MX2007002274A - Agentes del receptor de histamina h3. preparacion y usos terapeuticos. - Google Patents

Agentes del receptor de histamina h3. preparacion y usos terapeuticos.

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William Joseph Hornback
Cynthia Darshini Jesudason
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto novedoso de la Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene actividad antagonista del receptor de histamina-H3 o agonista inversa, asi como metodos para preparar dichos compuestos. En otra modalidad, la invencion describe composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la Formula (I) asi como metodos para utilizarlas para tratar obesidad, deficiencias cognoscitivas, narcolepsia, y otras enfermedades relacionadas con el receptor de histamina-H3.

Description

AGENTES DEL RECEPTOR DE HISTAMINA H3, PREPARACIÓN Y USOS TERAPÉUTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta solicitud de patente reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 60/603,628 fechada el 23 de Agosto, 2004. La presente invención se refiere a compuestos aril heteroaromáticos novedosos, y al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a métodos de tratamiento que emplean estos compuestos y composiciones, y a intermediarios y métodos para hacer estos compuestos . El receptor H3 de histamina es relativamente específico a la neurona e inhibe la liberación de un número de monoaminas, incluyendo histamina. El receptor H3 de histamina es un auto-receptor y hetero-receptor presináptico localizado tanto en el sistema nervioso central como periférico. El receptor H3 de histamina regula la liberación de histamina y otros neurotransmisores, tales como serotonina y acetilcolina. Estos son ejemplos de respuestas mediadas por el receptor H3 de histamina. La evidencia reciente sugiere gue el receptor H3 muestra actividad constitutiva, intrínseca, in vitro así como in vivo (esto es, se activa en la ausencia de un agonista) . Los compuestos gue actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Un agonista inverso o antagonista del receptor H3 de histamina se esperaría por lo tanto gue aumentara la liberación de los neurotransmisores regulados por el receptor H3 en el cerebro. Un agonista del receptor H3 de histamina, por el contrario, conduce a una inhibición de la biosíntesis de histamina y una inhibición de la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas, agonistas inversos, y antagonistas del receptor H3 de histamina podrían ser mediadores importantes de la actividad neuronal, y las actividades de otras células gue pueden expresar este receptor. El agonismo inverso o antagonismo selectivo del receptor H3 de histamina eleva los niveles cerebrales de histamina, y otras monoaminas, e inhibe las actividades tales como consumo de alimento mientras se minimizan las consecuencias periféricas no específicas. Por este mecanismo, los agonistas inversos o antagonistas H3R inducen una debilidad prolongada, función cognoscitiva mejorada, reducción en la ingesta alimenticia, y normalización de reflejos vestibulares. Por consiguiente, el receptor H3 de histamina es un objetivo importante para nuevos terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer, ajustes del humor y la atención, deficiencias cognoscitivas, obesidad, vértigos, esguizofrenia, epilepsia, trastornos del dormir, narcolepsia, y enfermedad de movimiento. La histamina media su actividad por medio de cuatro subtipos del receptor, H1R, H2R, H3R y un receptor recientemente identificado designado GPRv53 [(Oda T., et al . , J. Biol. Chem. 275 (47): 36781-6 (2000)]. Los nombres alternativos para este receptor son PORT3 o H4R. No obstante que los ligandos relativamente selectivos se han desarrollado para H1R, H2R y H3R, algunos ligandos específicos se han desarrollado para poder distinguir H3R del H4R. El H4R es un receptor ampliamente distribuido encontrado en altos niveles en leucocitos humanos. La activación o inhibición de este receptor podría resultar en efectos colaterales indeseables cuando se direcciona el antagonismo del receptor H3R. La identificación del receptor H4R tiene una biología de histamina fundamentalmente cambiada y deberá considerarse en el desarrollo de antagonistas del receptor H3 de histamina. Algunos antagonistas del receptor H3 de histamina se crearon de manera que reensamblan la histamina que posee un anillo de imidazol generalmente substituido en la posición 4(5) (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468). Una variedad de patentes y solicitudes de patentes dirigidas a antagonistas y agonistas que tienen tales estructuras incluyen EP 197840, EP 494010, WO 97/29092, WO 96/38141, y WO 96/38142. Estos compuestos que contienen imidazol tienen la desventaja de una pobre penetración de barrera cerebro sanguínea, interacción con proteínas de citocromo P-450, y toxicidades hepáticas y oculares. Recientemente, otros ligandos de imidazol y no imidazol del receptor H3 de histamina se han descrito. Los compuestos de la presente invención son diferentes en la estructura de los compuestos descritos en la técnica. Queda una necesidad para tratamientos mejorados usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que actúen como agonistas, agonistas inversos, o antagonistas del receptor H3 de histamina, para modular la actividad del receptor H3, y tratar las enfermedades que pudieran beneficiarse de la modulación del receptor H3. La presente invención proporciona tal contribución a la técnica con base en el hallazgo de que una clase novedosa de compuestos aril heteroaromáticos tienen una alta afinidad, actividad selectiva y potente en el receptor H3 de histamina. La actual invención se distingue en las estructuras particulares y sus actividades .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I: ( I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde : X independientemente representa carbono (substituido con hidrógeno o los substituyentes opcionales indicados en la presente) , o nitrógeno; Rl es independientemente -HET (substituido opcionalmente en carbono, independientemente, uno hasta tres veces con R2, y opcionalmente una vez substituido en nitrógeno con R3) , o heterociclo benzofusionado (substituido opcionalmente en carbono, independientemente, uno hasta tres veces con R2, y opcionalmente una vez substituido en nitrógeno con R3) ; R2 es independientemente cada gue se presenta -H, -halógeno, -alguilo (C?-C7) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -CN, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C (O) cicloalquilo (C3-C5) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -C(0)NR7R8, -OR7, -N02, -NR7R8, -NR9S02R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C (O) NR7R8, -SR7, -S02R7, -S02 NR7R8, -S(0)R7, -fenil-R9, -C(H)=NO-R7, piridinilo, -HET-R9, o -alquilo (C?_C7) -NHC (O) R7 (con la condición de que no más de una vez se presenta R2 es -HET-R9 o -fenil-R9) ; R3 es independientemente cada gue se presenta -H, -alquilo (C?-C ) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -S02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, o -C(0)0R7; R4 y R5 son independientemente -H, -OH, -halógeno, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos) , o -0R9, con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R4 y R5 no se enlazan a X; R6 es independientemente -H, -halógeno, -alquilo (C?-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -NH2, -NR7R8, -OH, o -OR7; R7 y R8 son independientemente -H, -fenilo, -alguilo (C?-C7) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos) ; o R7 y R8 combinados con el átomo al cual se enlazan para formar un anillo de 4 hasta 7 miembros; R9 es -H, -halógeno, -alquilo (C?-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), o -0R7. La presente invención proporciona compuestos que muestran un enlace selectivo y de alta afinidad para el receptor H3 de histamina, y de esta manera los compuestos son útiles como antagonistas o agonistas inversos del receptor H3 de histamina. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor H3 de histamina pero tienen poco o nada de afinidad de enlace de GPRv53. Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno de sistema nervioso, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. La presente invención además proporciona un método para el tratamiento de obesidad o trastornos cognoscitivos, que comprende administrar a un paciente gue necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas o agonistas inversos del receptor H3 de histamina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos generales usados en la descripción de compuestos, composiciones, y métodos descritos en la presente, presentan sus significados usuales. A través de la solicitud actual, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "GPRv53" significa un receptor de histamina novedoso recientemente identificado como se describe en Oda, et al . , supra . Los nombres alternativos para este receptor son P0RT3 o H4R. El término "H3R" significa el receptor H3 de histamina que inhibe la liberación de un número de monoaminas, incluyendo histamina. El término "H1R" significa el subtipo de receptor Hl de histamina. El término "H2R" significa el subtipo de receptor H2 de histamina. EÍ término "antagonistas H3R" se define como un compuesto con la capacidad de bloquear la producción de cAMP estimulada por forscolina en respuesta al agonista R-(-)a metilhistamina. El término "agonista inverso H3R" se define como un compuesto con la capacidad para inhibir la actividad constitutiva de H3R. "Antagonistas o agonistas inversos H3R selectivos" significa un compuesto de la presente invención que tiene una mayor afinidad para el receptor de histamina H3 que para el receptor de histamina GPRv53. En las fórmulas del presente documento, los términos químicos generales tienen sus significados usuales a menos gue se indiguen de otra manera. Por ejemplo; "Alquilo (Ca~C3) " son uno hasta tres átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, y similares, opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos, y "alquilo (C?-C4) " son uno hasta cuatro átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo y similares, opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos, y "Alquilo (C?-C ) " son uno hasta siete átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y similares, opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos. Como se define en la presente "alguilo" incluye formas ramificadas o isoméricas . "Cicloalguilo (C3-C5) " significa un anillo con tres hasta cinco átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo. El término "HET" representa un anillo heterocíclico aromático estable, que contiene cinco átomos de los cuales uno hasta cuatro son heteroátomos, que son los mismos, o diferentes, se seleccionan de N, O, y S. El anillo heterocíclico de "HET" se puede enlazar a cualquier punto que proporcione una estructura estable. Los anillos "HET" representativos incluyen furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, pirazol, pirrol, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, y triazol, y similares. Ejemplos específicos adicionales de cinco miembros heterociclos se describen abajo, y además se describen en las secciones de Preparaciones y Ejemplos. El término "heterociclo benzofusionado" incluye anillos heterocíclicos benzofusionados substituidos opcionalmente uno hasta tres veces, independientemente cada que se presentan, por R2 como se define en la presente, o R3 como se define en la presente, y anillos heterocíclicos benzofusionados representativos incluyen benzoxazol, bencimidazol, benzofuran, benzotiofeno, benzotiazol, azaindol, indol, y ftalimida, y similares. Ejemplos específicos adicionales de heterociclos benzofusionados se describen abajo, y además se describen en las secciones de Preparaciones y Ejemplos. "Halógeno" o "halo" significa fluoro, cloro, bromo, y yodo. El término "substituido opcionalmente" como se usa en la presente significa que los grupos en cuestión son ya sea no substituidos o substituidos con uno o más de los substituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son substituidos con más de un substituyente, los substituyentes pueden ser el mismo o diferente. Además, cuando se usan los términos "independientemente", "independientemente son", e "independientemente seleccionados de" deberá entenderse que los grupos en cuestión pueden ser el mismo o diferentes. El término "paciente" incluye animales humanos y no humanos tal como animales de compañía (perros y gatos y similares) y animales de ganado. Los animales de ganado son animales criados para producción de alimento. Los animales rumiantes o "que mastican rumiando" tales como vacas, toros, novillos, bueyes, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral) tal como gallinas, patos, pavos y gansos. Todavía otros ejemplos de ganado incluyen pescados, mariscos y crustáceos levantados en acuacultivo. También se incluyen animales exóticos usados en producción de alimento tal como cocodrilos, búfalos de agua y rátidas (por ejemplo, e ú, ñandú o avestruces) . El paciente a ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular es un humano . Los términos "tratamiento", "tratando", y "tratar", como se usa en la presente, incluyen sus significados generalmente aceptados, esto es, el manejo y cuidado de un paciente para los propósitos de prevenir, prohibir, reprimir, aliviar, mejorar, demorar, detener, retardar, o invertir el progreso o severidad de una enfermedad, trastorno, o condición patológica, descrita en la presente, incluyendo el aligeramiento o alivio de síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno, o condición.
La "composición" significa una composición farmacéutica y se intenta que abarque un producto farmacéutico que comprende los ingredientes activos, Fórmula I, y los ingredientes inertes que constituyen el portador. De conformidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hechas al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable . El término "forma de dosis unitaria" significa unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con uñ portador farmacéuticamente apropiado. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I como se describe en detalle arriba. Mientras que todos los compuestos de la presente invención son útiles, ciertos de los compuestos son de interés particular y se prefieren. Las siguientes listas establecen varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada una de las listas se puede combinar con otras listas para crear grupos adicionales de modalidades preferidas . En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I en donde X representa carbono (substituido con hidrógeno o los substituyentes opcionales indicados en la presente) . En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I en donde X representa nitrógeno. En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rl es independientemente en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I. En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rl es independientemente ' en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I . En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rl se selecciona del grupo que consiste de En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rl se selecciona del grupo que consiste de en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I. En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos) ; En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es -CH3. En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X independientemente representa carbono (substituido con hidrógeno o los substituyentes opcionales indicados en la presente) , o nitrógeno; Rl es independientemente R3 \ R3— N \ R2 en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I , o en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I; R2 es independientemente cada que se presenta -H, -halógeno, -alquilo (C?~C ) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -CN, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C (O) cicloalquilo (C3-C5) , -C(0)NR7R8, -0R7, -N02, -NR7R8, -NR9S02R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, NR9C(0)NR7R8, -SR7, -S02R7, -S02NR7R8, -S(0)R7, -fenil-R9, -C(H)=NO-R7, -piridinilo, -HET-R9, o -alquilo (C?~C7) -NHC(0)R7 (con la condición de que no más de una vez se presenta R2 es -HET-R9, -fenil-R9, o -piridinilo) ; R3 es independientemente cada que se presenta -H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -S02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, o -C(0)OR7; R4 y R5 son independientemente -H, -OH, -halógeno, -CH3, -CF2H, -CF3, o -OCH3, con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R4 y R5 no se enlazan a X; R6 es independientemente -H, -halógeno, o -alquilo (C?~C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos); R7 y R8 son independientemente -H, -alguilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos); o R7 y R8 se combinan con el átomo al cual se enlazan para formar un anillo de 4 hasta 6 miembros; R9 es -H, -halógeno, -alquilo (Cx-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), o -OR7. En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : X independientemente representa carbono (substituido con hidrógeno o los substituyentes opcionales indicados en la presente) , o nitrógeno; Rl es R2 es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C7) , -CN, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)NR7R8, -OR7, SR7, -S02R7, -S02 NR7R8, -C(H)=NO-R7, -piridinilo, -HET-R9, o -alquilo (C3-C7) -NHC (0)R7; R3 es -hidrógeno o -alguilo (C?-C ) ; R4 es -hidrógeno y R5 es -hidrógeno o -halógeno; R6 es hidrógeno o -alquilo (C?~C3) ; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, -fenilo, -alquilo (C?-C7) , o R7 y R8 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de 4 hasta 6 miembros; y R9 es -hidrógeno, -halógeno, -alguilo (C?-C3) , o -OR7. En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rl se selecciona del grupo gue consiste de en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I; R2 es -hidrógeno, -CN, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, -S02R7, -S02NR7R8, o -C(H)=N0-R7; R3 es -hidrógeno o -alguilo (C?~C7) ; R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es -H o -alquilo (C1-C3) ; R7 y R8 son independientemente -hidrógeno, -alquilo (C?-C7) , o R7 y R8 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de 4 hasta 6 miembros; En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es carbono substituido con hidrógeno; Rl se selecciona del grupo gue consiste de en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I; R2 es -hidrógeno, -CN, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, -S02R7, -S02NR7R8, o -C(H)=N0-R7; R3 es -hidrógeno, o -alquilo (C?~C7) ; R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es -H, o -alguilo (C?-C3) ; R7 y R8 son -hidrógeno, - alquilo (C?-C7) , o R7 y R8 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de 4 hasta 6 miembros. En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X independientemente representa carbono (substituido con hidrógeno o los substituyentes opcionales indicados en la presente) , o nitrógeno; Rl es R2 es -H, -Br, -Cl, -CH3, -CN, -C(0)CH3, -C (O) CH (CH3) 2, -C(0)0CH2CH3, -C(0)NH2, -C (O) N (CH3) 2, -C (O) -pirrolidinilo, -C(0)N-azetidínilo, -C (O)N-piperidinilo, -OCH3, -SCH3, S02CH3, -S02CH2CH3, -S02 NH2, -oxazolilo, -fenilo, -3-etoxifenilo, -4-clorofenilo, -4-piridinilo, -3-piridinilo, -N-isopropilacetamida, -W-isopropilbenzamida, o -2-carbaldehído-O-metil-oxima; R3 es -hidrógeno o -CH3; R4 es -hidrógeno y R5 es -hidrógeno o -F; y R6 es hidrógeno o -CH3.
Las siguientes listas establecen varios grupos de modalidades preferidas. Se entenderá gue cada una de las listas se puede combinar con otras listas para crear grupos adicionales de modalidades preferidas. Así, además de modalidades preferidas la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por las fórmulas de las modalidades anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: 1.- en donde X es carbono (substituido con hidrógeno o los substituyentes opcionales indicados en la presente) . 2 . - en donde X es nitrógeno . 3. - en donde Rl se selecciona del grupo gue consiste de en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I . 4.- en donde Rl se selecciona del grupo gue consiste de en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I . 5.- en donde Rl se selecciona del grupo que consiste de en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I. 6.- en donde Rl se selecciona del grupo que consiste de en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I . 7 . - en donde Rl se selecciona del grupo que consiste de en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I. 8. - en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -H, -halógeno, -alquilo (C1-C7) , -CN, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)NR7R8, -OR7, -SR7, -S02R7, -S02 NR7R8, -C(H)=NO-R7, -piridinilo, -HET-R9, y -alquilo (C3-C7) -NHC (O) R7. 9.- en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -H, -Br, -Cl, -CH3, -CN, -C(0)CH3, -C (O) CH (CH3) 2, -C (O) OCH2CH3, -C(0)NH2, -C(0)N(CH3)2, -C (O) -pirrolidinilo, -C(0)N-azetidinilo, -C (O) N-piperidinilo, -OCH3, -SCH3, -S02CH3, -S02CH2CH3, -S02 NH2, -oxazolilo, -fenilo, -3-etoxifenilo, -4-clorofenilo, -4-piridinilo, -3-piridinilo, -N-isopropilacetamida, -N-isopropilbenzamida, y -2-carbaldehído-O-metil-oxima . 10.- en donde R3 es -hidrógeno o -alguilo (C?-C7) . 11.- en donde R3 es -hidrógeno o -CH3. 12.- en donde R4 es -OH, -halógeno, -CF2H, -CF3, -alguilo (C1-C3) , o -OR9, con la condición de gue cuando X es nitrógeno, entonces R4 y R5 no se enlazan a X. 13.- en donde R4 es -hidrógeno y R5 es -hidrógeno o -halógeno. 14.- en donde R4 es -hidrógeno y R5 es -hidrógeno o -F. 15.- en donde R6 es -halógeno, -CF3, o -alquilo (C1-C3) . 16.- en donde R6 es hidrógeno o - alquilo (C1-C3) . 17.- en donde R6 es hidrógeno o -CH3. 18.- en donde R7 y R8 son independientemente -hidrógeno, -fenilo, -alquilo (C1-C7) , o R7 y R8 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros. 19.- en donde R7 y R8 son -hidrógeno, -fenilo, alquilo (C1-C7) , o R7 y R8 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de 4 hasta 6 miembros. 20.- R9 es -hidrógeno, -halógeno, -alguilo (C3.-C3) , o -0R7. 21.- en donde Rl se selecciona del grupo que consiste de en donde el enlace dirigido a las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I; R2 se selecciona del grupo que consiste de -hidrógeno, -CN, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, -S02R7, -S02NR7R8, y -C(H)=NO-R7; R3 es -hidrógeno, o -alquilo (C1-C7) ; R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno, o halógeno; R6 es -H o -alquilo (C1-C3) ; R7 y R8 son -hidrógeno, -alquilo (C?-C7) , o R7 y R8 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de 4 hasta 6 miembros. En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I ( I ) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde: X independientemente representa carbono o nitrógeno: Rl es independientemente -HET, o -Heterociclo benzofusionado; R2 es independientemente cada gue se presenta -H, -halógeno, alquilo (C1-C7) , -CN, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C (O) cicloalquilo (C3-C5), -C(0)NR7R8, -OCF3, -OR7, -N02, -NR7R8, -NR9S02 R7, - NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C (O) NR7R8 , -SR7, -S02R7, -S02CF3, - S02NR7R8, -S(0)R7, o -fenil-R9; R3 es independientemente cada que se presenta -H, -alquilo (C1-C-7) , -fenilo, -bencilo, -S02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, o -C(0)OR7; R4 y R5 son independientemente -H, -OH, -halógeno, -CF2H, -CF3, -alguilo (C1-C3) , o -OR9, con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces ni R4 ni R5 se enlazan a X; R6 es independientemente -H, -halógeno, -CF3, -alguilo (C1-C3) , NH2, -NR7R8, -OH, -OR7; R7 y R8 son independientemente -H, alguilo (C?-C ) , en donde R7 y R8 pueden combinarse con el átomo al cual se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros; R9 es -H, -alguilo (C1-C3) . En otra modalidad la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula II ( II ) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde: Rl es independientemente HET; R2 es independientemente cada que se presenta -H, -halógeno, -alquilo (C1-C7) , -CN, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C (O) cicloalguilo (C3-C5) , -C(0)NR7R8, -OCF3, -OR7, -N02, -NR7R8, -NR9S02R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C(0)NR7R8, -SR7, -S02R7, -S02CF3, -S02NR7R8, -S(0)R7, o -fenil-R9; R3 es independientemente cada gue se presenta -H, -alguilo (C1-C7) 1 -fenilo, -bencilo, -S02R7, -C(0)R7, C(0)NR7R8, o -C(0)OR7; R4 y R5 son independientemente -H, -OH, -halógeno, -CF2H, -CF3/ -alguilo (C1-C3) , o -0R9, con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces ni R4 ni R5 se enlazan a X; R6 es independientemente -H, -halógeno, -CF3, -alguilo (Cr-C3) , -NH2, -NR7R8, -OH, o -0R7; R7 y R8 son independientemente -H, alquilo (C3-C7) , en donde R7 y R8 se pueden combinar con el átomo al cual se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros; R9 es -H, o -alquilo (C?-C3) .
En modalidades preferidas la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por las Fórmulas Xl hasta X57, que incluye racematos y enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Debido a su interacción con el receptor H3 de histamina, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de un amplio rango de condiciones y trastornos en los cuales una interacción con el receptor H3 de histamina es benéfica. Así, los compuestos pueden encontrar uso por ejemplo para prevenir, tratar y/o aliviar enfermedades o condiciones del sistema nervioso central, del sistema nervioso periférico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema endocrinológico, mientras reduce y o elimina uno o más de los efectos secundarios indeseados asociados con los tratamientos actuales. Tales enfermedades o condiciones incluyen agüellas respuestas a la modulación del receptor H3 de histamina, tal como trastornos del sistema nervioso que incluyen pero no se limitan a obesidad, trastornos cognoscitivos, trastornos de déficit de atención, procesos de la memoria, demencia y trastornos cognoscitivos tal como enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastorno bipolar, aumento cognoscitivo, déficit cognoscitivo en trastornos psiquiátricos, déficit de memoria, déficit de aprendizaje, demencia, debilidad cognoscitiva suave, migraña, alteración de la atención y el humor, enfermedad de movimiento, narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno obsesivo compulsivo, Enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o convulsiones; trastornos del dormir tal como narcolepsia; disfunción vestibular tal como Enfermedad de Meniere, migraña, enfermedad de movimiento, dolor, abuso de fármaco, depresión, epilepsia, trastorno por cambio de horario, insomnio, Síndrome de Tourette, vértigo, y similares, así como trastornos cardiovasculares tal como infarto al miocardio agudo; cáncer tal como carcinoma cutáneo, carcinoma y melanoma tiroide medular; trastornos respiratorios tal como asma; trastornos gastrointestinales, inflamación, y choque séptico, diabetes, diabetes tipo II, síndrome de residencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome de ovario policístico, Síndrome X, y similares.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II y un portador farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas de la Fórmula I o Fórmula II pueden proporcionar un método para incrementar selectivamente los niveles de histamina en las células, o incremento de liberación de histamina por células, al hacer contacto las células con un antagonista o agonista inverso del receptor H3 de histamina, el antagonista o agonista inverso es un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II. Así, los métodos de esta invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de la Fórmula I o Formula II. La presente invención además proporciona un antagonista o agonista inverso de la Fórmula I o Fórmula II gue se caracteriza por tener poco o no tener afinidad de enlace para el receptor GPRv53 de histamina. Así, una preparación farmacéutica de la Fórmula I o Fórmula II puede ser útil en el tratamiento o prevención de obesidad, trastornos cognoscitivos, trastornos de déficit de atención, procesos de la memoria, demencia y trastornos cognoscitivos tal como enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastorno bipolar, aumento cognoscitivo, déficit cognoscitivo en trastornos psiquiátricos, déficit de memoria, déficit de aprendizaje, demencia, debilidad cognoscitiva suave, migraña, alteración de la atención y el humor, enfermedad de movimiento, narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno obsesivo compulsivo, Enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o convulsiones; trastornos del dormir tal como narcolepsia; disfunción vestibular tal como Enfermedad de Meniere, migraña, enfermedad de movimiento, dolor, abuso de fármaco, depresión, epilepsia, trastorno por cambio de horario, insomnio, Síndrome de Tourette, vértigo, y similares, que comprende administrar a un sujeto que necesita de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o Fórmula II. Además, una preparación farmacéutica de la Fórmula I o Fórmula II puede ser útil en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad en los cuales la modulación de la actividad del receptor H3 de histamina tiene un efecto benéfico o el tratamiento o prevención de trastornos alimenticios que comprende administrar a un sujeto que necesita de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o Fórmula II. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos útiles en el tratamiento de sistema nervioso y otros trastornos asociados con receptor H3 de histamina. Además, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal farmacéutica del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente, o excipiente; para usarse para inhibir el receptor H3 de histamina; para usarse para inhibir un receptor H3 de histamina mediado por la respuesta celular en un mamífero; para usarse para incrementar la liberación de Neurotransmisores regulados por el receptor H3 en un mamífero; para usarse en el tratamiento de una enfermedad que se presenta a partir de la actividad excesiva del receptor H3 de histamina; y para usarse en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso en un mamífero que incluye pero no se limita a obesidad, trastornos cognoscitivos, trastornos de déficit de atención, procesos de la memoria, demencia y trastornos cognoscitivos tal como Enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastorno bipolar, aumento cognoscitivo, déficit cognoscitivo en trastornos psiquiátricos, déficit de memoria, déficit de aprendizaje, demencia, debilidad cognoscitiva suave, migraña, alteración de la atención y el humor, enfermedad de movimiento, narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno obsesivo compulsivo, Enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o convulsiones; trastornos del dormir tal como narcolepsia; disfunción vestibular tal como Enfermedad de Meniere, migraña, enfermedad de movimiento, dolor, abuso de fármaco, depresión, epilepsia, trastorno por cambio de horario, insomnio, Síndrome de Tourette, y vértigo. Así, los usos y métodos de esta invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de la Fórmula I o II. La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal farmacéutica del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente, excipiente; para la fabricación de un medicamento para inhibir el receptor H3 de histamina; para la fabricación de un medicamento para inhibir un receptor H3 de histamina mediado por respuesta celular en un mamífero; para la fabricación de un medicamento para incrementar la liberación de neurotransmisores regulados por el receptor H3 en el cerebro de un mamífero; para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad que se presenta a partir de la actividad excesiva del receptor H3 de histamina; para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos cognoscitivos en un mamífero; y para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso en un mamífero que incluye pero no se limita a obesidad, trastornos cognoscitivos, trastornos de déficit de atención, procesos de la memoria, demencia y trastornos cognoscitivos tal como enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastorno bipolar, aumento cognoscitivo, déficit cognoscitivo en trastornos psiguiátricos, déficit de memoria, déficit de aprendizaje, demencia, debilidad cognoscitiva suave, migraña, alteración de la atención y el humor, enfermedad de movimiento, narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno obsesivo compulsivo, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o convulsiones; trastornos del dormir tal como narcolepsia; disfunción vestibular tal como enfermedad de Meniere, migraña, enfermedad de movimiento, dolor, abuso de fármaco, depresión, epilepsia, trastorno por cambio de horario, insomnio, síndrome de Tourette, y vértigo. La presente invención además proporciona; un método para tratar condiciones que resultan a partir de la actividad excesiva del receptor H3 de histamina en un mamífero; un método para inhibir la actividad del receptor H3 de histamina en un mamífero; un método para inhibir un receptor H3 de histamina mediado por respuesta celular en un mamífero; un método para incrementar la liberación de neurotransmisores regulados por el receptor H3 en el cerebro de un mamífero; un método para tratar trastornos cognoscitivos en un mamífero; un método para tratar trastornos del sistema nervioso en un mamífero que incluye pero no se limita a obesidad, trastornos cognoscitivos, atención y trastornos de déficit de atención, procesos de la memoria, aprendizaje, demencia, enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esguizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o convulsiones; que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento una cantidad que inhibe el receptor H3 de histamina de un compuesto de la fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o II, o una sal farmacéutica del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente, excipiente. La presente invención además proporciona un método para tratar condiciones que resultan a partir de la actividad excesiva del receptor H3 de histamina en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento una cantidad que inhibe el receptor H3 de histamina de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal farmacéutica del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente, excipiente. Además, una composición farmacéutica de la Fórmula I o II puede ser útil en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad en los cuales la modulación de la actividad del receptor H3 de histamina tiene un efecto benéfico. La presente invención además proporciona un antagonista o agonista inverso de la Fórmula I o II gue se caracteriza por tener mayor afinidad por el receptor H3 de histamina en comparación con la afinidad para los receptores H1R, H2R, o H4R de histamina. Además las modalidades de la presente invención incluyen la síntesis de los ejemplos nombrados en la presente por métodos gue incluyen en la presente, y complementan por métodos conocidos en la técnica, para crear ligandos (PET) de topografía de emisión de positrones que enlazan al receptor H3 de histaminas y son útiles para formación de imágenes PET. La invención incluye tautómeros, enantiómeros, y otros estereoisómeros de los compuestos. Así, como un experto conocido en la técnica, ciertos arilos pueden existir en formas tautoméricas. Tales variaciones se contemplan dentro del alcance de la invención. Se entenderá que, como se usa en la presente, las referencias para los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II significan gue incluyen también enantiómeros y mezclas racémicas, y las sales farmacéuticas del mismo. Como se usa en la presente, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces pero gue tienen tres diferentes estructuras dimensionales. Las tres estructuras dimensionales se llaman configuraciones. Como se usa en la presente, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes de espejo gue se puedan superponer una a otra. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual los cuatro diferentes grupos se enlazan. Como se usa en la presente, el término "diaestereómeros" se refiere a estereoisómeros gue no son enantiómeros. Además, dos diaestereómeros gue tienen una configuración diferente en solo un centro quiral se refieren en la presente como "epímeros". Los términos "racemato," "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros. El término "enriquecido enantioméricamente" como se usa en la presente se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero como se compara con los otros. Un método conveniente que expresa el enriquecimiento enantioméricamente alcanzado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee, " que se encuentra usando la siguiente ecuación: ee = E1 - E2 X 100 E1 + E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. Así, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como se presenta en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantioméricamente suficiente para producir una relación final de 70:30 se realiza, el ee con respecto al primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Un ee de mayor que 90% se prefiere, un ee de mayor que 95% es más preferido y un ee de mayor que 99% es especialmente más preferido. Enriquecido enantioméricamente se determina rápidamente por un experto ordinario en la técnica usando técnicas y procedimientos estándar, tal como gas o cromatografía líquida de alta resolución con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, levigante y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de un experto ordinario en la técnica. Además, los estereoisómeros específicos y enantiómeros de los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II se pueden preparar por un experto ordinario en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tal como aquellos descritos por J. Jacques, et al . , "Enantiomers, Racemates, and Resolutions, " John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds," (Wiley-Interscience 1994), y Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada en april 29, 1998. Los ejemplos de las resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía guiral. Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas . Como una consecuencia de aguellos centros guirales, los compuestos de la presente invención se presentan como racematos, mezclas de enantiómeros, y como enantiómeros individuales, así como diaestereómeros y mezclas de diaestereómeros. Todos los racematos, enantiómeros, y diaestereómeros están dentro del alcance de la presente invención. Los términos "R" y "S" se usan en la presente como comúnmente se usan en la química orgánica para denotar configuración específica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a que la configuración de un centro guiral con una relación en dirección de las manecillas del reloj de las prioridades del grupo (lo más alto a lo segundo más bajo) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más bajo. El término "S" (siniestro) se refiere a que la configuración de un centro quiral con una relación del contador en dirección de las manecillas del reloj de las prioridades del grupo (el más alto al segundo más bajo) cuando se observan a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más bajo. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (con objeto de disminuir el número atómico) . Una lista parcial de prioridades y una discusión de la estereoquímica se contiene en "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974) en páginas 103-120. La designación " -"-"se refiere a un enlace que resalta delante del plano de la página. La designación " " se refiere a un enlace que resalta atrás del plano de la página. La designación " ~ ^ " se refiere a un enlace en donde la estereoquímica no se define. En general, el término "farmacéutico" cuando se usa como un adjetivo significa substancialmente no tóxico a los organismos vivos. Por ejemplo, el término "sal farmacéutica" como se usa en la presente, se refiere a sales de los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II gue son substancialmente no tóxicos a los organismos vivos. Ver, por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm . Sci . , 66:1, 1977. Las sales farmacéuticas típicas incluyen agüellas sales preparadas por la reacción de los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II con un ácido o base inorgánica u orgánica. Tales sales son conocidas como sales de adición de ácido o adición base respectivamente. Estas sales farmacéuticas frecuentemente han aumentado características de la solubilidad comparadas al compuesto del cual se derivan, y así son a menudo más favorables para la formulación como líguidos o emulsiones. El término "sal de adición de ácido" se refiere a una sal de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II preparada por la reacción de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II con un ácido mineral u orgánico. Para ejemplificación de sales de adición de ácido farmacéutica ver, por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm.
Sci . , 66:1, 1977. Ya que los compuestos de esta invención pueden ser básicos en naturaleza, reaccionan por consiguiente con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéutica. Las sales de adición de ácido farmacéuticas de la invención se forman típicamente al reaccionar el compuesto de la Fórmula I o Fórmula II con una cantidad eguimolar o exceso de ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un solvente mutuo tal como dietiléter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benceno, y similares. Las sales normalmente se precipitan de la solución dentro de alrededor de una hora hasta alrededor de diez días y se pueden aislar por filtración u otros métodos convencionales. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y los ácidos comúnmente empleados para formar tales sales son ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos, tal como ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son de esta manera el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1, 4-dioato, hexino-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares . El término "sal de adición de base" se refiere a una sal de un compuesto de la fórmula I o Fórmula II preparada por la reacción de un compuesto de la fórmula I o Fórmula II con una base mineral u orgánica. Para ejemplificación de sales de adición de base farmacéuticas ver, por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm . Sci . , 66:1, 1977. La presente invención también contempla sales de adición de base farmacéuticas de los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II. El experto en la técnica podrá apreciar que algunos compuestos de la Fórmula I o Fórmula II pueden ser ácidos por naturaleza y en consecuencia reaccionar con cualesguiera de un número de bases inorgánicas y orgánicas para formar sales de adición de base farmacéuticas. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticas son las sales de amonio, litio, potasio, sodio, calcio, magnesio, metilamino, dietilamino, etilen diamino, ciclohexilamino, y etanolamino, y similares de un compuesto de la fórmula I o Fórmula II. Los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II, cuando existen como una mezcla diaestereomérica, se pueden separar en pares diaestereoméricos de enantiómeros por, por ejemplo, cristalización fraccional de un solvente apropiado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla del mismo. Los pares de enantiómeros así obtenidos se pueden separar en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo por el uso de un ácido ópticamente activo como un agente de resolución. Alternativamente, cualesguiera de los enantiómero de un compuesto de la fórmula I o Fórmula II se puede obtener por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida o a través de síntesis enantioselectiva . Los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II se pueden preparar por un experto ordinario en la técnica siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los procedimientos y esguemas de reacción establecidos abajo. El orden particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II dependen del compuesto particular a sintetizarse, el compuesto de partida, y la responsabilidad relativa de las porciones substituidas. Los reactivos o materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica, y si no están comercialmente disponibles, son sintetizados fácilmente por un experto ordinario en la técnica siguiendo procedimientos estándar comúnmente empleados en la técnica, a lo largo de los diversos procedimientos y esguemas de reacción establecidos abajo. Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se proporcionan para aclarar mejor la práctica de la presente invención y no se podrán interpretar de cualguier forma como para limitar el alcance de la misma. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que diversas modificaciones se pueden hacer mientras que no se salga del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas del nivel de aguellos expertos en la técnica a los cuales esta invención pertenece. Los términos y abreviaturas usadas en las Preparaciones y Ejemplos inmediatos tienen sus significados normales a menos que se designe de otra manera. Por ejemplo, como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "eg" se refiere a equivalentes; "N" se refiere a normal o normalidad, "M" se refiere a molar o molaridad, "g" se refiere a gramo o gramos, "mg" se refiere a miligramos; "L" se refiere a litros; "mL" se refiere a mililitros; "µL" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "psi" se refiere a libras por pulgada al cuadrado; "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" se refiere a horas; "°C" se refiere a grados centígrados; "CCD" se refiere a cromatografía de capa delgada; "CLAR" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "Rf" se refiere a factor de retención; "Tr" se refiere a tiempo de retención; "d" se refiere a partes por millón en dirección descendente a partir de tetrametilsilano; "EM" se refiere a espectrometría de masa, indica la Masa Observada (M+l) a menos que se indique de otra manera. "EM(DC)" se refiere a espectrometría de masa de desorción de campo, "EM(RI)" se refiere a espectrometría de masa de rocío de iones, "EM(AIF)" se refiere a espectrometría de masa de análisis de inyección de flujo, "EM(BRA)" se refiere a espectrometría de masa de bombardeo rápido de átomo, "EM(IE)" se refiere a espectrometría de masa de impacto de electrón, "EM(RE)" se refiere a espectrometría de masa de rocío de electrón, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, lH RMN" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón.
Además, "IR" se refiere a espectrometría infrarroja, y la lista de máxima absorción para el espectro IR son solamente aquellos de interés y no todos de los máximos observados. "TA" se refiere a temperatura ambiente. "HOBt" es 1-hidrobenzotriazol. "PS-Carbodiimida" o "PS-CDI" es poliestireno de N-Ciclohexilcarbodiimida-N' -propiloximetilo. "EDC" es clorohidrato de l-Etil-3-[3-dimetilaminopropil] carbodiimida. "HATU" es hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -N-N-N'-N'-tetrametiluronio . "TBTU" es ÍH-Benzotriazolio, 1- [bis (dimetilamino) metileno] -, tetrafluoroborato (1-) , 3-óxido O- (Benzotriazol-1-il) -?,?,?' , ?' -tetrametíluronio tetrafluoroborato. "THF" es tetrahidrofurano. "DMF" es dimetilformamida. "EtOH" es alcohol de etilo o etanol. "EtOAc" es acetato de etilo. "DIEA" es diisopropiletil amina. "SCX" es intercambio de catión fuerte. "MeOH" es alcohol de metilo o metanol. "DCC" es diciclohexilcarbodiimida. "DME" es etilen glicol dimetil éter.
ESQUEMAS DE REACCIÓN GENERALES Los compuestos de la presente invención se forman como se describen específicamente en los ejemplos. Además, algunos de los compuestos se prepararon usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. A menos que se indiquen de otra manera, todas las variables se definen como en el resumen de la invención y como se define en otra manera en la presente, o como variables colocadas análogamente en el resumen de la invención. Los métodos de síntesis alternativos también pueden ser efectivos y se conocen por aguellos de habilidad en el arte.
ESQUEMA DE REACCIÓN A Al All En el esguema de reacción A, Ra y Ra- son cada uno independientemente pero no se limitan a F, Cl, CF3, alquilo y pueden incluir compuestos disubstituidos; Rb es H, o las sales correspondientes; Rc puede ser pero no se limita a alquilo, amino, hidroxi, HET' es cualquier anillo heteroaromático de 5 miembros o "benzofusionados" heterociclos no se limita a furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, pirazol, pirrol, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno y triazol, benzoxazol, bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, azaindol, y indol, indazol, así como las estructuras indicadas como Rl en la presente, y Y puede ser nitrógeno o carbono. En el esquema de reacción A, Etapa 1, los ácidos carboxílicos de la fórmula AI o la sal de litio, sodio o potasio del ácido donde Rb puede ser H, Li, Na o K se convierten a las amidas correspondientes de la Fórmula AII usando un número diferente de métodos conocidos en la literatura. Algunos de estos métodos pueden encontrarse descritos en una revisión de los reactivos de acoplamiento en la síntesis del péptido por Klausner & Bodansky, Synthesis, 1972, 9, 453-463. Por ejemplo, ácido 4- (tiofen-2-il) -benzoico (donde HET' = tidfen-2-il) o la sal de litio o sodio correspondientes se suspendió un solvente orgánico adecuado tal como diclorometano, DMF o mezclas de los mismos. Un agente de acoplamiento de amida adecuado, esto es, EDC, DCC, TBTU, etc., se agregó seguido por HOBt, HATU, etc., a temperatura ambiente. La diisopropiletil amina y amina adecuada en esta caso, la (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina se agregaron a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 8-48 horas. La reacción se apagó por la adición de agua. La mezcla resultante puede extraerse, concentrarse y purificarse de conformidad a las técnicas conocidas en el arte. Alternativamente el cloruro del ácido correspondiente puede formarse a partir del ácido o sal correspondiente de la Fórmula I usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalílo y algunas gotas de DMF, en un solvente adecuado, por ejemplo, THF, tolueno, diclorometano, o cloroformo, por agitarse dentro de un rango de temperatura de 10 hasta 100 °C durante un periodo de 0.5 hasta 24 horas. La reacción se concentró y el cloruro ácido crudo se trató con una amina adecuada y un depurador de protones, por ejemplo, trietilamina, piridina etc., para dar la amida deseada (AII) . Por ejemplo, el ácido sodio-4- (4-piridin-3-il-tiazol-2-il) -benzoico se hizo pasta en un solvente adecuado tal como tolueno con cloruro de oxalilo, y dimetilformamida catalítica. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 minutos y luego se permitió agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró, se trituró con diclorometano, y se concentró para dar el intermediario de cloruro ácido el cual se uso sin purificación adicional. El cloruro ácido se disolvió en diclorometano y se agregó a una mezcla de (S) -(+) -1- (2-pirrolidinil-metil) pirrolidina y piridina y se agitó durante 20 minutos. La mezcla resultante puede concentrarse, extraerse y purificarse de conformidad a técnicas bien conocidas en el arte.
ESQUEMA DE REACCIÓN B BVIII BU En el esquema de reacción B, Ra, Ra» , Rb, Rc, Het', y Y son como se definen previamente. Rd puede ser H, alquilo o cicloalquilo; Re puede ser y no se limita a H o los éster de metilo, etilo, bencilo correspondientes. En el esquema de reacción B (etapa 1) , los esteres de arilo o ácidos de la Fórmula BIV (en donde Re = Metilo, Etilo, H) substituido con halógeno X, donde X puede ser Cl, Br, o I combinado con un ácido borónico heteroaromático de la Fórmula Bill (en donde Rd = H) o éster (en donde Rd = pinacol) se convierten al compuesto aril heteroaromático correspondiente de la Fórmula BVII. Alternativamente, en el esguema de reacción B (etapa 1) , cloruros, bromuros o yoduros heteroaromáticos de la Fórmula BV puede ser combinado con ácido de arilo o boronato substituido con éster (en donde Rd = pinacol) o ácidos borónicos de la Fórmula BVI (en donde Rd = H) para dar los compuestos aril heteroaromáticos correspondientes de la Fórmula BVII. Ambas rutas para estos compuestos aril heteroaromáticos (BVII) se pueden llevar a cabo por una variedad de métodos de reacción Suzuki catalizados por paladio como se describe en la sección IV-14 de los siguientes referencias (Hassan, Jwanro; Sevignon, Marc; Gozzi, Christel; Schulz, Emmanuelle; Lemaire, Marc; Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews (Washington, D. C.) (2002), 102(5), 1359-1469). Por ejemplo, la amida del ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfónico y ácido 4-metoxicarbonilfenil borónico se disolvieron en un solvente orgánico adecuado tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, Etanol, o mezclas de los mismos. Un catalizador de paladio adecuado tal como tetraquis- (trifenilfosfina) paladio (0), complejo (dppf) de dicloruro de paladio (II) con diclorometano, di-trifenilfosfina dicloropaladio etc., se agregó seguido por una base adecuada tal como carbonato de sodio acuoso o potasio, cesio anhidro o fluoruro de potasio, potasio anhidro o carbonato de cesio, etc. La reacción se calentó dentro de un rango de temperatura de 70 hasta 100 °C durante un periodo de 4 hasta 24 horas. La reacción se concentró y se purificó de conformidad a técnicas bien conocidas en el arte. Alternativamente, la formación del compuesto aril heteroaromático (BVII) (etapa 1) puede también llevarse a cabo usando acoplamientos Suzuki asistidos por microondas. Por ejemplo el ácido 1- (5-bromo-tiofen-2-il) -2-metil-propan-1-ona y 4-metoxicarbonilfenil borónico se disolvieron en un solvente orgánico adecuado tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, Etanol, o mezclas de los mismos. Un catalizador de paladio adecuado tal como tetraquis- (trifenilfosfina) paladio (0), complejo (dppf) de dicloruro de paladio (II) con diclorometano, di-trifenilfosfina dicloropaladio etc., se agregó seguido por una base adecuada tal como carbonato de sodio acuoso o potasio, cesio anhidro o fluoruro de potasio, potasio anhidro o carbonato de cesio etc. La reacción se corrió en un reactor de microondas CEM® o MARS® durante 10 hasta 40 minutos, a 90 hasta 120°C, con 75 W de polvo y el control se enfrió para mantener el rango de temperatura. La reacción se concentró y se purificó de conformidad a técnicas bien conocidas en el arte. En el esguema de reacción B, Etapa 2, los esteres resultantes (BVII) (en donde Re = Metilo, Etilo, Bencilo, etc.), pueden saponificarse usando condiciones estándar para proporcionar los ácidos aril carboxílicos heteroaromáticos correspondientes o la sal de litio, sodio o potasio del ácido de la fórmula BVIII correspondiente donde Rb puede ser H, Li, Na o K. Por ejemplo el éster de metilo del ácido 4- (5-isobutiril-tiofen-2-il) -benzoico se disolvió en un solvente adecuado tal como metanol o dioxano y LiOH acuoso se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche o puede calentarse a 50 °C durante 30 min hasta 18 horas. El solvente se removió in vacuo y el ácido o sal se aislaron de conformidad a las técnicas bien conocidas en el arte. En el esguema de reacción B (etapa 3) , los ácidos carboxílicos o las sales de litio, sodio o potasio correspondiente (BVIII) (en donde Rb=H, Li, Na, K se convierten a las amidas (BII) por los métodos descritos en el Esguema de reacción A (etapa 1) .
ESQUEMA DE REACCIÓN c Cll En el esquema de reacción C, Ra, Ra' Rc, Ar, X y Y son como se definen previamente. En el esquema de reacción C (etapa 1) , los ácidos carboxílicos de la fórmula CIX se convierten a las amidas de la Fórmula CX por los métodos descritos En el esquema de reacción A (etapa 1) . Por ejemplo, el éster de 2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo del ácido 4-bromobenzoico [el cual se pueden preparar a partir del ácido 4-bromobenzoico y N-hidroxi succinamida por condiciones estándar (C. Mitsos, Chem Pharm Bull 48 (2), 211-214(2000)] en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, se agregó a amina adecuada en este caso la (S) - (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante un periodo de 1-12 horas. La reacción se concentró y se purificó de conformidad a técnicas bien conocidas en el arte. En el esquema de reacción C (etapa 2) estas aril amidas heteroaromáticas (Cll) se pueden llevar a cabo por una variedad de métodos de reacción Suzuki catalizados por paladio como se describe bajo el esquema de reacción B. Por ejemplo, el bromuro de 4- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil) -fenilo y ácido 5-fenil-2-tienil borónico se disolvieron en un solvente orgánico adecuado tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, Etanol, o mezclas de los mismos. Un catalizador de paladio adecuado tal como tetraguis- (trifenilfosfina) paladio (0), complejo de dicloruro de paladio (II) (dppf) con diclorometano, di-trifenilfosfina dicloropaladio etc., se agregó seguido por una base adecuada tal como carbonato de sodio acuoso o potasio, cesio anhidro o fluoruro de potasio, potasio anhidro o carbonato de cesio etc. La reacción se calentó dentro de un rango de temperatura de 70 hasta 100°C durante un periodo de 4 hasta 24 horas, alternativamente la reacción se corrió en un reactor de microondas de CEM® o MARS® durante 10 hasta 40 minutos, a 90 hasta 110°C, con 75 W en polvo y se enfrió con control para mantener el rango de la temperatura. La reacción se concentró y se purificó de conformidad a técnicas bien conocidas en el arte.
ESQUEMA DE REACCIÓN D En el esguema de reacción D, Ra, Ra', Rc y Rd , Y y HET' son como se definen previamente. En el esguema de reacción D (etapa 1) , las amidas pirrolidinilmetilpirrolidina o metilpirrolidinilmetilpirrolidina (DXII) del ácido (Aldrich) 4- (4, 4, 5, 5-Tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benzoico comercialmente disponible se puede preparar por el procedimiento del cloruro ácido en el esquema de reacción A, etapa 1. Por ejemplo, el ácido 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benzoico se disolvió en lOmL de CH2C12 con 4-5 gotas de DMF y se agitó mientras cloruro de oxalilo se agregó. La reacción se puso a reflujo durante un periodo de 1-12 horas y el exceso de cloruro de oxalilo se removió in vacuo. El residuo se disolvió en un solvente adecuado en este caso CH2C12 para hacer la solución de cloruro ácido y se agregó a una solución de una amina adecuada en este caso 2- (R) -metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina y un depurador de protones esto es, trietilamina en CH2C12. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos hasta 12 horas. La mezcla resultante puede concentrarse, extraerse y purificarse de conformidad a técnicas bien conocidas en el arte. En el esguema de reacción D (etapa 2) el éster borónico (DXII) formado en el esquema de reacción D (etapa 1) puede convertirse a la amida de arilo heteroaromática (DII) usando los métodos de acoplamiento Suzuki descritos en los esquemas de reacción B y C. Por ejemplo, 4-bromo-tiofeno-2-carbonitrilo y [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] - [4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona se disolvieron en un solvente orgánico adecuado tal como dioxano, acetonitrilo, DME, THF, EtOH (etanol), o mezclas de los mismos. Un catalizador de paladio adecuado tal como tetraquis- (trifenilfosfina) paladio (0), complejo (dppf) de dicloruro de paladio (II) con diclorometano, di-trifenilfosfina dicloropaladio etc., se agregó seguido por una base adecuada tal como carbonato de sodio acuoso o potasio, cesio anhidro o fluoruro de potasio, potasio anhidro o carbonato de cesio, etc. La reacción se calentó dentro de un rango de temperatura de 70 hasta 100 °C durante un periodo de 4 hasta 24 horas, o alternativamente se corrió en un reactor de microondas CEM® o MARS® durante 10 hasta 40 minutos, a 90 hasta 120°C, con 75 W en polvo y se enfrió con control para mantener el rango de la temperatura. La reacción se concentró y se purificó de conformidad a técnicas bien conocidas en el arte.
ESQUEMA DE REACCIÓN E EXIV En el esquema de reacción E, Ra, Ra- , Rc y Y son como se definen previamente. Rg es cualquier grupo funcional gue puede modificarse además a R por medio de alguilación, acilación, oxidación, reducción, sulfonilación, etc. En el esquema de reacción E (etapa 1) , en donde Rg = nitrilo, Rg puede convertirse a una amida primaria usando condiciones de oxidación conocidas. Por ejemplo, 1.5 mL Solución DMSO del 5-[4- (2 (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil) -fenil] -tiofeno-2-carbonitrilo (Rg = CN) se agitó a temperatura ambiente mientras K2C03 (55 mg, 0.4 mmol) y 0.2 mL H20 se agregó, luego 30% H202 y se agitó 1 hora. La reacción se concentró y se purificó de conformidad a técnicas bien conocidas en el arte.
ESQUEMA DE REACCIÓN F FXV FXVI FXVII En el esguema de reacción F, Ra, Ra> , Re y Y son como se definen previamente. Ri es cualguier grupo funcional gue puede ciclizarse además con reactivos adecuados para formar un heterociclo gue no se limita a cloruro ácido, ácido, amida, urea, tiourea, etc. y Rj puede ser pero no se limita a alguilo, arilo, ciano, sulfona, sulfonamida, amida, etc. Por ejemplo, en el esguema de reacción F, Etapa 1, éster de etilo del ácido 4-tiocarbamoil-benzoico (Ri = tioamida) se calentó con 2-bromo-l-piridin-3-il-etanona; bromohidrato para proporcionar el tiazol correspondiente (FXVI, donde Rj = piridina) . La reacción se concentró y se purificó de conformidad a técnicas bien conocidas en el arte. En el esguema de reacción F (etapa 2), los compuestos (FXVI) se convierten a las amidas (FXVII) por los métodos descritos en Esguema de reacción A & B.
Procedimientos : Procedimiento general A: Acoplamiento de tipo Suzuki A Una mezcla del haluro de arilo (1 eq, ) , el ácido borónico o éster borónico (1.1-1.2 eq.), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.05-0. leq. ) , y 2M Na2C03 (2.2 eq.) en 0-20% de EtOH/dioxano (se desgasificó por vacío, luego N2 se purgó) se agitó 8-48 horas a 80-90°C. La reacción se permitió enfriar, se diluyó con un solvente orgánico, por ejemplo, CH2C12 o EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía para dar el producto deseado.
Procedimiento general B: Acoplamiento de tipo Suzuki B Una mezcla del haluro de arilo (1 eq, ) , el ácido borónico o éster borónico (1.1-1.2 eq.), tetraguis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.05-0. leq. ) , y 2M Na2C03 (2.2 eq.) en 0-20 % EtOH/dioxano se agitó en un reactor de microondas CEM®, 30-40 minutos a 80-90°C. La sesión del microondas se reemplazo hasta gue haluro de arilo se consumió. La reacción se diluyó con un solvente orgánico, por ejemplo, CH2C12 o EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó (Na2S0) y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía para dar el producto deseado.
Procedimiento general C: Hidrólisis de éster de metilo Una mezcla del éster de metilo y monohidrato de hidróxido de litio se agitó en 10-25% de dioxano acuoso o 10-25% tetrahidrofurano acuoso durante 4-96 horas hasta que el éster de metilo se consumió. La mezcla de reacción se concentró y se secó in vacuo. La sal de litio del ácido carboxílico se usó sin purificación adicional o se convirtió al ácido carboxílico por agregar H20, se lavó con dietiléter, se ajustó la capa acuosa hasta un pH ~ 2.0 con 1 N HCl, luego se filtró y se secó el ácido libre in vacuo.
Procedimiento general D : Formación de amida El ácido carboxílico o sal de litio de ácido carboxílico (1.1-1.2 eg.) se agitó en 0-50% DMF/CH2C12 como el EDC-HC1 (1.5 eg.) se agregó en porciones, luego el HOBt (1.5 eg. ) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30-60 minutos. El DIEA (2.5 eg, ) y amina (1 eg.) se agregó y la reacción se agitó 8-72 horas. La reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía SCX (MeOH lavado, luego levigación con 2M NH3/ MeOH) y/o cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente: 100% CH2C12 hasta 10% 2M NH3 en MeOH/CH2Cl2) para dar el producto deseado.
Procedimiento general E: Formación amida El ácido carboxílico (1.1 eq.) en CH2C12 se agitó a temperatura ambiente bajo N2, algunas gotas de DMF se agregaron, y el cloruro de oxalilo (2.5 eq, ) se agregó gota a gota. La reacción se agitó a 22-40°C durante 30-120 minutos, luego se concentró, se redisolvió en CH2C12, y se concentró. Una solución CH2C12 del cloruro ácido crudo se agregó gota a gota a una solución CH2C12 de la amina (1 eq. ) y trietilamina (2.1 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 4-24 horas. La reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía SCX (MeOH lavado, luego levigación con 2M NH3/MeOH) y/o cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente: 100% CH2C12 hasta 10% 2M NH3 en MeOH/ CH2C12) para dar el producto deseado.
Procedimiento general: Purificación por cromatografía Cromatografía SCX- (MeOH lavado, luego levigación con 2M NH3/ MeOH) . Cromatografía de columna de gel de sílice- (gradiente: 100% CH2C12 hasta 10% 2M NH3 en MeOH/ CH2C12) ; (gradiente: 100% hexano hasta 50% EtOAC/hexano) ; o (gradiente: 100% CH2C12 hasta 20% EtOAC/CH2Cl2) .
Preparación del intermediario 1 2- (R) -Metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil)pirrolidina La (S)BOC prolina (CAS 15761-39-4) y clorohidrato de 2- (R)Metil-pirrolidina (CAS 135324-85-5) se acoplaron en una manera substancialmente análoga al Procedimiento general D en diclorometano para dar el éster de ter-butilo del ácido 2(S)- (2 (R) -Metil-pirrolidina-1-carbonil) -pirrolidina-1-carboxílico (233179) . El material se desprotegió por agitación en diclorometano a 5-10°C mientras ácido trifluoroacético (10 eg, ) se agregó y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró y se disolvió en H20. El pH se ajustó a 8-9 con K2C03, y la capa acuosa se extrajo varias veces con CH2C12. Los extractos se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo para dar (2(R)-Metil-pirrolidin-1-il) -pirrolidin-2-il-metanona. Una solución de hidruro de aluminio de litio 1M/THF (3 eg.) se diluyó con un volumen igual de THF y se agitó bajo N2. Una solución THF de (2 (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirrolidin-2-il-metanona se agregó gota a gota, permitiendo gue la reacción se haga suavemente exotérmica. La reacción se agitó a 40 °C durante 45 minutos, luego a temperatura ambiente 18 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se apagó con H20 (3 eq.), 4 N NaOH (3 eq.), luego H20 (9 eq.) mientras se mantuvo la temperatura de reacción debajo de 15°C. La reacción se agitó durante la noche, se filtró y el precipitado se lavó tres veces con THF. El filtrado y lavado se combinaron y se concentraron para dar 2- (R) -metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina. EM (ES+) 169.3 (M+H)+. El intermediario se usó como tal o se purificó por cromatografía SCX o destilación.
Preparación del intermediarlo 2 Éster de metilo del ácido 4- (5-Dimetilcarbamoil-tiofen-2-il) - benzoico El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al procedimiento general B en 6 mL de dioxano usando una mezcla de dimetilamida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico (CAS 474711-51-8) (163 mg, 1.0 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (198, 1.1 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (58 mg, 0.05 mmol), y Na2C03 2M (1.1 mL, 2.20 mmol) en dos sesiones de microondas durante 30 minutos consecutivos para dar el intermediario deseado. (150 mg, 52% de rendimiento) EM (ES+) 290.3 (M+H)+.
Preparación del intermediario 3 ácido 4- (5-D metilcarbamoil-tiofen-2-il) -benzoico El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al procedimiento general C en 6 mL de 20% dioxano acuoso usando una mezcla del éster de metilo del ácido 4- (5-dimetilcarbamoil-tiofen-2-il) -benzoico (130 mg, 0.45 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (23 mg, 1.2 mmol). La sal de litio se convirtió al ácido carboxílico libre para dar el intermediario del título (100 mg, 80% de rendimiento). EM (ES+) 276.2 (M+H)+ Preparación del intermediario 4 Ester de metilo del ácido 4- (5-Isobutiril-tiofen-2-il) - benzoico El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al procedimiento general B en 4 mL de dioxano usando una mezcla de 1- (5-Bromo-tiofen-2-il)-2-metil-propan-l-ona (CAS 32412-45-6) (124 mg, 0.53 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (115, 0.64 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (30 mg, 0.03mmol), y Na2C03 2M (0.6 mL, 1.20 mmol) en tres sesiones de microondas durante 30 minutos consecutivos para dar el intermediario deseado. (110 mg, 72% de rendimiento) EM (ES+) 289.2 (M+H)+.
Preparación del intermediario 5 ácido 4- (5-Isobutiril-tiofen-2-il) -benzoico, Sal de litio El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al procedimiento general C en 3 mL de 20% dioxano acuoso usando una mezcla del éster de metilo del ácido 4- (5-Isobutiril-tiofen-2-il) -benzoico (101 mg, 0.35 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (17 mg, 0.41 mmol) para dar la sal de litio (98 mg, 100% de rendimiento) . EM (ES+) 275.3 (M+H)+.
Preparación del intermediario 6 Ácido 4- (5-Sulfamoil-tiofen-2-il) -benzoico, sal de litio El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al Procedimiento general A, seguido por el Procedimiento general C usando la amida del ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfónico (CAS 53595-65-6) y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico para dar el intermediario deseado. (180 mg, ) EM (ES-) 282.0 (M-H) Preparación del intermediario 7 Ácido 4- (5-Oxazol-5-il-tiofen-2-il) -benzoico El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al procedimiento general B, seguido por el Procedimiento general C usando 5- (5-Bromo-tiofen-2-il) -oxazol (CAS 321309-25-5) y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico para dar el intermediario deseado. (140 mg, ) EM (ES-) 270.0 (M-H)".
Preparación del intermediario 8 Ácido 4- (5-Metilsulfanil-tiofen-2-il) -benzoico, Sal de litio Procedimiento F: Una solución en THF de 5 ml de éster de metilo del ácido 4-tiofen-2-il-benzoico (CAS 17595-86-7) (109 mg, 0.5 mmol) se agitó bajo N2 a -70 °C mientras 1.5 M diisopropilamida de litio en ciciohexano (0.38 mL, 0.6 mmol) se agregó y la temperatura de reacción se permitió calentar a -30°C. La reacción se volvió a enfriar a -70°C y se agitó 1 hora. Disulfuro de metilo (0.3 mL, 6.6 mmol) se agregó, se agitó 20 minutos, y luego se permitió calentar a 10-15°C. La reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con EtOAc y se apagó con NaHC03 acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04 ) y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente: 0-25% EtOAc/ hexano) para dar el éster de metilo deseado. La sal de litio se preparó en una manera substancialmente análoga al procedimiento general D. (51 mg) EM (ES-) 249.10 (M-H)".
Preparación del intermediario 9 Ácido 4- (5-Metansulfonil-tiofen-2-il) -benzoico, Sal de litio Una solución de diclorometano de 10 ml de éster de metilo del ácido 4- (5-metansulfonil-tiofen-2-il) -benzoico (103 mg, 0.39mmol) se agitó mientras 50-55% ácido m-cloroperoxibenzoico (1000 mg, 2.9 mmol) se agregó en porciones. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con EtOAc se lavó con NaHC03 acuoso, 1 N NaOH, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para dar la sulfona. La sal de litio se preparó en una manera substancialmente análoga al Procedimiento general D. (94 mg) . EM (ES-) 281.0 (M-H)".
Preparación del intermediario 10 Ácido 4- [5- (Pirrolidina-1-carbonil) -tiofen-2-il] -benzoico El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al procedimiento general B, seguido por el Procedimiento general C usando (5-Bromo-tiofen-2-il) -pirrolidin-1-il-metanona (CAS 326875-64-3) y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico para dar el intermediario deseado. (125 mg, ) EM (ES-) 300.0 (M-H)".
Preparación del intermediario 11 Ácido 4- (2-Ciano-tiofen-3-il) -benzoico, sal de litio El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al Procedimiento general A, seguido por el Procedimiento general C usando 3-bromo-tiofeno-2-carbonitrilo y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico para dar el intermediario deseado. (390 mg, ) EM (ES-) 228.2 (M-H)".
Preparación del intermediario 12 Ácido 4- (5-Etansulfonil-tiofen-2-il) -benzoico, sal de litio El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al Procedimiento F usando éster de metilo del ácido 4-tiofen-2-il-benzoico y etildisulfuro, seguido por el Procedimiento O para dar la sulfona de etilo, y luego el procedimiento general C para dar la sal de litio (118 mg) . EM (ES-) 295.0 (M-H)".
Preparación del intermediario 13 Ácido 4- (5-Ciano-tiofen-2-il) -2-fluoro-benzoico El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al Procedimiento general A usando 5-bromo-tiofeno-2-carbonitrilo y ácido 4-carboxi-3- fluorofenilborónico para dar el intermediario deseado. (440 mg, ) EM (ES-) 246.0 (M-H)".
Preparación del intermediario 14 Ácido 4- (5-Carbamoil-tiofen-3-il) -benzoico El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al Procedimiento general A usando 4-Bromo-tiofeno-2-carbonitrilo (CAS 18791-99-6) y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico, seguido por el Procedimiento general C gue convierte el nitrilo a la amida primaria así como el éster al ácido para dar el intermediario como una mezcla. (360 mg, ) EM (ES-) 246.0 (M-H)".
Preparación del intermediario 15 Ácido 6-Tiofen-3-il-nicotínico Procedimiento V: El 6-Tiofen-3-il-piridina-3-carbaldehído (0.475 g, 2.5 mmol) se suspendió en ácido fórmico (3.5 mL) , y la solución se colocó en un baño de hielo. El peróxido de hidrógeno se agregó (0.875 mL, 7.5 mmol), y el recipiente de reacción se colocó en el refrigerador y se permitió mantener durante 1 día. Una adición de agua, un sólido blanco se precipitó, el cual se filtró, se lavó con agua fría y se secó en un horno al vacío para dar el producto deseado (0.35 g, 68%). EM (ES-) 204.1.
Preparación del intermediario 16 [2- (S) - (2- (R) - etil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] - [4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1 , 3 ,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] - metanona El intermediario del título se preparó en una manera substancialmente análoga al procedimiento general E usando 2- (R) -metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina y ácido 4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benzoico (CAS 180516-87-4) . El producto crudo se confirmó por RMN y se usó sin purificación adicional.
Preparación del intermediario 17 Éster de metilo del ácido 4-Tiazol-4-il-benzoico Procedimiento : Una suspensión de 4-bromotiazol (1.13 g, 6.89 mmol) , ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (1.85 g, 10.3 mmol) y Tetraguis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.35 g, 0.30 mmol) en dioxano (45 mL) y Na2C03 2M(17.2 mL) se calentó a reflujo durante 18h. La reacción se permitió enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó in vacuo, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (2X) y salmuera (2X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (100% hexanos - 40% acetato de etilo/hexanos) para dar éster de metilo del ácido 4-tiazol-4-il-benzoico como un sólido blanco (0.68g, 45%) EM (ES+) 220.2.
Preparación del intermediario 18 Ácido 4-Tiazol-4-il-benzoico, sal de litio Procedimiento N: El éster de metilo del ácido 4-Tiazol-4-il-benzoico (0.68 g, 3.11 mmol) se disolvió en dioxano (30 mL) y monohidrato de hidróxido de litio (0.14 g, 3.43 mmol), seguido por el agua (10 mL) se agregó. La reacción se sónico para disolver el hidróxido de litio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título, el cual se usó sin purificación adicional (0.66, 100%). EM (ES-) 204.2.
Preparación del intermediario 19 Ester de metilo del ácido 4- (2- etilsulfanil-tiazol-4-il) - benzoico El compuesto del título se preparó en una manera substancialmente análoga al Procedimiento M partiendo desde el 4-Bromo-2-metilsulfanil-tiazol (CAS 204513-62-2) y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico. EM (ES+) 266.2.
Preparación del intermediario 20 Ester de metilo del ácido 4- (2-Metansulfonil-tiazol-4-il) - benzoico Procedimiento O: Una solución de éster de metilo del ácido 4- (2-Metilsulfanil-tiazol-4-il) -benzoico (0.68 g, 3.77 mmol) en MeOH (5 mL) , THF (10 mL) , y agua (5 mL) a 0°C se trató con oxona sólida (monopersulfato de potasio, 6.95 g, 11.30 mmol) en una porción. El baño de hielo frío se removió, la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Agua y acetato de etilo se agregaron, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para dar un sólido blanco. El sólido crudo se trituró con éter, y se filtró para dar el compuesto del título (0.67 g, 88%). EM (ES+) 298.3.
Preparación del intermediario 21 Éster de etilo del ácido 4- (4-Piridin-3-il-tiazol-2-il) benzoico El éster de etilo del ácido 4-Tiocarbamoil-benzoico (CAS 78950-31-9) (0.4 g, 1.91 mmol), y 2-Bromo-l-piridin-3-il-etanona; bromohidrato (CAS 17694-68-7) (0.537 g, 1.91 mmol) se colocó en un matraz de 100 L y se disolvió en 20 mL de alcohol de isopropilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas y se enfrió y se diluyó con 40 mL de dietil éter. El sólido resultante se filtró y se disolvió en una mezcla de diclorometano y una solución de bicarbonato de sodio saturado. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0.565 g del compuesto del título. EM (m/e) 311.1 (M+l) .
Preparación del intermediario 22 Ácido de Sodio-4- (4-Piridin-3-il-tiazol-2-il) -benzoico El éster de etilo del ácido 4- (4-Piridin-3-il-tiazol-2-il) -benzoico (0.560 g, 1.8 mmol) se colocó en un matraz de 100 ml y se disolvió en una mezcla de 5 mL de tetrahidrofurano y 5 mL de etanol. NaOH 2N (0.95 mL, 1.89 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se concentró hasta secarse para dar 528 mg del compuesto del título. EM (m/e) 281 (M-l), 283 (M+l).
Preparación del intermediario 23 Éster de etilo del ácido 4- [4- (1-Amino-l-metil-etil) -tiazol- 2-il] -benzoico : bromohidrato El éster de etilo del ácido 4-Tiocarbamoil-benzoico (0.802 g, 3.83 mmol), y l-bromo-3-ter-butilamino-3~metil-butan-2-ona; bromohidrato (1.0 g, 3.83 mmol) [los cuales se pueden preparar por el método de W. Hargrove, patente de E.U.A. 3494964] se colocó en un matraz de 100 ml y se disolvió en 30 L de alcohol de isopropilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas y se enfrió y se diluyó con 60 L de dietil éter. El sólido resultante se filtró y se secó para dar 1.23 g del compuesto del título. EM (m/e) 291.1 (M+l] Preparación del intermediario 24 Éster de etilo del ácido 4- [4- (1-Acetilamino-l-metil-etil) - tiazol-2-il] -benzoico El éster de etilo del ácido 4- [4- (1-Amino-l-metil-etil) -tiazol-2-il] -benzoico: bromohidrato (0.208 g, 0.56 mmol) se colocó en un matraz de 50 ml y se disolvió en 5 mL diclorometano. Piridina (4.48 mmol, 0.362 mL) , y cloruro de acetilo (1.79 mmol, 0.128 mL) se agregaron y se agitó durante 20 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 0. ÍN HCl y una solución de bicarbonato de sodio. Los orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM (m/e) 333.2 (M+l).
Preparación del intermediario 25 Ácido 4- [4- (1-Acetilamino-l-metil-etil) -tiazol-2-il] - benzoico El éster de etilo del ácido 4- [4- (1-Acetilamino-l- etil-etil) -tiazol-2-il] -benzoico (0.13 g, 0.39 mmol) se disolvió en 2 mL tetrahidrofurano y 2 mL etanol. El hidróxido de sodio 2N (1.17 mmol, 0.587 mL) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se concentró hasta secarse y el residuo resultante se disolvió en 95:5 diclorometano/isopropanol se tapó con 0. ÍN HCl. Los orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para dar 0.106 g del compuesto del título puro. EM (m/e) 303.2 (M-H)".
Preparación del intermediario 26 Ester de etilo del ácido 4- [4- (1-Benzoilamino-l-metil-etil) tiazol-2-il] -benzoico A una solución agitada del éster de etilo del ácido 4-[4- (1-Amino-l-metil-etil) -tiazol-2-il] -benzoico: bromohidrato (l.Ommol) y n-metilmorfolina (2.0mmol) en diclorometano (0.10M), se agregó cloruro de benzoilo (l.Ommol) se diluyó en 2mL diclorometano. Se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se lavó la reacción con agua mientras se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. Se purificó por medio de cromatografía radial levigada con acetato de etilo y hexano. EM (m/e) : 395.2 (M+H)+.
Preparación del intermediario 27 Ácido de sodio-4- [4- (1-Benzoilamino-l-metil-etil) -tiazol-2- il] -benzoico El compuesto del título se preparó substancialmente de conformidad con el procedimiento de preparación del intermediario 2 usando el compuesto del título a partir del éster de etilo del ácido 4- [4- (1-Benzoilamino-l-metil-etil) -tiazol-2-il] -benzoico. EM (m/e): 367.2 (M+l), 365.2 (M-H)".
Preparación del intermediario 28 Cloruro de 4- (5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il) -benzoilo A una solución agitada de ácido 4- (5-cloro-lH-benzoimidazol-2-il) -benzoico (l.Ommol) (CAS 204514-08-9) y cloruro de oxalilo (2.0mmol) en diclorometano (0.10M), se agregaron 2 gotas de dimetilformamida como un catalizador. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, se concentró la reacción in vacuo. Se asume la conversión total al cloruro ácido.
Preparación del intermediario 29 [2-Fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) - fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-1-pirrolidin-l-ilmetil) - pirrolidin-1-il] -metanona Una mezcla de 100 mL en tolueno/EtOH de ácido 4-carboxi-3-fenil borónico comercialmente disponible y pinacol se agitó a 75-80 °C durante 2 horas, luego se concentró, se hizo mezcla espesa en tolueno, se concentró, y secó in vacuo para dar ácido 2-Fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -benzoico que se usa sin purificación adicional. El intermediario del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General E usando 2- (R) -metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina y ácido 2-Fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benzoico. El producto crudo se confirma por RMN y EM (EM+) 417.5 (M+H)+ luego se usa sin purificación adicional.
Preparación del Intermediario 30 Azetidin-1-il- (5-bromo-tiofen-2-il) -metanona El intermediario del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General E usando ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico (CAS 7311-63-9) y azetidina para dar el intermediario crudo. Este material se purifica luego por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente: 0-20% EtOAc/ CH2C12) para dar producto limpio. El producto se confirma por RMN.
Preparación del Intermediario 31 (2-Bromo-tiazol-5-il) -pirrolidin-1-il-metanona El intermediario del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D usando ácido 2-Bromo-tiazol-5-carboxílico (CAS 54045-76-0) y pirrolidina para dar el intermediario crudo. Este material se purifica luego por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente: 0-20% EtOAc/CH2Cl2) para dar producto limpio. El producto se confirma por RMN.
Preparación del Intermediario 32 2-Bromo-5-etansulfonil-tiofeno Una solución de 25 mL en THF/MeOH (2:1) de 2-Bromo-5-etilsulfanil-tiofeno (CAS 19991-60-7) se agitó a 0-10°C mientras 8 mL de H20, luego 3 eguivalentes de Oxona se agregan. La mezcla de reacción se agitó tres horas a temperatura ambiente, luego se diluye con CH2C12, se filtra, lava con NaHC03 acuoso y salmuera, se seca (Na2S04) y concentra in vacuo. La mezcla cruda se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente: 0-20% Et0Ac/CH2Cl2) para dar el intermediario del título gue se confirma por RMN.
Preparación del Intermediario 33 2-Bromo-tiazole-5-carbaldehído O-metil-oxima Metoxilamina HCl (1 equivalente) se agregó en porciones a una solución agitada de piridina (1 equivalente) de 5-bromo-2-tiofeno carboxaldehído (1 equivalente) (CAS 4701-17-1) . Después de 18 horas, la reacción se diluye con CH2C12 y se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y concentra in vacuo. La mezcla cruda se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente: 0-20% EtOAc/hexanos) para dar el intermediario del título que se confirma por RMN.
Ejemplo 1 5- [4- (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil) - fenil] -tiofeno-2-carbonitrilo El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 100 mL de DMF/diclorometano al 10% usando ácido 4- (5-ciano-tiofen-2-il) -benzoico (CAS 402765-55-9) (2.75 g, 12.0 mmol), EDC-HC1 (3.44 g, 18.0 mmol), HOBt (2.43 g, 18.0 mmol), DIEA (5.22 mL, 30 mmol) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1.54 g, 10.0 mmol) para dar el compuesto del título (2.33 g, 64% de rendimiento). EM (ES+) 366.2 (M+H)+ Ejemplo 2 5-{4- [2- (2 (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidina- 1-carbonil] -fenil} -tiofeno-2-carbonitrilo El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 10 mL de DMF/diclorometano al 10% usando ácido 4- (5-ciano-tiofen-2-il)-benzoico (CAS 402765-55-9) (360 mg, 1.57 mmol), EDC-HC1 (451 mg, 2.36 mmol), HOBt (319 mg, 2.36 mmol), DIEA (1.14 L, 6.5 mmol) y 2- (R) -Metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina di HCl (314 mg, 1.31 mmol) para dar el compuesto del título (60 mg, 13% de rendimiento). EM (ES+) 380.3 (M+H)+.
Ejemplo 3 Amida del ácido 5- [4- (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina- 1-carbonil) -fenil] -tiofeno-2-carboxílico Una solución 1.5 mL DMSO de 5- [4- (2 (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil) -fenil] -tiofeno-2-carbonitrilo (102 mg, 0.28 mmol) se agitó a temperatura ambiente mientras K2C03 (55 mg, 0.4 mmol) y 0.2 mL H20 se agregó, luego 30% H202 (40 mg, 0.33 mmol) y se agitó una hora. La mezcla de reacción se diluye con MeOH y se pone en una columna SCX ( (lavado MeOH, luego levigación con NH3/MeOH 2M) y se concentra para dar material parcialmente purificado. Este material se purifica luego por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente: 0-4% (2M NH3/MeOH) en CH2C12 para dar el compuesto del título (60 mg, 56%). EM (ES+) 384.2.
Ejemplo 4 (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (4-tiofen-2-il- fenil) -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 10 L de DMF/diclorometano al 10% usando ácido 4- (tiofen-2-il) -benzoico (CAS 29886-62-2) (182 mg, 0.89 mmol), EDC-HCl (254 mg, 1.33 mmol), HOBt (180 mg, 1.33 mmol), DIEA (0.39 mL, 2.22 mmol) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (116 mg, 10.0 mmol) para dar el compuesto del título (90 mg, 35% de rendimiento). EM (ES+) 341.2 (M+H)+.
Ejemplo 5 Dimetilamida del ácido 5- [4- (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidina-1-carbonil) -fenil] -tiofeno-2-carboxílico El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 10 mL de DMF/diclorometano al 10% usando ácido 4- (5-dimetilcarbamoil-tiofen-2-il) -benzoico (88 mg, 0.32 mmol), EDC-HCl (86 mg, 0.45 mol) , HOBt (61 mg, 0.45 mmol), DIEA (0.14 mL, 0.80 mmol) y (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (46 mg, 0.30 mmol) para dar el compuesto del título (100 mg, 81% de rendimiento) . EM (ES+) 412.3 (M+H)+.
Ejemplo 6 2-Metil-l-{5- [4- (2 (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1- carbonil) -fenil] -tiofen-2-il}-propan-l-ona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 10 mL de DMF/diclorometano al 50% usando ácido 4- (5-isobutiril-tiofen-2-il) -benzoico, sal de litio (96 mg, 0.34 mmol), EDC-HCl (97 mg, 0.51 mmol), HOBt (69 mg, 0.51 mmol), DIEA (0.09 mL, 0.51 mmol) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (48 g, 0.31 mmol) para dar el compuesto del título (90 mg, 71% de rendimiento). EM (ES+) 411.2 (M+ H)+ Ejemplo 7 Amida del ácido 5- [4- (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina- 1-carbonil) -fenil] -tiofeno-2-sulfónico El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 9 mL de DMF/diclorometano al 50% usando ácido 4- (5-Sulfamoil-tiofen-2-il) -benzoico, sal de litio (173 mg, 0.61 mmol), EDC-HCl (174 mg, 0.91 mmol), HOBt (123 mg, 0.91 mmol), DIEA (0.26 mL, 1.5 mmol) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (79 mg, 0.51 mmol) para dar el compuesto del título (74 mg, 34% de rendimiento). EM (ES+) 420.2 (M+H)+ Ejemplo 8 [4- (5-Oxazol-5-il-tiofen-2-il) -fenil] - (2 (S) -pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 9 mL de DMF/diclorometano al 50% usando ácido 4- (5-oxazol-5-il-tiofen-2-il) -benzoico (133 mg, 0.49 mmol), EDC-HCl (143 mg, 0.75 mmol), HOBt (101 mg, 0.75 mmol), DIEA (0.22 mL, 1.5 mmol) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (63 mg, 0.41 mmol) para dar el compuesto del título (80 mg, 48% de rendimiento). EM (ES+) 408.3 (M+H)+ Ejemplo 9 [4- (5- etilsulfanil-tiofen-2-il) -fenil] - (2 (S) -pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 8 mL de DMF/diclorometano al 37% usando ácido 4- (5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -benzoico, sal de litio (51 mg, 0.20 mmol), EDC-HCl (57 mg, 0.30 mmol), HOBt (41 mg, 0.30 mmol), DIEA (0.09 mL, 0.5 mmol) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (28 mg, 0.18 mmol) para dar el compuesto del título (50 mg, 71% de rendimiento). EM (ES+) 387.7 (M+H)+ Ejemplo 10 [4- (5-Metansulfonil-tiofen-2-il) -fenil] - (2 (S) -pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 8 mL de DMF/diclorometano al 37% usando ácido 4- (5-metansulfonil-tiofen-2-il) -benzoico, sal de litio (92 mg, 0.32 mmol), EDC-HCl (92 mg, 0.48 mmol), HOBt (65 mg, 0.48 mmol), DIEA (0.14 mL, 0.8 mmol) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (45 mg, 0.29 mmol) para dar el compuesto del título (60 mg, 57% de rendimiento). EM (ES+) 419.2 (M+H)+ Ejemplo 11 {4- [5- (Pirrolidina-1-carbonil) -tiofen-2-il] -fenil}- (2 (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 5 mL de DMF/diclorometano al 20% usando ácido 4- [5- (Pirrolidina-1-carbonil) -tiofen-2-il] -benzoico (121 mg, 0.40 mmol), EDC-HCl (115 mg, 0.60 mmol), HOBt (81 mg, 0.60 mmol), DIEA (0.17 mL, 1.0 mmol) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (52 mg, 0.34 mmol) para dar el compuesto del título (85 mg, 57% de rendimiento). EM (ES+) 438.3 (M+H)+ Ejemplo 12 3- [4- (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil) - enil] -tiofeno-2-carbonitrilo El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 5 mL de DMF/diclorometano al 20% usando ácido 4- (2-ciano-tiofen-3-il) -benzoico, sal de litio (141 mg, 0.60 mmol), EDC-HCl (143 mg, 0.75 mmol), HOBt (101 mg, 0.75 mmol), DIEA (0.24 mL, 1.4 mmol) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (77 mg, 0.50 mmol) para dar el compuesto del título (120 mg, 66% de rendimiento) . EM (ES+) 366.3 (M+H)+ Ejemplo 13 [4- (5- etansulfonil-tiofen-2-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil- pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona, sal HCl El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 5 mL de DMF/diclorometano al 50% usando ácido 4- (5-metansulfonil-tiofen-2-il) -benzoico, sal de litio (119 mg, 0.42 mmol), EDC-HCl (115 mg, 0.60 mmol), HOBt (81 mg, 0.60 mmol), DIEA (0.19 mL, 1.1 mmol) y 2- (R) -Metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina (64 mg, 0.38 mmol) para dar el compuesto del título se aisla como la sal HCl (65 mg, 40% de rendimiento). EM (ES+) 433.3 (base libre) (M+H)+ Ejemplo 14 [4- (5-Etansulfonil-tiofen-2-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil- pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 5 mL de DMF/diclorometano al 50% usando ácido 4- (5-etansulfonil-tiofen-2-il) -benzoico, sal de litio (118 mg, 0.39 mmol), EDC-HCl (115 mg, 0.60 mmol), HOBt (81 mg, 0.60 mmol), DIEA (0.17 mL, 1.0 mmol) y 2- (R) -Metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina (61 mg, 0.36 mmol) para dar el compuesto del título (80 mg, 50% de rendimiento) . EM (ES+) 447.3(M+H)+ Ejemplo 15 5- [3-Fluoro-4- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l- carbonil) -fenil] -tiofeno-2-carbonitrilo El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 6 mL de DMF usando ácido 4- (5-Ciano-tiofen-2-il) -2-fluoro-benzoico (248 mg, 1.0 mmol), EDC-HCl (287 mg, 1.5 mmol), HOBt (203 mg, 1.5 mmol), DIEA (0.43 mL, 2.5 mmol) y (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (131 mg, 0.85 mmol) para dar el compuesto del título (30 mg, 10% de rendimiento) . EM (ES+) 384.2 (M+H)+ Ejemplo 16 5-{3-Fluoro-4- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) - pirrolidina-1-carbonil] -fenil}-tiofeno-2-carbonitrilo El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 6 mL DMF usando 4- (5-ciano-tiofen-2-il) -2-fluoro-ácido benzoico (181mg, 0.73 mmol), EDC-HCl (210 mg, 1.1 mmol), HOBt (149 mg, 1.1 mmol), DIEA (0.31 mL, 1.8 mmol) y 2- (R) -Metil-1- (2-(S)-pirrolidinilmetil) pirrolidina (101 mg, 0.60 mmol) para dar el compuesto del título (30 mg, 12% de rendimiento) . EM (ES+) 398.3 (M+H) + Ejemplo 17 Amida del ácido 4-{4- [2- (S) - (2- (R) — etil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidina-1-carbonil] -fenil} -tiofeno-2-carboxílico El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D en 10 L 30% DMF/CH2C12 usando ácido 4- (5-Carbamoil-tiofen-3-il) -benzoico (360mg, l.dmmol), EDC-HCl (439 mg, 2.3 mmol), HOBt (311 mg, 2.3 mmol), DIEA (0.70 mL, 4.0 mmol) y 2- (R) -Metil-1-(2- (S) -pirrolidinilmetil) irrolidina (236 mg, 1.4 mmol) para dar el compuesto del título (80 mg, 14% de rendimiento) . EM (ES+) 398.3 (M+H)+ Ejemplo 18 [4- (5-Bromo-tiofen-2-il) -fenil] - (2 (S) -pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona El compuesto en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D usando ácido 4- (5-Bromo-tiofen-2-il) -benzoico (CAS 1545208-54-4) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina para dar el compuesto del título (5.42 g) . EM (ES+) 419.0 (M+H)+ Ejemplo 19 (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (6-tiofen-2-il- piridin-3-il) -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D usando ácido 6-tiofen-2-il-nicotínico (CAS 179408-54-9) y (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina para dar el compuesto del título (58 mg) . EM (ES+) 342.1 (M+H)+ Ejemplo 20 (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (6-tiofen-3-il- piridin-3-il) -metanona El compuesto . del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General D usando ácido 6-tiofen-3-il-nicotínico y (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina para dar el compuesto del título (35 mg) . EM (ES+) 342.1 (M+H)+ Ejemplo 21 4-{4- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidina-1- carbonil] -fenil}-tiofeno-2-carbonitrilo El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento General A usando 4-bromo-tiofeno-2-carbonitrilo (CAS 18791-99-6) y [2-(S)-(2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] - [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona para dar el compuesto del título. (150 mg, 30% de rendimiento) . EM (ES+) 380.2 (M+H)+ Ejemplo 22 (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (4-tiazol-4-il- enil) -metanona Procedimiento P: Ácido 4-Tiazol-4-il-benzoico, sal de litio (0.10 g, 0.47 mmol) se suspende en dimetilformamida (5 mL) . EDC (0.11 g, 0.56 mmol) y HOBt (0.077 g, 0.56 mmol) se agregan a temperatura ambiente en ese orden. DIEA (0.16 L, 0.95 mmol) y (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (0.08 g, 0.52 mmol) se agregaron a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua y acetato de etilo se agregó a la mezcla. La capa acuosa se lava varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2X) , se secaron sobre Na2S04 y evaporaron. El residuo crudo se purifica por cromatografía SCX (lavado MeOH, luego levigación con 2M NH3/MeOH) para dar material parcialmente purificado. Este material se purifica luego por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente: 100% CH2C12 hasta 10% 2M NH3 en MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (84.5 mg, 52%). EM (ES+) 342.3.
Ejemplo 23 (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) - (4-tiazol-2-il- fenil) -metanona Procedimiento N: El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento P iniciando desde ácido 4-tiazol-2-il-benzoico, sal de litio (CAS 266369-49-7) y (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina. EM (ES+) 342.3 Ejemplo 24 [4- (2- etansulfonil-tiazol-4-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil- pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento N y Procedimiento P iniciando desde éster de metilo del ácido 4- (2-Metansulfonil-tiazol-4-il) -benzoico y 2- (R) -Metil-1- (2- (S) -pirrolidinilmetil) pirrolidina. EM (ES+) 434.12.
Ejemplo 25 [4- (5-Fenil-tiofen-2-il) -fenil] - ( (S) -2-pirrolidin-l-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona Procedimiento Q: A una solución agitada de bromuro de 4- (2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil) -fenilo (100 mg, 0.297 mmol), carbonato de sodio (94.4 mg, 0.890 mmol) y ácido 5-fenil-2-tienil borónico (302 mg, 1.48 mmol) en tolueno (5 mL) , agua (1 mL) y etanol (1.5 mL) bajo nitrógeno se agregó Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (34.3 mg, 0.030 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 48 h. La reacción se permite para enfriar y se une a un cartucho SCX-2 (10 g) . El cartucho se lava con dos volúmenes de cartucho de dimetilformamida y un volumen de metanol. El producto se leviga usando amoníaco 2M en metanol. La solución de amoníaco/metanol se evapora en un Genevac® HT4. La muestra se purifica además por CLEM preparativa. Las fracciones acetonitrilo/agua resultantes se combinan y evaporan usando un Genevac® para dar 15 mg de un aceite incoloro (12%) . EM (ES+) 417.2 Ejemplo 26 (4-Benzofuran-2-il-fenil) - ( (S) -2-pirrolidin-l-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento Q iniciando desde ácido 2-Benzofuran borónico y bromuro de 4- (2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil) -fenilo para dar 52 mg (47%). EM (ES+) 375.2 Ejemplo 27 [4- (4- etil-tiofen-2-il) -fenil] - ( (S) -2-pirrolidin-l-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento Q iniciando desde ácido 4-Metil-2-tiofeno borónico y bromuro de 4- (2- Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil) -fenilo para dar 70 mg (67%). EM (ES+) 355.2 Ejemplo 28 l-{5- [4- ( (S) -2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil) - fenil] -tiofen-2-il} -etanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento Q iniciando desde ácido 5-Acetil-2-tiofeno borónico y bromuro de 4- (2-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil) -fenilo para dar 42 mg (37%). EM (ES+) 383.2 Ejemplo 29 4-Benzo[b] tiofen-2-il-fenil) - ( (S) -2-pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento Q iniciando desde ácido 2-benzotiofeno borónico y bromuro de 4- (2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil) -fenilo para dar 40 mg (34%).
EM (ES+) 391.2 Ejemplo 30 ( (S) -2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (4-tiofen-3-il- fenil) -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento Q iniciando desde ácido 3-Tiofeno borónico y bromuro de 4- (2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil) -fenilo para dar 56 mg (56%).
EM (ES+) 341.2 Ejemplo 31 (2-Fluoro-4-tiofen-2-il-fenil) - ( (S) -2-pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al Procedimiento Q iniciando desde ácido 2-tiofeno borónico y (4-Bromo-2-fluoro-fenil) - ( (S) -2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona para dar 29 mg (58%) . EM (ES+) 359.1 Ejemplo 32 [4- (2,5-Dimetil-pirrol-l-il) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona Quiral Procedimiento R: 151 mg de ácido 4- (2, 5-dimetil-pirrol- 1-il) -benzoico (CAS 15898-26-7) (0.7 mmol), 154 mg de (S)(+)-1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (1.0 mmol) y 720 mg de PS-carbodiimida (1.0 mmol, mmol/g=1.32) se colocan dentro de un vial 7 mL con 5.0 mL de DMF 5% en diclorometano. El vial se tapa y agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y lava por CH2C12. El filtrado se concentró bajo gas N2. El producto crudo se aplica a cromatografía de columna de gel de sílice (CH2C12: NH3 2M en MeOH = 40:1) para dar el producto. 68.2 mg. Rendimiento 28%. EM (ES+) : 352(M+H)+.
Ejemplo 33 (S) -2- [4- (2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil) - fenil] -isoindol-1 ,3-diona El compuesto del título se prepara del ácido N-(4-carboxifenil) ftalimida (Registro CAS # 5383-82-4) en una manera substancialmente similar al Procedimiento R. EM (ES+) 404.
Ejemplo 34 (S) - [4- (4-Piridin-4-il-pirazol-l-il) -fenil] - (2-pirrolidin-l- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona El compuesto del título se prepara del ácido 4- (4-piridin-4-il-pirazol-l-il) benzoico en una manera substancialmente similar al Procedimiento R. EM (ES+) 402.
Ejemplo 35 (S) -{4- [4- (4-Cloro-fenil) -pirazol-1-il] -fenil}- (2-pirrolidin- 1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Quiral El compuesto del título se prepara del ácido 4- [4- (4-clorofenil) -pirazol-l-il]benzoico en una manera substancialmente similar al Procedimiento R. EM (ES+) 435.
Ejemplo 36 (S) - (4-Benzotiazol-2-il-fenil) - (2-?irrolidin-l-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona El compuesto del título se prepara del ácido 4-benzotiazol-2-il-benzoico (CAS 2182-78-7) en una manera substancialmente similar al Procedimiento R. EM (ES+) 392.
Ejemplo 37 (S) - [4- (6-Metoxi-benzo[b] tiofen-2-il) -fenil] - (2-pirrolidin-l- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona El compuesto del título se prepara ácido 4-(6-metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -benzoico (CAS 588730-73-8) en una manera substancialmente similar al Procedimiento R. EM (ES+) 421.
Ejemplo 38 (S) - (2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (4- [1,2,3] tiadiazol-4-il-fenil) -metanona El compuesto del título se prepara ácido 4- (1,2,3-tiadiazol-4-il)benzoico (CAS 18799-31-1) en una manera substancialmente similar al Procedimiento R. EM (ES+) 343.
Ejemplo 39 [4- (4-Piridin-3-il-tiazol-2-il) -fenil] - (2-pirrolidin-l- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; diclorohidrato Procedimiento S: El ácido sodio-4- (4-Piridin-3-il-tiazol-2-il) -benzoico (0.201 g, 0.661 mmol) se hizo mezcla espesa en 12 mL de tolueno con cloruro de oxalilo (1.322 mmol, 0.116 mL) , y 10 microlitros de dimetilformamida. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 minutos y luego se permitió agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró a un sólido aceitoso que se tritura con diclorometano. El diclorometano se concentra al intermediario cloruro de ácido aceitoso que se usa sin ninguna purificación. El cloruro ácido se disolvió en diclorometano y se agregó a una mezcla de (S) - (+) -1- (2-Pirrolidinil-metil) pirrolidina (Aldrich) (0.08 mmol, 0.0135 mL) , y piridina (0.2 mmol, 0.017 L) y se agitó durante 20 minutos. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio acuoso. Los orgánicos se separan y secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran a un aceite. El aceite se tritura con 1:1 hexano/éter de dietilo para dar el sólido puro libre de base. La base libre se disolvió en 1 mL de metanol y 0.15 mL de HCl ÍM en éter de dietilo se agregó para proporcionar el compuesto del título después de la concentración. EM (m/e) 419.2 (M+l) Ejemplo 40 N- (l- etil-l-{2- [4- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l- carbonil) -fenil] -tiazol-4-il} -etil) -acetamida; clorohidrato Procedimiento T: Acido 4- [4- (1-acetilamino-l-metil-etil)-tiazol-2-il] -benzoico (0.099 g, 0.325 mmol), N-metilmorfolina (1.0 mmol, 0.110 mL) , y 2-Cloro-4, 6-dimetoxi- [1,3, 5] triazina (0.88 g, 0.5 mmol) se colocan en un frasco y se disuelve en diclorometano 6 mL. La reacción se agitó durante 40 minutos y (S) - (+) -1- (2-Pirrolidinil-metil) pirrolidina (0.069 g, 0.45 mmol) se agregó y se agitó durante 1.5 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio acuoso. Los orgánicos se separan y secan sobre sulfato de sodio, filtran, y concentran a un residuo aceitoso. El residuo se tritura con 3:1 éter de dietilo/hexano y se seca para dar la base libre pura. La base libre se disolvió en 1 mL de diclorometano y HCl ÍM en éter de dietilo se agrega hasta precipitar el compuesto del título puro. EM (m/e) 441.3 (M+l) Ejemplo 41 {4- [4- (3-Etoxi-fenil) -tiazol-2-il] -fenil}- (2-pirrolidin-l- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; clorohidrato Procedimiento U: El ácido 4- [4- (3-Etoxi-fenil) -tiazol-2-il] -benzoico (0.05 g, 0.154 mmol) [gue puede ser obtenido en una manera similar a los procedimientos detallados en la Preparación del Intermediario 21 y Preparación del Intermediario 22 usando 2-Bromo-l- (3-etoxi-fenil) -etanona (CAS 103793-40-4) y éster de etilo del ácido 4-Tiocarbamoil-benzoico] se disolvió en 3 mL de dimetilformamida y clorohidrato de 1- (3-Dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (0.03 g, 0.157 mmol), y (S) - (+) -1- (2-Pirrolidinil-metil) pirrolidina (0.023 g, 0.150 mmol) se agregan y se agitan durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio y salmuera. Los orgánicos se separan y secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y concentran a un residuo crudo. El residuo se purifica por cromatografía de fase inversa. El material purificado se disolvió en 0.5 mL de metanol y HCl 1M en éter de dietilo se agregó para proporcionar el compuesto del título. EM (m/e) 462.5 (M+l) Ejemplo 42 Clorohidrato de N- (l- etil-l-{2- [4- (2-pirrolidin-l-ilmetil- pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -tiazol-4-il}-etil) -benzamida El compuesto del título se prepara substancialmente de conformidad con el procedimiento encontrado en el Procedimiento T usando ácido sodio-4- [4- (1-Benzoilamino-l-metil-etil) -tiazol-2-il] -benzoico EM (m/e): 503.3 (M+l) Ejemplo 43 [4- (5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il) -fenil] - (2-pirrolidin-l- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona A una solución agitada de (S) - (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (l.Ommol) y n-metilmorfolina (l.Ommol) en diclorometano (0.10M), lentamente se agrega el producto de cloruro de 4- (5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il) -benzoilo (l.Ommol) se diluye en diclorometano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Después de este tiempo se lava la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado mientras se extrae con 10% de isopropanol/diclorometano. Se concentran los orgánicos in vacuo. Se purifica por medio de cromatografía radial levigado con amoníaco 2M en metanol y dislorometano. EM (m/e): 409.3 (M+l) Ejemplo 44 Sal de diclorohidrato de [4- (5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il) - fenil] - (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se disuelve sal de diclorohidrato de [4- (5-cloro-lH-benzoimidazol-2-il) -fenil] - (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona en diclorometano mínimo y se agrega ácido clorhídrico 1M en éter hasta que la solución se vuelve turbia. Se agrega 1:1 éter/hexanos y se concentra in vacuo para proporcionar la sal. EM (m/e) : 409.3 (M+l) Ejemplo 45 [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] - {4- [5- (pirrolidin-1-carbonil) -tiofen-2-il] -fenil}-metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al procedimiento general A usando [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il]-[4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona (398 mg, 1.0 mmol) y (5-Bromo-tiofen-2-il)-pirrolidin-l-il-metanona (CAS 326875-64-3)261 mg, 1.0 mmol) para dar 150 mg (34% de rendimiento). EM (ES+) 452.2 (M+ H) + Ejemplo 46 {4- [5- (Azetidin-1-carbonil) -tiofen-2-il] -fenil}- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al procedimiento general A usando [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -[4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona (367 mg, 0.92 mmol) y azetidin-1-il- (5-bromo-tiofen-2-il) -metanona) (226 mg, 0.92 mmol) para dar 80 mg ( 21% de rendimiento). EM (ES+) 438.3 (M+H)+ Ejemplo 47 [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] - {4- [5- (piperidin-1-carbonil) -tiofen-2-il] -fenil} -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al procedimiento general A usando [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -[4- (4, 4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona (550 mg, 1.4 mmol) y (5-Bromo-tiofen-2-il) -?iperidin-1-il-metanona (CAS 626242-11-3) (315 mg, 1.2 mmol) para dar 260 mg (48% de rendimiento). EM (ES+) 466.2 (M+H)+ Ejemplo 48 [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] - {4- [5- (pirrolidin-1-carbonil) -tiazol-2-il] -fenil} -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al procedimiento general A usando [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] - [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona (199 mg, 0.5 mmol) y (2-bromo-tiazol-5-il) -pirrolidin-1-il-metanona (120 mg, 0.46 mmol) para dar 30 mg (14% de rendimiento) . EM (ES+) 453.3 (M+H)+ Ejemplo 49 {2-Fluoro-4- [5- (pirrolidin-1-carbonil) -tiofen-2-il] -fenil}- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al procedimiento general A usando [2-Fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona (408 mg, 0.98 mmol) y (5-Bromo-tiofen-2-il)-pirrolidin-l-il-metanona (CAS 326875) (256 mg) EM 470.2 (M+H)+ Ejemplo 50 [2-Fluoro-4- (5-metansulfonil-tiofen-2-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al procedimiento general A usando [2-Fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona (458 mg, 1.1 mmol) y 2-Bromo-5-metansulfonil-tiofeno (CAS 2160-61-4) (255 mg, 1.0 mmol) para dar 350 mg (78% de rendimiento). EM (ES+) 451.2 (M+H)+ Ejemplo 51 [4- (5-etansulfonil-tiofen-2-il) -2-fluoro-fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al procedimiento general A usando [2-Fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona (458 mg, 1.1 mmol) y 2-Bromo-5-etansulfonil-tiofeno (255 mg, 1.0 mmol) para dar 165 mg (35% de rendimiento). EM (ES+) 465.2 (M+H)+ Ejemplo 52 5-{4- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1- carbonil] -fenil}-tio eno-3-carbonitrilo El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al procedimiento general A usando [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -[4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona (351 mg, 0.88 mmol) y 5-Yodo-tiofeno-3-carbonitrilo (CAS 18800-02-7) (165mg, 0.88 mmol) para dar 100 mg (30% de rendimiento). EM (ES+) 380.2 (M+H)+ Ejemplo 53 [4- (l- etil-lH-imidazol-2-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil- pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al procedimiento general A usando [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] - [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona (439 mg, 1.1 mmol) y 2-Bromo-l-metil-lH-imidazol (CAS 16681-59-7) (161mg, 1.0 mmol) para dar 39 mg (11% de rendimiento). EM (ES+) 353.2 (M+H)+ Ejemplo 54 {2-Fluoro-4- [5- (pirrolidin-1-carbonil) -tiazol-2-il] -fenil}-[2- (S) - (2- (R) -metil pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al procedimiento general A usando [2-Fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona (354 mg, 0.85 mmol) y (2-bromo-tiazol-5-il) -pirrolidin-1-il-metanona (222 mg, 0.85 mmol) para dar 130 mg (32% de rendimiento). EM (ES+) 471.3 (M+H)+ Ejemplo 55 O-metil-oxima de 5-{4- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-carbonil] -fenil} -tio eno-2-carbaldehído El compuesto del título se prepara en una manera substancialmente análoga al procedimiento general A usando [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -[4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -metanona (351 mg, 0.88 mmol) y O-metil-oxima 2-Bromo-tiazol-5-carbaldehído (176mg, 0.80 mmol) para dar 166 mg (59% de rendimiento). EM (ES+) 412.3 (M+H)+ Ejemplo 56 -tartrato del éster de etilo del ácido 5- etil-l- [4- (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1- carbonil) -fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico Una mezcla de 1- (4-carboxifenil) -5-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo (548 mg, 2 mmol), (S) - (+) -1- (2-pirrolidinil-metil) pirrolidina (308mg, 2mmoles) , TBTU (700 mg, 2.2 mmol) y trietilamina (300 mg, 3 mmol) en dimetilformamida (15mL) se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo. El solvente se lava con agua, se seca y se evapora in vacuo. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice por levigación con 10% de metanol en diclorometano. El producto se convierte en el compuesto del título usando ácido L-tartárico en metanol. EM (m/e): 411.2 (M+l) .
Ejemplo 57 {5-Metil-l- [4- (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1- carbonil) -fenil] -lH-pirazol-4-il}-pirrolidin-l-il-metanona Éster de etilo del ácido 5-Metil-l- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico del Ejemplo 56 (270 mg, 0.66 mmol) se hidroliza usando hidróxido de litio en metanol acuoso y la sal de litio resultante recuperado secado por congelación. La sal de litio, pirrolidina (140 mg, 2 mmol), TBTU (325 mg, 1 mmol) y trietilamina (212 mg, 2 mmol) se disuelven en dimetilformamida (10 mL) y la mezcla se agita durante 18 horas. La reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se evapora has secado. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice usando 10% de metanol en diclorometano y el compuesto del título se recupera por cristalización de acetato de etilo. EM (m/e) : 436.3 (M+l) . Las sales farmacéuticas de la invención se forman típicamente al reaccionar un compuesto de la fórmula I o Fórmula II con una cantidad equimolar o exceso de ácido o base. Los reactivos se combinan generalmente en un solvente mutuo tal como dietiléter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benceno, y similares para las sales de adición de ácidos, o agua, un alcohol o un solvente clorado tal como diclorometano para sales de adición de base. Las sales normalmente se precipitan de la solución dentro de alrededor de una hora hasta alrededor de diez días y se pueden aislar por filtración u otros métodos convencionales. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición de ácido farmacéutica son ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tal como p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Las sales de adición de ácido farmacéutica preferidas son aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, y aquellos formados con ácidos orgánicos tal como ácido maleico, ácido tartárico, y ácido metansulfónico. Las bases comúnmente empleadas para formar sales de adición de base farmacéuticas son bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metal alcalino o alcalinotérreos o amonio, carbonatos, bicarbonatos, y similares. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención así incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares. Las formas de sal de potasio y sodio particularmente se prefieren. El tiempo óptimo para llevar a cabo las reacciones de los esquemas de reacción, Preparaciones, y Procedimientos pueden determinarse al monitorear el progreso de la reacción por medio de técnicas cromatográficoas convencionales. Además, se prefiere conducir las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón, o, particularmente, nitrógeno. La elección del solvente no es generalmente crítica con tal de que el solvente empleado sea inerte a la reacción siguiente y suficientemente solubilice los reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos preferiblemente son aislados y purificados antes de su uso en las reacciones subsecuentes. Algunos compuestos pueden cristalizarse de la solución de reacción durante su formación y luego se recolectan por filtración, o el solvente de reacción puede removerse por la extracción, evaporación, o decantación. Los intermediarios y productos finales de la Fórmula I o Fórmula II pueden además purificarse, si se desea por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina. La persona de experiencia ordinaria en la técnica apreciará que no todos los substituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden protegerse o modificarse a un punto conveniente en la síntesis por métodos bien conocidos en el arte. Los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II se formulan preferiblemente en una forma de dosis unitaria antes de la administración. Por lo tanto, todavía en otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica gue comprende un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas actuales se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Preferiblemente el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contiene cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo una cantidad efectiva para realizar el propósito deseado. La cantidad de la composición activa inventiva en una dosis unitaria de la preparación puede generalmente variarse o ajustarse desde alrededor de 0.01 miligramos hasta alrededor de 1,000 miligramos, preferiblemente desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 950 milligrams, más preferiblemente desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 500 miligramos, y típicamente desde alrededor de 1 hasta alrededor de 250 miligramos, de acuerdo a la solicitud particular. La dosis actual empleada se puede variar dependiendo de la edad del paciente, sexo, peso y severidad de la condición ha tratarse. Tales técnicas son bien conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Generalmente, la forma de dosis oral humana que contiene los ingredientes activos puede administrarse 1 ó 2 veces por día.
Utilidad Los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II son efectivos como antagonistas o agonistas inversos del receptor H3 de histamina, y así inhiben la actividad del receptor H3. Más particularmente, estos compuestos son antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor H3 de histamina. Como antagonistas selectivos o agonistas inversos, los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos, o condiciones que responden a la inactivación del receptor H3 de histamina, que incluye pero no se limita a obesidad y trastornos relacionados con la comida, y trastornos cognoscitivos. Se postula que los antagonistas selectivos o agonistas inversos de H3R elevarán los niveles de histamina en el cerebro y posiblemente que otras monoaminas tales resulten en la inhibición del consumo de alimento mientras se minimizan las consecuencias periféricas. Aunque un número de H3R antagonistas son conocidos en la técnica, ningunos han probado ser fármacos satisfactorios para obesidad o cognitivos. Hay una evidencia creciente de que la histamina juega un papel importante en la homeóstasis de energía. La histamina, actúa como un neurotransmisor en el hipotálamo, como supresor del apetito. La histamina es una amina casi particular encontrada en muchos tipos de células y se enlaza a una familia de receptores de acoplamiento de proteína G (GPCRs) . Esta familia proporciona un mecanismo por el cual la histamina puede distinguir las respuestas celulares externas con base en la distribución del receptor. Tanto H1R como H2R son ampliamente distribuidos . El H3R se expresa principalmente en el cerebro, notablemente en el tálamo y núcleo caudato. La alta densidad de la expresión de H3R se encontró en el centro de alimentación del cerebro. Un receptor GPRv53 de histamina novedoso se ha identificado recientemente. El GPRv53 se encuentra en niveles altos en los glóbulos blancos periféricos; solamente los niveles inferiores se han identificado en el cerebro por algunos investigadores mientras gue otros no pueden detectarse en el cerebro. Sin embargo, cualquier esfuerzo descubierto de fármaco iniciado alrededor de H3R debe considerar el GPRv53 así como los otros subtipos.
Los compuestos de la presente invención pueden evaluarse fácilmente usando un ensayo próximo de centelleo de inhibición competitiva (SPA) con base en el ensayo de enlace H3R usando [3H] a metilhistamina como ligando. Las líneas celulares estables, gue incluyen pero no se limitan a HEK pueden transfectarse con ADNc que se codifica para H3R para preparar las membranas usadas para el ensayo de enlace. La técnica se ilustra a continuación (Preparation of Histamine Receptor Subtype Membranes) para los subtipos del receptor de histamina. Las membranas aisladas como se describen en (Preparation of Histamine Receptor Subtype Membranes) se usaron en el ensayo funcional [35S]GTP?S. El enlace de [35S]GTP?S a las membranas indica la actividad agonista. Los compuestos de la invención de la Fórmula I o Fórmula II se probaron para su capacidad para inhibir el enlace en presencia de agonistas. Alternativamente, las mismas líneas celulares transfectadas se usaron para un ensayo cAMP en donde los agonistas H3R inhiben la síntesis activada por forscolina de cAMP. Los compuestos de la Fórmula 1 o Fórmula II se probaron para su capacidad para permitir la síntesis cAMP estimulada por forscolina en presencia de agonista.
Preparación de las membranas del subtipo del receptor de histamina A. Preparación de las membranas H1R El ADNc para el receptor de histamina 1 humano (H1R) se clonó en un vector de expresión mamífero que contiene el promotor CMV (pcADN3.1 (+) , Invitogen) y se transfecta en células HEK293 usando el rectivo de transfección FuGENE (Roche Diagnostics Corporation) . Las células transfectadas se seleccionaron usando G418 (500 µ/mL) . Las colonias que sobrevivieron a la selección se hicieron crecer y probaron para enlace de histamina a células crecidas en placas de 96 cavidades usando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) con base en el ensayo de enlace al radioligando. Brevemente, las células, que representan clones seleccionados individualmente, se hicieron crecer como monocapas confluentes en placas de 96 cavidades (Placas Costar de Fondo Transparente, #3632) al sembrar cavidades con 25,000 células y crecer durante 48 horas (37°C, 5% C02) . Los medios de crecimiento se remueven y las cavidades se enjuagan dos veces con PBS (menos Ca2+ o Mg2+) . Para enlace total, las células se hacen en un ensayo en una reacción SPA que contiene Tris-HCL 50mM (solución amortiguadora de ensayo), pH 7.6, 1 mg de perlas SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), y 0.8nM 3H-pirilamina (Net-594, NEN) (el volumen total por cavidad = 200µl) . El astemizol (10 µM, Sigma #A6424) se agregó a cavidades adecuadas para determinar el enlace no específico. Las placas se recubrieron con FasCal y se incuban a temperatura ambiente durante 120 minutos. Después de la incubación, las placas se centrifugaron a 1,000 rpm (~800g) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las placas se contaron en un contador de centelleo Wallac Trilux 1450 Microbeta. Varios clones se seleccionaron como positivos para el enlace, y un clon sencillo (H1R40) se usó para preparar las membranas para los estudios de enlace. Los peletizados celulares, que representan ~10 gramos, se volvieron a suspender en 30 mL de solución amortiguadora de ensayo, se mezcla al vórtice, y se centrifugan (40,000 g a 4°C) durante 10 minutos. La resuspensión del peletizado, vórtice, y centrifugación se repitió 2 veces más. El peletizado celular final se volvió a suspender en 30 mL y se homogeniza con un homogenizador de tejido Polytron. Las determinaciones de la proteína se donaron usando el reactivo de ensayo de proteína Coomassie Plus (Pierce) . Los cinco microgramos de la proteína se usaron por cavidad en el ensayo de enlace al receptor SPA. B. Preparación de membranas H2R El ADNc para el receptor de histamina 2 humano se clonó, expresó y transfectó en células HEK 293 como se describe arriba. El enlace de histamina a células se ensayó por el SPA descrito arriba. Para un enlace total, las células se hicieron por ensayo en una reacción SPA que contiene Tris-HCl 50mM (solución amortiguadora de ensayo), pH 7.6, lmg de perlas SPA de aglutanina de germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001) , y 6.2nM 3H-tiotidína (Net-688, NEN) (volumen total por cavidad = 200µl) . La cimetidina (lOµM, Sigma #C4522) se agregó a cavidades adecuadas para determinar el enlace no específico. Varios clones se seleccionaron como positivos para el enlace, y un clon sencillo (H2R10) se usó para preparar membranas para estudios de enlace. Cinco microgramos de proteína se usaron por cavidad en el ensayo de enlace al receptor SPA.
C. Preparación de membranas H3R El ADNc para el receptor de histamina 3 humano se clonó y expresó como se describe en (A. Preparación de membranas H1R) , arriba. Las células transfectadas se seleccionaron usando G418 (500 µ/mL) , se hicieron crecer y se probaron para el enlace de histamina por el SPA descrito anteriomente. Para el enlace total, las células se hicieron en ensayo en una reacción SPA descrita arriba gue contiene Tris-HCL 50mM (solución amortiguadora de ensayo), pH 7.6, 1 mg de perlas SPA de aglutanina de germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), y InM (3H) -n-alfa-metilhistamina (NEN, NET1027) (volumen total por cavidad = 200µl) . La tioperimida se agregó para determinar el enlace no especifico. Varios clones se seleccionaron como positivos para enlace, y un clon sencillo (H3R8) se usó para preparar membranas para estudios de enlace descritos arriba. Cinco microgramos de proteína se usaron por cavidad en el ensayo de enlace del receptor SPA.
D. Preparación de membranas GPRv53 El ADNc para el receptor GPRv53 humano se clonó y expresó como se describe en (A. Preparación de membranas HlR) , arriba. Las células transfectadas se seleccionaron, probaron por enlace de histamina, y se seleccionaron. 50 células HEK293 GPRv53 se hicieron crecer hasta confluencia en DMEM/F12 (Gibco) complementadas con 5% de FBS y 500 ug/mL G418 y se lavan con PBS de Delbecco (Gibco) y se cosechan por raspado. Las células completas se homogenizaron con un preparador de tejido Polytron en solución amortiguadora de enlace, 50 mM Tris pH 7.5. Los lisados celulares, 50 ug, se incubaron en placas de 96 cavidades con 3 nM (3H) histamina y los compuestos en solución amortiguadora de enlace durante 2 horas a temperatura ambiente. Los lisados se filtraron a través de filtros de fibra de vidrio (Perkin Elmer) con un cosechador de células Tomtec. Los filtrados se contaron como láminas de escintilador en fusión (Perkin Elmer) en un contador de centelleo Wallac Trilux 1450 Microbeta durante 5 minutos .
Resultados farmacológicos ELISA cAMP Las células HEK293 H3R8 preparadas como se describe arriba se sembraron a una densidad de 50, 000 células/cavidad y se hicieron crecer durante la noche en DMEM/F12 (Gibco) complementado con 5% de FBS y 500 ug/mL G418. El siguiente día el medio de cultivo de tejido se removió y se reemplaza con 50 µl de medio de cultivo celular gue contiene 3-isobutil-1-metilxantina 4 mM (Sigma) y se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los antagonistas se agregaron en 50 µl de medio de cultivo celular y se incuban durante 20 minutos a temperatura ambiente. El agonista R(-)a metilhistamina (RBI) a una respuesta de dosis de IxlO"10 hasta lxlO"5 M luego se agregó a las cavidades en 50 µl del medio de cultivo celular y se incuba durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego 50 µl del medio de cultivo celular gue contiene 20 µM de forskolina (Sigma) se agregó a cada cavidad y se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente. El medio de cultivo de tejido se removió y las células se usaron en O.lM de HCl y cAMP se midió por ELISA (Assay Designs, Inc. ) .
Ensayo de enlace [35S] GTP ? [S] La actividad antagonista de los compuestos seleccionados se probó para la inhibición de [35S] GTP ? [S] enlazado a las membranas H3R en presencia de agonistas. Los ensayos se corrieron a temperatura ambiente en HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCl2 5 mM y 10 uM GDP a pH 7.4 en un volumen final de 200 ul en placas Costar de 96 cavidades. Las membranas aisladas de la línea celular HEK293 que expresa H3R8 (20 ug/cavidad) y GDP se agregaron a cada cavidad en un volumen de 50 µl de solución amortiguadora de ensayo. El antagonista luego se agregó a las cavidades en un volumen de 50 µl de solución amortiguadora de ensayo y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. El agonista R(-)alfa metilhistamina (RBI) a ya sea una respuesta de dosis de IxlO"10 hasta lxlO"5 M o se fija la concentración de 100 nM donde luego se agrega a las cavidades en un volumen de 50 µl de solución amortiguadora de ensayo y se incuba durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se agrega GTP ? [35S] a cada cavidad en un volumen de 50 µl de solución amortiguadora de ensayo a una concentración final de 200 pM, seguido por la adición de 50 µl de 20 mg/mL WGA de perlas SPA recubiertas (Amersham) . Las placas se contaron en un contador de centelleo Wallac Trilux 1450 Microbeta durante 1 minuto. Los compuestos gue inhibieron más del 50% del enlace específico del ligando radioactivo al receptor se diluyen en series para determinar un K[i] (nM) . Todos los compuetos se establecen en los ejemplos que exhiben la afinidad para el receptor H3 mayor de 1 uM en el ensayo de enlace H3R. Los compuestos preferidos de la invención exhiben la afinidad para el receptor H3 mayor que 200 nM. Los compuestos más preferidos de la invención exhiben afinidad para el receptor H3 mayor que 20 nM. Los resultados se dan a continuación para el compuesto indicado.
Tabla 2: De la descripción anterior, una persona de experiencia ordinaria en la técnica puede dar las características esenciales exactas de la presente invención, y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma, pueden hacerse diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptar a varios usos y condiciones. De esta manera, otras modalidades también están dentro de las reivindicaciones.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: X independientemente representa carbono (substituido con hidrógeno o los substituyentes opcionales indicados en la presente) , o nitrógeno; Rl es independientemente -HET (substituido opcionalmente en carbono, independientemente, uno hasta tres veces con R2, y opcionalmente una vez substituido en nitrógeno con R3), o heterociclo benzofusionado (substituido opcionalmente en carbono, independientemente, uno hasta tres veces con R2, y opcionalmente una vez substituido en nitrógeno con R3) ; R2 es independientemente cada que se presenta -H, -halógeno, -alquilo (Ca~C ) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -CN, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C (O) cicloalquilo (C3-C5) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -C(0)NR7R8, -OR7, -N02, NR7R8, -NR9S02R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C (O) NR7R8, -SR7, -S02R7, -S02 NR7R8, -S(0)R7, -fenil-R9, -C(H)=N0-R7, piridinilo, -HET-R9, o -alquilo (C?_C7) -NHC (0) R7 (con la condición de que no más de una vez se presenta R2 es -HET-R9 o -fenil-R9) ; R3 es independientemente cada que se presenta -H, -alquilo (C?~C) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -S02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, o -C(0)0R7;
R4 y R5 son independientemente -H, -OH, -halógeno, -alguilo (C3-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos) , o -0R9, con la condición de gue cuando X es nitrógeno, entonces R4 y R5 no se enlazan a X; R6 es independientemente -H, -halógeno, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -NH2, -NR7R8, -OH, o -0R7; R7 y R8 son independientemente -H, -fenilo, -alquilo (C?-C7) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos) ; o R7 y R8 se combinan con el átomo al cual se enlazan para formar un anillo de 4 hasta 7 miembros; R9 es -H, -halógeno, -alguilo (C?-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), o -0R7. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa carbono (substituido con hidrógeno o los substituyentes opcionales indicados en la presente) . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa nitrógeno.
4. El compuesto de conformidad con cualesguiera de las reivindicaciones 1-3 caracterizado porgue Rl es independientemente las líneas en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I .
5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Rl es independientemente en zig-zag indica el punto de enlace a la posición indicada por Rl en la Fórmula I.
6. El compuesto de conformidad con cualesguiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porgue Rl se selecciona del grupo gue consiste de
7. El compuesto de conformidad con cualesguiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porgue R6 es -alguilo (C1-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos) .
8. El compuesto de conformidad con cualesguiera de las reivindicaciones 1-6 caracterizado porque R6 es -CH3.
9. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-6 caracterizado porque R2 es independientemente cada que se presenta -H, -halógeno, -alguilo (C?-C7) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -CN, -C(0)R7, -C(0)OR7, C(O) cicloalguilo (C3-C5), -C(0)NR7R8, -OR7, -N02, NR7R8, -NR9S02R7, -NR9C(0)R7, -NR9C02R7, -NR9C (O) R7R8 , -SR7, -S02R7, -S02NR7R8, -S(0)R7, -fenil-R9, -C(H)=NO-R7, -piridinilo, -HET-R9, o -alguilo (C?_C7) -NHC (O) R7 (con la condición de gue no más de una vez gue se presenta R2 es -HET-R9, -fenil-R9, o piridinilo) ; R3 es independientemente cada gue se presenta -H, -alguilo (C?-C7) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), -S02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, o -C(0)OR7; R4 y R5 son independientemente -H, -OH, -halógeno, -CH3, -CF2H, -CF3 o -OCH3 con la condición de que cuando X es nitrógeno, entonces R4 y R5 no se enlazan a X; R6 es independientemente -H, -halógeno, o -alguilo (C1-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos) ; R7 y R8 combinados con el átomo al cual se enlazan para formar un anillo de 4 hasta 6 miembros; R9 es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos), o -OR7.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue X independientemente representa carbono (substituido con hidrógeno o los substituyentes opcionales indicados en la presente) , o nitrógeno; Rl es ; R2 es -H, -halógeno, -alquilo (C?~C7) , -CN, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)NR7R8, -OR7, SR7, -S02R7, -S02 NR7R8, -C(H)=NO-R7, -piridinilo, -HET-R9, o -alquilo (C?-C7) -NHC(0)R7; R3 es -hidrógeno o -alquilo (C?-C7) ; R4 es -hidrógeno y R5 es -hidrógeno o -halógeno; R6 es hidrógeno o alguilo (C1-C3) ; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, - fenilo, -alquilo (C?-C ) , o R7 y R8 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de 4 hasta 6 miembros; y R9 es -hidrógeno, -halógeno, -alquilo (C1-C3) , o -OR7.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X independientemente representa carbono (substituido con hidrógeno o los substituyentes opcionales indicados en la presente), o nitrógeno; Rl es R2 es -H, -Br, -Cl, -CH3, -CN, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -C (O) N (CH3) 2, -C(O)-pirrolidinilo, -C (O) -azetidinilo, -C (O) N-piperidinilo, OCH3, -SCH3, -S02CH3, -S02CH2CH3, -S02 NH2, -oxazolilo, -fenilo, -3-etoxifenilo, -4-clorofenilo, -4-piridinilo, -3-piridinilo, -N-isopropilacetamida, -N-isopropilbenzamida, o -2-carbaldehído-0-metil-oxima; R3 es -hidrógeno o -CH3; R4 es -hidrógeno y R5 es -hidrógeno o -F; y R6 es hidrógeno o -CH3.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue se selecciona del grupo gue consiste de la fórmula XI hasta X57 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo gue consiste de: 5- [4- (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenil] -tiofeno-2-carbonitrilo; 5-{4- [2- (2 (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-carbonil] -fenil} -tiofeno-2-carbonitrilo; amida del ácido 5- [4- (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -tiofeno-2-carboxílico; (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (4-tiofen-2-il-fenil) -metanona; dimetilamida del ácido 5- [4- (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -tiofeno-2-carboxílico; 2-Metil-l-{5- [4- (2 (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -tiofen-2-il)-propan-l-ona; amida del ácido 5- [4- (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -tiofeno-2-sulfónico; [4- (5-Oxazol-5-il-tiofen-2-il) -fenil] - (2 (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; [4- (5-Metilsulfanil-tiofen-2-il) -fenil] - (2 (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; [4- (5-Metansulfonil-tiofen-2-il) -fenil] - (2 (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; {4- [5- (Pirrolidin-1-carbonil) -tiofen-2-il] -fenil}- (2 (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; 3- [4- (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenil] -tiofeno-2-carbonitrilo; [4- (5-Metansulfonil-tiofen-2-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona, sal HCl; [4- (5-etansulfonil-tiofen-2-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona; 5- [3-Fluoro-4- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenil] -tiofeno-2-carbonitrilo; 5-{3-Fluoro-4- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-carbonil] -fenil } -tiofeno-2-carbonitrilo; amida del ácido 4-{4- [2- (S) - (2- (R) —Metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-carbonil] -fenil} -tiofeno-2-carboxílico; [4- (5-Bromo-tiofen-2-il) -fenil] - (2 (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (6-tiofen-2-il-piridin-3-il) -metanona; (2 (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (6-tiofen-3-il-piridin-3-il) -metanona; 4-{4- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-carbonil] -fenil }-tiofeno-2-carbonitrilo; (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (4-tiazol-4-il-fenil) -metanona; (2- (S) -Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (4-tiazol-2-il-fenil) -metanona; [4- (2-Metansulfonil-tiazol-4-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona; [4- (5-Fenil-tiofen-2-il) -fenil] - ( (S) -2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; (4-Benzofuran-2-il-fenil) - ( (S) -2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; [4- (4-Metil-tiofen-2-il) -fenil] - ( (S) -2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; l-{5-[4- ( (S) -2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenil] -tiofen-2-il} -etanona; 4-Benzo [b] thiophen-2-il-fenil) - ( (S) -2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; ( (S) -2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (4-tiofen-3-il-fenil) -metanona; (2-Fluoro-4-tiofen-2-il-fenil) - ( (S) -2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; [4- (2, 5-Dimetil-pirrol-l-il) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; (S) -2- [4- (2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenil] -isoindol-1, 3-diona; (S) - [4- (4-piridin-4-il-pirazol-l-il) -fenil] - (2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; (S)-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-pirazol-l-il]-fenil}- (2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; (S) - (4-Benzotiazol-2-il-fenil) - (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; (S) - [4- (6-Metoxi-benzo[b] thiophen-2-il) -fenil]- (2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; (S) - (2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) - (4-[1,2,3] tiadiazol-4-il-fenil) -metanona; [4- (4-piridin-3-il-tiazol-2-il) -fenil] - (2-pirrolidin-l- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; diclorohidrato; N- (l-Metil-l-{2- [4- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenil] -tiazol-4-il} -etil) -acetamida; clorohidrato; {4- [4- (3-Etoxi-fenil) -tiazol-2-il] -fenil}- (2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; clorohidrato; Clorohidrato de N- (l-Metil-l-{2- [4- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -tiazol-4-il}-etil) -benzamida; [4- (5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il) -fenil] - (2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; sal de diclorohidrato de [4- (5-Cloro-lH-benzoimidazol-2-il) -fenil]- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -{4- [5- (pirrolidin-1-carbonil) -tiofen-2-il] -fenil}-metanona; { 4- [5- (Azetidin-1-carbonil) -tiofen-2-il] -fenil}- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona; [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -{4- [5- (piperidin-1-carbonil) -tiofen-2-il] -fenil}-metanona; [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -{4-[5- (pirrolidin-1-carbonil) -tiazol-2-il] -fenil} -metanona; {2-Fluoro-4- [5- (pirrolidin-1-carbonil) -tiofen-2-il] -fenil}- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin- 1-il] -metanona; [2-Fluoro-4- (5-metansulfonil-tiofen-2-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona; [4- (5-etansulfonil-tiofen-2-il) -2-fluoro-fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona; 5-{4-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirrolidin-1-carbonil] -fenil} -tiofeno-3-carbonitrilo; [4- (l-Metil-lH-imidazol-2-il) -fenil] - [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona; {2-Fluoro-4- [5- (pirrolidin-1-carbonil) -tiazol-2-il] -fenil}- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il] -metanona; O-metil-oxima de 5-{4- [2- (S) - (2- (R) -metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-carbonil] -fenil} -tiofeno-2-carbaldehído; L-tartrato del éster de etilo del ácido 5-Metil-l- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenil] -1H-pirazol-4-carboxílico; y {5-Metil-l- [4- (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -lH-pirazol-4-il}-pirrolidin-l-il-metanona; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-13 y un portador farmacéuticamente aceptable .
15. Un método para inhibir el receptor H3 de histamina en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo un receptor H3 de histamina que inhibe la dosis de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, como se describe de conformidad con la reivindicación 1.
16. Un método para el tratamiento de un trastorno de sistema nervioso, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-13.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el antagonista o agonista inverso es una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14.
18. Un método para el tratamiento de la obesidad, caracterizado porgue comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-13.
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el antagonista es una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14.
20. Un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en los cuales la inhibición del receptor H3 de histamina tiene un efecto benéfico, caracterizado porgue comprende administrar a un mamífero que necesita- de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-13.
21. Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, como se reivindica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-13, para usarse en el tratamiento de un trastorno de sistema nervioso.
22. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, como se reivindica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-13, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de sistema nervioso.
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