LU86038A1 - Derives des phenethanolamines et leur procede de preparation - Google Patents
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Description
Dérivés des phénéthanolamines et leur procédé de préparation * La présente invention concerne les dérivés des phénéthanolamines possédant une activité cardiotonique * et vasodilatatrice, les procédés de leur fabrication, 5 les compositions pharmaceutiques les contenant et leur emploi en médecine, en particulier dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.
L'insuffisance cardiaque est caractérisée par l'inaptitude du coeur à pomper le sang en quantités 10 suffisantes pour les besoins de l'organisme. Comme conséquence il se produit une augmentation réflexe de l'impulsion sympathique vers le coeur et le système vasculaire entraînant une élévation de la fréquence cardiaque et de la force contractile et une augmentation de la 15 résistance vasculaire. La résistance accrue s'oppose de plus à un coeur déjà compromis et une interaction s'établit par laquelle l'état se trouve progressivement exacerbé par l'augmentation de la résistance (engendrée pour maintenir le débit cérébral).
a 20 Le traitement de la défaillance cardiaque consiste généralement à augmenter la force contractile ou à réduire la résistance dans le système vasculaire périphérique. Jusqu'à présent, les agents utilisés le plus couramment pour le traitement de l'insuffisance car-25 diaque ont été les glucosides digitaliques qui augmentent la force contractile du coeur, c'est-à-dire qu'ils améliorent son action de pompage. Ksis ces agents cardio-toniques présentent l'inconvénient d'être inopportunément toxiques. L'inconvénient d'autres agents, notamment 30 dopamine et dobutamine, consiste er. ce que, comme l'isoprénaline, l'adrénaline et la noradrénaline, ils ont
N
2 * une courte durée d'action et sont inactifs après admi-^ nistration orale ou bien provoquent des effets secon- i daires indésirables.
' Plus récemment, il a été établi que l'emploi de 5 vasodilatateurs pour réduire la résistance vasculaire périphérique (c'est-à-dire pour réduire la résistance des vaisseaux sanguins à l'action de pompage du coeur) présente de l'intérêt dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Cependant, un effet secondaire courant 10 de vasodilatateurs tels que le nitroprussiate et l'hydra-lazine, est qu'ils provoquent des effets indésirables, par exemple, céphalées et tachycardie réflexe.
L'association d'un agent cardiotonique et d'un vasodilatateur présente un intérêt particulier dans le traite-15 ment de l'insuffisance cardiaque. Lors de l'administration d'une association de produits de ce type, il est souhaitable que les deux possèdent des profils pharmacocinétiques semblables afin que les deux soient actifs * au cours des mêmes périodes. Cela est souvent très diffi- 20 eile à réaliser pour des composés de structures différentes.
Ainsi, des composés de faible toxicité qui augmentent la force de contraction du coeur et diminuent la résistance vasculaire périphérique sans affecter exagéré-25 ment la fréquence cardiaque et qui ont une longue durée d'action seraient d'un grand intérêt dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Une activité après administration orale serait également souhaitable.
Des phénéthanolamines ayant une grande variété de 30 substituants sur le cycle phényie et sur le groupe aminé 3 sont connues. Un certain nombre d'activités ont été v’ attribuées à ces composés, par exemple, blocage des ré cepteurs bêta-adrénergiques, vasodilatation, broncho-- dilatation et anesthésie locale. Des applications ont 5 été trouvées pour un grand nombre de ces agents dans le traitement d'états tels que: hypertension, arythmies cardiaques, insuffisance cardiaque, angor, asthme et glaucome.
Nous avons trouvé maintenant un petit groupe de phénéthanolamines ayant une association particulière 10 de substituants sur le cycle phényle et sur le groupe aminé, composés qui augmentent la force contractile du coeur et réduisent la résistance vasculaire périphérique.
Ce groupe particulier de phénéthanolamines n'a pas été découvert dans la littérature antérieure et nous avons 15 trouvé que ces composés sont des agents cardiotoniques et agissent comme vasodilatateurs et qu'ils peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.
En conséquence, l'invention prévoit des composés 20 ayant la formule générale (I): • HOv „V pH *
\ H \ ï II I
| j|—CHCH2NHCH2CH20— • · φ
w / . I
J (CH 2)nC0NHR
OH (I) où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ^ à chaîne droite et n représente 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, leurs produits de solvatation et leurs esters métabcii-25 quement labiles.
4 .:. :: On notera .que les composés selon l'invention possèdent un atome de carbone asymétrique, à savoir - le groupe -CH(OH)- et il existe ainsi deux énantiomères optiquement actifs de la formule générale (I). Il faut : 5 qu'il soit bien entendu que la présente invention englobe les deux formes isomères particulières des composés de formule (I) et tous les mélanges de ces énantiomères.
Les sels d'addition d'acides des composés de formule (I) peuvent dériver d'acides inorganiques ou organiques.
10 Voici des exemples de tels sels: chlorhydrates, bromhyda- tes, sulfates, phosphates, benzoates, jî-toluène-sulfo-nates, méthane-sulfonates, sulfamates, ascorbates, tar-trates, citrates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates, acétates 15 ou tricarballylates. Les sels d'addition d'acides préférés sont les. chlorhydrates, les fumarates et les phosphates.
Les dérivés esters métaboliquement labiles, physiologiquement acceptables, peuvent être formés par acylation de l'un quelconque des groupes hydroxyles dans le composé 20 parent de formule générale (I). Des exemples de tels esters comprennent les alkanoates inférieurs, tels que acétates ou pivaloates. En plus des dérivés esters ci-dessus, entrent dans le cadre de la présente invention des composés de formule générale (I) sous forme d'autres 25 équivalents physiologiquement acceptables, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, comme les esters métaboliquement labiles, sont transformés in vivo en composés parents de formule générale (I).
Dans le cadre de l'invention entrent également les 30 produits de solvatation, en particulier les hydrates, des composés de formule générale (I).
* 5
Des essais sur les animaux ont montré que les com-» posés de formule générale (I), administrés à faibles * doses, augmentent la force de contraction du myocarde ^ et diminuent la résistance périphérique totale. Les 5 composés selon l'invention sont des stimulants puissants de la fonction myocardique et agissent comme vasodilatateurs. En outre, les composés selon l'invention présentent des avantages particuliers sur les agents cardiotoniques connus tels que l'isoprénaline <10 et l’a dobutamine en ce qu'ils ont une plus longue durée d'action et, de plus, ils sont absorbés à partir du tractus gastro-intestinal, comme l'indique leur activité après administration orale. Nous avons trouvé que les composés de formule générale (I) bloquent sélectivement 15 les récepteurs adrénergiques des vaisseaux et sti mules les récepteurs adrénergiques β^ du coeur. Les com-, posés ne montrent aucun signe de toxicité aux doses maximales testées.
Un aspect de la présente invention prévoit des corn- ·* 20 posés de formule (I) dans lesquels R représente un atome £ d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, et n est 1 ou 2,et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, leurs produits de solvatation et leurs esters métaboliquement labiles.
25 Un groupe préféré de composés de formule (I) est celui où n est 1.
Un autre groupe préféré de composés de formule (I) est celui où R représente un atome d'hydrogène.
t 6
Un composé particulièrement préféré est le 2 — [2 — [[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-« acétamide et ses sels d’addition d'acides physiologique- ^ ment acceptables, -c'est-à-dire le fumarate ou le phosphate * 5 avantageusement sous la forme d'un mélange racémique de ses isomères (R) et (S).
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, du choc cardiogénique ou de la cardiopathie ischémique.
10 En conséquence, l'invention prévoit de plus des com posés de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labiles pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie de l'insuffisance cardiaque chez 15 un sujet humain ou animal.
Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labiles peuvent être formulés en vue de l'administration de façon pratique et c'est pourquoi 20 entrent également dans le cadre de l'invention des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un sel physiologiquement acceptable, un produit de solvatation ou un ester métaboliquement labile de ce composé, adapté pour l'emploi en médecine humaine ou 25 vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées en vue de l'utilisation d'une manière classique en mélange avec un ou plusieurs véhicules ou excipients.
Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être préparés pour 1'administration orale, buccale, parentérale 7 ou rectale ou sous une forme convenant à l'administration par inhalation ou insufflation. L'administration orale * est préférée.
" Les comprimés et les capsules pour administration 5 orale peuvent contenir des excipients classiques tels que liants, par exemple, sirop, gomme arabique, gélatine, sorbitol, gomme adraganthe, mucilage d'amidon ou poly-vinylpyrrolidone; des agents de remplissage, par exemple, lactose, sucre, cellulose microcristalline, amidon de 10 maïs, phosphate de calcium ou sorbitol; des lubrifiants, par exemple, stéarate de magnésium, acide stéarique, talc, polyéthylène glycol ou silice; des délitants, par exemple, fécule de pomme-de-terre ou amylo-glycolate de sodium; ou des agents mouillants tels que laury1-sulfate 15 de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés conformé ment à des méthodes bien connues dans la profession.
Les préparations liquides orales peuvent être,par exem-le, sous forme de suspensions, solutions, émulsions aqueuses ou huileuses, sirops ou élixirs ou bien elles 20 peuvent être présentées sous forme de produit sec pour reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs traditionnels tels que des agents de suspension, par exemple, sorbitol, sirop, méthylcellulcse, sirop 25 glucose/sucre, gélatine, hydroxv-éthyIceilulose, carboxy- méthylcellulose, gel de stéarate d'aluminium ou graisses comestibles hydrogénées; des émulsifiants, par exemple, lécithine, mono-oléate de sorbitanne ou gomme arabique; des véhicules non-aqueux (qui peuvent inclure des huiles 30 comestibles), par exemple, huile d'amande, huile de coco fractionnée, esters huileux, propylène glycol ou alcool 8 éthylique; et des conservateurs, par exemple, p-hydroxy-benzoates de méthyle ou de propyle ou acide sorbique.
» Les composés ou leurs sels ou esters peuvent aussi être - formulés sous fo’rme de suppositoires, c'est-à-dire con- 5 tenant des bases traditionnelles pour suppositoires, telles que beurre de cacao ou autres glycérides.
Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles formulés de la manière traditionnelle.
10 Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labiles peuvent également être formulés pour administration parentérale par injection ou perfusion continue. Les préparations pour injection peuvent 15 être présentées sous forme de doses uniques en ampoules ou dans des récipients à doses multiples avec addition d'un conservateur. Les préparations peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et elles peuvent 20 contenir des agents de formulation, tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Ou encore, le constituant actif peut être sous forme de poudre pour reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple, eau apyrogène, stérile, avant l'emploi.
25 Pour l'administration par inhalation les composés selon l'invention sont prévus avantageusement sous forme de présentation de spray d'aércsol dans un récipient sous pression avec emploi d'un pulseur approprié, par exemple, dichlorodifluorométhane, trichlorofluorométhane, 30 dichlorotétrafluoroéthane, gaz caroonique ou autre gaz approprié, ou sous forme 9 de nébuliseur. Dans le cal d'un aérosol sous pression, l'unité de dose peut être déterminée en prévoyant une * soupape pour délivrer une quantité dosée.
' Gu encore, pour l'administration par inhalation, 5 les composés selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition de poudres sèches, par exemple, un mélange de poudres du composé et d'une base de poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon. La composition de poudres peut être présentée sous forme de dose uni-10 taire, par exemple, dans des capsules ou des cartouches, notamment de gélatine, ou sous plaquettes thermoformées à partir desquelles la poudre peut être administrée à l'aide d'un inhalateur ou d'un insufflateur.
Lorsque les compositions comprennent des unités de 15 doses, chaque unité contiendra de préférence 5 mg à 500 mg, de façon avantageuse lorsque les composés sont prévus pour être administrés oralement 25 mg à 400 mg de composé actif. La dose journalière telle qu'elle est utilisée pour le traitement de l'homme adulte se situera 20 de préférence dans les limites entre 5 mg et 3 g, de façon tout à fait préférentielle entre 25 mg et 1 g, qui peuvent être administrés en 1 à 4 doses par jour, par exemple, suivant la voie d'administration et l'état du patient.
25 Les composés de formule (I) et leurs sels d'addi tion d'acides physiologiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labiles peuvent être administrés en association avec d'autres agents thérapeutiques.
10
Les composés de l'invention peuvent être préparés par un certain nombre de procédés ainsi que cela est décrit dans ce qui suit.
* Conformément à un procédé général (1), les composés 5 de formule générale (I) peuvent être préparés par une réaction d'alkylation entre un composé de formule (II)
Ri\A Γ'
| j-CHCH2NA
• · \\ / OR3 (II) (où -NA représente un groupe -NHR^, -NR^CI^CH^X,-N^ R5 234 3 ou -MA , R , R , R et R sont chacun un atome d'hydro-+ gène ou un groupe protecteur et X est un atome ou un 10 groupe pouvant être facilement déplacé).
et un composé de formule (III) /Λ Γ ii • · / w / Y0 · ÎcH2)nC0NRR1 (III) (où R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule T _ 1 I, R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et Y représente un hydrogène quand -NA représente
R
-NR5CH2-CH2X, -N<q ou N5^ , ou Y représente le 15 groupe CH?CH7> où X est tel qu'il est défini précédemment 11 quand -NA représente -NHR'’) suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs où ils sont présents comme „ décrit ci-après.
* Des exemples de X comprennent un atome d'halogène 5 tel qu'un atome de chlorure, de bromure ou d'iodure ou un groupe hydrocarbylsulfonyloxy tel que méthane sulfonyl-oxy ou p-toluène sulfonyloxy. Lorsque X est bromo ou chloro, la réaction peut être facilité; par l'addition d'un iodure tel que l'iodure de sodium.
10 Dans une réalisation particulière du procédé, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par alkylation d'une amine de formule (IV) R 20 · OR *♦ R 5
\ // \ I I
| jj-CHCH 2NH
• · \\ / • I , OR3 (IV) avec un agent alkylant de formule (V)
A
î iî • · X-CHjCHj-O^ ^ (CH^pCONRR1 (V) suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs où 15 ils sont présents comme décrit ci-après.
La réaction est conduite de préférence en présence d'une base telle qu'un bicarbonate ou un carbonate de métal alcalin, par exemple, bicarbonate de sodium ou 12 carbonate de potassium ou une amine, par exemple, diiso-propyléthylamine ou oxyde d’argent, et en solution à . une température quelconque dans les limites de -20° à +100°C. Les solvants réactionnels appropriés comprennent, - 5 des éthers, par exemple, dioxanne, acétonitrile, des amides substitués, par exemple, N,N-diméthylformamide et des hydrocarbures, par exemple, benzène.
Dans une autre réalisation du procédé, les composés de formule (I) peuvent être préparés par alkylation d'un 10 phénol de formule (VI)
A
5 î • · / \ // HO · (CH2)nC0NRR1 (VI) avec un agent alkylant de formule (VII) R20 · OR1* R5
\ / \\ I I
H ^-CHCH2NCH2CH2X
• · \ // r3o (VII) suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs où ils sont présents comme décrit ci-après.
Ou encore, les composés de formule (VII) peuvent 15 être sous la forme d'une aziridine: 13 r\a r
U |-CHCH2N^J
\ // • R30 ou d'un sel d1aziridinium: r2°v /Vv 9R|* r5 \ / ^ I +^i
(I |-chch2n^J
• · Λ- \ // r3o où A" représente un anion, notamment un ion halogénure.
La réaction est effectuée de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées comprennent des bases 5 organiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydrure de sodium, la carbonate de potassium, le potassium t-butoxyde, des bases organiques telles que la diisopropyl-éthylamine et des résines échangeuses d'ions basiques telles que l'Amberlite. Ou encore, le composé de formule 10 (VI) peut être utilisé sous la forme d'un sel phénolate, par exemple sel de sodium. La réaction est avantageusement menée dans un milieu tel que l'eau; 1'acétonitrile; un alcool, par exemple, méthanol ; ou une cétone, par exemple, acétone ou méthylisobutylcétone et à une tempé-15 rature dans les .limites de -20° à +150°C, de préférence ^ entre 20° et 100°C.
Conformément à un autre procédé général '2), les composés de formule (I) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (VIII) 14 r2°\ a /6 • ·
Il i • · \ // R3i (VIII) 2 3 (où R et R sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1) et R^ représente un groupe
-CH-CH 2 ου -CHCH2X
dans lequel R^ et X sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1)) avec une amine de 5 formule (IX)
A
Il î • · 5 / \ // r5nhch2ch2-o · (CH2)nC0NRRl (IX) 1 3 - (où R, R , R et n sont tels qu'ils sont définis précédem ment dans le procédé général (1)), suivie de l'élimination * de tous groupes protecteurs où ils sont présents comme décrit ci-après.
10 Cette réaction peut être conduite en présence ou
5C
r en l'absence d'un solvant à une température de 0 à 150 ’ de préférence 20° à 100°C. Les solvants appropriés comprennent des alcools, par exemple, méthanol ou éthanol; des hydrocarbures halogènes, par exemple, chloroforme 15 ou dichlorométhane; des amides substitués, par exemple, N,N-diméthylformamide; des éthers, par exemple, éther diéthylique ou tétrahydrofuranne; acétonitrile; des esters, par exemple, acétate d'éthyle; et eau et des mélanges de ces solvants.
✓ 15 OR4
Quand R6 représente un groupe -thlCH^, la réaction pêut être conduite en présence d'une base telle que car-, bonate de sodium, carbonate de potassium, hydroxyde de sodium ou une base organique telle que la pyridine. Ou - 5 encore un excès de l'amine de la formule (IX) peut être utilisé.
Conformément à un autre procédé général (3), les composés de formule (I) peuvent être préparés par alkylation réductrice. Ainsi on peut faire réagir un composé 10 de formule (X) R 20 · R 7 \ // \ / î il \\ / Γ (x) , OR3 OR4 (où R^ représente le groupe -C0CH0 ou -iHCH^NHR^ et R^, R4 et R^ sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1)) avec un composé de formule (XI) /Λ î î ZCHjO7" ^ (CH2)nCQNRR * (XI) i 16 OR4 7 * 5
(où Z représente le groupe CHO quand R est CHCH„NHR
S 1 1 ou Z représente le groupe CH_NHR quand R est -COCHO et 1 ^ R, R , R et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le processus-général (1)) en présence d'un agent ré-- 5 ducteur, la réaction étant suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs où ils sont présents comme décrit ci-après.
Dans une réalisation particulière du procédé général (3) on fait réagir un composé de formule (X) dans laquelle 10 R7 est CH(OR4)CH^NHR^ avec un composé de formule (XI) dans laquelle Z est CHO, en présence d'un agent réducteur. Des exemples d'agents réducteurs appropriés comprennent un borohydrure ou un cyanoborohydrure de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux, notamment un borohydrure 15 ou un cyanoborohydrure de sodium, en utilisant un alcool tel que l'éthanol ou le propanol comme solvant, ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, en utilisant un alcool, par exemple, , 20 l'éthanol; un éther, par exemple, le.dioxanne.ou un ester, par exemple, l'acétate d'éthyle comme solvant réaction-. nel. Le catalyseur peut être fixé sur un support, par exemple, le carbone ou bien un catalyseur homogène tel que le chlorure de rhodium tris-triphénylphosphine peut 25 être utilisé. La réduction peut être effectuée avanta-r geusement à n'importe quelle température entre -20° et 100DC, de préférence entre 0° et 30°C.
La réaction peut se dérouler en passant par 1'imine (xii) 17 r\ a r Λ . · •-CHCH,N=CHCH,D—. .
« I 2 2 \ // • t f \ // î s f (CHaJnCONRRiR7 (XII) R30 (où R, R^, R^, R^, R^ et n sont tels qu’ils sont définis précédemment dans le procédé général (1)) et il est possible qu’on puisse isoler cet intermédiaire. La réduction de l'imine en utilisant les conditions décrites 5 plus haut suivie là où cela est nécessaire de l'élimina tion de tous groupes protecteurs donne un composé de formule générale (I).
Dans une autre réalisation du procédé général (3), on fait réagir un composé de formule (X) dans laquelle u R est COCHO .avec un composé de formule (XI) dans laquelle Z est Ch^NHR^ en présence d'un agent réducteur. Les agents réducteurs appropriés sont ceux décrits précédemment dans la première réalisation du procédé d'alkylation réductrice.
15 Cette réaction peut se dérouler en passant par ! l'imine de formule (XIII)
! 2 A
R 2o · n . ·
\ / \\ Il II I
j H |-CCH=NCH2CH20-·^ f· [ · · · ; V |cH2)nC0NRRl j R 30 (XIII) 18 12 3 (où R, R, R, R et π sont tels qu'ils sont définis précédemmentdans le procédé général (1)) et il est possible qu'on puisse isoler cet intermédiaire. Ce composé peut également être réduit en utilisant les réactifs - 5 décrits précédemment dans la première réalisation du procédé d'alkylation réductrice, cette réduction étant suivie de l'élimination là où cela est nécessaire de tous groupes protecteurs pour obtenir le composé de formule ( I ).
10 Conformément à un autre procédé général (4), les composés de formule (I) peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (XIV)
Ri°\ A 1 !s 1 î g |-CCH2NCH2CH20 -·^ • · · \//r (CH2)nC0NRR1 rîq (XIV) " (où R, R^ , R^, R^, et n tels qu'ils sont définis pré cédemment dans le procédé général (1)), suivie de l'éli-15 mination de tous groupes protecteurs, où ils sont pré sents, comme décrit ci-après. La réduction peut être réalisée en utilisant un borohydrure de métal alcalin ou d'un métal alcalinoterreux, tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur 20 tel que le palladium ou le platine, qui peut être fixé sur un support, par exemple, sur le charbon. Une réduction stéréosélective peut être réalisée en utilisant un borane optiquement actif tel que du borane "alpine" (9-(2,6,6-triméthylbicyclo[3.1.1.]hept -3-yl)-9-borabi-25 cyclo[3.3.1]nonane).
> 19
La réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique tel qu'un éther, par exemple, tétra-hydrofuranne, ou un alcool, par exemple, méthanol ou éthanol, à une te-mpérature de 20° à 80°C, par exemple.
5 Conformément à un autre procédé général (5), les composés de l'invention peuvent être préparés par amination d'un composé de formule (XV)
2 h c A
R °\ A ÏR f T, I
j-CHCH2NCH2CH20-1^ y· ÎcH2)nR8 R30 (XV) (où R^, R"5, R^, R^ et n sont tels qu'ils sont définis g dans le procédé général (1) et R représente un groupe 10 carboxyle ou un sel ou un dérivé réactif de ce dernier, par exemple, un hydracide, notamment un chlorure d'acide, un anhydride d'acide formé par exemple avec un chlorure d'acide, notamment le chlorure de pivaloyl ou le chloro-formiate, ou un ester, notamment un ester alkylique a C^ ^), suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs 15 où ils sont présents comme décrit ci-après. Les dérivés réactifs peuvent également être formés in situ par traitement de l'acide ou de son sel avec un agent de condensation tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N'-carbonyldiimidazole.
20 L'amination sera généralement effectuée en utilisant une amine RNH^ (où R est déjà défini dans la formule I).
/ / __ r * f 20
La réaction est avantageusement conduite dans un solvant . organique tel qu'un alcool, par exemple, méthanol ou - éthanol; un éther, par exemple, tétrahydrofuranne; un amide, par exemple, N,N'-diméthylformamide; ou un hydro-5 carbure halogène, par exemple, chlorure de méthylène, facultativement en présence d'un catalyseur tel que la silice ou le trichlorure de rhodium et à une température de 0 à 150°C, par exemple, de préférence de 50° à 100°C. Lorsque l'ammoniaque est utilisé pour la réaction 10 (c'est-à-dire, R représente l'hydrogène), il peut être souhaitable de conduire la réaction sous pression élevée, en utilisant de préférence l'eau ou un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol comme solvant.
Les composés de formule (XV) où R est un groupe 15 carboxyle et leurs sels et esters (par exemple, esters alkyliques ,-) sont des composés nouveaux qui sont des intermédiaires intéressants et constituent une autre caractéristique de l'invention.
Une classe intéressante de composés de formule (XV) 20 est celle des composés dans lesquels R^, R , R^ et R"* a représentent des atomes d'hydrogène.
Une classe particulièrement intéressante de composés de formule (XV) est celle des composés dans lesquels 2 3 4 5 8 R , R , R et R sont des atomes d'hydrogène et R re- 25 présente un groupe carboxyle ou un ester alkylique de ce dernier (par exemple, un ester méthvlique ou isopropylique).
Les composés de formule (XV) où R^, R^, R^ et R^ g sont des atomes d'hydrogène et R représente un groupe 30 carboxyle sont spécialement intéressants, plus particulièrement lorsque n est 1.
21
Conformément à un autre procédé général (6), les composés de l'invention dans lesquels R représente „ l'hydrogène peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé de formul-e (XVI) OR ** R 5 J \
, Il II I
r2o^ · /chch2nch2ch2o-·^ ^ • · ·
J* (CH2)nC=N
R3o (XVI) 5 (où R^, R^, R^, et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1)), suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs, où ils sont présents, comme décrit ci-après. L'hydrolyse peut être effectuée dans des conditions acides ou basiques en uti-10 lisant un acide hydraté, par exemple, acide polyphospho-rique, chlorhydrique ou sulfurique, ou une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple, hydroxyde de potassium et à une température de 0 à 100°C. La réaction peut être avantageusement effectuée dans un solvant 15 miscible à l'eau, tel qu'un alcool, par exemple, n-butanol ou méthanol, une cétone, par exemple, acétone ou en utilisant l'acide acétique, de préférence en présence d'eau.
Conformément à un autre procédé général (7), les composés de formule (I) peuvent être préparés par suppres-20 sion des protections d'un composé de formule (XVII) 22
2 U 5 A
R 0\/\ Γ f » î | jpCHCH2NCH2CH20-·^ /f • * · | (CH2)nC0NRR1 R30 (XVII) où R, R^ , R^, R^, R^, R^ et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1), ou 4 5 R et R représentent ensemble un groupe protecteur, à 12 3 4 condition qu'au moins l'un parmi les R , R , R , R et 5 R représente un groupe protecteur.
1 2 3 4 3
Lorsque R , R , R , R ou R représente un groupe protecteur, il peut s'agir d'un groupe protecteur classique quelconque, par exemple, comme cela est décrit dans "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W.
10 McOmie (Plenum Press, 1973). Des exemples de groupes 2 protecteurs hydroxyles appropriés représentés par R , “ 3 4 R et R sont des groupes alkyles tels que jt-butyle-. ou méthoxyméthyle, des groupes aralkyles tels que benzyle, diphénylméthyle ou triphényIméthyle, des groupes hétéro-15 cycliques tels que tétrahydropyranyle et:desf.groapes acyles tels qu'acétyle. Des exemples de groupes protec- 5 teurs aminés représentés par R sont des groupes aralkyles tels que benzyle, diphénylméthyle ou triphényl-méthyle et des groupes acyles tels que dichloroacétyle.
20 Des exemples de groupes protecteurs amides appropriés Ί R sont des groupes t-butoxycarbonyle et 2,2,2-trichloro-éthoxycarbonyle.
1 2 3 4- 5
Les groupes protecteurs R , R , R , R et/ou R peuvent être éliminés en utilisant des techniques 23 classiques pour obtenir un composé de formule (I). Ainsi, par exemple, un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle peut être séparé par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur en métal précieux ( par exemple palladium ou oxyde 5 de palladium sur charbon); un groupe acyle tel qu'un groupe dichloroacétyle peut être éliminé par réduction en utilisant, par exemple, le zincet l'acide acétique; un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique protégeant un groupe hydroxyle peut être séparé par hydrolyse dans des condi-10 tions acides. Un groupe protecteur amide, par exemple un groupe t-butoxycarbonyle, peut être éliminé par hydrolyse acide.
Dans une réalisation particulière de ce procédé les 4 5 groupes R et R peuvent représenter un groupe protecteur 15 comme dans un composé de formule (XVIII)
R\ Λ A
I rcif T2 II 1 *\//· 0wM""CHlCH,0—\/ î ' v î R3° ÎCH2)nCONRRl(Xvni) 12 3 (où R, R , R , R , et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1) et Y représente un radical carbony le ou thiocarbonyle ou un radical bivalent formé d'un aldéhyde ou d'une cétone tel que 20 l'acétaldéhyde ou l'acétone. Un composé de formule (XVIII) peut être transformé en composé de formule (I) par hydrolyse dans des conditions acides ou basiques en utilisant, par exemple, de l'acide chlorhydrique ou sulfurique / / î 24 hydraté ou l'hydroxyde de sodium et, là où nécessaire, élimination de tous autres groupes protecteurs présents en utilisant les méthodes décrites plus haut.
Ou encore, le substituant sur le groupe aminé peut 5 agir comme un groupe protecteur pour le groupe hydroxyle ' dans la partie éthylénique comme dans un composé de formule (XIX) R20 · \ / \\ „ ! T-C1?- ·. „· 0, N-R ® .
Y V \ R3i ch2-o-!I 1 î (CH2)nC0NRR1 (XIX) 12 3 5 où R, R , R , R , R et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1). Le composé de 10 formule (XIX) peut être transformé en un composé de formule (I) par réduction en utilisant les réactifs décrits * précédemment dans le procédé général (3) et, là où cela est nécessaire, élimination de tous autres groupes protecteurs présents en utilisant les méthodes décrites plus 15 haut.
Lorsqu'on veut préparer un sel d'addition d'acide d'un composé de formule (I), le produit de l'un quel-quonque des procédés ci-dessus peut être transformé en un sel par traitement de la base libre résultante avec 20 un acide approprié en utilisant des méthodes classiques.
Des sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (I) sous la forme de la base libre avec un acide approprié en présence d'un 25 solvant adéquat tel que 11acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou d'un alcool, par exemple, le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropanol.
Des sels physiologiquement acceptables peuvent aussi 5 être préparés à partir d'autres sels, y compris d'autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I) en utilisant des méthodes classiques.
Des énantiomères optiquement actifs des composés de l'invention peuvent être obtenus à partir d'intermé-10 diaires ayant la chiralité voulue. Ou encore, de tels énantiomères peuvent être obtenus par résolution du composé racémique correspondant en utilisant des moyens traditionnels, notamment un acide résolutif optiquement actif; voir, par exemple, "Stereochemistry of Carbon 15 Compounds" par E.L. Eliel (McGraw Hill 1962) et "Tables of Resolving Agents" par S.H. Wilen.
Des exemples d'acides résolutifs optiquement actifs ’ * qui peuvent être utilisés pour former des sels avec les composés racémiques comprennent les formes (R) et (S) 20 des acides d'acides carboxyliques et sulfoniques organiques tels que l'acide tartrique, l'acide di-p-toluoy1-tartrique, l'acide sulfocamphorique et l'acide lactique. Le mélange de sels isomères qui en résulte peut être séparé, par exemple, par cristallisation fractionnée, 25 en diastéréoisomères et, si on le veut, l'isomère opti quement actif voulu peut être transformé en base libre.
Dans une autre méthode, les énantiomères optiquement actifs de l'invention peuvent être obtenus par séparation des dérivés optiquement actifs des composés. Ainsi, par 30 exemple, des dérivés des composés de l'invention peuvent ψ¥ 26 1 2 être préparés dans lesquels l'un des groupes R , R , R^, R^ ou R"* dans les composés de formule (XVII) repré- 2 3 4 , sente un groupe protecteur chiral. R , R ou R peuvent, par exemple, représenter un résidu de sucre optiquement 5 actif tel qu'un groupe B-D-glucopyrannosidyle. Un exemple d'un groupe protecteur aminé optiquement actif adéquat R^ est un groupe α-méthylbenzyle. Ces groupes protecteurs optiquement actifs peuvent être éliminés, après séparation des énantiomères, en utilisant les méthodes décrites 10 précédemment dans le procédé général (7).
Les méthodes qui viennent d'être décrites pour la préparation des composés de l'invention peuvent toutes être utilisées comme la dernière étape essentielle dans une séquence préparative. Les mêmes méthodes générales 15 peuvent être utilisées pour l'introduction des groupes souhaités à un stade intermédiaire dans la formation par étapes du composé voulu et on notera que ces méthodes générales peuvent être combinées de différentes façons dans ces procédés à étapes multiples.
* 20 Les composés de formule (VIII) dans laquelle R^ représente un groupe -CH-CH2 peuvent être préparés à partir du composé de formule (XX) R2°\ Λ\ /C0CH2Xl • ·
Il I
• · \ // R3i (xx) ft 27 2 3 (où R et R sont tels qu'ils sont définis plus haut et Λ - X est un atome d'halogène) par traitement avec, par 5 exemple, du borohydrure de sodium pour former l'halo- hydrine, suivi de' traitement avec une base, telle que 5 le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium. La réaction est réalisée avantageusement dans -un solvant tel que le diméthylformamide, un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol ou l'eau, à une température allant de la température ambiante au reflux.
10 Les composés de formule (VIII) dans laquelle R^ représente un groupe -CHiOR^XH^X (où R^ et X sont tels qu'ils sont définis précédemment dans la formule générale (I)) peuvent être préparés à partir des époxydes correspondants par traitement avec le réactif adéquat 15 tel que 1'halogénhydrate ou l'acide p-toluène-sulfonique, suivi d'introduction d'un groupe protecteur si on le désire.
Les composés de formule (X) dans laquelle R^ est * C0CH0 peuvent être préparés à partir de composés de for-20 mule (XXI) R20^ · /C0CH(X1)2 • ·
Il I
• · \ // A (χχι> * 28 2 3 1 (où R , R et X sont tels qu'ils sont définis précédem-. ment) par réaction avec un alkoxyde tel que le méthoxyde , de sodium dans le méthanol, suivie de traitement avec un acide tel que l'acide chlorhydrique.
5 Les composés de formule (XX) sont des composés connus.
Les composés de formule (XXI) peuvent être préparés par halogénation d'un composé de formule (XXII) r2°\ A /coch’ ii î • · \ // R 30 (XXII) 2 3 (où R et R sont tels qu'ils sont définis précédemment) en utilisant, par exemple, un halogène (par exemple, le 10 chlore) ou un N-halosuccinimide (par exemple, le N-bromo-succinimide).
Les composés de formule (X) dans laquelle R^ est C0CH0 peuvent être préparés directement à partir d'un composé de formule (XXII) par oxydation en utilisant un 15 oxydant approprié tel que le dioxyde de sélénium.
Les composés de formule (XIV) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XX) avec une amine de formule (IX) en utilisant les conditions réactionnelles décrites précédemment dans le procédé général (2).
20 Des composés de formule (XVII) peuvent être préparés en utilisant l'un quelconque des procédés 1-4 comme décrit précédemment.
29
Les composés de formule (VII) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (VIII) avec une R5 amine de formule- HNCI^CI^X (où et X sont tels qu'ils . sont définis précédemment) ou lorsque des composés de 5 formule (VII) sont sous forme d'une aziridine ou d'un sel d'aziridinium, par réaction d'un composé de formule (VIII)) avec une amine de formule R5 x\ ch2-ch2 (où est tel qu'il est défini précédemment) en utilisant les coaditions décrites dans le procédé général (1).
10 Des' composés de formule (IX) peuvent être préparés à partir de composés de formule (V) par réaction avec une amine de formule R^NH^ (où est tel qu'il est défini précédemment), suivant les conditions réactionnelles du procédé général (1).
15 Les composés de formule (V) peuvent être préparés à partir de composés de formule (VI) par réaction avec un composé XCh^Ct^X (où X est tel qu'il est défini précédemment).
Les composés de formule (IX) où Z est CHO peuvent 20 être préparés par alkylation du phénol de formule (VI) avec un agent d'alkylation de formule HCOCI^X (où X est tel qu'il est défini précédemment) ou, en particulier, un dérivé protégé de ce dernier, par exemple, un acétal tel qu'un diéthylacétal.
25 Des composés de formule (XVI) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XX) avec un nitrile de formule (XXIII)
A
r5 » î I / \ //
„ HNCH2CH20 J
(CH2)nC5N (XXIII) / 30 (où et n sont tels qu'ils sont définis précédemment), suivie de traitement avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium.
g
Des composés de formule (XV) où R est un groupe 5 carboxyle ou son sel ou son ester peuvent être préparés par réaction de composés de formule (XXIV)
5 A
f ii î hnch2ch2o-·^ ^ ! CH2)nR 8 (XXIV) 5 8 (où R , R et n sont tels qu'ils sont définis précédemment) avec des composés de formule (XX), suivie de traitement avec un agent réducteur tel que le borohydrure de 10 sodium, suivi, là où cela est nécessaire, de l'élimination de tous groupes protecteurs comme décrit précédemment.
g
Des composés de formule (XV) où R est un groupe « * carboxyle peuvent être préparés en hydrolysant un ester correspondant, l'hydrolyse étant suivie de l'élimination 15 de tous groupes protecteurs, où ils sont présents, comme décrit ci-après. L'hydrolyse peut être effectuée dans des conditions acides ou basiques en utilisant un acide hydraté, par exemple, l'acide polyphosphorique, l'acide chlorhydrique ou sulfurique, ou une base telle qu'un 20 hydroxyde de métal alcalin, par exemple, l'hydroxyde de sodium et à une température de 0 à 100°C. La réaction / / • * 31 peut être avantageusement effectuée dans un solvant miscible à l'eau tel qu'un alcool, par exemple le méthanol.
* 8
Des composés de formule (XV) où R est un dérivé . réactif de l'acide carboxylique, par exemple, un chlorure 5 d’acide ou un anhydride d'acide, peuvent être préparés d'une manière classique, par exemple, par formation d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride d'acide.
g
Des composés de formule (XV) où R est un groupe 10 carboxyle ou son sel ou son ester et n est 2, peuvent être préparés par réduction de l'acide α-β-éthylène carboxylique ou d'un sel d'acide ou d'un ester en utilisant des méthodes d'hydrogénation appropriées comme décrit précédemment. Le précurseur non saturé peut être obtenu 15 par des méthodes analogues à celles décrites ici pour la préparation des composés de l'invention, par exemple, par alkylation comme décrit dans le procédé général (1) et illustrées dans les exemples.
«
Des composés de formule (XXIII) et (XXIV) peuvent . 20 être préparées par réaction d'un composé de formule (XXV) //\ î il ho-\ /· 9 (cH2)nR9 (XXV) .
s 32 g (où n est tel qu'il est défini précédemment et R représente le groupe C=N, C0_H ou un ester de l'acide carbo- ^ 8 xylique comme défini précédemment pour R ) avec un composé de formule XCL^Ch^Br (où X est tel qu'il est défini • 5 précédemment), suivie d'amination avec un composé de for mule R^NH^ (où R^ est tel qu'il est défini précédemment).
Des composés de formule (XVIII) peuvent être pré- parés à partir d'un composé de formule (XVII) où R, R , 2 3 R , R et n sont tels qu'ils sont définis dans le procédé 10 général (1) et R et R"* sont des atomes d'hydrogène, par 1 1 réaction avec le 1,1 -carbonyldiimidazole ou le 1,1 - thiocarbonyldiimidazole.
Des composés de formule (XIX) peuvent être préparés par réaction entre un composé de formule (IV) et un com-15 posé de formule (XI) où Z représente un groupe CHO.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures sont en °C. On entend par "séché" la dessiccation utilisant le sulfate de magnésium, sauf indication différente. La chromatographie sur couche mince a été 20 effectuée sur des plaques de silice. La FCC - chromatographie sur colonne rapide - a été effectuée sur silice (Merck 9385).
/ 33
Les abréviations suivantes sont utilisées: EA - acétate d'éthyle; ER - éther diéthylique; PE - éther de pétrole; ME - méthanol; MC - chlorure de méthylène; T - toluène; ET — éthanol; A - solution ammoniacale 0,88; 5 H - hexane; DMF - diméthylformamide; THF - tétrahydro- furanne; 9-BBN - 9-barabicyclo [3 : 3 :1jnonane; ; Pd-C -palladium sur carbone; PdO-C - oxyde de palladium sur carbone.
Intermédiaire 1 10 Méthyl 2-(2-bromoéthoxy)ben2ène-acétate
Un mélange de méthyl 2-hydroxybenzène-acétate (50,0 g), de carbonate de potassium anhydre (84,0 g) et de dibromo-éthane (500 ml) dans le ME sec (2 1) a été chauffé à reflux pendant 111 h. Le mélange obtenu a été évaporé 15 et le résidu a été dissous dans le chloroforme (500 ml), lavé avec de l'eau (2x250 ml) et de l'eau salée (250 ml), séché (^£50^) et évaporé. L'huile obtenue (82 g) a été purifiée par FCC en éluant avec T pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile jaune (32,5 g).
* 20 Analyse
Trouvé: C,48,5 ; H,4,8 C/|1H13Br03 Théor.: C,48,4; H, 4,8¾
Intermédiaire 2 Méthyl 2 — [2 — [(phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétate 25 Un mélange d'intermédiaire 1 (15 g), de benzylamine (58,7 g) et d'iodure de sodium (16,4 g) dans l'acéto-nitrile sec (400 ml) a été chauffé à reflux pendant 4 h. Le produit solide inorganique a été séparé par filtration et le filtratévaporé. Une solution du résidu dans v 34 EA (200 ml) a été lavée avec de l'eau (50 ml) et de l'eau salée (50 ml), séchée et évaporée. Le résidu a été purifié par FCC en é-luant avec EA pour obtenir le composé • de l'intitulé sous forme d'huile orange (13,2 g).
5 Analyse Trouvé: C,72,4; H,7,2; N,4,8 C18H21N03 Théor.: C,72,2; H,7,1; N,4,1%
Intermédiaire 3 2-(2-bromoéthoxy)benzène-acétamide
Une solution de 2-hydroxybenzène-acétamide (1,06 g), de 10 carbonate de potassium (1,9 g) et de tris[(2-(2-méthoxy- éthoxy)éthyl]amine (0,11 g) dans le dibromoéthane (50 ml) a été chaufféeà reflux pendant 21 h et évaporée. Le produit solide résultant a été dissous dans EA (75 ml), lavé avec de l'eau, séché et évaporé. Le résidu a été 15 purifié par FCC en éluant avec ER, puis EA pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (0,9 g) P.F. 84-86°C.
Intermédiaire 4 2-[2-[(phénylméthyl)aminojéthoxyjbenzène-acétamide 20 Une solution d'intermédiaire 2 (5,0 g) dans ME (10 ml) a été chauffée en autoclave avec de l'ammoniaque liquide (15 ml) à 75° pendant 45 h. Le solvant a été évaporé et le résidu purifié par FCC en éluant avec EA-ME (9:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'un produit 25 solide d'un blanc légèrement sale (2,60 g) P.F. 89-90°.
35
Intermédiaire 4 (autre préparation)
Une solution d'intermédiaire 3 (52 g), de benzylamine (218 ml) et d'iodure de sodium (60 g) dans l'acéto-nitrile a été chauffée à reflux pendant 18 h, filtrée * 5 et évaporée. Le résidu a été dissous dans EA (300 ml), lavé dans une solution aqueuse de carbonate de sodium (2 M) et avec de l'eau, séché et évaporé. L'huile résultante de couleur marron a été purifiée deux fois par FCC en éluant avec ER puis EA pour obtenir le composé de 10 1'intitulé sous forme de produit solide blanc (12 g) P.F. 85-87°C.
Intermédiaire 5 Méthyl 2—[2—[[2— [ 3, 5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy-éthyl](phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétate 15 Une solution de 1-[3,5-bis(phénylméthoxy)phény1]-2-bromo-
A
étnanone (1,37 g) dans le DMF sec (25 ml) a été ajoutée en 5 minutes sous agitation à une solution d'intermédiaire 2 (1,0 g) et de diisopropyléthylamine (0,432 g) dans le DMF sec (25 ml). Le mélange a été agité à tempé-20 rature ambiante pendant 3,5 h sous azote et évaporé.
Du borohydrure de sodium (0,5 g) a été ajouté en 10 min à une solution du résidu dans l'ET absolu (130 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 18 h et concentré sous vide. De l'eau (5 ml) et du ME 25 (100 ml) ont été ajoutés et la solution a été évaporée.
Une solution du résidu dans EA (50 ml) a été lavée avec de l'eau (25 ml) et de l'eau salée (25 ml), séchée et évaporée pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile jaune (2,13 g). CCM (EA)Rf 0,7.
1 5.N. Quessy and L.R. Williams Aust.J.Chem. 32, 1317, (1979) 36
Intermédiaire 6 2-(2-aminoéthoxy)benzène-acétamide
Une solution de l'Intermédiaire 4 (2,5 g) dans l'ET absolu (25 ml) a été hydrogénée sur PdO-C à 10% jusqu'à * 5 ce que l'absorption ait cessé. Le catalyseur a été éli miné par filtration et le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour obtenir une huile jaune pâle qui a été purifiée par FCC en éluant avec le mélange dichloro-méthane—ET-A 100:8:1 pour obtenir le composé de l'in-10 titulé sous forme d'huile incolore qui a cristallisé par abandon (1,3 g) P.F. 92-94°.
Intermédiaire 7 g-(aminométhyl)-3,5-bis(phénylméthoxy)benzène-méthanol Un mélange de 3,5-bis(phénylméthoxy)benzaldéhyde (31,8 g), 15 de cyanure de triméthylsilyle (9,92 g) et d'iodure de zinc (0,4 g) dans le benzène sec (50 ml) a été agité pendant 4 h sous azote. La solution résultante a été ajoutée à une solution glacée d'hydrure de lithium aluminium (7,6 g) dans le THF sec (500 ml) et le mélange 20 a été agité'pendant 18 h à température ambiante. Le mélange réactionnel a été refroidi au bain de glace et de l'eau (7,6 ml) a été ajoutée goutte-à-goutte, suivie d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N (15,2 ml) et d'eau (22,8 ml). Le produit solide inorganique a été séparé 25 par filtration et le filtrata été évaporé pour obtenir une gomme rouge qui.a été purifiée par FCC en éluant avec EA-ME 7:1 pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide incolore (21,8 mg) P.F. 89-90°.
37
Intermédiaire 8 , 2-(2-bromoéthoxy)benzène-acétonitrile
Un mélange de 2-h-ydroxybenzène-acétonitrile (1,6 g) et * de carbonate de potassium (3,3 g) dans le dibromo-éthane 5 (15,5 ml) a été chauffé à 120° pendant 2 jours. Le sol vant a été évaporé, de l'EA a été ajouté au résidu, le produit solide inorganique a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé pour obtenir une gomme de couleur marron. La gomme a été purifiée par FCC en 10 éluant avec ER-PE (1:1) pour obtenir le composé de 11 intitulé sous forme d'huile orange (2,2 g). CCM (ER-PE 2:1) Rf 0,4.
Intermédiaire 9 2-[2-[(phénylméthoxy)amino]éthoxy]benzène-acétonitrile 15 Un mélange d'In termédiaire 8 (5,0 g), de benzylamine (11 g), de carbonate de potassium (5,8 g) et d'iodure de sodium (4,7 g) dans 1'acétonitrile 100 ml) a été chauffé à reflux pendant 3 h. Le produit solide inorganique a été séparé par filtration et le filtrata été évaporé.
20 Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec EA pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile jaune (4,8 g). CCM (EA) Rf 0,25.
38
Intermédiaire 10 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy]-„ éthyl]amino]éthoxy]benzène-acétonitrile
Un mélange de 1 -[-3,5-bis( phénylméthoxy )phényl ]-2-bromo-* 5 éthanone (3,96 g), d'intermédiaire 9 (4,00 g) et de di- isopropyléthylamine (2,61 ml) dans le DMF (30 ml) a été agité à température ambiante pendant 2,5 h et évaporé. .
La gomme résiduelle a été dissoute dans ME (30 ml) et traitée avec le borohydrure de sodium (1,9 g) pendant 10 16 h à température ambiante. Le mélange réactionnel a été évaporé, traité avec ME (30 ml), ré-évaporé et réparti entre la phase chloroforme (2x100 ml) et la phase eau (100 ml). La phase organique a été séchée et évaporée pour laisser une gomme jaune qui a été purifiée par FCC 15 en éluant avec T-ER (19:1) pour donner le composé de 11 intitulé (5,60 g) sous forme de gomme jaune. CCM (T-ER 19:1) Rf 0,24.
Intermédiaire 11 1-méthyléthyl 2-hydroxybenzène-acétate 20 Une solution d'acide o-hydroxyphénylacétique (3,04 g) dans 1 ' isopropanol (20 ml) a été traitée avec l'acide sulfurique (18 M; 0,1 ml) à température ambiante pendant 66 h, chauffée à reflux pendant 3 h et évaporée. Le résidu a été réparti entre la phase EA (50 ml) et la phase 25 bicarbonate de sodium aqueux (1 M; 2x20 ml). La phase organique a été séchée et évaporée pour laisser le composé de l'intitulé sous forme d'huile jaune qui s'est solidifiée par la suite. CCM rER) Rf 0,52.
39 /
Intermédiaire 12 t 1-méthyléthyl 2-(2-bromoéthoxy)benzène acétate
Un mélange d'intermédiaire 11 (1,94 g), de carbonate de potassium (2,8 g), du dibromo-éthane (20 ml) et d'iso-* 5 propanol (30 ml) a été chauffé à reflux pendant 16 h, filtré et évaporé pour laisser une huile de couleur marron clair (3,00 g). CCM (PE-20?i ER) Rf 0,26.
Intermédiaire 13 (iii) 1-méthyléthyl 2-[2-[(phénylméthyl)amino]éthoxyj 10 benzène-acétate
Un mélange d'intermédiaire 12 (80 g), de benzylamine (300 ml), de carbonate de potassium (74 g) et d'iodure de sodium (80 g) dans 1'acétonitrile (1 1) a été chauffé à reflux pendant 20 h. Le produit solide inorganique a 15 été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé.
Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec ER pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme dliuile de couleur jaune pâle (70 g). CCM (ER) Rf 0,4.
Intermédiaire 14 20 1-méthyléthyl 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl] -2-hydroxyéthyl]phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétate Une solution de 1-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromo-éthanone (3,0 g) dans le DMF sec (13 ml) a été ajoutée à une solution de l'Intermédiaire 13 (4,0 g) et de di-25 isopropyléthylamine (4,5 ml) dans le DMF (50 ml) et la solution a été agitée à température ambiante pendant 3 h. Le solvant a été évaporé et le résidu a été redissous V.-
AO
dans ET (80 ml) et traité avec du borohydrure de sodium (2,5 g). Le mélange a été agité pendant 2 h, de l'eau (20 ml) a été ajoutée et le mélange a été agité encore pendant 0,5 h. L"'ET a été évaporé, le résidu a été acidii-5 fié avec l'acide chlorhydrique 2 N et le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant 20 minutes. La solution a ensuite été neutralisée avec 8% de bicarbonate de sodium et extraite avec EA (5x80 rnl). Les extraits rassemblés ont été lavés avec de l'eau salée (50 ml), 10 séchés et évaporés. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec ER-PE (1:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile de couleur jaune pâle (5,6 g). CCM (ER-PE 1:1) Rf 0,35.
Intermédiaire 15 1 5 Acide 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy- éthyl](phénylméthyl)amiao]éthoxyjbenzène acétique Une solution d'intermédiaire 1A (56,1 g) et d'hydrcxyde de "sodium 2 N (223 ml) dans ME (A00 ml) a été chauffée à reflux pendant 16 h. Le ME a été évaporé et la phase 20 aqueuse a été acidifiée à pH 6 avec l'acide acétique glacial (20 ml) et extraite avec EA (3x100 ml). Les extraits rassemblés ont été lavés avec de l'eau et de l'eau salée, séchés et évaporés. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec EA-PE (7:3) pour obtenir le composé 25 de l'intitulé sous forme de mousse blanche (32,8 g).
CCM (EA-PE 7:3) Rf-0,25.
/ 41
Intermédiaire 16
Acide 2-„[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl] amino]éthoxy]benzfene-acétique
Une solution d'intermédiaire 15 (2,0 g) dans un mélange * 5 d'ET (50 ml) et de ME (50 ml) a été hydrogénée sur Pd-C
S 10¾ (0,2 g). Lorsque l'absorption s'est arrêtée, le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide incolore (0,96 g) P.F. 225°.
10 CCM (dichlorométhane-ET-eau-acide acétique, 5:5:1:1)
Rf 0,74.
Analyse Trouvé: C,60,5; H,6,3; N,3,8 C18H21N06’H2° Théor.: C,60,7; H,6,2; N,3,9¾
Exemple 1 15 (i) 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy- éthyl](phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétamide Une solution d’intermédiaire 5 (2,02 g) dans le ME (25 ml) et l'ammoniaque liquide (25 ml) a été chauffée en autoclave à 65-75° pendant 65 h. Le solvant a été évaporé ' 20 et le résidu purifié par FCC en éluant avec EA-PE (3:2) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide d'un blanc légèrement sale (1,23 g) P.F. 12 3-5 0 C.
(ii) Chlorhydrate de 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-25 hydroxyéthyl]an)inojéthcxy]benzène-acétamide
Le produit de l'étape (i) (1,08 g) dans l'ET absolu (150 ml) a été hydrogéné sur Pd-C (350 mg). Le catalyseur a été séparé par filtration et le filtra a été évaporé.
/ i i v..· 42
Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec T-ET-A (78:20:2 et 68:30:2). Le produit a été traité avec le chlorure d'hydrpgène éthéré pour obtenir le composé de 11 intitulé sous forme de produit solide hygroscopique 5 de couleur chamois (190 mg). P.F. 86-88°C (déc.).
Analyse Trouvé: C,55,2; H,6,6; N,6,5
C18H22N2^s·HCl 0.33 CH3C02C2H5 Q.5H2Q
Théor.: C , 5 5,1 ; H,6,4; N,6,65% t(D^ Methanol) 2.66-2.77 (2H,m), 2.92-3.06 ’(2H,m), 3.60 10 (2H,d), 3.77 (1H,t), 5.04 (lH,m), 5.60 (2H,t), 6.38 (2H,s), 6.44 (2H,t), 6.60-6.90 (2H.ABX).
Exemple 2 (i) 2-[2-[[2-[3,5-bis(phényl méthoxy)phényl]-2-hydroxy-^ ^ éthyl](phénylméthyl)amino3éthoxy3benzène-acétamide
Une solution de 1-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromo-éthanone (7,23 g) dans le DMF sec (80 ml) a été ajoutée . goutte-à-goutte à une solution de l'Intermédiaire 4 (5,0 g) et de diisopropyléthylamine (2,27 g) dans le « 20 DMF sec (80 ml) sous azote et le mélange a été agité à température ambiante pendant 23 h. Le solvant a été évaporé et une solution du résidu dans l'ET absolu (400 ml) a été traitée avec le borohydrure de sodium (2,64 g) et le mélange a été agité à température ambiante 25 pendant 18 h. De l'eau (40 ml) et du ME (200 ml) ont été ajoutés et le mélange a été concentré. De l'eau a été ajoutée et la suspension a été extraite avec EA (3x100 ml). Les extraits rassemblés ont été lavés avec de l'eau (50 ml), de l’eau salée (50 ml), séchée et évaporée.
Le résidu a été cristallisé dans EA-PE pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide de » couleur blanche (8,37 g) P.F. 121-3°.
43 * (ii) Hémifumarate de 2-[2-[[2-(3,3-dihydroxyphény1)-2- 5 hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide
Le produit de l'étape (i) (8,13 g) dans 1ΈΤ absolu (830 ml) a été hydrogéné sur Pd-C (2,0 g). La catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat évaporé. Le résidu (4,0 g) a été dissous dans 1 ' ET absolu (30 ml) 10 et une solution d'acide fumarique (670 mg) dans 1ΈΤ absolu (30 ml) a été ajoutée. Le produit solide précipité a été séparé par filtration, cristallisé dans ET et recristallisé dans ME/EA pour donner un produit solide d'un blanc légèrement sale (2,39 g) P.F. 110-115° (déc.).
15 Une portion (1 g) a été délayée dans 1ΈΤ absolu, séparée par filtration et séchée sous vide à 70° pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide d'un blanc légèrement sale (650 mg) P.F. 212-213° (déc.) Analyse - Trouvé: C,59,1; H,5,9; N,6,6 20 (C18H22N2°5)2C4H4°4 Théor.: C,59,4; H,6,0; H,6,9Â
Exemple 3 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl] (phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétamide Une solution agitéed1Intermédiaire 10 (0,1 g) dans le 25 t-butanol (2 ml) a été traitée avec de l'hydroxyde de potassium finement pulvérisé (0,2 g) et le mélange a / / i / 44 / été agité à reflux pendant 30 min. Le mélange a été dilué avec une solution de chlorure de sodium saturée (15 ml) et extrait avec EA (3x5 ml). Les extraits rassemblés ont été séchés et évaporés sous pression réduite pour » 5 obtenir une gomme de couleur jaune pâle qui a été puri fiée par FCC en éluant avec T-ET-A 79:19:2 pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de poudre blanche (20 mg) P.F. 120-121°.
CCM (T-.ETtA 79:20:1 ) Rf 0,5.
10 Exemple 4 Hémifumarate de R(-)2 -[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide (i) R(-)g-(bromométhyl)-3,5-bis(phénylméthoxy)benzène méthanol 15 Une solution de 1-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromo-éthanone (8 g) dans le THF (6 ml) a été ajoutée à du borane "alpine" fraîchement préparé (à partir de 9-BBN (4,9 g) et de ( + )-rc-pinène (7 ml)) à 60° sous courant d'azote. La solution a été agitée pendant une nuit, puis * 20 laissée au repos à température ambiante pendant la fin de semaine. De l'acétaldéhyde (4 ml) a été ajouté et le solvant a été évaporé. Le résidu a été dissous dans l'ER (50 ml) et de 1'éthanolamine (2,6 ml) a été ajoutée. Le mélange a été agité à 0° pendant 15 min et le produit 25 solide a été séparé par filtration. Le filtrat a été lavé avec de l'eau salée, séché et évaporé pour laisser une gomme de couleur jaune pâle (10 g). Celle-ci a été purifiée par FCC en éluant avec T, cristallisée dans l'ER et recristallisée dans ER-H pour obtenir le composé de 30 1'intitulé sous forme d'aiguilles incolores (3,4 g) P.F. 81°.
45 (ii) R(-)[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]oxiranne Un mélange du produit de l'étape (i) (3,3 g), de carbonate de potassium (1,5 g), de ME (40 ml) et d'eau (30 ml) a été agité et chauffé à reflux pendant 1 h. Le ME a été • 5 évaporé et le résidu a été extrait avec l'ER (2x40 ml).
Les extraits ont été lavés avec de l'eau salée, séchés et évaporés pour laisser le composé de l'intitulé sous forme de gomme incolore (2,6 g).
(i i i) R(-)2-[2[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy-1 o éthyl](phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétamide
Une solution du produit de l'étape (ii) (2,5 g) et d'intermédiaire 4 (1,8 g) dans le ME (40 ml) a été chauffée à reflux pendant une nuit. Un supplément d'intermédiaire 4 (0,4 g) a été ajouté et la solution a été chauffée à 15 reflux pendant 24 h. Le solvant a été éliminé et le résidu a été trituré avec un mélange d'ER et d'EA pour obtenir un produit solide blanc (1,9 g). Le filtrat a été évaporé et le résidu a été purifié par FCC en éluant avec ER pour obtenir une gomme incolore que a été tri-20 turée avec ER pour obtenir un produit solide blanc (1,0g). Les fractions ci-dessus ont été rassemblées avec 450 mg du produit solide blanc préparé de la même façon dans une expérience séparée et recristallisées dans EA-ER en donnant des cristaux incolores (3,0 g) P.F. 94-95°.
/ -, 4é (iv) Hémifumarate de R(-)2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)- 2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide 4 Une suspension du produit de l'étape (ii) (2,9 g) dans l'ET (70 ml) s ét-é hydrogénée sur Pd-C à 10¾ (0,3 g) i 5 penant 16 h. Le catalyseur et le solvant ont été élimi nés pour obtenir la base libre du composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (1,6 g). La base libre a été dissoute dans l'ET chaud (20 ml) et traitée avec une solution d'acide fumarique (270 mg) dans l'ET chaud 10 (10 ml). Une huile s'est séparée en refroidissant et le mélange a été évaporé à sec pour laisser un verre blanc. Celui-ci a été dissous dans le ME (15 ml) et la solution a été ensemencée pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de microcristaux incolores (1,3 g) 15 P.F. 199-200°
Analyse Trouvé: C,59,3; H,6,0; N,6,8 tC18H22N2°5^2C4H404 Théor.: C,59,4; H,6,0; N,6,9¾
Exemple 5 S(+)2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino] 20 éthoxy]benzène-acétamide (i) 5(+)g-(bromométhyl)-3,5-bis(phénylméthoxy) benzène méthanol
Une solution de 1-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromo-éthanone (20 g) dans le tétrahydrofuranne sec (15 ml) 25 a été ajoutée à du borane "alpine" fraîchement préparé [à partir de 9-BBN (12,25 g) et de (-)-a-pinène (17,5 ml) et chauffée à 65° pendant 5 h sous azote. Le mélange a été agité à 60° pendant une nuit sous courant d'azote et la solution a été refroidie au bain de glace.
L·— 47 L'acétaldéhyde (10 ml) a été ajouté et la solution a été agitée à 20° pendant 0,5 h et évaporée scus vide. Le résidu s a été dissous dans l'ER (125 ml) et de 1'éthanolamine (6,5 ml) a été ajoutée. Le mélange a été agité à 0° pen-* 5 dant 0,25 h et le produit solide résultant a été éliminé par filtration. Le filtrat a été lavé avec de l'eau salée (100 ml), séché et évaporé pour laisser un produit semi-solide de couleur jaune pâle. La purification par FCC en éluant avec T et double recristallisation dans l'ER 10 a donné le composé de l'intitulé sous forme de cristaux duveteux (1,77 q) P.F. 78-80°.
( ii ) S(-r)[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]oxiranne Un mélange du produit de l'étape (i) (1,77 g), de carbonate de potassium (805 mg) dans le ME (21 ml) et l'eau 15 (16 ml) a été chauffé à reflux sous agitation pendant 1 h. On a laissé le mélange refroidir et le solvant a été évaporé. Le résidu a été extrait avec l'ER (3x25 ml).
Les extraits rassemblés ont été séchés et évaporés pour laisser le composé de l'intitulé sous forme d'huile lim-20 pide (1,39g).
Analyse Trouvé: C,79,56; H,6,26 C22H20°3 Théor.: C,79,49; H,6,06?ô (iii) S(+)2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényI]-2-hydroxy-éthyl](phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétamide 25 Un mélange du produit de l'étape (ii) (1,32 g) et d'intermédiaire 4 (1,16 g) dans le ME (30 ml) a été chauffé à reflux pendant 24 h sous azote. La solution a été concentrée sous vide et le résidu a été purifié par FCC en éluant avec l'ER pour obtenir le composé de l'intitulé 30 sous forme de solide cristallin blanc (1,2 g) P.F.
96-96,5°.
48 (iv) S(+)2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthylj . amino]éthoxy]benzène-acétaniide
Une solution du produit de l'étape (i i i} (1,2 g) dans l'éthanol (50 ml) a été hydrogénée sur le catalyseur - 5 Cd-P à 10% (120 mg) jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène (139 ml). Le catalyseur a été éliminé par filtration sur hyflo et le filtrat a été évaporé sous vide en laissant une huile de couleur jaune pâle qui a été triturée avec ER (20 ml) pour obtenir le composé de 10 1'intitulé sous forme de produit solide cristallin blanc (580 mg) P.F. 154-5°.
Analyse Trouvé: C,61,84; H,6,33; N,7,88 C1oH.J„0c.0,2EtOH Théor.: C,62,16; H,6,53; N,7,88%.
I o LL L j
Exemple 6 15 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxy]benzène-acétamide
Une suspension de 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl1(phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acé-tamide (18,2 g) dans l'ET (150 ml) a été hydrogénée sur 20 Pd-C à 10% (1,8 g). Après l'arrêt de l'absorption d'hydrogène, le mélange a été dilué avec le ME pour redissoudre 9 le produit précipité et le mélange en résultant a été filtré.Un produit solide incolore a cristallisé dans le filtrat après abandon. Le produit solide a été séparé 25 par filtration et séché pour obtenir le composé de 1'intitulé sous forme de produit solide cristallin (4,2 g) P.F. 106-7°.
Analyse Trouvé :' C,61,5 ; H,7,3; N,7,0 C18H22N2°5‘C2H50H Théor*: c>61>2; H,7,2; N,7,1% i ^___ 49
Exemple 7 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl3 aminoléthoxyjbenzène-acétamide c·- ^ Une solution d'intermédiaire 3 (2,58 g) dans le DMF sec ‘ (10 ml) a été ajoutée en 10 minutes sous agitation à une solution d'intermédiaire 7 (5,24 g) et de N,N-diisopropy1-éthylamine (3,88 g) dans le DMF sec (40 ml) à 90° sous azote. L'agitation a été poursuivie pendant 1 h, puis la 1 q solution a été évaporée sur du sable et purifiée par FCC en éluant avec MC-ET-A (130:8:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (3,37 P.F. 105,5-107°.
Analyse Trouvé: C,71,7 ; H,6,3; N,5,1 15 C32H34N2°5*0,3H2° Théor.: C,72,2; H,6,6; N,5,3¾
Exemple 8 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl3 aminijéthoxyjbenzène-acétamide
Une solution d'intermédiaire 6 (0,95 g) dans l'ET(Î5 ml) 20 a été ajoutée lentement à une solution de 3,5-[bis(phénv1-méthoxy ) j-iï-oxo-benzène-acétaldéhyde (1,7 g) dans l'ET (15 ml) et le mélange a été chauffé à reflux pendant 2 h. A la solution refroidie du borohydrure de sodium (0,37) a été ajouté et le mélange a été agité pendant 25 18 h. Du ME (25 ml) a été ajouté et la solution a été chauffée à 40°C pendant 10 min. Le solvant a été évaporé et le résidu a été purifié par chromatographie a court trajet sur gel de silice (Merck 7747) en éluant avec MC-ET-A (200:8:1) pour obtenir le composé de l'intitulé 30 (10 mg) qui était identique au produit de l'exemple 7.
50
Exemple 9 ( i ) 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy,phényl]-2-hydroxy- éthyl](phénylroéthyl)amino]éthoxy]-Ni-éthylbenzène- acétamide 5 Du chlorure de pivaloyle (0,57 g) a été ajouté à une solution de l'Intermédiaire 15 et de triéthvlamine (4,26 g) dans le THF sec (50 ml) et agité sous azote à 0°, Après 5 min du chlorhydrate d1éthylamine (0,66 g) a été ajouté, le ballon de réaction a été scellé et la solution a été 10 agitée à température ambiante pendant 16 h. La solution a été évaporée, puis répartie entre la phase eau (80 ml) et la phase EA (3x80 ml). Les portions organiques ont été rassemblées, séchées et évaporées en donnant une huile orange. La purification par FCC en éluant avec ER a donné 15 le composé de l'intitulé sous forme de gomme incolore (0,58 g). CCM (EA) Rf 0,53.
(ii) Hémifumarate de 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]N-éthylbenzène-acétamide Une solution du produit de l'étape (i) (0,56 g) dans 20 l'ET (40 ml) a été hydrogénée sur le catalyseur Pd-C à 10% sec (0,10 g) jusqu'à l'airêt de l'absorption d'hydrogène (63,0 ml). Le catalyseur a été éliminé par filtration sur hyflo et lavé avec du ME chaud (50 ml). Le / b 51 filtrat a été traité avec une solution d'acide fumarique (0,05 g) dans le ME (5 ml) et évaporé en donnant une „ gomme incolore. Ce résidu a été trituré sous ER (20 ml) pendant 4 h et séparé par filtration pour obtenir le 5 composé de l'intitulé sous forme de produit solide de couleur crème (0,30 g). CCM (MC-ET-A 25:8:1) Rf 0,31. Analyse Trouvé: C,59,4; H,6,9 ; N,5,5
(C20H26N2°5)2C4H4°4*0,8H20+1,8C2H50H
Théor.: C,59,4; H,7,2; N,5,8¾.
10 Exemple 10
Phosphate, hémihydrate de 2-[2[[2-(3,5-dihydroxyphény1)- 2-hydroxyéthyl]aminojéthoxy]benzène-acétamide L'hémifumarate de 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthyljaminojéthoxy]benzène-acétamide (16,1 g) a été mis 15 en suspension dans l'eau (40 ml), traité avec de l'acide phosphorique à 85?i (2,64 ml) et chauffé à 60° pour obte nir une solution. La solution a été agitée et refroidie à 0° pendant 1 h. L'acide fumarique a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé sous vide jusqu'à 20 un volume total de 30 ml. Après chauffage pour dissoudre le produit solide, 1ΈΤ (20 ml) a été ajouté et la solu tion a été agitée et réfroidie à 0°. Le produit solide cristallin a été séparé par filtration, lavé avec l'ET (20 ml) et séché à 50° sous vide pour obtenir le composé 25 de l'intitulé (16,8 g) P.F. 138-40°.
ANalyse Trouvé: C,47,8; H,6,15; N,5,85; P,6,4
C18H22N2°5'H3P04'0’5H2Q+0’4C2H50H
Théor.: C , 4 8,1 ; H,6,1; N,5,9; P , 6,5 S5 j 52
Exemple 11 (1) 2-[2-[5-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl3-2-oxo-3-oxazolidinyl]éthoxy]benzène-3cétamide
Une solution de 1,1'-carbonyldiimidazole (0,68 g) dans « 5 le THF sec (5 ml) a été ajoutée à une solution agitée de2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl] amino]éthoxy]benzène-acétamide (1,0 g) dans le THF sec (7 ml) à 50° sous azote. L'agitatioin a été poursuivie pendant 18 h puis la solution a été évaporée. Le résidu 10 a été dissous dans l'EA (50 ml), lavé avec de l'eau (2x25 ml), de l'eau salée (25 ml), séché et évaporé en donnant un produit sclide blanc. La purification par FCC en éluant avec MC-ET-A d'abord (150:8:1) puis (100:8:1) a donné le composé de l'intitulé sous forme de produit 15 solide blanc (0,30 g) P.F. 145-146°.
(ii) 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy- éthyl3amino]éthoxy]benzfene-acétamide
Une suspension du produit de l'étape (i) (40 mg) dans une solution d'hydroxyde de sodium 2 N (0,8 ml) et d'ET 20 (1,6 ml) a été agitée à 60° pendant 8 h. L'ET a été éva poré et la solution restante a été extraite avec l'EA (3x5 ml). Les portions organiques ont été rassemblées, séchées et évaporées en donnant un produit solide blanc.
La purification par FCC en éluant avec MC-ET-A (100:8:1) 25 a donné le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (5 mg) qui était identique au produit de 1'exemple 7.
/ ^__ L.· 53
Exemple 12 2-[2[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxyl-N-propylbenzène-acétamide ( i ) 2-[2-[[2-[3', 5-bis(phénylméthoxy)phénylj-2-hydroxy-^ 5 éthyl](phénylméthyl)éthoxy]-N'-propylbenzène-acétamide
Une solution d'intermédiaire 15 (3,0 g) dans le DMF (40 ml) et de 1,1-carbonyldiimidazole (0,87 g) a été agitée sous azote à température ambiante pendant 2,5 h. De la n-propyl-amine (0,316 g) a été ajoutée et le mélange réactionnel 10 a été agité à température ambiante pendant 21 h. La solution a été évaporée et le résidu dissous dans l'EA. La solution a été lavée avec du bicarbonate de sodium à 8&, de l'eau et de l'eau salée, séchée et évaporée. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec EA-PE 1:1 pour ob-•J5 tenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile incolore (1,3 g). CCM (EA-PE) 1:1 Rf 0,25.
(ii) 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyljamino] éthoxy]-N-propylbenzène-acétamide
Une solution du produit de l'étape (i) (1,24 g) dans * 20 l'ET absolu (50 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10¾ (400 mg). Le catalyseur a été éliminé par filtration sur hyflo et les filtrats éthanolés ont été évaporés. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne à trajet court sur gel de silice (Merck 7747) en éluant avec EA-25 Isopropanol 7:3 pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de mousse blanche (187 mg). CCM (EA-isopropanol ) 7:3) RF 0,35.
6(D„ Methanol) 0.88 (3H, t, 1.51 {2H, m, CHjÇHjCHg), 2.75-2.90 (2H, AB particABX, CH(0H)ÇH2N), 3.13 30 (2H, t, CH2CH2CH3), 3.22 (2H, m, NHCH2CH2), 3.48 (2H, s,
ArCH2C0), 4.11 (2H, t, NHCH^jO), 4.67 (2H, dd, NHCHqCHQH) , 6.1-7.3 (7H, m, aromatiûves).
/ ___ i > 54
Exemple 13 2-[2-[[2-[3,5-(dihydroxy)phényl]-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxy]benzène-propanamide g mm — — ' " ——
Une solution d'acide 2-hydroxybenzène-propénoïque î- 5 (16,42 g) et d'acide sulfurique (18 M; 0,1 ml) dans le ME (100 ml) a été chauffée à reflux pendant 70 h, refroidie et filtrée pour obtenir un produit solide de couleur marron clair (10,9 g). Le filtrat a éte évaporé, le résidu a été réparti entre la phase dichlorométhane 10 (2x50 ml) et la phase bicarbonate de sodium aqueux (1 M; 50 ml) et la substance insoluble (4,7 g) a été recueillie. La phase organique a été séchée et évaporée en laissant un produit solide de couleur marron clair (2,90 g). Les trois lots de produit ont été rassemblés pour obtenir 15 le composé de l'intitulé avec un rendement total de 18,5 g. P.F. 133-137°.
(ii) Méthyl-2-(2-bromoéthoxy)benzène-propénoate Un mélange du produit de l'étape (i) (10,69 g), de carbonate de potassium (9,66 g) et de tris[2-(2-méthoxyéthoxy ) * 20 éthyl]amine (1 g) dans le dibrcmo-éthane (100 ml) a été chauffé à reflux pendant 72 h, filtré, évaporé, dissous dans T, filtré sur gel de silice (Merck 9385) et évaporé en laissant le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (13,22 g) P.F. 57-59°.
55 (iii) Méthyl-2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxy- t éthyl3amino]éthoxy]benzène-propénoate
Une solution d'a-(aminométhyl)-3,5-dihydroxybenzène-méthanol (3,5 g)> d'iodure de sodium (3,0 g) et de diiso-« 5 propyléthylamine (3,5 ml) dans le DMF (80 ml) à 80° a été traitée avec une solution du produit de l'étape (ii) (5,7 g) dans le DMF (20 ml) pendant 1 h, et évaporée.
La gomme résultante a été adsorbée sur du sable et purifiée deux fois par chromatographie sur gel de silice (Merck 10 9385) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide friable d’un blanc légèrement sale (1,45 g). CCM (T-ET-A 79:20:1) Rf 0,13.
(iv) Méthyl-2-[2-[[2-[3,5-(dihydroxy)phényl]-2-hydroxy-éthyl]amino3éthoxy3benzène-propanoate 15 Un mélange du produit de l'étape (iii) (2,2 g) et de
PdO-C à 10?ô (0,5 g) dans l'ET absolu (50 ml) a été hydrogéné jusqu'à la fin de l'absorption. Le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé sous ; pression réduite. Le résidu a été purifié par FCC en j * 20 éluant avec le mélange dichlorométhane-ET-A (100:8:1) | pour obtenir le composé de l’intitulé sous forme d'huile de couleur marron clair (1,6 g,'. CCM dichlorométhane-ET-A | (100:8:1) Rf 0,35.
j / ( 56 (v) 2-[2-[[2-[3,5-(dixhydroxy)phényl]-2-hydroxyéthyl] aminojéthoxy1benzène-propanamide
Un mélange du produit de l'étape (iv) (1,5 g)_, de ME (30 ml) et d'ammoniaque liquide (20 ml) a été chauffé * 5 à 80° en autoclave (50 ml) pendant 16 h). La solution a été évaporée sous pression réduite et le résidu a été purifié par FCC en éluant avec le mélange dichlorométhane-ET-A (50:8:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de mousse de couleur fauve (0,4 g). CCM dichloro-10 méthane-ET-A (50:8:1) Rf 0,15.
Analyse Trouvé: C,60,1; H,6,9; N,7,2 Ε19Η24Ν2°5·0,75Η20·°’5Ε1:0Η
Théor.: C, 60,^5; H, 7,2; N, 7,1¾
Exemple 14 15 2-[2-[[3,5-dihydroxyphényl]-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxy]-N-méthylbenzène-acétamide (i) 2-[2-[[2-[3,5-bis(phényltnéthoxy)phényl3-2-hydroxy- éthyl](phénylméthyl)amino]éthoxy]-N-méthylbenzène- acétamide 20 Un mélange d'intermédiaire 5 (1,5 g), d'ET (20 ml) et de méthylamine éthanolique à 33?ô (20 ml) a été chauffé t à 95° en autoclave pendant 16 h. Le solvant a été évaporé en laissant une gomme (1,5 g) qui a été purifiée par FCC en éluant avec l'ER pour obtenir le composé de 25 11 intitulé sous forme de gomme incolore (1,1 g).
57 (ii) 2-[2-[[3,5-(dihydroxyphén} 1 i-2-hydroxyçthyl]amino] v éthoxy]-N-méthylbenzène-acétamide
Une solution du produit de l'étape (i) (1,0 g) dans l'ET absolu (70 ml) a .été hydrogénée sur Pd-C à 10¾ (300 mg).
♦ 5 Le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec EA-ME (8:2) pour obtenir le composé de 1 * intitule sous forme de produit solide d'un blanc légèrement sale (387 mg). P.F. 82-85°.
10 Analyse Trouvé: C,61,9; H,6,2; N,7,7 C19H24N2°5,0,5H2° Théor.: C,61,8; H, 6,8; N,7,6%
Ci-après on presente des exemples de formulations appropriées de composés de l'invention. Le terme "constituant actif" est utilisé ici pour désigner un composé 15 de l'invention et il peut être, par exemple, le composé 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyi]amino] éthoxv]benzène-acétamide.
w
Exemple A - Comprimés - Compression directe mg/comprimé
Constituant actif 50,0 20 Cellulose microcristalline B.P.C. 149,0
Stéarate de magnésium 1,0 200,0
Le constituant actif est tamisé sur un tamis de 250 ju, mélangé avec les excipients et comprimé en utilisant des emporte-pièces de 8,5 mm. Des comprimés avec d'autres concentrations peuvent être préparés en modifiant le poids 25 à la compression et en utilisant des emporte-pièces adéquats.
58
Exemple B - Comprimés - Granulation à l'état humide mg/comprimé , Constituant actif 50,0
LactoseB.P. · 119,0 * Amidon B.P. 20,0 5 Amidon de maïs prégélatinisé B.P. 10,0
Stéarate de magnésium B.P. 1,0
Poids à la compression 200,0
Le constituant actif est tamisé sur un tamis de 250 ju et mélangé avec le lactose, l'amidon, l'amidon prégéla-10 tinisé. Les poudres mélangées sont humidifiées avec de l'eau purifiée, les granules sont préparés, séchés, tamisés et mélangés avec le stéarate de magnésium. Les granules lubrifiés sont comprimés en comprimés comme décrit dans l'Exemple A.
15 Les comprimés peuvent être recouverts d'une pellicule avec des substances appropriées formant des pellicules, par exemple la méthylcellulose ou 1'hydroxypropylméthyl-cellulose en utilisant des techniques standard. Ou encore, les comprimés peuvent être dragéifiés ou kéra-20 tinisés / 5 59
Exemple C - Capsules mg/capsule
Constituant actif 50,0 *Amidon 1500 · 149,0 * 5 Stéarate de magnésium B.P. 1,0
Poids au remplissage 200,0 * Forme d'amidon pouvant être comprimé: directement, fournie par Colorcon Ltd, Orpington, Kent; R.U.
Le constituant actif est tamisé sur un tamis de 250 u % 10 et mélangé avec les autres substances. Le mélange est chargé dans des capsules en gélatine dure n°1 en utilisant un appareil de remplissage adéquat. D'autres doses peuvent être préparées en modifiant le poids au remplissage et, si nécessaire, en changeant la taille des capsules.
15 Exemple D - Sirop au saccharose mg/dose de 5 ml
Constituant actif 50,0
Saccharose B.P. 2750,0
Glycérine B.P. 500,0
Tampon ) 20 Arôme ) suivant les besoins
Colorant )
Conservateur )
Eau purifiée B.P. q.s.p. 5,0 ml
Le constituant actif, le tampon, l’arôme, le colorant 25 et le conservateur sont dissous dans une certaine quantité d'eau et la glycérine est ajoutée. Le reste de l'eau est chauffé pour dissoudre le saccharose, puis refroidi. Les deux solutions sont rassemblées, amenées au volume voulu et mélangées. Le sirop obtenu est clarifié par filtra- - , tion.
60 >· Exemple E - Sirop sans saccharose mg/dose de 5 ml 5 Constituant actif 50,0
Hydroxypropyl-méthy 1 cellulose USP
(viscosité type 4000} 22,5 fhg
Tampon )
Arôme ) 10 Colorant ) suivant les besoins
Conservateur )
Edulcorant )
Eau purifiée B.P. q.s.p. 5,0 ml L'hydroxypropyl-méthylcellulose est dispersée dans 15 l'eau chaude, refroidie, puis mélangée avec une solution aqueuse contenant le constituant actif et les autres constituants de la formulation. La solution obtenue est amenée au volume voulu et mélangée. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
20 Exemple F - Suppositoires
Constituant actif 50,0 mg *Witepsol H15 q.s.p. 1,0 g * Spécialité de Adeps Solidus Ph.Eur.
Une suspension du constituant actif dans le Witepsol H15 25 est préparée et chargée en utilisant un appareil adéquat dans des moules de suppositoires de 1 g.
61 ? Exemple G - Injection pour administration intraveineuse
- » /Dp/V
t Constituant actif 1,00
Eau pour injections B.P. q.s.p. 100,0
Du chlorure de sodium peut être ajouté pour ajuster 5 la tonicité de la solution et le pH peut être ajusté à celui de la stabilité maximale et/ou pour faciliter la solution du constituant actif en utilisant un acide ou un alcali dilué ou par addition de sels tampons adéquats.
Des anti-cxydants et des sels chélateurs de métaux 10 peuvent également être inclus.
La solution est préparée, clarifiée et conditionnée dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. La solution injectable est stérilisée par chauffage en autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables.
15 Ou encore la solution peut être stérilisée par filtration et conditionnée dans des ampoules stériles dans des condi- jt tions aseptiques. La solution peut être conditionnée sous atmosphère inerte d'azote.
/ / 62
Exemple 15 : 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]aminoj ,ς , éthoxy]ben2ène-acétamide κ, Une solution de 2-*-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)-phén\l]- ' 5 2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide (0,6 g) dans 1ΈΤ (20 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10% (0,06 g) jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène (58 ml). Le catalyseur a été séparé par filtration sur hyflo et lavé avec ET (20 ml). Le volume d'ET a été réduit 10 à 10 ml sous pression réduite et le composé de l'intitulé a cristallisé sous forme de produit solide blanc (0,23 g) P.F. 105-107°. Le produit était identique à l'échantillon préparé dans l'exemple 6.
v
Claims (14)
- 63 V· *
- 1. Composés de formule générale (I) HO · OH J \ \ // \ I II I | g—CHCH2NHCH2CH20—· • · · w / , I | (CH2)nC0NHR OH (I) où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle -j à chaîne droite et n représente 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, 5 leurs produits de solvatation et leurs esters métaboli- quement labiles.
- 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels n est 1.
- 3. Composés selon la revendication 1 on 2, dans lesquels 10. représente un atome d'hydrogène.
- 4. Le (3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl7 amino7"éthoxy7benzène-acétamide et ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
- 5. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R 15 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un c' groupe éthyle et n est 1 ou 2. / - J 64
- 6. Un procédé de préparation de composés de formule : * générale (I) selon l'une des revendications 1 à 5, qui '£ comprend (1) une réaction d'alkylation entre un composé de 5 formule (II) 4 Ok ' R^O /v ! H u\^\_ CHCH-NA (II) U OR3 où -NA représente un groupe -NHR^, -NR^ChLCH„X.
- 5. L R9 -N^jf ou N^J » R2, R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et X est 10 un atome ou un groupe pouvant être facilement déplacé, , et un composé de formule (III) I (III) Yo 'y' (CH0) CONRR1 - δ n î où R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I), R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et Y représente un hydrogène quant -NA représente 15 r5 -NR5CH2CH2X, -N^J ou , ou Y représente le groupe ChLCtLX où X est un atome ou un groupe pouvant être facile- L L 5 ment déplacé quand -NA représente -NHR , suivie, si nécessaire, de l'élimination de tous les groupes protecteurs qui sor'·, présents; ou 65 tT ♦ , (2) réaction d'un composé de formule (VIII) * R20 R6 (VIII) V r3o 2 3 où R et R sont tels qu'ils sont définis dans le procé-5 dé (1) et R^ représente un groupe ^"0\ ?r4 _CH-ch2 ou -CHCH2X 4 où R et X sont tels qu'ils sont définis dans le procédé (1), avec une amine de formule (IX)
- 5 J! (IX) R NHCH.CH.-0 Δ ά J (CH_) CONRR1 δ n 10 où R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule 1 5 (I) et R et R sont tels qu'ils sont définis plus haut dans le procédé (1), suivie, si nécessaire, de l'élimination de tous les groupes protecteurs qui sont présents; ou c . 15 (3) réaction d'un composé de formule (X) r2° yér^r-R? Lj (X) ? 4 0RJ OR / * > 66 * où représente le groupe -C0CH0 ou -CHChLNHR^ et R^, 3 4 5 L - 0 R , R et R sont tels qu'ils sont définis plus haut S dans le procédé (1), avec un composé de formule (XI) 1 (XI) ZCH20 (CH^CONRR1 or4 où Z représente le groupe CHO quand R^ est -CHCH„NHR^
- 5. L ou Z représente le groupe CH^NHR quand R est -CQCHO et R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I) et R^ et R^ sont tels qu'ils sont définis plus haut I® dans le procédé (1), en présence d'un agent réducteur, suivie, si nécessaire, de l'élimination de tous les groupes protecteurs qui sont présents; ou (4) réduction d'un composé de formule (XIV) X : r2o ? f
- 15. CC^N-C^C^-O^^J (XIV) (CH0 ) CONRR1 o 1 δ n RJ0 C où R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule 12 3 3 (I) et R , R , R et R sont tels qu'ils sont définis ^ plus haut dans le processus (1), suivie, si nécessaire, de l'élimination de tous les groupes protecteurs qui sont présents; ou / * J 67 (5) amination d'un composé de formule (XV) K * 2 or4 rD R20v/\ ' ' (XV) (CH2)nR8
- 5 R30 2 où n est tel qu’il est défini dans la formule (1), R , 3 4 5 R , R et R sont tels qu'ils sont définis plus haut dans le procédé (1) et R représente un groupe d'acide carboxylique ou son sel ou son dérivé réactif, avec une 10 amine RNh^ où R est tel qu'il est défini dans la formule (I), suivie, si nécessaire, de l’élimination de tous les groupes protecteurs qui sont présents; ou (6) pour la production de composés de formule (I) UMfc dans laquelle R est hydrogène, hydrolyse d'un composé * 15 de formule (XVI) 2 ?R4 ?5 Γ" r20 (XVI) (.CH2>nCBN r3o n 20 où n est tel qu'il est défini dans la formule (I) et R , R , R4 et R? sont tels qu'ils sont définis plus haut dans le procédé (1), suivie, si nécessaire, de l'élimination de tous les groupes protecteurs qui sont présents; ou s “'l «· ' t 68 ς 1 (7) suppression des protections d'un composé de l / formule (XVII) R2n ^ or4 R5 r^l R 0 ' ' I (XVII) > CHCH2n-ch2ch2-°\^ 5 (CH2)nCONRR1 R30 où R et h sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I) et R1, R2, R"5, R4 et R^ sont tels qu'ils sont définis plus haut dans le procédé (l), à condition qu'au moins ^234 3 10 l'un des R , R , R , R ou R5 représente un groupe pro tecteur; et facultativement transformation du composé de la formule (I) ou de son sel en un sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable, un produit de solvatation ou un 15 ester métaboliquement labile. > „ 7. Composition pharmaceutique comprenant un composé l ce forrule générale (ï) ou un sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable, un produit de solvatation ou encore un ester métaboliquement labile de ce composé, 20 ensemble avec au moins un support ou excipient physiolo- ^ giquement acceptable.
- 8. Composés de formule générale (XV) J 2 0r4 r5 / yv \ K o v .χν. 1 ' I (χν) Nj^ CHCH2N-CH2CH2-0-kN^J 25 (CH2)nR8 r3o 69 2 3 4 5 où n est 1 ou 2, R , R , R et R représentent chacun un Q atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R représente un groupe carboxylique, ou un sel ou un ester d'alkyle * en C-j-Cc; de ces .composés. * 9. Composés selon la revendication 8, dans lesquels 2 3 4 5 n est 1 ou 2, R , R , R et R représente chacun un g atome d'hydrogène et R représente un groupe carboxylique, ou un ester d'alkyle en C1 à C3 de ces composés.
- 10. L'acide 2-/2-/^2-( 3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-10 éthyl7amino7“éthoxy7benzèneacétique. 1 « v *
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