FORMULACIÓN CON LIBERACIÓN PROLONGADA DE DOSIS ALTA DE GEPIRONA
Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a una formulación con liberación prolongada de dosis alta de gepirona y métodos para tratar depresión fuerte administrando la misma a un sujeto que necesita de ello. Más específicamente, la presente invención se refiere a una forma de gepirona en tableta con liberación prolongada en dosis altas. La presente invención también se refiere a un método para tratar la depresión en mamíferos administrándole a un sujeto que necesita de ello una cantidad efectiva la formulación de gepirona con liberación prolongada en dosis altas de acuerdo con la presente invención. Antecedentes de la invención La gepirona (también conocida como clorhidrato de 4,4-dimetil-1-[4-[4-(2-pir¡midinil)-1-piperazínil]-but¡l]-2,6-piperid¡nodiona) se puede obtener mediante el proceso descrito en el ejemplo 7 de Temple, patente estadounidense número 4,423,049, (incorporada aquí mediante referencia en su totalidad) y tiene la siguiente estructura:
Se sabe que la gepirona y sus sales poseen propiedades antidepresivas y ansiolíticas, presumiblemente sirviendo como agonistas del receptor de 5-HT1A receptor Comúnmente, se usan para tratar depresión, distimia, trastornos de impulso, ataques de pánico y similares Sin embargo, en formulaciones con liberación inmediata, la gepirona tiene una vida media corta El tiempo hasta la concentración máxima de fármaco en la corriente sanguínea (Tmax) de la gepirona, es de aproximadamente 1 hora y su T5o (es decir, el tiempo hasta que el 50% del fármaco ha sido liberado bajo condiciones controladas m vitro) es de aproximadamente 25-3 horas (véase la patente estadounidense número 5,478,572, incorporada aquí en su totalidad mediante referencia) Debido a su rápido metabolismo, la gepirona ha sido administrada en el pasado en varias dosis pequeñas, por ejemplo, dosis de 5 a 10 mg, 2 a 3 veces por día Sin embargo, este esquema de dosificación múltiple puede conducir a problemas de cumplimiento por parte del paciente Más aún, si se deja de tomar la segunda o tercera dosis, el resultado es niveles de gepirona en plasma aceptablemente bajos Adicionalmente, los estudios indican que, durante 15 hasta 20 horas después de la administración, las formulaciones orales de gepirona con liberación inmediata pueden producir variaciones significativas en las concentraciones en plasma humano (Para una discusión adicional, véase D S Robinson et al, Clmical Therapeutics, 1618-1633 (2003)) Sin embargo, como con cualquier compuesto medicinal, cada
paciente requiere un nivel de dosis diferente para ajustar la terapia específicamente a la estructura física del paciente, edad y complejidad de la enfermedad. Por lo tanto, aún con la forma de gepirona con liberación prolongada de dosis bajas que se describe en la patente estadounidense número 5,478,572, se puede requerir múltiples dosis (es decir, 4 tabletas de una dosis de 20 mg en contraste con una sola tableta con dosis alta), lo que es inconveniente y costoso. Y, como tal, permanece una necesidad crítica de una forma de gepirona con liberación prolongada de dosis altas que tenga un perfil de disolución análogo a la forma de gepirona con liberación prolongada de dosis bajas que se describe en la patente estadounidense número 5,478,572, al tiempo que mantenga la misma bioequivalencia relativa. Hasta la fecha, se creía que no era posible formular una forma de gepirona con liberación prolongada de dosis altas que no diera como resultado un aumento insatisfactorio en la cantidad de 1-(2-pirimidinil)piperazina (metabolito principal de la gepirona, el cual se cree que es responsable de efectos secundarios adversos, incluyendo mareos, náuseas, dolor de cabeza y sopor) o una disminución de la eficacia relativa. Este escepticismo proviene del hecho de que con el fin de controlar de manera suficiente la liberación de gepirona, el contenido de enlazante podría tener que ser aumentado hasta tal grado que la tableta resultante para administración oral podría terminar siendo una "pildora para caballos" (es decir, prohibitivamente grande). Alternativamente, la
administración de la dosis podría tener que ser formulada para suministrarse por un medio menos deseable (por ejemplo, administración intravenosa) Breve descripción de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica, que contiene (1) desde aproximadamente 14 hasta aproximadamente 25 % por peso de gepirona, o un metabolito bioactivo de ella, como base libre o como sal de ella aceptable farmacéuticamente, (2) desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 85 % por peso de una matriz polimérica celulósica aceptable farmacéuticamente, y (3) las cantidades apropiadas de uno o mas excipientes aceptables farmacéuticamente, en donde la tasa de liberación de gepirona desde la forma de dosis es tal, que se requiere aproximadamente desde 18 hasta 24 para lograr desde aproximadamente 90 hasta aproximadamente 95% de absorción de gepirona En este objeto de la invención, (3) adicionalmente contiene al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente seleccionado del grupo que consiste en colorante, celulosa microcpstalina, sílice coloidal y estearato de magnesio, (2) es hidroxipropilmetil celulosa con una viscosidad desde aproximadamente 15,000 cps hasta aproximadamente 100,000 cps, y (a) abarca desde aproximadamente 155 hasta aproximadamente 187 % por peso
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición que contiene: (a) desde aproximadamente 14.0 hasta aproximadamente 24.4 % por peso de gepirona, o un metabolito bioactivo de ella, como base libre o como sal de ella aceptable farmacéuticamente, (b) desde 70.5 hasta 82.1 % por peso de hidroxipropilmetil celulosa con una viscosidad desde aproximadamente 15,000 hasta aproximadamente 100,000 cps., (c) 0 hasta aproximadamente 1 % por peso de colorante, (d) aproximadamente 8.0 hasta aproximadamente 16.7 % por peso de celulosa microcristalina, (e) aproximadamente 0.39 hasta aproximadamente 0.47 % por peso de sílice coloidal, y (f) aproximadamente 0.29 hasta aproximadamente 1.0 % por peso de estearato de magnesio. En otro objeto de la presente invención se proporciona una composición que contiene: (a) aproximadamente 15.6 % por peso de clorhidrato de gepírona (b) aproximadamente 75.3 % por peso de hidroxipropilmetil celulosa, (c) aproximadamente 0.31 % por peso de óxido férrico amarillo,
(d) aproximadamente 8.0 % por peso de celulosa microcristalina, (e) aproximadamente 0.42 % por peso de sílice coloidal, and
(f) aproximadamente 031 % por peso de estearato de magnesio En otro objeto de la presente invención se proporciona una composición que contiene (a) aproximadamente 195 % por peso de clorhidrato de gepirona (b) aproximadamente 707 % por peso de hidroxipropilmetil celulosa, (c-1) aproximadamente 024 % por peso de óxido férrico amarillo, (c-2) aproximadamente 061 % por peso de óxido férrico rojo (d) aproximadamente 82 % por peso de celulosa microcristahna, (e) aproximadamente 039 % por peso de sílice coloidal, and (f) aproximadamente 029 % por peso de estearato de magnesio En cada uno de los objetos antes mencionados es todavía un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma en tableta de las formas con liberación prolongada de dosis altas de gepirona En un objeto preferido de la presente invención, la tableta tiene una forma ovoide-rectangular ya sea con caras planas o biconvexas En este objeto, la tableta tiene una dimensión global de 10 16 ± 1 27 mm (0400 ± 005 pulgadas) por 825 ± 1 27 mm (0325 ± 005 pulgadas) con un espesor de 060 ± 063 mm (0240 + 0025 pulgadas) (caras biconvexas) o un espesor de 49 ± 063 mm (0 195
± 0.025 pulgadas) (caras planas). También dentro de este objeto, el peso total de dicha tableta de preferencia abarca desde 350 hasta
450 mg. En todavía otro objeto de la presente invención se proporciona un método para mejorar la depresión, ansiedad o trastornos psicológicos (en particular depresión) administrando a un paciente
(en particular a un ser humano) que necesita de ello una cantidad efectiva de las composiciones o forma en tableta de las composiciones de acuerdo con la presente invención. Otro objeto de la presente invención es proporcionar métodos para elaborar las formas en tableta antes mencionadas de las composiciones de la presente invención. Los objetos anteriores destacan ciertos aspectos de la invención. Objetos, aspectos y modalidades adicionales de la invención, se encuentran en la siguiente descripción detallada de la invención. Breve descripción de las figuras Una apreciación más completa de la invención y muchas de sus ventajas esperadas se obtendrán fácilmente a medida que la misma se entienda mejor mediante referencia a las siguientes figuras en conjunto con la descripción detallada siguiente. La figura 1 muestra el perfil de disolución comparativo de tabletas de 20 mg y de 60 mg que se describen en el ejemplo de preparación que se presenta más adelante en HCl 0.01 M (véase el ejemplo 1 ).
La figura 2 muestra el perfil de disolución comparativo de tabletas de 20 mg y de 60 mg que se describen en el ejemplo de preparación que se presenta más adelante en agua (véase el ejemplo
D- La figura 3 muestra el perfil de disolución comparativo de tabletas de 20 mg y de 60 mg que se describen en el ejemplo de preparación que se presenta más adelante en un medio con pH 4.5
(véase el ejemplo 1). La figura 4 muestra el perfil de disolución comparativo de tabletas de 20 mg y de 60 mg que se describen en el ejemplo de preparación que se presenta más adelante en un medio con pH 6.8
(véase el ejemplo 1). Descripción detallada de la invención A menos que se defina específicamente, todos los términos técnicos y científicos que se utilizan aquí tienen el mismo significado que comúnmente entiende un técnico con habilidades en bioquímica, química, farmacología y las ciencias médicas. Todos los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí, pueden usarse en la práctica o prueba de la presente invención, estando descritos aquí los métodos y materiales apropiados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas aquí, están incorporadas mediante referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo definiciones, será el control. Adicionalmente, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos
solamente, y no pretenden ser limitantes, a menos que se especifique otra cosa. La presente invención está basada, en parte, en el descubrimiento del inventor de que se puede obtener una forma con liberación prolongada de dosis altas de gepirona, en donde la forma de dosis tiene un perfil de disolución y una bioequivalencia comparables (para 1-PP, 3'-OH gepirona, y gepirona) a las de la forma de gepirona con liberación prolongada de dosis bajas que se describe en la patente estadounidense número 5,478,572, a pesar de una reducción en la proporción global entre los ingredientes activos y el polímero controlador de liberación (enlazante). Las formas de fármaco con liberación prolongada (especialmente gepirona) ofrecen varias ventajas sobre los sistemas con liberación inmediata. El cumplimiento por parte del paciente es mejor porque las formas de dosis con liberación prolongada tienen que ser tomadas solamente una vez en un periodo de 24 horas. Así, los niveles de concentración en plasma no varían de forma inaceptable, es decir, dan niveles de fármaco iniciales que están asociados con la incidencia de efectos secundarios no deseados, así como también disminuciones rápidas en los niveles de fármaco hacia niveles terapéuticos bajos, cuando se administran las formas de dosis con liberación prolongada. Además, en el caso de la gepirona, debido a la liberación lenta en el tiempo, se mantienen los niveles de 1-PP en un nivel satisfactorio, evitando así las complicaciones significativas producidas por este metabolito.
En una modalidad general, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para elaborar una forma de dosis oral de gepirona con liberación prolongada que contiene: (1) desde aproximadamente 14 hasta aproximadamente 25 % por peso de gepirona, o un metabolito bioactívo de ella, como base libre o como sal de ella aceptable farmacéuticamente; (2) desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 85 % por peso de una matriz polimérica celulósica aceptable farmacéuticamente; y (3) las cantidades apropiadas de uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente, en donde la tasa de liberación de gepirona de la forma de dosis es tal que aproximadamente se requieren de 18 a 24 horas para lograr desde aproximadamente 90 hasta aproximadamente 95 % de absorción de gepirona. En una modalidad particularmente preferida de la presente invención es una forma de dosis oral de liberación prolongada de gepirona, que contiene, expresado en porcentaje por peso: (a) aproximadamente 14.0 hasta aproximadamente 24.4% (de preferencia, aproximadamente 15.5 hasta aproximadamente 18.7%) gepirona, o un metabolito bioactivo de ella, como base libre o como sal de ella aceptable farmacéuticamente, por ejemplo una sal clorhidrato, (b) aproximadamente 70.5 hasta aproximadamente 82.1% hidroxipropílmetil celulosa que tiene una viscosidad desde aproximadamente 15,000 hasta aproximadamente 100,000 cps.,
(c) O hasta aproximadamente 1% (de preferencia 0 hasta aproximadamente 03%) de óxido de hierro, (d) aproximadamente 80 hasta aproximadamente 167% de celulosa microcpstahna, (e) aproximadamente 039 hasta aproximadamente 047% (de preferencia aproximadamente 042 hasta aproximadamente 047%) de sílice coloidal, y (f) aproximadamente 029 hasta aproximadamente 1 0% de estearato de magnesio Si bien la modalidad antes mencionada está definida en términos de compuestos particulares para cada componente, se debe entender que dentro del alcance de la presente invención, estos componentes pueden ser reemplazados individualmente o en diversas combinaciones como se describe anteriormente Para cada uno de los componentes siguientes, se debe entender que el porcentaje de peso indicado refleja la concentración total de cada componente Por ejemplo, si hay una mezcla de compuestos que cae dentro del alcance de un grupo componente definido, el porcentaje de peso indicado refleja el total para esa mezcla de compuestos Componente (a): En una modalidad preferida, el componente (a) está presente en la forma de dosis oral de liberación prolongada en un porcentaje por peso de aproximadamente 140 hasta aproximadamente 244%, mas preferiblemente aproximadamente 155 hasta aproximadamente 187% Se prefiere particularmente que el componente (a) sea
gepirona o una sal de ella aceptable farmacéuticamente In vivo, la gepirona es metabohzada y da como resultado los metabo tos principales activos farmacológicamente 1-(2-p?r?m?d?n?l)p?peraz?na (1-PP) y 3'-OH gepirona (D S Robinson et al, Clínica) Therapeutics, pp 1618-1633 (2003)) También se forman m vivo dos metabolitos adicionales que igualmente tienen bioactividad 5-OH gepirona y 3',5-d?h?drox? gepirona En los seres humanos, se cree que la liberación de 1-PP, un metabolito común de azapirona, es responsable de los efectos secundarios adversos, incluyendo mareos, náuseas, dolor de cabeza y sopor Más aún, el 1-PP es un antagonista del a-2-adrenoceptor presmaptico, y se ha informado que no muestra características similares a antidepresivo en las pruebas clínicas previas (D S Robmson et al, Clinical Therapeutics, pp 1618-1633 (2003)) En contraste, los metabolitos bioactivos (3'-OH gepirona, en particular) tienen afinidad significativa por los receptores de 5-HT1A Se ha demostrado que la 3'-OH gepirona modifica la neurotransmisión de 5-HT de forma comparable a la gepirona aun a pesar de que se ha encontrado que la 3'-OH muestra agonismo completo en los receptores post-sinápticos en el hipocampo, mientras que la gepirona es un agonista parcial (D S Robinson et al, Clinical Therapeutics, pp 1618-1633 (2003)) En vista de lo anterior, en una modalidad de la presente invención, se puede usar uno o más de los metabolitos geoactivos de gepirona 3'-OH gepirona, 5-OH gepirona, y 3',5-d?h?drox? gepirona, o
una sal de ella aceptable farmacéuticamente, en lugar de gepirona Adicionalmente, si bien la forma de sal aceptable farmacéuticamente se prefiere, está contemplado que la gepirona o los metabolitos geoactivos de gepirona puedan estar en forma de hidrato, en una forma o mezcla enantiomérica, o en forma de cristal Los compuestos farmacéuticos apropiados para su administración en la presente invención pueden ser sales clorhidrato, pero las bases libres y otras sales aceptables farmacéuticamente también son apropiadas El término "sal aceptable farmacéuticamente" es bien conocido en la técnica, y se orienta al técnico hacia S M Berqe, et al (J Pharmaceutical Sciences, 66 1-19 (1977), incorporado aquí mediante referencia) para una descripción adicional Las sales aceptables farmacéuticamente apropiadas para su administración en la presente invención, incluyen sales de adición de ácido La sal de adición de ácido puede formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido no tóxico aceptable farmacéuticamente, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídpco, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, acido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico o ácido malónico Cuando el compuesto porta un grupo ácido, por ejemplo un grupo ácido carboxílico, la presente invención también contempla sus sales, de preferencia sus sales no tóxicas aceptables farmacéuticamente, tales como sus sales de sodio, potasio y calcio
Otras sales aceptables farmacéuticamente incluyen adipato, algmato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, g cerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-h?drox?-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laupl sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotmato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fen?lprop?onato, fosfato, pictato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales valerato, y similares Las sales alcalinas o de metales alcalmo-térreos representativas incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares Adicionalmente, las sales aceptables farmacéuticamente incluyen, cuando sea apropiado, sales de grupos amino Las sales de grupos amino también comprenden las sales de amonio cuaternarias en las cuales el átomo de nitrógeno del amino porta un grupo alquilo, alquenilo, alqumilo o aralquilo, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados usando iones de carga contraria, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, (alquilo ?nferior)sulfonato y aplsulfonato Componente (b): En una modalidad preferida, el componente (b) está presente en la forma de dosis oral de liberación prolongada en un porcentaje
por peso de aproximadamente 70.5 hasta aproximadamente 82.1%. De preferencia, componente (b) es hidroxipropilmetil celulosa que tiene una viscosidad desde aproximadamente 15,000 hasta aproximadamente 100,000 cps, la cual es polímero y enlazante para controlar la liberación (también conocido como agente de prolongación). Para las formulaciones y formas de dosis orales, se prefiere el uso de una matriz polimérica de celulosa o agente de prolongación. Las matrices apropiadas incluyen alquilcelulosas sustituidas con hidroxialquilo que tienen viscosidades desde aproximadamente 15,000 cps hasta aproximadamente 100,000 cps. Los ejemplos de muestras aceptables de hidroximetil propilcelulosa (HPMC) incluyen las clases K15M y K100M (es decir, 15,000 y 100,000 cps, respectivamente). La HPMC puede reemplazarse (total o parcialmente) o añadirse en la presente invención, el reemplazo de parte de la matriz de HPMC completa puede ser con fosfato dicálcíco o lactosa, cada una de las cuales generalmente aumenta las tasas de disolución. Además del enlazante del componente (b), la formulación de la presente invención también puede contener agentes enlazantes auxiliares, tales como jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinil pirrolidona. Los ejemplos de rellenadores o extendedores apropiados también incluyen almidones (por ejemplo, almidón de maíz), lactosa, sorbitol, glicina, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silicílico, citrato de sodio y fosfato dicálcico. Los ejemplos de otros
enlazantes apropiados pueden incluir chitosan, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, acacia y mezclas de ellos. En una modalidad de la presente invención, la proporción de gepirona con respecto al enlazante (gepirona:enlazante) abarca desde 1:3.5 hasta 1:14.5. De preferencia, el enlazante es hidroximetil propilcelulosa (HPMC). Componente (c): En una modalidad preferida, componente (c) está presente en la forma de dosis oral de liberación prolongada en un porcentaje por peso desde 0 hasta aproximadamente 1%, de preferencia desde 0 hasta aproximadamente 0.3%. Si bien el componente (c) puede ser cualquier colorante, se prefiere que el colorante sea un óxido de hierro. En una modalidad particularmente preferida, el óxido de hierro es óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, o mezclas de ellos. Los ejemplos adicionales de colorantes que se puede utilizar en lugar de o además de los anteriores, incluyen, pero no se limitan a ellos, lacas FDyC y DyC, dióxido de titanio, óxidos de hierro, pigmentos naturales o tintes aprobados para su ingestión por la Administración Federal de Fármacos de Estados Unidos (FDA), o mezclas de ellos. Componente (d): En una modalidad preferida, el componente (d) está presente en la forma de dosis oral de liberación prolongada en un porcentaje por peso desde aproximadamente 8.0 hasta aproximadamente 16.7%. Si bien el componente (d) puede ser cualquier diluyente y/o auxiliar
de compresión, se prefiere que el diluyente o auxiliar de compresión sea celulosa microcpstalina Otros diluyentes pueden incluir, pero no se limitan a ellos, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de sésamo), g cerol, alcohol tetrahidrofurfurílico pohetilenghcoles y esteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de ellos En todavía otra modalidad de la presente invención, la proporción de gepirona con respecto al diluyente (gepirona diluyente) abarca desde 1 3 hasta 251 De preferencia, el diluyente es celulosa microcpstalina Componente (e): En una modalidad preferida, el componente (e) está presente en la forma de dosis oral de liberación prolongada en un porcentaje por peso de aproximadamente 0.39 hasta aproximadamente 047%, de preferencia aproximadamente 042 hasta aproximadamente 047% Si bien el componente (e) puede ser cualquier deslizante, se prefiere que el deslizante sea sílice coloidal (dióxido de silicio coloidal) Los deslizantes adicionales incluyen, pero no se limitan a ellos, almidón de maíz, talco o ácido esteárico, o combinaciones de ellos
Componente (f): En una modalidad preferida, el componente (f) está presente en la forma de dosis oral de liberación prolongada en un porcentaje por peso de aproximadamente 029 hasta aproximadamente 1 0% Si bien el componente (f) puede ser cualquier lubricante, se prefiere que el lubricante sea estearato de magnesio Otros lubricantes pueden incluir, pero no se limitan a ellos, celulosa, talco, polietilenglicol, sílices, laupl sulfato de sodio, estearato de calcio, y mezclas de ellos Componentes alternativos: Está contemplado en la presente invención que la forma de dosis oral de liberación prolongada también puede contener, ademas de los componentes (a) hasta (f), diversos componentes adicionales Con base en la descripción anterior y en Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18a Edición (incorporado aquí mediante referencia), especialmente en su Parte 8, "Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture", estará al alcance de los conocimientos del técnico entrenado añadir nuevos compuestos a las modalidades preferidas descritas anteriormente En una modalidad de la presente invención, la forma de dosis oral de liberación prolongada puede incluir uno o más portadores aceptables farmacéuticamente adicionales Como se usa aquí, el término "portador aceptable farmacéuticamente" significa un material rellenador, diluyente, encapsulante o formulación auxiliar no tóxico, sólido inerte, semi-sólido o líquido Algunos ejemplos de materiales
que pueden servir como portadores aceptables farmacéuticamente ya han sido mencionados anteriormente, por lo tanto, se entiende que en este aspecto de la invención, los portadores aceptables farmacéuticamente pueden ser cualquier tipo de material rellenador, diluyente, encapsulante o formulación auxiliar no mencionado previamente En otra modalidad, la forma de dosis oral de liberación prolongada puede incluir también uno o más agentes de liberación, agentes recubpdores, agentes endulzantes, sabopzantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes El sabopzante o sabopzantes, que ppmordialmente se usan para disimular el sabor y/o el olor, pueden ser vainillina, citrato de sodio, ácido cítrico, menta, naranja, aceite de limón u otro agente sabopzante o disimulador de sabor aprobado farmacéuticamente, y combinaciones de ellos Forma y estado físico de la forma de gepirona con liberación prolongada de dosis altas La presente invención contempla formas de dosis oral de liberación prolongada que son apropiadas para su administración oral Estas formas incluyen tabletas, cápsulas, comprimidos obolongos, pastillas, polvos, suspensiones, jarabes y similares como formas apropiadas Preferiblemente, se puede mencionar la tableta, incluyendo las que tienen una forma convexa, una forma esférica (es decir, redonda), o una forma de cápsula En una modalidad preferida, la forma de dosis oral de
liberación prolongada de gepirona es una tableta. De preferencia, la tableta tiene forma ovalada, lo que aumenta su área superficial y mejora la liberación de la gepirona. Más preferiblemente, la tableta tiene una forma ovoide-rectangular, la cual puede tener caras planas o biconvexas. Cuando la forma de dosis oral de liberación prolongada de gepirona es una tableta que tiene una forma ovoide-rectangular, se prefiere que las tabletas tengan una dimensión global de 10.16 ± 1.27 mm (0.400 ± 0.05 pulgadas) por 8.25 ± 1.27 mm (0.325 ± 0.05 pulgadas) con un espesor de 0.60 ± 0.63 mm (0.240 + 0.025 pulgadas) (caras biconvexas) o 4.9 ± 0.63 mm (0.195 ± 0.025 pulgadas) (caras planas). En otra modalidad de la presente invención el peso total de la tableta abarca desde 350 hasta 450 mg, de preferencia desde 375 hasta 425 mg, más preferiblemente desde 385 hasta 410 mg. Adicionalmente, dentro del contexto de la presente invención, el rango de peso de la tableta desde 350 hasta 450 mg, de preferencia desde 375 hasta 425 mg, más preferiblemente desde 385 hasta 410 mg corresponde al peso total de la forma de unidad de dosis. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas (es decir, forma de dosis oral de liberación prolongada de gepirona) de la presente invención, de preferencia contienen entre aproximadamente 55 y 100 mg (de preferencia desde 60 hasta 80 mg, más preferiblemente 60 u 80 mg) del ingrediente activo por unidad de dosis. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas usando
métodos y excipientes conocidos que pueden incluir recubrimiento entérico usando por ejemplo ftalato de hidroxipropil metilcelulosa. Estas tabletas, si se desea, pueden proporcionarse con recubrimientos entéricos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante el uso de ftalato de acetato de celulosa. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el ingrediente o ingredientes activos solamente, o preferiblemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una forma demorada. Los ejemplos de composiciones para recubrimiento que se puede usar incluye sustancias poliméricas y ceras. De manera similar, se puede preparar cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas, que contengan el compuesto activo con o sin excipientes añadidos, mediante métodos conocidos, y si se desea, proporcionarse con recubrimientos entéricos de forma conocida. El contenido de la cápsula puede ser formulado usando métodos conocidos, de tal forma de proporcionar la liberación prolongada del compuesto activo. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosis también pueden contener, como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formación de tabletas y otros auxiliares para formación de tabletas, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las
formas de dosis también pueden contener agentes reguladores. Ellos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el ingrediente o ingredientes activos solamente, o preferiblemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en forma demorada. Los ejemplos de composiciones de este tipo que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se puede emplear composiciones sólidas de tipo similar, como rellenadores en cápsulas de gelatina blanda y dura, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Métodos de tratamiento: La gepirona se puede administrar oralmente en formas de dosis con liberación prolongada de una vez diaria, que contengan clorhidrato de gepirona (o un metabolito bioactivo de ella), una matriz polimérica celulósica y las cantidades apropiadas de excipientes farmacéuticos. La formulación resultante con gepirona da productos orales que toman desde aproximadamente 19 hasta aproximadamente 24 horas para liberar del 90 al 95% del agente activo. Por lo tanto, todavía otra modalidad de la presente invención es un método para tratar a un paciente al cual se le ha diagnosticado que sufre de una gran depresión (primaria o general), con o sin trastorno de ansiedad generalizado, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de la forma de dosis oral de
liberación prolongada de gepirona según se describe en la presente solicitud. En esta modalidad, primero al paciente (de preferencia un ser humano, pero incluyendo a todos los mamíferos) que necesita de tratamiento se le diagnostica que sufre de una condición depresiva en particular. Para una descripción de la evaluación del paciente, criterios de diagnóstico, etc. de ansiedad y depresión, se refiere al técnico entrenado a: DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, American Psychiatric Association, Washington, D. C, 2000; Depressive Disorders: 369-428, y Anxíety Dísorders: 429-484). Para este fin, la composición y formas de dosis de gepírona con liberación prolongada de la invención se diseñan para suministrar una cantidad anti-depresiva y/o ansiolítica efectiva de gepirona o una sal de ella aceptable farmacéuticamente a un mamífero, de preferencia a un paciente humano. Como se usa aquí, dosis "efectivas" se refiere a una cantidad desde aproximadamente 0.01 hasta 40 mg/kg de peso corporal/día, de preferencia 0.05 hasta 20 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente 0.1 hasta 2 mg/kg de peso corporal/día. Para ciertos trastornos del sistema nervioso central, se recomienda desde 15 hasta 90 mg/día, de preferencia 30-60 mg/día. Véase la patente estadounidense número 4,771,053 y la patente estadounidense número 5,478,572. Alternativamente, la dosis efectiva o sistema de suministro debe dar como resultado concentraciones en plasma
desde aproximadamente 1 ng/mL hasta aproximadamente 20 ng/mL, de preferencia desde aproximadamente 1 ng/mL hasta aproximadamente 5 ng/mL. Como se describió anteriormente aquí, en una modalidad de la presente invención, la forma de dosis oral de liberación prolongada de gepirona para su uso en el método de la invención, contiene, expresado en porcentaje por peso: (a) desde aproximadamente 14.0 hasta aproximadamente 24.4% (de preferencia, desde aproximadamente 15.5 hasta aproximadamente 18.7%) de gepirona, o un metabolito bioactivo de ella, como base libre o como sal de ella aceptable farmacéuticamente, por ejemplo una sal clorhidrato, (b) desde aproximadamente 70.5 hasta aproximadamente 82.1% de hidroxipropilmetil celulosa con una viscosidad desde aproximadamente 15,000 hasta aproximadamente 100,000 cps., (c) desde 0 hasta aproximadamente 1% (de preferencia desde 0 hasta aproximadamente 0.3%) óxido de hierro, (d) desde aproximadamente 8.0 hasta aproximadamente 16.7% de celulosa microcristalina, (e) desde aproximadamente 0.39 hasta aproximadamente
0.47% (de preferencia aproximadamente 0.42 hasta aproximadamente 0.47) de sílice coloidal, y (f) desde aproximadamente 0.29 hasta aproximadamente 1.0% de estearato de magnesio. Como se indicó aquí anteriormente, la gepirona en la forma de
dosis oral de liberación prolongada de gepirona también comprende los metabolitos geoactivos de gepirona seleccionados del grupo que consiste en 3'-OH gepirona, 3',5-dihidroxi gepirona, y 5-OH gepirona. El método puede emplear cualquiera de estos compuestos. Sin embargo, también están contempladas combinaciones de estos metabolitos, o combinaciones de los metabolitos con otros ingredientes activos o inertes. La presente invención adicionalmente proporciona métodos para mejorar la depresión, ansiedad o trastornos psicológicos en un paciente (de preferencia un ser humano, pero incluyendo a todos los mamíferos) que necesita de tal tratamiento, administrándole al paciente una cantidad efectiva o dosis de gepirona o un metabolito activo de gepirona tal como 3'-OH gepirona, 3',5-dihidroxi gepirona, y 5-OH gepirona. Como se usa aquí, la administración de gepirona o de un metabolito activo de gepirona incluye la administración de cualquier forma de sal activa, forma de hidrato, forma o mezcla enantiomérica, o forma cristalina del compuesto. También dentro del alcance de la presente invención están métodos en los cuales la forma de dosis oral con liberación prolongada de gepirona se administra (secuencial o simultáneamente) con uno o más agentes anti-depresivos o ansiolíticos en una terapia de combinación para el tratamiento de depresión y/o de ansiedad. La forma de dosis oral de liberación prolongada de gepirona de la presente invención se puede elaborar mediante el siguiente
procedimiento: (i) mezclar todos o una parte de los componentes (a) hasta (f), (ii) combinar la mezcla, (¡ii) añadir una parte o el resto (si lo hay) de los componentes (a) hasta (f), (iv) combinar la mezcla (si se añadió el resto durante (iii)), (v) comprimir, (vi) moler, (vii) añadir el resto del lubricante (componente (f); si se reservó parte durante (¡) y (iv)), (viii) combinar la mezcla; (ix) comprimir la mezcla en la tableta final terminada. Por supuesto, se debe entender que los pasos mencionados anteriormente pueden ser reacomodados o sustituidos con tal de que el reacomodo o sustitución no altere sustancialmente la eficacia farmacológica de la forma de dosis resultante del proceso descrito anteriormente. Con respecto a esto, se refiere al técnico a Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18a. Edición (incorporado aquí mediante referencia), por ejemplo en su Parte 8, "Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture". Adicionalmente, se refiere al técnico a los procedimientos de procesamiento descritos en las patentes estadounidenses número 4,423,049 y 5,478,572 (incorporadas aquí mediante referencia) dado que proporcionan ejemplos relevantes de procesos de producción para la forma de dosis oral de liberación prolongada de gepirona descritos anteriormente. En una modalidad preferida, se sigue el procedimiento siguiente para elaborar la forma de dosis oral de liberación prolongada de gepirona de la invención: i) mezclar todo el componente (a), todo el componente (c), todo
el componente (e), y 20% de la concentración total del componente (b), II) combinar la mezcla de (i), ni) añadir a la mezcla de (n) todo el componente (d), la mitad de la concentración total del componente (f), y el resto 80% de la concentración total del componente (b), iv) combinar la mezcla de (ni), v) compactar la mezcla de (iv), vi) moler la pieza comprimida de (v), vn) añadir el 50% de componente restante (f) a la pieza comprimida molida de (vi), vin) combinar la mezcla de (vn), ix) comprimir la mezcla de (vm) en la forma final deseada Típicamente, las mezclas resultantes se comprimen en el paso (ix) en tabletas o en micro granulos Si se elabora micro granulos, éstos se recubren opcionalmente con adyuvante(s) para recubrimiento convencionales, y luego se forman en tabletas o se colocan como relleno dentro de cápsulas En el caso en donde se desea un recubrimiento entérico, este recubrimiento comúnmente podría ser añadido después del paso (ix)
Se debe entender que cada uno de los procesos de fabricación descritos anteriormente pueden ser llevados a mayor escala, hasta una escala aplicable industpalmente, y no están limitados en forma alguna los métodos de preparación de dosis individuales También se contempla que se puede hacer alteraciones a cada paso
(individual o colectivamente) para facilitar la producción de la forma de dosis oral con liberación prolongada de gepirona de la invención, siempre que las modificaciones no alteren la composición o la bioeficacia del producto resultante. La descripción escrita anterior de la invención, proporciona una manera y un proceso para elaborarla y utilizarla, de forma que cualquier persona con habilidades en esta técnica tiene la posibilidad de elaborar y utilizar los mismos, esta posibilidad es proporcionada de forma particular por la materia objeto de las reivindicaciones anexas, las cuales forman parte de la descripción original. Como se usa arriba, las expresiones "seleccionado del grupo que consiste en," "escogido de," y similares, incluyen las mezclas de los materiales especificados. Cuando se especifica un límite o un intervalo numérico aquí, los valores de los extremos están incluidos. También, todos los valores y sub intervalos dentro de un límite o intervalo numérico están incluidos aquí específicamente, como si estuvieran escritos explícitamente. A este respecto, se indica el término "aproximadamente", este término se entiende que incluye el valor indicado, así como también valores que están dentro del 1% del valor indicado (ya sea por encima o por debajo, dependiendo de si "aproximadamente" define un límite superior o inferior), de preferencia con 0.5% del valor indicado. La descripción anterior se presenta para permitir que una
persona entrenada en la técnica elabore y use la invención, y se proporciona en el contexto de una aplicación en particular y sus requerimientos. Diversas modificaciones a las modalidades preferidas serán fácilmente evidentes para los entrenados en la técnica, y los principios genéricos definidos aquí se pueden aplicar a otras modalidades y aplicaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Así, esta invención no pretende ser limitada a las modalidades mostradas, sino que debe estar de acuerdo con el más amplio alcance consistente con los principios y características descritos aquí. Habiendo descrito de manera general esta invención, se puede obtener una comprensión adicional mediante referencia a ciertos ejemplo específicos, los cuales se proporcionan aquí para propósitos de ilustración solamente, y no pretenden ser limitantes, a menos que se especifique otra cosa. Ejemplos Ejemplo de preparación Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente y en la patente estadounidense número 5,478,572, se prepararon formas en tableta de la forma de dosis oral de liberación prolongada de gepirona. De manera general, este procedimiento comprendió (i) mezclar todo el clorhidrato de gepirona, todo el colorante, todo el dióxido de silicio coloidal, y 20% de la masa total de hidroxipropílmetil celulosa; (¡i) combinar la mezcla de (i) durante 15 minutos y posteriormente eliminar los grumos usando una placa
Fitzmill #0020, (ni) añadir a la mezcla de (n) toda la celulosa microcpstalina, 50% de la masa total de estearato de magnesio, y el 80% restante de la masa total de hidroxipropilmetil celulosa, (iv) combinar la mezcla de (ni) durante 28 minutos, (v) compactar la mezcla de (iv) usando una prensa rotativa para tabletas, (vi) moler la pieza en tosco de (v) usando una placa Fitzmill #0093, (vn) añadir el 50% restante del estearato de magnesio a la pieza molida de (vi), (vin) lubricar/combinar la mezcla de (vn) durante 7 minutos, y (ix) comprimir la mezcla de (vm) en la forma final de tableta deseada De esta manera se obtuvieron tabletas con forma ovoide-rectangular con caras biconvexas Las dimensiones globales de las tabletas fueron de 10287 mm (0405 pulgadas) por 8585 mm (0338 pulgadas) con una profundidad de copa de 1270 mm (0050 pulgadas) Los pesos de tableta y las cantidades de componente/unidad se proporcionan en la Tabla 1 siguiente Tabla 1:
1?nd?ca el contenido de base libre Ejemplo 1: Perfiles de disolución para la formulación de 60 mg contra los de la formulación de 20 mg Los perfiles de disolución comparativos para las tabletas de 20 mg y de 60 mg en todos los medios de disolución SUPAC-MR se presentan en la tabla 2 siguiente Tabla 2:
Los resultados anteriores están representados gráficamente en las figuras 1-4 El cálculo de f1 y f2 (véase la Tabla 3) para los perfiles de disolución comparativos demuestra la equivalencia entre las tabletas en los 4 medios Tabla 3:
1 F1 y F2 proporcionan una estimación y/o una medición de la distribución de los resultados entre lotes 2 Los criterios corresponden a intervalos de valores de F1 y F2 Ejemplo 2: Bioequivalencia de la formulación de 80 mg contra la formulación de 20 mg Hasta ahora, los datos de eficacia y farmacocinética para las tabletas de gepirona con liberación prolongada se habían obtenido
primordialmente administrando una o múltiples tabletas de gepirona con liberación prolongada de 20 mg (similares a las descritas en el ejemplo de preparación anterior). Por lo tanto, se llevaron a cabo estudios para demostrar la bíoequivalencia de las tabletas de gepirona con liberación prolongada de 40 mg (no se muestran datos) y 80 mg (según se describe en el ejemplo de preparación anterior) contra múltiples tabletas de gepirona con liberación prolongada de 20 mg. Para este fin, se usó un diseño de estudio de una sola dosis de cuatro vías cruzado, aleatorio, y de etiqueta abierta, con una fase de eliminación de una semana entre diferentes tratamientos. Durante cada periodo de estudio, los sujetos fueron hospitalizados desde la tarde anterior hasta 36 horas después de la administración de gepirona. Después de la descarga, se tomaron muestras de sangre a las 48, 60, y 72 horas después de la administración. Durante el periodo del estudio, se administró gepirona a los treinta y dos (32) sujetos (edad promedio 30.9 ± 6.3 años; peso promedio 73.8 ± 8.3 kg; altura promedio 178.1 ± 5.6; y e IMC 23.3 ± 2.3 kg/m2) como una sola dosis oral de 40 mg o de 80 mg. Para esta fin, se administraron los siguiente tratamientos en un orden aleatorio ( formulación de tabletas mostrada en el ejemplo de preparación anterior): A) 1 tableta de gepirona con liberación prolongada de 40 mg (no se muestran datos); B) 2 tabletas de gepirona con liberación prolongada de 20 mg (no se muestran datos);
C) 1 tableta de gepirona con liberación prolongada de 80 mg; D) 4 tabletas de gepirona con liberación prolongada de 20 mg. Después de cada tratamiento, se obtuvieron muestras de sangre de los sujetos en intervalos regulares durante 72 horas para determinar la farmacocinética de la gepirona, 1-PP, y 3'-OH gepirona. Para determinar la bioequivalencia de una tableta de gepirona con liberación prolongada de 80 mg contra cuatro tabletas de gepirona con liberación prolongada de 20 mg, se calcularon los siguientes parámetros farmacocinético para cada sujeto y tratamiento: - tmax (TMAX) El tiempo real de ocurrencia de Cmax. - Cmax (CMAX) La concentración máxima medida en plasma después de una sola dosis. - dn-Cmax (DCMAX) La Cmax normalizada por dosis se calculó como Cmax/Dosis. - ?z (LZ) y t?/2 (TMEDIO) La pendiente (ß) de la fase lineal logarítmica terminal de la curva de concentración contra tiempo se determinó mediante regresión lineal. Los datos tuvieron que ser ajustados a la función: log?C, = log?C?nterc - ßti comenzando con los últimos 3 pares de datos (C,, t,) para cada C, > LOQ; C?nterc es el intercepto con el eje de concentración en el
momento cero. El procedimiento continuó, añadiendo los puntos de dato precedentes uno a la vez, y ajustando la ecuación de regresión, hasta que se alcanzó la Cmax en el tmax. La porción lineal logarítmica terminal se define luego mediante los datos que producen el error cuadrático medio (MSE) menor en el análisis de regresión. La constante de la tasa de eliminación terminal (?z) se definió como -ß a partir de la cual se calculó la vida media (t1 2) de eliminación como log?2/?z. Las concentraciones menores que LOQ en la fase de eliminación fueron ignoradas. - AUCo-t uracón (AUCT) El área bajo la curva (AUC) desde cero hasta tduración (AUC0-tduracion) se calculó por medio de la regla trapezoidal lineal, en donde tduración representó el punto del último punto de tiempo con una concentración medible dentro de un sujeto. - dn-AUCo-tduracon (DUCT) El AUCo-tduraaón normalizada por la dosis se calculó como AUC0-tdurac?ón/D?SIS . - AUCo- (AUC) El área bajo la curva (AUC) desde cero hasta infinito fue Calculada COmO AUC0-- = AUC0-tdurac?ón + AUC0-tdurac?ón- Para el AUC0-tdurac?on véase anteriormente y AUCtduraaón-- = Ctduractón-~/?z, en donde Cdurac?ón fue la concentración ajustada en el momento tduración usando la línea de regresión para la cual se había calculado ?z. - dn-AUCo- (DAUC)
La AUC0.~ normalizada por la dosis se calculó como AUC0. „/Dos?s - CLapp (CLAPP) La eliminación total del plasma (CL) después de una sola dosis oral es igual a f • Dos?s/AUC0.» en donde f es la biodisponibilidad absoluta fraccional de la preparación oral Dado que f no puede ser calculado a partir de los datos orales solos, se calculó CL/F = Dosis/AUCo » y se denominó "eliminación aparente" (CLapp) La dosis administrada de gepirona se expresó como base libre La cantidad de bases libres de gepirona también se usó para el cálculo de CLapp de los metabolitos 1-PP y 3'-OH de gepirona - wn-CLapp (WCLAPP) Se calculó la CLapp normalizada por el peso como CLapp dividida por el peso corporal (kg) - Vz,app (VZAPP) El volumen específico de la distribución durante la fase terminal después de una sola dosis oral se definió como Vz a = CLapp/?z - wn-Vz,app (WVZAPP) El V2 app se calculó como Vz app dividido entre el peso corporal (kg) Para la dn-Cmax, dn-AUC0.~ , y la dn-AUC0.tdurac?on, se usó 080-1 25 como intervalo de aceptación Las formulaciones fueron declaradas bioequivalentes con respecto a los parámetros sometidos a prueba si el intervalo de confianza del 90% estaba contenido
totalmente dentro del intervalo de aceptación Esto se hizo para la gepirona, 1-PP y 3'-OH gepirona Para todos los otros parámetros farmacocinéticos, se realizaron pruebas de hipótesis clásicas sobre los valores transformados con log? usando los mismos modelos ANOVA que para las pruebas de bioequivalencia Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos medios (desv estándar) para gepirona, 1-PP, y 3'-OH gepirona (véase la tabla 4) Tabla 4:
1 intervalo de mediana Los análisis estadísticos concernientes a las pruebas de bioequivalencia promedio para la gepirona, 1- PP, y 3'-OH gepirona se proporcionan en la tabla 5 siguiente Tabla 5
Como puede verse a partir de la tabla 5, para todos los compuestos se encontró que una tableta de 80 mg era bioequivalente en promedio a cuatro tabletas de 20 mg con respecto a dn-AUC. Este también es el caso para dn-Cmax de 1-PP y 3'-OH gepirona. Para la gepirona, se encontró un resultado no concluyente para dn-Cmax. Dado que las pruebas de bíoequivalencia promedio conducen a conclusiones indeterminadas en algunos casos para la gepirona, a pesar del hecho de que el estimado puntual de la tasa de las medias
geométricas de la prueba y los tratamientos de referencia caen dentro del intervalo de aceptación de 0.80-1.25. Por lo tanto, se realizó un análisis estadístico adicional usando la aproximación de la población como evidencia de soporte. Los resultados se muestran en la tabla 6, donde St2 varianza total de la muestra (es decir suma de las varianzas dentro del sujeto y entre sujetos) del tratamiento de prueba basado en parámetros transformados logarítmicamente. SR2 : varianza total de la muestra (es decir suma de las varianzas dentro del sujeto y entre sujetos) del tratamiento de referencia basado en parámetros transformados logarítmicamente. Sd2 : varianza de la muestra de las diferencias entre sujetos. ?-,, (0.50): el cuantil del 50% del criterio de bioequivalencia de TT (= mediana para ?^. TT (0.95): el cuantil del 95% del criterio de bioequivalencia de ?! (= límite superior del intervalo de confianza de 95% para Qi). Dado que para todos los análisis SR2 > sTo2 (= 0.22 = 0.04), se aplicó el método aumentado por referencia. Tabla 6
*) Bioequivalente si ?1p (095) = ?p (= 1 745) Los resultados obtenidos con la aproximación de la población mostraron bioequivalencia para Cmax, AUC0-~, y AUC0-tdurac?on de gepirona, 1-PP y 3'-OH gepirona con respecto a la tableta de gepirona con liberación prolongada de 80 mg y a cuatro tabletas de gepirona con liberación prolongada de 20 mg (lo mismo se observó para una tableta de gepirona con liberación prolongada de 40 mg y dos tabletas de gepirona con liberación prolongada de 20 mg) Además se determinó que una comparación entre la tableta de 40 mg y la tableta de 80 mg no mostraron diferencias estadísticamente significativas para la gepirona o sus metabohtos Este hallazgo
indica la proporcionalidad de la dosis de gepirona en el intervalo de dosis de 40-80. Numerosas modificaciones y variaciones en la presente invención, son posibles a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, se debe entender que dentro del alcance de las reivindicaciones que la acompañan, la invención puede ser practicada de forma diferente a la que se describe aquí específicamente.