MX2007009690A

MX2007009690A - Dispositivo, metodo y uso para tratamiento de neuropatias que implican oxido nitrico.

Info

Publication number: MX2007009690A
Application number: MX2007009690A
Authority: MX
Inventors: Tor Peters
Original assignee: Nolabs Ab
Priority date: 2005-02-11
Filing date: 2006-02-13
Publication date: 2007-10-15
Also published as: JP5175107B2; JP2013047241A; EP1846058A1; US8241650B2; WO2006084912A8; WO2006084912A1; ES2329930T3; US20080069848A1; CA2594407A1; EP1846058B1; JP2008530055A; BRPI0606834A2; KR20070105331A; PL1846058T3; CA2594407C; DK1846058T3; DE602006007808D1; EP2119459A1

Abstract

Se provee un dispositivo que permite e tratamiento localizado de neuropatia, tal como neuropatia periferica o neuropatia y ulceras que resultan de la neuropatia. El dispositivo comprende un polimero que eluye oxido nitrico (NO), dispuesto para hacer contacto con un area de tratamiento, de modo que se eluya una dosis terapeutica de oxido nitrico desde el polimero que eluye oxido nitrico hacia dicha area. El polimero que eluye oxido nitrico (NO) esta integrado con un material portador, de manera que, durante el uso, el material portador regula y controla la elucion de la dosis terapeutica de oxido nitrico (NO). Adicionalmente se describe un metodo de fabricacion correspondiente para el dispositivo.

Description

DISPOSITIVO, MÉTODO Y USO PARA TRATAMIENTO DE NEUROPATÍAS QUE IMPLICAN ÓXIDO NÍTRICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general al campo del tratamiento de neuropatías, tales como neuropatía periférica diabética, trastornos vasoconstrictores, macro-angiopatía y heridas de cicatrización lenta, como consecuencia de neuropatías diabéticas, o flujo sanguíneo obstruido, provocado por otra enfermedad. Más en particular, la invención se refiere a un dispositivo para el tratamiento de por lo menos algunos de dichos trastornos, y a un proceso para fabricar dicho dispositivo, que implica el uso de óxido nítrico (NO).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes es un trastorno que afecta a millones de personas en todo el mundo. Esta enfermedad da por resultado un riesgo incrementado de que se formen neuropatías y macro-angiopatías. Las razones para la neuropatía diabética pueden ser los niveles variables de insulina o de azúcar en la sangre, respectivamente, y el alto nivel de azúcar en la sangre. La neuropatía diabética, o daño a los nervios, que es el resultado de elevados niveles de azúcar en la sangre; puede ser una de las complicaciones de la diabetes más frustrantes y debilitadoras, debido al dolor, la incomodidad o la incapacidad que puede provocar, y debido a que los tratamientos disponibles no son uniformemente satisfactorios. La neuropatía diabética se puede dividir en tres tipos principales de neuropatía: neuropatía sensorial, neuropatía autónoma y neuropatía motora. La neuropatía sensorial conduce a dolor, entumecimiento, hormigueo en las extremidades, e incluso la incapacidad de sentir calor, frío, dolor o cualquier otra sensación en las áreas afectadas. La neuropatía autónoma conduce a la impotencia (en los hombres), a neuropatía de la vejiga, diarrea diabética o estómago inflamado. La neuropatía motora conduce a debilitamiento muscular. Como una consecuencia directa e indirecta de la neuropatía diabética, la persona que sufre de este trastorno puede desarrollar úlceras, denominadas úlceras diabéticas. Estas úlceras diabéticas se pueden desarrollar como resultado de pequeños traumas en el cuerpo. Dado que la persona diabética, que sufre de neuropatía diabética, tiene capacidad reducida, y algunas veces incluso inexistente, para sentir, estas úlceras se pueden desarrollar muy rápidamente. Otros factores que afectan severamente esta cuestión son la capacidad reducida para cicatrizar y la circulación reducida en el área afectad, que acompaña la neuropatía diabética. La circulación reducida en el área afectada es consecuencia de la macro-angiopatía. La macro-angiopatía es una condición en la que los vasos sanguíneos se alargan y se endurecen las arterias. Estas úlceras frecuentemente dan por resultado la amputación de la extremidad afectada. La macro-angiopatía está relacionada íntimamente con la enfermedad obstructora de las arterias periféricas y, por lo tanto, aquí o posteriormente, se tratará como ella. Otras disfunciones que se originan por la neuropatía diabética son los trastornos vaso-constrictores, tales como los síndromes de Raynouds o de Reyes. Hasta este punto en el tiempo, no hay buenas curas ni buenos tratamientos de la neuropatía. Algunos medicamentos, tales como acetaminofén, aspirina, ibuprofén, amitriptilina, desipramina y capsaicina, están en el mercado para liberar a la persona diabética del dolor; pero esos medicamentos no tratan la disfunción propiamente dicha, únicamente los síntomas, y algunas veces desarrollan resistencia contra la sustancia farmacéutica activa presente en el medicamento. Se instruye a la persona que sufre de esos trastornos que aplique esos medicamentos en forma de cremas y composiciones perorales regularmente durante el día, en lugar de esperar a que el dolor se haga severo. Esto es un proceso de todo el día, que es muy frustrante para la persona que sufre de esos trastornos. Se cree, en algunas circunstancias, que esas cremas y composiciones bloquean las señales de dolor, si bien no funcionan para cualquiera. Ocasionalmente, esas cremas y composiciones incluso pueden empeorar el dolor o provocar otros efectos adversos, tales como irritación de los ojos o de la piel. A fines de 1980 y principios de 1990, fueron introducidos inhibidores de aldosa-reductasa. Desafortunadamente, hasta ahora ninguno de estos fármacos ha demostrado ser suficientemente efectivo, y los efectos colaterales adversos han sido preocupantes. En su lugar, el mejor consejo para la persona que sufre del trastorno es controlar y regular su forma de vida, tal como manteniendo los niveles de azúcar en la sangre lo más cercanos posible a lo normal, hacer ejercicio regularmente, y cuidar de su salud y de su peso. Se sabe que el óxido nítrico (NO) provee una alternativa a las terapias convencionales, tales como los antibióticos. El óxido nítrico es una molécula sumamente reactiva, que está implicada en muchas funciones celulares. De hecho, el óxido nítrico juega un papel crucial en el sistema inmunológico, y es utilizado como una molécula efectora por los macrófagos, para protegerse a sí mismos contra varios patógenos, tales como hongos, virus, bacterias, etc., y contra la invasión microbiana en general. Esta mejora de la cicatrización es provocada parcialmente porque el NO inhibe la activación o agregación de las plaquetas de la sangre, y también porque el NO provoca una reducción de los procesos inflamatorios en el sitio de un implante. También se sabe que el NO tiene un efecto antipatógeno, especialmente un efecto antiviral y, adicionalmente que el NO tiene un efecto anticanceroso, ya que es citotóxico y citostático a concentraciones terapéuticas; es decir, entre otros efectos, tiene efectos tumoricidas y bactericidas. El NO, por ejemplo, tiene efectos citotóxicos en células malignas hematológicas humanas, de pacientes con leucemia o linfoma; de manera que se puede usar el NO como un agente quimioterapéutico para tratar dichos trastornos hematológicos, aun cuando las células se hayan vuelto resistentes a los fármacos contra el cáncer convencionales. Este efecto antipatógeno y antitumoral del NO es aprovechado por la presente invención, sin que tenga efectos adversos, como, por ejemplo, muchos fármacos contra el cáncer. Sin embargo, debido a la media vida corta del NO, hasta ahora había sido muy difícil tratar infecciones virales, bacterianas, virales, por hongos o levaduras, con el NO. Esto se debe a que el NO en realidad es tóxico a altas concentraciones y tiene efectos negativos cuando se aplica al cuerpo en cantidades demasiado grandes. En realidad el NO también es un vasodilatador, y en cantidades demasiado grandes de NO introducidas en el cuerpo, se provocará un colapso completo del sistema circulatorio. Por otra parte, el NO tiene una media vida corta, de fracciones de segundo hasta unos pocos segundos, una vez que se libera. Por consiguiente, las limitaciones en la administración, debidas a la media vida corta y a la toxicidad del NO, han sido factores limitantes hasta ahora en el uso del NO en el campo de los tratamientos antipatógeno y contra el cáncer. En años recientes se ha dirigido la investigación a los polímeros que tengan capacidad de liberar óxido de nitrógeno cuando quedan en contacto con agua. Dichos polímeros son, por ejemplo, las polialquileniminas, tales como L-PEI (polietilenimina lineal) y la B-PEI (polietilenimina ramificada) que son polímeros que tienen la ventaja de ser biocompatibles. US 5,519.020 describe complejos de NONOato poliméricos, insolubles en agua, tales como PEI-C y compuestos S-nitroso que son capaces de acelerar la reparación de heridas por medio de la liberación terapéutica controlada de NO. Las aplicaciones clínicas del dispositivo de acuerdo con US 5,519,020 incluyen el tratamiento de quemaduras, los sitios de donador de quemadura, las úlceras venosas crónicas, las úlceras por decúbito, las úlceras leprosas, la epidermólisis bullosa, la escleroderma, la psoriasis y las heridas de espesor parcial no infectadas. Sin embargo, la elución del óxido nítrico desde el polímero, de acuerdo con 5,519.020, no es regulada de ninguna manera.

Adicionalmente, US 5,519,020 es totalmente silente acerca del tratamiento de la neuropatía. Bohl Masters KS; Leibovich S. J., Belem P.. West J. L, Poole-Warren L. A.. Effects of nitric oxide releasing polv(vinyl alcohol) hvdrogel dressings on dermal wound healing in diabetic mice, Wound Repair Regeneration, tomo 10. No. 5. 2002, páginas 286-294, XP002335426 US. describe respuestas in vitro e in vivo a un hidrogel novedoso, fabricado por polimerización iniciada con luz ultravioleta, de poli(alcohol vinílico) con un donador de NO, acoplado covalentemente al esqueleto del polímero, que produce niveles terapéuticos de NO. Sin embargo, la elución no está regulada de ninguna manera. Adicionalmente, este documento calla totalmente acerca del tratamiento de neuropatías. US 6,737,447 describe un revestimiento para dispositivos médicos; revestimiento que provee suministro de NO utilizando nanofibras de L-PEI. Sin embargo, la elución del óxido nítrico desde el polímero, de acuerdo con US 6,737,447, no está regulada de ninguna manera. Adicionalmente US 6,737,447 guarda absoluto silencio acerca del tratamiento de la neuropatía. EP 1 300 424 describe polímeros liberadores de NO extremadamente hidrófobos. Estos polímeros son diolatos de divinilbencenodiazenio derivados con poliamina entrelazados extensamente. Sin embargo, la elución con óxido nítrico, desde el polímero, de acuerdo con EP 1 300 424 no está regulada en modo alguno. Adicionalmente, EP 1 300 424 es totalmente silente acerca del tratamiento de la neuropatía. US 2004/0171589 describe el suministro local, diferencial, de óxido nítrico dentro del cuerpo. US 2004/0171589 menciona que el dispositivo de acuerdo con US 2004/0171589 puede ser usado para colocarlo sobre heridas o aberturas cutáneas, página 2, columna izquierda, renglones 5 a 6. Adicionalmente, US 2004/0171589 describe microesferas de polietilenimina, con una porción de diolato de diazenio fijada, para aplicaciones de media vida prolongada in situ, página 6, columna derecha, renglones 1 a 5. Sin embargo, la elución del óxido nítrico desde el polímero de acuerdo con US 2004/0171589 no está regulada de ninguna manera. Adicionalmente, US 2004/ 0171589 es totalmente silente acerca del tratamiento de la neuropatía. Otro ejemplo de polímero que eluyen NO está dado en US 5,770,645, en la que están descritos los polímeros derivados con al menos un grupo -NOx por 1200 unidades de masa atómica del polímero; siendo x uno o dos. Un ejemplo es un polímero S-nitrosilado, y se prepara haciendo reaccionar un polímero politiolado con un agente nitrosilante, bajo condiciones adecuadas para nitrosilar los grupos tiol libres. La Universidad de Akron ha desarrollado moléculas de L-PEI que eluyen el NO, que pueden ser nanohiladas sobre la superficie de dispositivos médicos, para ser implantados permanentemente en el cuerpo, tales como injertos implantados, que muestra una mejora importante en el proceso de cicatrización y en la reducción de inflamación cuando se implantan dichos dispositivos. De acuerdo con US 6,737,447, un revestimiento para dispositivos médicos provee el suministro de óxido nítrico usando nanofibras de diolato de poli(etilenimina)-diazenio. El diolato de poli(etilenimina)diazenio lineal libera el óxido nítrico (NO) de una manera controlada, a los tejidos y los órganos, para ayudar al proceso de cicatrización, y para prevenir daños a tejidos que están en riesgo de ser dañados. Sin embargo, el significado de "controlado" en el contexto de US 6,737,447 únicamente está dirigido al hecho de que se eluye el óxido nítrico desde el revestimiento durante un periodo de tiempo. Por lo tanto, la interpretación de "controlado" con respecto a US 6,737,447 es diferente del significado de "regular" en la presente invención. "Regular", de acuerdo con la presente invención, debe ser interpretado como la posibilidad de variar la elución del óxido nítrico, para obtener de esa manera diferentes perfiles de elución. Las nanofibras elecrohiladas de diolato de poli(etilenimina-diazenio lineal, suministran niveles terapéuticos de NO a los tejidos que rodean un dispositivo médico, al mismo tiempo que reducen al mínimo la alteración de las propiedades del dispositivo. Un revestimiento de nanofibra, debido al tamaño pequeño y a la gran área de superficie por masa unitaria de las nanofibras, provee un área de superficie muy mayor por unidad de masa, al mismo tiempo que reduce al mínimo los cambios en las demás propiedades del dispositivo. Sin embargo, la descripción guarda silencio tanto por lo que respecta a la mejora de la presente tecnología con respecto al tratamiento de neuropatías, tales como neuropatía diabética, úlceras diabéticas, trastornos vasoconstrictores, y vasos sanguíneos agrandados y endurecidos, así como al potencial patógeno del óxido nítrico. Por tanto, se necesita un dispositivo mejorado, o más ventajoso, para el tratamiento terapéutico o la prevención de neuropatías, tales como neuropatía diabética, úlceras diabéticas y macroangiopatía. Es de desear que dicho dispositivo incremente la circulación en el área afectada, al mismo tiempo que afecte positivamente los nervios, tenga un efecto vasodilatador, reduzca el dolor y cicatrice las heridas; y sería ventajoso que dicho dispositivo sea fácil de usar, de costo razonable y que dicho dispositivo no desarrolle resistencia contra la sustancia farmacéuticamente activa, y que tampoco provoque irritación local de la piel o los ojos, dolor, etc.; y en particular, sería ventajoso un dispositivo que permitiera la prevención y el tratamiento localizados de neuropatías, tales como neuropatía diabética, úlceras diabéticas y vasos sanguíneos agrandados y endurecidos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Consecuentemente, la presente invención pretende de preferencia mitigar, aliviar o eliminar una o más de las deficiencias de la técnica identificadas más atrás, y sus desventajas, individualmente o en cualquier combinación y soluciona, entre otros, los problemas mencionados en lo que antecede, al proveer un dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones de patente que vienen al final. De acuerdo con un aspecto de la invención se provee un dispositivo que permite el tratamiento localizado y/o la prevención de neuropatías, tales como neuropatía diabética, úlceras diabéticas, trastornos vasoconstrictores y macroangiopatía. El dispositivo comprende un polímero que eluye óxido nítrico (NO), dispuesto para hacer contacto con el área afectada, de manera que se eluya una dosis terapéutica de óxido nítrico desde el polímero que eluye óxido nítrico, hacia dicha área. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un proceso de fabricación para dicho dispositivo; en el que el proceso es un proceso para formar un dispositivo que permita el tratamiento localizado y/o la prevención de la neuropatía, tal como neuropatía diabética, úlceras diabéticas y macroangiopatía. El proceso comprende seleccionar una pluralidad de fibras poliméricas que eluyen óxido nítrico, y desplegar dichas fibras que eluyen óxido nítrico en un condón / funda, un parche / compresa o cinta / revestimiento para quedar comprendidas en dicho dispositivo. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se provee el uso de óxido nítrico en un medicamento para tratar o prevenir la neuropatía. La presente invención tiene por lo menos la ventaja, sobre la técnica anterior, de que provee la exposición de la zona de tratamiento localizado de un área afectada, al NO; de manera que se obtengan simultáneamente una circulación incrementada en el área afectada; un efecto vasodilatador, un efecto positivo sobre los nervios; una reducción del dolor y la cicatrización de la herida, al mismo tiempo que no desarrolla resistencia contra la sustancia farmacéuticamente activa, la irritación local de la piel o los ojos, el dolor, etc.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Estos aspectos, características y ventajas, y otros, de los que es capaz la presente invención, serán aparentes y se aclararán a partir de la descripción siguiente de modalidades de la presente invención, haciéndose referencia a los dibujos anexos, en los que: La figura 1A es una ilustración esquemática de una modalidad 10 del dispositivo de tratamiento. La figura 1 B es una ilustración esquemática de una media 12 de acuerdo con una modalidad de la invención. La figura 2 es una ilustración esquemática de una cinta o revestimiento 20, de acuerdo con otra modalidad de la invención. La figura 3 es una ilustración esquemática de una funda o emplasto 30 de acuerdo con otra modalidad de la invención; y La figura 4 es una gráfica que ilustra diferentes eluciones de óxido nítrico desde dos mezclas poliméricas.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES La siguiente descripción se enfoca sobre modalidades de la presente invención que son aplicables a un dispositivo, que permite el tratamiento localizado simultáneo y/o la prevención de neuropatías, tales como neuropatía diabética, neuropatía diabética periférica o neuropatía y úlceras que son el resultado de dicha neuropatía, así como un método de fabricación para dicho dispositivo, y el uso de óxido nítrico. Con respecto al óxido nítrico (monóxido de nitrógeno, NO), sus papeles fisiológico y farmacológico han atraído mucho la atención y, pro tanto, han sido estudiados. El NO se sintetiza a partir de arginina como substrato, mediante la sintasa de óxido nítrico (NOS). Se clasifica la NOS en una enzima constitutiva cNOS, que está presente incluso en el estado normal de un cuerpo vivo, y una enzima inducible ¡NOS, que es producida en gran cantidad en respuesta a ciertos estímulos. Se sabe que, en comparación con la concentración de NO producida por la cNOS, la concentración de NO producida por la iNOS es de 2 a 3 órdenes mayor, y que la ¡NOS produce una cantidad extremadamente grande de NO. En el caso de la generación de una cantidad grande de NO, como en el caso de la producción por la iNOS, se sabe que el NO reacciona con el oxígeno activo para atacar los microorganismos exógenos y las células cancerosas; pero que también provoca inflamación y daños tisulares. Por otra parte, en el caso de la generación de una cantidad pequeña de NO, como en el caso de la producción por cNOS, se considera que el NO toma a su cargo varias acciones protectoras para un cuerpo vivo, por medio de GMP cíclico (cGMP), tales como la acción vasodilatadora, la mejora en la circulación de la sangre, la acción contraria a la agregación de plaquetas, la acción antibacteriana, la acción anticancerosa, la aceleración de la absorción en el tracto digestivo, la regulación de la función renal, la acción neurotransmisora, la erección (reproducción), el aprendizaje, el apetito y similares. Hasat ahora se habían examinado los inhibidores de la actividad enzimática de la NOS con el propósito de prevenir la inflamación y los daños en el tejido, que se considera que son atribuibles al NO generado en gran cantidad en un cuerpo vivo. Sin embargo, la promoción de la actividad enzimática (o la cantidad expresada) de NOS (en particular, de cNOS) no se ha examinado con el propósito de exhibir diversas acciones protectoras para un cuerpo vivo, al promover la actividad enzimática de la NOS y la producción de NO de manera apropiada. En años recientes se ha dirigido la investigación a los polímeros con capacidad para liberar óxido de nitrógeno cuando quedan en contacto con agua. Dichos polímeros son, por ejemplo, las polialquileniminas, tales como L-PEI (polietilenimina lineal) y B-PEI (polietilenimina ramificada), que son polímero que tienen la ventaja de ser biocompatibles después de la liberación del óxido de nitrógeno.

Los polímeros empleados en las modalidades de la presente invención pueden ser fabricados por electrohilatura, hilatura en gas, hilatura en aire, hilatura húmeda, hilatura en seco, hilatura en fusión e hilatura en gel. Se pueden fabricar los polímeros mediante electrohilatura, hilatura en gas, hilatura en aire, hilatura húmeda, hilatura en seco, hilatura en fusión o hilatura en gel. La electrohilatura es un proceso mediante el cual se carga un polímero disuelto. A un voltaje característico, se libera un chorro fino de polímero desde la superficie, en respuesta a las fuerzas de tracción generadas por la interacción mediante un campo eléctrico aplicado, con la carga eléctrica llevada por el chorro. Este proceso produce un haz de fibras poliméricas, tales como nanofibras. Este chorro de fibras poliméricas puede ser dirigido a una superficie que se va a tratar. Adicionalmente, US 6,382,526, US 6,520,425 y US 6,695,992, describen procesos y aparatos para la producción de dichas fibras poliméricas. Estas técnicas se basan generalmente en la hilatura en una corriente de gas, conocidas también dentro de la industria formadora de fibras, como hilatura en aire, de líquidos y/o soluciones capaces de formar fibras. La hilatura en corriente de gas es adecuada para producir dispositivos de acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención. En una modalidad de la invención, de acuerdo con la figura 1B, el dispositivo tiene la forma de una media 12, fabricada de una combinación de L-PEI u otro polímero que eluya NO, tal como: aminocelulosa, aminodextranos, quitosán, quitosán aminado, polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polibutilenimina, poliuretano, poli(espermato de butanodiol), poli(iminocarbonato), polipéptido, carboximetilcelulosa (CMC), poliestireno, poli(cloruro de vinilo) y polidimetilsiloxano, o cualquier combinación de ellos; y estos polímeros mencionados pueden estar injertados en un esqueleto inerte, tal como un esqueleto de polisacárido o un esqueleto celulósico, y otros materiales portadores adecuados, tales como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualquier combinación de ellos, como material de base; siendo expandible dicha media cuando se permite que se eluya el NO; estando cubierta la media en el interior, con los nanofilamentos de L-PEI que eluye NO. El material de base de la media también puede ser algodón, poliacrilato o cualquier otra tela usada en la industria del vestido, en cuyos casos el material de base está cargado con el polímero que eluye NO de acuerdo con la invención. Esta modalidad provee una media fácil de usar, que se aplica sobre el área afectada de la misma manera que una prenda de vestir normal. En otra modalidad de la presente invención, la media está cubierta en el interior con nanofilamentos de cualquier otro polímero, de acuerdo con lo anteriormente expuesto. Dichos polímeros, por ejemplo, son otras polialquileniminas, tales como B-PEI (polietilenimina ramificada), polímeros que tiene la ventaja de ser biocompatibles, después de liberar el óxido de nitrógeno. Otro ejemplo de los polímeros que eluyen NO, está dado en US 5,770,645, donde están descritos polímeros derivados con por lo menos un grupo -NOX por 1200 unidades de masa atómica del polímero; siendo X uno o dos. Un ejemplo es un polímero S-nitrosilado y se prepara haciendo reaccionar un polímero politiolado con un agente nitrosilante, bajo condiciones adecuadas para nitrosilar los grupos tiol libres. La Universidad de Akron ha desarrollado una molécula de L-PEI que eluye NO, que puede ser nanohilada sobre la superficie de dispositivos médicos implantados permanentemente, tales como injertos implantados, que exhibe una mejora importante en el proceso de cicatrización y una inflamación reducida cuando se implantan dichos dispositivos. De acuerdo con US 6,737,447, un revestimiento para dispositivos médicos provee el suministro de óxido nítrico usando nanofibras de diolato de poli(etilenimina)-diazenio lineal. El diolato de poli(etilenimina)diazenio lineal libera de manera controlada el óxido nítrico (NO). Sin embargo, el significado de "controlado", en el contexto de US 6,737,447 está dirigido únicamente al hecho de que se eluye el óxido nítrico desde el revestimiento durante un periodo de tiempo, es decir, que el óxido nítrico se eluye totalmente de una sola vez. Por consiguiente, la interpretación de "controlado" con respecto a US 6,737,447 es diferente del significado de "regulación" de la presente invención. Se pretende que "regular o controlar", de acuerdo con la presente invención, se interprete como la posibilidad de variar la elución de óxido nítrico para obtener de esa manera diferentes perfiles de elución. Un polímero que comprenda un grupo O-nitrosilado es también un polímero posible eluidor de óxido nítrico. Así, en una modalidad de la presente invención, el polímero que eluye el óxido nítrico comprende grupos diolato de diazenio, grupos S-nitrosilados y grupos O-nitrosilados, o cualesquiera combinaciones de ellos. En otra modalidad más de la presente invención, el polímero que eluye óxido nítrico es un diolato de poli(alquilenimina)diazenio, tal como L-PEI-NO (diolato de poli(etilenimina)diazenio lineal), donde el polímero eluidor de óxido nítrico es cargado con óxido nítrico a través de los grupos diolato de diazenio, y está dispuesto para liberar el óxido nítrico en un sitio de tratamiento. Algunos otros ejemplos de un polímero adecuado, que eluye óxido nítrico, están seleccionados del grupo que comprende: aminocelulosa, aminodextranos, quitosán, quitosán aminado, polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polibutilenimina, poliuretano, poli(espermato de butanodiol), poli(carbonato de imino), polipéptido, carboximetilcelulosa (CMC), poliestireno, poli(cloruro de vinilo) y polidimetilsiloxano, o cualesquiera combinaciones de éstos; y estos polímeros mencionados están injertados en un esqueleto inerte, tal como un esqueleto de polisacárido o un esqueleto celulósico. En otra modalidad más de la presente invención, el polímero que eluye óxido nítrico puede ser un NONOato O-derivado. Esta clase de polímero con frecuencia necesita de una reacción enzimática para liberar el óxido nítrico. Otras maneras de describir los polímeros que pueden ser adecuados como polímero que eluye el óxido nítrico, es diciendo que los polímeros comprenden grupos amina secundaria (=N-H), tales como L-PEI, o que tienen una amina secundaria (=N-H) como dependiente, tal como una aminocelulosa. Es muy preferible que las fibras nanohiladas en la media que eluye NO de acuerdo con la presente modalidad de la presente invención, comprenda L-PEI. Además las fibras que eluyen óxido nítrico, que se van a tejer para producir la media, son producidas adecuadamente a partir de L-PEI, y se cargan con No para su liberación durante el uso. La media puede ser de cualquier tamaño adecuado, tal como un tamaño adecuado para cubrir cualquier parte del cuerpo que se vaya a tratar, tal como un pie o dedos individuales, una cadera, un muslo, todo el abdomen o parte de él, un cuello, la totalidad de una cabeza o parte de ella, un hombro, un brazo, un antebrazo, una mano o dedos individuales. Estos tamaños, por ejemplo, pueden variar desde medias pequeñas, medianas y de tamaño grande, dependiendo de la talla de la persona que se va a tratar. Cuando la media 12 que eluye NO, de acuerdo con la presente modalidad de la invención es aplicada sobre el área que se va a tratar, de acuerdo con la figura 1B, y queda en contacto con la humedad, en forma del sudor secretado, o un donador de protones rociado, la media que eluye NO comienza a liberar el NO hacia el área que se va a tratar. En otra modalidad de la presente invención, la media está cubierta en su interior con nanopartículas o nanoesferas que eluyen el NO. Estas nanopartículas o microesferas pueden ser formadas a partir de los polímeros que eluyen NO, encapsulados en cualquier material adecuado, tal como: polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualquier combinación de ellos. Cuando las nanopartículas o las microesferas de acuerdo con esta invención, quedan en contacto con la humedad secretada, en la forma de sudor, o con un donador de protones rociado, en el interior de la media, comienzan a eluír el NO sobre el área que se va a tratar. En el contexto de la presente invención, se pretende que se interprete el término "encapsulación" como la fijación del polímero que eluye óxido nítrico en una matriz tridimensional, tal como una espuma, una película, una esterilla no tejida de nanofibras o de fibras, u otros materiales que tengan capacidad para fijar el polímero que eluye NO, o encerrar el polímero que eluye óxido nítrico en cualquier material adecuado. En otra modalidad más de la presente invención, el condón/funda contiene una bolsa donadora de protones, pequeña, o una esponja pequeña donadora de protones, sellada. Esta bolsa donadora de protones o esponja donadora de protones sellada es usada para activar la elución de NO desde las nanopartículas o microesferas que eluyen NO. Esta bolsa donadora de protones o esponja donadora de protones puede estar localizada en la punta del condón/funda, de acuerdo con la invención. Las personas que no sudan fácilmente pueden ser auxiliadas mediante el uso de esta modalidad. En otra modalidad de la presente invención se provee un polímero que eluye óxido nítrico y/o se combina con un donador de protones microencapsulado. Por ejemplo, esto se puede efectuar fabricando primero las microcápsulas que contienen el donador de protones, tal como agua o un líquido que contenga agua, en una forma de acuerdo con el estado de la técnica. Estas microcápsulas son aplicadas entonces sobre el polímero que eluye NO. La aplicación de las microcápsulas sobre el polímero que eluye NO, por ejemplo, puede efectuarse mediante pegamento, tal como con pegamento dispuesto en un patrón, o en lugar de ello, hilando el polímero que eluye NO sobre dichas microcápsulas. De esta manera se fabrica un dispositivo o un sistema que comprende un polímero que eluye NO y agua microencapsulada o un líquido que contiene agua, microencapsulado. Cuando se aplica el dispositivo o el sistema sobre el área de aplicación localizada, el dispositivo o el sistema se comprime o se aprieta. Dicha compresión o apriete da por resultado que se rompan las microcápsulas. De esa manera el polímero que eluye NO queda expuesto al agua o al líquido que contiene agua, y se inicia la elución del NO desde el polímero que eluye NO, sobre el área de aplicación localizada. En otras modalidades de la presente invención, se libera el líquido que está dentro de las microcápsulas calentando o sometiendo a esfuerzo cortante las microcápsulas, hasta que las microcápsulas se rompan. En otra modalidad adicional, las microcápsulas son formadas a una película, cinta o funda. Posteriormente se engoma una película, una cinta o una funda, de un polímero que eluye NO, sobre la película, la cinta o la funda de microcápsulas. De preferencia, la película, la cinta o la funda del polímero que eluye NO se pegan sobre la película, la cinta o la funda de las microcápsulas, en una forma de patrón. El patrón obtenido incluye espacios en los que no hay pegamento; y en esos espacios el donador de protones será transportado al polímero que eluye NO, una vez que se rompan las microcápsulas por compresión o por expresión. Cuando el donador de protones entra en contacto con el polímero que eluye NO, se inicia la elución del NO. De esa manera se puede aplicar la combinación de película, cinta o funda de microcápsulas y el polímero que eluye NO, sobre un área de aplicación localizada. Posteriormente se comprime o aprieta la combinación, lo que da por resultado que el área de aplicación localizada quede expuesta al NO. En otra modalidad más, se hila el polímero que eluye NO directamente sobre la película, la cinta o la funda de microcápsulas, que contienen el donador de protones. La combinación de la película, la cinta o la funda de microcápsulas, y el polímero hilado que eluye NO, se puede aplicar sobre un área de aplicación localizada. Posteriormente se comprime o se aprieta la combinación, lo que da por resultado que el área de aplicación localizada quede expuesta al NO. En otra modalidad adicional de la presente invención, se provee el dispositivo o sistema con un indicador de activación. El indicador de activación indica cuando las microcápsulas se rompen satisfactoriamente; por lo tanto, cuando el polímero que eluye NO es sometido a suficiente donador de protones para eluír una cantidad eficiente de NO. Este indicador de activación puede ser obtenido, por ejemplo, coloreando el donador de protones que está atrapado dentro de las microcápsulas. Cuando se rompen las microcápsulas, el donador de protones coloreado escapa de las microcápsulas y el color es visualizado mientras humecta eficientemente el polímero que eluye NO. Otra manera de obtener un indicador de activación es seleccionar la fabricación de las microcápsulas en un material, o seleccionar un espesor de pared de las microcápsulas, que creen un sonido cuando se rompan las microcápsulas. También es posible mezclar un aroma en el donador de protones contenido en las microcápsulas. Esto da por resultado que el usuario del dispositivo o sistema perciba el aroma cuando el donador de protones escapa de las microcápsulas después que se rompen éstas. En otra modalidad se puede incorporar en el dispositivo una sustancia que cambia de color cuando entra en contacto con el agua. Así, cuando las cápsulas de agua o la bolsa de agua se rompen, el material cambia de color, indicando de esa manera que el material está activado. En otra modalidad de ia presente invención, el dispositivo o sistema únicamente permite la elución de NO en una dirección. En esta clase de modalidad, un lado del dispositivo de acuerdo con la invención tiene baja permeabilidad al óxido nítrico, o carece sustancialmente de permeabilidad al óxido nítrico. Esto se puede lograr aplicando un material a un lado del dispositivo de acuerdo con la invención, que no es permeable al NO. Se pueden seleccionar esos materiales del grupo que comprende plásticos comunes, tales como fluoropolímeros, polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliolefinas, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualesquiera combinaciones de ellos. Esta modalidad también es fácil de fabricar, ya que el polímero que eluye NO, por ejemplo, L-PEI (o el polímero que eluye óxido nítrico y el material portador, que se explicará con mayor detalle más adelante), puede ser electrohilado o hilado en chorro de gas sobre la superficie del dispositivo de acuerdo con la invención, por ejemplo, los plásticos mencionados, el látex o el algodón. En otra modalidad adicional, el dispositivo está provisto de una membrana que es permeable al óxido nítrico, en un primer lado del dispositivo; y otra membrana, que tiene baja permeabilidad al óxido nítrico, o que carece sustancialmente de permeabilidad al óxido nítrico, en un segundo lado del dispositivo. Esta modalidad provee la posibilidad de dirigir la elución al primer lado del dispositivo; mientras que se previene sustancialmente la elución del óxido nítrico desde el segundo lado. De esa manera una mayor cantidad de óxido nítrico llegará al área de destino, que se va a tratar. La activación del polímero que eluye óxido nítrico se puede lograr poniendo en contacto el polímero con un donador de protones adecuado (como los mencionados más arriba). En una modalidad se puede seleccionar el donador de protones del grupo que comprende agua, fluidos del cuerpo (sangre, linfa, bilis, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanoles, butanoles, pentanoles, hexanoles, fenoles, ñafióles, polioles, etc.); reguladores ácidos acuosos (fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formiatos, propionatos, butiratos, ácidos grados, aminoácidos, etc.), o cualesquiera combinaciones de ellos.

Al añadir un agente tensioactivo al donador de protones se puede facilitar la humectación del dispositivo. El agente tensioactivo baja la tensión superficial y el fluido activador es transportado fácilmente a través de todo el dispositivo. En otra modalidad más se puede fabricar el dispositivo en la forma de una cinta o revestimiento de poliuretano o polietileno, de acuerdo con la figura 2. Esta cinta o revestimiento de poliuretano puede envolverse fácilmente alrededor del dedo del pie o del dedo de la mano, en el que está localizada la uña del pie o de la mano que se va a tratar. Por lo menos el lado que mira hacia el dedo del pie, o hacia la uña, puede estar cubierto con nanopartículas o microesferas que eluyen NO, o con nanofilamentos de L-PEI que eluyen NO. Cuando estas partículas o estos filamentos entran en contacto con la humedad, en forma de sudor, en el interior de la cinta o revestimiento, se inicia la elución del NO. Esta modalidad posibilita la obtención de un dispositivo que se puede aplicar sobre sitios que son difíciles de alcanzar con una media, tal como entre los dedos de los pies o de los dedos de las manos, la ingle, los sobacos, etc. En otras modalidades de la invención, la cinta o el revestimiento pueden ser fabricados mediante cualquier otro material adecuado, tal como hules y polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualquier combinación de ellos. En otra modalidad se pueden integrar estas nanopartículas o estas microesferas en una película soluble que se desintegre en el interior del condón/vaina o en la cinta/revestimiento, a fin de eluír el NO en el área de interés, cuando la película soluble entre en contacto con la humedad, en forma de sudor, o procedente de la bolsa de agua o de la esponja con agua sellada, sobre el área que se va a tratar. Cuando se coloca el dispositivo sobre el área que se va a tratar, provee prevención y tratamiento localizado y/o la prevención de neuropatías, tales como neuropatía diabética, úlceras diabéticas y macroangiopatía. En otra modalidad de la presente invención el dispositivo únicamente permite la elución del NO en una dirección. En esta clase de modalidad, un lado del condón/funda o de la cinta/revestimiento es no permeable al NO. Esto se puede lograr aplicando un material en un lado del condón/funda o de la cinta/revestimiento, que no sea permeable al NO. Se pueden seleccionar dichos materiales del grupo que comprende: plásticos comunes, tales como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliolefinas, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualquier combinación de ellos. En otra modalidad de la presente invención, el dispositivo tiene la forma de fundas o apositos, almohadillas o emplastos de acuerdo con la figura 3, revestidos con el polímero que eluye NO. El emplasto o aposito puede ser aplicado sobre el área que se va a tratar, con ayuda de un material de adherencia, tal como un pegamento, etc. Esta modalidad tiene la ventaja de ser aplicable sobre áreas o heridas pequeñas, cuando no hay necesidad, o si la persona que se va a tratar lo encuentra desagradable, cubrir toda la parte del cuerpo con una media o un revestimiento / cinta. También es ventajoso que el dispositivo en la forma de un aposito o una funda o almohadilla o emplasto, necesite menos cantidad de material, con lo que se disminuye el costo de fabricación. Los dispositivos de acuerdo con las modalidades también pueden estar cubiertos con un polvo fabricado a partir de nanofibras de polímero que eluye NO, tal como L-PEI. En otra modalidad más de la presente invención, el dispositivo que eluye NO está actuando como un potenciador para parches que eluyen fármacos, por ejemplo, productos farmacéuticos, vitaminas, nicotina, nitroglicerina, etc. Esta modalidad presenta un dispositivo que tiene la ventaja de combinar dos tratamientos terapéuticos, de valor significativo, en un solo tratamiento. Por consiguiente, se puede obtener un efecto sinergístico mediante dichos dispositivos cuando se eluye el NO desde el dispositivo. El NO tiene un efecto vasodilatador sobre la región en la que actúa el dispositivo que tiene el compuesto en combinación. El tejido vasodilatado es más susceptible a ciertas medicaciones y, por lo tanto, es tratado más fácilmente mediante las preparaciones médicas, y además, el No tiene adicionalmente a ellas, un efecto antiinflamatorio, antibacteriano, etc. Por consiguiente, se provee un tratamiento inesperado, sorprendentemente efectivo. En otra modalidad del dispositivo de conformidad con la presente invención, las fibras, las nanopartículas o las microesferas pueden ser integradas en un gel, que puede estar como una estructura de embarramiento o una estructura comprimida. La elución de NO puede iniciarse entonces aplicando un parche remojado con agua sobre el gel. Las fibras, las nanopartículas o las microesferas también pueden ser integradas en un hidrogel, que se mezcla directamente antes del uso. Esta modalidad tiene la ventaja de ser capaz de penetrar los receptáculos y las esquinas en la piel, para una elución más próxima del NO sobre el área que se va a tratar. En otra modalidad adicional el polímero que eluye óxido nítrico, tal como un polvo, nanopartículas o microesferas, se puede incorporar en la espuma, la espuma puede tener una estructura de celdas abiertas, lo que facilita el transporte del donador de protón al polímero que eluye óxido nítrico. La espuma puede ser cualquier polímero adecuado, tal como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón, poliolefinas y látex, o cualquier combinación de ellos, o látex. En otra modalidad, el dispositivo está en forma de una crema, un gel, o una combinación de ambos. Puesto que el polímero que eluye el óxido nítrico es activado mediante los donadores de protones, el polímero que eluye el óxido nítrico tiene que estar separado del donador de protones hasta que se desee que se inicie la elución del óxido nítrico; es decir, el uso del dispositivo. Una manera de lograr esto es tener una jeringa con dos recipientes separados. En un recipiente se tendrá un gel a base de donador de protones, y en el otro, un gel a base de un no donador de protones, que comprende el polímero que eluye el óxido nítrico. Cuando se usa el dispositivo, se exprimen los dos geles desde la jeringa y se mezclan entre sí; el donador de protones en el primer gel entra en contacto con el polímero que eluye óxido nítrico en el segundo gel, y se inicia la elución del óxido nítrico. El dispositivo eluye el óxido nítrico (NO) del polímero eluidor, en una dosis terapéutica, tal como entre 0.001 y 5000 ppm, por ejemplo, de 0.01 a 3000 ppm, por ejemplo, de 0.1 a 1000 ppm, tal como 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 547, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 ppm. La concentración puede variar ampliamente, dependiendo de donde se mida la concentración. Si se mide la concentración cerca del polímero real que eluye el NO, la concentración puede llegar hasta miles de ppm; mientras que la concentración dentro del tejido, en este caso, frecuentemente es considerablemente menor, tal como entre 1 y 1000 ppm. En las modalidades de la presente invención puede ser adecuado controlar o regular el espacio de tiempo de liberación del NO desde el dispositivo de acuerdo con la invención. Esto se puede lograr integrando otros polímeros o materiales en el dispositivo. Estos polímeros o materiales pueden ser seleccionados de cualquier material o polímero adecuado, tal como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliolefinas, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón, poliolefinas y látex, o cualquier combinación de ellos o látex. Tres factores importantes para controlar y regular la elución del óxido nítrico desde un polímero que eluye óxido nítrico, son qué tan rápido entra en contacto el donador de protones con el polímero que libera el óxido nítrico; tal como un grupo diolato de diazolio; la acidez del ambiente que rodea el polímero que eluye el óxido nítrico, y la temperatura del ambiente que rodea el polímero que libera óxido nítrico (una temperatura más alta promueve la elución del óxido nítrico). En una modalidad de la presente invención se mezcla un polímero que eluye óxido nítrico, tal como L-PEI-NO, con un polímero portador, para disminuir o prolongar la elución del óxido nítrico. También, en otra modalidad, se puede mezclar el polímero que eluye óxido nítrico con más de un polímero portador, de manera que se pueda controlar a voluntad la elución o liberación, para ajustaría a necesidades específicas. Dicha necesidad, por ejemplo, puede ser una elución lenta durante un primer periodo de tiempo, cuando el polímero que eluye óxido nítrico es hidrófobo, y una elución más rápida durante un segundo periodo de tiempo, cuando el ambiente del polímero que eluye óxido nítrico se ha alterado para hacerlo más hidrófilo. Esto se puede obtener, por ejemplo, utilizando polímeros biodegradables, de manera que se obtenga una elución lenta durante un primer periodo de tiempo, después del cual, cuando se ha disuelto el polímero hidrófobo, el polímero hidrófilo provea una mayor elución del óxido nítrico. De esa manera, un polímero portador más hidrófobo dará una elución menor de óxido nítrico, puesto que el donador de protones, activador, tal como agua o un fluido del cuerpo, penetrará más lentamente en el polímero portador. Por otra parte, un polímero hidrófilo actúa de manera opuesta. Un ejemplo de un polímero hidrófilo es el óxido de polietileno, y un ejemplo de un polímero hidrófobo es el poliestireno. Estos polímeros pueden ser mezclados con el polímero que eluye óxido nítrico, y luego pueden electrohilarse a fibras adecuadas. La persona con experiencia en la materia sabe cuales otros polímeros pueden ser usados para propósitos similares. La figura 4 ilustra dos perfiles de elución (concentración de NO frente a tiempo) para dos mezcla diferentes de polímero: un polímero que eluye óxido nítrico, mezclado con un polímero portador hidrófilo, en un ambiente ácido (A); y un polímero que eluye óxido nítrico, mezclado con un polímero portador hidrófobo, en un ambiente neutro (B). En una modalidad, este polímero portador está sustituido por otro material con propiedades hidrófobas o hidrófilas. Por lo tanto, el término "material portador", en el presente contexto, debe ser interpretado incluyendo los polímeros portadores y otros materiales que tengan propiedades hidrófilas o hidrófobas. En otra modalidad de la presente invención, la elución del óxido nítrico desde un polímero que eluye óxido nítrico, tal como L-PEI-NO, es influenciada por la presencia de protones. Esto significa que un ambiente más ácido provee una elución más rápida del óxido nítrico. Al activar el polímero que eluye óxido nítrico, o una mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y un material portador, con un fluido ácido, tal como una solución de ácido ascórbico, se puede acelerar la elución del óxido nítrico. Los polímeros portadores y los materiales portadores mencionados en lo que antecede pueden afectar otras características diferentes a la regulación de la elución del óxido nítrico. Un ejemplo de tales características es la resistencia mecánica. Con respecto a los polímeros portadores o los materiales portadores, el polímero que eluye NO puede ser integrado en cualquiera de esos materiales, hilarse conjuntamente con cualquiera de esos materiales o hilarse encima de cualquiera de esos materiales, en todas las modalidades de la presente invención. La hilatura incluye: electrohilatura, hilatura en aire, hilatura húmeda, hilatura en seco, hilatura en fusión e hilatura en gel. De esta manera se pueden fabricar fibras de una mezcla de polímeros, que comprende un polímero que eluye óxido nítrico y un polímero portador, o un material portador, con características predefinidas de elución de óxido nítrico. Estas características pueden diseñarse a la medida para diferentes perfiles de elución, en diferentes aplicaciones. Los polímeros que eluyen NO, presentes en los dispositivos, pueden ser combinados con plata, por ejemplo, plata hidroactivada. La integración de plata en los dispositivos da una potencia extra en el proceso de cicatrización. De preferencia la plata puede ser liberada de los dispositivos en la forma de iones plata. La integración de la plata en el dispositivo puede presentar varias ventajas. Un ejemplo de dicha ventaja es que la plata puede mantener al propio dispositivo libre de bacterias o de virus; mientras que el polímero que eluye óxido nítrico eluye la dosis terapéutica de óxido nítrico hacia el sitio de aplicación localizada. Se puede fabricar el dispositivo, por ejemplo, electrohilando L-PEI u otros polímeros que comprendan L-PEI, o que están dispuestos en combinación con L-PEI. El L-PEI es el cargado a un voltaje característico, y libera un chorro fino de L-PEI como un haz de fibras de polímero de L-PEI. Este chorro de fibras de polímero puede ser dirigido a una superficie que se va a tratar. La superficie que se va a tratar puede ser, por ejemplo, cualquier material adecuado con respecto a un dispositivo. Las fibras electrohíladas de L-PEI se unen entonces al material y forman un revestimiento/capa de L-PEI sobre el dispositivo de acuerdo con la invención. El material básico del dispositivo puede ser polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón, poliolefinas y látex, o cualquier combinación de ellos, o látex. Se puede integrar el polímero que eluye NO en, se puede hilar junto con, o se puede hilar encima de, cualquiera de estos materiales, en todas las modalidades de la presente invención. El polímero que eluye óxido nítrico puede comprender una amina secundaria, ya sea en el esqueleto o como un dependiente, tal como se describió previamente. Esto formará un polímero bueno que eluye óxido nítrico. La amina secundaria debe tener una carga negativa fuerte para ser fácil de cargar con el óxido nítrico. Si hay un ligando cerca de la amina secundaria, tal como en un átomo de carbono vecino al átomo de nitrógeno, con mayor electronegatividad que el nitrógeno (N), es muy difícil cargar el polímero con el óxido nítrico. Por otra parte, si hay un ligando positivo cercano a la amina secundaria, tal como en un átomo de carbono vecino al átomo de nitrógeno, aumentará la electronegatividad de la amina y, de esa manera, aumentará la posibilidad de cargar el polímero que eluye el óxido nítrico, con óxido nítrico. En una modalidad de la presente invención se puede estabilizar el polímero de óxido nítrico con una sal. Puesto que el grupo que eluye el óxido nítrico, tal como un grupo diolato de diazenio, usualmente es negativo, se puede usar un ion contrario, positivo, tal como un catión, para estabilizar el grupo que eluye óxido nítrico. Se puede seleccionar este catión, por ejemplo, del grupo que comprende cualquier catión del grupo 1 o del grupo 2 de la Tabla Periódica, tal como Na+, K+, Li+, Be2+, Ca2+, Mg2+, Ba2+ y/o Sr2*. Diferentes sales del mismo polímero que eluye óxido nítrico tendrán diferentes propiedades. De esa manera, se puede seleccionar una sal (o catión) adecuada, para diferentes propósitos. Los ejemplos de polímeros estabilizados catiónicos son L-PEI-NO-Na, es decir, el diolato de L-PEI-diazenio estabilizado con sodio, y L-PEI-NO-Ca, es decir, el diolato de L-PEI-diazenio estabilizado con calcio. Otra modalidad de la presente invención comprende mezclar el polímero que eluye óxido nítrico, o una mezcla del polímero que eluye óxido nítrico y un material portador, con un agente absorbente. Esta modalidad provee la ventaja de una elución acelerada de óxido nítrico puesto que el polímero, o la mezcla de polímeros, por medio del agente absorbente, puede absorber más rápidamente el fluido activador, tal como agua o un fluido del cuerpo. En un ejemplo, se mezcla 80 por ciento (en peso/peso) de agente absorbente con el polímero que eluye óxido nítrico, o con la mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y material portador, y en otra modalidad, se mezcla de 10 a 50 por ciento (en peso/peso) de agente absorbente con el polímero que eluye óxido nítrico, o una mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y material portador. Puesto que la elución de óxido nítrico se activa mediante un donador de protones, tal como agua, puede ser ventajoso mantener el polímero que eluye óxido nítrico, o la mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y material portador, en contacto con el donador de protones. Si una indicación requiere una elución de óxido nítrico durante un periodo de tiempo prolongado, es ventajoso un sistema que presente la posibilidad de mantener en contacto el donador de protones con el polímero que eluye óxido nítrico, o con una mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y material portador. Por lo tanto, en otra modalidad adicional de la presente invención, la elución del óxido nítrico puede regularse añadiendo un agente absorbente. El agente absorbente absorbe el donador de protones, tal como agua, y mantiene el donador de protones en contacto íntimo con el polímero que eluye óxido nítrico durante periodos prolongados de tiempo. Se puede seleccionar el agente absorbente del grupo que comprende poliacrilatos, óxido de polietileno, carboximetilcelulosa y celulosa microcristalina, algodón y almidón. También se puede usar este agente absorbente como un agente de carga. En este caso, el agente de carga puede impartir una textura deseada al polímero que eluye óxido nítrico o a la mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y el material portador. Por supuesto es posible elecrohilar los otros polímeros que eluyen NO, de acuerdo con lo anterior, sobre el dispositivo de acuerdo con la invención, al mismo tiempo que estar dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad, los polímeros que eluyen NO, empleados en los dispositivos de acuerdo con la presente invención son electrohilados de tal manera que se puedan obtener fibras de polímero que eluye NO puro. También están dentro del alcance de la presente invención la hilatura en corriente de gas, la hilatura en aire, la hilatura húmeda, la hilatura en seco, la hilatura en fusión o la hilatura en gel, de los polímeros que eluyen NO, sobre el dispositivo. El proceso de fabricación presenta las ventajas de una superficie grande de contacto de las fibras de polímero que eluye NO con el área que se va a trabar, el uso efectivo del polímero que eluye NO, y una manera de producir el dispositivo que tiene un costo razonable. En lo que sigue se describen algunos usos potenciales de la presente invención. Un método para el tratamiento terapéutico y/o la prevención de neuropatías y úlceras, en un lado de tratamiento de un cuerpo, por medio de un dispositivo que comprende un polímero que eluye óxido nítrico (NO), configurado para eluír una dosis terapéutica de óxido de nitrógeno (NO) cuando se usa para dicho tratamiento, que comprende exponer el sitio de tratamiento de la infección, en o sobre un cuerpo, a dicho óxido nítrico, cuando el polímero que se utiliza eluye el óxido de nitrógeno (NO), eluyendo una dosis terapéutica de óxido nítrico desde el polímero que eluye óxido nítrico, hacia el sitio de tratamiento. El método de acuerdo con lo anterior, en el que el sitio está localizado en una extremidad del cuerpo, y en el que dicho método comprende aplicar un condón / funda, una media, un parche / almohadilla / apresto y una cinta / revestimiento a dicha extremidad, para dicha exposición. El uso del óxido nítrico (NO) en una dosis terapéutica, para tratar terapéuticamente y/o prevenir neuropatías y úlceras en un lado de tratamiento de un cuerpo. Se puede implementar la invención de cualquier manera adecuada. Los elementos y los componentes de las modalidades de acuerdo con la invención pueden ser implantados física, funcional y lógicamente de cualquier forma adecuada. En realidad se puede implementar la funcionalidad en una sola unidad, en una pluralidad de unidades o como parte de otras unidades funcionales. Aun cuando se ha descrito la presente invención en lo que antecede con referencia a modalidades específicas, no se pretende que esté limitada a la forma específica señalada aquí. Más bien la invención está limitada solamente por las reivindicaciones que vienen a continuación, siendo posibles igualmente otras modalidades diferentes a las específicas precedentes, que quedan dentro del alcance de esas reivindicaciones que vienen a continuación. En las reivindicaciones, el término "comprende / que comprende" no excluye la presencia de otros elementos o pasos. Adicionalmente, aun cuando estén mencionados individualmente, se puede implementar una pluralidad de medios, elementos o pasos de método. Adicionalmente, si bien se pueden incluir aspectos individuales en diferentes reivindicaciones, es posible que éstos puedan ser combinados ventajosamente; y la inclusión en diferentes reivindicaciones no implica que no sea factible ni ventajosa una combinación de aspectos. Adicionalmente, las referencias en singular no excluyen la pluralidad. Los términos "uno", "una", "primero", "segundo", etc., no son obstáculo para la pluralidad. Los signos de referencia en las reivindicaciones están dados meramente como un ejemplo esclarecedor, y no se deben considerar como limitaciones al alcance de las reivindicaciones, de ninguna manera.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- El uso de óxido nítrico (NO) en un medicamento para tratar terapéuticamente y/o prevenir neuropatías o neuropatía y úlceras en un sitio de tratamiento de un cuerpo. 2 - El uso de óxido nítrico (NO) para la fabricación de un medicamento para tratamiento y/o prevención de neuropatía o neuropatía y úlceras. 3.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en el que la neuropatía es una neuropatía diabética periférica. 4.- Un dispositivo no implantable configurado para tratar tópicamente terapéuticamente de manera localizada, y/o para prevenir neuropatías, o neuropatías y úlceras que resultan de la neuropatía, en un sitio de aplicación localizada de un cuerpo, en el que: dicho dispositivo comprende un polímero que eluye óxido nítrico (NO), configurado para eluír una dosis terapéutica de óxido nítrico (NO) cuando se usa para dicho tratamiento y/o prevención; y donde el dispositivo está configurado para exponer dicho sitio de aplicación directa en un cuerpo, al óxido nítrico, cuando el polímero, durante el uso, eluye óxido nítrico (NO); donde el polímero que eluye óxido nítrico (NO) está integrado con un material portador, de manera que el material portador, durante el uso, regule y controla la elución de la dosis terapéutica de óxido nítrico (NO); y caracterizado porque: el dispositivo incluye una bolsa donadora de protones, una esponja donadora de protones, sellada, o un donador de protones micro encapsulado. 5.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, en el que la elución de óxido nítrico (NO) desde el dispositivo, durante el uso, está dirigida hacia el sitio de aplicación directa para esa exposición. 6.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 5, que comprende una primera membrana, que es permeable al óxido nítrico, en un primer lado del dispositivo; ese primer lado, durante el uso, está orientado hacia el sitio de tratamiento; y una segunda membrana que tiene baja permeabilidad, o sustancialmente carece de permeabilidad al óxido nítrico, en un segundo lado del dispositivo, que está orientado, durante el uso, en alejamiento del sitio de tratamiento; de manera que se provea la dirección sustancial del óxido nítrico (NO) desde el dispositivo, durante su uso, mientras que se previene sustancialmente la elución del óxido nítrico desde el dispositivo, durante el uso, desde el segundo lado. 7.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, 5 o 6, en el que el polímero que eluye óxido nítrico (NO) comprende grupos diolato de diazenio, grupos S-nitrosilados y grupos O-nitrosilados, o cualquier combinación de ellos. 8.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 7, en el que el polímero que eluye óxido nítrico (NO) es L-PEI (polietilenimina lineal), cargado con óxido nítrico (NO) a través de los grupos diolato de diazenio, grupos S-nitrosilados o grupos O-nitrosilados, o cualquier combinación de ellos, dispuestos para liberar el óxido nítrico (NO) en el sitio de aplicación localizada, en o de un cuerpo, para el tratamiento o la prevención de neuropatías en ese sitio. 9.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 7, en el que el polímero que eluye óxido nítrico está seleccionado del grupo que comprende: aminocelulosa, aminodextranos, quitosán, quitosán aminado, polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polibutilenimina, poliuretano, poli(espermato de butanodiol), poli(iminocarbonato), polipéptido, carboximetilcelulosa (CMC), poliestireno, poli(cloruro de vinilo) y polidimetilsiloxano, o cualquier combinación de ellos; y estos polímeros mencionados están injertados en un esqueleto inerte, tal como un esqueleto de polisacárido o un esqueleto celulósico. 10.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, 5 o 6, en el que el dispositivo tiene una forma seleccionada del grupo que consiste de: una media, una cinta / revestimiento; un parche o apresto y un aposito, configurados para tratar terapéuticamente por aplicación localizada y/o para prevenir: neuropatía diabética, macroangiopatía, úlceras diabéticas y/o trastornos vasoconstrictivos, en el sitio de tratamiento. 11.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 10, en el que la media, la cinta / revestimiento o el aposito están fabricados de: polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón, poliolefinas y látex, o cualquier combinación de ellos; y la media, la cinta / revestimiento o un aposito incluyen el polímero que eluye el óxido nítrico (NO), configurado para eluír, durante el uso, el óxido nítrico al sitio de aplicación localizada. 12.- Dispositivo de conformidad con las reivindicaciones 4 a 11 , en el que dicho dispositivo es parcialmente desintegrable cuando se somete a un donador de protones. 13.- Dispositivo de conformidad con las reivindicaciones 11 o 12, en el que dicho donador de protones está seleccionado del grupo que comprende: agua, sangre, linfa, bilis, metanol, etanol, propanoles, butanoles, pentanoles, hexanoles, fenoles, naftoles, polioles, fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formiatos, propionatos, butiratos, ácidos grasos y aminoácidos, o cualquier combinación de ellos. 14.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 13, en el que el donador de protones tiene adicionado un agente tensioactivo; facilitando el agente tensioactivo, durante el uso, la humectación del dispositivo. 15.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, en el que el polímero comprende plata, configurada para exponerla al sitio de aplicación localizada. 16.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, en el que el polímero está configurado para actuar como un potenciador para parches que eluyen fármacos, cuando están en uso. 17.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 4 o 5, en el que el polímero que eluye óxido nítrico está en forma de nanopartículas o microesferas. 18.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, en el que las nanopartículas o las microesferas están encapsuladas en un material adecuado, tal como: polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón, poliolefinas y látex, o cualquier combinación de ellos. 19.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, en el que las nanopartículas o las microesferas están integradas en un gel, un hidrogel, una espuma o una crema. 20.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, 5 o 6, en el que el material portador está seleccionado del grupo que consiste de: polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a ase de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón, poliolefinas y látex, o cualquier combinación de ellos. 21.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, en el que el polímero que eluye óxido nítrico comprende una amina secundaria en el esqueleto, o una amina segundaria, como dependiente. 22.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 21 , en el que está localizado un ligando positivo en un átomo de carbono vecino a la amina secundaria. 23.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 4 o 20, que comprende un agente absorbente. 24.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 23, en el que dicho agente absorbente está seleccionado del grupo que comprende: poliacrilato, óxido de polietileno, carboximetilcelulosa (CMC), celulosa microcristalina, algodón o almidón, o cualquier combinación de ellos. 25.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, 20, 21 o 22, que comprende un catión; estabilizando dicho catión al polímero que eluye óxido nítrico. 26.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 25, en el que el catión está seleccionado del grupo que comprende: Na+, K+, Li+, Be2+, Ca2+, Mg2+, Ba2+ y/o Sr2+, o cualquier combinación de ellos. 27.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, en el que el material portador es un hidrogel. 28.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, en el que el polímero que eluye óxido nítrico es activable mediante donadores de protones; donde un polímero que eluye óxido nítrico, antes del uso, es mantenido separado del donador de protones, hasta que se inicie la elución del óxido nítrico. 29.- Dispositivo de conformidad con la reivindicación 28, en el que el dispositivo es un dispositivo del tipo de jeringa, que tiene dos recipientes separados; donde el primer recipiente contiene un agente activador de la liberación de NO, basado en un donador de protones, tal como un gel; y un segundo recipiente contiene un gel basado en un no donador de protones, que comprende el polímero que eluye óxido nítrico; donde el dispositivo del tipo jeringa está configurado para proveer el mezclado al administrar al sitio de aplicación localizada. 30.- Un proceso de fabricación para un dispositivo configurado para tratamiento terapéutico por aplicación localizada y/o para prevención de neuropatías, o neuropatía y úlceras que son el resultado de la neuropatía, en un lado de aplicación localizada de un cuerpo, de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende: seleccionar un polímero que eluye óxido nítrico (NO), configurado para eluír una dosis terapéutica de óxido nítrico (NO) cuando se usa para ese tratamiento terapéutico y/o la prevención de la neuropatía, o de neuropatía y úlceras resultantes de dicha neuropatía; seleccionar un material portador; dicho material portador está configurado para regular y controlar la elución de la dosis terapéutica de óxido nítrico (NO); incorporar el polímero que eluye NO con el material portador, en un material que eluye óxido nítrico (NO), de manera que el material portador, durante el uso del dispositivo, regule y controle la elución de la dosis terapéutica de óxido nítrico (NO); y desplegar el material que eluye óxido nítrico en una forma adecuada, o como un revestimiento sobre un portador, para formar por lo menos parte del dispositivo; de modo que el dispositivo esté configurado para exponer un sitio de aplicación terapéutica localizada al óxido nítrico cuando, durante el uso, el polímero que eluye NO eluya el óxido nítrico (NO); y aplicar a dicho dispositivo una bolsa donadora de protones, una esponja donadora de protones sellada, o un donador de protones micro encapsulado. 31.- El método de fabricación de conformidad con la reivindicación 30, que comprende adicionalmente aplicara un material que tenga baja permeabilidad o carezca sustancialmente de permeabilidad al óxido nítrico (NO) en un lado del dispositivo que está destinado a quedara orientado lejos del sitio terapéutico de aplicación directa, de modo que la elución del óxido nítrico, durante el uso, esté dirigida hacia ese sitio terapéutico de aplicación directa. 32.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindica-ción 30 o 31 , en el que el despliegue comprende: electrohilatura, hilatura en aire, hilatura en gas, hilatura húmeda, hilatura en seco, hilatura en fusión o hilatura en gel del polímero que eluye NO. 33.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 31 o 32, en el que la selección del polímero que eluye óxido nítrico (NO) comprende seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas que eluyen óxido nítrico (NO), de preferencia nanofibras, nanopartículas o microesferas. 34.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 31 o 32, en el que la incorporación del polímero que eluye NO con el material portador comprende integrar el polímero que eluye NO en el material portador, hilando el polímero que eluye NO junto con el material portador, o hilando el polímero que eluye NO sobre el material portador, a fin de predefinir las características de elución de óxido nítrico en el dispositivo. 35.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 30, que comprende adicionalmente integrar plata en el dispositivo. 36.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 30, en el que aplicar un donador de protones micro encapsulado al dispositivo comprende microencapsular un donador de protones en microcápsulas; y aplicar las microcápsulas al material que eluye óxido nítrico (NO). 37.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 36, en el que la aplicación comprende pegar en patrón, o hilar el material que eluye NO, sobre las microcápsulas. 38.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 36, que comprende formar las microcápsulas a una primera película, cinta o funda; formar una segunda película, cinta o funda del material que eluye NO; y pegar la primera película, cinta o funda, de microcápsulas, con la segunda película, cinta o funda de material que eluye NO. 39.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindica-ción 3, en el que el paso de pegar comprende pegar con un patrón, de tal manera que se obtenga un patrón que incluya espacios libres de pegamento. 40.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 36, que comprende formar las microcápsulas en una primera película, cinta o funda, e hilar directamente el material que eluye NO sobre la película, la cinta o la funda de microcápsulas, que contienen un donador de protones. 41.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 40, que comprende proveer un indicador de activación, configurado para indicar cuando se rompen las microcápsulas, de manera que se someta el material que eluye NO al donador de protones, para eluír el NO. 42.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 41 , en el que el proveer un indicador de activación comprende proveer un agente colorante dentro de las microcápsulas. 43.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 41 , en el que el proveer un indicador de activación comprende seleccionar un material para las microcápsulas, o seleccionar un espesor de pared para las microcápsulas, de manera que se cree un sonido cuando se rompan las microcápsulas. 44.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 41 , en el que el proveer un indicador de activación comprende mezclar un material de aroma dentro de las microcápsulas. 45.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 41 , en el que el proveer un indicador de activación comprende proveer una sustancia que cambie de color cuando entre en contacto con el donador de protones. 46.- El uso de un polímero que eluye óxido nítrico (NO) para la fabricación de un dispositivo para el tratamiento de neuropatías o de neuropatía y úlceras resultantes de la neuropatía, que incluye neuropatía diabética periférica, en el que: el óxido nítrico que está cargado en el dispositivo es eluido como óxido nítrico (NO) desde el polímero que eluye NO, a una dosis terapéutica, cuando se usa en un sitio de aplicación localizada de un cuerpo. 47.- El uso de conformidad con la reivindicación 46, en el que la dosis terapéutica es de 0.001 a 5000 ppm, tal como de 0.01 a 3000 ppm, tal como de 0.1 a 1000 ppm, tal como 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 ppm. 48.- Un método para tratar terapéuticamente y/o prevenir la neuropatía, o neuropatía y úlceras resultantes de la neuropatía, en un lado de tratamiento de un cuerpo, por medio de un dispositivo que comprende un polímero que eluye óxido nítrico (NO), configurado para eluír una dosis terapéutica de óxido de nitrógeno (NO) cuando se usa para dicho tratamiento, que comprende: exponer el sitio de tratamiento de la neuropatía, en o de un cuerpo, al óxido nítrico, cuando el polímero, durante el uso, eluye óxido de nitrógeno a una dosis terapéutica de óxido nítrico, desde el polímero que eluye óxido nítrico, hacia el sitio de tratamiento. 49.- El método de conformidad con la reivindicación 48, en el que el sitio es una extremidad de un cuerpo; y donde el método comprende aplicar un condón / funda, una media, un parche / almohadilla / apresto, y una cinta / revestimiento, a la extremidad mencionada, para dicha exposición.