MX2007010519A

MX2007010519A - Proceso para la produccion de composiciones de calcio en un lecho fluido continuo.

Info

Publication number: MX2007010519A
Application number: MX2007010519A
Authority: MX
Inventors: Jan Yngvar Piene; Kjell Thomas Lunde
Original assignee: Nycomed Pharma As
Priority date: 2005-03-04
Filing date: 2006-03-06
Publication date: 2008-01-18
Also published as: ES2324957T3; ZA200706879B; EA200701886A1; AU2006219583A1; EP1861073B1; BRPI0607693A2; BRPI0607693B8; JP5190273B2; DK1861073T4; EA011379B1; ATE430559T1; EP1861073A2; PL1861073T5; CA2599312A1; US20110142928A1; CA2599312C; JP2008531678A; AU2006219583B2; CN101132774A; EP1861073B2

Abstract

La presente invencion describe un proceso para la produccion de un material en particulas que comprende un compuesto que contiene calcio, el proceso comprende granular y/o recubrir una mezcla en polvo, la cual comprende el compuesto que contiene calcio junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables en un aparato de lecho fluido continuo.

Description

PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE COMPOSICIONES DE CALCIO EN UN LECHO FLUIDO CONTINUO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de la ciencia de la formulación farmacéutica, en particular con respecto a los métodos para mejorar un proceso para la producción de calcio que contiene material en partículas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La materia en partículas o material granular puede producirse mediante una variedad de procesos de producción dentro de la fabricación farmacéutica, dentro de los que se incluyen, el mezclado a velocidades altas, granulación en seco o compactación, procesos de extrusión y de lecho fluido. El método más común de granulación en la fabricación farmacéutica es el mezclado a velocidad alta o mezclado de alto esfuerzo cortante y secado subsecuente del granulado húmedo en un lecho fluido. Este método produce un granulado denso que es apropiado para elaborar tabletas pequeñas con una densidad alta. La granulación de lecho fluido se usa mucho menos debido a que es un proceso más complicado y costoso con respecto a la inversión, aprobación del proceso y costo de operación. El proceso de granulación de lecho fluido produce un granulado menos denso, que puede ser indeseable Ref. : 185383 cuando las tabletas comunes a ser fabricadas serán deglutidas . El uso para productos masticables de calcio demanda materia prima muy especializada y más importante, un proceso de producción muy delicado. Se ha mostrado la importancia de combinar características críticas de las materias primas junto con un proceso de producción cuidadosamente seleccionado para las tabletas masticables de calcio en EP-A-1 128 815 de Nycomed Pharma AS. Este documento describe un proceso mediante el cual, se reduce el volumen indeseablemente alto de una tableta masticable que contiene carbonato de calcio. El tamaño de la tableta reducido ha sido realizado por una selección cuidadosa de las propiedades físicas de la fuente de carbonato de calcio y una granulación de lecho fluido y proceso secante. Se encontró que las ventanas óptimas para el tamaño de partícula promedio y área de superficie específica serían de 3 a 40 µm y de 0.1 a 1.2 m2/g respectivamente para las calidades preferidas de carbonato de calcio. La opción de rango de tamaño de partícula fue especialmente importante para obtener un masticado satisfactorio y dispersión en la boca, donde el área de la superficie específica era importante para lograr un tiempo de proceso eficaz o corto durante la granulación y la fase secante en un lecho fluido. La etapa de granulación de lecho fluido ha resultado en una distribución muy homogénea del aglutinante, que a su vez produce una dispersión rápida de la tabla cuando se mastica pero también las propiedades excelentes de consolidación durante la etapa de producción de tabletas. Esta última propiedad es muy importante para la productividad de máquinas productoras de tabletas a alta velocidad para asegurar un rendimiento máximo y una demanda mínima de limpieza y mantenimiento del herramental para las tabletas . Sin embargo, el uso de granulación de lecho fluido y el secado plantean algunos problemas que siguen sin resolverse. Estos problemas no solamente se refieren al diseño del mismo equipo de lecho fluido, sino también al control del proceso de lecho fluido en lote y a la ejecución de una fórmula del lote. Los problemas de lecho fluido relacionados con el lote experimentado se detallan en la sección de abajo: • Los problemas regulares son la adhesión de un polvo o granulado a las partes internas del aparato de lecho fluido, a las boquillas de rocío y a los filtros de aire. Otro problema han sido las partículas de polvo de grano fino que se alojan bajo el tamiz del producto en el pleno inferior donde la entrada de aire pasa al lecho fluido. Además de la deposición gradual de capas de polvo en la cámara de expansión, esto provoca la necesidad de una limpieza regular.

• Han habido problemas durante el curso de una fórmula en lote del granulado de calcio al asegurar una fluidización satisfactoria durante la etapa final de la granulación y el inicio de la etapa de secado. Han habido problemas especialmente durante la estación de verano cuando la capacidad de deshumidificación está en sus límites con secado insuficiente y formación de conglomerados en el recipiente del producto. Esto causa un problema significativo de lotes granulados que no se encuentran según la especificación con respecto al contenido de humedad que es demasiado alto. Para compensar esto, ha sido necesario ajustar la concentración del aglutinante en el líquido de la granulación y aumentar la capacidad de aire que a su vez causa el desgaste y rotura extra en los filtros de la descarga. Así, una reproducibilidad insatisfactoria con respecto al contenido de humedad y tamaño/distribución de la partícula del granulado se experimenta en un proceso en lote durante las condiciones del ambiente constantes con respecto a la humedad del aire de entrada y la humedad absoluta. Existe la necesidad de aumentar la robustez del proceso, sobre todo en el caso de variaciones de la humedad del aire de entrada. « El procedimiento de muestreo en el proceso para un lecho fluido en lote es un problema, debido al hecho de que los granulados de calcio que salen del recipiente del producto no pueden ser homogéneos con respecto al contenido de humedad y la distribución del tamaño de las partículas. Éste es el caso en donde se ha presentado un problema con condiciones demasiado húmedas en el lecho fluido con un secado insuficiente resultante y formación de conglomerados.

• Se ha encontrado que el proceso en lote es muy sensible con respecto al área de la superficie específica, tamaño de las partículas y forma del compuesto que contiene calcio a ser aglomerado. Un aumento en el área de la superficie específica o una forma de partícula diferente de carbonato de calcio requerirá a menudo un trabajo de reformulación y un nuevo conjunto de calificación y validación de los lotes a ser producidos. • Además, el proceso es un proceso en lote donde el material crudo debe cargarse y removerse después en cada lote, reduciendo la velocidad de producción considerablemente . La granulación y el secado continuo del lecho fluido es un proceso que se ha utilizado principalmente por su alto volumen o por ser un proceso para un mono-producto en la industria química e industria alimenticia. La industria farmacéutica no ha utilizado esta tecnología en ninguna magnitud debido al hecho de que la producción farmacéutica normalmente requiere de cambios rápidos en fórmulas y lotes, una limpieza rigurosa entre el cambio del producto y dificultades de regulación para la definición de tamaño del lote.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado sorprendentemente que, el uso de un aparato de lecho fluido continuo resuelve la mayoría de los problemas como la adhesión del granulado a las partes internas del aparato de lecho fluido, formación de conglomerados no controlados en humedades relativamente altas en el recipiente del producto, reproducibilidad poco satisfactoria con respecto al contenido de humedad y tamaño/distribución de la partícula y problemas relacionados con las muestras no homogéneas durante el proceso de muestreo. Esto también reduce el tiempo de consumo del proceso de carga/descarga del aparato y en particular, minimiza la necesidad de limpiar. También se ha encontrado sorprendentemente que el tamaño de partícula promedio puede hacerse variar eficazmente sobre un rango de tamaño de partícula amplio en el proceso de lecho fluido continuo controlando cuidadosamente la carga de humedad a la que se expone la mezcla del polvo. Además, se ha encontrado sorprendentemente que el proceso de lecho fluido continuo es mucho menos sensible a las dificultades del proceso y la variación en el contenido de humedad y tamaño/distribución de la partícula del granulado cuando las diferentes fuentes de calcio son empleadas con las características físicas diferentes tales como el área de la superficie específica, tamaño/distribución de la partícula y forma de la partícula. Sobre todo, se ha encontrado que es posible obtener una distribución de tamaño de partícula más estrecha usando un proceso que involucra un lecho fluido continuo que mediante un proceso que usa un lecho fluido en lote. Tal distribución de tamaño de partícula estrecha es de ventaja particular para obtener mezclas de polvo homogéneas . Así, la presente invención se refiere a un proceso para producir un material en partículas que comprende un compuesto que contiene calcio, el proceso comprende granular una composición fluidizada, que comprende el compuesto que contiene calcio opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables bajo condiciones de fluidización en un aparato de lecho fluido continuo. Se ha encontrado que el presente método es un método eficaz y rentable que, además, tiene las ventajas de que, un material en partículas se prepara para que el contenido de humedad, el tamaño de las partículas y distribución de tamaño de partícula sean controlables. Por otra parte, el método es un proceso robusto, esto significa que una vez que se encuentran los parámetros del proceso para el proceso de lecho fluido y el proceso de lecho fluido se inicia, no se requieren ajustee o sólo son menores. El proceso de la invención comprende las etapas de: i) alimentar continuamente la composición en una zona del aparato de lecho fluido continuo con una relación de alimentación (kg/h) , ii) transferir continuamente la composición fluidizada a lo largo de una o más zonas del aparato de lecho fluido continuo con una relación que corresponde a la de la relación de alimentación, iii) humedecer continuamente la composición rociando un líquido de la granulación a la composición fluidizada con una carga de rocío (kg de solvente/h) , iv) secar continuamente la composición humedecida, y v) recolectar continuamente el material en partículas así obtenido con una relación de rendimiento que corresponde a la de la relación de alimentación. El material en partículas normalmente tiene aproximadamente al menos un contenido de compuesto de calcio de 40% en peso, normalmente al menos aproximadamente 60% p/p tal como al menos aproximadamente 70% p/p, al menos aproximadamente 80% p/p, al menos aproximadamente 90% p/p o al menos aproximadamente 95% p/p. Además, el método puede comprender una etapa de comprimir el material en partículas obtenido opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y/o una o más substancias terapéuticamente, profilácticamente y/o diagnósticamente activas para formar tabletas. En otro aspecto, la invención se refiere a un material en partículas que comprende un compuesto que contiene calcio y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde el valor SPAN es a lo sumo aproximadamente 2.3 como, por ejemplo, a lo sumo aproximadamente 2.25, a lo sumo aproximadamente 2.1, a lo sumo aproximadamente 2 o a lo sumo aproximadamente 1.9. Como se ha visto en la presente a partir de los ejemplos, un valor SPAN en el rango de aproximadamente 1.7 hasta aproximadamente 1.9 es asequible para el proceso de acuerdo con la invención, mientras que el valor SPAN obtenido respecto a la preparación de un material en partículas que tiene la misma composición pero que usa un proceso de lecho fluido en lote resulta en un valor Span de aproximadamente 2.6-2.7. Por consiguiente, el cambio de lecho fluido en lote a un lecho fluido continuo disminuye el valor Span en aproximadamente 30%. El valor Span se calcula como [D(v, 0.9) - D(v, 0.1)] / D(v, 0.5), El análisis de tamaño de partícula se realiza en un aparato de banco largo Malvern Mastersizer S en donde D(v, 0.1), D(v, 0.5) y D(v, 0.9) proporcionan el tamaño de partícula para que el 10%, 50% y 90% de las partículas por volumen tengan tamaños por debajo de los valores dados. D(v, 0.5) es el tamaño de partícula promedio. Como se ha explicado en la presente, un proceso de lecho fluido continuo de acuerdo con la invención produce un material en partículas que tiene una distribución de tamaño de partícula muy estrecha evidenciada por el valor Span.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un material en partículas como se define en la presente o se obtiene mediante un proceso como el definido aquí, para la preparación de una forma de dosificación. En un aspecto todavía adicional, la invención se refiere a un proceso para producir una forma de dosificación sólida que comprende un compuesto que contiene calcio, dicho proceso comprende las etapas de i) mezclar opcionalmente un material en partículas obtenido como se definió en la presente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para producir una mezcla de polvo que tiene un contenido del compuesto que contiene calcio de al menos 60% en peso; e ii) procesar el material en partículas o la mezcla de polvo en la forma de dosificación sólida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se menciona arriba, existe una necesidad por mejorar el proceso de la tecnología de lecho fluido en lote. Un lecho fluido en lote se basa en el principio de que cuatro fases distintas del proceso unitario tienen lugar en uno y el mismo compartimiento, a saber, el precalentamiento/mezclado, granulación, secado y enfriamiento. Así, en el mismo compartimiento del proceso los puntos establecidos para los parámetros del proceso críticos tendrán frecuentemente que ser cambiados para llevar a cabo una fórmula del lote. Todos en todo el proceso en lote requieren un control completo y supervisión del proceso para asegurar que los parámetros del proceso críticos están en todo momento dentro de las ventanas del proceso validadas. Esto es debido al hecho de que el proceso en lote requiere ajustes de etapa por etapa frecuentes de los parámetros del proceso críticos como se lleva a cabo en la fórmula del lote. En otros términos, los parámetros del proceso empleados durante la etapa precalentamiento/mezclado son diferentes de aquéllos empleados en la etapa de la granulación que de nuevo es diferente de aquéllos empleado en la etapa de secado y en la etapa de enfriamiento. A pesar de que los cambios en los parámetros del proceso normalmente se llevan a cabo automáticamente, incluso los cambios pequeños pueden ser perjudiciales para el éxito del proceso. En el proceso de lecho fluido continuo cada etapa del proceso tiene lugar en su propio compartimiento de aire de entrada o zonas que pueden ser un término más apropiado cuando las zonas individuales no pueden separarse estrictamente entre si. Esto se visualiza en la figura 1 que muestra un aparato de lecho fluido continuo que tiene cuatro compartimientos aéreos de entrada, en este caso dos zonas de granulación, una zona de secado y una zona de enfriamiento. El aire de la entrada de cada zona puede individualmente ser controlado con respecto al volumen de aire, contenido de humedad absoluto y temperatura que aseguran que estos parámetros del proceso críticos no están sujetos a cualquier cambio durante el proceso entero - el uno y la misma zona tiene la misma función, es decir, lleva a cabo un proceso unitario particular durante el proceso entero y por consiguiente, no hay necesidad de ajustar cualquier parámetro del proceso a otro proceso unitario. Por consiguiente, todos los parámetros del proceso críticos permanecen inalterados durante el proceso continuo. El proceso de lecho fluido continuo es un proceso de régimen permanente, esto significa que en cualquier punto en el lecho fluidizado horizontal existirán condiciones estacionarias. Esto proporciona un control del proceso mucho mejor que un proceso en lote, debido a que no es necesario ajustar los parámetros del proceso crítico en cada compartimiento. Esto produce menos fluctuaciones de los parámetros del proceso críticos y un mejor control del proceso. Además, un lecho fluido continuo tiene una altura de lecho inferior y una cantidad más baja de producto por m2 de tamiz del producto comparado con un proceso en lote. Esto permite que haya más aire de fluidización por kg de producto y proporciona una mayor flexibilidad con respecto al ajuste de la carga de humedad y las condiciones de secado. El resultado es una fluidización más controlada con mucho menos oportunidad de aglomeración descontrolada y humedecimiento desigual del lecho en polvo. Los presentes inventores han encontrado que el uso del aparato de lecho fluido continuo resuelve la mayoría de los problemas con la adhesión del granulado a las partes internas del aparato de lecho fluido, la formación de conglomerados descontrolada a una humedad relativamente alta en el recipiente del producto y muestreo no homogéneo del material en partículas . El uso de un aparato de lecho fluido continuo también reduce el proceso que consume tiempo del proceso de carga/descarga y en particular minimiza la necesidad de limpiar . Otra ventaja de usar el aparato de lecho fluido continuo es que el tamaño de partícula promedio puede hacerse variar eficazmente sobre de un rango de tamaño de partícula amplio en el proceso de lecho fluido continuo controlando cuidadosamente la carga de humedad a que la mezcla de polvo se expone. El muestreo en el proceso se controla bien en un proceso continuo cuando una muestra se toma fuera del flujo del producto homogéneo y continuo en el lado de la salida. El proceso de lecho fluido continuo ofrece así, un mejor control del proceso y un proceso más reproducible con menos variaciones en las características del producto tal como la densidad a granel, tamaño/distribución de la partícula y contenido de humedad cuando se compara con un proceso en lote. Así, la presente invención se refiere a un proceso para producir un material en partículas que comprende un compuesto que contiene calcio, el proceso comprende granular una composición fluidizada que comprende el compuesto que contiene calcio opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables bajo condiciones de fluidización en un aparato de lecho fluido continuo. En la Figura 1 se muestra un dibujo esquemático de un aparato de lecho fluido continuo. Como se observa en la figura, la composición se alimenta en el aparato y el proceso unitario individual tiene lugar en zonas dentro del lecho fluido continuo. Por consiguiente, un proceso de acuerdo con la invención comprende las etapas de i) alimentar continuamente la composición a una zona del aparato de lecho fluido continuo con una relación de alimentación (el kg/h) , ii) transferir continuamente la composición fluidizada a lo largo de uno o más zonas del aparato de lecho fluido continuo con una proporción que corresponde a la de la relación de alimentación, iii) mojar continuamente la composición rociando un líquido de la granulación a la composición fluidizada con una carga de rocío (kg de solvente/h) , iv) secar continuamente la composición humedecida, y v) colectar continuamente el material en partículas así obtenido con una relación de rendimiento que corresponde a esa relación de alimentación. En algunos casos, el enfriamiento también puede aplicarse a la composición seca antes de que sea reunida. En general, las etapas se realizan en dos o más zonas del aparato de lecho fluido continuo, aunque esto puede diferir de aparato a aparato. En los casos donde se usan dos o más zonas, las etapas i) e iv) y/o las etapas iii) y iv) se realizan en zonas diferentes del aparato de lecho fluido continuo. Así, visto desde un aspecto, la presente invención describe un proceso como el descrito anteriormente, mediante el cual se evita substancialmente la adhesión del material procesado a las partes internas del aparato de lecho fluido continuo. En otra modalidad, la presente invención describe un proceso como el descrito anteriormente por medio del cual el material en partículas obtenido es un material en partículas no adhesivo que fluye libremente. En una modalidad de la presente invención, el contenido de humedad bajo corresponde a un rango de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 0.5% p/p, tal como por ejemplo, desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 0.3%.

Lo siguiente es una descripción de los parámetros del proceso críticos para un proceso de lecho fluido continuo, en particular, las ventanas del proceso típicas de los parámetros del proceso críticos para la granulación de un compuesto que contiene calcio en un rango de modelos de lecho fluido continuos con capacidades o rendimientos diferentes. La relación de alimentación de la composición que contiene calcio aplicada al proceso dependerá del aparato particular usado como se colocó a un lado en la Tabla de abajo. Los valores específicos declarados abajo se basan en la preparación de un material en partículas específico, como se describe en la presente mediante los ejemplos. En general, dependiendo del aparato particular empleado, la composición del material en partículas particular a ser preparada y el tamaño de partícula promedio deseado por ejemplo, la relación de alimentación, la carga de rocío, el flujo aéreo y la carga de el lecho pueden hacerse variar dentro de ciertos límites tales como por ejemplo ± 50%, ±40%, ±30%, ±20% o ±10%.

El equipo de escala de producción como se detalla en la tabla anterior es de Heinen y debe entenderse que las mismas condiciones y relaciones del proceso se aplicarán a otros tipos de granulación de lecho fluido continua y equipo de secado de los proveedores Glatt y Niro/Aeromatic. La Tabla da la relación entre los parámetros del proceso críticos para un producto particular en un lecho fluido continuo con las siguientes definiciones: El área de tamiz de producto (m2) : es el área de lecho fluido específica (m2/kg/h) , que es importante cuando se escala hacia arriba o hacia abajo en un lecho fluido continuo. El valor debe ser constante para cada sección del proceso individual (aglomeración, secado y enfriamiento) . Relación de alimentación (kg/hr) : Esto es proporcional al rendimiento y denota la capacidad de producción para un equipo dado en la escala de producción. Carga del lecho (kg) : Esto denota la cantidad real de material dentro del equipo en cualquier momento. Carga de rocío (g H20/min) : Ésta es la cantidad de agua pura (o solvente) rociada en el lecho que se mueve cuando se corrige el material seco en el aglutinante agregado. Flujo de aire (m3/hr) : Este es el volumen total de aire que va a través de la suma de los compartimientos del proceso en el equipo del proceso. Velocidad lineal del aire (m/s) : Esta es velocidad del aire a la que el lecho de polvo fluidizado experimenta en el fondo del recipiente del producto cerca del tamiz de fondo.

Relación de alimentación (kg/h) /carga de rocío (kg/h) : Este es un índice, que es una constante para una composición del producto particular e independiente del equipo de la escala de producción usada. La carga de rocío se elige tal como para proporcionar un granulado con las características del granulado óptimas con respecto al tamaño/distribución de la partícula, densidad a granel y contenido de humedad. Tiempo de retención (hrs) : Esto se define como la carga del lecho sobre de la relación de alimentación. Por otra parte, se usan las siguientes definiciones en la presente: El término "proceso de lecho fluido continuo" significa un proceso, en donde cada fase del proceso unitario tiene lugar en su propio compartimiento de aire de entrada. Esto se visualiza en la figura 1 mediante uno o dos compartimientos de granulaciones, un compartimiento de secado y un compartimiento que enfría. El aire de la entrada de cada compartimiento puede controlarse individualmente con respecto al contenido de humedad absoluto y temperatura, esto asegura que los parámetros del proceso críticos puedan permanecer inalterados durante el proceso continuo. El término "material en partículas" se entiende como un sinónimo de material granulado o simplemente granulado. El término "formulado" se refiere a la selección de excipientes, portadores, vehículos, solventes, co-solventes, conservadores, agentes colorantes, agentes saborizantes y establecidos en la preparación de un medicamento usando dicha composición. En el contexto presente, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" denota cualquier material que está inerte en el sentido de que no tiene substancialmente ningún efecto terapéutico y/o profiláctico. Un excipiente farmacéuticamente aceptable puede agregarse a la sustancia del fármaco activo con el propósito de hacer posible la obtención de una formulación farmacéutica, que tiene propiedades técnicas aceptables . Los siguientes parámetros del proceso en los puntos de ajuste son importantes para ajustar propiamente, por ejemplo, cuando la composición cambiante del material en partículas a ser preparado o en relación con por ejemplo un agrandamiento o reducción a escala entre los diferentes tamaños del equipo de lecho fluido continuo: i) la velocidad del aire, ii) la temperatura del aire de entrada, iii) la humedad del aire de entrada, iv) la altura del lecho, v) relación de alimentación (kg/h) /carga de rocío (kg de solvente/h) , vi) presión de atomización para las boquilla (s) empleadas, vii) número de boquillas/área de tamiz de producto. Los presentes inventores han encontrado que al menos uno de estos parámetros debe mantenerse constante durante el agrandamiento o reducción a escala (en este contexto el término "escalamiento hacia arriba y hacia abajo" se usa para denotar un cambio en el tamaño del aparato y no sólo un aumento o disminución en la carga del lecho de un aparato particular). En general, el parámetro más importante a mantener constante es la relación entre la relación de alimentación (el kg/h) y la carga de rocío (kg de solvente/h) . En modalidades adicionales de la invención dos o más tales como por ejemplo, 3 o más, 4 o más, 5 o más, 6 o más o todas se mantienen todos los parámetros del proceso establecidos constantes durante es agrandamiento o reducción a escala. Cuando un conjunto óptimo de parámetros del proceso crítico se ha encontrado para un tamaño de producción, entonces el agrandamiento o reducción a escala es digno debido al hecho de que los parámetros del proceso anteriores se mantienen constantes. Además de la posibilidad de agrandar o reducir a escala, el proceso de acuerdo con la invención es relativamente robusto con respecto a los parámetros del proceso establecidos hacia los cambios en el tamaño de partícula promedio del compuesto empleado particular que contiene calcio. Esto significa que en el caso de que el carbonato de calcio se emplee como un compuesto que contiene calcio, entonces es posible seleccionar calidades diferentes tales como por ejemplo, calidades que tienen diferente tamaño de partícula media sin cualquier cambio significativo en los parámetros de proceso establecidos. Lo mismo aplica para calidades que tienen diferentes densidades de volumen. En una modalidad específica, se ha llevado a cabo una serie de ensayos en un lecho fluido continuo modelo piloto Heinen WT 4/13. El aparato de lecho fluido continuo WT4/13 consiste en una placa de fondo tipo tamiz de aproximadamente 0.52 m2 con tres secciones de entradas del aires que pueden controlarse separadamente con respecto al volumen de aire, temperatura y humedad. El equipo tiene una capacidad en el rango de hasta 100 kg de producto aglomerado por hora, un rendimiento aéreo de 1800 m3/h máximo y una proporción de evaporación de agua de 70 kg/h máximo. Las tres boquillas de rocío se posicionaron después entre sí sobre el lecho fluidizado (rocío superior) en el centro del lecho, donde la primera boquilla rocía en un ángulo contra la dirección del lecho que se mueve y las dos próximas boquillas en un ángulo con el lecho que se mueve. Se posicionaron dos boquillas en el primer compartimiento considerando que la tercera boquilla se posicionó en el segundo compartimiento. La Figura 2 muestra una fotografía de WT4/13. Los ensayos mostraron un índice de relación de alimentación/carga de rocío en un rango de 4.5 a 45, como por ejemplo, de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 40, de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 35, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 25, desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 20, desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 15, desde aproximadamente hasta aproximadamente 10 o desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 8. Preferentemente, de 6.8 a 22.5 y más preferentemente alrededor de aproximadamente 7.9.

Etapa de granulación Los ingredientes alimentados para la primera zona normalmente se encuentran en la forma de una composición que comprende uno o más compuestos que contienen calcio. La composición puede estar compuesta exclusivamente de uno o más compuestos que contienen calcio, en particular, de un compuesto que contiene calcio, o puede estar compuesta de una mezcla de los compuestos que contienen calcio, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y, si es pertinente, una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente o diagnósticamente activas tales como, por ejemplo, aquéllas mencionados en la presente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables normalmente son materiales empleados tales como, por ejemplo, rellenos, diluyentes, etc. Pueden encontrarse ejemplos específicos bajo la leyenda "excipientes farmacéuticamente aceptables" y en ejemplos de la presente. En un aspecto específico, el material en partículas obtenido por un método de acuerdo con la invención, comprende i) uno o más compuestos que contienen calcio, ii) uno o más aglutinantes iii) opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables iv) opcionalmente, uno o más agentes edulcorantes. Normalmente, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y/o los agentes edulcorantes, si están presentes, están contenidos en la composición que contiene el compuesto que contiene calcio, que se granula en el lecho fluido continuo. Como se discutió anteriormente, el aglutinante también puede estar presente en esta composición. Más específicamente, el material en partículas comprende i) de aproximadamente 40% hasta aproximadamente 99.9% p/p de uno o más compuestos que contienen calcio, ii) de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 30% p/p de uno o más aglutinantes iii) de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 15% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, si está presente, e iv) de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50% p/p de uno o más agentes edulcorantes, si está presente, con tal de que la concentración total no exceda 100%. La relación de alimentación depende del tamaño del área de tamiz de producto del aparato de lecho fluido continuo. La relación de alimentación normalmente se encuentra en un rango de 25 a 200 kg/h, tal como por ejemplo 50 a 100 kg/h, en particular 60 a 80 kg/h y preferentemente aproximadamente 75 kg/h para un aparato con una carga de lecho de aproximadamente 75 kg. El tiempo de retención es una hora con una carga de lecho resultante de 75 kg. Como se aprecia en la tabla de arriba, la relación de alimentación puede ser muy alta, por ejemplo desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 1000 kg/h cuando son empleados tamaños de equipo más grandes. Como se mencionó antes, la proporción entre la relación de alimentación (kg/h) de la composición que comprende el compuesto que contiene calcio y la carga de rocío (kg de solvente/h) del líquido de granulación es importante para obtener el producto deseado. En las modalidades específicas, la proporción está en un rango de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 45 por ejemplo, en un rango de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 23, de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 12, de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10, de aproximadamente 6.5 hasta aproximadamente 8.5 o de aproximadamente 7 hasta aproximadamente 8. La granulación tiene lugar en las primeras dos zonas con la posición de las boquillas como se describe arriba. El número de boquillas puede variar, cf. arriba. En una modalidad específica, se usan tres boquillas y se posicionan sobre el lecho de polvo que pulsa para suministrar un rocío atomizado fino con el líquido de la granulación (qué en una modalidad específica, contiene el aglutinante disuelto) con una aglomeración resultante de partículas para formar granulos o aglomerados más grandes.

Líquido de granulación La granulación de la composición fluidizada se ha realizado por medio de un líquido de granulación que se aplica a la composición fluidizada que comprende el compuesto que contiene calcio. Para acumular los aglomerados de la mezcla de polvo que alimenta al aparato de lecho fluido continuo, se requiere generalmente usar un aglutinante. En un aspecto como el e emplificado en los presentes ejemplos aquí, el líquido de la granulación comprende un farmacéuticamente el aglutinante aceptable. Sin embargo, la aglomeración conveniente también puede obtenerse por la aplicación del líquido de la granulación a una composición fluidizada que comprende un farmacéuticamente el aglutinante aceptable. El último caso puede ser de interés específico cuando la composición comprende por ejemplo un alcohol de azúcar que tiene propiedades de enlace. Dentro del alcance de la invención el uso de un aglutinante está también en el líquido de la granulación así como en la composición fluidizada. El líquido de la granulación también puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables o aditivos tales como por ejemplo, los edulcorantes solubles o intensos.

El líquido de la granulación se basa normalmente en agua aunque los solventes orgánicos como por ejemplo, el alcohol (por ejemplo el etanol, propanol o isopropanol) pueden agregarse. En una modalidad específica, el aglutinante se selecciona a partir de aglutinantes solubles al agua. Ejemplos de aglutinantes adecuados son las dextrinas, maltodextriñas (por ejemplo Lodex® 5 y Lodex® 10) , dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, eritritol, isomalt, lactitol, lactosa (por ejemplo, lactosa secada por rocío, a-lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, varias calidades de Pharmatose®, Microtose o Fast-Floe®) , maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa, tagatosa, trehalosa, xilitol, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (por ejemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponible de Shin-Etsu Chemical Co.), celulosa microcristalina (por ejemplo, varias calidades de Avicel®, como Avicel® PH101, AviceKS PH102 o Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® y Solka-Floc®) , almidones o almidones modificados (por ejemplo, fécula de papa, almidón de maíz, almidón de arroz, almidón pregelatinizado) , polivinilpirrolidona, copolímero de acetato de polivinilpirrolidona/vinil, agar (por ejemplo el alginato de sodio) , carboxialquilcelulosa, dextratos, gelatina, gummi arabicum, celulosa de hidroxipropilo, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, glicol de polietileno, óxido de polietileno, polisacáridos por ejemplo el dextrano, polisacárido de la soya. Preferentemente, el líquido de granulación es un medio acuoso. En el caso en donde el aglutinante se incluye en el líquido de granulación, el líquido de granulación se prepara disolviendo o dispersando el aglutinante en el agua. Alternativamente el aglutinante puede mezclarse en forma seca como polvo. Los presentes inventores han encontrado que la proporción de rocío o más correctamente, la carga de rocío del líquido de la granulación tienen un impacto mayor en el tamaño de partícula promedio, considerando que la temperatura de entrada y concentración del aglutinante en el líquido de granulación tienen un efecto menor en el tamaño de partícula. El secado subsecuente y, si es necesario, las etapas de enfriamiento tienen poca influencia en el tamaño de partícula promedio . Por consiguiente, en una modalidad específica, la invención proporciona un método para controlar el tamaño de partícula promedio del material en partículas obtenido por un proceso de acuerdo con la presente invención mediante el ajuste apropiado de la carga de rocío y/o el contenido de humedad del aire de entrada. En general, el tamaño de partícula aumenta con la carga de rocío creciente (si un medio acuoso se usa en el líquido de granulación) o con el contenido de humedad creciente del aire de entrada (ver por ejemplo, los ejemplos en la presente) . Normalmente, un material en partículas obtenido mediante un proceso de acuerdo con la invención tiene un tamaño de partícula promedio que es sobre todo adecuado para el uso dentro del campo farmacéutico en relación con el proceso del material en partículas en una forma de dosificación sólida. Para ser más específicos, el tamaño de partícula promedio del material en partículas obtenido normalmente se encuentra en un rango de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 µm tal como por ejemplo, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 400 µm, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 350 µm o desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300 µm. En una modalidad, la presente invención se refiere a un proceso, en donde se obtiene una distribución de tamaño muy estrecha del material en partículas. Una distribución de tamaño estrecha es importante para asegurar una homogeneidad aceptable cuando el material en partículas se mezcla con otro excipiente farmacéuticamente aceptable sólido, por ejemplo, para la fabricación de formas de dosificación sólidas. Una homogeneidad adecuada asegura que la dosis correcta se contenga en cada forma de dosificación, permitiendo así, que se cumplan con los requerimientos oficiales con respecto a por ejemplo, variación en la dosificación. Por otra parte, un tamaño de partícula promedio que coincide con el tamaño de partícula promedio y distribución de tamaño de partícula de la vitamina D3 se ha encontrado importante para asegurar una homogeneidad satisfactoria de vitamina D3 en el material en partículas o en la producción de tabletas con una mezcla final. Una distribución estrecha para el tamaño de partícula se caracteriza por un valor bajo en el valor Span como se define abajo. El valor Span se calcula como [D(v, 0.9) - D(v, 0.1)] / D(v, 0.5), El análisis de tamaño de partícula se realiza en un aparato de banco largo Malvern Mastersizer S donde D(v, 0.1), D(v, 0.5) y D(v, 0.9) proporciona el tamaño de las partículas para las cuales el 10%, 50% y 90% de las partículas por volumen tengan tamaños por debajo de los valores dados. D(v, 0.5) es el tamaño de partícula promedio.

En una modalidad de la presente invención, el valor Span es a lo sumo aproximadamente 2.3 como, por ejemplo, a lo sumo aproximadamente 2.25, a lo sumo aproximadamente 2.1, a lo sumo aproximadamente 2 o a lo sumo 1.9. Además, una distribución de tamaño de partícula estrecha puede obtenerse independientemente del tipo y tamaño del aparato de lecho fluido continuo empleado, y/o el carbonato de calcio particular empleado. Por consiguiente, el material en partículas normalmente obtenido tiene un valor Span de a lo sumo aproximadamente 2.3 como, por ejemplo, a lo sumo aproximadamente 2.25, a lo sumo aproximadamente 2.1 o a lo sumo aproximadamente 2 independiente del tamaño del lecho del aparato de lecho fluido continuo empleado, con tal de que la composición del material en partículas particular sea el mismo y la proporción entre la relación de alimentación (kg/h) y la carga de rocío (kg/h) se mantenga substancialmente constante, y/o el material en partículas obtenido tenga un valor Span de a lo sumo aproximadamente 2.3 como, por ejemplo, más a lo sumo aproximadamente 2.25, más a lo sumo aproximadamente 2.1 o más a lo sumo aproximadamente 2 independiente del tamaño de partícula del compuesto que contiene calcio particular empleado, con la condición de que las otras condiciones que incluyen puntos establecidos para los parámetros del proceso sean substancialmente idénticas, y/o el material en partículas obtenido tenga un valor Span más a lo sumo aproximadamente 2.3 como por ejemplo, más a lo sumo aproximadamente 2.25, más a lo sumo aproximadamente 2.1 o más a lo sumo aproximadamente 2 independiente de la densidad a granel del compuesto que contiene calcio particular empleado con la condición de que las otras condiciones que incluyen puntos establecidos para los parámetros del proceso sean substancialmente idénticas. Como se mencionó arriba y se ejemplificó en los ejemplos, la composición granulada obtenida bajo un proceso de acuerdo con la invención, tiene un valor Span que es menor que el obtenido cuando se granula la misma composición con el mismo líquido de la granulación, pero en un lote del aparato de lecho fluido. En general, el valor Span obtenido es aproximadamente 10% o más tal como por ejemplo, aproximadamente 15% o más, aproximadamente 20% o más o aproximadamente 30% o más menor que el que se obtiene usando un lote del aparato de lecho fluido. Para obtener una granulación eficaz y rápida (es decir, aglomeración) de la composición que contiene calcio, los presentes inventores han encontrado que un parámetro crítico es la carga de humedad a la que la mezcla de polvo se expone a partir de las boquillas de rocío donde el líquido de la granulación contiene un aglutinante aceptable. En los ejemplos de la presente, se ilustra un proceso de acuerdo con la invención para la preparación de un material en partículas que contiene un compuesto que contiene calcio, en donde el compuesto que contiene calcio en la mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se granula con una solución acuosa de polivinilpirrolidona como un ejemplo de aglutinante. En tales situaciones donde se emplea una solución acuosa del aglutinante, la concentración del aglutinante farmacéuticamente aceptable en la dispersión, preferentemente una solución que se rocía sobre la mezcla de polvo es a lo sumo aproximadamente 50% p/p, tal como a lo sumo aproximadamente 33% p/p.

Etapa de secado y enfriamiento. El secado tiene lugar normalmente en otra zona que se usa para la aplicación del líquido de granulación. Durante el secado, la humedad dentro de los granulos se evapora con la ayuda de la difusión. Es favorable practicar una temperatura de entrada alta para asegurar un proceso secante rápido con un contenido de humedad bajo resultante por debajo de 0.5% en el material granular de salida. El aire de entrada secante se encuentra en el rango de 45 a 100°C y más preferentemente de 70 a 100°C. En un modelo piloto de lecho fluido continuo como el WT 4/13 no hay un compartimiento de enfriamiento separado. Sin embargo, en un modelo de producción habrá una cuarta sección dedicada a enfriar y donde la temperatura del material granular se toma por debajo de una temperatura del producto entre 40 y 50°C. Los puntos establecidos más favorables para las variables del proceso críticas como se demuestra en los ejemplos 4 y 5 fueron como sigue: • Entrada de volumen de aire: 1000 m3/h (a aprox. 35°C) • Contenido de humedad absoluto de aire de entrada: 4 g/kg • Concentración de PVP en el líquido de granulación: 15% • relación de alimentación de mezcla en polvo: 75 kg/h • Tiempo de Retención 1 hora • Proporción de rocío con las tres boquillas: 187. 5 g/min • Temperatura del aire de entrada en todos los tres compartimientos aéreos de entrada: 80 °C.

Otros aspectos de la invención La invención también se refiere a un material en partículas que comprende un compuesto que contiene calcio y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde el valor Span es más aproximadamente de 2.3 como, por ejemplo, a lo sumo aproximadamente 2.25, a lo sumo aproximadamente 2.1 o a lo sumo aproximadamente 2. El material en partículas puede prepararse mediante el proceso como se reivindica en la presente, preferentemente se prepara de esta manera. Normalmente, el material en partículas tiene un tamaño de partícula promedio que se encuentra en un rango de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 µm como, por ejemplo, de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 400 µm, de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 350 µm o de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300 µm. El material en partículas de la presente invención comprende i) uno o más compuestos que contienen calcio, ii) uno o más aglutinantes iii) opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, iv) opcionalmente, uno o más agentes edulcorantes. Más específicamente, el material en partículas comprende i) de aproximadamente 40% hasta aproximadamente 99.9% p/p de uno o más compuestos que contienen calcio, ii) de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 30% p/p de uno o más aglutinantes, iii) de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 15% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, si está presente, y iv) de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50% p/p de uno o más agentes edulcorantes, si está presente, con tal de que la concentración total no exceda el 100%. Por otra parte, la invención se refiere al uso de un material en partículas como se definió en la presente u obtenido mediante un proceso como se definió en la presente para la preparación de una forma de dosificación. De interés específico es el uso de un material en partículas junto con una vitamina D que contiene la composición para la preparación de una forma de dosificación. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para producir una forma de dosificación sólida que comprende un compuesto que contiene calcio, el proceso comprende las etapas de i) mezclar opcionalmente un material en partículas obtenido como se definió en la presente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para producir una mezcla de polvo que tiene un contenido del compuesto que contiene calcio de al menos 60% en peso; e ii) procesar el material en partículas o la mezcla de polvo en la forma de dosificación sólida. Más específicamente, la presente invención proporciona un proceso para producir una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, dicho proceso comprende etapas de i) mezclar opcionalmente el material en partículas obtenido empleando el proceso de lecho fluido continuo de acuerdo con la presente invención con uno o más componentes adicionales, es decir, uno o más sustancias activas más y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para producir un segundo material en partículas, que tenga preferentemente un volumen del compuesto de calcio de al menos 60% en peso; e ii) que comprenda opcionalmente dicho primero o segundo material en partículas para formar tabletas . En una modalidad de la presente invención, dicho componente adicional mezclado con el material en partículas obtenido del proceso de lecho fluido continuo es un agente terapéuticamente, profilácticamente y/o diagnósticamente activo. En una modalidad preferida de la presente invención, dicho componente adicional mezclado con el material en partículas obtenido del proceso de lecho fluido continuo es la Vitamina D. En una modalidad particular de la presente invención, dicho componente adicional mezclado con el material en partículas obtenido del proceso de lecho fluido continuo es la Vitamina D3 o Vitamina D2 o derivados de los mismos, o mezclas de los mismos. En una modalidad la presente invención describe un proceso como se describió anteriormente, en donde la homogeneidad del componente adicional tal como la Vitamina D3 es muy alto en ambos, material en partículas usado para comprimir tabletas (es decir, en la mezcla del material en partículas obtenida del proceso de lecho fluido continuo y en uno o más componentes adicionales) y tabletas resultantes. El material en partículas resultante (es decir, el material usado para la condensación) contiene un fragmento grueso muy pequeño comparado con los granulados de un proceso en lote y más adecuado con respecto a la eficacia de mezclado y prevención de segregación subsecuente. Una forma de dosificación sólida adecuada es mediante tabletas, cápsulas o almohadillas perfumadas que incluyen tabletas masticables, absorbidas e ingeribles. En una modalidad específica, la forma de dosificación sólida está en la forma de tabletas que opcionalmente se proporcionan con un revestimiento. Todos los detalles y particularidades mencionados bajo el aspecto principal de la invención (proceso para preparar un material en partículae) aplica mutatis mutandis a los otroe aspectos de la invención.

Compuesto que contiene calcio El compuesto que contiene calcio usado en un proceso de acuerdo con la invención es un compuesto fisiológicamente tolerable que contiene calcio, que ee terapéuticamente y/o profilácticamente activo. El calcio es esencial para una variedad de funciones clave en el cuerpo, ambos como un complejo de calcio y calcio ionizado (Campell AK. Clin Sci 1987; 72:1-10). El comportamiento celular y crecimiento son regulados por el calcio. En la asociación con la troponina, el calcio controla la contracción y relajación de los músculos (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86). Los canales selectivos de calcio son una característica universal de la membrana celular y la actividad eléctrica del tejido nervioso y la descarga de granulos neurosecretores y son una función del equilibrio entre los niveles de calcio intracelular y extracelular (Burgoyne RD. Biochim Biophye Acta 1984;779:201-16). La secreción de hormonas y la actividad de enzimas importantes y proteínas es dependiente del calcio. Finalmente, el calcio como un complejo de fosfato de calcio confiere rigidez y fuerza en el esqueleto (Boskey AL. Springer, 1988:171-26). Debido a que los hueeos contienen arriba de 99% del calcio del cuerpo total, el calcio del esqueleto también sirve como el principal depósito de calcio a largo plazo. Las sales de calcio tales como por ejemplo, el carbonato de calcio se usa sobre todo como una fuente de calcio para pacientes que padecen de osteoporosis . Por otra parte, el carbonato de calcio se usa como un agente que neutraliza los ácidos en tabletas antiácidas . Como se mencionó arriba, el calcio tiene una variedad de funciones importantes dentro del cuerpo mamífero, en particular, en los humanos. Además, en muchos modelos animales, la absorción de calcio baja crónica produce osteopenia. La osteopenia afecta los huesos porosos más que los huesos corticales y no puede ser completamente reversible incluso con la adición de un suplemento de calcio. Si el animal está creciendo con una absorción de calcio reducida se llega a impedir su crecimiento. En el neonato humano prematuro, la absorción alta de calcio, si es muy suficiente el incremento en la acumulación de calcio en el esqueleto, puede igualar la retención de calcio geetacional. Durante el crecimiento, la deficiencia de calcio crónica causa raquitismo. Los suplementos de calcio en ambos niños sanos pre y post-púberes propician un mayor desarrollo de la masa ósea. En los adolescentes, la absorción alta de calcio, mayor retención de calcio, y la retención más alta ocurre justo después de la menarca. Tomados juntos eetos datos, ee sugiere que en los niños y en los adolescentes se tenga una absorción adecuada de calcio, la masa ósea máxima puede perfeccionaree complementando la dieta con calcio. Loe mecaniemos involucrados en el perfeccionamiento de la deposición de calcio en el esqueleto durante el crecimiento son desconocidos. Estae son propiedades probablemente innatas del proceso de mineralización que asegura la calcificación óptima del osteoide si los suministros de calcio son altos. Los factores responsables de impedir el crecimiento en los estados de deficiencia de calcio también son desconocidos pero claramente involucra los factores de crecimiento que regulan el tamaño del esqueleto. La complementación de calcio en adultos reduce la proporción de pérdida ósea relacionada con la edad (Dawson -Hughes B. Am J Clin Nut 1991 ; 54 : S274-80) . Los suplementos de calcio son importantes para individuos que no pueden o ni tampoco logran absorciones de calcio óptimas de los alimentos. Ademáe, el suplemento de calcio es importante en la prevención y tratamiento de la osteoporosis etc. Además, el calcio puede tener acciones anticáncer dentro del colon. Varios estudios preliminares han demostrado que las dietas altas en calcio o absorción de un suplemento de calcio están asociadas con el cáncer rectal de colon reducido. Hay evidencia creciente de que el calcio en combinación con el ácido acetilsalicílico (ASA) y otros fármacoe no esteroidales antiinflamatorios (NSAIDS) reduce el riesgo de cáncer colorectal . Estudios de investigación recientee sugieren que el calcio pudiera aliviar el eíndrome premenstrual (PMS) . Algunos investigadores creen que las interrupciones en la regulación del calcio son un factor fundamental en el desarrollo de síntomas PMS. En un estudio, la mitad de las mujeres de un grupo de 466 personas de mujeres pre-menopáueicae a travée de los E.U. se rastrearon durante tres ciclos menstruales y se les suminietraron 1200 mg de suplementos de calcio diariamente a lo largo del ciclo. Los resultados finales demostraron que 48% de las mujeres que tomaron el placebo tenían síntomas relacionados a PMS. Sólo el 30% de aquellas que recibieron las tabletas de calcio. Las sales de calcio como por ejemplo, el carbonato de calcio se usa en tabletas y debido a la dosis elevada de calcio requerida, tales tabletas se encuentran frecuentemente en la forma de tabletas masticablee. Es un desafío formular por ejemplo, tabletas masticables que contienen una sal de calcio, que tabletae que tienen un sabor agradable y una percepción en la boca aceptable sin la característica del sabor dominante o la sensación del yeso. Un compuesto que contiene calcio para el ueo de acuerdo con la invención puede eer por ejemplo, calcio de bieglicino, acetato calcico, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato calcico, malato de citrato calcico, cornato de calcio, fluoruro calcico, glubionato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, fosfato hidrógeno de calcio, hidroxiapatita de calcio, lactato de calcio, lactobionato de calcio, lactogluconato de calcio, foefato de calcio, pidolato de calcio, estearato calcico y fosfato de tricalcio. Otras fuentes de calcio pueden ser eales de calcio solubles al agua, o complejos como por ejemplo, alginato de calcio, calcio-EDTA y similares o compuestos orgánicos que contienen calcio como por ejemplo, organofosfatos de calcio. El uso de harina ósea, dolomita y otras fuentes de calcio no refinadas es desalentador debido a que estas fuentes pueden contener plomo y otros contaminantes tóxicos. Sin embargo, tales fuentes pueden ser aplicables si se purifican a un grado deseado. El compuesto que contiene calcio puede usarse solo en combinación con otros compuestos que contienen calcio. De interés específico es el calcio bisglicino, acetato calcico, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato calcico, malato citrato calcico, cornato de calcio, fluoruro calcico, glubionato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, fosfato hidrógeno de calcio, hidroxiapatita de calcio, lactato de calcio, lactobionato de calcio, lactogluconato de calcio, foefato de calcio, pidolato de calcio, estearato calcico y fosfato de tricalcio. También pueden usarse diferentee mezclae de compueetos que contienen calcio. Como se muestra en loe ejemploe en la presente, el carbonato de calcio es especialmente adecuado para el uso como un compuesto que contiene calcio, el carbonato de calcio tiene un contenido alto de calcio. De interés particular es el carbonato de calcio. Normalmente, una forma de dosificación hecha de acuerdo con la invención contiene una cantidad del compuesto que contiene calcio, que corresponde a desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg Ca tal como por ejemplo, de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 600 mg o de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500 mg Ca.

Carbonato de calcio El carbonato de calcio puede tener tres estructuras de cristal distintas: calcita, aragonita y vaterita. Mineralógicamente, estas son fases del mineral específicas que se refieren al arreglo distinto del calcio, carbono y loe átomos de oxígenos en la estructura de cristal. Estas fases distintae influencian la forma y simetría de las formae del crietal. Por ejemplo, la calcita está dieponible en cuatro formae diferentes: escalenohedral, prismática, esférica y romboédrica, y los cristales de aragonita pueden obtenerse como por ejemplo, en formas tipo aguja discretae o en racimo. Otrae formae también eetán disponibles como por ejemplo, las formas cúbicas (Scoralite 1A + B de Scora) . Una calidad adecuada de carbonato de calcio ee el carbonato de calcio que tiene un tamaño de partícula promedio de 60 µm o menos como por ejemplo, 50 µm o menoe o 40 µm o menos. Además, una calidad interesante del carbonato de calcio es que tiene una densidad a granel por debajo de 2 g/mL. El carbonato de calcio 2064 Merck (disponible de Merck, Darmstadt, Alemania) tiene un tamaño de partícula promedio de 10 - 30 µm, una densidad a granel aparente de 0.4 a 0.7 g/mL, y una área de superficie específica de 0.3 m2/g; El carbonato de calcio 2069 Merck (disponible de Merck, Darmstadt, Alemania) tiene un tamaño de partícula promedio aprox. de 3.9 µm, y una densidad a granel aparente de 0.4 a 0.7 g/mL; Scoralite 1A (disponible de Scora Watrigant SA, Francia) tiene un tamaño de partícula promedio de 5 a 20 µm, una deneidad a granel aparente de 0.7 a 1.0 g/mL, y una área de superficie específica de 0.6 m2/g; Scoralite IB (disponible del Scora Watrigant SA, Francia) tiene un tamaño de partícula promedio de 10 -25 µm, una densidad a granel aparente de 0.9 a 1.2 g/mL, y una área de euperficie específica de 0.4 a 0.6 m2/g; Scoralite 1A + B (dieponible del Scora Watrigant SA, Francia) tiene un tamaño de partícula promedio de 7 - 25 µm, una deneidad a granel aparente de 0.7 a 1.2 g/mL, y una área de euperficie específica de 0.35 a 0.8 m2/g; Pharmacarb LL (disponible de Chr. Hansen, Mahawah New Jersey) L tiene un tamaño de partícula promedio de 12 - 16 µm, una deneidad a granel aparente de 1.0 a 1.5 g/mL, y una área de euperficie específica de 0.7 m2/g; Sturcal L, Sturcal H, Sturcal F y Sturcal M (disponibles de Specialty Minerals, Bethlehem, Pensilvania) ; Sturcal L tiene un tamaño de partícula promedio aprox. de 7 µm, una densidad a granel aparente de 0.78 a 0.96 g/mL, Sturcal L consiete de cristales eecalenohédricos; Sturcal H tiene un tamaño de partícula promedio aprox. de 4 µm, una densidad a granel aparente de 0.48 a 0.61 g/mL,; Sturcal F tiene un tamaño de partícula promedio aprox. de 2.5 µm, una deneidad a granel aparente de 0.32 a 0.43 g/mL, ; Sturcal M tiene un tamaño de partícula promedio de 7 µm, una deneidad a granel aparente de 0.7 a 1.0 g /mL, y una área de la euperficie eepecífica de 1.0 m2/g; Mikhart 10, SPL, 15, 40 y 65 (dieponible de Provencale, Provencale, Francia) ; Mikhart 10 tiene un tamaño de partícula promedio de 10 µm, Mikhart SPL tiene un tamaño de partícula promedio de 20 µm, Mikhart 15 tiene un tamaño de partícula promedio de 17 µm, Mikhart 40 tiene un tamaño de partícula promedio de 30 µm, una densidad a granel aparente de 1.1 a 1.5 g/mL,; Mikhart 65 tiene un tamaño de partícula promedio de 60 µm, una densidad a granel aparente de 1.25 a 1.7 g/mL,; Omyapure 35, (disponible de Omya S.A.S, París, Francia) tiene un tamaño de partícula promedio de 5 - 30 µm, y una área de la superficie específica de 2.9 m2/g; Socal P2PHV (disponible de Solvay, Bruselas, Bélgica) tiene un tamaño de partícula promedio de 1.5 µm, una deneidad a granel aparente de 0.28 g/mL, y una área de superficie eepecífica de 7.0 m2/g; Calci Puré 250 Fuerte, Calci Puré 250 Extra Fuerte y Calci Puro GCC HD 212 con un tamaño de partícula promedio de 10-30 µm, una deneidad a granel aparente de 0.9 - 1.2 g/ml, y una área de euperficie eepecífica de 0.7 m2/g (dieponible de Particle Dynamic Inc., St. Louis Montana). El contenido del compuesto que contiene calcio en una tableta hecha según la presente invención se encuentra en un rango de aproximadamente 40% hasta aproximadamente 100% p/p como, por ejemplo, de aproximadamente 45% hasta aproximadamente 98% p/p, de aproximadamente 50% haeta aproximadamente 95% p/p, de aproximadamente 55% haeta aproximadamente 90% p/p o al menoe aproximadamente 60% p/p, al menos aproximadamente 65% p/p, al menos aproximadamente 70% p/p o al menoe aproximadamente 75% p/p. Normalmente, la doeis de calcio para los propóeitoe terapéuticoe o profilácticos eon de aproximadamente 350 mg (por ejemplo, el recién nacido) hasta aproximadamente 1200 mg (las mujeres en periodo de lactancia) diariamente. La cantidad del "compuesto que contiene calcio en tabletas puede ajustarse a que las tabletas sean adecuadas para la administración 1-4 veces diariamente, preferentemente una vez o dos veces diariamente. En una modalidad específica, el compuesto que contiene calcio usado en un proceeo de la invención es el carbonato de calcio tal como el carbonato de calcio arriba expresado.

Vitamina D u otroe productos activos Un granulado o tableta hecha de acuerdo con la invención puede comprender además, una sustancia terapéuticamente y/o profilácticamente activa, o puede contener uno o más nutrientes tales como por ejemplo, una o más vitaminas o mineralee. De interés eepecífico ee por ejemplo, la vitamina B, la vitamina c, vitamina a D y/o la vitamina K y minerales como por ejemplo, zinc, magnesio, selenio etc. De interés particular eon uno o más compueetoe de vitamina D, talee como por ejemplo, la vitamina D2 (ergocalciferol) y Vitamina D3 (colecalciferol) que incluye la vitamina deehidratada D3, 100 CWS dieponible de Roche y la vitamina deshidratada D3 100 GFP disponible de BASF. Ademáe de eu acción en el calcio y la homeoetasis del esqueleto, la vitamina D está involucrada en la regulación de algunos de los principales sistemas en el cuerpo. Las acciones de vitamina D son medicadas en el genoma por un complejo formado por la vitamina D l,25-(OH)2 producidas principalmente en el riñon, con el receptor de la vitamina D (VDR) . El último es ampliamente distribuido en muchos tipos celulares. El complejo de vitaminas D/VDR l,25-(OH) tiene un papel regulador importante en la diferenciación celular y en el sistema inmunológico. Algunas de estae acciones probablemente dependientes de la capacidad de ciertos tejidos distintos a los del riñon para producir vitamina D 1,25- (OH)2 localmente y actúan como un paracrino (Adams JS et al. Endocrinology 1996; 137:4514-7). En los humanos, la deficiencia de vitamina D produce los raquitismos en loe niños y oeteomalacia en los adultoe. La anormalidad báeica es un retraso en la proporción de la mineralización fuera del oeteoide como ei ee extendiera por el oeteoblasto (Peacock M. London Livingetone, 1993:83-118). No eetá claro ei este retraso ee debe a un fracaso del mecanismo dependiente de la vitamina D l,25-(OH)2 en el osteoblasto o reduce los suministroe de calcio y fosfato secundarios por una mala absorción o una combinación de ambos . Acompañando el retraso de la mineralización, existe un suministro reducido de calcio y fosfato, hiperparatiroidiemo eecundario severo con hipocalcemia e hipofoefatemia y fractura incrementada de los huesos . La insuficiencia de vitamina D, la fase preclínica de deficiencia de vitamina D, también causa un suminietro de calcio reducido e hiperparatiroidismo secundario, aunque de un grado más moderado que el que se encuentra con la deficiencia. Si este eetado permanece crónico, reeulta en una osteopenia. El proceso bioquímico que está por debajo de este estado de insuficiencia de calcio es probablemente un nivel impropio de vitaminas D de 1,25- (OH)2 debido a una reducción en su substrato 25-OHD (Francis RM et al. Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6) . El estado de la insuficiencia de vitamina D se encuentra normalmente en el anciano. Con la edad hay una disminución en el suero de la vitamina D 25-OH debido a la exposición reducida a la luz del sol y a una posible síntesie euperficial reducida. Además, en el anciano, la condición se exacerba por una disminución en la absorción del calcio y una disminución paradójica en la absorción de calcio. La reducción en la función renal con la edad da lugar a la producción de vitamina D l,25-(OH)2 renal reducida que puede ser un factor de contribución. Exieten varioe estudios sobre loe efectoe de la complementación de vitamina D en la pérdida óeea en el anciano. Algunoe incluyen el suplemento de calcio y otros no incluyen el suplemento del calcio. A partir de los estudios parece que a pesar de la complementación de vitamina D es necesario invertir la deficiencia e ineuficiencia, eeto es aun más importante para el esqueleto involucrado, para proporcionar un suplemento de calcio puesto que el principal defecto del esqueleto es la deficiencia de calcio. En la literatura basada en ensayos clínicos, los recientee resultados encontrados sugieren la necesidad de dosis superioree de vitamina D para pacientee ancianoe, (Compston JE. BMJ 1998;317:1466-67). Un estudio abierto cuasi-aleatorio de inyecciones anuales de 150.000-300.000 IU de vitamina D (correspondíentee a aprox. 400-800 IU/día) mostró una reducción significativa en la proporción de la fractura global pero no en la proporción de fractura de cadera en los pacientes tratados (Heikinheimo RJ et al. Calcif Tieeue lnt 1992; 51 :105-110) . Como aparece arriba, ee de interés una combinación de calcio y vitamina D. La Ración Diaria Recomendada (RDA) de calcio y vitamina D3 es como sigue (European Commission. Report on osteoporosis in the European Community. Action for prevention. Office for official Publications of the European Communities, Luxembourg 1998) : RDA de calcio varía de paíe a paíe y eetá reevaluándose en muchos países . La vitamina D es muy sensible a la humedad y está sujeta a la degradación. Por consiguiente, la vitamina D se adminietra a menudo en una matriz protectora. Por coneiguiente, cuando ee preparan tabletas que contienen vitamina D ee de suma importancia que lae fuerzae de condeneación aplicadae durante la etapa de producción de tabletas no disminuya el efecto protector de la matriz y por ende, la estabilidad de la vitamina D. Con eete fin, la combinación de varios ingredientee en un granulado o tableta elaborada de acuerdo con la invención ha demostrado ser muy adecuada en loe casos donde la vitamina D también está incorporada en una compoeición en la que sea poeible emplear una fuerza de compreeión relativamente baja durante la producción de tabletas y lograr una tableta con una resistencia mecánica adecuada (resistencia terminante, friabilidad etc. ) .

Otros ingredientes activos Los ejemplos incluyen isoflavonas, vitamina Kl, vitamina C, vitamina B6 y oligosacáridoe como la inulina y oligofructosa. Las isoflavonas exhiben un efecto oestrogénico débil y puede aumentar la densidad ósea en las mujeres poet-menopáueicas . Lae isoflavonas están dieponibles bajo el nombre comercial Novasoy 400 de ADM Nutraceutical, Illinois, EE.UU. El Novaeoy 400 contiene 40% isoflavonae y ee usarán típicamente en una cantidad suficiente para proporcionar 25 a 100 mg de isoflavonas/doeis . Las isoflavonas pueden ser incluidas en el segundo granulado; ein embargo, como Novasoy 400 es un polvo relativamente cohesivo que se prefiere eea incluido en el primer granulado para asegurar que eetá uniformemente dietribuido. La vitamina K ( áe especialmente la vitamina Kl) puede mejorar loe marcadores bioquímicoe de formación ósea, la deneidad ósea y las concentraciones bajas de vitamina K, han sido asociadae con densidad mineral óeea baja y fracturas óseas. La vitamina K, está disponible de Roche como la Vitamina K deshidratada, 5% SD, una suetancia deehidratada que contiene 5% de vitamina Kl . Típicamente, la vitamina K, se usará en una cantidad suficiente para proporcionar de 0.05 a 5 mg de vitamina K/dosis. La vitamina C y la vitamina B6 (dieponible de Roche, Takeda y BASF entre otroe) funcionan como co-factoree en la formación del colágeno, el elemento principal de la matriz orgánica del hueeo. La vitamina C y la vitamina B6 se usarán típicamente en cantidades suficientes para proporcionar 60 a 200 mg de vitamina C/dosis y 1.6 a 4.8 mg de vitamina B6/dosis respectivamente . Se ha demostrado que los oligosacáridos facilitan e incrementan la abeorción de calcio y pueden usarse típicamente en cantidades suficientes para proporcionar 0.3 a 5 g de oligosacáridos/dosis . En general es deseable que un total de al menoe 5g de oligoeacáridos se adminietre diario para facilitar la captación del calcio y obtener un efecto pre-biotico. Cuando ee usa un componente activo que forma una parte menor del granulado total, por ejemplo la vitamina D, ee prefiere generalmente producir un premezclado y la cantidad requerida reetante del primer granulado antes de mezclar el premezclado y la cantidad requerida restante del primer granulado. Eeto aeegura una dietribución uniforme del componente menor en el eegundo granulado. En una modalidad eepecífica, la invención proporciona una tableta que comprende i) un compuesto que contiene calcio como un producto activo, ii) una vitamina D, y iii) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Más específicamente, la tableta puede comprender i) al menos 200 mg del compuesto que contiene calcio (el rango normal 200-1500 mg), ii) al menos 5 µg de vitamina D (rango normal 5-100 µg -1 µg = 40 IU) , y iii) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . En una modalidad específica, la invención proporciona una tableta que comprende i) de aproximadamente 50% hasta aproximadamente 90% p/p del compueeto que contiene calcio, ii) desde aproximadamente 0.00029% haeta aproximadamente 0.0122 p/p de una vitamina D, y iii) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptablee con la condición de que la cantidad total de ingredientes corresponda haeta aproximadamente 100% p/p. En particular, la tableta puede comprender i) desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 90% p/p del compuesto que contiene calcio, ii) desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30% p/p de un agente edulcorante, iii) desde aproximadamente 0.12% haeta aproximadamente 4.9% p/p de una vitamina D que incluye una matriz protectora, suministrada por el proveedor. iv) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables con la condición que la cantidad total de ingredientes corresponda hasta aproximadamente 100% P/P- Preparación de una tableta de acuerdo con la invención El proceso de acuerdo con la invención también puede comprender la compresión de un material en partículas obtenido como se describe en la presente opcionalmente en la mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En general, lae tabletas pueden ser preparadas mediante cualquier proceso adecuado conocido por una pereona experimentada en el arte. Una pereona experimentada en el arte eabrá emplear lae técnicas diferentes opcionalmente con la guía de Remington's The Science and Practice of Pharmacy (2003) . Normalmente, la cantidad del compueeto que contiene calcio en una tableta correeponde aproximadamente de 100 hasta aproximadamente 1000 mg de Ca, tal como por ejemplo, desde aproximadamente 150 haeta aproximadamente 800 mg, desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 700 mg, desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 600 mg o desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500 mg de Ca.

Excipientes farmacéuticamente aceptablee En el contexto presente, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" denota cualquier material que está inerte en el sentido de que no tiene substancialmente efecto terapéutico y/o profiláctico per se. Un excipiente farmacéuticamente aceptable puede agregarse a la sustancia del fármaco activa con el propósito de hacer posible la obtención de una composición farmacéutica que tiene las propiedades técnicas aceptables.

El compueeto que contiene calcio normalmente se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables antes de la compresión en tabletae. Tales excipientee normalmente incluyen aquélloe ueadoe en la formulación de formas de doeificación sólidas tales como por ejemplo, los rellenoe, aglutinantes, deeintegrantes, lubricantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, incluso los edulcorantee, agentes que ajuetan el pH, agentee de amortiguación, agentes de eetabilización, etc., En lo eiguiente ee da ejemploe de excipientee adecuados para el uso en una tableta preparada según la presente invención.

Agentee edulcorantes Ejemplos de edulcorantee adecuadoe incluyen la dextroea, eritritol, fructosa, glicerina, glucosa, inoeitol, isomalta, lactitol, lactoea, maltitol, maltoea, manitol, sorbitol, sacarosa, tagatosa, trehalosa, xilitol, etc.. Sorbitoles por ejemplo, Neosorb P100T, Sorbidex P166B0, Sorbitol Cristalino de finoe Sorbogem disponible de Roquette Freres, Cereetar y SPI Polyole Inc. reepectivamente. Maltieorb P90 (maltitol) disponible de Roquette Freres, Xylitol CM50, Fructofin (fructosa) y Lactitol CM50 disponible de Danieco Sweetenere, Ieomalt ST-PF, Isomalta ST-PF, Gaio Tagatosa y Manitol disponible de Palatinit, alimentos Aria y Roquette, Freree reepectivamente. El sorbitol tiene un efecto edulcorante (comparado con la sacarosa) de 0.55; el maltitol tiene un efecto edulcorante = 1; xylitol tiene un efecto edulcorante de 1, isomalt tiene un efecto edulcorante < 0.5, etc., El efecto edulcorante puede eer de valor en relación con loe agentee edulcorantee individualee eeleccionadoe. Así, si se desea un peso y volumen de la tableta disminuido es adecuado eecoger un agente edulcorante que tenga un efecto edulcorante alto.

Edulcorantee artificiales Acesulfam Potaeio, alitamo, aspartamo, ácido ciclámico, sal de ciclamato (por ejemplo el ciclamato de calcio, ciclamato de eodio) , dihidrochalcona de neohesperidina, clorhidrato de neohesperidina, eacarina, sal de sacarina (por ejemplo la sacarina de amonio, eacarina de calcio, eacarina de potaeio, eacarina de eodio) , sucralosa, taumatin y mezclae de lae mismas .

Sabores Albaricoque, Limón, Limón/Lima, Lima, Naranja, Mandarina, tal como el albaricoque 501.110 AP0551, Limón 501.051 TP0551, Limón 501.162 AP0551, Limón/Lima 501.053 TP0551, Naranja 501.054 TP0551, Naranja 501.071 AP0551, Naranja TP0551, Naranja 501.434 P0551, Mandarina 501.AP0551, Limón Durarome 501.282 TD11091 disponible de Firmenich, Kerpen, Alemania o Limón jugoso que sazona T3602 disponible de TasteTech, Bristol, Inglaterra o sabor Limón lima Permseal 11029-31, Sabor de Limón Permaseal 12028-31, Sabor de Limón Ultradseal 96918-71 disponible de Givaudan Schweiz AG, Kemptthal, Schweiz o Sabor de Limón en polvo 605786, Sabor de Limón en Polvo 605897 disponible de Frey + Lau Gmbh, Henstedt-Ulzburg, Alemania, Agentes de deeintegración Acido algínico-alginatos , carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, croepovidona, hidroxipropilceluloea, hidroxipropilmetilceluloea (HPMC), derivadoe celulosoe como la hidroxipropilceluloea euetituida inferior (por ejemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 dieponible de Shin-Etsu Chemical Co.) y celuloea microcristalina, de polacrilin potaeio o sodio, ácido poliacrílico, policarbofil , polietilenglicol, polivinilacetato, polivinilpirrolidona (por ejemplo Polyvidon® CL, Poly-vidon® CL-M, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL-10) ; almidón de carboximetil de sodio (por ejemplo Primogel® y Explotab®) , croscarmelosa de sodio (ee decir, sal de sodio de carboximetilceluloea reticulada; por ejemplo Ac-Di-Sol®) , glicolato de almidón de eodio, almidones (por ejemplo, almidón de papa, almidón de maíz, almidón de arroz), almidón pre-gelatinizado . Los experimentados en el arte apreciarán que es deseable para tabletas comprimibles desintegrarlas dentro de 30 minutos, más deseable dentro de 15 minutos, más deseable dentro de 5 minutos; por consiguiente, los desintegrantes usados resultan preferentemente en la desintegración de la tableta dentro de 30 minutos, más preferible dentro de 15 minutos, más preferible dentro de 5 minutos. Sin embargo, para tabletas solamente denotadae para maeticar, se permite un tiempo de desintegración un poco más largo. El agente efervescente (por ejemplo la mezcla de carbonato hidrógeno de sodio (carbonatos, alcalinoe, metalee alcalino térreoe,) y ácido cítrico (ácido tartárico, ácido fumárico etc. ) ) .

Mejoradoree de Flujo y lubricantee Loe mejoradoree de flujo y lubricantes pueden incorporarse tales como el ácido esteárico, estearatos metálicoe, talco, ceras y glicéridoe con temperaturas de fundición altas, aceites vegetales hidrogenados, sílice coloidal, fumarato eeteárico de eodio, polietilenglicolee y sulfatoe de alquilo. Loe lubricantee adecuadoe incluyen talco, estearato magnésico, estearato calcico, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y similaree. Preferentemente, ee usa el estearato magnéeico.

Rellenos/diluyentes/aglutinantes Las dextrinas, maltodextrinas (por ejemplo Lodex® 5 y Lodex® 10), glucoea, fructosa, glucosa, inositol, eritritol, ieomalt, lactitol, lactosa (por ejemplo, la lactosa deshidratada por rocío, a-lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, varioe gradoe de Pharmatose®, Microtoea o Faet-Floe®) , maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa, tagatosa, trehalosa, xylitol, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (por ejemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponible de Shin-Etsu Chemical Co.), celulosa microcristalina (por ejemplo, varios grados de Avicel®, como Avicel® PH101, Avicel® PH102 o Avicel® PH105, Elce a® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® y Solka-Floc®) , almidones o almidones modificados (fécula de papa de por ejemplo, el almidón de maíz, almidón de arroz, almidones pre-gelatinizados) , polivinilpirrolidona, copolímero de acetato de polivinilpirrolidona/vinil, agar (por ejemplo, alginato de sodio) , fosfato ácido de calcio, fosfato de calcio (por ejemplo, foefato de calcio báeico, foefato ácido de calcio) , sulfato de calcio, carboxialquilceluloea, dextratoe, fosfato de calcio dibásico, gelatina, gummi arabicum, celulosa de hidroxipropilo, hidroxipropilmetilcelulosa, carbonato de magnesio, cloruro de magnesio, metilcelulosa, polietilenglicol, óxido de polietileno, polisacáridos, por ejemplo el dextrano, polisacáridos de la soya, carbonato sódico, cloruro de sodio, fosfato de sodio.

Tensoactivos/mejoradoree Los tensoactivos pueden emplearse como no iónicos (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 21, polieorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120, monoisostearato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monostearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, trioleato de sorbitan, monooleato de glicerilo y polivinilalcohol) , Aniónico (por ejemplo, el sodio docusato y el sulfato láurico de eodio) catiónico (por ejemplo, el cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cetrimida) . Ácidoe graeoe, alcoholee graeos y ésteree graeos, por ejemplo: oleato etílico, oleato de eodio, ácido láurico, laurato de metilo, ácido oleínico, caprato de sodio, El dioctil calcio eulfosuccinato, dioctil sulfoeuccinato de potasio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de trimetilltetradecilamonio, éteres de polioxietileno (éter polioxietileno-9-láurico) , sulfato dodecil de eodio, sulfosuccinato dioctil de sodio, laurato de sodio, 5-metoxisalicilato de sodio, salicilato de sodio; Sales de la bilis, por ejemplo: deoxicolato de sodio, ácido desoxicólico, colato de sodio, ácido cólico, glicocolato de sodio, glicodeoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodeoxicolato de sodio; citoadhesivos, por ejemplo: lectinas (por ejemplo Aglutinina de Lycopersicon Esculentum, aglutinina de Germen del Trigo, aglutinina de Urtica Dioica) . Los aminoácidos N-acilados (sobre todo el ácido caprílico de N- [8- (2-hidroxi-4-metoxi)benzoil] amino (4-MOAC) , ácido 4- [4- (2-hidroxibenzoil) amino]butírico eodio N-[8-(2-hidroxibenzoil) amino] -caprilato) ; Foefolípidos, por ejemplo: hexadecilfosfocolina, dimiristoilfosfatidilglicerol , lisofosfatidilglicerol , fosfatidilinoeitol, 1 , 2-di (2 , 4-octadecadienoil) -sn-glicerol-3-foeforilcolina y foefatidilcolinae (por ejemplo, didecanoil-L-foefatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diestearoilfoefatidilcolina) , lieofoefatidilcolina ee de interés particular; ciclodextrinas, por ejemplo: ß-ciclodextrina, dimetil-ß-ciclodextrina-ciclodextrina, hidroxipropil ß-ciclodextrina, ciclodextrina de metilo; sobre todo dimetil-ß-ciclodextrina es de interés particular; Derivadoe de ácido fueídico, por ejemplo: taurodihidrofusidato de sodio, glicodihidrofusidato de sodio, foefato de eodio-dihidrofueidato; eepecialmente taurodihidrofusidato de sodio es de interés particular; Otroe : Salee de sodio de por ejemplo, ácido glicirrícico, ácido cáprico, aléanos (por ejemplo, azacicloalcanos) , aminas y ámidae (por ejemplo, N-metil-pirolidona, Azone) , aminoácidoe y compueetoe de loe aminoácidos modificados (por ejemplo, acetil-L-cisteína) , polioles (por ejemplo, propileneglicol, hidrogeles) , sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfoxido) , terpenos (por ejemplo carvona) , glicirrizinato de amonio, ácido hiluronico, miristato de isopropilo, n-lauril-beta-D-maltopiranosida, saponinas, cloruro de DL-octanonilcamitina, cloruro de palmitoil-DL-carnitina, cloruro de DL-estearoilcarnitina, acilcarnitinae, cloruro de etilendiaminodihidro, fosfato-dihidrofusidato, sodio CAP) ; sobre todo n-lauril-beta-D-maltopiranosida ee de interés particular, peptido alfa 1000, peptido MW < 1000 que comprende al menos 6% en mol de ácido aspartico y ácido glutámico, jalea real descompueeta, prebiotica, butirato, ácido butírico, vitamina D2 , vitamina D3 , hidroxi-vitamina D3 , 1.25-dihidroxi-vitamina D3 , spirulina, proteoglican, soyahidrolisado, lisina, ácido láctico, di-fructosa-anhídrido, vilitol Ca- (lactato) , hidrolizado de caseína, en particular un caseinoglicomacropeptido, ionización negativa de CaC03, ácido acetilsalicílico, vitamina K, creatina.

Agentee formadores de película La forma de dosificación puede proporcionarse con un revestimiento. Los formadores de películas hidrofílicas tales como la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo HPMC E5, HPMC E15) , hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polidextrosa y maltodextriña, Sepifilm™ y Sepifilm™ LP disponible de S.A. de Seppic, Pharmacoat® disponible de Shin-Etsu Chemical Co, Opadry® y Opagloss® disponible de Colorcon y Kolicoat® disponible de BASF AG.

Aditivos para películas Monoglicérido acetilado, acetiltributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, benzoato de bencilo, estearato calcico, aceite de ricino, cetanol, clorobutanol, dióxido de sílice coloidal, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, oxalato de dietilo, medioto de dietilo, maleato de dietilo, malonato de dietilo, fumarato de dietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, succinato de dietilo, dimetilftalato, ftalato de dioctilo, glicerina, gliceroltributirato, gliceroltriacetato, behanato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, lecitina, leucina, eilicato de magnesio, eetearato magnésico, polietilenglicol, propileno, glicol, polisorbato, silicona, ácido esteárico, talco, dióxido detitanio, triacetin, citrato de tributilo, citrato de trietilo, estearato de zinc, cera. Los siguientes ejemplos no limitativoe pretenden ilustrar la presente invención.

EJEMPLOS Los ensayos descritos en los ejemploe de la invención se llevaron a cabo en un modelo piloto de lecho fluido continuo WT4/13 en el Centro de Tecnología Heinen en Varel, Alemania y en un modelo piloto de lecho fluido continuo GF 20 en la Prueba de facilidad Glatt en Weimar, Alemania durante cinco períodos de ensayo individual en 2003 y 2004.

Materialee y método Una mezcla premezclada de carbonato de calcio y eorbitol que contienen 74.5% carbonato de calcio y 23.3% de eorbitol ee ueó para todoe los ensayoe descritos en los ejemplos de abajo. La composición que incluye la cantidad de polivinilpirrolidona (PVP) ee mantuvo conetante a lo largo de loe eneayoe salvo en unos ejemplos en las primeras series de lotes. La cantidad nominal o correcta de PVP en el granulado que contiene calcio fue de 2.2% y el objetivo fue mantener esta constante debido a dificultades reguladoras que siguen un cambio de compoeición del producto. Se ueó agua deeionizada libre de bacterias para preparar el líquido de la granulación. Los líquidos de la granulación que contienen 10, 15, 20, 26 y 33% polivinilpirrolidona (PVP) se usó para loe eneayoe .

Ejemplo 1 (lote 1-15) Los ensayos tuvieron los objetivos siguientes: • Para investigar si es posible producir granulados de un compuesto que contiene calcio, que tiene esencialmente las miemas características del producto como un material en partículas, que se produce en un lecho fluido en lote. • Para investigar las ventanas del proceso para los parámetroe del proceso críticoe en el lecho fluido continuo WT 4/13. Se usó un diseño factorial 23 con dos puntoe centralee (H2901-1 y -2) eegún la Tabla de abajo donde ee mueetran loe diez eneayos individualee en el diseño factorial como el área sombreada en la Tabla. Tres conjuntos adicionales de valoree también se incluyeron en el modelo (1-12801-1, -2 y -3) : Tabla 1: Concentración de PVP en el granulado, volumen de aire de entrada y conjunto de puntos para las variables críticas en el diseño factorial *) Se dan loe tree conjuntoe de puntos para la temperatura de aire de y las temperaturas del producto observadas en las tres zonas . Los tree parámetroe del proceso a variarse con un valor alto y bajo según el dieeño fue la concentración de PVP, temperatura de granulación (es decir, la temperatura en los primeros dos compartimientos de entrada de aire) y la proporción de rocío. Se eligieron ventanae del proceso relativamente amplias para obtener diferencias perceptibles para las variables de respuesta. Las variables de respuesta fueron el contenido de humedad, tamaño de partículas/distribución y la densidad a granel. Estas son características importantes del granulo para el mezclado subsecuente y para las propiedades en la producción de tabletas .

El objetivo fue obtener un material en partículas con los eiguientee límites: Dietribución de tamaño de partícula: > 420 µm: máximo 30% < 125 um: máximo 50% Deneidad a granel: 0.6 - 1.0 g/ml Pérdida en el eecado: máximo 0.5% El requerimiento en el proceso para el contenido de humedad se establece a un máximo de 0.35% debido a problemas que de vez en cuando surgen debido al mojado local en el lecho fluido. Este problema se debe probablemente a una pobre fluidización en el lecho fluido en lote con la adherencia resultante del granulado a las paredes del recipiente del producto. Generalmente, los eneayoe estuvieron muy bien a pesar de las ventanas del proceso amplias habían sido escogidas para los parámetros del proceso crítico. Una fluidización satisfactoria se vio en casi todos los ensayos indicando un proceso muy robusto. El tamaño/distribución de la partícula, densidad a granel y contenido de humedad ee midieron despuée de cada ensayo. Generalmente un granulado más fino se produjo con una superficie en forma de frambuesa opuesta a los granulos formados más redondos de un lecho fluido vertical . Los granulos de lecho fluido horizontal crean así un lecho más expandido con una disminución resultante en la densidad a granel . Una experiencia recurrente con un granulado demasiado húmedo y la formación de conglomerados húmedos fue observada cuando la proporción de rocío incrementó o cuando el volumen de la fluidización del aire se redujo para los lotes 1 -15 en el ejemplo 1. Se pensaba que esta observación era debido a una distribución insuficiente del líquido de granulación que de nuevo incrementó la humedad local del granulado. La inspección vieual dentro del tren del proceeo de lecho fluido horizontal no reveló ningún depósito en las paredes, tamiz del fondo o en las boquillas. Al abrir el tamiz del fondo articulado no se observó ninguna acumulación rara de polvo bajo el tamiz. Así, el presente problema de adherir y obstruir el granulado dentro del lecho fluido vertical en lote existente y el alojamiento del granulado debajo del tamiz del producto parecía ser mucho menos pronunciado en un lecho fluido continuo horizontal.

Resultados Se recogieron de 5 a 6 kg de granulados de los ensayos anteriores y los granulados se cribaron en un tamiz de 2 mm y se anotó su peso. El contenido de humedad del fragmento de gran tamaño se midió así como el contenido de humedad en el fragmento cribado por debajo de 2 mm. La densidad del fragmento cribado se midió y el tamaño/distribución de la partícula mediante el análisie de tamiz ee repitió. El tamaño de partícula y dietribución ee midieron adicionalmente mediante un análieie de Malvern. Los resultadoe ee dan en la tabla de abajo.

Tabla 2: Caracteríeticae del granulado del ejemplo 1 y lote 1 a 15 Contenido de humedad: Los reeultadoe para el contenido de humedad mostraron valores adecuados abajo en el requerimiento del proceso de 0.35% como máximo. Solo un granulado se encontró sobre humedecido (H3001-2) la razón fue que este lote recibió la carga de rocío más alta a la temperatura máe baja con una concentración de PVP de 33% en el líquido de la granulación. Deneidad a granel: El valor promedio para la deneidad a granel fue de 0.71 g/ml . Éete es aproximadamente 15% menos del obtenido del lecho fluido en lote con la misma compoeición para el granulado empleado en los doe casos. La razón es que el granulado de lecho fluido continuo ha sido menoe eometido a fuerzas friccionantes mostrando aeí, una estructura más expandida con un valor bajo resultante para la deneidad a granel. Tamaño/dietribución de la partícula: Loe resultados de la muestra del análisis por tamiz mostraron granuladoe que son generalmente también finos, donde 8 de los lotes están fuera de especificación con respecto al fragmento de tamaño fino por debajo de 125 µm. Los resultados de Malvern también confirman esto, en donde el tamaño de partícula promedio para los 15 granulados es 136 µm. Esto es algo bajo cuando ee compara con el tamaño de partícula promedio de un lecho fluido en lote, que se encuentra en un rango de 200 - 250 µm.

Fotografía SEM: El examen de las imágenes de microscopio de electrones se muestra en las Figuras 3-6 para el lote H2901-2de Heinen y para un lecho fluido granulado basado en un lecho fluido en lote. Los gránuloe del proceeo de lecho fluido continuo son característicamente más irregulares en su forma, debido a que estoe no se han expuesto a la misma fricción y a fuerzas gravitatoriae que están presentee en un proceso en lote. Las dos imágenes con la amplificación más grande mueetran que el mecaniemo de enlace ee el iemo entre las dos tecnologías . Aquí pueden verse las hebras finas de PVP para enlazar los cristales cúbicos formados de carbonato de calcio juntos en una malla entrelazada. Esta distribución homogénea del aglutinante también explica las propiedades de consolidación excelentes del granulado durante la compresión de la tableta. Se describe el análisis eetadístico y la importancia de proporción de rocío y concentración de PVP en la figura 7, que muestra los principales efectos en el tamaño de partícula promedio. Las tres variablee investigadas en el diseño factorial fueron la concentración de PVP, temperatura del aire de entrada y proporción de rocío. Se ve que el parámetro más importante con respecto al tamaño de partícula ee la proporción de rocío. La concentración de PVP tiene un efecto poeitivo en el tamaño de partícula pero ee menor que el efecto de la proporción de rocío. La temperatura no tiene efecto en el tamaño de partícula. La última observación es sorprendente, como se habría esperado, un aumento de temperatura en la entrada podría provocar un aumento en la proporción de la evaporación resultando en una cabida de aglomeración reducida. Esto significa que la temperatura de entrada puede establecerse a un nivel alto para perfeccionar la capacidad de secado del proceso continuo. Así, cuando se consideran lotes que tienen una cantidad de 2.2% PVP, puede observarse que es la concentración de PVP de 20% la que proporciona el tamaño de partícula promedio más favorable. De los resultadoe ee concluyó que una concentración de PVP más diluida o una carga de rocío más alta con la cantidad correcta de 2.2% PVP probablemente llevaría a un incremento adicional del tamaño de partícula promedio y posiblemente pudiera usarse una temperatura de entrada superior en la granulación. Esto se investigó durante los ensayoe en el ejemplo 3 del siguiente texto. El efecto principal obeervado a partir de los eneayoe en ejemplo 1 fue la importancia de la carga de rocío en donde un incremento en la carga de rocío reeultó en el incremento del tamaño de partícula promedio.

Evaluación eeneorial Se llevó a cabo una evaluación eeneorial mediante un grupo de 7 expertoe . El lote PU30305 con una densidad a granel baja y PU30306 con una deneidad a granel alta del granulado de calcio Heinen conetitutivo se probó contra una referencia basada en el lote de lecho fluido hacia el granulado de calcio (PU30307) . Los dos lotes basados en el granulado Heinen se probaron contra la referencia mediante una prueba par con respecto al saborizante de naranja y su dureza. El grupo sensorial no detectó ninguna diferencia significativa en un nivel del 5% entre las muestras para cada caso. Ejemplo 2 (lote 16-21) Los ensayoe llevadoe a cabo en el centro Galtt en Dresde tuvieron los objetivos siguientes: • Investigar la aglomeración y deshidratación o secado del fluido continuo GF 20 enn Glatt con rocío de fondo. Resultados El muestreo y los métodos de análisis se llevaron a cabo en la misma forma como en el ejemplo 1. Los resultadoe para los granulados producidos se dan en la Tabla de abajo: Tabla 3 : Característicae de granuladoe para granuladoe producidos con Glatt GF 20. Contenido de humedad y densidad a granel: Los resultadoe para ambos, contenido de humedad y densidad a granel mostraron una reproducibilidad muy buena con valoree dentro de loe requisitos especificados. Los valores para las densidades de volumen son euperiores que los resultados para los ensayos de Heinen. Esto se debe probablemente debido a que el tamaño de partícula de loe granuladoe de loe eneayos Glatt es bueno con una tendencia resultante al embalaje más densa para los granulados . Tamaño/distribución de partícula: Exiete una correlación adecuada entre los resultadoe Malvern y el análieie por tamiz. El valor para el tamaño de partícula promedio varía muy poco ealvo el último lote donde el valor promedio ee incrementa desde aproximadamente 125 µm haeta 143 µm. El tamaño del fragmento entre 450 y 125 µm es demasiado pequeño y el tamaño del fragmento por debajo de 125 µm es demaeiado grande. La razón por la que el valor relativamente pequeño para el tamaño de partícula promedio fue que el proceeo ee llevó a cabo con condicionee de proceeo, condiciones favorables, "condiciones secas". Además de la optimización que incluye el incremento de la carga de rocío podría ser necesario incrementar el valor para el tamaño de partícula promedio. Rocío en el fondo: Los ensayos demostraron que el rocío en el fondo podría usarse eficazmente para producir granulados, que fue el objetivo de este conjunto de ensayos. Ejemplo 3 (lote 22-27) Estos eneayos tenían los objetivos eiguientes: • Concentración de PVP en el líquido que se rocía (15 y 20%) con un ajuste en la proporción de rocío. • Número y tipo de boquillas: cambio de doe a tree boquillas. Las tres boquillas se colocaron despuée de cada uno en la mitad del lecho, donde la primera boquilla roció en un ángulo contra la dirección del lecho que se mueve y las siguientes dos próximas boquillas en un ángulo con el lecho que se mueve. Las dos boquillae ee colocaron en la primera zona, mientrae que la tercera boquilla ee colocó en la eegunda zona. • Temperatura del aire de entrada Tabla 4: Concentración de PVP en el líquido de granulación y variables del proceso críticas para los ensayos llevados a cabo en un Heinen WT4/13.

Loe eneayoe ee llevaron a cabo con una humedad de aire de entrada de 8 g de H20/kg aire opuesto a la humedad de aire de entrada para los lotee en el ejemplo 1, que fue de 4 g de H20/kg aire. Eeta diferencia caueó un incremento en la humedad relativa dentro de los compartimientos que procesan la granulación, que nuevamente incrementaron la capacidad de aglomeración cuando se comparó con las condicionee durante loe eneayos reportadoe en el Ejemplo 1. Todoe loe cinco lotes se secaron durante 10 min adicionales en 80°C en un lecho fluido en lote del laboratorio (mobatch) para compensar una zona de secado demasiado corta en WT 4/13. Los dos primeros ensayos con 20% PVP y con una temperatura de granulación de entrada de 60°C resultó en un contenido de humedad demasiado alto. La temperatura de entrada se incrementó a 80°C para los ensayos subsecuentes con 15% de PVP. Resultadoe Los granulados ee analizaron de acuerdo con el mismo procedimiento para loe eneayos llevados a cabo en la semana 5. Los resultados se dan en la tabla de abajo: Tabla 5: Características del granulado para los ensayos del ejemplo 3 Contenido de humedad y densidad a granel: Los resultados para lae medicionee de la humedad y densidad a granel se encontraron todos dentro de loe requerimientoe y fueron muy similares a los resultados obtenidos de los ensayos en el ejemplo 1.

Tamaño/distribución de partícula: el lote 1 A y 2A ee produjeron con los mismos puntos establecidoe para los parámetros del proceso como H2901-1 y H2901-2 (Tabla 1 y 2), incluso, existe una diferencia eignificativa en el tamaño de partícula entre loe dos pares de lotes. El tamaño de partícula dada como Dio, D50 y D90 son 26, 130, 312 µm para el lote H2901-1/H2901-2 y 44, 180, 417µm para el lote 1A/2A. Además de un incremento en el tamaño de partícula para los lotee producidoe en el ejemplo 3, exiete también un cambio en la dietribución del tamaño de partícula, donde la distribución se ha vuelto más estrecha para los lotes producidos en el ejemplo 3. La diferencia grande en el contenido de humedad de aire de entrada explica la diferencia en el tamaño de partícula entre los granulados producidos durante los dos períodos de la prueba. Las temperaturas del producto para los lotes corridos a 60/60/80°C en el ejemplo 1 y en el ejemplo presente eon 45.8 y 40.8°C, respectivamente, que son equivalentes a los contenidoe de humedad relativos en la cámara del proceso de 16 y 29%. Así, existe un doble incremento en la humedad relativa que ha influido obviamente en la capacidad de aglomeración. Una comparación entre el proceso de lecho fluido en lote y el proceso de lecho fluido continuo se llevó a cabo con respecto a la dietribución del tamaño de partícula. Los resultados del análisis de Malvern se dan en la Tabla de abajo. (lecho fluido continuo se denota CFB, considerando que el lecho fluido de lote adecuado se denota FB) Tabla 6: Tamaño de partícula promedio, distribución y valor Span para granulados de lecho fluido en lote comparado con las miemae características de tres seriee de lotee Heinen Los granuladoe Heinen CFB se produjeron en tres ocasiones diferentes y con el mismo conjunto de condiciones del proceso como se especificó bajo los ejemplos respectivos. De la tabla puede verse que la distribución de tamaño de partícula es máe estrecha para loe granulados CFB cuando se compara con los resultados de los lechos fluidoe en lote. La distribución de tamaño de partícula estrecha para loe granuladoe CFB se muestra por el resultado de abajo para el valor Span. Una distribución de tamaño más estrecha para loe lotes CFB también se ejemplifica mediante el valor más bajo para D90 con una reducción en el fragmento de curso desde aproximadamente 20-25% cuando ee compara con las series en lote con aproximadamente el mismo tamaño de partícula promedio.

Control del tamaño de partícula promedio para la optimización de la carga de humedad La carga de humedad se define en la presente como el efecto de humedad combinado de la humedad de aire de entrada y la carga de rocío (proporción de rocío a una cierta concentración de PVP) . La concentración de PVP se ha trazado contra el tamaño de partícula promedio del análisis de Malvern en la figura 9. Los reeultadoe delineadoe dentro de loe doe rizoe contienen la cantidad nominal o correcta de 2.2% PVP coneiderando que lae concentracionee de PVP para los otros lotes o son superiores o bajan de este valor. Los experimentoe ee han llevado a cabo en dos momentos distintos en la semana 5/2003 y 32/2003 donde los contenidos de humedad absolutoe en el aire de entrada fueron reepectivamente 2.9 y 7.5 g/m3. Al iniciar con el 10% de lotee de PVP con una proporción de rocío de 83 g/min (H2901-3 y -5) ee puede obeervar que exiete una diferencia pequeña entre las temperaturae de la granulación de 45 y 75°C. Cuando la proporción de rocío se aumenta a 205 g/min (H2901-4 y -.6) hay una diferencia máe amplia entre lae doe temperaturas de entrada para la granulación, donde la temperatura de entrada más alta produce el valor más alto por tamaño de partícula promedio. Se han producido tree lotee en la semana 32 con un contenido de PVP de 15% y con el contenido de humedad de aire de entrada de 7.5 g/m3. Eetos tres lotes tienen un tamaño de partícula promedio de 227 µm y constituyen por lo tanto, la población con tamaño de partícula promedio más grande entre los lotes descritos en la figura 8. Esto se debe al hecho que estos tres lotes han experimentado la carga más grande de humedad. Se han producido cinco lotes en la semana 5 con una concentración de 20% PVP en el líquido de la granulación y con un contenido de humedad en el aire de entrada de 2.9 g/m3 (H2801-1, -2,-3 y H2901-1 y -2). Los lotes ee produjeron con una proporción de rocío de 136 g/min y sólo difirieron por 5°C con respecto a la temperatura de aire de entrada durante la fase de granulación. Como se observa en el gráfico, el tamaño de partícula promedio para los cinco lotes se acopia muy bien en un rango de tamaño de 130 a 155 µm indicando una reproducibilidad satisfactoria . Dos lotes ee produjeron en la eemana 32 con una compoeición idéntica a la del líquido de granulación pero con un contenido de humedad de aire de entrada de 7.5 g/m3. De la tabla 2 y 5 ee puede ver que el tamaño de partícula promedio ha incrementado de 140 um a 180 µm para lotes que contienen 20% PVP y se han producido respectivamente en la semana 5 y 32. La razón por la que el tamaño de partícula promedio incrementó para los dos lotes en la semana 32 es la carga de humedad que ee incrementó para eetoe doe lotes que se habían expuesto. Dos lotes (H3001-5 y -6) se produjeron con una concentración de 26% de PVP en el líquido de la granulación y con una proporción de rocío de 106 g/min donde la temperatura de entrada de granulación difiere por 10°C entre los dos lotes. Aquí el tamaño de partícula promedio se ha reducido hasta aproximadamente 120 µm. Una reducción adicional en el tamaño de partícula promedio debido a una carga de rocío disminuida se observa cuando la concentración de PVP se incrementa a 33% y el volumen de PVP persiete en el valor teórico de 2.2% (H3001-1 y -3). La carga de rocío eetá aquí definida como la cantidad de humedad en la proporción de rocío. Una proporción de rocío de 83 g/min y un contenido de PVP de 33% eetá proporcionando aeí, la carga de rocío máe baja entre loe ensayos en el diseño experimental. En esta concentración de PVP y proporción de rocío parece que la carga de rocío es insuficiente para lograr una aglomeración eatiefactoria. El tamaño de partícula máe grande también se observa para la proporción de rocío más alta de 205 g/min pero esto contiene tanto como 5.5% de PVP en el granulado. En esta proporción de rocío, la carga de rocío ee suficiente y en combinación con un contenido PVP incrementado asegura una capacidad incrementada de aglomeración. Loe resultados descritos en la figura 9 demuestran que es el efecto combinado del contenido de humedad de aire de entrada y la carga de rocío, lo que determina el tamaño de partícula promedio del granulado de calcio resultante. Del gráfico puede observaree que el tamaño de partícula promedio puede variar en una forma controlada entre 87 y 227 µm.

Ejemplo 4 (lote 28-30) Se llevó a cabo un eneayo a largo plazo con el conjunto de puntoe más favorable para las variables del proceso crítico para investigar la estabilidad del proceso y al mismo tiempo, para producir baetante granulado para un eneayo a escala superior a una escala industrial. El conjunto de puntos para las variables del proceso crítico son como sigue: Entrada el volumen de aire: 1000 m3/h (a aprox. 35°C) Contenido de humedad absoluto del aire de entrada: 4 g/kg Concentración de PVP en el líquido de la granulación: 15% Relación de alimentación de la mezcla en polvo: 75 kg/h Tiempo de retención: 1 hora Proporción de rocío con tres boquillas: 187. 5 g/min Temperatura del aire de entrada en todos los tres compartimientos: 80°C. Los resultados de la distribución de tamaño de partícula, densidad a granel y pérdida en el secado del lote 10206383 (granulado del lecho fluido continuo) antes de y después de mezclar (lote 10206906) se dan abajo.

Tabla 7: Distribución de tamaño de partícula, densidad a granel y contenido de humedad para 6 muestras de granulado de calcio del lecho fluido continuo. Densidad a granel y contenido de humedad: Las densidades de volumen para las mueetrae tomadae de las bolsas grandes durante el proceso de granulación continuo eon típicamente bajas en valor. Durante el proceso de mezclado, la densidad a granel se incrementa a un nivel que es comparable a la densidad a granel para un granulado basado en un proceso en lote. Los reeultadoe para el contenido de humedad son bajos y buenos dentro del requerimiento en el proceso de 0.35%. Tamaño/distribución de la partícula: La proporción mayor de granulados eetá dentro del tamaño de fragmento de 425 a 125 µm, donde eólo un fragmento de tamaño pequeño eetá por debajo de 125 µm. El tamaño de partícula promedio sólo está reducido de 246 a 234 µm después de la finalización del proceso de mezclado que muestra que la mezcla del granulado puede resistir el proceso de mezclado en una forma satisfactoria. La reproducibilidad del tamaño de partícula y distribución para las seis muestrae de granulado del proceso de granulación continuo se describe en la figura 7 que muestra el análisis de Malvern para las muestras.

Ensayo de escalamiento: 1288 kg de la mezcla final de tableta se produjo en un mezclador tipo tornillo cónico Vrieco y se produjeron 16 mm de tabletas biconvexas en una máquina fabricadora de tabletas Fette 3090 con una velocidad de producción de tabletas de 6000 tabletas por minuto de acuerdo con la siguiente fórmula en lote: Granulado de calcio de lecho fluido continuo Heinen: 1242 kg Granulado sabor limón: 37.5 kg colecalciferol 100 CWS - criba 250 µm: 3.26 kg Aspartame: 0.741 kg Eetearato magnéeico: 4.45 kg Las tabletae ee transfirieron automáticamente a una máquina de empaquetamiento y ee condensaron en recipientes de 275 mi para tableta. La producción de tabletas a la velocidad de la producción de tabletas especificada de 6000 tabletas por minuto se llevó a cabo en una forma eatisfactoria sin ningún problema. Similarmente, se hizo el traelado automático de las tabletae a la máquina del empaquetamiento y el proceso de empaquetamiento se realizó en una forma normal sin ningún rompimiento de tabletas .

Ejemplo 5 (lote 31-42) El conjunto de ensayoe tuvieron los objetivos siguientee: • Moetrar reeultadoe reproducibles con respecto a las característicae en un período de eneayo a largo plazo. • Moetrar la robustez del proceso con respecto a un cambio en la calidad del carbonato de calcio con caracteríeticas físicae diferentes. • Mostrar el control del tamaño de partícula promedio haciendo variar la carga de rocío de granulación. • Moetrar la reproducibilidad satisfactoria para la homogeneidad de la vitamina D3 en tabletae de calcio maeticablee . El miemo conjunto de parámetros para el proceso de la granulación continua se usó como se describió en el ejemplo 4. El proceso de granulación se corrió durante 13 horas para producir una cantidad suficiente de calcio granulado, para los ensayoe de mezclado y para mostrar la reproducibilidad como se da en la tabla de abajo.

Reeultados Tabla 8: Distribución de tamaño de partícula y densidad a granel para 7 muestras de granulado de calcio del lecho fluido continuo. Reproducibilidad: las características del granulado con respecto a la deneidad a granel y tamaño de partícula y distribución muestran valores constantes y muy reproducibles. Una distribución de tamaño de partícula estrecha se ejemplifica nuevamente por la proporción grande de granulado de entre 425-125 µm del análisie de tamiz y del reeultado bajo para el valor Span del análieie Malvern.

Control de tamaño de partículas mediante la carga de rocío con variación.

Tabla 9: Carga de rocío alta y baja a dos diferentes temperaturae en la entrada de aire durante la granulación.

Los cuatro lotes se produjeron respectivamente con una proporción de rocío de granulación de 187.5 g/min y se llevaron a cabo doe eneayoe con una carga de rocío alta y baja a doe temperaturas de entrada durante la granulación como se mostró anteriormente. Los cuatro ensayos procedieron satisfactoriamente produciendo un aumento en la granulación de calcio con las características que se mueetran debajo: Tabla 10: Distribución de tamaño de partícula y deneidad a granel para granulados con una carga de rocío baja y alta. De los resultados anteriores puede observarse que el tamaño de partícula puede controlarse mediante la carga de rocío y que este control se ejecuta más eficazmente a una temperatura de entrada de 80°C para la granulación. Los reeultadoe muestran un control de tamaño de partícula promedio en un rango de 100 a 300 µm.

Robustez: Un ensayo se ha llevado a cabo para mostrar la robustez con respecto a la procesabilidad de una calidad del carbonato de calcio con caracteríeticas físicas diferentes. Todoe loe ensayos de las series del ejemplo se han llevado a cabo con Scoralite 1 A+l B que consiete en crietales de un solo tamaño cúbico o seudo-cúbico con euperficies lisae y regulares. Los cristales tienen un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 10 hasta 20 µm, una área de superficie específica en el rango de 0.3 a 0.6 m2/gramo y una densidad a granel en el rango de 0.9 a 1.2 g/ml . Una nueva calidad para el carbonato de calcio denotado "Carbonato de calcio precipitado, extra puro, 102064 de Merck" tiene un tamaño de partícula en el rango de 10 a 16 µm, una área de euperficie eepecífica de 0.3 a 0.6 m2/gramo y una deneidad a granel en el rango de 0.4 a 0.7 g/ml. El examen en lae imágenee del microecopio de electrones revela que la superficie de los cristales es irregular donde una partícula consiete de tres o cuatro cristales que se "encolaron" juntos. Los ensayos de la producción en un lote de 250 del lecho fluido había demostrado que el conjunto existente de puntos establecidoe para loe parámetroe del proceeo para un lecho fluido en lote no podría uearee para eeta calidad. Un estudio de escalamiento superior laborioso tuvo que ser iniciado con una definición de un nuevo conjunto de puntos eetablecidoe para loe parámetroe del proceso crítico para esta calidad. Eeto se deecribe en el ejemplo de la referencia abajo. Aeí, el objetivo del eetudio con eeta nueva calidad de carbonato de calcio en el lecho fluido continuo WF 4/13 Heinen fue demoetrar que el miemo conjunto de puntos eetablecidos para los parámetros del proceso pudiera usarse cuando se cambie de la Scoralite existente 1A+1 B a la nueva calidad de Merck ein cualquier dificultad relacionada con la proceeabilidad o características poco satisfactorias del granulado . El cambio de calidades del material crudo se llevó a cabo sin interrumpir los puntos establecidoe para los parámetros del proceeo. Una reducción pequeña en la relación de alimentación fue notada debido a la densidad a granel reducida de la calidad de Merck, que afectó la dosificación volumétrica del premezclado del material crudo. El eneayo con Merck se corrió durante cuatro y media horas sin cualquier cambio en los parámetros del proceso. Las características del granulado se encontraron siempre dentro de los requerimientos como se muestra en la tabla de abajo: Tabla 11: Caracteríeticae del granulado para el granulado de calcio con Merck 102064. El hecho de que el proceso se corrió sin cambiar cualquiera de loe parámetroe del proceeo y con caracteríeticas del granulado que se encuentran dentro de los requerimientos que muestran el proceso del lecho fluido continuo, es un proceso robusto capaz de tolerar cambios en las caracteríeticas físicas del material crudo en una forma satisfactoria. Esto contrasta con un proceso de lecho fluido en lote donde un conjunto de calificación extensiva eetablece eneayos que fueron neceearioe para llevar a cabo la nueva calidad del carbonato de calcio como se describe en el ejemplo de la referencia. Homogeneidad de vitamina D: El calcio granulado fue usado para producir tres lotes mezclando lotes que contenían cada uno 230 kg de granulado. El tamaño de partícula promedio antee de mezclar loe tres lotes fueron de 217, 203 y 252 µm reepectivamente.

Los tres lotes de tabletas masticables de calcio que contenían 10 µg (400 I. U.) de vitamina D3 y con sabor a limón se produjeron con la misma composición como la del ejemplo 4. La figura 10 es una gráfica que muestra la distribución del tamaño de partícula, en donde en el eje x se muestra el tamaño de partícula ( m) y en el eje y indica el volumen (%) . El mezclador Ruberg 400 es un mezclador de bajo esfuerzo cortante de eje gemelo vertical con una convección forzada y con un volumen de mezclado eficaz de 320 litros (80%) . El tamaño del lote para los tres lotes fue de 238.52 kg. Se cargaron todos los ingredientes salvo el estearato magnésico en el mezclador y se mezcló durante 4 min a 50 RPM, el estearato magnésico se agregó y mezcló para 1 min adicional. Se tomaron tres muestras de 3 kg como muestras durante la descarga del mezclador: A la salida de la descarga, a la mitad y al término de la descarga. Las tres muestras separadas para cada lote se hicieron en forma de tabletas de forma convexa normal de 16 mm y una muestra representativa de 10 tabletas extraídas de los tres lotes de tabletas para ser analizadas con respecto al contenido de vitamina D3. Los resultados para la uniformidad del contenido con respecto a la vitamina D3 IU (unidades internacionales) como para los tres lotes de tabletas masticables de calcio se muestran en la tabal de abajo: Tabla 12: Uniformidad del contenido para la vitamina D3 , para tree lotee de tabletae maeticablee de calcio con 20 µg de vitamina D3 Loe resultados mostraron una homogeneidad excelente de vitamina D3 en tabletae donde todoe loe valores son convenientes dentro de los requerimientos del ±15% del promedio del contenido de vitamina D3. Esto se describe en la figura 11 donde el volumen de colecalciferol ee gráfica para los tres lotes . La adecuada homogeneidad también se caracteriza por valores bajoe para la deeviación estándar relativa en el rango de 3.1 - 3.4%. Las doe consideraciones más importantes acerca del tamaño de partícula y distribución del granulado de calcio se refiere a la homogeneidad en la distribución de la vitamina D3 y las propiedades de la producción de tabletae de la mezcla de producción de tabletas final . En la actualidad, el tamaño de partícula promedio de la vitamina D3 cribada se encuentra en una región de 180-200 µm y el objetivo es conseguir el tamaño de partícula promedio reducido hasta aproximadamente 150-180 µm para mejorar aun más la homogeneidad de la vitamina D3. La disminución en el tamaño de partícula para la vitamina D3 es beneficiosa debido al incremento resultante en el número de partículas de vitamina D3 por unidad de dosificación, que asegura una distribución más completa de vitamina D3. En este respecto, los granuladoe Heinen son muy adecuados para hacer coincidir el tamaño de la partícula y la distribución de la vitamina D3. Los problemas de segregación en la mezcla final en la producción de tabletae pueden ocurrir cuando se preeenta un fragmento de tamaño grueeo en la mezcla durante la producción de tabletas. Esto puede ocurrir como una función de la vibración durante el manejo o flujo desigual en los recipientee de IBC durante la etapa de producción de tabletas . A este respeto, habría sido deeeable reducir el fragmento grueso en el lote FB en el granulado. Los granuladoe Heinen contienen un fragmento grueso muy pequeño comparado con los granulados de un proceeo en lote y por lo tanto, eon adecuados con respecto a la eficacia -en el mezclando y prevención de segregación subsecuente.

Ejemplo de referencia 1 La miema composición del premezclado de carbonato de calcio y sorbitol como se describió abajo "materialee y métodoe finalee" se ueó en loe eiguiente eneayos de calificación con el carbonato de calcio, Merck 102064. Loe ensayoe de calificación se corrieron en un lecho fluido en lote tamaño 6 Aeromatic con un tamaño de lote de 250 kg. Loe parámetros del proceso más importantes que controlan el proceso de aglomeración en el lecho fluido en lote son la temperatura de aire de entrada, la proporción de rocío y humedad del aire de entrada. El conjunto de puntos establecidoe basados en la granulación de Scoralite que 1A+1 B eon respectivamente 5O0C y 720 g/ml para la temperatura del aire en la granulación y la proporción de rocío, respectivamente. La humedad del aire de entrada fue del ambiente de acuerdo con las condiciones del aire externo. Las variaciones en la humedad del aire de entrada fueron compensadas ajuetando la concentración de PVP y manteniendo la carga de humedad constante durante los ensayoe. Se realizó rápidamente de manera que el conjunto de puntoe establecidos para la temperatura del aire de entrada y la proporción de rocío no produjeran un granulado de calcio con caracteríeticae del granulado eatisfactorias . El granulado reeultante tuvo una proporción muy alta de partículae finae que exceden el 50% por debajo de 125 µm. El incremento en la proporción de rocío y la carga de humedad para incrementar el tamaño de partícula promedio reeultó en una proporción demasiado grande de partículas grandes sin una disminución eignificativa en la cantidad de gravamen. Eeto indicó una dietribución deeigual del líquido de granulación con reepecto a eetas condiciones durante el proceso. En total se corrieron 24 lotes para definir un nuevo conjunto de condiciones para el proceso, en el que se encontró la neceeidad de reducir la temperatura de entrada de aire de 50°C a 38°C. Esto da como resultado una reducción de la temperatura del producto durante la granulación de 24-26°C a 20-24°C. La humedad relativa dentro del recipiente del producto durante la etapa de granulación incrementa la temperatura del producto y disminuye cuando se mantiene constante la carga de humedad. Esto da como resultado, un granulado más pegajoso y con peligro de mojarse y formarse conglomeradoe dentro del recipiente del producto. También enfatiza la importancia de eer muy cuidadoso con la supervisión de la humedad absoluta en el aire del proceso de entrada y la necesidad de ajustee frecuentee referentes a la concentración de PVP en el líquido de granulación para compensar estas variacionee . Todo en todo el carbonato de calcio, Merck 102064 ee de una calidad difícil para correr en el lecho fluido en lote. Las dificultades del proceso deben estableceree con reepecto a lae propiedades físicae de lae partículae de carbonato de calcio cuya forma y superficie de las partículas primarias requieren de un conjunto distinto de parámetros del proceso en punto de ajuste crítico. Conclusión de los ensayos que se refieren al proceso de acuerdo con la invención Parámetros del proceso: El conjunto de puntos establecidos más favorables para las variables del proceso crítico en la planta de lecho fluidizado continuo Heinen WT 4/13 son como sigue: • volumen de entrada de aire: 1000 m3/h (a aprox. 35°C) • contenido de humedad absoluta de aire de entrada: 4 g/kg • Concentración de PVP en el líquido de la granulación: 15% • Relación de alimentación de la mezcla en polvo: 75 kg/h • Tiempo de retención 1 hora • Proporción de rocío con las tree boquillas: 187. 5 g/min • Temperatura del aire de entrada en todos los tres compartimientos de aire: 80°C.

Control de tamaño de partícula promedio y distribución: Los ensayoe han demoetrado que el tamaño de partícula promedio puede controlaree eficazmente en una ventana de tamaño de partícula que va de 100 a 300 µm y con una distribución de tamaño eetrecha documentada por valoree Span bajos. Este control sobre el tamaño de partícula promedio y al mismo tiempo el mantenimiento en la distribución de tamaño estrecho facilita un perfecto empate del granulado de calcio con el tamaño de partícula promedio y la distribución para una cantidad reducida de vitamina D3 en el granulado secundario. El perfecto empate de los dos componentee durante la etapa de mezclado se documenta por la adecuada homogeneidad de vitamina D3 en tabletas de calcio masticables resultantes . Robustez: El proceso de lecho fluido continuo ha demostrado ser mucho más robusto en varios aspectos relacionados con la granulación y deshidratación de un granulado de calcio, opuesto al proceso en lote.

El proceeo de lecho fluido continuo es máe robueto con reepecto a lae dificultades del proceeo como la obetrucción de polvo en el tamiz del recipiente del producto, paredes en el recipiente del producto y en la cámara de la expansión, así como en la obturación de loe filtroe de aire de deecarga. El proceeo continuo no es seneible a lae variacionee de lote en lote debido a frecuentes cambios en el conjunto de puntos establecidos para los parámetroe del proceso crítico y también es poco sueceptible a cambioe en la humedad del aire de entrada en comparación con un proceso en lote. Finalmente, ee ha demoetrado que el proceso continuo es mucho más robusto con cambios en las caracteríeticas físicas del compuesto que contiene calcio. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un proceso para producir un material en partículas que comprende un compuesto que contiene calcio, caracterizado porque comprende granular una composición fluidizada que comprende el compuesto que contiene calcio opcionalmente junto con uno o más excipientee farmacéuticamente aceptables bajo condiciones de fluidización en un aparato de lecho fluido continuo.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la granulación se realiza por medio de un líquido de la granulación que se aplica a la composición fluidizada que comprende el compueeto que contiene calcio.

3. El proceeo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el líquido de la granulación comprende un aglutinante farmacéuticamente aceptable.

4. El proceeo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición que comprende el compuesto que contiene calcio comprende un aglutinante farmacéuticamente aceptable.

5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee 2-4, caracterizado porque el líquido de la granulación comprende un solvente farmacéuticamente aceptable.

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el solvente es agua.

7. El proceeo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque comprende lae etapae de: i) alimentar continuamente la composición en una zona del aparato de lecho fluido continuo con una relación de alimentación (kg/h) , ii) transferir continuamente la composición fluidizada a lo largo de una o más zonas del aparato de lecho fluido continuo con una proporción que corresponde a la relación de alimentación, iii) humedecer continuamente la composición rociando un líquido de la granulación a la composición fluidizada con una carga de rocío (kg de solvente/h) , iv) secar la composición humedecida continuamente, y v) recoger continuamente el material en partículas así obtenido, con una proporción del rendimiento que corresponde a la relación de alimentación.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque las etapas se realizan en dos o más zonas del aparato de lecho fluido continuo.

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 7 o 8, caracterizado porque la etapa i) y iv) se realizan en zonae diferentee del aparato de lecho fluido continuo.

10. El proceeo de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 7-9, caracterizado porque la etapa iii) y iv) ee realiza en zonae diferentee del aparato de lecho fluido continuo.

11. El proceeo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el material en partículas obtenido tiene un valor SPAN de a lo sumo aproximadamente 2.3 tal como, por ejemplo, a lo sumo aproximadamente 2.25, a lo sumo aproximadamente 2.1, a lo sumo aproximadamente 2 o a lo sumo aproximadamente 1.9.

12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el proceso ee relativamente robueto con reepecto a loe parámetros de proceso de puntos establecidoe hacia los cambios en el tamaño de partícula promedio del compuesto que contiene calcio particular empleado.

13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el proceeo es relativamente robusto con respecto a los parámetros del proceso en punto de ajuste hacia los cambios en la densidad a granel del compuesto que contiene calcio particular empleado.

14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el material en partículas obtenido tiene un valor SPAN de a lo sumo aproximadamente 2.3 tal como por ejemplo, a lo sumo aproximadamente 2.25, a lo sumo aproximadamente 2.1 o a lo sumo aproximadamente 2 independiente del tamaño del lecho del aparato de lecho fluido continuo empleado, con tal de que la composición del material en partículas particular sea el mismo y la proporción entre la relación de alimentación (kg/h) y la carga de rocío (kg/h) se mantenga substancialmente constante .

15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agrandamiento o reducción a escala entre los diferentes tamaños del equipo de lecho fluido continuo se lleva a cabo manteniendo uno o más de los siguientes parámetros del proceso en punto de ajuste constante i) velocidad del aire, ii) temperatura del aire de entrada, iii) la humedad del aire de entrada, iv) la altura del lecho, v) relación de alimentación (kg/h) /carga de rocío (kg solvente/h), vi) presión de atomizado para la boquilla (s) empleada, vii) el número de boquillas/ área de tamiz del producto.

16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque dos o más de los parámetros de puntos establecidos del proceso se mantienen constantes durante el agrandamiento o reducción a escala.

17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque 3 o más como por ejemplo, 4 o más, 5 o más, 6 o más o todos los parámetros del proceeo en punto de ajuste se mantienen constantes durante el agrandamiento o reducción a escala.

18. El proceeo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque todos los parámetros del proceso en punto de ajuste se mantienen conetantee durante el agrandamiento o reducción a eecala.

19. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el material en partículas obtenido tiene un valor SPAN de a lo sumo aproximadamente 2.3 tiene como por ejemplo, más a lo sumo aproximadamente 2.25, más a lo sumo aproximadamente 2.1, máe a lo sumo aproximadamente 2 o más a lo sumo aproximadamente 1.9 independiente de la dimensión de las partículas del compuesto que contiene calcio particular empleado con tal de que todae lae otrae condiciones incluyan los puntos establecidos en los parámetros del proceso sean substancialmente idénticas .

20. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el material en partículas obtenido tiene un valor SPAN de a lo sumo aproximadamente 2.3 tiene como, por ejemplo, más a lo sumo aproximadamente 2.25, más a lo sumo aproximadamente 2.1, más a lo sumo aproximadamente 2 o más a lo sumo aproximadamente 1.9 independiente de la deneidad a granel del compuesto que contiene calcio particular empleado, con tal de que todas las otras condiciones que incluyen los puntos de ajuste para los parámetros del proceso sean eubstancialmente idénticas .

21. El proceso de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones precedentee, caracterizado porque la composición granulada obtenida bajo las condiciones de régimen permanente tiene un valor SPAN que es menor que el obtenido cuando ee granula la misma composición con el mismo líquido de la granulación, pero en un aparato del lecho fluido en lote.

22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el valor SPAM obtenido es aproximadamente 10% o más pequeño que el obtenido usando un aparato de lecho fluido en lote.

23. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto que contiene calcio es carbonato calcico.

24. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la densidad a granel del compuesto que contiene calcio es menor de aproximadamente 1.5 g/ml .

25. El proceso de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la dimensión de las partículas promedio del compuesto que contiene calcio empleado ee menor que aproximadamente 60 µm.

26. El proceeo de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee precedentes, caracterizado porque la proporción entre la relación de alimentación (kg/h) de la composición que comprende el compuesto que contiene calcio y la carga de rocío (kg eolvente/h) del líquido de la granulación está en un rango de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 45 como, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 30, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15, de aproximadamente 6 a aproximadamente 14, de aproximadamente 6 a aproximadamente 12, de aproximadamente 6 a aproximadamente 10, de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5 o de aproximadamente 7 a aproximadamente 8.

27. El proceeo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tamaño de las partículas promedio del material en partículas obtenido se controla por la carga de rocío y/o el contenido de humedad del aire de entrada .

28. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque el tamaño de las partículae promedio del material en partículae obtenido ee controla por la carga de rocío y el contenido de humedad del aire de entrada es constante.

29. El proceso de conformidad con la reivindicación 27 o 28, caracterizado porque el tamaño de lae partículae promedio del material en partículas obtenido se incrementa mediante la carga de rocío aumentada.

30. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tamaño de las partículas promedio del material en partículas obtenido eetá en un rango de aproximadamente 100 haeta aproximadamente 500 µm como por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 µm, de aproximadamente 100 a aproximadamente 350 µm o de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µm.

31. El proceeo de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 3-30, caracterizado porque el material en partículas comprende i) uno o más de los compuestos que contienen calcio, ii) uno o más aglutinantes iii) opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables iv) opcionalmente, uno o más agentes edulcorantes.

32. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el material en partículas comprende i) desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 99.9% p/p de uno o más compuestos que contienen calcio, ii) desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 30% p/p de uno o más aglutinantes iii) desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 15% p/p de uno o máe excipientee farmacéuticamente aceptables, si está presente, y iv) desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50% p/p de uno o más agentes edulcorantee, si está presente, con tal de que la concentración total no exceda el 100%.

33. Un material en partículas que comprende un compuesto que contiene calcio y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el valor SPAN ee a lo más aproximadamente 2.3 tal como por ejemplo, a lo sumo aproximadamente 2.25, a lo sumo aproximadamente 2.1 o a lo sumo aproximadamente 2.

34. Un material en partículas de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque tiene un tamaño de partículas promedio en un rango de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 um tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 400 um, de aproximadamente 100 a aproximadamente 350 µm o de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µm.

35. Un material en partículas de conformidad con la reivindicación 33 o 34 caracterizado porque comprende i) uno o máe compuestos que contienen calcio, ii) uno o más aglutinantes iiis) opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables iv) opcionalmente, uno o más agentes edulcorantee .

36. Un material en partículae de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque comprende i) de aproximadamente 40% a aproximadamente 99.9% p/p de uno o máe compuestoe eme contienen calcio, ii) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 30% p/p de uno o máe aglutinantee iii) de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, si están presentee, y iv) de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% p/p de uno o máe agentee edulcorantee, si están presentes, con tal de que la concentración total no exceda el 100%.

37. El uso de un material en partículas como se definió en cualquiera de lae reivindicaciones 33-36 u obtenidas por un proceso como el definido en cualquiera de las reivindicacionee 1-32 para la preparación de una forma de dosificación.

38. El uso de un material en partículas como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 33-36 u obtenido por un proceso como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-32 junto con una vitamina D e e contiene la composición para la preparación de una forma de dosificación.

39. Un proceso para producir una forma de dosificación sólida que comprende un compuesto que contiene calcio, caracterizado porque comprende lae etapae de i) mezclar opcionalmente un material en partículas obtenido como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 33-36 con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para producir una mezcla en polvo que tiene un contenido del compuesto que contiene calcio de por lo menos 60% en peso; y ii) proceear el material en partículae o la mezcla en polvo en la forma de dosificación sólida.

40. El proceeo de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porcme la forma de doeificación sólida son tabletae, cápeulas o sobree .

41. El proceeo de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado ponqué la forma de doeificación eólida está en la forma de tabletas cjue opcionalmente se proporcionan con un reveetimiento.

42. El proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porejue las tabletas son tabletas masticables.