-butan-2-ona; 3- (4-{l-etil-l- [4- (3-hidroxi-3-metilbutil) -3-metilfenil] -propil} -2-metilfenoxi) -propano-1, 2 (S) -diol ; 3- (4- {1-etil-l- [4- (3-etil-3-hidroxifenil) -3-metilfenil] -propil} -2-metil-fenoxi) -propano-1, 2 (S) -diol; 3- (4-{l-etil-l- [4- (3-hidroxi-3-metilhexil) -3-metilfenil] -propil} -2-metil-fenoxi) -propano-1 , 2 (S) -diol; 3- (4-{l-etil-l- [4- (3-hidroxi-3-metilpentil ) -3-metilfenil] -propil} -2-metil-fenoxi ) -propano-1, 2 (S) -diol; 3- (2-etil-4-{l-etil-l- [4- (3-hidroxi-4 , 4-dimetilpentil) -3-metilfenil] -propil} -fenoxi) -propano-1, 2 (S) -diol; 3- (4-{l-etil-l- [4- (3-hidroxi-4 , 4-dimetilpentil ) -3-metilfenil] -propil} -2-metil-fenoxi) -propano-1 , 2 (S) -diol ; 3- [4- (1-etil-l- {4- [3 (S) -hidroxi-4 , 4-dimetilpentil] -3-metilfenil} -propil) -2-metil-fenoxi] -propano-1, 2 (S) -diol; 3- [4- (l-etil-l-{4-[3 (R) -hidroxi-4, 4-dimetilpentil] -3-metilfenil} -propil) -2-metil-fenoxi] -propano-1, 2 (S) -diol y 3- (4-{l-etil-l- [4- (3-hidroxi-4 , 4-dimetilpentil) -fenil] -propil} -2-metilfenoxi) -propano-1, 2 (S) -diol . En otro aspecto, la invención se refiere a los métodos que emplean los compuestos miméticos de la vitamina D no secosteroidales que tienen la fórmula II: en donde : E y F son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S y NR41; G es seleccionado del grupo que consiste de C=0, CH(OR^), y CHtNR'3p44')e; R35 y R36 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de los grupos alquilo, especialmente fluorados; o conjuntamente R35 y R36 forman un cicloalquilideno que tiene 3 a 8 átomos de carbón, opcionalmente fluorados; R y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno; n-alquilo inferior; opcionalmente fluorado; y alcoxi inferior, opcionalmente fluorado; R39 es seleccionado del grupo que consiste de H; grupos alquilo opcionalmente substituidos; grupos alquenilo opcionalmente substituidos, grupos alquinilo opcionalmente substituidos; grupos arilo opcionalmente substituidos; OR45; NR46R47 . 0 unt o con R42 ^ R43 ^ Q R44 forman un grupQ CÍCÜ CO de 3 a 12 elementos en donde el grupo cíclico es seleccionado del grupo que consiste de amidinas, aminas, éteres, lactamas, lactonas, cetales, hemicetales, aminales, semiaminales , carbonatos, carbamatos, ureas, y combinaciones de los mismos; R40 es seleccionado del grupo que consiste de H y los grupos alquilo, opcionalmente substituidos; R41 es seleccionado del grupo que consiste de H y los grupos alquilo, opcionalmente substituidos, R42 es seleccionado del grupo que consiste de H, grupos alquilo opcionalmente substituidos, grupos alquenilo opcionalmente substituidos, grupos alquinilo opcionalmente substituidos, grupos arilo opcionalmente substituidos, y gripos acilo opcionalmente substituidos; R43 y R44 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos opcionalmente, grupos alquenilo substituidos opcionalmente, grupos alquinilo substituidos opcionalmente, grupos arilo substituidos opcionalmente, y grupos acilo substituidos opcionalmente; R45 es seleccionado del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos opcionalmente, grupos alquenilo substituidos opcionalmente, grupos alquinilo substituidos opcionalmente, grupos arilo substituidos opcionalmente, y grupos acilo substituidos opcionalmente; y R46 y R47 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo substituidos opcionalmente, grupos alquenilo substituidos opcionalmente, grupos alquinilo substituidos opcionalmente, grupos arilo substituidos opcionalmente y los grupos acilo substituidos opcionalmente y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una primera modalidad, cuando K y L son ambos O, M es C=0 y R45 es seleccionado del grupo que consiste de OH y alcoxi de C?-C , entonces R46 no es carboximetilo y los esteres de alquilo de los mismos. En una segunda modalidad, cuando K y L son ambos O, y M es seleccionado del grupo que consiste de CH(OR48) y CH(NR49R50) , entonces R45 no es H o alquilo primario. En una tercera modalidad, cuando K y L son ambos O, y M es CH(OR48), entonces R46 y R48 no comprenden ambos las aziridinas. En una cuarta modalidad, cuando K y L son ambos O, M es CH(OR48), entonces R45, R46, y R48 no comprenden simultáneamente los éteres de alquenilo. En una quinta modalidad, cuando K y L son ambos 0, y M es CH(OR48), entonces R45 y R45 no comprenden ambos los éteres de glicidilo . El término "administración por impulsos de dosis elevadas" (HDPA) (por sus siglas en inglés) como se utiliza aquí, está propuesto para referirse a un régimen de administración de un compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, a un animal que logra el resultado deseado de la prevención, tratamiento o mejora de un trastorno pulmonar en el animal sin inducir la hipercalcemia sintomática severa, por ejemplo, una dosis de al menos 0.5 µg no más de una vez cada tres días . El término "hipercalcemia" cuando se utiliza aquí, se refiere a una condición médica en la cual la concentración de los iones de calcio en el plasma es mayor que aproximadamente 10.5 µg/dl en los seres humanos. El término "hipercalcemia sintomática" como se utiliza aquí, se refiere a los síntomas asociados con uno o más de los signos o síntomas de la hipercalcemia. Las manifestaciones tempranas de hipercalcemia incluyen debilidad, dolor de cabeza, somnolencia, náuseas, vómito, boca reseca, constipación, dolor muscular, dolor de los huesos, o sabor metálico. Las manifestaciones tardías incluyen polidipsia, poliuria, pérdida de peso, pancreatitis, fotofobia, prurito, disfunción renal, elevación de la aminotransferasa, hipertensión, arritmias cardiacas, psicosis, estupor, o coma. Los métodos para determinar la concentración de los iones de calcio en el plasma de la sangre están generalmente dentro de la capacidad de una persona de experiencia ordinaria en el arte. El término "hipercalcemia sintomática severa" cuando se utiliza aquí, se refiere a un nivel tóxico del grado 3 o del grado 4 de hipercalcemia como se define en la patente U.S. 6,521,608, la cual es incorporada aquí para referencia en su totalidad. Una toxicidad del grado 4 está asociada con un conteo reducido de WBC (por sus siglas en inglés) , plaquetas, hemoglobina, neutrófilos y linfocitos; hemorragia masiva; problemas gastrointestinales (tales como vómito más de 10 veces al día, diarrea (> 10 veces al día) y estomatitis que requiere la nutrición IV) ,- fallas hepáticas (tales como bilirrubina elevada y coma hepático) , disfunción del riñón/vejiga; eventos cardiovasculares (tales como la falla congestiva del corazón, refractaria, infartos agudos del miocardio, disnea en el reposo y taponamiento cardiaco) ,-trastornos neurálgicos (tales como parálisis, coma, ataques de apoplejía, necrosis cerebelosa, dolores de cabeza severos, ceguera, sordera incorregible y comportamiento suicida) y problemas metabólicos (tales como la hipergiucemia (glucosa en la sangre > 500 mg/dl) con cetoacidosis) . Aunque la toxicidad del grado 3 es más suave que la toxicidad del grado 4, la misma puede ser amenazante de la vida y está asociada con el conteo reducido de WBC (por sus siglas en inglés) , plaquetas, hemoglobina, neutrófilos y linfocitos; hemorragias abundantes, problemas gastrointestinales (tales como vómito 6-10 veces al día, diarrea (7-9 veces al día) y úlceras dolorosas (el paciente no puede comer) ) ,- fallas hepáticas (tales como precoma y bilirrubina elevada) ; eventos cardiovasculares (tales como falla congestiva del corazón suave en respuesta al tratamiento, angina sin infracción y efusión sintomática); trastornos neurológicos (tales como pérdida o alteración severa de la neurosensibilidad, contusión cortical severa, dolor de cabeza implacable y pérdida corregible de la escucha) y cambio de peso. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de vitamina D activo o la substancia mimética del mismo, tiene un efecto hipercalcémico reducido cuando se compara con la vitamina D de modo que las dosis incrementadas del compuesto pueden ser administradas sin inducir la hipercalcemia en el animal . Un efecto hipercalcémico reducido está definido como un efecto que es menor que el efecto hipercalcémico por la administración de una dosis igual de la la, 25-hidroxivitamina D3 (calcitriol). Como un ejemplo, EB 1089 tiene un efecto hipercalcémico el cual es el 50 % del efecto hipercalcémico del calcitriol . Los compuestos de la vitamina D activos, adicionales, que tienen un efecto hipercalcémico reducido incluyen Ro23-7553 y Ro24-5531 disponibles de Hoffmann LaRoche. Otros ejemplos de los compuestos de vitamina D activos que tienen un efecto hipercalcémico reducido pueden ser encontrados en la patente U.S. No. 4,717,721. La determinación del efecto hipercalcémico de un compuesto de vitamina D activo es rutinario en el arte y puede ser llevado a cabo como se describe en Hansen et al . , Curr. Pharm . Des . 6:803-828 (2000) . En una modalidad de la invención, un compuesto de vitamina D activo es administrado a un animal antes, durante y/o después de la quimioterapia. El compuesto de vitamina D activo puede ser administrado 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, o más, previo a la quimioterapia o radioterapia. El compuesto de vitamina D activo puede ser administrado 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o más después de la quimioterapia o radioterapia y se puede continuar durante hasta seis meses. En ciertas modalidades, el compuesto de vitamina D activo es administrado antes, durante y después de la quimioterapia o radioterapia.

En un aspecto de la invención, uno o más agentes o tratamientos terapéuticos son administrados a un animal además del compuesto de vitamina D activo. El compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, pueden ser administrados previo a (por ejemplo, 0.5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o más), concurrentemente con, o después de (por ejemplo, 0.5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, o más) de la administración de uno o más agentes o tratamientos terapéuticos. En ciertas modalidades, el método de administración de un compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, en combinación con uno o más agentes o tratamientos terapéuticos, pueden ser repetidos al menos una vez. El método puede ser repetido tantas veces como sea necesario para lograr o mantener una respuesta terapéutica, por ejemplo, desde una hasta aproximadamente diez veces. Con cada repetición del método del compuesto de la vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, y uno o más agentes o tratamientos terapéuticos, puede ser el mismo o diferente de aquellos utilizados en la repetición previa. Adicionalmente, el período de tiempo de la administración del compuesto de la vitamina D activa, o una substancia mimética del mismo, y la manera en la cual el mismo es administrado (es decir, diariamente o HDPA) puede variar de repetición a repetición. Cuando sean utilizados, uno o más agentes o tratamientos terapéuticos son administrados en dosis conocidas por una persona con experiencia ordinaria en el arte para prevenir, tratar o mejorar un trastorno pulmonar. Uno o más agentes o tratamientos terapéuticos son administrados en las composiciones farmacéuticas y por los métodos que se sabe que va a ser efectivos. Por ejemplo, los agentes o tratamientos terapéuticos pueden ser administrados sistémicamente (por ejemplo, de manera intravenosa, oral) o localmente . Las dosis de los análogos de la vitamina D y de las substancias miméticas de la vitamina D pueden ser ajustadas para que sean proporcionales con respecto a la relación del índice de la eficacia con respecto al índice calcémico de acuerdo con la fórmula: Dosis = Calci triolDosex (El YCI) en donde la dosis es la dosis del análogo o de la substancia mimética, calcitriolDose es la dosis de calcitriol, El es el índice de eficacia del análogo o de la substancia mimética y Cl es el índice calcémico del análogo o la substancia mimética, en donde el término "índice de eficacia" es la relación de la concentración del análogo de la vitamina D o la substancia mimética con respecto a la concentración del calcitriol a una potencia equivalente. Por consiguiente, el índice de eficacia es una fracción menor que uno cuando el análogo de la vitamina D o la substancia mimética es menos potente que el calcitriol. El es un número mayor que uno cuando el calcitriol es menos potente que el análogo de la vitamina D o una substancia mimética. El "índice calcémico" de un fármaco es una medida de la capacidad relativa del fármaco para generar una respuesta calcémica como se reporta en Bouillon et al., Endocrine Reviews 16:200-257, 1995. Un índice calcémico de 1 corresponde a la actividad calcémica relativa del calcitriol. Un índice calcémico de aproximadamente 0.01 corresponde a la actividad calcémica de un fármaco, con aproximadamente 100 veces menor actividad calcémica que el calcitriol. Un índice calcémico de 0.5 podría corresponder a un fármaco que tiene aproximadamente la mitad de la actividad calcémica del calcitriol. El índice calcémico de un fármaco puede variar dependiendo del ensayo llevado a cabo; por ejemplo de que si se está midiendo la estimulación de la absorción del calcio intestinal (un proceso por el cual el calcio de la dieta se introduce en los procesos fisiológicos para contribuir al crecimiento esquelético del organismo y para el mantenimiento de la homeostasis del calcio) o la actividad de movilización del calcio de los huesos (un proceso por el cual la matriz ósea actúa como un depósito intercambiable para el calcio) . Véase la patente U.S. 6,521,608 para detalle adicional. El compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, es administrado preferentemente a una dosis de aproximadamente 0.5 µg hasta aproximadamente 300 µg, más preferentemente desde aproximadamente 15 µg hasta aproximadamente 200 µg. En una modalidad específica, una cantidad efectiva de un compuesto de vitamina D o una substancia mimética del mismo, es de 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, ó 300 µg o mayor. En ciertas modalidades, una dosis efectiva de un compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, está entre aproximadamente 3 µg hasta aproximadamente 300 µg, más preferentemente entre aproximadamente 15 µg hasta aproximadamente 260 µg, más preferentemente entre aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 240 µg, más preferentemente entre aproximadamente 50 µg hasta aproximadamente 220 µg, más preferentemente entre aproximadamente 75 µg hasta aproximadamente 200 µg. En otra modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, es de aproximadamente 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 µg, 1, 2, 3, 4 ó 5 mg. En ciertas modalidades, la dosis efectiva de un compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, está entre aproximadamente 300 µg hasta aproximadamente 5 mg, más preferentemente entre aproximadamente 500 µg hasta aproximadamente 4 mg, más preferentemente entre aproximadamente 800 µg y aproximadamente 3 mg, más preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 mg. En ciertas modalidades, los métodos de la invención comprenden la administración de un compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, en una dosis de aproximadamente 0.12 µg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 3 µg/kg de peso corporal. El compuesto puede ser administrado por cualquier ruta, incluyendo las rutas oral, intramuscular, intravenosa, parenteral, rectal, nasal, tópica o transdérmica. Si el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, va a ser administrado diariamente, la dosis puede ser mantenida baja, por ejemplo aproximadamente 0.5 µg hasta aproximadamente 5 µg, para evitar o disminuir la inducción de hipercalcemia. Si el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, tienen un efecto hipercalcémico reducido, una dosis diaria más elevada puede ser administrada sin que conduzca a hipercalcemia, por ejemplo aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 20 µg o más elevado (hasta aproximadamente 50 µg hasta aproximadamente 100 µg) . En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, es administrado por HDPA (por sus siglas en inglés) de modo que las dosis elevadas de vitamina D activa o la substancia mimética del mismo, puedan ser administradas sin inducir la hipercalcemia. HDPA se refiere a la administración intermitente de un compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, sobre ya sea un programa de dosificación intermitente continuo o un programa de dosificación intermitente no continuo. Las dosis elevadas de los compuestos de vitamina D activos incluyen dosis mayores que aproximadamente 3 µg como se describió en las secciones anteriores. Por lo tanto, en ciertas modalidades de la invención, los métodos para la prevención, tratamiento o mejora de los trastornos pulmonares abarcan administrar intermitentemente dosis elevadas de los compuestos de vitamina D activos. La frecuencia de HDPA (por sus siglas en inglés) puede estar limitada por un número de factores que incluyen, pero que no están limitados a, los parámetros farmacocinéticos del compuesto de la formulación y de los efectos farmacodinámicos del compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, sobre el animal. Por ejemplo, los animales que tienen una función renal alterada pueden requerir una administración menos frecuente del compuesto de vitamina D activo o la substancia mimética del mismo, a causa de la capacidad reducida de estos animales para excretar el calcio. Lo que sigue es solamente ejemplar y sirve principalmente para ilustrar que el término HDPA puede abarcar cualquier régimen de administración discontinuo diseñado por una persona con experiencia en el arte. En un ejemplo, el compuesto de vitamina D activo, o la substancia mimética del mismo, puede ser administrado no más de una vez cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, cada siete días, cada ocho días, cada nueve días, o cada diez días. La administración puede continuar durante uno, dos, tres, o cuatro semanas o uno, dos, o tres meses, o un período más prolongado. Opcionalmente, después de un período de reposo, el compuesto de vitamina D activo, o la substancia mimética del mismo, puede ser administrado bajo el mismo programa o uno diferente. El período de reposo puede ser de una, dos, tres, o cuatro semanas, o un período más prolongado, de acuerdo con los efectos farmacodinámicos del compuesto de vitamina D activo, o la substancia mimética del mismo, sobre el animal.

En otro ejemplo, el compuesto de vitamina D activo o la substancia mimética del mismo, puede ser administrado una vez por semana durante tres meses . En una modalidad preferida, el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, puede ser administrada una vez por semana durante tres semanas, de un ciclo de cuatro semanas. Después de un período de una semana de reposo, el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, puede ser administrado bajo el mismo programa o uno diferente. Los ejemplos adicionales de los programas de dosificación que pueden ser utilizados en los métodos de la presente invención son provistos en la patente U.S. No. 6,521,608. Los programas de administración descritos anteriormente son provistos para propósitos ilustrativos solamente y no deben ser considerados limitativos. Una persona con experiencia en el arte entenderá fácilmente que todos los compuestos de vitamina D activos, o las substancias miméticas del mismo, están dentro del alcance de la invención y que la dosificación exacta del programa de administración de los compuestos de vitamina D activos o las substancias miméticas de los mismos, pueden variar debido a muchos factores . La cantidad de una dosis efectiva terapéuticamente de un agente o tratamiento farmacéutico del manejo de una enfermedad o trastorno crónico o agudo, puede diferir dependiendo de factores que incluyen, pero no están limitados a, la enfermedad o trastorno tratado, los agentes o tratamientos farmacéuticos específicos y la ruta de administración. De acuerdo con los métodos de la invención, una dosis efectiva de un compuesto de vitamina D activo, o de una substancia mimética del mismo, es cualquier dosis del compuesto que es efectiva para prevenir, tratar o mejorar un trastorno pulmonar. Una dosis elevada de un compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, puede ser una dosis desde aproximadamente 3 µg hasta aproximadamente 300 µg o cualquier dosis dentro de este intervalo como se describió anteriormente. La dosis, frecuencia de la dosis, duración, o cualquier combinación de las mismas, también pueden variar de acuerdo con la edad, peso corporal, respuesta y la historia médica pasada del animal así como la ruta de administración, las características farmacocinéticas, y los efectos farmacodinámicos de los agentes o tratamientos farmacéuticos. Estos factores son considerados rutinariamente por una persona con experiencia en el arte. La velocidad de absorción y la depuración de los compuestos de vitamina D y las substancias miméticas de los mismos, son afectadas por una variedad de factores que son bien conocidos por una persona con experiencia en el arte. Como se describió anteriormente, las propiedades farmacocinéticas de los compuestos de vitamina D activos y las substancias miméticas de los mismos, limitan la concentración máxima de los compuestos de vitamina D y las substancias miméticas de los mismos que pueden ser obtenidas en la sangre sin inducir el inicio de la hipercalcemia. La velocidad y extensión de la absorción, distribución, aglutinación o localización en los tejidos, la biotransformación y la excreción del compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, todas pueden afectar la frecuencia a la cual los agentes o tratamientos farmacéuticos pueden ser administrados. En una modalidad de la invención, un compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, es administrado a una dosis suficiente para lograr las concentraciones máximas en el plasma del compuesto de vitamina D activo, o la substancia mimética del mismo, de aproximadamente 0.1 nM hasta aproximadamente 25 nM. En ciertas modalidades, los métodos de la invención comprenden la administración del compuesto de vitamina D activo, o la substancia mimética del mismo, en una dosis que logra las concentraciones máximas en el plasma de 0.1 nM, 0.2 nM, 0.3 nM, 0.4 nM, 0.5 nM, 0.6 nM, 0.7 nM, 0.8 nM, 0.9 nM, 1 nM, 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 12.5 nM, nM, 17.5 nM, 20 nM, 22.5 nM, o 25 nM, o cualquier intervalo de concentraciones dentro de la misma. En otras modalidades, el compuesto de vitamina D activo, o la substancia mimética del mismo, es administrado en una dosis que logra las concentraciones máximas en el plasma del compuesto de vitamina D activo, o la substancia mimética del mismo, que excede aproximadamente 0.5 nM, preferentemente de manera aproximada 0.5 nM hasta aproximadamente 25 nM, más preferentemente de manera aproximada 5 nM hasta aproximadamente 20 nM, y aún más preferentemente desde aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 15 nM. En otra modalidad preferida, el compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, es administrado a una dosis de al menos 0.12 µg/kg de peso corporal, más preferentemente a una dosis de al menos aproximadamente 0.5 µg/kg de peso corporal. Una persona con experiencia en el arte reconocerá que estas dosis estándares están diseñadas en promedio para un adulto de aproximadamente 70 kg y pueden ser ajustadas para los factores considerados rutinariamente como se estableció anteriormente. En ciertas modalidades, los métodos de la invención comprenden además la administración de una dosis de un compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, que logra concentraciones máximas en el plasma rápidamente, por ejemplo, dentro de cuatro horas. En las modalidades adicionales, los métodos de la invención comprenden la administración de una dosis de un compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, que es eliminada rápidamente, por ejemplo, con una vida media de eliminación de menos de 12 horas. Mientras que se obtienen las concentraciones elevadas de un compuesto de vitamina D activo, o de una substancia mimética del mismo, que son benéficas, debe existir un equilibrio con la seguridad clínica, por ejemplo, la hipercalcemia. Por consiguiente, en un aspecto de la invención, los métodos de la invención abarcan HDPA (por sus siglas en inglés) de los compuestos de vitamina D activos, o las substancias miméticas de los mismos, a un animal antes, durante o después de la quimioterapia o radioterapia y verificando al animal para observar los síntomas relacionados con la hipercalcemia. Tales síntomas incluyen la calcificación de los tejidos blandos (por ejemplo, el tejido cardiaco) , la densidad ósea incrementada, y la nefropatía calcémica. En todavía otras modalidades, los métodos de la invención abarcan HDPA de un compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, a un animal antes, durante o después de la quimioterapia o radioterapia y la verificación de la concentración en el plasma del calcio del animal para asegurar que la concentración en el plasma del calcio sea menor que aproximadamente 10.2 mg/dl. En ciertas modalidades, los niveles elevados en la sangre de los compuestos de vitamina D pueden ser obtenidos de manera segura en conjunción con la reducción del transporte del calcio en la sangre. En una modalidad, las concentraciones del compuesto de vitamina D activo, más elevadas, se pueden obtener de manera segura sin el inicio de la hipercalcemia cuando son administrados en conjunción con una dieta de calcio reducida. En un ejemplo, el calcio puede ser atrapado por un absorbente, adsorbente, ligando, quelato, u otra porción de aglutinación que no puede ser transportada en la sangre a través del intestino delgado. En otro ejemplo, la velocidad de activación de los osteoclastos puede ser inhibida por la administración, por ejemplo, de un bifosfonato tal como, por ejemplo, zoledronato, pamidronato o alendronato o un corticosteroide tal como, por ejemplo, dexametasona o prednisona, en conjunción con el compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo. En ciertas modalidades, los niveles elevados en la sangre de los compuestos de vitamina D activos son obtenidos de manera segura en conjunción con la maximización de la velocidad de depuración del calcio. En un ejemplo, la excreción del calcio puede ser incrementada por el hecho de que se asegure la hidratación adecuada y la admisión de sales. En otro ejemplo, la terapia diurética puede ser incrementada para incrementar la excreción del calcio. El compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, puede ser administrado como parte de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, está presente en una cantidad que es efectiva para lograr el propósito propuesto, es decir, tener el efecto deseado de prevención, tratamiento o mejora de un trastorno pulmonar en un paciente que recibe quimioterapia o radioterapia. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender además uno o más excipientes, diluyentes o cualesquiera otros componentes conocidos por las personas con experiencia en el arte y aplicables a los métodos de formulación de la presente invención. La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente otros compuestos utilizados típicamente en adyuvantes durante la prevención, tratamiento, o mejora de los trastornos pulmonares. El término "composición farmacéutica" como se utiliza aquí, va a ser entendido como que define las composiciones de las cuales los componentes o ingredientes individuales son por sí mismas aceptables farmacéuticamente, por ejemplo, en donde la administración oral es provista, aceptable para uso oral y, en donde la administración tópica sea prevista, aceptable tópicamente.

La composición farmacéutica puede ser preparada en formas de dosificación unitaria, sencillas. Las formas de dosificación son adecuadas para administración oral, mucosal (nasal, sublingual, vaginal, bucal, rectal), parenteral (intravenosa, intramuscular, intraarterial) , o administración tópica. Las formas de dosificación preferidas de la presente invención incluyen las formas de dosificación oral y las formas de dosificación intravenosa. Las formas de dosificación intravenosa incluyen, pero no están limitadas a, inyecciones en el bolo y por goteo. En las modalidades preferidas, las formas de administración intravenosa son estériles o capaces de ser esterilizadas previo a la administración a un sujeto puesto que las mismas típicamente se desvían de las defensas naturales del sujeto contra los contaminantes. Los ejemplos de las formas de dosificación intravenosa incluyen, pero no están limitadas a, agua para inyección USP; vehículos acuosos que incluyen pero no están limitados a, una inyección de cloruro de sodio, una inyección de Ringer, una inyección de dextrosa, una inyección de dextrosa y cloruro de sodio, y la inyección de Ringer tratada con lactato, vehículos miscibles en agua que incluyen, pero no están limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol; y vehículos no acuosos que incluyen, pero no están limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de oilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. En una modalidad preferida de la invención, las composiciones farmacéuticas comprenden los compuestos de la vitamina D activos, o una substancia mimética de los mismos, que son formulaciones preconcentradas en emulsión. Las composiciones de la invención combaten o substancialmente reducen las dificultades asociadas con la terapia del compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, encontradas hasta ahora en el arte, incluyendo, en particular los parámetros farmacocinéticos indeseables del compuesto durante la administración a un paciente. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, una composición farmacéutica es provista comprendiendo: (a) un componente de fase lipofílica, (b) uno o más agentes tensioactivos, (c) un compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo; en donde la composición es un preconcentrado en emulsión, el cual durante la dilución son agua, en una proporción del agua con respecto a la composición de aproximadamente 1:1 o mayor del agua, forma una emulsión que tiene una absorbancia mayor que 0.3 a 400 nm. La composición farmacéutica de la invención puede comprender además un componente en fase hidrofílica. En otro aspecto de la invención, una composición en emulsión, farmacéutica, está provista comprendiendo agua (u otra solución acuosa) y un preconcentrado en emulsión. El término "preconcentrado en emulsión" cuando se utilice aquí está propuesto para que signifique un sistema capaz de proporcionar una emulsión durante el contacto con, por ejemplo, agua. El término "emulsión", como se utiliza aquí, está propuesto para que signifique una dispersión coloidal que comprende agua y componentes orgánicos que incluyen componentes orgánicos hidrofóbicos (lipofílicos). El término "emulsión" está propuesto para abarcar tanto las emulsiones convencionales, como se entiende por aquellos expertos en el arte, así como las "emulsiones de gotas submicrónicas", como se define aquí en seguida. El término "emulsión de gotas submicrónicas" como se utiliza aquí, está propuesto para que signifique una dispersión que comprende agua y componentes orgánicos que incluyen componentes orgánicos hidrofóbicos (lipofílicos), en donde las gotas o partículas formadas a partir de los componentes orgánicos tienen una dimensión máxima promedio menor que aproximadamente 1000 nm. Las emulsiones de gotas submicrónicas son identificables porque poseen una o más de las siguientes características. Las mismas están formadas espontáneamente o de manera substancialmente espontánea cuando sus componentes son llevados en contacto, es decir, sin un suministro de energía substancial, por ejemplo, en la ausencia de calentamiento o el uso de equipo de cizallamiento elevado u otra agitación substancial. Los mismos exhiben una estabilidad termodinámica y los mismos son monofásicos. Las partículas de una emulsión de gotas submicrónicas pueden ser esféricas, aunque otras estructuras son factibles, por ejemplo cristales de líquido con simetrías isotrópicas o hexagonales, laminares. En general, las emulsiones de gotas submicrónicas comprenden gotas o partículas que tienen una dimensión máxima (por ejemplo, un diámetro promedio) de aproximadamente 50 nm hasta aproximadamente 1000 nm, y preferentemente entre aproximadamente 200 nm hasta aproximadamente 300 nm. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención formarán generalmente una emulsión durante la dilución con agua. La emulsión se formará de acuerdo con la presente invención de acuerdo con la dilución de un preconcentrado en emulsión con agua, en una proporción del agua con respecto a la composición de aproximadamente 1:1 o mayor del agua. De acuerdo con la presente invención, la proporción del agua con respecto a la composición puede ser, por ejemplo, de entre 1:1 y 5000:1. Por ejemplo, la proporción del agua con respecto a la composición puede ser de aproximadamente 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10.1, 200:1, 300:1, 500:1, 1000:1, o 5000:1. El artesano experto será capaz de averiguar fácilmente la proporción particular del agua con respectivo a la composición que es apropiada para cualquier situación o circunstancia dada. De acuerdo con la presente invención, de acuerdo con la dilución del preconcentrado en emulsión con agua, se formará una emulsión que tiene una absorbancia mayor que 0.3 a 400 nm. La absorbancia a 400 nm de las emulsiones formadas durante la dilución 1:100 de los preconcentrados en emulsión de la presente invención pueden ser, por ejemplo, desde 0.3 y 4.0. Por ejemplo, la absorbancia a 400 nm puede ser de aproximadamente 0.4, 0.5, 0.6, 1.0, 1.2, 1.6, 2.0, 2.2, 2.4, 2.5, 3.0 ó 4.0. Los métodos para determinar la absorbancia de una solución líquida son bien conocidos por aquellos expertos en el arte. El artesano será capaz de averiguar y ajustar las proporciones relativas de los ingredientes de los preconcentrados de la emulsión de la invención para obtener, durante la dilución con agua, una emulsión que tiene cualquier absorbancia particular abarcada dentro del alcance de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar, por ejemplo, en una formulación sólida, semisólida, o líquida. Las formulaciones semisólidas de la presente invención pueden ser cualquier formulación semisólida conocida por aquellos con experiencia ordinaria en el arte, incluyendo, por ejemplo, los geles, pastas, cremas y ungüentos .

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un componente de fase lipofílica. Los componentes adecuados para su uso como componentes de fase lipofílica incluyen cualquier solvente farmacéuticamente aceptable que no sea miscible con el agua. Tales solventes apropiadamente estarán desprovistos o substancialmente desprovistos de una función tensioactiva. El componente de la fase lipofílica puede comprender mono, di o triglicéridos, los mono, di y triglicéridos que pueden ser utilizados dentro del alcance de la invención incluyen aquellos que son derivados de los ácidos grasos de C6, C8, Cío, Ci2, Ci , C?6, C?8, C2o y C22. Los diglicéridos ejemplares incluyen, en particular, dioleina, dipalmitoleina y diglicéridos de caprilina-caprina mezclados. Los triglicéridos preferidos incluyen aceites vegetales, aceites de pescado, grasas de animales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales parcialmente hidrogenados, triglicéridos sintéticos, triglicéridos modificados, triglicéridos fraccionados, triglicéridos de cadena larga y de cadena intermedia, triglicéridos estructurados, y mezclas de los mismos. Entre los triglicéridos listados anteriormente, los triglicéridos preferidos incluyen: aceite de almendra; aceite de babasú; aceite de borraja; aceite de pepitas de grosella negra; aceite de cañóla; aceite de ricino,- aceite de coco; aceite de maíz; aceite de semilla de algodón; aceite de onagra; aceite de semilla de uva; aceite de cacahuate; aceite de semilla de mostaza; aceite de oliva; aceite de palma,-aceite de semilla de palma; aceite de arachis; aceite de semilla de naba; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de hígado de tiburón,- aceite de soya; aceite de girasol; aceite de ricino hidrogenado; aceite de coco hidrogenado, aceite de palma hidrogenado; aceite de soya hidrogenado; aceite vegetal hidrogenado; aceite de ricino y de semilla de algodón hidrogenado; aceite de soya parcialmente hidrogenado; aceite de semilla de algodón y de soya parcialmente hidrogenado; tricaproato de glicerilo; tricaprilato de glicerilo; tricaprato de glicerilo; triundecanoato de glicerilo; trilaurato de glicerilo; trioleato de glicerilo; trilinoleato de glicerilo; tricaprilato/caprato de glicerilo, tricaprilato/laurato/caprato de glicerilo; tricaprilato/caprats/linoleato de glicerilo; y tricaprilato/caprato/estearato de glicerilo. Un triglicérido preferido es el triglicérido de cadena media disponible bajo el nombre registrado LABRAFAC CC. Otros triglicéridos preferidos incluyen los aceites neutrales, por ejemplo, los aceites vegetales neutrales, en particular los aceites de coco fraccionados tales como los conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre registrado MIGLYOL, incluyendo los productos: MIGLYOL 810; MIGLYOL 812; MIGLYOL 818; y CAPTEX 355. También son adecuados los triglicéridos de ácido caprílico-cáprico tales como los conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre registrado MYRITOL, incluyendo el producto MYRITOL 813. Los productos adecuados adicionales de esta clase son CAPMUL MCT, CAPTEX 200, CAPTEX 300, CAPTEX 800, NEOBEE M5 y MAZOL 1400. Es preferido especialmente como el componente de fase lipofílica el producto MIGLYOL 812. (Véase la patente U.S. No. 5,342,625) . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además un componente de fase hidrofílica. El componente de fase hidrofílica puede comprender, por ejemplo, un diéter o éter parcial de alquilo de C?-5 o de tetrahidrofurfurilo farmacéuticamente aceptable de un mono o poli-oxi-alcandiol de peso molecular bajo. Los componentes de fase hidrofílica adecuados incluyen, por ejemplo, los diéteres o éteres parciales, especialmente los éteres parciales, de los mono o polialcandioles, especialmente los mono o di, -oxi-alcandioles que comprenden desde 2 hasta 12, especialmente 4 átomos de carbono.

Preferentemente, la porción de mono o poli-oxi-alcandiol es de cadena recta. Los componentes de fase hidrofílica, ejemplares, para su uso con relación a la presente invención, son aquellos conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres registrados TRANSCUTOL y C0LYCOFUR0L. (Véase la patente U.S. No. 5,342,625). En una modalidad preferida especialmente, el componente de fase hidrofílica comprende el 1,2-propilenglicol. El componente de fase hidrofílica de la presente invención puede incluir por supuesto de manera adicional uno o más ingredientes adicionales. Preferentemente, sin embargo, cualesquiera ingredientes adicionales comprenderán materiales en los cuales el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, es suficientemente soluble, de tal modo que la eficacia de la fase hidrofílica como un medio portador para el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, no está alterado materialmente. Los ejemplos de los componentes de fase hidrofílica adicionales, posibles, incluyen los alcanoles inferiores (por ejemplo, de C?-5) , en particular etanol. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también comprenden uno o más agentes tensioactivos. Los agentes tensioactivos que pueden ser utilizados en conjunción con la presente invención incluyen los agentes tensioactivos hidrofílicos o lipofílicos o las muestras de los mismos. Se prefieren especialmente los agentes tensioactivos hidrofílicos no iónicos y los lipofílicos no iónicos.

Los agentes tensioactivos hidrofílicos adecuados incluyen los productos de reacción de los aceites vegetales naturales o hidrogenados y etilenglicol, es decir, los aceites vegetales hidrogenados o naturales, glicosilados de polioxietileno, por ejemplo, los aceites de ricino hidrogenados o naturales, glicosilados de polioxietileno. Tales productos pueden ser obtenidos de cualquier manera conocida, por ejemplo, por la reacción de un aceite de ricino natural e hidrogenado o fracciones de los mismos con óxido de etileno, por ejemplo, en una proporción molar desde aproximadamente 1:35 hasta aproximadamente 1:60, con una remoción opcional de los componentes de propilenglicol libres del producto, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en Germán Auslegeschriften 1,182,388 y 1,518,819. Los agentes tensioactivos hidrofílicos adecuados para su uso en los presentes compuestos farmacéuticos también incluyen los esteres de ácido graso-sorbitán-polioxietileno, por ejemplo, los esteres de mono y trilaurilo, de palmitilo, de estearilo y de oleilo, por ejemplo, del tipo conocido y disponibles comercialmente bajo el nombre registrado TWEEN, incluyendo los productos : TWEEN 20 (polioxietileno (20) monolaurato de sorbitán) , TWEEN 40 (polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitán) , TWEEN 60 (polioxietileno (20) monoestearato de sorbitán) , TWEEN 80 (polioxietileno (20) monooleato de sorbitán), TWEEN 65 (polioxietileno (20) triestearato de sorbitán) , TWEEN 85 (polioxietileno (20) trioleato de sorbitán), TWEEN 21 (polioxietileno (4) monolaurato de sorbitán), TWEEN 61 (polioxietileno (4) monoestearato de sorbitán) , y TWEEN 81 (polioxietileno (5)monooleato de sorbitán). Los productos preferidos especialmente de esta clase para su uso en las composiciones de la invención son los productos anteriores TWEEN 40 y TWEEN 80. (Véase Hauer et al . , Patente U.S. No. 5,342,625). También son adecuados como agentes tensioactivos hidrofílicos para su uso en los presentes compuestos farmacéuticos los alquiléteres de polioxietileno; esteres de ácidos grasos de polioxietilenglicol, por ejemplo los esteres de ácido esteárico de polioxietileno; esteres de ácidos grasos de poliglicerol; glicéridos de polioxietileno; aceites vegetales de polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno; mezclas de reacción de polioles y, por ejemplo, ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteróles; copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno,- dioctilsuccinato; dioctilsodiosulfosuccinato, di- [2-etilhexil] -succinato o lauril sulfato de sodio; fosfolípidos, en particular lecitinas tales como, por ejemplo, lecitinas de semilla de soya; esteres de ácidos mono y di-grasos de propilenglicol tales como, por ejemplo, dicaprilato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol, hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato de propilenglicol, y, son preferidos especialmente, el diéster del ácido caprílico-cáprico de propilenglicol; y las sales biliares, por ejemplo, sales de metales alcalinos, por ejemplo taurocolato de sodio. Los agentes tensioactivos lipofílicos adecuados incluyen alcoholes; éteres alquílicos de polioxietileno; ácidos grasos; ácidos biliares; esteres de ácidos grasos de glicerol; esteres de ácidos grasos de glicerol acetilado; esteres de ácidos grasos de alcohol inferior; esteres de ácidos grasos de polietilenglicol; esteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol; esteres de ácidos grasos de polipropilenglicol; glicéridos de polioxietileno; esteres de ácido láctico de mono/diglicéridos; diglicéridos de propilenglicol; esteres de ácidos grasos de sortibán,- esteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales trans-esterificados; esteróles; esteres de azúcar; éteres de azúcar; sucroglicéridos; aceites vegetales de polioxietileno; aceites vegetales de polioxietileno hidrogenados; mezclas de reacción de polioles y al menos un elemento del grupo que consiste de ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteróles; y mezclas de los mismos . Los agentes tensioactivos lipofílicos adecuados para su uso en los presentes compuestos farmacéuticos también incluyen los productos de trans-esterificación de los triglicéridos de aceites vegetales naturales y polialquilen polioles. Tales productos de trans-esterificación ya son conocidos en el arte y pueden ser obtenidos por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos generales descritos en la patente U.S: No. 3,288,824. Los mismos incluyen productos de trans-esterificación de varios aceites vegetales naturales (por ejemplo, no hidrogenados), por ejemplo, aceite de maíz, aceite de pepita, aceite de almendra, aceite de cacahuate, aceite de oliva y aceite de palma y mezclas de los mismos con polietilenglicoles, en particular polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio desde 200 hasta 800. Se prefieren los productos obtenidos por la trans-esterificación de 2 partes molares de un triglicérido de aceite natural vegetal con una parte molar de polietilenglicol (que tiene, por ejemplo, un peso molecular promedio desde 200 hasta 800) .

Varias formas de los productos de trans-esterificación de la clase definida ya son conocidas y están disponibles comercialmente bajo el nombre registrado LABRAFIL . Los agentes tensioactivos lipofílicos adicionales que son adecuados para su uso con las presentes composiciones farmacéuticas incluyen derivados de vitaminas solubles en aceite, por ejemplo, succinato de tocoferol PEG-1000 ("vitamina E TPGES"). También son adecuados como agentes tensioactivos lipofílicos para su uso en los presentes compuestos farmacéuticos los mono, di y mono/diglicéridos, especialmente los productos de esterificación del ácido caprílico o cáprico con glicerol; esteres de ácidos grasos de sorbitán; esteres de ácidos grasos de pentaeritritol y éteres de polialquilenglicol, por ejemplo pentaeritrito- , -tiolato, -diestearato, -monolaurato, -poliglicol éter y -monoestearato así como los esteres de pentaeritrito-ácido graso; monoglicéridos, por ejemplo, monooleato de glicerol, monopalmitato de glicerol y monoestearato de glicerol; triacetato de glicerol o (1 , 2 , 3 ) -triacetina; y esteróles y derivados de los mismos, por ejemplo colesteroles y derivados de los mismos, en particular fitoesteroles, por ejemplo, productos que comprenden esterol, campesterol o estigmasterol y aductos de óxido de etileno de los mismos, por ejemplo los esteróles de soya y derivados de los mismos .

Se entiende por aquellos con experiencia ordinaria en el arte que varias composiciones tensioactivas comerciales contienen cantidades pequeñas a moderadas de triglicéridos, típicamente con un resultado de la reacción incompleta de una materia prima de triglicérido en, por ejemplo, una reacción de trans-esterificación. Por consiguiente, los agentes tensioactivos que son adecuados para su uso en las presentes composiciones farmacéuticas incluyen aquellos agentes tensioactivos que contienen un triglicérido. Los ejemplos de las composiciones tensioactivas comerciales que contienen triglicéridos incluyen algunos miembros de las familias de agentes tensioactivos de GELUCIRES, MAISINES, y IMWITORS . Los ejemplos específicos de estos compuestos son GELUCIRE 44/14 (glicéridos poliglicolisados saturados) ; GELUCIRE 50/13 (glicéridos poliglicolisados saturados) ,- GELUCIRE 53/10 (glicéridos poliglicolisados saturados) ,- GELUCIRE 33/01 (triglicéridos semi-sintéticos de ácidos grasos saturados de Cd-Cis) ; GELUCIRE 39/01 (glicéridos semisintéticos) ; otros GELUCIRES tales como 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05, etc., MAISINE 35-1 (glicéridos linolénicos) ,- y IMWITOR 742 (glicéridos caprílicos/cápricos) . (Véase la patente U.S. No. 6,267,985). Todavía otras composiciones tensioactivas comerciales que tienen un contenido significativo de triglicéridos ya son conocidas por aquellos expertos en el arte. Se debe apreciar que tales composiciones que contienen triglicéridos así como agentes tensioactivos, puede ser adecuadas para proporcionar la totalidad o parte del componente de la fase lipofílica de la presente invención, así como la totalidad o parte de los agentes tensioactivos. La proporción relativa de los ingredientes en las composiciones de la invención variarán considerablemente, por supuesto, dependiendo del tipo particular de la composición relacionada. Las proporciones relativas también variarán dependiendo de la función particular de los ingredientes en la composición. Las proporciones relativas también variarán dependiendo de los ingredientes particulares empleados y de las características físicas deseadas de la composición del producto, por ejemplo, en el caso de una composición para uso tópico, ya sea si este va a ser un líquido que está fluyendo libremente o una pasta. La determinación de las proporciones de trabajo en cualquier caso particular generalmente estará dentro de la capacidad de una persona con experiencia ordinaria en el arte. Todas las proporciones indicadas y los intervalos de peso relativo descritos posteriormente van a ser entendidos de acuerdo con esto que son indicativas de las enseñanzas inventivas preferidas o de manera individual, solamente y no como limitativas de la invención en su aspecto más amplio. El componente de fase lipofílica de la invención estará presente adecuadamente en una cantidad desde aproximadamente 30 % hasta aproximadamente 90 % en peso basado en el peso total de la composición. Preferentemente, el componente de la fase lipofílica está presente desde aproximadamente 50 % hasta aproximadamente 85 % en peso basado en el peso total de la composición. El agente tensioactivo o los agentes tensioactivos de la invención estarán presentes adecuadamente en una cantidad desde aproximadamente 1 % hasta 50 % en peso basado en el peso total de la composición. Preferentemente, el (los) agente (s) tensioactivo (s) está(n) presente (s) en una cantidad desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 40 % en peso con base en el peso total de la composición. La cantidad del compuesto de vitamina D activo, o una substancia mimética del mismo, en las composiciones de la invención, variará por supuesto, dependiendo de la ruta propuesta de administración y de a que grado están presentes los otros componentes. En general, sin embargo, el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, de la invención, estarán presentes adecuadamente en una cantidad desde aproximadamente 0.005 % hasta 20 % en peso con base en el peso total de la composición. Preferentemente, el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01 % hasta 15 % en peso basado en el peso total de la composición. El componente de la fase hidrofílica de la invención estará presente adecuadamente en una cantidad desde aproximadamente 2 % hasta aproximadamente 20 % en peso con base en el peso total de la composición. Preferentemente, el componente de la fase hidrofílica está presente en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta 15 % en peso basado en el peso total de la composición. La composición farmacéutica de la invención puede estar en una formulación semisólida. Las formulaciones semisólidas dentro del alcance de la invención pueden comprender, por ejemplo, un componente de la fase lipofílica presente en una cantidad desde aproximadamente 60 % hasta aproximadamente 80 % en peso basado en el peso total de la composición, un agente tensioactivo presente en una cantidad desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 35 % en peso basado en el peso total de la composición, y un compuesto de vitamina D activo o una substancia imitadora del mismo, presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 15 % en peso basado en el peso total de la composición. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en una formulación líquida. Las formulaciones líquidas dentro del alcance de la invención pueden comprender, por ejemplo, un componente de fase lipofílica presente en una cantidad desde aproximadamente 50 % hasta aproximadamente 60 % en peso basado en el peso total de la composición, un agente tensioactivo presente en una cantidad desde aproximadamente 4 % hasta aproximadamente 25 % en peso basado en el peso total de la composición, un compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 15 % en peso basado en el peso total de la composición, y un componente de fase hidrofílica presente en una cantidad desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 10 % en peso basado en el peso total de la composición. Las composiciones adicionales que pueden ser utilizadas incluyen las siguientes, en donde el porcentaje de cada componente es en peso, basado en el peso total de la composición excluyendo el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo: a. Gelucire 44/14 aproximadamente 50 % Miglyol 812 aproximadamente 50 % b. Gelucire 44/14 aproximadamente 50 % Vitamina E TPGS aproximadamente 10 % Miglyol 812 aproximadamente 40 % c. Gelucire 44/14 aproximadamente 50 % Vitamina E TPGS aproximadamente 20 % Miglyol 812 aproximadamente 30 % d. Gelucire 44/14 aproximadamente 40 % Vitamina E TPGS aproximadamente 30 % Miglyol 812 aproximadamente 30 % e. Gelucire 44/14 aproximadamente 40 % Vitamina E TPGS aproximadamente 20 % Miglyol 812 aproximadamente 40 % f. Gelucire 44/14 aproximadamente 30 % Vitamina E TPGS aproximadamente 30 % Miglyol 812 aproximadamente 40 % g. Gelucire 44/14 aproximadamente 20 % Vitamina E TPGS aproximadamente 30 % Miglyol 812 aproximadamente 50 % h. Vitamina E TPGS aproximadamente 50 Miglyol 812 aproximadamente 50 i. Gelucire 44/14 aproximadamente 60 Vitamina E TPGS aproximadamente 25 Miglyol 812 aproximadamente 15 j . Gelucire 50/13 aproximadamente 30 % Vitamina E TPGS aproximadamente 5 % Miglyol 812 aproximadamente 65 % k. Gelucire 50/13 aproximadamente 50 % Miglyol 812 aproximadamente 50 % 1. Gelucire 50/13 aproximadamente 50 % Vitamina E TPGS aproximadamente 10 % Miglyol 812 aproximadamente 40 % m. Gelucire 50/13 aproximadamente 50 % Vitamina E TPGS aproximadamente 20 % Miglyol 812 aproximadamente 30 % n. Gelucire 50/13 aproximadamente 40 % Vitamina E TPGS aproximadamente 30 % Miglyol 812 aproximadamente 30 % o. Gelucire 50/13 aproximadamente 40 Vitamina E TPGS aproximadamente 20 Miglyol 812 aproximadamente 40 p. Gelucire 50/13 aproximadamente 30 Vitamina E TPGS aproximadamente 30 Miglyol 812 aproximadamente 40 % q. Gelucire 50/13 aproximadamente 20 % Vitamina E TPGS aproximadamente 30 % Miglyol 812 aproximadamente 50 % r. Gelucire 50/13 aproximadamente 60 % Vitamina E TPGS aproximadamente 25 % Miglyol 812 aproximadamente 15 % s. Gelucire 44/14 aproximadamente 50 % PEG 4000 aproximadamente 50 % t. Gelucire 50/13 aproximadamente 50 % PEG 4000 aproximadamente 50 % u. Vitamina E TPGS aproximadamente 50 % PEG 4000 aproximadamente 50 % v. Gelucire 44/14 aproximadamente 33.3 % Vitamina E TPGS aproximadamente 33.3 % PEG 4000 aproximadamente 33.3 % w. Gelucire 50/13 aproximadamente 33.3 % Vitamina E TPGS aproximadamente 33.3 % PEG 4000 aproximadamente 33.3 % x. Gelucire 44/14 aproximadamente 50 % Vitamina E TPGS aproximadamente 50 % y. Gelucire 50/13 aproximadamente 50 % Vitamina E TPGS aproximadamente 50 % z. Vitamina E TPGS aproximadamente 5 % Miglyol 812 aproximadamente 95 % aa. Vitamina E TPGS aproximadamente 5 % Miglyol 812 aproximadamente 65 % PEG 4000 aproximadamente 30 % ab. Vitamina E TPGS aproximadamente 10 % Miglyol 812 aproximadamente 90 % ac. Vitamina E TPGS aproximadamente 5 % Miglyol 812 aproximadamente 85 % PEG 4000 aproximadamente 10 %; y ad. Vitamina E TPGS aproximadamente 10 % Miglyol 812 aproximadamente 80 % PEG 4000 aproximadamente 10 % En una modalidad de la invención, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, un componente lipofílico, y un agente tensioactivo. El componente lipofílico puede estar presente en cualquier porcentaje desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 100 %. El componente lipofílico puede estar presente en aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ó 100 %. El agente tensioactivo puede estar presente en cualquier porcentaje desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 100 %. El agente tensioactivo puede estar presente en aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 %. En una modalidad, el componente lipofílico es MYGLYOL 812 y el agente tensioactivo es la vitamina E TPGS. En las modalidades preferidas, las composiciones farmacéuticas comprenden 50 % de MIGLYOL 812 y 50 % de vitamina E TPGS, 90 % de MIGLYOL 812 y 10 % de vitamina E TPGS, o 95 % de MIGLYOL 812 y 5 % de vitamina E TPGS. En otra modalidad de la invención, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de vitamina D activo, y un componente lipofílico, por ejemplo, alrededor de 100 % de MIGLYOL 812. En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas comprenden 50 % de MIGLYOL 812, 50 % de vitamina E TPGS, y cantidades pequeñas de BHA y de BHT. La formulación se ha mostrado que va a ser inesperadamente estable, tanto química o físicamente (véase el Ejemplo 3). La estabilidad mejorada provee a las composiciones con una duración en almacenamiento más prolongada. De manera importante, la estabilidad también permite que las composiciones sean almacenadas a temperatura ambiente, por lo cual se evita la complicación y el costo del almacenamiento bajo refrigeración. Adicionalmente, esta composición es adecuada para administración oral y se ha mostrado que va a ser capaz de solubilizar dosis elevadas de una administración por impulsos del compuesto de vitamina D activo para el tratamiento de los trastornos hiperproliferativos u otras enfermedades . En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden aproximadamente 50 % de MIGLYOL 812, aproximadamente 50 % de vitamina E TPGS, y aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.50 % de cada una de BHA y BHT. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden aproximadamente 50 % de MIGLYOL 812, aproximadamente 50 % de vitamina E TPGS, y aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.35 % de cada uno de BHA y BHT. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden aproximadamente 50 % de MIGLYOL 812, aproximadamente 50 % de vitamina E TPGS, aproximadamente 0.35 % de BHA y aproximadamente 0.10 % de BHT. Las composiciones adicionales que pueden ser utilizadas comprenden las siguientes, en donde el porcentaje de cada componente es en peso basado en el peso total de la composición excluyendo el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo: a. Miglyol 812 aproximadamente 100 % BHA aproximadamente 0.05 % BHT aproximadamente 0.05 % b. Miglyol aproximadamente 100 % BHA aproximadamente 0.35 % BHT aproximadamente 0.10 % c. Miglyol 812 aproximadamente 50 % Vitamina E TPGS aproximadamente 50 % BHA aproximadamente 0.05 % BHT aproximadamente 0.05 % d. Miglyol 812 aproximadamente 50 % Vitamina E TPGS aproximadamente 50 % BHT aproximadamente 0.10 e. Miglyol 812 aproximadamente 50 % Vitamina E TPGS aproximadamente 50 % BHA aproximadamente 0.35 % f. Miglyol 812 aproximadamente 50 % Vitamina E TPGS aproximadamente 50 % BHA aproximadamente 0.35 % BHT aproximadamente 0.10 %; y g. Miglyol 812 aproximadamente 50 % Vitamina E TPGS aproximadamente 50 % BHA aproximadamente 0.28 % BHT aproximadamente 0.08 %. Se entenderá por aquellos expertos en el arte que las formulaciones de la invención que comprenden un componente lipofílico y un agente tensioactivo en cantidades que totalizan aproximadamente 100 % (por ejemplo, aproximadamente 50 % del componente lipofílico y aproximadamente 50 % del agente tensioactivo) proporcionan un sitio adecuado para el compuesto de vitamina D activo y los aditivos (por ejemplo, antioxidantes) que están presentes en la formulación en cantidades pequeñas, cada uno presente generalmente en menos de 1 % en peso. Las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de vitamina D activo de la presente invención pueden comprender además uno o más aditivos. Los aditivos que son bien conocidos en el arte incluyen, por ejemplo, agentes para retirar la pegajosidad, agentes antiformación de espuma, agentes amortiguadores, antioxidantes (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, butil hidroxi anisol (BHA) , butil hidroxi tolueno (BHT) y tocoferoles, por ejemplo, a-tocoferol (vitamina E) ) , conservadores, agentes quelantes, viscomoduladores, tonificantes, saborizantes, colorantes, odorizantes, opacificantes, agentes de suspensión, aglutinantes, rellenadores, plastificantes, lubricantes, y mezclas de los mismos. Las cantidades de tales aditivos pueden ser determinadas fácilmente por un experto en el arte, de acuerdo con las propiedades particulares deseadas. Por ejemplo, los antioxidantes pueden ser presentados en una cantidad desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.35 % en peso basado en el peso total de la composición. El aditivo también puede comprender un agente espesante. Los agentes espesantes adecuados pueden ser aquellos conocidos y empleados en el arte, incluyendo, por ejemplo, los materiales poliméricos farmacéuticamente aceptables y los agentes espesantes inorgánicos. Los agentes espesantes ejemplares para su uso en las presentes composiciones farmacéuticas incluyen poliacrilato y resinas de copolímero de poliacrilato, por ejemplo ácido poliacrílico y resinas de ácido poliacrílico/ácido metacrílico; celulosas y derivados de celulosas incluyendo alquil celulosas, por ejemplo, metil, etil, y propil-celulosas,- hidroxialquil-celulosas, por ejemplo, hidroxipropil-celulosas e hidroxipropilalquil-celulosas tales como hidroxipropil-metil-celulosas; celulosas tratadas con acilo, por ejemplo, acetatos de celulosa, acetatos-ftalatos de celulosa, acetatos-succinatos de celulosa y ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa; y las sales de los mismos tales como carboximetil-celulosas sódicas,- polivinilpirrolidonas, incluyendo por ejemplo poli-N-vinilpirrolidonas y copolímeros de vinilpirrolidonas tales como copolímeros de vinilipirrolidona-acetato de vinilo; resinas de polivinilo, por ejemplo, incluyendo acetato de polivinilo y alcoholes, así como otros materiales polímeros incluyendo goma de tragacanto, goma arábiga, alginatos, por ejemplo, ácido algínico, y sales de los mismos, por ejemplo, alginatos de sodio; y agentes espesantes inorgánicos tales como attapulgita, bentonita y silicatos incluyendo productos de silicio hidrofílicos, por ejemplo, geles de sílice alquilados (por ejemplo metilados) , en particular productos de dióxido silicio coloidales. Tales agentes espesantes como se describieron anteriormente pueden ser incluidos, por ejemplo, para proporcionar un efecto de liberación sostenida. Sin embargo, en donde la administración oral está propuesta, el uso del agente espesante como anteriormente generalmente no será requerido y en general es menos preferido. El uso de agentes espesantes es, por otra parte, indicado como por ejemplo, en donde la aplicación tópica está prevista. Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden ser empleadas para la administración de cualquier manera apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo en una solución, en una forma rellena en cápsulas duras o en cápsulas blandas que incluyen la forma encapsulada de gelatina, parenteral o tópicamente, por ejemplo, para la aplicación a la piel, por ejemplo en la forma de una crema, pasta, loción, gel, ungüento, emplasto, cataplasma, plasta, parche dérmico o semejante, como un recubrimiento para un dispositivo médico, por ejemplo, como un recubrimiento para un dispositivo médico, por ejemplo, una endoprótesis vascular, o para aplicación oftálmica, por ejemplo en la forma de una formulación de gotas para los ojos, loción o gel. Las formas que pueden fluir fácilmente, por ejemplo las soluciones y emulsiones, también pueden ser empleadas, por ejemplo, para la inyección intralesional, o pueden ser administradas rectalmente, por ejemplo, como un enema. Cuando la composición de la presente invención es formulada en una forma de dosificación unitaria, el compuesto de vitamina D activo preferentemente estará presente en una cantidad de entre 1 y 200 µg por dosis unitaria. Más preferentemente, la cantidad del compuesto de vitamina D activo por dosis unitaria será de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, ó 200 µg o cualquier cantidad de entre los mismos. En una modalidad preferida, la cantidad del compuesto de vitamina D activo por dosis unitaria será de aproximadamente 5 µg hasta aproximadamente 180 µg, más preferentemente de manera aproximada 10 µg hasta aproximadamente 135 µg, más preferentemente de aproximadamente 45 µg. En una modalidad, la forma de dosificación unitaria comprende 45, 90, 135, o 180 µg de calcitriol. Cuando la forma de dosificación unitaria de la composición es una cápsula, la cantidad total de ingredientes en la cápsula es preferentemente de aproximadamente 10-1000 µl . Más preferentemente, la cantidad total de los ingredientes presentes en la cápsula es de aproximadamente 100-300 µl . En otra modalidad, la cantidad total de los ingredientes presentes en la cápsula es preferentemente de aproximadamente 10-1500 mg, preferentemente de aproximadamente 100-1000 mg. En una modalidad, la cantidad total es de aproximadamente 225, 450, 675, o 900 mg. En una modalidad, la forma de dosificación unitaria es una cápsula que comprende 45, 90, 135, o 180 µg de calcitriol. Los animales que pueden ser tratados de acuerdo con la presente invención incluyen todos los animales que pueden beneficiarse de la administración de los compuestos de la presente invención. Tales animales incluyen los seres humanos, mascotas tales como perros y gatos, y animales veterinarios tales como las vacas, cerdos, ovejas, cabras y semejantes. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, de los métodos de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones de la variedad de condiciones y parámetros encontrados normalmente en el tratamiento médico y la ciencia farmacéutica y que son obvios para aquellos expertos en el arte, están dentro del espíritu y alcance de la invención. Ejemplo 1 Preparación de formulaciones de calcitriol semisólido Cinco formulaciones de calcitriol semisólido (SS1- SS5) fueron preparados poniendo en contacto los ingredientes listados en la Tabla 1. La formulación final contiene 0.208 mg de calcitriol por gramo de la formulación semisólida. Tabla 1: Composición de la formulación de calcitriol semisólido Las cantidades mostradas están en gramos 1. Preparación de vehículos Cantidades de 100 gramos de las cinco formulaciones de calcitriol semisólidas (SS1-SS5) listadas en la tabla 1 fueron preparadas como sigue. Los ingredientes listados, excepto para el calcitriol, fueron combinados en un recipiente de vidrio adecuado y mezclados hasta que se vuelven homogéneos. La vitamina E TPGS y GELUCIRE 44/14 fueron calentados y homogeneizados a 60 2C previo a la pesada y la adición en la formulación. 2. Preparación de las formulaciones activas Los vehículos semisólidos fueron calentados y homogeneizados a < 60 2C. Bajo luz suave, 12 + 1 mg de calcitriol fueron pesados en botellas de vidrio separadas con tapones atornillables, una botella para cada formulación. (El calcitriol es sensible ala luz; la luz tenue/luz roja debe ser utilizada cuando se trabaje con el calcitriol/formulaciones de calcitriol) . El peso exacto fue registrado hasta 0.1 mg. Los tapones fueron colocados entonces sobre las botellas tan pronto como el calcitriol ha sido colocado en las botellas. A continuación, la cantidad de cada vehículo requerida para llevar la concentración hasta 0.208 mg/g fue calculada utilizando la siguiente fórmula: Cw/0.208 = peso requerido del vehículo En donde Cw = peso del calcitriol, en mg, y 0.208 = concentración final del calcitriol (mg/g). Finalmente, la cantidad apropiada de cada vehículo fue agregada a la botella respectiva que contiene el calcitriol. Las formulaciones fueron calentadas (< 60 aC) mientras que están siendo mezcladas para disolver el calcitriol . Ejemplo 2 Preparación de las formulaciones adicionales Siguiendo el método del ejemplo 1, doce diferentes formulaciones para el calcitriol fueron preparadas conteniendo los ingredientes listados en la tabla 2 Tabla 2: Formulaciones de la composición Las cantidades mostradas son porcentajes.

Ejemplo 3 Formulaciones de dosis unitaria estable Las formulaciones de calcitriol fueron preparadas para dar las composiciones en la Tabla 3. La vitamina E TPGS fue calentada hasta aproximadamente 50 2C y mezcladas en la proporción apropiada con MIGLYOL 812. BHA y BHT fueron agregadas a cada formulación para lograr 0.35 % de cada una en las preparaciones finales. Tabla 3 : Formulaciones de calcitriol Después de la preparación de la formulación, las formulaciones 2-4 fueron calentadas hasta aproximadamente 50 aC y se mezclaron con calcitriol para producir 0.1 µg de calcitriol/mg de la formulación total. Las formulaciones que contienen calcitriol fueron agregadas entonces (-250 µl) a un recipiente volumétrico de 25 ml y se agregó agua desionizada hasta la marca de 25 ml . Las soluciones fueron agitadas entonces en forma de remolino y se midió la absorbancia de cada formulación a 400 mm inmediatamente después del mezclado (inicial) y hasta después de 10 minutos del mezclado. Como se muestra en la Tabla 4, la totalidad de las tres formulaciones produjeron una solución opalescente durante el mezclado con el agua. La formulación 4 parece que forma una suspensión estable sin un cambio observable en la absorbancia a 400 nm después de 10 minutos. Tabla 4 : Absorción de las formulaciones suspendidas en el agua.

Para evaluar adicionalmente las formulaciones del calcitriol, un estudio de solubilidad fue llevado a cabo para evaluar la cantidad del calcitriol soluble en cada formulación. Las concentraciones del calcitriol desde 0.1 hasta 0.6 µg de calcitriol/mg de la formulación fueron preparadas por el calentamiento de las formulaciones a 50 °C seguido por la adición de una masa apropiada de calcitriol. Las formulaciones se dejó entonces que se enfríen a temperatura ambiente y la presencia del calcitriol no disuelto fue determinada por un microscopio con iluminación, con y sin una luz polarizante. Para cada formulación, el calcitriol fue soluble a la concentración más alta probada, 0.6 µg de calcitriol/mg de la formulación. Cuarenta y cinco µg y 180 µg de las dosis de calcitriol están siendo utilizadas comúnmente en los ensayos clínicos humanos de la fase 2. Para desarrollar una cápsula con una dosificación de 45 µg, cada formulación fue preparada con 0.2 µg de calcitriol/mg de la formulación y 0.35 % p/p de tanto BHA como de BHT. Las mezclas de la formulación volumétrica fueron llenadas en cápsulas de gelatina dura del tamaño 3 a una masa de 225 mg (45 µg de calcitriol) . Las cápsulas fueron analizadas entonces para verificar la estabilidad a 5 2C, 25 sC/60 % de humedad relativa (RH) (por sus siglas en inglés), 30 sC/65 % RH, y 40 aC/75 % RH. En los instantes del tiempo apropiados, las muestras de la estabilidad fueron analizadas para verificar el contenido del calcitriol intacto y la disolución de las cápsulas. El contenido de calcitriol de las cápsulas fue determinado por la disolución de tres cápsulas abiertas en 5 ml de metanol y se mantuvieron a 5 2C previo al análisis. Las muestras disueltas fueron analizadas entonces por CLAR de fase inversa. Una columna Phemonex Hypersil BDS C18 a 30 9C fue utilizada como un gradiente de acetonitrilo desde 55 % de acetonitrilo en agua hasta 95 % de acetonitrilo a una velocidad de flujo de 1.0 ml/min durante la elución. Los picos fueron detectados a 265 nm y 25 µl de la muestra fueron inyectados para cada corrida. El área abajo del pico de la muestra se comparó con un estándar de referencia para calcular el contenido de calcitriol como se reportó en la Tabla 5. La prueba de disolución fue efectuada colocando una cápsula en cada uno de los seis recipientes de disolución de volumen bajo con 50 µl de agua desionizada que contiene 0.5 % de dodecil sulfato de sodio. Las muestras fueron tomadas a los 30, 60 y 90 minutos después del mezclado a 75 rpm y 37 2C. el contenido de calcitriol de las muestras fue determinado por la inyección de las muestras de 100 µl sobre una columna Betasil C18 operada a 1 ml/min con una fase móvil de 50:40:10 de acetonitrilo: agua: tetrahidrofurano a 30 aC (detección del pico a 265 nm) . El valor promedio de los resultados de prueba de la disolución de 90 minutos de las seis cápsulas fue reportado (Tabla 6) . Los resultados de la estabilidad química indicaron que la reducción del contenido de MIGLYOL 812 con un incremento concomitante en el contenido de vitamina E TPGS proporcionó una recuperación mejorada del calcitriol intacto como se señaló en la Tabla 5. La Formulación 4 (50:50 MIGLYOL 812 /vitamina E TPGS) fue la formulación más estable químicamente con sólo reducciones menores en la recuperación del calcitriol intacto después de 3 meses a 25 sC/60 % RH, haciendo posible el almacenamiento a temperatura ambiente. Tabla 5: Estabilidad química de la formulación de calcitriol en cápsulas de gelatina dura (225 mg de masa total rellena por cápsula, 45 µg de calcitriol) a. Los resultados de ensayo indican el % del calcitriol con relación al valor esperado basado en el contenido de 45 µg por cápsula. Los valores incluyen el pre-calcitriol que es un isómero activo del calcitriol .

Tabla 6: Estabilidad física de la formulación del calcitriol en cápsulas de gelatina dura (225 mg de la masa total rellena por cápsula, 45 µg de calcitriol) a . La disolución de las cápsulas fue efectuada como se describió y el % calcitriol es calculado con base en un estándar y el contenido esperado de 45 µg de calcitriol por cápsula . El isómero activo , el pre- calcitriol , no está incluido en el cálculo del % calcitriol disuelto . Los valores reportados son de la muestra de 90 minutos .

La estabilidad física de las formulaciones fue evaluada por el comportamiento de la disolución de las cápsulas después del almacenamiento en cada condición de estabilidad . Como con la estabilidad química, la reducción del contenido de MIGLYOL 812 y el incremento del contenido de vitamina E TPGS mej oró las propiedades de disolución de la formulación (Tabla 6 ) . La formulación 4 ( 50 : 50 MIGLYOL Vitamina E TPGS) tuvo las mejores propiedades de disolución con una estabilidad adecuada para el almacenamiento a temperatura ambiente. Ejemplo 4 Ensayo clínico de la fase II Doscientos cincuenta pacientes con cáncer de próstata independientes, masculinos, fueron enrolados en un ensayo controlado por placebo, aleatorio, en 48 centros en los Estados unidos de América y Canadá. Todos los pacientes en el estudio recibieron tratamiento de quimioterapia con Taxotere® por semana, un fármaco en la clase del taxoide de los agentes quimioterapéuticos. Taxotere® está aprobado para su uso en el cáncer de la próstata y algunos otros tipos de cáncer. La dexametasona oral también fue proporcionada en compañía del Taxotere® para minimizar ciertos efectos secundarios (reacciones alérgicas y retención de fluidos) asociados con Taxotere®. Además de Taxotere® y la dexametasona, la mitad de los pacientes fueron tratados aleatoriamente con calcitriol y la otra mitad recibieron un placebo. El calcitriol fue administrado como tres cápsulas de 15 µg una vez a la semana el día previo a la quimioterapia. Los estudios previos en más de 90 pacientes con cáncer sugirieron que la dosificación por semana permite que los pacientes reciban dosis elevadas de calcitriol mientras que se minimiza el efecto secundario del calcio en la sangre en concentración elevada (hipercalcemia) . La misma dosis de Taxotere® de un área de la superficie del cuerpo de 36 mg/m2 fue administrada a los pacientes que reciben Taxotere® y el placebo o Taxotere® en combinación con el calcitriol. Los fármacos fueron administrados durante tres semanas fuera de un cuarto ciclo semanal, con el calcitriol que es administrado los días 1, 7, y 21 y Taxotere® que es administrado los días 2, 8 y 22. Los pacientes que reciben Taxotere® y calcitriol por HDPA (por sus siglas en inglés) experimentaron trastornos pulmonares comparado con los pacientes tratados con Taxotere® sin calcitriol. Estos trastornos incluyen la neumonía en donde cinco de 125 pacientes tratados con Taxotere® solo desarrollaron un evento adverso serio clasificado como neumonía cuando se compara con cuatro sobre Taxotere® y calcitriol. Un paciente al que se le administró Taxotere® desarrolló ARDS y cuatro fueron hospitalizados por disnea mientras que ninguno de los pacientes que reciben Taxotere® y calcitriol desarrollaron ARDS o fueron hospitalizados por disnea. En aquellos eventos pulmonares adversos, serios, juzgados por los investigadores que siguen el estudio ciego que van a estar relacionados probablemente con Taxotere®, cinco ocurrieron durante la administración de Taxotere® solo mientras que uno ocurrió durante la administración de Taxotere® y calcitriol.

Habiéndose descrito ahora totalmente la invención, se entenderá por aquellos con experiencia ordinaria en el arte que la misma puede ser efectuada dentro de una de una gamma amplia y equivalente de las condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad del mismo. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas aquí, son incorporadas totalmente para referencia aquí en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método de prevención, tratamiento o mejora de un trastorno pulmonar en un paciente que recibe uno o más agentes o tratamientos quimioterapéuticos o radioterapéuticos, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo o una substancia mimética del mismo, es administrada por la administración por impulsos de dosis elevada, en donde cada dosis pulsante es una cantidad suficiente para que tenga un efecto terapéutico.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es el calcitriol.
4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo, es administrado como una forma de dosificación unitaria, que comprende aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 5 mg de calcitriol, aproximadamente 50 % de MIGLYOL 812 y aproximadamente 50 % de succinato de tocoferol PEG-1000 (vitamina E TPGS) .
5. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado como una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 45 µg de calcitrol, aproximadamente 50 % de MIGLYOL 812, aproximadamente 50 % de vitamina E TPGS, BHA, y BHT.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 50 % de MIGLYOL 812, aproximadamente 50 % de vitamina E TPGS, aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.35 % de BHA, y aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.35 % de BHT.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 50 % de MIGLYOL 812, aproximadamente 50 % de vitamina E TPGS, aproximadamente 0.35 % de BHA, y aproximadamente 0.10 % de BHT.
8. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria es una cápsula en donde el volumen total de los ingredientes en la cápsula está entre aproximadamente 10 µl hasta aproximadamente 1000 µl .
9. El método de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque el HDPA es administrado no más frecuentemente que una vez en tres días .
10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente está sufriendo de uno o más cánceres seleccionados del grupo de cáncer cerebral, cáncer de mama, cánceres gastrointestinales que comprenden el cáncer del colon, colorrectal, esofágico, gástrico, hepatocelular, pancreático y rectal, cánceres genitounitarios que comprenden los cánceres de la vejiga, de la próstata, de las células renales y testiculares, cánceres ginecológicos que comprenden cáncer cervical, endometrial, de los ovarios y uterino, cánceres de la cabeza y del cuello, las leucemias que comprenden las leucemias linfoblástica aguda, mielogenosa aguda, promielocítica aguda, linfocítica crónica, mielogenosa crónica y las leucemias de las células del cabello, cánceres del pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, linfomas de Hodgkin y no de Hodgkin, melanoma, mieloma múltiple y sarcoma.
11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno o más agentes quimioterapéuticos son seleccionados del grupo que consiste de actinomicina D irinotecan, vincristina, vinblastina, metotrexato, azatioprina, fluorouracilo, doxorrubicina, mitomicina, docetaxel, paclitaxel, ciclofosfamida, capecitabina, epirrubicina, cisplatina, gemcitabina, mitoxantrona, leucovorina, vinorrelbina, SN-38, azacitidina, talidomida, trastuzumab, etoposode, carboplatina, estramustina, prednisona, interferón alfa-2a, interleucina-2 , bleomicina, ifosfamida, mesna, altretamina, topotecan, citarabina, metilprednisolona, dexametasona, daunorrubiciña, metotrexato intratecal, mercaptopurina, tioguanina, fludarabina, gemtuzumab, idarrubicina, mitoxantrona, tretinoina, alemtuzumab, clorambucilo, cladribina, interferón 2 f hidroxiurea, imatinib, epirrubicina, dacarbazina, procarbazina, mecloretamina, rituximab, denileucina diftitox, trimetoprima/sulfametoxazol , alopurinol, carmustina, tamoxifeno, filgastrina, temozolomida, melfalan, talidomida y mitomicina .
12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno o más agentes o tratamientos radioterapéuticos son un agente o tratamiento administrado en una terapia de radiación de rayos externos, braquiterapia, termoterapia, radiocirugía, radioterapia de partículas cargadas, radioterapia de neutrones, terapia fotodinámica, o terapia de radionúclidos.
13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque uno o más agentes quimioterapéuticos son un taxano.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el taxano es el paclitaxel, docetaxel o abraxano .
15. El método de conformidad con las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque los trastornos pulmonares son inducidos por, o están asociados con la quimioterapia o radioterapia.
16. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno pulmonar es la fibrosis pulmonar, el síndrome de tensión respiratoria aguda, neumonía, hipoxia o disnea.