MX2007008985A

MX2007008985A - Composiciones de liberacion controlada que comprenden un agente anti-sicotico.

Info

Publication number: MX2007008985A
Application number: MX2007008985A
Authority: MX
Inventors: Scott Jenkins; Gary Liversidge
Original assignee: Elan Pharma Int Ltd
Priority date: 2005-01-26
Filing date: 2006-01-26
Publication date: 2007-12-06
Also published as: CA2595885A1; WO2006081347A3; KR20070102563A; AU2006209212B2; NO20074313L; CN101124209A; ZA200706068B; EA200701591A1; BRPI0606932A2; WO2006081347B1; WO2006081347A2; JP2008528607A; US20080268043A1; EP1846382A2; AU2006209212A1; IL184768A0

Abstract

La invencion se refiere a una formulacion para el tratamiento de episodios maniacos agudos asociados con trastorno bipolar I que comprende un agente anti-sicotico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina; litio; y divalproex. La formulacion comprende un primer componente que comprende una primera poblacion del agente anti-sicotico y por lo menos un componente subsiguiente que comprende una poblacion subsiguiente del agente anti-sicotico y que permita la libracion modificada del agente. La combinacion del primero y de los componentes subsiguientes en operacion suministra el agente anti-sicotico en un modo por pulsos o controlado a traves de un periodo de hasta veinticuatro horas.

Description

COMPOSICIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA QUE COMPRENDEN UN AGENTE ANTI-SICOTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación novedosa para la liberación controlada, a través de un periodo de tiempo de hasta veinticuatro horas, de un agente anti-sicótico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina, por ejemplo, quetiapina o una sal del mismo; litio; y divalproex. La formulación se utiliza, en particular, en el tratamiento de pacientes que padecen de episodios maniacos agudos asociados con trastorno bipolar I.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Fumarato de quetiapina (sal fumarato (2:1) de 2-[2- (4-dibenzo [b, f] [1.4] tiazepin-11-il-l-piperazinil) etoxi] -etanol) es un agente anti-sicótico que pertenece a una clase química novedosa, los derivados de dibenzotiazepina, y es vendido bajo la marca comercial registrada SEROQUEL® por AstraZeneca Pharmaceuticals, LP, de Wilmington, Delaware. Este es un antagonista en receptores de neurotransmisor múltiples en el cerebro: receptores 5HTiA y 5HT2 de serotonina (CI50 = 717 y 148 nM respectivamente) , receptores Di y D2 de dopamina (CI50 = 1268 y 329 nM respectivamente) , receptores Hx de histamina (CI50 = 30 nM) , y receptores ax y a2 adrenérgicos (CI50 = 94 & 271 nM, respectivamente) . La actividad del fumarato de quetiapina se debe principalmente al fármaco precursor. El mecanismo para su acción, al igual que para el de otros agentes anti-sicóticos, se desconoce. Sin embargo, se ha propuesto que la actividad terapéutica de quetiapina en esquizofrenia es mediada a través de una combinación de antagonismo de dopamina tipo 2 (D2) y serotonina tipo 2 (5HT2) . Las farmacocinéticas de dosis múltiple de quetiapina son proporcionales a la dosis dentro del intervalo de dosificación clínico propuesto, y la acumulación de quetiapina se puede predecir después de dosificación múltiple. La eliminación de quetiapina es principalmente mediante metabolismo hepático con un tiempo de vida media terminal promedio de aproximadamente 6 horas dentro del intervalo de dosificación clínica propuesto. Se espera que se logren concentraciones en estado constante dentro de dos días de dosificación. Debido al alto grado de biodisponibilidad y metabolismo rápido del agente anti-sicótico, el agente típicamente se tiene que administrar múltiples veces. Además, se cree que permitir que la población de agente anti-sicótico de una administración se elimine del sistema del paciente antes de la administración de una población subsiguiente de agente anti-sicótico es un factor que contribuye para reducir o evitar la tolerancia por parte del paciente. Sin embargo, dichas administraciones múltiples pueden dar como resultado problemas relacionados con la aceptación del paciente y con costos incrementados de cuidado a la salud. Por consiguiente, sería conveniente proveer una formulación que permita el suministro de un agente anti-sicótico en un perfil de liberación controlada o retardada. De manera más específica, sería bastante benéfico para los pacientes que padecen de episodios maniacos agudos asociados con trastorno bipolar I que el agente se pueda formular para que sea liberado en una manera bifásica o por pulsos de modo tal que el agente pueda proveer su actividad farmacológica a través de un periodo prolongado de tiempo, en particular, un periodo de veinticuatro horas, en lugar de ser metabolismo rápidamente. De esta manera, los pacientes que padecen de episodios maniacos agudos asociados con trastorno bipolar I se pueden beneficiar de los efectos terapéuticos del agente anti-sicótico durante periodos prolongados de tiempo sin la necesidad de tomar más de una dosis por día. La patente Norteamericana No. 4,879,288 para Warner et al., titulada "Novel Dibenzothiazepine Antipsychotic" , se incorpora en la presente invención para referencia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención es una formulación que comprende: (A) un primer componente que comprende una primera población de un agente anti-sicótico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina; litio; y divalproex; y (B) por lo menos un componente subsiguiente que comprende una población subsiguiente de un agente anti-sicótico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina; litio; y divalproex; y que permite la liberación modificada del agente. Otro aspecto de la presente invención es una forma de dosificación que comprende: (A) partículas que comprenden un primer componente que comprende una primera población de un agente anti-sicótico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina; litio; y divalproex; y (B) partículas que comprenden un componente subsiguiente que comprende una población subsiguiente de un agente anti-sicótico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina; litio; y divalproex; y que permite la liberación modificada del agente. Otro aspecto de la presente invención es una forma de dosificación que comprende: (A) mini-tabletas que comprenden un primer componente que comprende una primera población de un agente anti-sicótico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina; litio; y divalproex; y (B) mini-tabletas que comprenden un componente subsiguiente que comprende una población subsiguiente de un agente anti-sicótico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina; litio; y divalproex; y que permite la liberación modificada del agente. Incluso otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de episodios maniacos agudos asociados con trastorno bipolar I, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación que comprende (A) un primer componente que comprende una primera población de un agente anti-sicótico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina; litio; y divalproex; y (B) por lo menos un componente subsiguiente que comprende una población subsiguiente de un agente anti-sicótico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina; litio; y divalproex; y que permite la liberación modificada del agente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Formulaciones similares a aquellas descritas en la presente invención se describen y reclaman en las patentes E.U.A. Nos. 6,228,398 y 6,730,325 para Devane et al, de las cuales ambas se incorporan para referencia en la presente invención. La presente invención se refiere a una formulación que suministra un agente anti-sicótico en un modo por pulsos o bimodal. El agente anti-sicótico se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina, por ejemplo, quetiapina o una sal del mismo (por ejemplo, fumarato de quetiapina) ; litio; y divalproex. La formulación comprende: (A) un "primer componente" que comprende una primera población de dicho agente anti-sicótico; y (B) por lo menos un "componente subsiguiente" que comprende una población subsiguiente de dicho agente anti-sicótico y que permite la liberación modificada del agente. El agente incluido en cada uno de estos componentes puede ser el igual o diferente a aquel incluido en el otro u otros componentes y puede estar presente en una cantidad que sea igual o diferente de la cantidad presente en el otro u otros componentes.

En una modalidad de la presente invención, sustancialmente el total de una población de agente anti-sicótico es liberado antes de la liberación de la población subsiguiente del agente anti-sicótico. En casos cuando se desee reducir al mínimo la tolerancia por parte del paciente suministrando un régimen de dosificación en el que una población del agente anti-sicótico se haya eliminado del sistema del paciente antes de la liberación de una segunda población del agente anti-sicótico, la liberación de la población subsiguiente se retrasa hasta que haya ocurrido dicha eliminación. En una modalidad de la presente invención, la liberación de una población subsiguiente del agente anti-sicótico se retrasa durante un periodo de por lo menos dos horas después de administrar la formulación. La población subsiguiente es liberada después a través del remanente del periodo de veinticuatro horas después de la administración. En una modalidad de la presente invención, el "primer componente" (como se describió anteriormente) permite la liberación de la población del agente anti-sicótico contenido en el mismo en forma sustancialmente inmediata después de la administración de la formulación (de aquí en adelante, dicho componente se denomina un "componente de liberación inmediata"). En otra modalidad de la presente invención, el "primer componente" (como se describió anteriormente) permite la liberación de la población del agente anti-sicótico contenido en el mismo en forma sustancialmente inmediata después que ha transcurrido un periodo de tiempo después de la administración de la formulación (de aquí en adelante, dicho componente se denomina un "componente de liberación inmediata retardada"). En una modalidad de la presente invención, el componente subsiguiente es un componente que comprende medios que permiten la liberación modificada de la población del agente anti-sicótico contenido en el mismo (de aquí en adelante, dicho componente se denomina un "componente de liberación modificada"). La liberación de esta población del agente anti-sicótico se modifica de manera tal que exista un periodo de tiempo entre la liberación de la población previa y la liberación de la presente población (de aquí en adelante, este tiempo se conoce como el "tiempo de retraso"). Dicha liberación modificada puede ser una liberación inmediata retardada como se describió anteriormente o una liberación controlada (por ejemplo, hasta de veinticuatro horas) . Los medios que permiten la liberación modificada pueden ser un recubrimiento, una matriz, o ambos. Se pude variar la duración del tiempo de retraso alterando la formulación y/o la cantidad del recubrimiento, la matriz, y/u otros aspectos de los componentes (por ejemplo, la cantidad y naturaleza del agente anti-sicótico o la cantidad y naturaleza de los agentes y en aditivos contenidos en el componente) . En una modalidad de la presente invención, el tiempo de retraso es de cuatro horas . En una modalidad de la presente invención, el perfil de liberación del agente anti-sicótico desde la formulación imita el de un perfil en plasma deseado del mismo. El perfil puede ser uno en el cual dos o más pulsos de concentraciones elevadas del agente anti-sicótico (picos) estén intercalados con periodos de concentración baja (valles) . Dicho perfil se denomina un "perfil pulsátil". Se dice que un perfil pulsátil con dos picos es "bimodal" . Se dice que una formulación que produce, después de la administración, un perfil pulsátil para el agente activo en la misma, exhibe "liberación pulsada" del agente. Se puede obtener un perfil pulsátil, por ejemplo, mediante el uso de una formulación que comprenda un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada. La formulación puede comprender componentes de liberación modificada adicionales según se desee. Un perfil de liberación pulsátil como el que se produce a partir de una sola administración de la formulación de la presente invención es conveniente cuando se desea suministrar dos o más pulsos del agente anti-sicótico sin la necesidad de dos o más administraciones del mismo. Dependiendo de la duración del tiempo de retraso, si existiera, entre la liberación de las diversas poblaciones del agente anti-sicótico y la naturaleza de la liberación (por ejemplo, inmediata, modificada, etc.), los pulsos en el perfil en plasma pueden estar bien separados y claramente definidos (por ejemplo, cuando el tiempo de retraso es largo) o estos pueden estar sobrepuestos hasta cierto grado (por ejemplo, cuando el tiempo de retraso es corto) . Un ejemplo de los medios antes mencionados que permiten la liberación modificada del agente anti-sicótico a partir de un componente de liberación modificado (de aquí en adelante, los "medios de liberación modificada") es un recubrimiento (de aquí en adelante, un "revestimiento de liberación modificada") . Se puede utilizar cualquier material de recubrimiento que modifique la liberación del agente anti-sicótico en la manera deseada. En particular, los materiales de recubrimiento apropiados para ser utilizados en la práctica de la invención incluyen pero no se limitan a materiales de recubrimiento poliméricos, tales como ftalato de acetato de celulosa, trimaletato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxi-propilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de metacrilato de amonio tales como aquellos vendidos bajo la marca commercial Eudragit® RS y RL, ácido poliacrílico y copolímeros de poliacrilato y metacrilato tales como aquellos vendidos bajo la marca comercial Eudragit® S y L, acetato de polivinil-acetaldietilamino, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca; hidrogeles y materiales formadores de gel, tales como polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, carmelosa sódica, carmelosa de calcio, carboximetil-almidón sódico, alcohol polivinílico, hidroxietilcelulosa, metil-celulosa, gelatina, almidón, y polímeros entrelazados basados en celulosa en los cuales el grado de entrelazamiento es bajo para facilitar la adsorción de agua y la expansión de la matriz polimérica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón entrelazado, celulosa microcristalina, quitina, copolímero de aminoacril-metacrilato (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas) , pululana, colágena, caseína, agar, goma arábiga, carboximetilcelulosa sódica, (polímeros expandibles hidrofílicos) poli (metacrilato de hidroxialquilo) (peso molecular 5 k-5,000 k aproximadamente), polivinilpirrolidona (peso molecular 10 k-360 k aproximadamente) , hidrogeles aniónicos y catiónicos, alcohol polivinílico que tenga un contenido bajo de acetato residual, una mezcla expandible de agar y carboximetil-celulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o isobutileno, pectina (peso molecular 30 k-300 k aproximadamente) , polisacáridos tales como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamidas, óxidos de polietileno Polyox® (peso molecular 100 k-5,000 k aproximadamente) , polímeros de acrilato AquaKeep™, diésteres de poliglucano, alcohol polivinílico entrelazado y poli-N-vinil-2-pirrolidona, glicolato de almidón sódico (por ejemplo, Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); polímeros hidrofílicos tales como polisacáridos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o de calcio, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, nitrocelulosa, carboximetil-celulosa, éteres de celulosa, óxidos de polietileno (por ejemplo, Polyox®, Union Carbide) , metil-etilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágena, almidón, maltodextrina, pululana, polivinil-pirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, esteres de ácido graso y glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit®, Rohm and Haas) , otros derivados de ácido acrílico, esteres de sorbitán, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amoniaco, alginatos de sodio, calcio, potasio, alginato de propilenglicol, agar, y gomas tales como arábiga, karaya, algarrobo, tragacanto, carrageninas, guar, xantano, escleroglucano y mezclas y combinaciones de las mismas. Como será apreciado por los expertos en la técnica, se pueden agregar al recubrimiento excipientes tales como plastificantes, lubricantes, solventes y similares. Los plastificantes apropiados incluyen por ejemplo monoglicéridos acetilados; glicolato de butil-ftalilbutilo; tartrato de dibutilo; ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; glicolato de etil-ftalil-etilo; glicerina; propilenglicol; triacetina; citrato; tripropioína; diacetina; ftalato de dibutilo; monoglicérido de acetilo; polietilenglicoles; aceite de ricino; citrato de trietilo; alcoholes polihídricos, glicerol, esteres acetato, triacetato de glicerol, trietil-citrato de acetilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butil-octilo, ftalato de di-isononilo, ftalato de butil-octilo, azelato de dioctilo, esteres de aceite de madera epoxidados, trimelitato de tri-isoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo. En una modalidad de la presente invención, el material del recubrimiento puede ser un material cuya integridad dependa del pH . En otra modalidad de la presente invención, el recubrimiento puede comprender una mezcla de metacrilato y metacrilato de amonio en la cual la proporción de metacrilato a metacrilato de amonio es 1:1. Otro ejemplo de los medios antes mencionados es un material de matriz (de aquí en adelante "material de matriz de liberación modificada") . Se puede utilizar cualquier material de matriz de liberación modificada apropiado o combinación apropiada de materiales de matriz de liberación modificada. Dichos materiales son conocidos por los expertos en la técnica. El término "material de matriz de liberación modificada" tal como se utiliza en la presente invención incluye polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos y mezclas de los mismos que puedan modificar la liberación de un agente anti-sicótico disperso en el mismo in vi tro o in vivo . Los materiales de matriz de liberación modificada apropiados para la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, alquilcelulosas tales como metilcelulosa y etilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, polialquil-metacrilatos, acetato de polivinilo y mezclas de los mismos . El experto en la técnica entenderá que algunos de los medios de liberación modificada antes descritos se pueden utilizar también en la producción del "componente de liberación inmediata retardada" antes descrito. En tal caso, los medios apropiados deben ser aquellos que puedan permitir una liberación sustancialmente inmediata del agente anti-sicótico contenido en el componente después que haya transcurrido un intervalo de tiempo después de la administración de la formulación. Por ejemplo, un componente de liberación inmediata retardada puede comprender un material de recubrimiento cuya integridad dependa del pH. En dicha modalidad, después que el componente llega a un entorno que tiene un pH bajo el cual se disocia la integridad del recubrimiento, el recubrimiento se desintegra y permite la liberación sustancialmente inmediata del agente anti-sicótico contenido en el componente. El componente de liberación modificada puede estar, por ejemplo, en forma de una formulación susceptible de erosión. En una formulación susceptible de erosión, la formulación puede emplear un recubrimiento de liberación modificada y/o un material de matriz de liberación modificada, de los cuales cualquiera o ambos se disuelven en agua con el paso del tiempo, perdiendo por lo tanto su integridad estructural . Una manera en la cual esto puede ocurrir es aquella en la que el ingrediente activo y el recubrimiento y/o material de matriz de liberación modificada se disuelven después de la ingestión por parte de un humano a través de un periodo controlado de tiempo. El componente de liberación modificada también puede estar, por ejemplo, en forma de una formulación controlada por difusión que permita la distribución gradual de la población del agente anti-sicótico en un medio líquido. Un ejemplo de dicha formulación se describe en la patente Norteamericana No. 6,586,006 para Roser et al., la cual se incorpora para referencia en la presente invención. El componente de liberación modificada también puede estar, por ejemplo, en forma de una formulación controlada por osmosis. Un ejemplo de dicha formulación se describe en la patente E.U.A. No. 6,110,498 para Rudnic et al. La formulación descrita en dicho documento es una que suministra un agente terapéutico que tiene solubilidad limitada en agua en forma solubilizada. El sistema de suministro comprende un núcleo que está libre de polímeros expandibles y que comprende agentes solubilizaantes no expandibles y agentes con acción de mecha. El agente terapéutico solubilizado se suministra a través de un pasaje en el recubrimiento semi-permeable de la tableta. Otro ejemplo de dicha formulación se describe en la patente E.U.A. No. 6,814,979 para Rudnic et al. La formulación descrita en dicho documento comprende: (A) una pared semi-permeable que mantiene su integridad durante el suministro farmacéutico y que tiene por lo menos un pasaje de un lado a otro de la misma; y (B) una composición individual, homogénea dentro de dicha pared, cuya composición consiste esencialmente de (i) un agente farmacéuticamente activo, (ii) por lo menos un agente solubilizante no expandible que incrementa la solubilidad del agente farmacéuticamente activo, (iii) por lo menos un agente osmótico no expandible, y (iv) un agente con acción de mecha no expandible dispersado a través de toda la composición el cual incrementa el área de superficie de contacto del agente farmacéutico con el fluido acuoso entrante. Ambas patentes quedan incorporadas para referencia en la presente invención. En modalidades de la presente invención en las cuales se utiliza fumarato de quetiapina como un agente anti-sicótico, éste puede estar presente ya sea en forma de un enantiómero sustancialmente ópticamente puro o como una mezcla, racémica o no, de enantiómeros. En una modalidad de la presente invención, el fumarato de quetiapina está presente en cada componente de la formulación en una cantidad de 0.1 mg aproximadamente hasta 1 g aproximadamente, de preferencia en una cantidad de 0.1 mg aproximadamente hasta 500 mg, más preferido en una cantidad de 0.5 a 60 mg, y más preferido aún en una cantidad de 2.5 a 30 mg . Además de lo anterior, la formulación de la presente invención puede comprender también compuestos adicionales, por ejemplo, un incrementador y un sensibilizador. Un incrementador es un compuesto que puede incrementar la absorción y/o biodisponibilidad de un agente activo. Los ejemplos de dicho incrementador incluyen: ácidos grasos de cadena media y sales, esteres, éteres y derivados de los mismos (por ejemplo, glicéridos y triglicéridos) ; agentes tensoactivos no iónicos (por ejemplo, agentes tensoactivos no iónicos que se pueden preparar haciendo reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol de ácido graso, un alquilfenol, o un éster de ácido graso y sorbitán o glicerol; inhibidores de citocromo P450) ; e inhibidores de glucoproteína P y similares. Una formulación de conformidad con la presente invención se puede formular en cualquier forma de dosificación apropiada que facilite la liberación del agente anti-sicótico. La forma de dosificación puede ser, por ejemplo, una cápsula (por ejemplo, una cápsula de gelatina dura o blanda) que contiene, en la misma, el "primer componente" antes descrito y uno o más del o los "componentes subsiguientes" antes descritos. Los componentes pueden existir en la misma en diversas formas, por ejemplo, en forma de partículas o mini-tabletas . En una modalidad, una cápsula comprende una partícula que comprende un componente de liberación inmediata y/o una partícula que comprende un componente de liberación inmediata retardada y una partícula que comprende un componente de liberación modificada. La partícula que comprende al componente de liberación modificada y la partícula que comprende al componente de liberación inmediata retardada puede ser, por ejemplo, partículas que comprendan al fármaco anti-sicótico y uno o más medios de liberación modificada. Por ejemplo, la partícula se puede elaborar a partir de un material de matriz de liberación modificada y/o puede estar recubierta con un recubrimiento de liberación modificada. En el caso de una partícula de liberación inmediata retardada, los medios de liberación modificada pueden ser, por ejemplo, un recubrimiento cuya integridad dependa del pH, como se describió anteriormente. La partícula que comprende al componente de liberación inmediata puede estar, por ejemplo, en forma de una partícula que comprende al fármaco anti-sicótico pero no a los medios de liberación modificada. En modalidades en las cuales la cápsula comprende mini-tabletas, la cápsula puede comprender, por ejemplo, una mini-tableta que comprenda un componente de liberación inmediata y/o una mini-tableta que comprenda componente de liberación inmediata retardada y una mini-tableta que comprenda un componente de liberación modificada. Las mini-tabletas se pueden formar, por ejemplo, compactando las partículas antes descritas (por ejemplo, se puede formar una mini-tableta de liberación modificada compactando las partículas de liberación modificada) . Además de lo anterior, la forma de dosificación puede estar, por ejemplo, en forma de una tableta de capas múltiples en la cual una capa comprende un componente de liberación inmediata o un componente de liberación inmediata retardada y la otra capa comprende un componente de liberación modificada. Los ejemplos adicionales de formas de dosificación incluyen formas de dosificación que se disuelvan rápidamente tales como una forma de dosificación efervescente o una forma de dosificación de fusión rápida. La presente invención también provee un método para tratar a un paciente que padece de episodios maniacos agudos asociados con trastorno bipolar utilizando la formulación de la presente invención. Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden efectuar varias modificaciones y variaciones en los métodos y formulaciones de la presente invención sin alejarse del alcance o campo de la invención. Por lo tanto, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de esta invención, con la condición que éstas estén dentro del campo de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Una formulación que comprende: (A) un primer componente que comprende una primera población de un agente anti-sicótico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina; litio; y divalproex; y (B) por lo menos un componente subsiguiente el cual es un componente de liberación modificada y que comprende una población subsiguiente de un agente anti-sicótico que se selecciona a partir del grupo que consiste de: un derivado de dibenzotiazepina; litio; y divalproex.

2.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha formulación comprende únicamente un componente subsiguiente.

3. - Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho componente de liberación modificada comprende medios de liberación modificada .

4. - Una formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque dichos medios de liberación modificada son un recubrimiento de liberación modificada o un material de matriz de liberación modificada.

5.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho agente anti-sicótico es un derivado de dibenzotiazepina.

6. - Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho agente anti-sicótico es quetiapina o una sal del mismo.

7. - Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho agente anti-sicótico es fumarato de quetiapina.

8. - Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho componente subsiguiente libera dicha población subsiguiente a través de un periodo de hasta veinticuatro horas .

9. - Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho componente subsiguiente comprende una formulación susceptible de erosión.

10. - Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho componente subsiguiente comprende una formulación controlada por difusión.

11.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho componente subsiguiente comprende una formulación controlada por osmosis .

12.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el fumarato de quetiapina está presente en cada componente en una cantidad de 0.1 mg aproximadamente hasta 1 g aproximadamente.

13. - Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha primera población se libera sustancialmente antes de la liberación de una población subsiguiente.

14. - Una formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque dichos medios de liberación modificada son un recubrimiento de liberación modificada.

15.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la integridad de dicho recubrimiento depende del pH .

16.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque dicho recubrimiento comprende copolímeros de metacrilato.

17. - Una formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque dicho recubrimiento comprende una mezcla de copolímeros de metacrilato y metacrilato de amonio en una proporción suficiente para lograr un pulso del ingrediente activo después de un retraso de tiempo.

18.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque dicha proporción de copolímeros de metacrilato a metacrilato de amonio es de 1:1.

19.- Una forma de dosificación que comprende la formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha forma de dosificación comprende: (A) partículas que comprenden dicho primer componente; y (B) partículas que comprenden dicho componente subsiguiente .

20.- Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque dichas partículas están contenidas en una cápsula.

21.- Una forma de dosificación que comprende la formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha forma de dosificación comprende: (A) mini-tabletas que comprenden dicho primer componente; y (B) mini-tabletas que comprenden dicho componente subsiguiente .

22.- Un método para el tratamiento de episodios maniacos agudos asociados con trastorno bipolar I en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de conformidad con la reivindicación 1.