LU85411A1 - COMPOSITIONS AND METHOD FOR STABILIZING ANTHRALIN - Google Patents
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Description
ii
MÉMOIRE DESCRIPTIFDESCRIPTIVE MEMORY
DÉPOSÉ A L’APPUI D’UNE DEMANDE •HFILED IN SUPPORT OF A REQUEST • H
DEOF
BREVET D’INVENTIONPATENT
FORMÉE PARFORMED BY
BRISTOL-MYERS COMPANY, pourBRISTOL-MYERS COMPANY, for
Compositions et procédé pour stabiliser l'anthraline.Compositions and method for stabilizing anthralin.
h •n L'anthraline, dite aussi dithranol, a été un principe actif courant dans les compositions destinées au traitement percutané du psoriasis, qui est une dermatose caractérisée par des taches squameuses brillantes, rougies, épaissies de la peau qui peuvent apparaître sous forme de petites lésions éparses ou CD.YD.F - 1 - WW-0031 peuvent couvrir de grandes surfaces du corps.h • n Anthralin, also known as dithranol, has been a common active ingredient in compositions intended for the percutaneous treatment of psoriasis, which is a dermatosis characterized by bright, reddened, thickened scaly patches of the skin which may appear in the form of small, scattered lesions or CD.YD.F - 1 - WW-0031 can cover large areas of the body.
Au cours des dernières années» les dermatologues ont suivi de nombreuses approches nouvelles pour le traitement du psoriasis, mais les très nombreux agents thérapeutiques et régimes appliqués attestent l'absence d'efficacité à long terme de la plupart d'entre eux. Le traitement du psoriasis a été essayé au s s moyen de nombreuses médications topiques comme des goudrons, des dérivés de ceux-ci, l'anthraline, des ^ composés du mercure, des corticostéroïdes et des kératolytiques.In recent years "dermatologists have followed many new approaches to the treatment of psoriasis, but the very large number of therapeutic agents and regimens applied attest to the lack of long-term efficacy of most of them. The treatment of psoriasis has been tried using many topical medications such as tars, derivatives thereof, anthralin, mercury compounds, corticosteroids and keratolytics.
L'anthraline reste 1'agent de choix pour le traitement du psoriasis à l'avis de nombreux dermatologues. En général, l'anthraline est utilisée pour le traitement principal dans la plupart des dispensaires et hôpitaux. A cette fin, l'anthraline est généralement prise en concentrations de 0,05% à 5% en poids, sur base du poids total de la composition. Sauf indication contraire, on entend aux fins de l'invention par pourcentage pondéral, le pourcentage en poids rapporté au poids total de la composition. Convenablement administrée, l'anthraline est extrêmement efficace et ne provoque pas ou guère de réactions secondaires.Anthralin remains the agent of choice for the treatment of psoriasis in the opinion of many dermatologists. In general, anthralin is used for the main treatment in most clinics and hospitals. To this end, anthralin is generally taken in concentrations of 0.05% to 5% by weight, based on the total weight of the composition. Unless otherwise indicated, for the purposes of the invention, the percentage by weight means the percentage by weight relative to the total weight of the composition. Properly administered, anthralin is extremely effective and causes little or no side reactions.
Bien que l'anthraline soit reconnue comme hautement efficace pour le traitement du psoriasis, ^ elle présente trois inconvéniens majeurs, à savoir l'instabilité, l'apparition de taches sur la peau et les vêtements et l'irritation cutanée. L'anthraline est sujette à l'oxydation, à la dimérisation et/ou à la décomposition chimique catalysée par la lumière donnant naissance â la 1,8-dihydroxyanthraquinone et à la 1,8,1',8'-tétrahydroxy-10,10'-dianthrone, de même qu'à d'autres produits secondaires non identifiés.Although anthralin is recognized as highly effective for the treatment of psoriasis, it has three major drawbacks, namely instability, the appearance of spots on the skin and clothing, and skin irritation. Anthralin is subject to oxidation, dimerization and / or light-catalyzed chemical decomposition giving rise to 1,8-dihydroxyanthraquinone and 1,8,1 ', 8'-tetrahydroxy-10, 10'-dianthrone, as well as other unidentified side products.
L'anthraline a été décrite comme étant suscep- CD.YD.F - 2 - WW-0031 » i tible de dégradation par auto-oxydation (oxydation par radicaux libres). Ces produits de dégradation paraissent inertes pour la chimiothérapie du psoriasis. "L'irritation" ou "érythème cutané par 1’anthraline" est provoqué principalement, croit-on, par les premiers intermédiaires de l'oxydation radicalaire libre de 1 ' anthraline. La formation de taches sur la peau par ί s 1'anthraline serait attribuable à ses produits d'oxyda- cr tion, à savoir la 1,8-dihydroxyanthraquinone ou le „ dimère.Anthralin has been described as being susceptible to degradation by auto-oxidation (oxidation by free radicals). These degradation products appear inert for the chemotherapy of psoriasis. "Irritation" or "skin erythema from anthralin" is believed to be caused primarily by the early intermediaries of free radical oxidation of anthralin. The formation of spots on the skin by anthralin is believed to be due to its oxidation products, namely 1,8-dihydroxyanthraquinone or the dimer.
De nombreuses solutions ont déjà été proposées pour remédier à l'instabilité de 1'anthraline, mais aucune n'a été suffisamment efficace. Des exemples des solutions connues proposées sont donnés dans les brevets E.U.A 4.203.969 et 4.287.214. Suivant le brevet E.U.A. 4.203.969, il est critique d'utiliser un antioxydant acide soluble dans l'eau et insoluble dans l'huile ou bien une combinaison d'un acide et d'un antioxydant soluble dans 1'eau et insoluble dans l'huile dans la phase aqueuse continue d'une crème. Le brevet E.U.A. 4.287.214 précise que les antioxydants, comme l'acide ascorbique, 1'hydroxyanisole butylé (BHA) et 1’hydroxytoluène butylé (BHT), et d'autres agents chimiques tels que l'acide salicylique, ne stabilisent pas 1'anthraline de façon satisfaisante, alors que ; certains alpha-hydroxyacides le font. Ponce-Waelsch et ^ Hulsebosch, décrivent dans Arch. Derm. Forsch., 249 141-152 (1974), le Lactacyd pH 2 (D qui est un véhiculeNumerous solutions have already been proposed to remedy the instability of anthralin, but none has been sufficiently effective. Examples of the known solutions proposed are given in U.S. Patents 4,203,969 and 4,287,214. According to the E.U.A. 4,203,969, it is critical to use an acidic antioxidant soluble in water and insoluble in oil or a combination of an acid and an antioxidant soluble in water and insoluble in oil in continuous aqueous phase of a cream. The E.U.A. 4,287,214 specifies that antioxidants, such as ascorbic acid, butylated hydroxyanisole (BHA) and butylated hydroxytoluene (BHT), and other chemical agents such as salicylic acid, do not stabilize anthralin in satisfactorily, whereas; some alpha hydroxy acids do this. Ponce-Waelsch and ^ Hulsebosch, describe in Arch. Derm. Forsch., 249 141-152 (1974), Lactacyd pH 2 (D which is a vehicle
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pour crème contenant de 1'anthraline. Le tableau I de l'article montre l'absence de stabilité d'une telle composition lors de l'examen par spectroscopie UV et chromatographie en couche mince. Caron et Shroot, J. Pharm. Sei., 70:11, 1205-1207, (1981) mentionnent l'acide salicylique dans une composition à 0,44% d'anthraline qui contient aussi de l'alcool cétylique, CD.YD.F - 3 - WW-0031 * du laurylsulfate de sodium, de la paraffine et de la vaseline, mais il n’y a pas d'indication claire du fait que la composition contient une quantité quelconque d'eau et aucune appréciation n'est donnée sur la stabilisation de l'anthraline par l'un quelconque des „ composants de la composition, ni sur les intervalles de concentration dans lesquels ces composants pourraient - * être utilisés pour former une composition aqueuse ï stable d'anthraline d'un titre efficace contre le psoriasis.for cream containing anthralin. Table I of the article shows the absence of stability of such a composition during the examination by UV spectroscopy and thin layer chromatography. Caron and Shroot, J. Pharm. Sci., 70:11, 1205-1207, (1981) mention salicylic acid in a 0.44% anthralin composition which also contains cetyl alcohol, CD.YD.F - 3 - WW-0031 * sodium lauryl sulfate, paraffin and petrolatum, but there is no clear indication that the composition contains any amount of water and no assessment is given on the stabilization of the anthralin by any of the components of the composition, nor over the concentration ranges over which these components could be used to form a stable aqueous anthralin composition effective against psoriasis.
La détermination de la stabilité de l'anthraline par chromatographie liquide sous haute pression (HPLC) suivant le procédé décrit par Caron et al., J. Pharm. Sei., 70:11, 1205 (1981) ou celui décrit dans Pharmacopeial Forum, mai-juin 1982, pages 1956-1957; The United States Pharmacopeial Convention, Inc., plutôt que par le procédé plus courant de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP), montre que les procédés connus pour stabiliser l'anthraline ne sont pas parfaitement satisfaisants, la stabilité conférée étant plus faible que celle présumée jusqu'à présent. Au contraire du procédé USP, qui laisse à désirer pour la détermination de la stabilité de l'anthraline, le procédé HPLC est un procédé sélectif, sensible et reproductible pour déterminer la stabilité de l'anthraline. Des publications récentes, comme celles g auxquelles il a été fait référence, ont gravement mis en doute le fait que les procédés USP et BP (pharmacopée britannique) indiquent la stabilité de l'anthraline. Il est à prévoir que les procédés USP et BP soient prochainement remplacés par un procédé de dosage HPLC pour toutes les compositions contenant de 11anthraline.The determination of the stability of anthralin by high pressure liquid chromatography (HPLC) according to the method described by Caron et al., J. Pharm. Sci, 70:11, 1205 (1981) or that described in Pharmacopeial Forum, May-June 1982, pages 1956-1957; The United States Pharmacopeial Convention, Inc., rather than the more common method of the United States Pharmacopoeia (USP), shows that the known methods for stabilizing anthralin are not perfectly satisfactory, the stability conferred being lower than that assumed so far. Unlike the USP method, which leaves something to be desired for determining the stability of anthralin, the HPLC method is a selective, sensitive and reproducible method for determining the stability of anthralin. Recent publications, such as those referred to, have seriously questioned the fact that the USP and BP (British Pharmacopoeia) methods indicate the stability of anthralin. It is expected that the USP and BP methods will soon be replaced by an HPLC assay method for all compositions containing 11anthralin.
Pour la plupart des applications, les concentrations en anthraline supérieures à 0,5% en poids ne CD.YD.F - 4 - WW-0031 sont pas ou guère offertes sur le marché pour un traitement au dispensaire, parce que ces compositions subissent une perte rapide d'activité et une oxydation de l'anthraline. Lorsque le psoriasis atteint plus de 20% de la surface du corps, le traitement en milieu hospitalier est nécessaire pour éviter l'irritation de la peau normale en contact avec les compositions 11 d'anthraline en concentrations supérieures et pour *' contrôler la stabilité du produit assurant un traite- i. ment rapide. Un inconvénient majeur des compositions à faibles concentrations, c'est-à-dire à environ 0,5% sinon moins, est qu'elles ne se prêtent pas au traitement rapide qui est possible avec des compositions ayant des concentrations plus élevées en anthraline.For most applications, anthralin concentrations greater than 0.5% by weight are not or hardly available on the market for treatment at the dispensary, CD.YD.F - 4 - WW-0031, because these compositions undergo a rapid loss of activity and oxidation of anthralin. When psoriasis reaches more than 20% of the surface of the body, treatment in a hospital environment is necessary to avoid irritation of normal skin in contact with anthralin compositions in higher concentrations and to control the stability of the product providing treatment i. fast. A major drawback of compositions at low concentrations, that is to say about 0.5% if not less, is that they do not lend themselves to the rapid treatment which is possible with compositions having higher concentrations of anthralin.
L'état connu de la technique révèle que : a. l'anthraline est susceptible de dégradation par auto-oxydation (oxydation par radicaux libres) et que ses produits de dégradation sont inertes pour la chimiothérapie du psoriasis; b. l'irritation ou érythème cutané par l'anthraline est le plus souvent induit par les premiers intermédiaires radicalaires libres biologiquement actifs de l'anthraline; c. les taches dues à l'anthraline sur la peau et les vêtements sont dues à son produit d ' oxydation comme le dimère coloré ou la 1,8-dihydroxyanthra- 5 quinone.The known state of the art reveals that: a. anthralin is susceptible to degradation by auto-oxidation (oxidation by free radicals) and that its degradation products are inert for the chemotherapy of psoriasis; b. skin irritation or erythema from anthralin is most often induced by the first free, biologically active free radical intermediates of anthralin; vs. the stains due to anthralin on the skin and clothing are due to its oxidation product such as the colored dimer or 1,8-dihydroxyanthraquinone.
La stabilisation de l'anthraline contre l'oxydation a été essayée par des moyens préventifs classiques comme l'utilisation de l'acide ascorbique, du BHA, du BHT, de l'acide éthylènediamine tétraacétique (EDTA), de l'acide citrique, l'ajustement du pH à une valeur du domaine acide, l'abaissement de la température de préparation, l'élimination des peroxydes et la protection contre la lumière. Toutefois, aucune CD.YD.P - 5 - WW-0031 » de ces tentatives connues visant à stabiliser l'anthra-line n'est apparue adéquate.The stabilization of anthralin against oxidation has been tried by conventional preventive means such as the use of ascorbic acid, BHA, BHT, ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), citric acid, adjusting the pH to a value in the acid range, lowering the preparation temperature, removing peroxides and protecting against light. However, no CD.YD.P - 5 - WW-0031 "of these known attempts to stabilize the anthra-line appeared to be adequate.
Il apparaît ainsi clairement que les produits de dégradation de 11anthraline ou ses premiers intermédiaires radicalaires sont à l'origine de l'irritation et des taches envisagées jusqu'à présent comme un ».It thus appears clearly that the degradation products of anthanthine or its first radical intermediates are at the origin of the irritation and of the spots envisaged until now as a ".
incident inévitable par un traitement par 1'anthraline. - s Si la stabilité de l'anthraline pouvait être améliorée, l'irritation et l'apparition des taches indirectement induites par les produits de dégradation de 1'anthraline s'en trouveraient supprimées.inevitable incident with anthralin treatment. If the stability of anthralin could be improved, the irritation and the appearance of spots indirectly induced by the degradation products of anthralin would be eliminated.
Bien que de nouvelles compositions d'anthraline aient été mises au point en vue d'une meilleure tolérance, d'une plus grande commodité et d'une coloration plus faible, le manque de stabilité de 1'anthraline dans ces compositions, se traduisant par la perte d'activité et le virage du jaune clair au brun et au noir, est resté une difficulté sans solution. On n'a pas encore pu préparer une composition d'anthraline assurant la stabilité à long terme de 1'anthraline, ayant de la stabilité physique et présentant un aspect agréable et une coloration acceptable. Il est en effet bien connu que les compositions d'anthraline commercialisées changent de couleur en peu de temps et prennent un aspect hautement désagréable et inacceptable pour le consommateur.Although new anthralin compositions have been developed for better tolerance, greater convenience and lower coloring, the lack of stability of anthralin in these compositions, resulting in the loss of activity and the shift from light yellow to brown and black, remained an unresolved difficulty. It has not yet been possible to prepare an anthralin composition ensuring the long-term stability of anthralin, having physical stability and having a pleasant appearance and an acceptable coloration. It is indeed well known that the anthralin compositions sold change color in a short time and take on a highly unpleasant and unacceptable appearance for the consumer.
La Demanderesse a découvert à présent que la stabilisation souhaitée de 1'anthraline dans les compositions à usage topique pour le traitement du psoriasis peut être assurée par addition, en quantité propre à stabiliser 1'anthraline, d'un surfactif anionique stable aux acides et soluble dans l'eau à une composition contenant de l'eau, de 1'anthraline et un antioxydant soluble dans l'huile et ayant un pH de 5,3 sinon moins, la composition contenant éventuellement, CD.YD.F - 6 - WW-0031 « en outre, dans la phase aqueuse, un antioxydant soluble dans l'eau. La présence d'un antioxydant soluble dans l’eau dans la phase aqueuse est apparue, au contraire des indications du brevet E.U.A. 4.203.969, comme non critique pour la stabilité à long terme de l'anthraline dans les compositions conformes à l'invention. Bien que la chose en soit pas décisive, la présence d'un anti-^ , oxydant soluble dans l'eau peut être souhaitable.The Applicant has now discovered that the desired stabilization of anthralin in compositions for topical use for the treatment of psoriasis can be ensured by adding, in a quantity capable of stabilizing anthralin, of an anionic surfactant which is acid stable and soluble. in water to a composition containing water, anthralin and an oil-soluble antioxidant and having a pH of 5.3 or less, the composition optionally containing, CD.YD.F - 6 - WW -0031 "in addition, in the aqueous phase, a water-soluble antioxidant. The presence of a water-soluble antioxidant in the aqueous phase appeared, contrary to the indications of the E.U.A. 4,203,969, as not critical for the long-term stability of anthralin in the compositions according to the invention. Although not critical, the presence of a water-soluble antioxidant may be desirable.
>·. De préférence, l'anthraline est utilisée en une concentration s'élevant jusqu'à environ 5,0% en poids suivant l'invention. L’anthraline peut être utilisée dans les compositions à usage topique plus avantageusement en concentration d'environ 0,1% à environ 3,0% et spécialement d'environ 0,5% à 2,0% en poids.> ·. Preferably, anthralin is used in a concentration of up to about 5.0% by weight according to the invention. Anthralin can be used in compositions for topical use more advantageously in a concentration of from about 0.1% to about 3.0% and especially from about 0.5% to 2.0% by weight.
Il est évident que l'anthraline en concentrations plus élevées peut être stabilisée aussi suivant l'invention, mais il faut être prudent dans l'utilisation de ces compositions pour éviter l'irritation de la peau normale.It is obvious that anthralin in higher concentrations can also be stabilized according to the invention, but care must be taken in the use of these compositions to avoid irritation of normal skin.
Le surfactif anionique est utilisé en quantité suffisante pour stabiliser l'anthraline. Le surfactif anionique est utilisé à une concentration de préférence de 0,05 à 10%, plus avantageusement de 0,1 à 5,0% et le plus favorablement de 0,3 à 1,0%, sur base pondérale.The anionic surfactant is used in an amount sufficient to stabilize the anthralin. The anionic surfactant is used at a concentration preferably of 0.05 to 10%, more advantageously of 0.1 to 5.0% and most favorably of 0.3 to 1.0%, on a weight basis.
Il est connu que l'anthraline est plus stable à un pH du domaine acide et que le pH de compositions contenant de l'anthraline peut être ajusté au moyen ~ d'un acide dermatologiquement acceptable quelconque, mais il est préférable d'utiliser un acide tel qu'un acide citrique ou salicylique. Le pH de composition contenant de l'anthraline et un surfactif anionique stable aux acides et soluble dans l'eau suivant la présente invention est de 5,3 sinon moins. Il est préférable de choisir des valeurs plus basses du pH, le CD.YD.F - 7 - WW-0031 * facteur limitatif étant l'irritation cutanée. De préférence, le pH est inférieur à 4 et plus avantageusement il est inférieur à 3,4.It is known that anthralin is more stable at an acidic pH and that the pH of compositions containing anthralin can be adjusted by means of any dermatologically acceptable acid, but it is preferable to use an acid such as citric or salicylic acid. The composition pH containing anthralin and an acid-stable, water-soluble anionic surfactant according to the present invention is 5.3 if not less. It is preferable to choose lower pH values, CD.YD.F - 7 - WW-0031 * limiting factor being skin irritation. Preferably, the pH is less than 4 and more advantageously it is less than 3.4.
L'invention a pour objet une composition d'anthraline qui assure la stabilité à long terme de 1'anthraline, a bel aspect, est mieux tolérée par les patients et ne subit sensiblement pas d'altération de coloration à la conservation lorsqu'elle est emballée * convenablement. La composition permet de soigner avec - succès le psoriasis chez le patient traité à long terme au dispensaire avec des concentrations faibles et chez le patient traité à l'hôpital à court terme avec des concentrations élevées.The subject of the invention is an anthralin composition which ensures the long-term stability of anthralin, has a good appearance, is better tolerated by patients and does not undergo substantially any discoloration when stored when it is * packed properly. The composition makes it possible to successfully treat psoriasis in the patient treated long term in the dispensary with low concentrations and in the patient treated in the hospital short term with high concentrations.
L'hypothèse avancée est que l'invention donne de bons résultats parce que les particules ou gouttelettes d'huile en dispersion dans un milieu liquide peuvent se charger de l'une de deux façons. La première est l'adsorption réactive d'ions particuliers qui sont présents dans la solution. Dans le cas de l'eau, il peut s'agir de l'ion hydronium ou de l'ion hydroxyle. La plupart des particules ou gouttelettes d'huile dispersées dans un milieu aqueux prennent une charge négative par adsorption préférentielle de l'ion hydroxyle. La seconde façon met en jeu, sur les particules ou gouttelettes d'huile, des charges qui sont issues de l'ionisation de radicaux fonctionnels d'agents surfactifs, comme les phosphates, carboxy-lates, sulfates et sulfonates, qui peuvent se trouver à la surface des particules ou à l'interface entre la phase huileuse et la phase aqueuse.The hypothesis put forward is that the invention gives good results because the particles or droplets of oil dispersed in a liquid medium can be charged in one of two ways. The first is the reactive adsorption of particular ions that are present in the solution. In the case of water, it can be the hydronium ion or the hydroxyl ion. Most of the particles or droplets of oil dispersed in an aqueous medium take a negative charge by preferential adsorption of the hydroxyl ion. The second way involves, on the particles or droplets of oil, charges which result from the ionization of functional radicals of surfactants, such as phosphates, carboxy-lates, sulfates and sulfonates, which can be found in the surface of the particles or at the interface between the oily phase and the aqueous phase.
Les molécules et ions qui sont adsorbés sur une surface ou à une interface sont appelés agents surfactifs. Un terme différent est celui d'agent amphipathique qui suggèrent que la molécule ou ion a une certaine affinité pour les solvants polaires et CD.YD.P - 8 - WW-0031 aussi pour les solvants non polaires. C'est le caractère amphipathique des molécules et ions surfactifs qui les fait s'adsorber à l'interface, qui peut être une limite liquide-gaz ou liquide-liquide.The molecules and ions that are adsorbed on a surface or at an interface are called surfactants. A different term is that of amphipathic agent which suggests that the molecule or ion has a certain affinity for polar solvents and CD.YD.P - 8 - WW-0031 also for non-polar solvents. It is the amphipathic nature of the surfactant molecules and ions that causes them to adsorb at the interface, which can be a liquid-gas or liquid-liquid limit.
La structure chimique de 1'anthraline est la suivante :The chemical structure of anthralin is as follows:
·* . OH OH OH· *. OH OH OH
L _,\ côté hydrophile 11^ c°té lipophileL _, \ hydrophilic side 11 ^ lipophilic side
H HH H
L'anthraline est une molécule amphipathique, c'est-à-dire qu'elle a une certaine affinité pour les radicaux polaires et aussi pour les radicaux non polaires. Le caractère amphipathique des molécules d'anthraline les fait aussi se concentrer à la surface ou interface où elles sont faciles à détruire. Dans ces conditions, les initiateurs d'oxydation comme l'oxygène, la lumière, les ions hydrogène et les ions métalliques attaquent aisément 1'anthraline et/ou accélèrent sa dégradation par auto-oxydation radicalaire libre. Une concentration superficielle ou interfaciale élevée des molécules d'anthraline accélère aussi la formation du dimère par des interactions intramoléculaires.Anthralin is an amphipathic molecule, that is to say that it has a certain affinity for polar radicals and also for non-polar radicals. The amphipathic nature of anthralin molecules also makes them concentrate on the surface or interface where they are easy to destroy. Under these conditions, oxidation initiators such as oxygen, light, hydrogen ions and metal ions readily attack anthralin and / or accelerate its degradation by free radical self-oxidation. A high surface or interfacial concentration of the anthralin molecules also accelerates the formation of the dimer through intramolecular interactions.
L'hypothèse proposée est que, dans le cas de l'invention, il se forme des particules, gouttelettes ou micelles d'huile dont la surface porte une charge principalement anionique apportée par le seul surfactif anionique ou par la combinaison d'un ou plusieurs surfactifs non ioniques avec un ou plusieurs surfactifs anioniques. La surface chargée négativement est constituée par les radicaux fonctionnels, par exemple sulfo- CD.YD.F - 9 - WW-0031 nates, sulfates, phosphates, carboxylates, etc., du ou des agents surfactifs anioniques. Les radicaux anioniques des surfactifs stables aux acides sont adsorbés à l'interface huile-eau et constituent ainsi une surface à charge négative sur la gouttelette, particule ou micelle d'huile. Les cations de la phase aqueuse sont attirés par la surface chargée négativement qui w ^ refoule, par ailleurs, les anions éventuels de la 'ί solution, comme les ions hydroxyle, lorsque l'adsorp- 2 tion initiale s'est achevée. En dehors de ces forces électriques, le mouvement thermique tend à provoquer une répartition uniforme de tous les ions dans la solution. Par conséquent, il s'établit un équilibre et le système est électriquement neutre dans l'ensemble.The hypothesis proposed is that, in the case of the invention, particles, droplets or micelles of oil are formed, the surface of which carries a mainly anionic charge provided by the anionic surfactant alone or by the combination of one or more nonionic surfactants with one or more anionic surfactants. The negatively charged surface consists of functional radicals, for example sulfo-CD.YD.F - 9 - WW-0031 nates, sulfates, phosphates, carboxylates, etc. of the anionic surfactant (s). The anionic radicals of acid-stable surfactants are adsorbed at the oil-water interface and thus constitute a surface with a negative charge on the droplet, particle or micelle of oil. The cations of the aqueous phase are attracted to the negatively charged surface which w ^ repels, moreover, any anions of the solution, such as hydroxyl ions, when the initial adsorption is completed. Apart from these electrical forces, the thermal movement tends to cause a uniform distribution of all the ions in the solution. As a result, a balance is struck and the system is electrically neutral overall.
Le coefficient de partage de l'anthraline entre l'huile et l'eau est en faveur de la phase huileuse dans un rapport d'environ 5.000 à 10.000:1. Par conséquent, dans le cas des préparations â base d'une émulsion huile-dans-eau, comme des crèmes, gels, etc., ou des pommades en émulsion, les molécules d'anthraline sont dissoutes et sont virtuellement retenues dans la phase huileuse. Lorsque l'adsorption initiale à la surface s’est achevée, la surface est occupée par des molécules de surfactifs anioniques et/ou non ioniques. Les molécules d'anthraline ne sont pas concentrées à la surface et sont complètement protégées par la surface charge négativement qui refoule les ions hydroxyle et autres initiateurs de dégradation.The coefficient of partition of anthralin between oil and water is in favor of the oily phase in a ratio of about 5,000 to 10,000: 1. Consequently, in the case of preparations based on an oil-in-water emulsion, such as creams, gels, etc., or emulsion ointments, the anthralin molecules are dissolved and are virtually retained in the oily phase. . When the initial adsorption to the surface is complete, the surface is occupied by anionic and / or nonionic surfactant molecules. The anthralin molecules are not concentrated on the surface and are completely protected by the negatively charged surface which repels hydroxyl ions and other degradation initiators.
Une telle situation peut être expliquée à l'aide du diagramme de la Fig. 1, ou les molécules d'anthraline sont retenues dans la phase huileuse et la ligne a,a' représente la surface de la particule, gouttelette ou micelle d'huile. Les ions adsorbés qui donnent sa charge négative à la surface sont appelés CD.YD.F - 10 - WW-0031 ions déterminant le potentiel et proviennent du ou des surfactifs anioniques. Au voisinage immédiat de cette couche superficielle, il existe une région de molécules étroitement attirées de la phase aqueuse continue avec quelques ions positifs, principalement des ions hydronium, qui sont aussi fermement attirés vers la surface. La limite de cette région est indiquée par la ligne ^ „ b,b'. Le potentiel à la ligne b,b' est encore négatif, mais il y a moins de cations que sur la couche négative fixée. Dans la région délimitée par les lignes b,b' et c,c', il existe un excès d'ions négatifs. Au-delà de la ligne c,c', la distribution des ions est uniforme et la neutralité électrique est établie. La ligne d,d' est la limite extérieure.Such a situation can be explained using the diagram in FIG. 1, where the anthralin molecules are retained in the oily phase and the line a, a 'represents the surface of the particle, droplet or micelle of oil. The adsorbed ions which give its negative charge to the surface are called CD.YD.F - 10 - WW-0031 ions determining the potential and come from the anionic surfactant (s). In the immediate vicinity of this surface layer, there is a region of closely attracted molecules of the continuous aqueous phase with some positive ions, mainly hydronium ions, which are also firmly attracted to the surface. The boundary of this region is indicated by the line ^ „b, b '. The potential at line b, b 'is still negative, but there are fewer cations than on the fixed negative layer. In the region delimited by lines b, b 'and c, c', there is an excess of negative ions. Beyond the line c, c ', the distribution of the ions is uniform and the electrical neutrality is established. Line d, d is the outer limit.
Le ou les surfactifs anioniques utilisés comme stabilisants pour les compositions d'anthraline de 1'invention augmentent beaucoup la stabilité de 1'anthraline. L'hypothèse est que le ou les surfactifs anioniques protègent les molécules d'anthraline contre une attaque en établissant une surface à charge négative qui forme des mi celles ou par séparation des surfaces. Bien que le ou les surfactifs anioniques, lorsqu'ils sont utilisés en quantité propre à stabiliser 1'anthraline, procurent les avantages propres à l'invention, comme indiqué ci-dessus, la stabilisation peut être améliorée encore â l'aide d'antioxydants qui ont déjà été mis en oeuvre dans des compositions contenant de 1'anthraline.The anionic surfactant (s) used as stabilizers for the anthralin compositions of the invention greatly increase the stability of anthralin. The hypothesis is that the anionic surfactant (s) protect the anthralin molecules against attack by establishing a surface with negative charge which forms mi ones or by separation of the surfaces. Although the anionic surfactant (s), when used in an amount suitable for stabilizing anthralin, provide the advantages specific to the invention, as indicated above, stabilization can be further improved with the aid of antioxidants which have already been used in compositions containing anthralin.
v Les surfactifs anioniques stables aux acides et solubles dans l'eau utilisés suivant l'invention sont des composés faciles à obtenir, normalement choisis parmi les surfactifs non savonneux, tels que les alkylsulfates, alkylsulfonates, alkylbenzène-sulfonates, acides gras alpha-sulfonylés, alkylphos-phates, dioctylsulfosuccinates, iséthionates, alkyl- CD.YD.F - 11 - WW-0031 éthersulfates, méthylsarcosinates, etc. La préférence va au laurylsulfate de sodium, à 1'octoxynol-3-sulfonate de sodium, au dodécylbenzènesulfonate de sodium, au laurylsulfonate de sodium, à l'oleth-3- phosphate de DEA, au dioctylsulfosuccinate de sodium, au cocyliséthionate de sodium, au laurethsulfate de sodium, au laurylsarcosinate de sodium, etc. Des ä * mélanges de ces surfactifs conviennent aussi.v The acid-stable and water-soluble anionic surfactants used according to the invention are easy to obtain compounds, normally chosen from non-soapy surfactants, such as alkyl sulfates, alkyl sulfonates, alkylbenzene sulfonates, alpha-sulfonylated fatty acids, alkylphos-phates, dioctylsulfosuccinates, isethionates, alkyl- CD.YD.F - 11 - WW-0031 ethersulfates, methylsarcosinates, etc. Preference is given to sodium lauryl sulfate, sodium octoxynol-3-sulfonate, sodium dodecylbenzenesulfonate, sodium lauryl sulfonate, DEA oleth-3-phosphate, sodium dioctylsulfosuccinate, sodium cocylisethionate, sodium laurethsulfate, sodium laurylsarcosinate, etc. Mixtures of these surfactants are also suitable.
& Au contraire des indications de l'état connu : de la technique, les compositions de l'invention sont stables à long terme en l'absence d'antioxydants solubles dans l'eau, bien que ceux-ci puissent être ajoutés pour une amélioration des résultats.Contrary to indications of the known state: of the art, the compositions of the invention are stable for the long term in the absence of water-soluble antioxidants, although these can be added for improvement results.
La Demanderesse a découvert, en outre, que les surfactifs anioniques de l'invention, utilisés conjointement avec des antioxydants solubles dans l'huile, augmentent beaucoup la stabilité de 1'anthraline. Des exemples de ces antioxydants sont le palmitate d'ascor-byle, 1'hydroquinone, le gallate de propyle, l'acide nordihydroguaiarétique, le BHT, le BHA, l'alpha-tocophérol, la phényl-alpha-naphtylamine et la lécithine. Il a été découvert aussi que des antioxydants solubles dans l'eau peuvent être utilisés de surcroît dans la phase aqueuse. Des exemples typiques de ces antioxydants sont le sulfite de sodium, le métabi-sulfite de sodium, le bisulfite de sodium, le thiosulfate de sodium, le formaldéhyde-sulfoxylate de sodium, le métabisulfite de sodium-acétone, l'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, le thioglycérol, le thiosorbitol, la thiourée, l'acide thioglycolique et le chlorhydrate de cystéine.The Applicant has further discovered that the anionic surfactants of the invention, used in conjunction with oil-soluble antioxidants, greatly increase the stability of anthralin. Examples of these antioxidants are ascor-byle palmitate, hydroquinone, propyl gallate, nordihydroguaiaretic acid, BHT, BHA, alpha-tocopherol, phenyl-alpha-naphthylamine and lecithin. It has also been discovered that water-soluble antioxidants can be used in addition in the aqueous phase. Typical examples of these antioxidants are sodium sulfite, sodium metabi-sulfite, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite-acetone, ascorbic acid, isoascorbic acid, thioglycerol, thiosorbitol, thiourea, thioglycolic acid and cysteine hydrochloride.
Les surfactifs anioniques de l'invention peuvent être utilisés aussi avec des surfactifs non ioniques, comme des polyalcoxyéthers, des polyalcoxy-esters, des polyalcoxyamides, des esters d'acides gras CD.YD.F - 12 - WW-0031 d'alcools polyhydroxylés et d'alcools gras, qui atténuent l'irritation cutanée provoquée par les anions. Lorsque la chose est souhaitée, les surfactifs anioniques peuvent être utilisés aussi conjointement avec des épaississants compatibles tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium, le Carbopol 934 (CTFA), la bentonite, la carboxyméthylcellulose et . le Vee-gum (CTFA). Aux fins de l'invention, l'abrêvia- g tion CTFA indique que le nom utilisé appartient à la nomenclature du CTFA Cosmetic Ingrédient Directory, 3ème édition, publié par la CTFA Association, Inc.The anionic surfactants of the invention can also be used with nonionic surfactants, such as polyalkoxy ethers, polyalkoxy-esters, polyalkoxyamides, esters of fatty acids CD.YD.F - 12 - WW-0031 of polyhydric alcohols and fatty alcohols, which reduce the skin irritation caused by anions. When desired, anionic surfactants can also be used in conjunction with compatible thickeners such as methylcellulose, gum tragacanth, sodium alginate, Carbopol 934 (CTFA), bentonite, and carboxymethylcellulose. Vee-gum (CTFA). For the purposes of the invention, the abbreviation CTFA indicates that the name used belongs to the nomenclature of the CTFA Cosmetic Ingredient Directory, 3rd edition, published by the CTFA Association, Inc.
Antérieurement, en raison de la médiocre stabilité de l'anthraline dans les compositions dermatologiques, il n'arrivait que rarement sinon jamais de vendre des compositions ayant une concentration en anthraline de plus de 0,5% en poids. En raison de la meilleure stabilité de l'anthraline assurée par l'invention, il est à présent possible d'obtenir des compositions très stables pour ce qui est de la concentration en anthraline et la stabilité physique des compositions elles-mêmes, lesquelles sont extrêmement efficaces pour le traitement topique du psoriasis. Ces compositions peuvent avoir des teneurs en anthraline de 0,1% à 5,0% en poids ou davantage et sont utiles pour le traitement du psoriasis chez les patients non hospitalisés. De surcroît, les résultats d'études accélérées sur la stabilité à la conservation à haute température et les diagrammes d1 Arrhenius établis à l'aide de ces résultats pour ces compositions permettent de prévoir pour l'anthraline et les compositions une stabilité de plus de deux ans à la température ambiante, la stabilité étant évaluée par HPLC. Pour ces études, une persistance de moins de 90% du titre d'anthraline est considérée comme inacceptable.Previously, due to the poor stability of anthralin in dermatological compositions, it rarely, if ever, happened to sell compositions having an anthralin concentration of more than 0.5% by weight. Due to the better stability of the anthralin provided by the invention, it is now possible to obtain very stable compositions with regard to the anthralin concentration and the physical stability of the compositions themselves, which are extremely effective for topical treatment of psoriasis. These compositions can have anthralin contents of 0.1% to 5.0% by weight or more and are useful for the treatment of psoriasis in non-hospitalized patients. In addition, the results of accelerated studies on the stability at high temperature storage and the Arrhenius diagrams established using these results for these compositions make it possible to predict for anthralin and the compositions a stability of more than two years at room temperature, stability being evaluated by HPLC. For these studies, a persistence of less than 90% of the anthralin titer is considered unacceptable.
Pour démontrer la stabilité des compositions CD.YD.F - 13 - WW-0031 * d'anthraline de l'invention, on a préparé des gels contenant 1% en poids d'anthraline (plus 0,05% en poids de surtitrage) conformément à la constitution du gel de base donnée ci-après dans l'exemple 1. Tous ces gels sont conformes a la composition du gel de base et sont identiques, sauf pour ce qui est du surfactif. En plus des gels préparés avec les surfactifs anioniques v * stables aux acides et solubles dans l'eau de l'inven- ^ tion, on a préparé des gels à l'aide de Richamate 1655, i qui est une amine surfactive cationique produite par laTo demonstrate the stability of the CD.YD.F - 13 - WW-0031 * anthralin compositions of the invention, gels were prepared containing 1% by weight of anthralin (plus 0.05% by weight of surtitle) in accordance with the constitution of the base gel given below in Example 1. All of these gels conform to the composition of the base gel and are identical, except as regards the surfactant. In addition to the gels prepared with the acid-soluble and water-soluble anionic surfactants v * of the invention, gels were prepared using Richamate 1655, i which is a cationic surfactant amine produced by the
Société Richardson Company, et à l'aide de stéarate de triéthanolamine, qui est un surfactif anionique instable aux acides et soluble dans l'eau, pour montrer 1'absence de stabilité de 1'anthraline dans des gels contenant des surfactifs de ces classes particulières. Les échantillons ont été examinés après conservation à la température ambiante, à 35eC et 45°C.Société Richardson Company, and using triethanolamine stearate, which is an anionic acid-soluble and water-soluble surfactant, to show the lack of stability of anthralin in gels containing surfactants of these particular classes . The samples were examined after storage at room temperature, 35 ° C and 45 ° C.
EXEMPLE 1,-EXAMPLE 1, -
Composition de gel de base.Basic gel composition.
Partie A £Part A £
Huile minérale (USP) 164Mineral oil (USP) 164
Gallate de propyle 0,5 BHT 2,0Propyl gallate 0.5 BHT 2.0
Acide salicylique 2,0Salicylic acid 2.0
Oleth-2 (CTFA) 60,0Oleth-2 (CTFA) 60.0
Isoceteth-20 (CTFA) 200,0Isoceteth-20 (CTFA) 200.0
Palmitate d'ascorbyle 1,0Ascorbyle palmitate 1.0
Anthraline 10,5 kAnthralin 10.5k
Partie BPart B
PEG-8 (CTFA) 50,0PEG-8 (CTFA) 50.0
Solution de sorbitol à 70% 20,0 EDTA 1,0Sorbitol 70% solution 20.0 EDTA 1.0
Bisulfite de sodium 1,0Sodium bisulfite 1.0
Acide ascorbique 10,0Ascorbic acid 10.0
Surfactif 5,0 CD.YD.F - 14 - WW-0031Surfactant 5.0 CD.YD.F - 14 - WW-0031
Eau purifiée (USP) pour faire 1000,0Purified water (USP) to make 1000.0
On prépare les compositions en mélangeant les composants de la partie A et en les chauffant à 90°C. On poursuit l'agitation jusqu'à ce que tous les solides soient mélangés. On mélange les composants de la partie 4 B dans un récipient distinct et on les chauffe à 90°CThe compositions are prepared by mixing the components of Part A and heating them to 90 ° C. Stirring is continued until all the solids are mixed. The components of part 4 B are mixed in a separate container and heated to 90 ° C
en poursuivant l'agitation jusqu'à dissolution de tous v les solides. On ajoute la partie B à la partie A et on agite le mélange résultant. On poursuit l'agitation ^ pendant 10 minutes tout en maintenant la température à 90eC. On refroidit le gel à la température d'emballage et on l'emballe, sous gaz inerte, dans des tubes d'aluminium convenablement enduits sur la face intérieure afin qu'il ne réagissent pas avec le produit.continuing stirring until all solids are dissolved. Part B is added to part A and the resulting mixture is stirred. Stirring is continued for 10 minutes while maintaining the temperature at 90 ° C. The gel is cooled to packaging temperature and packaged, under inert gas, in aluminum tubes suitably coated on the inside so that it does not react with the product.
TABLEAU ITABLE I
Stabilité de l'anthralineAnthralin stability
Composition Température Ini- Equivalent à du de tial 45 215 surfactif conservation jours jours A. Laurylsulfate TA 1,05% 1,027% 1,09% de sodium 35°C 1,05% * 0,96% 45 eC 1,05% 1,006% 0,718% B. Amine cationique TA 1,05% 0,529% 0,42% s. (Richamate 1655) 35°C 1,05% 0% 0% 45 °C 1,05% 0% 0% C. Stéarate de TA 1,05% 0,599% 0,084% triéthanolamine 35°C 1,05% * 0% 45 °C 1,05% 0,343% 0,058% D. Dioctylsulfosuc- TA 1,05% 1,045% 1,07% cinate de sodium 35°C 1,05% * 0,989% 45°C 1,05% 0,978% 0,762% CD.YD.F - 15 - WW-0031 E. Alkyloléfine TA 1,05% 1,080% 1,06% sulfonate de 35°C 1,05% * 0, 935% sodium 45°C 1,05% 1,012% 0,800% F. Cocyliséthionate TA 1,05% 1,076% 1,09%** de sodium 35eC 1,05% * 0,958% 45eC 1,05% 1,026% 0,833% G. Oleth-3-phosphate TA 1,05% 1,091% 1,09% -» . de DEA 35eC 1,05% * 0,989% α 45°C 1,05% 1,049% 0,777% H. Laurethsulfate TA 1,05% 1,089% 1,0 94% de sodium 35°C 1,05% * 0, 982% 45°C 1,05% 1,046% 0,585% I. Laurylsulfonate TA 1,05% 1,069% 1,054% de sodium 35°C 1,05% * 0, 928% 45eC 1,05% 0 , 943 % 0,781% J. Octoxynol-3-sul- TA 1,05% 1,378% 0,994% fonate de sodium 35eC 1,05% * 0,936% 45°C 1,05% 1,019% 0,785% * Détermination non réalisée.Composition Temperature Ini- Equivalent to tial 45 215 surfactant storage days days A. Laurylsulfate TA 1.05% 1.027% 1.09% sodium 35 ° C 1.05% * 0.96% 45 eC 1.05% 1.006 % 0.718% B. Cationic amine TA 1.05% 0.529% 0.42% s. (Richamate 1655) 35 ° C 1.05% 0% 0% 45 ° C 1.05% 0% 0% C. MT stearate 1.05% 0.599% 0.084% triethanolamine 35 ° C 1.05% * 0% 45 ° C 1.05% 0.343% 0.058% D. Dioctylsulfosuc- TA 1.05% 1.045% 1.07% sodium cinate 35 ° C 1.05% * 0.989% 45 ° C 1.05% 0.978% 0.762% CD.YD.F - 15 - WW-0031 E. Alkylolefin TA 1.05% 1.080% 1.06% sulfonate 35 ° C 1.05% * 0.935% sodium 45 ° C 1.05% 1.012% 0.800 % F. Cocylisethionate TA 1.05% 1.076% 1.09% ** sodium 35eC 1.05% * 0.958% 45eC 1.05% 1.026% 0.833% G. Oleth-3-phosphate TA 1.05% 1.091% 1.09% - ”. DEA 35eC 1.05% * 0.989% α 45 ° C 1.05% 1.049% 0.777% H. Laurethsulfate TA 1.05% 1.089% 1.0 94% sodium 35 ° C 1.05% * 0.982 % 45 ° C 1.05% 1.046% 0.585% I. Laurylsulfonate TA 1.05% 1.069% 1.054% sodium 35 ° C 1.05% * 0.928% 45eC 1.05% 0.943% 0.781% J Octoxynol-3-sul- TA 1.05% 1.378% 0.994% sodium fonate 35eC 1.05% * 0.936% 45 ° C 1.05% 1.019% 0.785% * Determination not carried out.
** Bien que les données pour 45 jours et 215 jours indiquent que les échantillons de 215 jours ont une plus grande stabilité que ceux de 45 jours, ceci est attribuable au fait que la technique analytique n'est pas suffisamment sensible pour révéler des différences à ces faibles concen-» trations.** Although the data for 45 days and 215 days indicates that the 215-day samples have greater stability than the 45-day samples, this is due to the fact that the analytical technique is not sensitive enough to reveal differences in these weak concentrations.
On utilise la composition de gel de base de l'exemple 1 avec des concentrations plus élevées en surfactif pour montrer les limites supérieures de l'intervalle où les surfactifs anioniques stables aux acides et solubles dans l'eau conformes à l'invention CD.YD.F - 16 - WW-0031 * peuvent être utilisés. Bien que des concentrations encore plus élevées soient possibles, l'irritation cutanée est un facteur limitatif. Le tableau II ci-après reprend les résultats de cette étude.The base gel composition of Example 1 is used with higher surfactant concentrations to show the upper limits of the range where the acid-stable and water-soluble anionic surfactants according to the invention CD.YD .F - 16 - WW-0031 * can be used. Although even higher concentrations are possible, skin irritation is a limiting factor. Table II below summarizes the results of this study.
TABLEAU IITABLE II
^ * Composition Température Ini- Equivalent à du de tial 45 215 surfactif conservation jours jours A. Laurylsulfate TA 1,05% 1,068% 1,09% de sodium (5%)35°C 1,05% -* -* 45°C*** 1,05% 0,978% 0,136% B. Laurylsulfate TA 1,05% 1,01% 1,03% de sodium (10%) 35°C 1,05% -* 0,932% 45 °C*** 1,05% 0,389% 0,119% *** La perte d'activité dans ces échantillons semble résulter de fuites dans les tubes dues à des joints défectueux et à la baisse de viscosité à haute température.^ * Composition Temperature Ini- Equivalent to tial 45 215 surfactant conservation days days A. Laurylsulfate TA 1.05% 1.068% 1.09% sodium (5%) 35 ° C 1.05% - * - * 45 ° C *** 1.05% 0.978% 0.136% B. Laurylsulfate TA 1.05% 1.01% 1.03% sodium (10%) 35 ° C 1.05% - * 0.932% 45 ° C ** * 1.05% 0.389% 0.119% *** The loss of activity in these samples seems to result from leaks in the tubes due to defective seals and the decrease in viscosity at high temperature.
* Détermination non effectuée.* Determination not carried out.
EXEMPLE 2.-EXAMPLE 2.-
On prépare une composition gélifiée satisfaisante de la constitution ci-après : ' Partie A g i Anthraline (y compris 15% de surtitrage) 1,15 , Isoceteth-20 (CTFA) 20,0A satisfactory gelled composition of the following constitution is prepared: 'Part A g i Anthraline (including 15% surtitling) 1.15, Isoceteth-20 (CTFA) 20.0
Huile minérale (USP) 16,0Mineral oil (USP) 16.0
Oleth-2 (CTFA) 6,0Oleth-2 (CTFA) 6.0
Acide salicylique 0,2Salicylic acid 0.2
Palmitate d'ascorbyle 0,1 BHT 0,1Ascorbyl palmitate 0.1 BHT 0.1
Gallate de propyle 0,01 CD.YD.F - 17 - WW-0031Propyl gallate 0.01 CD.YD.F - 17 - WW-0031
Partie BPart B
PEG-8 (CTFA) 5,0PEG-8 (CTFA) 5.0
Solution de sorbitol à 70% 2,0Sorbitol solution 70% 2.0
Acide ascorbique 1,0Ascorbic acid 1.0
Laurylsulfate de sodium 0,3Sodium lauryl sulfate 0.3
Acide citrique 0,1Citric acid 0.1
Bisulfite de sodium 0,05 * * EDTA 0,01 % Eau purifiée (USP) pour faire 100,00Sodium bisulfite 0.05 * * EDTA 0.01% Purified water (USP) to make 100.00
On prépare le gel en mélangeant les composants de la partie A et en les chauffant à 90 °C. On poursuit l'agitation jusqu'à homogénéité de tous les solides. Dans un récipient distinct, on mélange les composants de la partie B et on les chauffe à 90°C en poursuivant l'agitation jusqu'à dissolution de tous les solides. On mélange la partie A avec la partie B et on poursuit 1'agitation pendant 10 minutes tout en maintenant la température à 90°C. On refroidit le gel résultant jusqu'à la température d'emballage et on l'emballe dans des tubes d'aluminium portant un enduit intérieur inerte, en atmosphère de gaz inerte.The gel is prepared by mixing the components of part A and heating them to 90 ° C. Stirring is continued until all the solids are homogeneous. In a separate container, the components of part B are mixed and heated to 90 ° C., continuing to agitate until all the solids have dissolved. Part A is mixed with Part B and stirring is continued for 10 minutes while maintaining the temperature at 90 ° C. The resulting gel is cooled to packaging temperature and packed in aluminum tubes with an inert inner coating in an atmosphere of inert gas.
On soumet la composition de l'exemple 2 à l'évaluation clinique. Dans tous les cas, on utilise la i même composition, mais en modifiant la concentration en anthraline. Les études cliniques sont menées par des dermatologues cliniciens ayant une longue expérience de ^ l'évaluation des médicaments utilisés pour le traite- - ment du psoriasis.The composition of Example 2 is subjected to clinical evaluation. In all cases, the same composition is used, but by modifying the concentration of anthralin. Clinical studies are carried out by clinical dermatologists with long experience in the evaluation of drugs used for the treatment of psoriasis.
Ces études cliniques démontrent que les gels conformes à l'invention qui contiennent 0,5 à 2% en poids d*anthraline donnent des résultats spécialement bons chez les patients qui sont traités une fois par jour pendant une durée de 10 à 20 minutes lors d'un traitement s'étendant sur 6 semaines. Les patients traités de la sorte sont atteints de psoriasis s'éche- CD.YD.F - 18 - WW-0031 lonnant de lésions localisées à des lésions atteignant la majeure partie de la surface du corps. L'état des patients est évalué après 6 semaines. Les résultats des évaluations sont rassemblés au tableau III et montrent clairement l'efficacité d'un gel contenant 0,5 à 2% en » poids d’anthraline qui est stabilisé conformément à 1'invention.These clinical studies demonstrate that the gels according to the invention which contain 0.5 to 2% by weight of anthralin give particularly good results in patients who are treated once a day for a period of 10 to 20 minutes during '' a treatment extending over 6 weeks. Patients treated in this way develop psoriasis. CD.YD.F - 18 - WW-0031 ranging from localized lesions to lesions reaching most of the surface of the body. The condition of the patients is evaluated after 6 weeks. The results of the evaluations are collated in Table III and clearly show the effectiveness of a gel containing 0.5 to 2% by weight of anthralin which is stabilized in accordance with the invention.
v N.v N.
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CD.YD.F - 20 - WW-0031 yCD.YD.F - 20 - WW-0031 y
Il est intéressant d'observer que l'évaluation clinique de la composition de l'exemple 6 a été entreprise. Les résultats préliminaires n'ont révélé aucune différence pour ce qui est de l'efficacité clinique dans un traitement à court terme du psoriasis entre la composition de l'exemple 2 (dont la phase aqueuse contient un antioxydant soluble dans 1'eau) et la composition de l'exemple 6 (dont la phase aqueuse ne * contient pas d'antioxydant soluble dans l'eau.It is interesting to observe that the clinical evaluation of the composition of Example 6 was undertaken. Preliminary results revealed no difference in clinical efficacy in short-term treatment of psoriasis between the composition of Example 2 (the aqueous phase of which contains a water-soluble antioxidant) and the composition of Example 6 (the aqueous phase of which * does not contain any water-soluble antioxidant.
Il convient d'observer que la solution apportée au problème de la stabilité de l'anthraline par les compositions de l'invention facilite le traitement à court terme et est très favorable pour le traitement du psoriasis.It should be observed that the solution provided to the problem of the stability of anthralin by the compositions of the invention facilitates short-term treatment and is very favorable for the treatment of psoriasis.
EXEMPLE 5.-EXAMPLE 5.-
On prépare une crème satisfaisante de la constitution suivante :A satisfactory cream of the following constitution is prepared:
Partie A çjPart A çj
Vaseline 200,0Vaseline 200.0
Huile minérale (USP) 50,0Mineral oil (USP) 50.0
Steareth-2 (CTFA) 12,5Steareth-2 (CTFA) 12.5
Steareth-100 (CTFA) 2,5Steareth-100 (CTFA) 2.5
Anthraline (y compris 15% de surtitrage) 11,5+Anthralin (including 15% surcharge) 11.5+
Acide salicylique 3,5Salicylic acid 3.5
Gailate de propyle 0,05 BHT 0,5 ^ Palmitate d'ascorbyle 0,5Propyl gailate 0.05 BHT 0.5 ^ Ascorbyl palmitate 0.5
s. Partie Bs. Part B
Laurylsulfate de sodium 1,50Sodium lauryl sulfate 1.50
Acide ascorbique 2,0 PEG-8 (CTFA) 60,0Ascorbic acid 2.0 PEG-8 (CTFA) 60.0
Phosphate de sodium séché 0,75 EDTA 0,5Dried sodium phosphate 0.75 EDTA 0.5
Acide sorbique 0,5Sorbic acid 0.5
Gomme de xanthane (USP) 3,25 CD.YD.F - 21 - WW-0031Xanthan gum (USP) 3.25 CD.YD.F - 21 - WW-0031
Eau purifiée (USP) pour faire 500,00Purified water (USP) to make 500.00
On prépare la crème en mélangeant les composants de la partie A en les chauffant à 70°C. On poursuit l'agitation jusqu'à homogénéité de tous les solides. Dans un récipient distinct, on mélange les » composants de la partie B et on les chauffe à 70 °C en poursuivant l'agitation jusqu'à dissolution de tous les ^ solides. On mélange la partie B avec la partie A et on v" poursuit l'agitation en maintenant une température de i 70°C jusqu'à homogénéisation complète. On refroidit la crème résultante à la température d'emballage et on 1'emballe.The cream is prepared by mixing the components of part A by heating them to 70 ° C. Stirring is continued until all the solids are homogeneous. In a separate container, the components of Part B are mixed and heated to 70 ° C with further stirring until all the solids are dissolved. Part B is mixed with Part A and the stirring is continued, maintaining a temperature of 70 ° C. until complete homogenization. The resulting cream is cooled to packaging temperature and packaged.
EXEMPLE 4.-EXAMPLE 4.-
On prépare une composition en bâton satisfaisante de la constitution ci-après : 2A satisfactory stick composition of the following constitution is prepared: 2
Syncrowax HGL-C (Croda) 45,0Syncrowax HGL-C (Croda) 45.0
Syncrowax ERL-C (Croda) 15,0Syncrowax ERL-C (Croda) 15.0
Vaseline 310,0Vaseline 310.0
Huile minérale (USP) 120,0Mineral oil (USP) 120.0
Acide salicylique 0,5Salicylic acid 0.5
Gallate de propyle 0,05 BHT 0,25 ' Palmitate d'ascorbyle 0,5Propyl gallate 0.05 BHT 0.25 'Ascorbyl palmitate 0.5
Laurylsulfate de sodium 2,5Sodium lauryl sulfate 2.5
Acide ascorbique 0,250.25 ascorbic acid
Anthraline 5,75 ÿ Eau purifiée (USP) 4,0Anthralin 5.75 ÿ Purified water (USP) 4.0
On dissout le laurylsulfate de sodium et l'acide ascorbique dans l'eau et on les ajoute aux autres composants qui ont été préchauffés à 80°C, puis on refroidit à 75°C. On coule la composition ensuite dans des moules où on la laisse refroidir et prendre en masse avant de l'emballer.Sodium lauryl sulfate and ascorbic acid are dissolved in water and added to the other components which have been preheated to 80 ° C, then cooled to 75 ° C. The composition is then poured into molds where it is allowed to cool and solidify before packaging.
CD.YD.F - 22 - WW-0031 t EXEMPLE 5,-CD.YD.F - 22 - WW-0031 t EXAMPLE 5, -
On prépare une pommade satisfaisante de la constitution ci-après :A satisfactory ointment of the following constitution is prepared:
Alcool cétostéarylique 280,0Cetostearyl alcohol 280.0
Paraffine blanche molle 500,0Soft white paraffin 500.0
Paraffine liquide 200,0 K “ Laurylsulfate de sodium 5,0Liquid paraffin 200.0 K “Sodium lauryl sulfate 5.0
Acide salicylique 2,0Salicylic acid 2.0
Palmitate d'ascorbyle 1,0 BHA 0,5 EDTA 0,05Ascorbyl palmitate 1.0 BHA 0.5 EDTA 0.05
Acide ascorbique 0,05Ascorbic acid 0.05
Anthraline 11,5Anthralin 11.5
Eau purifiée (USP) 4,00Purified water (USP) 4.00
On mélange vivement tous les composants, sauf 1'anthraline, avec l'eau à 75°C jusqu'à ce qu'il n'apparaisse plus de bulles. On ajoute ensuite l'anthraline et on poursuit 1'agitation pendant encore 30 minutes. On refroidit la composition à 55eC et on l'emballe.All the components, except the anthralin, are thoroughly mixed with water at 75 ° C. until no more bubbles appear. Anthralin is then added and stirring is continued for another 30 minutes. The composition is cooled to 55 ° C. and packaged.
Les exemples 6 et 7 illustrent deux gels supplémentaires qui peuvent être préparés suivant le * procédé de l'exemple 1 et qui sont extrêmement stables à long terme.Examples 6 and 7 illustrate two additional gels which can be prepared according to the method of Example 1 and which are extremely stable over the long term.
EXEMPLE 6.-EXAMPLE 6.-
Partie A cjPart A cj
Anthraline 11,5Anthralin 11.5
Isoceteth-20 (CTFA) 200,0Isoceteth-20 (CTFA) 200.0
Oleth-2 (CTFA) 60,0Oleth-2 (CTFA) 60.0
Huile minérale (USP) 165,0Mineral oil (USP) 165.0
Gallate de propyle 0,1 BHT 1,0Propyl gallate 0.1 BHT 1.0
Acide salicylique 2,0Salicylic acid 2.0
Palmitate d'ascorbyle 1,0 CD.YD.F - 23 - WW-0031Ascorbyle palmitate 1.0 CD.YD.F - 23 - WW-0031
Partie BPart B
PEG-8 (CTPA) 50,0PEG-8 (CTPA) 50.0
Sorbitol (solution à 70%) 20,0 EDTA 0,2Sorbitol (70% solution) 20.0 EDTA 0.2
Acide citrique 5,5Citric acid 5.5
Laurylsulfate de sodium 5,0Sodium lauryl sulfate 5.0
Eau purifiée (USP) pour faire 1000,0 v EXEMPLE 7,-Purified water (USP) to make 1000.0 v EXAMPLE 7, -
Partie A çj * Anthraline 10,5Part A çj * Anthraline 10.5
Isoceteth-20 (CTFA) 200,0 01eth-2 (CTFA) 60,0Isoceteth-20 (CTFA) 200.0 01eth-2 (CTFA) 60.0
Huile minérale (USP) 160,0Mineral oil (USP) 160.0
Gallate de propyle 0,5 BHT 2,0Propyl gallate 0.5 BHT 2.0
Acide salicylique 2,0Salicylic acid 2.0
Palmitate d'ascorbyle 1,0Ascorbyle palmitate 1.0
Partie BPart B
PEG-8 (CTFA) 50,0PEG-8 (CTFA) 50.0
Sorbitol (solution à 70%) 20,0Sorbitol (70% solution) 20.0
Acide ascorbique 10,0Ascorbic acid 10.0
Bisulfite de sodium 1,0 EDTA 1,0Sodium bisulphite 1.0 EDTA 1.0
Laurylsulfate de sodium 5,0Sodium lauryl sulfate 5.0
Eau purifiée (USP) pour faire 1000,0Purified water (USP) to make 1000.0
Bien que les compositions d1anthraline de l'invention puissent être présentées et utilisées sous forme de crèmes, de gels, de pommades ou de bâtons, la H* préférence va aux crèmes et aux gels en raison de la facilité d'application.Although the anthralin compositions of the invention can be presented and used in the form of creams, gels, ointments or sticks, the preference is given to creams and gels because of the ease of application.
Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre.Although various embodiments and details have been described to illustrate the invention, it goes without saying that it is susceptible of numerous variants and modifications without departing from its scope.
CD.YD.F - 24 - WW-0031CD.YD.F - 24 - WW-0031
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Legal Events
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