MX2007000308A

MX2007000308A - Preparacion de composiciones farmaceuticas que contienen nanoparticulas.

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Publication number: MX2007000308A
Application number: MX2007000308A
Authority: MX
Inventors: Matthew J Mollan Jr; Umang Shah; Chandra Vemavarapu; Christopher C Galli; Mayur P Lodaya; William Michael Polak
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2004-07-01
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2007-04-10
Also published as: US20070020197A1; JP2008504097A; BRPI0512829A; WO2006003504A1; CA2572549A1; EP1781253A1

Abstract

Se describen materiales y metodos para preparar suspensiones o dispersiones, granulados y formas de dosificacion farmaceuticas en forma de nanoparticulas; los metodos emplean un homogeneizador de pulverizacion de alta presion modular acoplado a un granulador humedo para formar suspensiones y granulados de nanoparticulas estabilizados.

Description

PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN NANOPARTICULAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen nanopartículas y a métodos y materiales para preparar suspensiones de nanopartículas, granulados y formas de dosificación estables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La velocidad de disolución de un fármaco es una función de su solubilidad intrínseca y de su tamaño de partículas. Ciertos estudios realizados con fármacos poco solubles han demostrado que una reducción del tamaño de las partículas puede aumentar la velocidad de disolución y la biodisponibilidad. Véase R. H. Muller, Proceed. Int'l Symposium Control Reí Bioact Matter, Controlled Reléase Society, Inc 25 (1998) y la Patente de Estados Unidos N° 5,399,363 de G. G. Liversidge et al. La mayoría de estos estudios implican una reducción mecánica del tamaño de las partículas hasta tamaños mayores de un µm. Véase, por ejemplo, D. E. Englund & E. D. Johansson, Ups. J. Med. Sci, 86:297-307 (1981 ); J. T. Hargrove et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 161 :948-51 (1989); y S. Shastriet al., Am. J. Vet. Res. 41 :2095-101 (1980). Los investigadores han indicado una duplicación en la biodisponibilidad de un agente antitumoral, HO-221 , cuando su tamaño medio de partículas se reduce de 4.15 µm a 0.45 µm. Véase Kondo et al., Bio Pharm Bull 16:796-800 (1993). Estos estudios sugieren que hay un potencial considerable para mejorar sustancialmente la biodisponibilidad por medio de la reducción del tamaño de partículas al intervalo submicrométrico. De hecho, una comparación de la biodisponibilidad absoluta de una formulación de donazol en nanopartículas (82.3%) y una suspensión acuosa de partículas de donazol convencionales (5.1 %) indica que el uso de una dispersión de nanopartículas puede mejorar la biodisponibilidad limitada por la velocidad de disolución observada con la suspensión convencional de donazol. Véase G. G. Liversidge & K. C. Cundy, International Journal of Pharmaceutics 125(1 ):91-97 (1995). La tecnología de las nanopartículas ofrece un posible camino para la evaluación preclínica rápida de fármacos poco solubles. Ofrece una mayor biodisponibilidad, mejor absorción, menor toxicidad y la posibilidad de dirigir fármacos a dianas específicas. Véase C. Jacobs et al., Int. J. Pharm. 196:161-64 (2000). De esta manera, la tecnología de nanopartículas puede permitir el desarrollo satisfactorio de nuevos compuestos poco solubles en agua, así como la revitalización de productos comercializados por medio de la mejora en la dosificación. Debido a la alta adhesividad de las nanopartículas sobre las superficies biológicas (por ejemplo, el epitelio de la pared intestinal), la tecnología de nanopartículas puede prolongar el tiempo de absorción de fármacos poco solubles, mejorando de esta manera la biodisponibilidad. Además, el uso de nanopartículas puede reducir la irritación gástrica asociada con los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) y, quizás, acelerar el inicio de su acción. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N° 5,518,738 de W. M. Eickhoff et al. Las nanosuspensiones pueden eliminar o reducir la necesidad de agentes solubilizadores potencialmente irritantes y pueden proporcionar una mayor carga para reducir el volumen de inyección en formas de dosificación parenterales. También parecen adecuadas para la administración en el colon para el tratamiento de cáncer de colon, infecciones por helmintos y otras infecciones bacterianas y parasitarias, inflamación gastrointestinal u otras enfermedades asociadas con el tracto gastrointestinal. Véase R. H. Muller et al., Advanced Drug Delivery Reviews 47:3-19 (2001 ) y V. Labhasetwar, Pharmaceutical News 4(6) (1997). Varios sistemas de liberación de fármacos en forma de nanopartículas para dosificar agentes antineoplásicos, vacunas, insulina y propanol (bloqueante ß) están en fases preclínicas o clínicas de desarrollo; en los Estados Unidos se han registrado dos sistemas de liberación de fármaco basados en nanopartículas. Se han empleado varias técnicas para preparar nanopartículas, incluyendo trituración en húmedo y homogeneización de paso de pistón, en ambos casos con grados variables de éxito. Como descripciones relacionadas con la trituración en húmedo véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 5,518,187 de J. A. Bruno et al.; la Patente de Estados Unidos N° 5,862,999 de D. A. Czekai y L. P. Seaman; y la Patente de Estados Unidos N° 5,534,270 de L. De Castro; como descripciones relacionadas con la homogeneización de paso de pistón, véase, R. H. Muller & K. Peters, Int. J. Pharm. 160:229-37 (1998); K. P. Krause & R. H. Muller, Int. J. Pharm. 214:21-4 (2001 ); la Patente de Estados Unidos N° 5,543,133 de J. R. Swanson et al; la Patente de Estados Unidos N° 5,858,410 de R. H. Muller et al.; la Solicitud de Patente N° 2003/0072807 Al de J. C-T. Wong et al.; y la Patente de Estados Unidos N° 5,510,118 de H. W. Bosch et al., cuyas descripciones completas se incorporan en este documento como referencia. La trituración en húmedo es un proceso sencillo y bien comprendido, que se basa en fuerzas de impacto y de cizallamiento para reducir el tamaño de las partículas. Sin embargo, la trituración en húmedo tiene numerosos inconvenientes que limitan su utilidad, incluyendo la erosión, decoloración, fraccionamiento, filtración, largos tiempos de procesamiento, bajas concentraciones de sólidos, generación de calor y riesgo de crecimiento bacteriano que requiere despirogenación. La homogenización de paso de pistón, que utiliza fuerzas de cavitación y fuerzas de impacto o fuerzas de cizallamiento para reducir el tamaño de las partículas, parece solucionar algunos de los problemas asociados con la trituración en húmedo. Sin embargo, la homogenización de paso de pistón no está exenta de problemas. Por ejemplo, la homogenización de paso de pistón a menudo requiere un preprocesamiento para reducir de manera adecuada el tamaño de las partículas. Véase la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0168402 de J. E. Kipp et al. (microprecipitación) y C. Jacobs & R.H. Mute, Pharmaceutical Research 19(2): 189-94 (Feb. 2002) (pre-trituración usando un molino de chorro o un molino de martillo). Además, la homogenización de paso de pistón típicamente requiere baja viscosidad de las suspensiones y genera elevadas fuerzas de impacto que pueden producir un desgaste excesivo del homogeneizador y una contaminación asociada del producto por metales pesados. Además, la homogenización de paso de pistón no puede procesar suspensiones de nanopartículas que tienen una carga de sólidos mayor de aproximadamente 10% (p/p) y normalmente sólo puede funcionar hasta aproximadamente 30,000 psig (206.84 MPa), lo cual limita el rendimiento del proceso y la distribución de tamaños de las partículas. Véase, por ejemplo, R. Bodmeier & R Chen, J. Cont Reí. 12:223-33 (1990); C. Jacobs & R. H. Muller, Pharmaceutical Research 19(2):189-94 (Feb. 2002); A. Calvor & B. Muller, Pharmaceutical Development & Technology 3(3):297-305 (1998); H. Talsma et al., Drug Develop, Ind. Pharm, 15(2):197-207 (1989); R. H.

Muller et al., Proc 1st World Meeting APGI/APV, Budapest 9/11 (Mayo 1995); R. H. Muller et al., Int. J. Pharm. 196:169-72 (2000); Solicitud de Patente Alemana N° DE4440337 A1 de R. H. Muller et al.; y Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0072807 A1 de J. C-T. Wong et al. La presente solicitud pretende solucionar o al menos reducir los efectos de uno o más de los problemas indicados anteriormente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos y materiales para preparar composiciones farmacéuticas que contienen nanopartículas, incluyendo suspensiones (o dispersiones) de nanopartículas, granulados y formas de dosificación estables. Los métodos y materiales reivindicados proporcionan ventajas significativas con respecto a las tecnologías existentes relacionadas con las nanopartículas. La presente invención emplea un homogeneizador de pulverización de alta presión (chorro) para formar suspensiones de nanopartículas (nanosuspensiones), que posteriormente se estabilizan por granulación en húmedo. A diferencia de la homogeneización por trituración en húmedo o de paso de pistón, la homogeneizador de pulverización de alta presión puede controlar independientemente las fuerzas de impacto, de cavitación y de cizallamiento, así como las características del flujo (turbulento o laminar), para adaptarse a las diferentes características de fractura de sólidos. Además, el sistema evita muchos de los inconvenientes asociados con la homogeneización por trituración en húmedo y de paso de pistón, y de esta manera permite preparar nanosuspensiones con un preprocesamiento mínimo y que tengan concentraciones de sólidos de hasta aproximadamente 80% (p/p). La elevada carga de sólidos de las nanosuspensiones evita la necesidad de secar la nanosuspensión y permite la granulación directa de la dispersión sólida. Un aspecto de la presente invención proporciona un sistema para preparar un granulado farmacéutico. El sistema comprende un homogeneizador de pulverización de alta presión que está adaptado para recibir un ingrediente farmacéutico activo y un vehículo líquido, y para descargar una dispersión. El homogeneizador de pulverización de alta presión está configurado para triturar el ingrediente farmacéutico activo en partículas sólidas con un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 µm o menor con respecto al volumen y para dispersar las partículas sólidas en el vehículo líquido formando de esta manera la dispersión. Las partículas sólidas constituyen más de 2% p/p de la dispersión. El sistema también incluye un granulador, que está en comunicación fluida con el homogeneizador de pulverización de alta presión y con una o más fuentes de excipientes farmacéuticamente aceptables. El granulador está configurado para recibir la dispersión desde el homogeneizador de pulverización de alta presión y para combinar la dispersión con uno o más excipientes farmacéuticos para formar el granulado farmacéutico. Los granuladores adecuados incluyen mezcladores de doble tornillo y secadores por aspersión. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un granulado farmacéutico. El método comprende triturar un ingrediente farmacéutico activo en partículas sólidas en presencia de un vehículo líquido para formar una dispersión. Las partículas sólidas tienen un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 µm o menor con respecto al volumen y son sustancialmente ¡nsolubles en el vehículo líquido a temperatura ambiente. El método también incluye combinar la dispersión con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en un granulador para formar un granulado farmacéutico. El método opcionalmente incluye secar el granulado farmacéutico. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar una dispersión farmacéutica. El método comprende triturar un ingrediente farmacéutico activo en partículas en presencia de un vehículo líquido. El ingrediente farmacéutico activo es un sólido a temperatura ambiente y constituye más de 2% p/p de la dispersión farmacéutica. Además, las partículas que se dispersan en el vehículo líquido tienen un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 µm o menor con respecto al volumen. Otro aspecto de la presente invención proporciona una dispersión farmacéutica. La dispersión farmacéutica comprende un ingrediente farmacéutico activo que incluye partículas que tienen un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 µm o menor con respecto al volumen. Otros componentes de la dispersión farmacéutica incluyen un vehículo líquido y un tensioactivo opcional. El ingrediente farmacéutico activo es un sólido, es sustancialmente insoluble en el vehículo líquido a temperatura ambiente y constituye más de 2% p/p de la dispersión farmacéutica. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar una forma de dosificación farmacéutica. El método comprende triturar un ingrediente farmacéutico activo en partículas sólidas en presencia de un vehículo líquido para formar una dispersión. Las partículas sólidas tienen un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 µm o menor con respecto al volumen. El método también incluye combinar la dispersión con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en un granulador para formar un granulado. Otras etapas opcionales incluyen secado del granulado, trituración del granulado seco y combinación del granulado (esté triturado o no) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para preparar una forma de dosificación farmacéutica. El método incluye triturar un ingrediente farmacéutico activo en partículas sólidas en presencia de un vehículo líquido para formar una dispersión. Las partículas sólidas tienen un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 µm o menor con respecto al volumen, son sustancialmente ¡nsolubles en el vehículo líquido a temperatura ambiente y constituyen más de 2% p/p de la dispersión. El método también incluye combinar la dispersión con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En los sistemas, métodos, dispersiones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención, las partículas sólidas típicamente constituyen hasta aproximadamente 5% p/p o más, 10% p/p o más, 20% p/p o más, 30% p/p o más, 40% p/p o más, 50% p/p o más, 60% p/p o más, 70% p/p o más de la dispersión, o hasta aproximadamente 80% p/p de la dispersión farmacéutica. Además, los granuladores útiles incluyen mezcladores de doble tornillo y secadores por aspersión.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 representa un esquema de un sistema para preparar suspensiones o dispersiones, granulados y formas de dosificación de nanopartículas farmacéuticas. La figura 2 representa un homogeneizador de pulverización de alta presión modular para preparar sólidos en forma de nanopartículas compuestos por uno o más ingredientes farmacéuticos activos dispersos o suspendidos en una fase líquida continua. La figura 3 muestra un diseño de tornillo Haake TSM usado en los ejemplos. La figura 4 muestra fotomicrografías que se obtuvieron usando un microscopio óptico y que ilustran el efecto del número de ciclos sobre el tamaño de las partículas de las dispersiones de CPD-1 (TD0790503). La figura 5 muestra la distribución del tamaño de las partículas de dispersiones de CPD-1 para diferentes tiempos de procesamiento (datos de difracción láser, TD0790503). La figura 6 muestra la distribución del tamaño de las partículas de dispersiones de naproxeno para diferentes tiempos de procesamiento (datos de difracción láser, TD0900703). La figura 7 muestra d90, con respecto al volumen, para dispersiones de CPD-1 y naproxeno en función del tiempo de procesamiento (TD0790503 y TD0900703).

La figura 8 muestra d10, d50 y d90, con respecto al volumen, de dispersiones de CPD-1 en función de la presión de operación para diferentes contrapresiones (datos de difracción láser, TD0450303). La figura 9 muestra d10, d50 y d90, con respecto al volumen, de dispersiones de CPD-1 en función del número de ciclos para diferentes contrapresiones (datos de difracción láser, TD0560403). La figura 10 y la figura 11 muestran fotomicrografías que se obtuvieron usando un microscopio óptico y que ilustran el efecto de la presión de operación y la contrapresión sobre el tamaño de las partículas de CPD-1 (TD00450303). La figura 12 muestra la distribución diferencial de masa de dispersiones de CPD-1 para dos contrapresiones diferentes (0 y 1 kpsig) (0 y 6.89 MPa) (TD05604G3). La figura 13 muestra d10 d50 y d90, con respecto al volumen, de dispersiones de CPD-1 que tienen concentraciones de sólidos de 1 % y 10% (p/p) (TD0680503 y TD0710503). La figura 14 muestra d10, d50 y d90, con respecto al volumen, de dispersiones CPD-1 para diferentes tipos de control de temperatura (TD0680503 y TD0710503). La figura 15 muestra d90, con respecto al volumen, de dispersiones de CPD-1 en función de la concentración de tensioactivo (datos de difracción láser, TD0680503, TD0690503 y TD0700503). La figura 16 muestra perfiles de disolución de dispersiones de nanopartículas y dispersiones gruesas de CPD-1 (TD0790503). La figura 17 muestra perfiles de disolución de dispersiones de nanopartículas y dispersiones gruesas de naproxeno (TD0980803 y TD0990803). La figura 18 muestra perfiles de disolución de un comprimido que contiene una dispersión de nanopartículas de naproxeno y una formulación disponible en el mercado (Naprosyn®) a pH 6. La figura 19 muestra perfiles de disolución de un comprimido que contiene una dispersión de nanopartículas de naproxeno y una formulación disponible en el mercado (Naprosyn®) a pH 7.4. La figura 20 muestra perfiles de disolución de comprimidos que contienen una dispersión de nanopartículas de CPD-1 y de los que contienen CPD-1 micronizado o dispersiones sólidas de CPD-1 en PVP o PVP y Tween 80. La figura 21 muestra d10, d50 y d90, con respecto al volumen, de dispersiones de celecoxib en función del número de ciclos (datos de espectrofotómetro de correlación de fotones, 86261 x101 ). La figura 22 es una fotomicrografía electrónica de barrido de una dispersión de nanopartículas de celecoxib.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones v abreviaturas A menos que se indique otra cosa, la descripción usa las definiciones proporcionadas a continuación. "Aproximadamente" o "un valor aproximado" y similares, cuando se usan en relación con un valor numérico, generalmente se refieren a un intervalo de valores que es ± 10% del valor indicado. De esta manera, por ejemplo, un tamaño medio de partículas de 100 µm incluiría tamaños medios de partículas dentro de un intervalo de 90 µm a 110 µm inclusive. "Tamaño de partículas" se refiere al valor medio o a la media aritmética de las dimensiones de las partículas de una muestra y puede calcularse con respecto al número de partículas, al volumen de las partículas o la masa de las partículas, y puede obtenerse usando cualquiera de varias técnicas de medición convencionales, incluyendo métodos de difracción láser, técnicas de sedimentación centrífuga o espectroscopia de correlación de fotones (dispersión dinámica de luz o dispersión cuasielástica de luz). A menos que se indique otra cosa, todas las referencias al tamaño de partículas en esta memoria descriptiva se refieren al tamaño medio de las partículas con respecto al volumen, que puede obtenerse por mediciones usando un analizador del tamaño de las partículas Coulter LS 230 (difracción láser), Centrífuga de Disco de CPS Instruments, Inc., Modelo DC18000 (sedimentación centrífuga), o un analizador del tamaño de las partículas Brookhaven 90 Plus (espectroscopia de correlación de fotones). "Dispersión" se refiere a partículas finamente divididas distribuidas en un vehículo o medio de dispersión. En general, la fase en forma de partículas (dispersa) y el medio de vehículo (fase continua) pueden ser sólidos, líquidos o gaseosos, pero a menos que se indique otra cosa o sea evidente por el contexto de la descripción, la dispersión como se usa en este documento se refiere a partículas sólidas dispersas en un vehículo sólido, líquido o gaseoso. "Dispersión gruesa" se refiere a una dispersión de partículas en la que el tamaño de las partículas varía de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 500 µm. "Nanopartículas", "en forma de nanopartículas" y similares, se refieren a partículas sólidas discretas que tienen un tamaño medio de partículas y un valor de d90, con respecto al volumen, menor de aproximadamente 1 µm y 5 µm respectivamente, y más particularmente a partículas que tienen un tamaño medio de partículas y un valor de d90, con respecto al volumen, menor de aproximadamente 500 nm y 1 µm, respectivamente. "Nanosuspensiones", "nanodispersiones" y similares, se refieren a nanopartículas finamente divididas o nanopartículas dispersas en un vehículo o medio continuo. El vehículo puede ser un líquido, sólido o gas, pero normalmente es un líquido o un sólido. "Farmacéuticamente aceptables" se refiere a sustancias que están dentro del alcance de un criterio médico razonable, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin que se produzcan reacciones indebidas tales como toxicidad, irritación, respuestas alérgicas y similares, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para el uso para el que están destinadas. "Temperatura ambiente" se refiere a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C, inclusive. "Tratar" se refiere a invertir, aliviar, inhibir o ralentizar el progreso o prevenir un trastorno o afección al que se aplica dicho término, o a prevenir uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. "Tratamiento" se refiere a la acción de "tratar". "Excipiente" o "adyuvante" se refiere a cualquier componente de una composición farmacéutica que no es el fármaco. "Fármaco", "sustancia farmacéutica", "ingrediente farmacéutico activo" y similares, se refieren a un compuesto que puede usarse para tratar a un paciente que necesite tratamiento. "Producto farmacéutico", "forma de dosificación final" y similares, se refieren a la combinación de la sustancia farmacéutica y excipientes que se administra a un paciente que necesita tratamiento, y puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, suspensiones líquidas, parches y similares. La sustancia farmacéutica está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento del paciente.

Los compuestos "poco solubles" incluyen los que se clasifican como "moderadamente solubles", "ligeramente solubles", "muy poco solubles" o "prácticamente insolubles" en la Farmacopea de Estados Unidos (USP), es decir, compuestos que tienen una solubilidad de una parte de soluto en aproximadamente 30-100 partes de disolvente, aproximadamente 100-1000 partes de disolvente, aproximadamente 1000-10.000 partes de disolvente, o aproximadamente 10.000 o más partes de disolvente, respectivamente, medido a temperatura ambiente y a un pH comprendido entre 2 y 12. Como alternativa, los compuestos poco solubles incluyen los que tienen una relación entre la dosis y la solubilidad acuosa mayor de aproximadamente 100 a un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 7. El cuadro 1 Indica las abreviaturas usadas a lo largo de esta memoria descriptiva.

CUADRO 1. Lista de abreviaturas Abreviatura Descripción ACN acetonitplo API ingrediente farmacéutico activo COX ciclooxigenasa CTAB bromuro de cetiltpmetilamonio D10,d50,d90 funciones de distribución acumulativa en las que 10%, 50% y 90% de los sólidos (con respecto al volumen) tienen diámetros menores de d10, d50 y 90, respectivamente DMSO dimetilsulfóxido EtOH etanol HPC hidroxipropil celulosa HPMC hidroxipropil metil celulosa HPS pulverización de alta presión ID diámetro interno IPA isopropanol MEK metil etil cetona MeOH metanol PBO pol?(óx?do de butilo) PEO pol?(óx?do de etileno) pK farmacocinética psig libras por pulgada al cuadrado (medida) PVP polivinilpirrolidona SLS laupl sulfato sódico TSM mezclador de doble tornillo USP Farmacopea de Estados Unidos V/v volumen /volumen total x 100, % P/v peso (masa) de soluto/volumen de disolvente x 100, % W/w peso (masa)/peso total (masa) x 100,% La figura 1 representa un esquema de un sistema 10 para preparar de forma continua dispersiones o suspensiones, granulados y formas de dosificación finales de nanopartículas farmacéuticas. El sistema 10 incluye un homogeneizador 12 de pulverización de alta presión (de chorro) modular, que se describe con más detalle más adelante. A diferencia de la homogenización de trituración en húmedo o de paso de pistón, el homogeneizador 12 de pulverización de alta presión (HPS) puede controlar de forma independiente las fuerzas de impacto, cavitación y cizallamiento, así como las características del flujo (turbulento o laminar) para adaptarse a diferentes características de fractura de sólidos del ingrediente farmacéutico activo (API). Como se muestra en la figura 1 , un sistema 14 de dispersión sólido-líquido (por ejemplo, recipiente de mezcla, molino coloidal, etc.) suministra al homogeneizador 12 de pulverización de alta presión uno o más API. Al menos uno de los ingredientes farmacéuticos activos está en forma de una dispersión gruesa de partículas sólidas discretas distribuidas o suspendidas en una fase continua, que normalmente es un líquido pero puede ser un gas. En el caso de fármacos que tienen poca solubilidad acuosa, el vehículo líquido normalmente es agua; en caso de otros fármacos, el vehículo líquido es uno o más "disolventes" orgánicos en los que el fármaco es poco soluble. Éstos pueden incluir vehículos próticos (por ejemplo, un alcanol tal como EtOH, IPA, etc.), vehículos apróticos polares (por ejemplo, acetona, MEK, ACN, THF, DMSO, etc.), vehículos no polares (alcanos tales como hexanos o aromáticos tales como tolueno) y similares. La dispersión gruesa tiene una carga total de sólidos de aproximadamente 1 % a aproximadamente 80% (p/p). Los suministradores 16, 18 de materiales proporcionan al sistema 14 de dispersión los componentes sólidos y líquidos requeridos de la dispersión gruesa, respectivamente. El sistema 10 generalmente incluye un sistema de refrigeración (no mostrado) para controlar la temperatura del proceso del homogeneizador 12 de pulverización de alta presión. Aparte del API y el vehículo, los componentes sólidos y líquidos de la dispersión gruesa pueden incluir coadyuvantes de procesamiento y de dispersión (tensioactivos y estabilizadores) y otros excipientes encontrados en formas de dosificación farmacéuticas. Estos excipientes pueden incluir, sin limitación, óxidos de etileno (PEO) de bajo punto de fusión; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de girasol y similares; vehículos lipófilos semisólidos tales como aceites especiales hidrogenados, alcohol cetílico, alcohol estearílico, gelucires, behenato de glicerilo y similares; agentes solubilizantes o emulsionantes tales como Tween 80, SLS, CTAB, desoxicolato sódico, Imwitor, Cremophor, Poloxamer y similares; y estabilizadores de superficie incluyendo cloruro de cetil piridinio, gelatina, cloruro de benzalconio, estearato calcico, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante cetomacrogol, esteres de sorbitano, alquil éteres de polioxietileno, derivados de polioxietileno-aceite de ricino, esteres de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitano, polietilenglicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dodeciisulfato sódico, carboximetilcelulosa calcica, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1 ,1 ,3,3- tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, poloxaminas, dimiristoil fosfatidil glicerol, dioctiisulfosuccinato, dialquilésteres de ácido sulfosuccínico sódico, lauril sulfato sódico, un alquil aril poliéter sulfonato, una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p- ¡sononilfenoxipoli-(glicidol), copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, y copolímeros tribloque de la estructura -(-PEO)-(-PBO-)-(-PEO-)- y que tienen un peso molecular (medio en número) de aproximadamente 5000, y similares. Muchos de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña (1986), que se incorpora en este documento como referencia. Los estabilizadores de superficie están disponibles en el mercado o pueden prepararse por técnicas conocidas. La dispersión gruesa generalmente incluye de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% p/p de uno o más tensioactivos y a menudo incluye de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3% p/p de tensioactivos. Además, la dispersión gruesa generalmente incluye de aproximadamente 0 a aproximadamente 30% p/p de uno o más estabilizadores de superficie y a menudo incluye de aproximadamente 0 a aproximadamente 12% p/p de estabilizadores de superficie. En muchos casos, la dispersión gruesa incluye de aproximadamente 0 a aproximadamente 8% p/p de estabilizadores de superficie. El homogeneizador HPS mostrado en la figura 1 normalmente requiere sustancialmente menos tensioactivo y estabilizador que los sistemas que utilizan homogenización de trituración por rozamiento y homogeneización de paso de pistón. Como se muestra en la figura 1 , la dispersión gruesa pasa a través del homogeneizador 12 de pulverización de alta presión, donde forma una dispersión de nanopartículas o nanosuspensión. Una parte de la nanosuspensión opcionalmente puede reprocesarse a través de un ciclo de reciclado 20, mientras que el resto de la nanosuspensión se almacena o, idealmente, se suministra directamente a un granulador 22 húmedo de alto cizallamiento. Uno o más suministradores 24 suministran al granulador 22 húmedo excipientes farmacéuticamente aceptables, que ayudan a estabilizar la nanosuspensión. La granulación húmeda resultante de nanopartículas estabilizadas entra en un secador 26 (por ejemplo, un secador de calor por convección, tal como un secador de lecho fluido, un secador de calor radiante, tal como un secador de túnel IR, y similares), que retira todo el líquido residual. Como alternativa, la nanosuspensión que sale del homogeneizador 12 HPS puede combinarse en una batidora o mezclador 28 de bajo cizallamiento con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que el sistema 10 suministra a través de uno o más suministradores 30. Los excipientes son solubles en el vehículo líquido y ayudan a estabilizar a las nanopartículas. La suspensión resultante procedente del mezclador 28 entra en un secador 32 por aspersión, que retira el vehículo líquido y produce un granulado seco de nanopartículas y excipientes. Los excipientes útiles incluyen, sin limitación, lactosa, manitol, sorbitol, sacarosa, trehalosa, xilitol, dextratos, dextrano, dextrosa y similares.

Las cantidades de cualquier excipiente añadido durante la granulación dependerán de la carga de fármaco deseada en el granulado seco. En la mayoría de los casos, el API constituye de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 95% p/p del granulado seco y a menudo constituye de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 65% p/p del granulado seco.

Como descripción de excipientes útiles que pueden usarse para estabilizar la nanosuspensión, véase la Patente de Estados Unidos N° 5,571 ,536 de W. M. Eickhoff et al. y la Patente de Estados Unidos N° 6,153,225 de R. Lee & L. De Castro, que se incorporan en este documento como referencia en su totalidad para todos los fines. Los granuladores húmedos de alto cizallamiento útiles incluyen, sin limitación, mezcladores de doble tornillo, mezcladores planetarios, mezcladores de alta velocidad, extrusores-esferonizadores y similares. Otros granuladores húmedos útiles incluyen granuladores de lecho fluidizado. Como ocurre con el secado por aspersión, la granulación de lecho fluidizado es un método de granulación de bajo cizallamiento. Sin embargo, como sugiere su nombre, la granulación de lecho fluidizado implica el recubrimiento por pulverización de un lecho fluidizado de partículas que contienen excipientes (y opcionalmente API) con una suspensión líquida de API. Por el contrario, el secado por aspersión implica la pulverización de una suspensión de API en un gas caliente para producir granulos; la suspensión comprende nanopartículas discretas de API dispersas en un vehículo líquido, así como uno o más excipientes, que se disuelven en el vehículo líquido. Como descripción de granuladores húmedos útiles, véase M. Summers & M. Aulton, Dosage Form Design and Manufacture 25:364-78 (2d ed., 2001 ), cuya descripción completa se incorpora en este documento como referencia. El granulado seco resultante (que tiene un tamaño medio de partículas de aproximadamente 250 µm a aproximadamente 2000 µm) puede almacenarse, usarse para obtener el producto farmacéutico o suministrarse directamente a una operación de trituración 34 opcional, donde el tamaño del granulado se reduce a un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 80 µm. El equipo de trituración útil incluye molinos de chorro (seco), molinos de bolas, molinos de martillo y similares. El granulado triturado se combina con excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, si es necesario, procedentes de uno o más suministradores 36 de sólidos. La mezcla resultante experimenta una mezcla 38 en seco (por ejemplo, en un mezclador de cono en v) para formar un producto farmacéutico, que opcionalmente puede someterse a operaciones adicionales, tales como formación de comprimidos o encapsulación 40, recubrimiento 42 y similares, para formar la forma de dosificación final del producto farmacéutico. Como descripción de secado, trituración, mezcla en seco, formación de comprimidos, encapsulación, recubrimiento y similares, véase A.R. Genaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed., 2000); H. A.

Lieberman et al. (ed.). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2a ed., 1990); y D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997), que se incorporan en este documento como referencia. Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de aproximadamente 1 % a aproximadamente a 80% de la forma de dosificación, pero más típicamente constituye de aproximadamente 5% a aproximadamente 65% de la forma de dosificación, con respecto al peso. Además de la sustancia farmacéutica, los comprimidos pueden incluir uno o más disgregantes, tensioactivos, deslizantes, lubricantes, agentes aglutinantes y diluyentes, solos o en combinación. Los ejemplos de disgregantes incluyen, sin limitación, almidón glicolato sódico; carboximetilcelulosa, incluyendo sus sales de sodio y calcio; croscarmelosa; crospovidona, incluyendo su sal de sodio; PVP, metilcelulosa; celulosa microcristalina; HPC sustituida con alquilo de uno a seis carbonos; almidón; almidón pregelatinizado; alginato sódico; y mezclas de los mismos. El disgregante generalmente constituirá de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25% de la forma de dosificación, o más típicamente de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de la forma de dosificación, con respecto al peso. Los comprimidos opcionalmente pueden incluir tensioactivos tales como SLS y polisorbato 80; deslizantes tales como dióxido de silicio y talco; y lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato calcico, estearato de cinc, estearil fumarato sódico, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. Cuando están presentes, los tensioactivos pueden constituir de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5% del comprimido; los deslizantes pueden constituir de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 1 % del comprimido; y los lubricantes pueden constituir de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 10%, o más típicamente, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% del comprimido, con respecto al peso. Como se ha indicado anteriormente, las formulaciones de comprimido pueden incluir aglutinantes y diluyentes. Los aglutinantes generalmente se usan para impartir cualidades de cohesión a la formulación de comprimido y típicamente constituyen aproximadamente 10% o más del comprimido con respecto al peso. Los ejemplos de aglutinantes incluyen, sin limitación, celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, PVP, almidón pregelatinizado, HPC y HPMC. Uno o más diluyentes pueden constituir el resto de la formulación de comprimido. Los ejemplos de diluyentes incluyen, sin limitación, lactosa monohidrato, lactosa monohidrato secada por aspersión, lactosa anhidra y similares; manitol; xilitol; dextrosa; sacarosa; sorbitol; celulosa microcristalina; almidón; fosfato calcico dibásico dihidrato; y mezclas de los mismos. La figura 2 muestra una vista en sección transversal de un homogeneizador 12 de pulverización de alta presión (chorro) modular, que se usa para triturar la dispersión gruesa para dar una suspensión o dispersión de nanopartículas. El homogeneizador 12 de pulverización de alta presión incluye un dispositivo 102 de acoplamiento de flujo, que dirige el flujo de la dispersión de partículas gruesas (representada por una primera flecha 104) desde un primer orificio 106 a una cámara de expansión 108, que está localizada inmediatamente aguas arriba de una boquilla 110. La cámara de expansión 108 asegura que el flujo es turbulento cuando entra en la boquilla 110. En otras realizaciones, un dispositivo de acoplamiento de flujo (no mostrado) rellena la cámara de expansión 108 de forma que el flujo de la dispersión gruesa es laminar cuando entra en la boquilla 110. El flujo turbulento aguas arriba de la boquilla 110, que se representa por una segunda serie de flechas 1 12, permite premezclar los componentes de la dispersión gruesa y aumenta la cavitación, mientras que el flujo laminar aguas arriba de la boquilla 110 reduce la cavitación. La boquilla 110 convierte la dispersión gruesa de alta presión (hasta 45,000 psig) (310.26 MPa) en un chorro de alta velocidad, que se muestra por una tercera serie de flechas 114 en la figura 2, se desplaza hacia abajo hasta una perforación 106 formada por una o más celdas de proceso 118, una celda de retención 120 y juntas 122 coaxiales de tipo arandela, que están interpuestas entre celdas de proceso 118 adyacentes o entre una celda de proceso terminal y la celda de retención 120. Después de alcanzar un tapón 124 terminal localizado en la celda de retención 120, el flujo se invierte y vuelve hacia la perforación 116, dejando el homogeneizador 12 de pulverización de alta presión a través de un segundo orificio 126. El flujo del chorro principal 114 y el flujo inverso (de retorno), que está indicado por una cuarta serie de flechas 128, comprenden un flujo de centro anular contracorriente que genera fuerzas de impacto y fuerzas de cizallamiento que, junto con la cavitación, rompen (trituran) las partículas sólidas.

En otras realizaciones, el tapón 124 terminal puede eliminarse. En una de estas realizaciones, que es útil para triturar una dispersión gruesa de partículas duras, la fase continua (líquida) entra en el homogeneizador 12 de pulverización de alta presión a través de la boquilla 110, mientras que la dispersión gruesa de partículas duras entra en el homogeneizador 12 de pulverización a través de un tercer orificio (no mostrado) que está adaptado para recibir el tapón 124 terminal ausente. En este caso, el flujo de chorro principal comprende únicamente la fase continua, mientras que el flujo "inverso" comprende la fase continua y la dispersión gruesa de partículas duras. En una disposición de flujos paralelos, que es útil para triturar dispersiones muy viscosas, abrasivas o secas, la fase continua (líquida) entra en el homogeneizador 12 de pulverización de alta presión a través de la boquilla 110, mientras que la dispersión viscosa, abrasiva o seca entra en el homogeneizador 12 a través del segundo orificio 126. Las dos corrientes interaccionan aguas abajo de la boquilla 110, formando un flujo de centro anular que va en el sentido de la corriente, que sale del homogeneizador de pulverización de alta presión a través del tercer orificio que está adaptado para recibir el tapón 124 terminal ausente. Como se ha indicado anteriormente, las fuerzas de impacto, cavitación y cizallamiento, así como las características de flujo (turbulento o laminar) y la duración del proceso pueden variarse para adaptarse a diferentes características de fractura de sólidos del API. Por ejemplo, el tamaño de la boquilla 110 puede cambiarse para responder a las diferencias de viscosidad entre las dispersiones gruesas y para controlar la presión, el grado de cavitación y el caudal, que pueden variar de aproximadamente 225 ml/min a aproximadamente 1800 ml/min. Como las celdas del proceso 118 absorben energía cinética del chorro de alta velocidad, el número de celdas de proceso 118 controla la duración e intensidad del proceso de trituración y junto con la geometría de la celda de proceso, influye sobre el cizallamiento global impartido. De esta manera, el aumentar el número de celdas de proceso se reducen las fuerzas de cizallamiento, mientras que al reducir el número de celdas de proceso 118 aumentan las fuerzas de impacto de las partículas, pero se reducen las fuerzas de cizallamiento. Además, la utilización de una configuración de flujos inversos aumenta las fuerzas de impacto y cizallamiento, mientras que la disposición de flujos paralelos reduce las fuerzas de impacto y cizallamiento. Además, al seleccionar juntas 122 que tienen diámetros internos (DI) que son mayores que los DI de las celdas de proceso 118, se promueve un flujo turbulento, que aumenta las fuerzas de impacto. De forma similar, la selección de juntas 122 que tienen DI que son iguales que los DI de las celdas de proceso 118, produce un flujo menos turbulento, reduciendo de esta manera las fuerzas de impacto. Como descripción detallada de un homogeneizador 12 de pulverización de alta presión útil, véase la Patente de Estados Unidos N° 5,720,551 de T. Shechter; la Patente de Estados Unidos N° 6,443,610 de T. Shechter et al.; y la Patente de Estados Unidos N° 6,541 ,029 de R. Namba, cuyas descripciones completas se incorporan en este documento como referencia. El método descrito puede usarse para preparar suspensiones o dispersiones, granulados y formas de dosificación finales de nanopartículas farmacéuticas compuestas por cualquier ingrediente farmacéutico activo. Los API útiles incluyen los que pertenecen a una diversidad de clases conocidas de fármacos incluyendo, por ejemplo y sin limitación, analgésicos, agentes antiinflamatorios (incluyendo AINE), antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, sedantes ansiolíticos (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueantes de adrenoceptores beta, productos y sustitutos sanguíneos, agentes inotrópicos cardiacos, medios de contraste, corticosteroides, supresores de tos (expectorantes y mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes para la formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos (agentes contra el parkinson), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomimétícos, calcitonina paratiroidea y bifosfonatos, prostaglandinas, agentes radiofarmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes antialérgicos, estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, xantinas y agentes antivirales.

Las sustancias farmacéuticas o ingredientes farmacéuticos activos particularmente útiles incluyen los destinados para la administración oral o la administración parenteral, incluyendo la administración intravenosa e intramuscular. Puede encontrarse una descripción de estas clases de fármacos y una lista de especies dentro de cada clase en Martindale, The Extra Pharmacopoeia (29a ed. 1989), que se incorpora en este documento como referencia. Las sustancias farmacéuticas están disponibles en el mercado o pueden prepararse por técnicas conocidas. Los AINE útiles incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 5,552,160 de Liversidge et al., e incluyen compuestos ácidos y compuestos no ácidos. Los AINE no ácidos útiles incluyen, sin limitación, nabumetona, tiaramida, proquazona, bufexamac, flumizol, epirazol, tinoridina, timegadina y dapsona, así como inhibidores selectivos de COX-2 tales como rofecoxib, celecoxib y valdecoxib. Los AINE de ácido carboxílico útiles incluyen, sin limitación, ácidos salicílicos y esteres de los mismos, tales como aspirina; ácidos fenilacéticos tales como diclofenac, alclofenac y fenclofenac; ácidos acéticos carbo- y heterocíclicos tales como etodolac, indometacina, sulindac, tolmetin, fentiazac y tilomisol; ácidos propiónicos tales como carprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, suprofeno, ácido tiaprofénico, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, indoprofeno y pirprofeno; y ácidos fenámicos tales como flufenamic, mefenamic, meclofenamic y niflumic. Los AINE de ácido enólico adecuados incluyen, sin limitación, pirazolonas tales como oxifenbutazona, fenilbutazona, apazona y feprazona; y oxicams tales como piroxicam, sudoxicam, isoxicam y tenoxicam. Los agentes anticancerosos útiles incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 5,399,363 de Liversidge et al., que incluyen, sin limitación, agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, hormonas y antagonistas, y diversos agentes tales como radiosensi-bilizadores. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, sin limitación, agentes alquilantes que tienen el grupo bis-(2-cloroetil)-amina tales como clormetina, clorambucilo, melfalán, uramustina, manomustina, fosfato de extramustina, mecloro-taminoxida, ciciofosfamida, ifosfamida y trifosfamida; agentes alquilantes que tienen un grupo aziridina sustituido tal como tretamina, tiotepa, triaziquona y mitomicina; agentes alquilantes del tipo alquil sulfonato tales como busulfán, piposulfán y piposulfam; derivados alquilantes de N-alquil-N-nitrosourea, tales como carmustina, lomustina, semustina o estreptozotocina; y agentes alquilantes de tipo mitobronitol, dacarbazina y procarbazina. Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, sin limitación, análogos de ácido fólico, tales como metotrexato; análogos de pirimidina tales como fluorouracilo, floxuridina, tegafur, citarabina, idoxuridina y flucitosina; y derivados de purina tales como mercaptopurina, tioguanina, azatioprina, tiamiprina, vidarabina, pentostatina y puromicina. Los ejemplos de productos naturales incluyen alcaloides de la vinca, tales como vinblastina y vincristina; epipodofilotoxinas, tales como etopósido y tenipósido; antibióticos tales como adriamicina, daunomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, mitramicina, bleomicina y mitomicina; enzimas tales como L-asparaginasa; modificadores de la respuesta biológica tales como interferón-alfa; camptotecina; taxol; y retinoides tales como ácido retinoico. Los ejemplos de hormonas y antagonistas incluyen, sin limitación, adrenocorticosteroides tales como prednisona; progestinas tales como caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol; estrógenos tales como dietilestilbestrol y etinil estradiol; antiestrógenos tales como tamoxifeno; andrógenos tales como propionato de testosterona y fluoximesterona; antiandrógenos tales como flutamida; y análogos de la hormona de liberación de gonadotropina tales como leuprolida. Los ejemplos de los agentes diversos incluyen, sin limitación, radiosensibilizadores tales como, por ejemplo, 1 ,4-dióxido de 1 ,2,4-benzotriazin-3-amina (SR 4889) y 1 ,4-dióxido de 1 ,2,4-benzotriazina-7-amina (WIN 59075); complejos de coordinación de platino tales como cisplatino y carboplatino; antracenodionas tales como mitoxantrona; ureas sustituidas tales como hidroxiurea; y supresores adrenocorticales tales como mitotano y aminoglutetimida. Además, el agente anticanceroso puede ser un fármaco inmunosupresor tal como ciclosporina, azatioprina, sulfasalazina, metoxsalen y talidomida. El método descrito es útil para preparar suspensiones o dispersiones, granulados y formas de dosificación finales de nanopartículas farmacéuticas que contienen un API que es poco soluble en agua. Además, el método descrito es particularmente útil para preparar suspensiones o dispersiones, granulados, y formas de dosificación finales de nanopartículas farmacéuticas compuestas de un API que tiene una relación entre la dosis y la solubilidad acuosa mayor de aproximadamente 100 a un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 7.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos y no limitantes y representan realizaciones específicas de la presente invención. Aunque típicamente se usa una distribución numérica para expresar el tamaño de las partículas, puede conducir a error cuando hay partículas mayores en la distribución. La distribución numérica normalmente es menor que la distribución volumétrica. Sin embargo, como la dosificación farmacéutica se basa en la masa, la distribución volumétrica es una medida más precisa de la distribución del tamaño de las partículas ya que un pequeño porcentaje de partículas de mayor tamaño puede responder de un porcentaje considerablemente mayor del peso total de las partículas. Por lo tanto, a menos que se indique otra cosa, a lo largo de la memoria descriptiva se usa la distribución volumétrica para indicar la distribución del tamaño de las partículas.

Materiales CPD-1 (API que tiene un punto de fusión de 176-178°C), celecoxib (API que tiene un punto de fusión de 160-163°C), naproxeno, agua USP, SLS, TWEEN 80, AVICEL PH 101 , Lactosa FAST FLO, CAB-O-SIL (humo de sílice), estearato de magnesio, PVP K-30 y croscarmelosa sódica.

Equipo e instrumentos DeBee 2000 (homogeneizador de pulverización de alta presión, Modelo 2510), IKA T25 B S1 , mezclador Silverson L4R, mezclador Tekmar, mezclador de doble tornillo Haake, bomba Ivek (Modelo número 102144-2), suministrador K Tron, analizador del tamaño de partículas Coulter LS 230, Centrífuga de Disco de CPS Instruments, Inc. Modelo DC18000, Analizador del tamaño de partículas Brookhaven 90 Plus, espectrofotómetro UV-visible Agilent HP8453, sistema de disolución de fibra óptica CTechnologies IO con baño de disolución VanKel VK7010, mezclador en V Quadro Comil, mezclador Turbula T2, secador de lecho fluido Strea, Presster, analizador de humedad Computrac, aparato de ensayo de Disgregación Erweka (Modelo N° 51939).

Métodos Un litro de suspensión gruesa (concentración de sólidos 1 -80% (p/p), tensioactivo 0-1 % (p/p)) se procesó usando diversas configuraciones de celdas (intervalo de presión de operación 2K-45K psig (13.79-310.26 MPa), contrapresión 0-5K psig (0-34.47 MPa)) (cuadro 2). La nanosuspensión formada se granuló con excipientes usando un mezclador de doble tornillo (para estabilizar las nanopartículas) que después se secó, se trituró, se mezcló y se utilizó para formar comprimidos.

Formación de suspensión gruesa y procesamiento de alta presión Se disolvió una cantidad predeterminada de tensioactivo en una cantidad apropiada de agua USP por agitación suave para prevenir la formación de espuma. Después se vertió la solución de tensioactivo en un recipiente de acero inoxidable de 1 I que contenía la sustancia farmacéutica. Se realizó una mezcla vigorosa para humedecer y suspender uniformemente la suspensión gruesa usando un mezclador Silverson. La suspensión después se transfirió a un depósito del homogeneizador de pulverización de alta presión. Se instaló un mezclador rotor-estator IKA en el depósito para prevenir la sedimentación durante el procesamiento, que permitió procesar una concentración sorprendentemente alta de sólidos. Puede procesarse una concentración de sólidos mucho menor si no se emplea este mezclador.

Véase el documento WO 03/045353A1. A diferencia de cuando se usa Avestin B3 (homogeneizador de paso de pistón) que utiliza flujo horizontal y por lo tanto necesita el uso de flujo vertical (por ejemplo, homogeneizadores Gaulin APV), no se observó el bloqueo de la boquilla usando el homogeneizador de pulverización de alta presión modular para concentraciones tan elevadas como de 80% p/p. El cuadro 2 indica las diferentes geometrías de celdas y las diferentes condiciones de procesamiento usadas para preparar las suspensiones. Se empleó un intercambiador de calor acoplado a un refrigerador para mantener la temperatura del proceso.

Granulación, secado, trituración y mezcla en mezclador continuo de doble tornillo La figura 3 muestra el diseño del tornillo del mezclador del doble tornillo Haake (TSM), que se usó para dispersar uniformemente y separar la nanosuspensión en excipientes adecuados. El TSM es un proceso continuo e realiza mezcla y cizallamiento, que puede dispersar uniformemente y separar las nanopartículas y de esta manera prevenir la aglomeración y el crecimiento de cristales, formando de esta manera un nanomaterial estabilizado en estado sólido. Se usó una bomba de pistón de cabeza doble Ivek para suministrar de forma constante la suspensión y se empleó un suministrador de pérdida de peso K-Tron para suministrar el excipiente o los excipientes al TSM. El cuadro 3 presenta las formulaciones de comprimidos.

Formación de comprimidos Se empleó un Presster Compaction Replicator (que simula la estación Betapress 16, velocidad de torre - 50 rpm) para fabricar comprimidos a una dureza de 5, 10, 15 y 20 kP. Para comprimidos de CPD-1 de 500 mg, se empleó una herramienta redonda de cara plana de 12/32 pulgadas y para los comprimidos de Naproxeno de 750 mg se empleó una herramienta cóncava oval de 0.748 x 0.426 x 0.045 pulgadas (1.9 x 1.08 x 0.11 cm).

Resultados Tamaño de partículas El cuadro 4 y las figuras 4 a 7 muestran el efecto del número de ciclos sobre el tamaño de las partículas. El tamaño medio de las partículas y la distribución se redujeron según se aumentaba el tiempo de procesamiento.

Un mayor tamaño de partículas inicial de la suspensión gruesa requería un mayor tiempo de procesamiento para formar nanopartículas. Una observación fue que el primer paso típicamente reducía el tamaño de las partículas considerablemente y la distribución de tamaños también era más estrecha en comparación con la suspensión gruesa. La duración global del proceso es mucho más corta en comparación con la técnica de molino de bolas, es decir, unas cuantas horas frente a varios días. Aunque no hay limitación por ninguna teoría particular, esto puede atribuirse a una mayor interacción partícula-partícula (cizallamiento, impacto y rozamiento) que puede controlarse y modularse para adecuarse a las características de la sustancia farmacéutica.

Efecto de la operación y contrapresión El cuadro 5 y las figuras 8 a 12 muestran los efectos de la presión de operación sobre la reducción del tamaño de CPD-1 . Como puede verse en las figuras anexas, al aumentar la presión de operación hasta 45,000 psig (310.26 MPa) se obtiene una reducción significativa del tamaño de las partículas de CPD-1. Además, estos resultados indican que la presión de operación tiene un mayor efecto sobre las partículas de mayor tamaño (valores de d90) en comparación con las partículas más pequeñas (valores de d10). Por otra parte, la contrapresión tiene un efecto menos espectacular sobre la reducción del tamaño de las partículas. La figura 10 ilustra el efecto combinado de la presión de operación y la contrapresión sobre la dinámica del fluido en expansión. Aunque la presión diferencial (presión de operación - contrapresión) tiene un efecto directo sobre la energía cinética impartida al fluido en expansión, también controla el tiempo de residencia del fluido dentro de las celdas de proceso. La contribución relativa de cada uno de estos mecanismos dicta el tamaño final de las partículas. Por los resultados mostrados en las figuras 10-12, parece ser que el primer mecanismo era prominente a presiones de operación mayores, mientras que el último parecía controlar el comportamiento a presiones de operación menores. Aunque esto resulta cierto para un ciclo de procesamiento, las contrapresiones mayores parecen producir una reducción significativa del tamaño de las partículas cuando están implicados múltiples ciclos de procesamiento. En resumen, los mayores valores de presión de operación y de contrapresión conducen a la formación de partículas en el intervalo submicrométrico a nanométrico por un procesamiento de múltiples ciclos. Este control de la presión también afecta al nivel de cizallamiento, impacto y cavitación experimentados por las partículas. Como se muestra en la figura 12, las distribuciones de masa del API diferencial de TD0560403 indican que una contrapresión de 1000 (1 K) psig (6.89 MPa) es más eficaz para la reducción del tamaño en comparación con cero (0) psig. Las distribuciones están normalizadas por área y sólo se resuelve la porción de pequeño diámetro de la distribución de masas de contrapresión cero. Al aumentar la contrapresión aumenta la duración del proceso por ciclo y las interacciones partícula-partícula y se obtiene una distribución del tamaño de las partículas menor y más estrecha. Las disposiciones típicas de paso de pistón no tienen ningún control sobre la contrapresión.

Efecto de la concentración El cuadro 6 y la figura 13 muestran los efectos sobre la distribución del tamaño de las partículas de la concentración de CPD-1 en la dispersión a dos niveles de tensioactivos. Como puede verse en la figura 13, el tamaño de las partículas se reduce al aumentar la concentración. Aunque sin intención de limitarse por ninguna teoría particular, parece ser que la concentración de sólidos en el material que se está procesando dicta el tamaño final de las partículas a través de dos mecanismos competitivos. Un aumento en la concentración se traduce en un aumento en el rozamiento partícula-partícula dentro de las celdas de proceso. Como alternativa, un aumento de la concentración de sólidos también significa un aumento en la resistencia del fluido (viscosidad) que reduce las velocidades cinéticas que pueden conseguirse. También puede estar implicado el rozamiento de las partículas en función de la tensión superficial del fluido (cavitación). Para simplificar, se trata de forma independiente de la concentración de sólidos.

Efecto de la temperatura La figura 14 muestra el efecto de la temperatura sobre el tamaño de las partículas de suspensiones de CPD-1. Como se indica en la figura 14, no pueden observarse diferencias significativas en los valores de d10 y d50 de las suspensiones procesadas a diferentes temperaturas. Por otra parte, el valor de d90 del material procesado a 15°C es significativamente menor que el del procesado a 30°C. Dado que un mayor tamaño de partículas influye en el valor de d90, el comportamiento visto en la figura 14 puede atribuirse a la aglomeración de partículas a una temperatura superior. La temperatura del producto de esta manera tiene múltiples implicaciones en la manera en la que se procesa por un sistema de reducción del tamaño. Aunque sin intención de limitarse por ninguna teoría particular, los efectos primarios de la temperatura sobre la capacidad de procesamiento de suspensiones están mediados por alteraciones en propiedades tales como la viscosidad, tensión superficial, energía cinética, dureza de las partículas, etc. En segundo lugar, la temperatura también influye en la tendencia de las partículas a aglomerarse y fundirse. Los efectos secundarios son más prominentes en procesos en los que están implicados múltiples ciclos. Estos efectos son evidentes en suspensiones de CPD-1 en las que se ensayó el control de la temperatura usando dos disipadores diferentes. La temperatura del producto cuando se usaron baños de hielo y agua como disipadores fueron, respectivamente, menores de 15°C y 30°C. Es de esperar que una reducción adicional en la temperatura durante el procesamiento no sólo prevenga la aglomeración, sino que también haga que la sustancia farmacéutica sea más frágil y por lo tanto reduzca el tiempo de procesamiento global. La temperatura de refrigeración más eficaz está muy por debajo de la temperatura ambiente.

Efecto del tipo y concentración de tensioactivo El cuadro 7 y la figura 15 muestran los efectos de la concentración de tensioactivos sobre el tamaño de las partículas. Aunque no hay limitación por ninguna teoría particular, el tensioactivo parece influir en el tamaño de las partículas durante el procesamiento afectando a la tensión superficial de la fase continua. Como puede verse en la figura 17, una menor tensión superficial a mayores niveles de SLS en la suspensión tuvo un efecto ligeramente negativo sobre el tamaño inicial de las partículas de CPD-1 (1 ciclo). Sin embargo, una vez que se realiza la reducción del tamaño de las partículas, parece ser que se requiere un mayor nivel de tensioactivo para estabilizar a las partículas. Esto es evidente en el cuadro 7, donde un mayor nivel de tensioactivo conduce a una menor aglomeración.

Cinética de disolución de suspensión Para determinar la cinética de disolución de la suspensión de material de partida (dispersión gruesa) y de la suspensión procesada, se realizaron estudios en la suspensión TD0790503 (10% de CPD-1 , 1 % de Tween 80). La suspensión de material de partida se comparó con la suspensión de un tiempo de procesamiento de cinco (5) horas. El valor d90 del material de partida fue 90 µm y el valor d90 de la suspensión después de cinco horas de procesamiento fue 0.9 µm. Se ensayó una dosis de 100 mg de API/900 ml de medio de disolución. Se usó un sistema de disolución de fibra óptica IO conectado a un VanKel VK7010 tipo II (paletas) a una velocidad de paletas = 150 rpm (ya que el material de partida sedimenta a menos rpm). Se usaron los siguientes parámetros de adquisición de datos: registro de la densidad óptica del medio de disolución a 345 nm con una sonda de inmersión de fibra óptica in situ, longitud de trayectoria = 2 x 0.5 cm = 1 cm, velocidad de muestreo de datos = 1 Hz durante la primera hora, 0.003 Hz durante las 4 horas posteriores. La figura 16 muestra la cinética de disolución para la suspensión de CPD-1 TD0790503, que compara la suspensión de material de partida con la suspensión a un tiempo de procesamiento de cinco (5) horas. La suspensión de CPD-1 marcada con círculos negros TD0790503, tiempo de procesamiento = 5 horas, revela la cinética de solvatación de la nanosuspensión (d90 = 0.9 µm). La suspensión de CPD-1 TD0790503 marcada con círculos negros, tiempo de procesamiento de material de partida = 0 horas, revela la cinética de solvatación de la suspensión no procesada (d90 = 90 µm). Debido a la baja dispersión inicial, la densidad óptica de la suspensión no procesada es insignificante a los primeros tiempos (t < 1 minuto) y después aumenta por medio de la absorción según se disuelve el CPD-1. El tiempo necesario para conseguir 90% del valor final (es decir, 90 mg de la dosis de API de 100 mg) es de 20 minutos. Debido a la alta dispersión inicial, la densidad óptica de la nanosuspensión TD0790503, tiempo de procesamiento = 5 horas, no es insignificante (la densidad en número de la nanosuspensión es 106 veces mayor que la del material de partida). La densidad óptica registrada se reduce cuando se disuelve el solvato de CPD-1 de las nanopartículas. El tiempo requerido para que la nanosuspensión consiga el valor de densidad óptica terminal es < 1 minuto. Se realizó un ensayo de disolución de suspensiones de naproxeno en un aparato de disolución de tipo II (Distek) empleando sondas de disolución de fibra óptica en serie (CTechnologies). Las condiciones para el ensayo de disolución de las suspensiones de naproxeno incluían: 900 ml de Tween 80 al 1 % en agua como medio de disolución que se mantuvo a 37°C y una velocidad de paletas de 50 rpm. Utilizando sondas de fibra óptica con una longitud de trayectoria de 1 cm (2 x 0.5 cm), se registró la absorbancia del naproxeno a 332 nm. La recogida de los datos se realizó cada 0.5 segundos durante los 2 primeros minutos y a 1 Hz posteriormente. Las muestras de naproxeno ensayadas incluían naproxeno no procesado suspendido en agua usando Tween 80 al 1 % y este mismo material procesado por el homogeneizador de pulverización de alta presión modular durante 5 horas a presiones de operación y contrapresiones de 45000 y 3000 psig (310.26 y 20.68 MPa), respectivamente. Los valores de d90 de la suspensión de naproxeno no procesada y procesada fueron de 23.68 µm y 2.8 µm, respectivamente. Se suministraron 100 mg de estas suspensiones (40 mg de naproxeno) a recipientes de disolución que contenían 900 ml de medio Tween 80 al 1%. La figura 17 muestra los perfiles de disolución de suspensiones de naproxeno. La suspensión de naproxeno procesada se comportó de una manera similar en comparación con la suspensión de CPD-1 procesada.

Como se muestra en la figura 17, hay un gran aumento inicial en la densidad óptica tras la introducción de la suspensión procesada en el medio de disolución. Es de esperar que esto se deba a la absorbancia por naproxeno y a la dispersión por las nanopartículas. Cuando las nanopartículas empiezan a disolverse, el efecto de la dispersión se reduce hasta que la absorbancia final alcanza un valor asintótico. Este comportamiento no se ve en la suspensión no procesada debido a la ausencia de las nanopartículas. Los valores t80 (tiempo al que se disuelve 80% de la dosis) para las suspensiones procesadas y no procesadas se estimaron a partir de la figura 17 y fueron, respectivamente, de aproximadamente 12 segundos y 104 segundos. Por lo tanto, fue evidente un aumento de nueve veces en la velocidad de disolución cuando las partículas de naproxeno se redujeron en tamaño 10 veces.

Disgregación y disolución de comprimidos El cuadro 8 muestra los datos de dureza y disgregación de comprimidos diana. Se prepararon comprimidos de CPD-1 (TD0820603 y 0870703) y Naproxeno (TD090703 y 0910803; TD0980803 y 0990803) en un Presster Compaction Simulator. Para CPD-1 , el peso del comprimido diana fue 500 mg (equivalente a una dosis de 100 mg) y para el naproxeno el peso del comprimido diana fue de 750 mg (equivalente a una dosis de 250 mg). Se generaron perfiles de fuerza de compresión frente a dureza para una dureza de comprimidos de 5, 10, 15 y 20 kP. Las altas concentraciones de suspensión permiten granulación en húmedo de alto cizallamiento en lugar de emplear procesos de lecho fluido o de secado por aspersión. La figura 18 y la figura 19 muestran perfiles de disolución de comprimidos de nanopartículas de naproxeno frente a comprimidos Naprosyn® disponibles en el mercado en medios de disolución a dos pH diferentes, e indican una velocidad de disolución más rápida para el naproxeno en forma de nanopartículas. La figura 20 compara el perfil de disolución de dispersiones de nanopartículas de CPD-1 con dispersiones de CPD-1 micronizadas y dispersiones sólidas de CPD-1 en PVP, que se obtuvieron por extrusión de fusión en caliente. El perfil de disolución de los comprimidos de CPD-1 en forma de nanopartículas muestra un mejor perfil de disolución en comparación con el proceso de fusión en caliente y la sustancia farmacéutica micronizada.

Dispersión de nanopartículas de celecoxib La figura 21 y la figura 22 proporcionan datos para una dispersión de CPD-2 preparada usando el homogeneizador de pulverización de alta presión. El cuadro 9 indica diferentes geometrías de celdas y condiciones de procesamiento usadas para preparar las suspensiones de celecoxib usando el homogeneizado HPS. La figura 22 muestra los valores de d10, d50, d90 y diámetro eficaz basados en el volumen de la dispersión de celecoxib en función del tiempo de procesamiento. Los datos se obtuvieron usando un espectrofotómetro de correlación de fotones. La figura 22 es una fotomicrografía electrónica de barrido de una dispersión de nanopartículas de celecoxib. Debe indicarse que, como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos tales como "un", "una" y "el" o "la" pueden hacer referencia a un solo objeto o a una pluralidad de objetos a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" puede incluir un solo compuesto o dos o más compuestos. Además, la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. Muchas realizaciones serán evidentes para los especialistas en la técnica tras la lectura de la descripción anterior. El alcance de la invención, por lo tanto, debe determinarse haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de equivalentes a los que dan cabida estas reivindicaciones. Las descripciones de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, solicitudes de patente y publicaciones, se incorporan en este documento como referencia en su totalidad para todos los fines.

CUADRO 2 Condiciones Experimentales (CPD-1 y Naproxeno) N° N° Lote Sustancia Tensioactiv Prep. de N°de Diámetro Diámetro Diámetro Condiciones de Operación Exp. Farmacéutica o (% p/p) Celdas3 b Celdas de de junta de (% p/p) (mm) celdas (mm) boquilla (mm) (mm) Presión ContraCiclos de presión (C)/Dura- operación (1000 ción (min (1000 psig) oh)c psig) 1 0410303 Naproxeno al SLS al 1% RF 11 0.50 0.50 0.10 45 1,2,5,4 5C/45 10% min 0420303 (Lote ^1 32K1300) 2 0450303 CPD-1 al 1% SLS al 1% RF 0.50 0.50 0.10 10,20, 0, 1,2, 3 1C 30, 40, 45 3 0560403 CPD-1 al 1% SLS al 1% RF 11 0.50 0.50 0.13 40 1C.3C, 6C 4 0640403 CPD-1 al SLS al RF 11 0.50 0.50 0.13 45 24 min 1.25% 0.1% 5 0680503 CPD-1 al 1 % SLS al RF 11 0.50 0.50 0.10 45 3 1C, 20. 0.01 % 40, 60 min 6 0690503 CPD-1 al 1% SLS al RF 11 0.50 0.50 0.10 45 3 1 C, 20, 0.1 % 40, 60 min 7 0700503 CPD-1 al 1 % SLS al 1 % RF 11 0.50 0.50 0.10 45 3 1C, 2C 0710503 CPD-1 al SLS al 20, 40, 10% 0.01 % 60 min 8 0720503 CPD-1 al SLS al RF 11 0.50 0.50 0.10 45 3 20, 40, 10% 0.1 % 60 min 9 0730503 CPD-1 al SLS al 1 % RF 11 0.50 0.50 0.10 45 3 40, 60 10% min 10 0790503 CPD-1 al Tween 80 al RF 11 0.50 0.50 0.13 45 3 20 min. 10% 1 % 2, 3, 4, 5 00 h 11 0800603 Naproxeno al SLS al RF 11 0.50 0.50 0.10 45 3 4 h 10% (Lote 0.1 % 072K1806) 12 0810603 CPD-1 al Tween 80 al RF 11 0.50 0.50 0.10 45 3 1C, 20 58% 1 % min 13 0820603 CPD-1 al Tween 80 al RF 11 0.50 0.50 0.10 45 3 3 h 40% 1 % 14 0900703 Naproxeno al Tween 80 al RF 6 0.50 0.50 0.13 45 3 3 h 40% 1 % Lote GC01 15 0980803 Naproxeno al Tween 80 al RF 11 0.50 0.50 0.13 45 3 5 h 40% 1 % Lote 22704HB Nota: a. Acoplamiento turbulento empleado para todos los experimentos; b. RF: Preparación de Flujo Inverso; c. 1 ciclo = 4 minutos; 15 ciclos = 1 hora; 30 ciclos = 2 horas; 45 ciclos = 3 horas; 60 ciclos = 4 horas; 75 ciclos = 5 horas; d. Para CPD-1. se usó el Lote XH210601 para todos los estudios.

CUADRO 3 Formulaciones de Comprimidos N° de Lote Formulación de Velocidad de Velocidad de RPM de Humedad Humedad Peso del Comprimidos Bomba Ivek Alimentador tornillo Inicial (%) Final (%) comprimido (g/min) (g/min) (mg) TD 0820603 CPD-1 al 20.0% 17 24 150 28.4 3.9 500 Tween 80 al 0.5% Povidona al 1.0% Avicel PH 101 al 67.5% Lactosa Fast Fio al 5.0% Explotab al 5.0% Cab O Sil al 0.5% co Estearato de magnesio al 0.5% TD 0900703 Naproxeno al 34.6% 17 24 150 37.4 2.0 750 Povidona al 1.0% Tween 80 al 0.88% Avicel PH 101 al 57.52% Ac Di Sol al 5.0% Cab O Sil al 0.5% Estearato de magnesio al 0.5% TD 0980803 Naproxeno al 34.6% 17 24 156 25.5 1.7 750 Povidona al 1.0% Tween 80 al 0.88% Avicel PH 101 al 57.52% Ac Di Sol al 5.0% Cab O Sil al 0.5% Estearato de magnesio 0.5% CUADRO 4.

Efecto de número de ciclos N° de Lote Cond iciones de operación Difracción láser? (µm) Difracción lá ser* Presión de Contrapresión Ciclos (c) operación (psig) Duración (psig) (min/h) d10 d50 d90 d10 d50 d90 0800603 45K 3K 0 min 6 4 21 7 46 8 2 09 3 23 7 18 1 c NA^ NA NA NA NA NA 4 h 0 43 1 04 2 35 0 22 0 34 0.70 0790503 45K 3K 0 min 14 94 45 79 97 63 1 80 2 68 5 60 1 c 1 53 3 78 13 48 0.91 1 37 2 42 Oí o 1 h 0 36 0 68 1 38 0 27 0 37 0 64 2 h 0 33 0 52 1 03 0 28 0 36 0 53 3 h 0 31 0 47 0 97 0 27 0 35 0 49 4 h 0 30 0 43 0 73 0 26 0 34 0 48 5 h 0 29 0 42 0 70 0 26 0 33 0 47 0900703 45K 3K 0 min 10 21 41 54 90 79 1 c 0 79 7 61 28 30 3 h 0 42 1 13 2 68 ? Los valores indicados son para distribuciones volumétricas f Los valores indicados son para distribuciones volumétricas Fracción de diámetro grande de conjunto no resuelta completamente, por lo tanto los valores indicados son límites inferiores ? NA = no disponible.

CUADRO 5 Efecto de Presión de Operación y Contrapresión N° de Lote Cond iciones de operación LD (µm) Presión de Contrapresión Ciclos operación (C)/Duración (1000 psig) (1000 psig) (min/h) d10 d50 d90 TD 0450303 10K 0K 1C 2.02 14.14 31.85 1 K 2.06 14.77 33.65 2K 1.78 13.32 30.79 3K 1.38 11.42 27.56 20K 0K 1C 1.51 11.18 26.68 Cfl 1 K 1.14 11.14 27.19 2K 1.33 11.10 27.28 3K 1.30 10.95 26.82 30K 0K 1C 1.17 8.31 22.62 1 K 1.13 8.45 23.70 2K 1.11 8.70 24.49 3K 1.78 9.59 24.28 40 K 0K 1 C 0.82 5.88 17.46 1 K 0.77 4.93 17.86 2K 0.77 6.09 19.94 3K 0.79 5.57 17.24 CUADRO 6 Efecto de Datos de Concentración Mostrados Para el Tiempo de Procesamiento = 1 hora N° de Lote Condiciones ¡ de Operación LD Presión de Contrapresión Ciclos (µm) Operación (psig) (C)/Durac?on (1000 psig) (min o h) d10 d50 d90 TD0450303 45 3 0 4 02 19 29 59 6 (CPD-1 al 1 %) 60 mm 0 42 0 95 2 22 TD 0710503 45 3 0 14 94 45 79 97 63 (CPD-1 al 10%) 60 mm 0 36 0 68 1 38 CUADRO 7 Cfl ro Efecto de Tipo y Concentración de Tensioactivo N° de Lote Conc liciones de Operación LD Presión de Contrapresi ón Ciclos 10 Operación (psig) (C)/Durac?ón (1000 psig) (min o h) d10 d50 d90 TD0680503 45 3 0 min 3 16 15 92 47 07 (SLS al 0 01 % 1 ciclo 3 71 9 01 16 84 20 m?n 1 79 5 97 12 8 40 min 0 89 3 58 10 16 60 min 0 58 2 57 9 57 TD0690503 45 3 0 min 4 15 18 26 80 39 (SLS al 0 1 %) 1 ciclo 1 56 5 98 17 15 20 min 0 65 2 16 8 02 40 min 0 51 1 46 5 08 60 min 0 46 1 23 2 85 15 TD0700503 45 3 0 min 4 02 19 29 59 6 (SLS al 1 %) 1 ciclo 1 93 6 72 17 96 20 min 0 81 2 05 7 24 40 min 0 43 1 12 3 31 60 min 0 42 0 95 2 22 CUADRO 8 Peso, Dureza y Tiempo de Disgregación Deseados del Comprimido Ingredient N° de Dureza de la Diana (kp) Tiempo de Disgregación Peso del Comprimido (mg) e Activo Lote (s) 5 10 15 20 5 10 15 20 5 10 15 20 CPD-1 TD082060 5.4 11.0 15.3 21.9 12 19 138 320 503 506 504 502 3 Naproxen TD090070 4.9 9.5 14.9 19.8 6 11 30 125 752 760 751 759 0 3 (GG01) Naproxen TD098080 5 10 15 20 10 12 34 45 750 760 759 745 3 (22704HB ) Cfl J CUADRO 9, Condiciones Experimentales para Celecoxib N°de N° de Lote SustanTensioactivo (% Estabilizador Prep N° de DiámeDiámeDiámed50 Condiciones de Operación0 Exp cia P/P) (% P/P) de Cel- tro de tro de tro de (nm) FarmaCel- das celdas junta boquilla céutica dasab (mm) (mm) (mm) (% P/P) Presión ContraCide opepresión clos ración (1000 (C) (1000 psig) psig) 1 TD2270104 20% HPC-SL al 3% SLSal015% RF 6 05 2.6 010 2182 45 3 300 2 TD2530104 20% HPC-SL al 1% SLSal015% RF 6 05 2.6 013 215 45 3 300 3 TD2590104 20% HPC-SL al 1% SLS al 015% RF 6 05 26 013 2067 45 3 300 4 TD2600104 20% PVP al 1% SLS al 015% RF 6 05 26 013 2052 45 3 90 Cfl 5 86261x52 20% HPC-SL al 1% SLSalO.15% RF 11 05 26 025 215 24 0 300 6 86261x74 30% HPC-SL al 15% SLS al 023% PF 11 1 26 013 209 45 0 150 7 86261x76 30% HPC-SL al 15% SLS al 023% PF 11 1 26 020 195 30 0 120 8 86261x77 20% copolividona al DSS al 03% PF 11 1 26 013 183 45 0 150 15% 9 86261x97 20% PVP al 2% SLS al 01% RF 11 05 26 010 215 45 0 90 10 86261x99 30% PVP K30 al 3% SLSal01% RF 6 05 26 010 213 35 0 150 11 86261x101 50% PVP K30 al 5% SLS al 027% PF 11 1 26 013 224 45 0 150 Nota a Acoplamiento turbulento o laminar empleado, b RF Preparación de Flujo Inverso, PF Preparación de Flujos Paralelos, c Temperatura 0-10°C

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un sistema para preparar un granulado farmacéutico, comprendiendo el sistema: un homogeneizador de pulverización de alta presión adaptado para recibir un ingrediente farmacéutico activo y un vehículo líquido y para descargar una dispersión, estando configurado el homogeneizador de pulverización de alta presión para triturar el ingrediente farmacéutico activo en partículas sólidas con un tamaño medio de partículas de aproximadamente un µm o menor con respecto al volumen y para dispersar las partículas sólidas en el vehículo líquido para formar la dispersión, donde las partículas sólidas constituyen más de 2% p/p de la dispersión; un granulador en comunicación fluida con el homogeneizador de pulverización de alta presión y con una o más fuentes de excipientes farmacéuticamente aceptables, estando configurado el granulador para recibir la dispersión del homogeneizador de pulverización de alta presión y para combinar la dispersión con dichos uno o más excipientes farmacéuticos para formar el granulado farmacéutico.

2.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el homogeneizador de pulverización de alta presión está adaptado para dispersar las partículas sólidas en el vehículo líquido de forma que las partículas sólidas constituyan aproximadamente 80% p/p de la dispersión.

3.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el homogeneizador de pulverización de alta presión está adaptado para dispersar las partículas sólidas en el vehículo líquido de forma que las partículas sólidas constituyan 5% p/p o más, 10% p/p o más, 20% p/p o más, 30% p/p o más, 40% p/p o más, 50% p/p o más, 60% p/p o más o 70% p/p o más de la dispersión.

4.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el homogeneizador de pulverización de alta presión incluye un sistema de refrigeración que permite el procesamiento a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente.

5.- El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el homogeneizador de pulverización de alta presión incluye un sistema de refrigeración que permite el procesamiento a una temperatura que varia de aproximadamente el punto de congelación del vehículo líquido a aproximadamente 0°C o aproximadamente 10°C.

6.- Un método para preparar un granulado farmacéutico, comprendiendo el método: triturar un ingrediente farmacéutico activo en partículas sólidas en presencia de un vehículo líquido para formar una dispersión, teniendo las partículas sólidas un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 µm o menor con respecto al volumen, y siendo sustancialmente insolubles en el vehículo líquido a temperatura ambiente; combinar la dispersión con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en un granulador para formar un granulado farmacéutico; opcionalmente secar el granulado farmacéutico.

7.- Un método para preparar una dispersión farmacéutica, comprendiendo el método triturar un ingrediente farmacéutico activo en partículas en presencia de un vehículo líquido, siendo el ingrediente farmacéutico activo un sólido a temperatura ambiente y constituyendo más de 2% p/p de la dispersión farmacéutica, y teniendo las partículas un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1 µm o menor con respecto al volumen.

8.- Los métodos de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizados además porque las partículas constituyen hasta aproximadamente 80% p/p inclusive de la dispersión.

9.- Los métodos de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizados además porque las partículas constituyen 5% p/p o más, 10% p/p o más, 20% p/p o más, 30% p/p o más, 40% p/p o más, 50% p/p o más, 60% p/p o más o 70% p/p o más de la dispersión.

10.- Los métodos de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizados además porque el ingrediente farmacéutico activo se tritura en partículas a una temperatura inferior a la temperatura ambiente.

11.- Los métodos de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizados además porque el ingrediente farmacéutico activo se tritura en partículas a una temperatura que varía desde el punto de congelación del vehículo líquido a una temperatura de aproximadamente 0°C o 10°C.

12.- Una dispersión farmacéutica que comprende: un ingrediente farmacéutico activo compuesto por partículas que tienen un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 µm o menor con respecto al volumen; un vehículo líquido; y un tensioactivo opcional; donde el ingrediente farmacéutico activo es sólido y es sustancialmente insoluble en el vehículo líquido a temperatura ambiente y constituye más de 2% p/p de la dispersión farmacéutica.

13.- Un método para preparar una forma de dosificación farmacéutica, comprendiendo el método: triturar un ingrediente farmacéutico activo en partículas sólidas en presencia de un vehículo líquido para formar una dispersión, teniendo las partículas sólidas un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 µm o menos con respecto al volumen; combinar la dispersión con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en un granulador para formar un granulado; opcionalmente secar la granulación y triturar el granulado seco; y opcionalmente combinar el granulado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

14.- Un método para preparar una forma de dosificación farmacéutica, comprendiendo el método: triturar un ingrediente farmacéutico activo en partículas sólidas en presencia de un vehículo líquido para formar una dispersión, teniendo las partículas sólidas un tamaño medio de partículas de aproximadamente 1 µm o menor con respecto al volumen, siendo sustancialmente insolubles en el vehículo líquido a temperatura ambiente y constituyendo más de 2% p/p de la dispersión; y combinar la dispersión con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

15.- El sistema de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 o el método de las reivindicaciones 6 y 13, caracterizado además porque el granulador es un mezclador de doble tornillo o un secador por aspersión.