LU85177A1 - DIAGNOSTIC MEANS - Google Patents

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LU85177A1
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LU
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complex
salt
iii
acid
diagnostic agent
Prior art date
Application number
LU85177A
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German (de)
Inventor
Heinz Gries
Hanns-Joachim Weinmann
Douwe Rosenberg
Original Assignee
Schering Ag
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Description

I · - 12 -I · - 12 -

Beschreibungdescription

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention relates to the subject matter characterized in the claims.

Komplexe bzvi/. deren Salze werden seit längerem in der Medizin benutzt, so z.B. als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z.B. Eisen) und als Antidots (hierbei werden Calcium -oder Zink-Komplexe bevorzugt) zur Entgiftung bei ä versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren ^ radioaktiven Isotopen. Es wurde nun gefunden, daß physio- > logisch verträgliche Komplexsalze, aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralionen eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kationen einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure überraschenderweise hervorragend zur Herstellung diagnostischer Mittel geeignet sind, die sich zur Anwendung in der NMR-, Röntgen- oder Ultraschall-Diagnostik eignen.Complex bzvi /. their salts have long been used in medicine, e.g. as an aid to the administration of poorly soluble ions (e.g. iron) and as antidotes (calcium or zinc complexes are preferred) for detoxification in the event of accidental incorporation of heavy metals or their ^ radioactive isotopes. It has now been found that physiologically-> logically compatible complex salts, from the anion of a complexing acid and one or more central ions of an element of atomic numbers 21 to 29, 42, 44 or 57 to 83 and optionally one or more physiologically acceptable cations of an inorganic and / or organic base or amino acid are surprisingly particularly suitable for the production of diagnostic agents that are suitable for use in NMR, X-ray or ultrasound diagnostics.

Das Element der obengenannten Ordnungszahl, welches das oder die Zentralionen des physiologisch verträglichen Kom-«plexsalzes bildet, darf für den angestrebten Verwendungszweck des erfindungsgemäßen diagnostischen Mittels selbstverständlich nicht radioaktiv sein.The element of the above-mentioned atomic number, which forms the central ion or ions of the physiologically compatible complex salt, must of course not be radioactive for the intended use of the diagnostic agent according to the invention.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der NMR-* Diagnostik bestimmt (siehe die Europäische Patentanmeldung 71 564), so muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 bis 29,If the agent according to the invention is intended for use in NMR diagnostics (see European patent application 71 564), the central ion of the complex salt must be paramagnetic. These are in particular the divalent and trivalent ions of the elements of atomic numbers 21 to 29,

LL

* * - 13 - 42, 44 und 58 bis 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)- 's* * - 13 - 42, 44 and 58 to 70. Suitable ions are, for example, chromium (III) -, manganese (II) -, iron (III) -, iron (II) -, cobalt (II) -, nickel ( II) -, copper (II) -, praseodymium (III) - 's

Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)- und Erbium(III)-ion.Neodymium (III), samarium (III) and ytterbium (III) ion. Because of their very strong magnetic moment, gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III) and erbium (III) ions are particularly preferred.

_ Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-_ Is the agent according to the invention for use in X-ray

Diagnostik bestimmt, so muß das Zentralion sich von einem £ Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichendeDiagnostics determined, so the central ion must be derived from a £ element higher atomic number in order to obtain a sufficient

Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 57 und 83 enthalten, geeignet sind; dies sind beispielsweise das Lanthan(III)-ion, die obengenannten Ionen der Lanthanidenreihe, das Gold(III)-ion, das Blei(II)- ion oder insbesondere das Wismut(III)-ion.To achieve absorption of the X-rays. It has been found that diagnostic agents which contain a physiologically compatible complex salt with central ions of elements of atomic numbers between 57 and 83 are suitable for this purpose; These are, for example, the lanthanum (III) ion, the above-mentioned ions of the lanthanide series, the gold (III) ion, the lead (II) ion or in particular the bismuth (III) ion.

Sowohl die erfindungsgemäßen Mittel, die zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt sind, als auch jene, die - zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt sind, eignen sich zur Anwendung in der Ultraschall-Diagnostik.Both the agents according to the invention, which are intended for use in NMR diagnostics, and those which are intended for use in X-ray diagnostics, are suitable for use in ultrasound diagnostics.

Als komplexbildende Säuren sind solche geeignet, die man üblicherweise zur Komplexbildung der obengenannten Zentral-v ionen verwendet. Geeignete komplexbildende Säuren sind beispielsweise solche, die 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8Suitable complexing acids are those which are usually used for complexing the above-mentioned central ions. Suitable complex-forming acids are, for example, those which have 3 to 12, preferably 3 to 8

AA

s « - 14 -s «- 14 -

Methylenphosphonsäure-Gruppen, Methylencarbohydroxamsäure-Gruppen, Carboxyethylidengruppen oder insbesondere Carboxy-methylengruppen enthalten, von denen jeweils eine, zwei ” oder drei an ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoffatom gebunden sind. Sind drei der aziden Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden, dann liegen die den Komplexsalzen der allgemeinen Formel II gemäß Patentanspruch 2 zugrundeliegenden komplexbildenden Säuren vor. Sind jeweils nur eine oder zwei der aziden Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden, so ist der Stickstoff über ein gegebenenfalls substituiertes Ethylen oder über bis zu vier, jeweils durch ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoff-oder Sauerstoff-oder Schwefelatom getrennte Ethyleneinheiten an ein weiteres Stickstoffatom gebunden. Bevorzugte kom plexbildende Säuren dieses Typus sind solche der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2.Contain methylenephosphonic acid groups, methylene carbohydroxamic acid groups, carboxyethylidene groups or in particular carboxymethylene groups, of which one, two ”or three are each bonded to a nitrogen atom which aids in complex formation. If three of the acidic groups are bonded to a nitrogen atom, then the complex-forming acids on which the complex salts of the general formula II are based are present. If only one or two of the acidic groups are bonded to a nitrogen atom, the nitrogen is bonded to a further nitrogen atom via an optionally substituted ethylene or via up to four ethylene units, each separated by a nitrogen or oxygen or sulfur atom which aids in the complex formation. Preferred complex-forming acids of this type are those of the general formula I according to claim 2.

Die komplexbildenden Säuren können als Konjugate mit Biomolekülen verknüpft werden, von denen bekannt ist, daß sie sich in dem zu untersuchenden Organ oder Organteil besonders anreichern. Solche Biomoleküle sind beispielweise Hormone wie Insulin, Prostaglandine, Steroidhormone, Amino-zucker, Peptide, Proteine oder Lipide, Besonders hervorzuheben sind Konjugate mit Albuminen, wie Humanserumalbumin, Anti- -körpern, wie zum Beispiel monoklonale für tumorassoziierte Antigene spezifische Antikörper oder Antimyosin. Die hieraus gebildeten diagnostischen Mittel eignen sich beispielsweise - *- zur Anwendung in der Tumor- und Infarkt- Diagnostik. FürThe complex-forming acids can be linked as conjugates with biomolecules which are known to accumulate particularly well in the organ or organ part to be examined. Such biomolecules are, for example, hormones such as insulin, prostaglandins, steroid hormones, amino sugars, peptides, proteins or lipids. Particular mention should be made of conjugates with albumins, such as human serum albumin, antibodies, such as monoclonal antibodies or antimyosin specific for tumor-associated antigens. The diagnostic agents formed from this are suitable, for example, for use in tumor and infarct diagnostics. For

Leberuntersuchungen eignen sich beispielsweise Konjugate oder Einschlußverbindungen mit Liposomen, die beispielsweise als unilamellare oder multilamellare Phosphatidylcholin-Cholesterol-Vesikel eingesetzt werden. Die Konjugatbildung erfolgt entweder über eine Carboxylgruppe der komplexbildenden Säure oder im Falle der Proteine oder Peptide auch über eine L· s t - 15 - (CH2VC6H4-W-Liver examinations are suitable, for example, for conjugates or inclusion compounds with liposomes, which are used, for example, as unilamellar or multilamellar phosphatidylcholine-cholesterol vesicles. The conjugate formation takes place either via a carboxyl group of the complex-forming acid or, in the case of the proteins or peptides, also via a L · s t - 15 - (CH2VC6H4-W-

Gruppe, «fie sie im Patentanspruch 2 definiert ist. Es können bei der -Kon jugatbildung der komplexbildenden Säuren mit 'Proteinen, Peptiden oder Lipiden teilweise mehrere Säurereste an das makromolekulare Biomolekül gebunden werden. In diesem ' Fall kann jeder komplexbildende Säurerest ein Zentralion tragen. Sind die komplexbildenden Säuren nicht an Biomoleküle gebunden, tragen sie gegebenenfalls zwei Zentralionen, insbesondere ein Zentralion.Group, «as defined in claim 2. When conjugating the complex-forming acids with proteins, peptides or lipids, several acid residues can sometimes be bound to the macromolecular biomolecule. In this case, each complex-forming acid residue can carry a central ion. If the complex-forming acids are not bound to biomolecules, they may carry two central ions, in particular one central ion.

••

Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel IaSuitable complex salts of the general formula I according to claim 2 are, for example, those of the general formula Ia

X-CH_ CH,,-XX-CH_ CH ,, - X

2 / 1 ^ N-CHR„-CHR,-N (Ia), / Z 3 \ 72/1 ^ N-CHR „-CHR, -N (Ia), / Z 3 \ 7

V-CHl^ CHR1-VV-CHl ^ CHR1-V

worin X, V, R^, R2» und R^ die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.wherein X, V, R ^, R2 »and R ^ have the meaning given in claim 2.

Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ia φ eignen sich unter anderem folgende komplexbildenden Säuren: die Ethyl-endiamintetraessigsäure, die Ethylendiamintetra-acethydroxamsäure, die trans-1.2-Cyclohexylendiamintetra-essigsäure,die Dl-2.3-Butylendiamintetraessigsäure, die DL-1.2-Butylendiamintetraessigsäure, die Dl-1.2-Propylen-ζ diamintetraessigsäure, die 1.2-Diphenylethylendiamintetra-essigsäure, die Ethylendinitrilotetrakis(methanphosphon-säure) und die N-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin-triessig-säure.The following complex-forming acids are suitable for the preparation of the complex salts of the general formula Ia φ: the ethyl-endiamine-tetraacetic acid, the ethylenediaminetetra-acethydroxamic acid, the trans-1,2-cyclohexylene-diamine-tetra-acetic acid, the Dl-2,3-butylene-diamine-tetra-acetic acid, the DL-1,2-butylenediamine-tetra-acetic acid the Dl-1,2-propylene-ζ diamintetraacetic acid, the 1,2-diphenylethylenediaminetetraacetic acid, the ethylenedinitrilotetrakis (methanephosphonic acid) and the N- (2-hydroxyethyl) ethylenediamine-triacetic acid.

L,L,

LL

- 16 -- 16 -

Weitere geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel IbFurther suitable complex salts of the general formula I according to claim 2 are, for example, those of the general formula Ib

x-ch2v /CH2-Xx-ch2v / CH2-X

N-CH -CH,-(Z-CH_-CH_)m- N (Ib), . 2 2 2 2 m vN-CH -CH, - (Z-CH_-CH_) m- N (Ib),. 2 2 2 2 m from

V-CHR1 CHR^VV-CHR1 CHR ^ V

worin X, V, Z, R^ und m die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen. Falls 2' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, sind Komplexsalze mit m in der Bedeutung von 1 oder 2 bevorzugt.wherein X, V, Z, R ^ and m have the meaning given in claim 2. If 2 'represents an oxygen atom or a sulfur atom, complex salts with m meaning 1 or 2 are preferred.

Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ib eignen sich unter anderem folgende komplexbildenden Säuren: die Diethylentriaminpentaessigsäure, die Triethylentetramin-hexaessigsäure, die Tetraethy1enpentaminheptaessigsäure , die 13.23-Dioxo-15.18.21-tris(carboxymethyl)-12.15.18.21.24-pentaazapentatriacontandisäure, die 3.9-Bis-(1-carboxyethyl)- 3.6.9-triazaundecandisäure, die Diethylentriaminpentakis-(methylenphosphonsäure), die 1.10-Diaza-4.7-dioxadecan-l.1.- 10.10- tetraessigsäure und die 1.10-Diaza-4,7-dithiadecan- 1.1.10.10- tetraessigsäure .The following complex-forming acids are suitable for the preparation of the complex salts of the general formula Ib: the diethylenetriaminepentaacetic acid, the triethylenetetramine-hexaacetic acid, the tetraethylene-1-pentamineheptaacetic acid, the 13.23-dioxo-15.18.21-tris (carboxymethyl) -12.15.18.2isapentic acid and the pentacetic acid 3.9-bis- (1-carboxyethyl) - 3.6.9-triazaundecanedioic acid, the diethylenetriaminepentakis (methylenephosphonic acid), the 1.10-diaza-4.7-dioxadecane-1.1.-10.10-tetraacetic acid and the 1.10-diaza-4.7- dithiadecan- 1.1.10.10- tetraacetic acid.

Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 sind ferner solche der allgemeinen Formel IcSuitable complex salts of the general formula I according to claim 2 are also those of the general formula Ic

X-CH2 /CH2"XX-CH2 / CH2 "X

X N-CH_-CH_-NX N-CH_-CH_-N

..¾ ! U Z t CH2 CH2 (ÇV. (c)Vw CIc)’..¾! U Z t CH2 CH2 (ÇV. (C) Vw CIc) ’

N-CH_-CH„-NN-CH_-CH "-N

S 2 2 \S 2 2 \

X-CH2 CH2-XX-CH2 CH2-X

worin X und w die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.wherein X and w have the meaning given in claim 2.

,Α Λ 1 * - 17 -, Α Λ 1 * - 17 -

Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ic eignen sich unter anderem folgende komplexbildende Säuren: die 1.4,8.11-Tetraazacyclotetradecantetraessigsäure und insbesonders die 1.4.7.10-Tetraazacyclododecantetraessigsäure.The following complex-forming acids are suitable for the preparation of the complex salts of the general formula Ic: the 1,4,8.11-tetraazacyclotetradecanetetraacetic acid and in particular the 1.4.7.10-tetraazacyclododecanetetraacetic acid.

Weitere komplexbildende Säuren, die sich zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel I eignen sind zum Beispiel: das 1.2.3-Tris-[bis-(carboxymethyl)-amino-]-Ä propan und die Nitrilotris-(ethylennitrilo)-hexaessigsäure.Further complex-forming acids which are suitable for the preparation of the complex salts of the general formula I are, for example: the 1.2.3-tris [bis- (carboxymethyl) amino -] - propane and the nitrilotris- (ethylene nitrilo) hexaacetic acid.

^ Als Beispiel einer komplexbildenden Säure zur Herstellung - von Komplexsalzen der allgemeinen Formel II sei die Nitrilo- triessigsäure genannt.^ As an example of a complex-forming acid for the production of complex salts of the general formula II, nitrilotriacetic acid may be mentioned.

Wenn nicht alle aziden Wasserstoffatome der komplexbildenden Säure durch das Zentralion oder die Zentralionen substituiert u/erden, ist es zwecks Erhöhung der Löslichkeit des Komplexsalzes zweckmäßig, die verbleibenden Wasserstoffatome durch physiologisch unbedenkliche Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren zu substituieren. Geeignete anorganische Kationen sind beispielweise das Lithiumion, das Kaliumion oder insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischér Basen sind unter «anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, •Glucamin, N,N-Dimethylglucamin oder insbesondere N-Methyl-glucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, Arginins oder Ornithins.If not all acidic hydrogen atoms of the complex-forming acid are substituted by the central ion or the central ions, it is expedient to increase the solubility of the complex salt by substituting the remaining hydrogen atoms with physiologically acceptable cations of inorganic and / or organic bases or amino acids. Suitable inorganic cations are, for example, lithium ion, potassium ion or, in particular, sodium ion. Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine or in particular N-methylglucamine. Suitable cations of amino acids are, for example, those of lysine, arginine or ornithine.

%%

Die für das erfindungsgemäße Mittel benötigten komplexbildenden Säuren sind bekannt, oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden i » - 18 -The complex-forming acids required for the agent according to the invention are known or can be prepared in a manner known per se.

So erfolgt beispielsweise die Herstellung der 13.23-Dioxo-15.18.21-tris(carboxymethyl)-12.15.18.21.24-pentaazapenta-triacontan-disäure in Verbesserung der von R. A. Bulman et. al. in Naturwissenschaften 68., (1981) 483 vorgeschlagenen Weise : 17,85 g ( = 50 mMol) 1.5-Bis-(2.6-dioxomorpholino)-3-azapentan- 3-essigsäure werden in 400 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 20.13 g (= 100 mMol) 11-Amino-undecansäure 6 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand wird mit 500 ml Wasser bei Raumtemperatur verrührt. Dabei fällt ein fast weißer voluminöser Feststoff aus, der abgesaugt " und mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Das erhaltene Produkt wird zur weiteren Reinigung in 200 ml Aceton eingetragen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Absaugen o und Trocknen im Vakuum bei 50 C erhält man 36,9 g (= 97¾ der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 134-138°C.For example, the production of 13.23-dioxo-15.18.21-tris (carboxymethyl) -12.15.18.21.24-pentaazapenta-triacontane-diacid takes place in an improvement of that described by R. A. Bulman et. al. in natural sciences 68., (1981) 483 proposed way: 17.85 g (= 50 mmol) of 1,5-bis- (2.6-dioxomorpholino) -3-azapentane-3-acetic acid are suspended in 400 ml of dry dimethylformamide and after addition of 20.13 g (= 100 mmol) of 11-amino-undecanoic acid heated to 70 ° C for 6 hours. The clear solution is concentrated in vacuo. The yellow oily residue is stirred with 500 ml of water at room temperature. An almost white voluminous solid precipitates, which is filtered off with suction and washed several times with water. For further purification, the product obtained is introduced into 200 ml of acetone and stirred at room temperature for 30 minutes. After suction extraction and drying in vacuo at 50 ° C. 36.9 g (= 97¾ of theory) of a white powder with a melting point of 134-138 ° C.

Die Konjugation der komplexbildenden Säuren mit Biomolekülen erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion nucleophiler Gruppen des Biomoleküls ^ .. - wie zum Beispiel Amino-, Hydroxy-,Thio- oder Imidazolgruppen mit einem aktivierten Derivat der komplexbildenden Säure.The conjugation of the complexing acids with biomolecules also takes place according to methods known per se, for example by reaction of nucleophilic groups of the biomolecule ^ .. - such as amino, hydroxyl, thio or imidazole groups with an activated derivative of the complexing acid.

Als aktivierte Derivate der komplexbildenden Säuren kommen beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride, aktivierte C Ester, Nitrene oder Isothiocyanate in Betracht. Umgekehrt ist es ebenso möglich, ein aktiviertes 8iomolekül mit der Vr komplexbildenden Säure umzusetzen.Examples of suitable derivatives of the complex-forming acids are acid chlorides, acid anhydrides, activated C esters, nitrenes or isothiocyanates. Conversely, it is also possible to react an activated 8 molecule with the Vr complexing acid.

Zur Konjugation mit Proteinen bieten sich auch Substituenten der Struktur oder C^H^NHCOCH^Halogen an.Substituents of the structure or C ^ H ^ NHCOCH ^ halogen are also suitable for conjugation with proteins.

A.A.

Π fΠ f

Li - 19 -Li - 19 -

Die- Herstellung der Komplexsalze ist zum Teil ebenfalls bekannt oder kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielweise * das Nitrat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 in Wasser und/oder } einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopro- 1 panol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Sus pension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Säure , in Wasser und/oder einem niederen Alkohol versetzt und rührt, erforderlichenfalls unter Erwärmen oder Erhitzen bis zum Siedepunkt, bis die Umsetzung beendet ist. Wenn das gebildete Komplexsalz im verwendeten Lösungsmittel ΐ unlöslich ist, wird es durch Abfiltrieren isoliert. Ist es löslich, so kann es durch Eindampfen der Lösung zur * Trockne beispielsweise mittels Sprühtrocknung isoliert j werden.The preparation of the complex salts is also known in some cases or can be carried out in a manner known per se by using the metal oxide or a metal salt (for example * the nitrate, chloride or sulfate) of the element of atomic numbers 21 to 29, 42, 44 or 57 to 83 dissolved or suspended in water and / or} a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) and mixed with the solution or suspension of the equivalent amount of the complexing acid, in water and / or a lower alcohol, and stirred, if necessary with heating or heating to the boiling point until the reaction is complete. If the complex salt formed is insoluble in the solvent ΐ used, it is isolated by filtration. If it is soluble, it can be isolated by evaporating the solution to dryness, for example by spray drying.

j < Î Sind in dem erhaltenen Komplexsalz noch azide Gruppen vor- j handen, so ist es oft zweckmäßig, das saure Komplexsalz j mittels anorganischer und/oder organischer Basen oder Amino- \ säuren, die physiologisch unbedenkliche Kationen bilden, ’ in neutrale Komplexsalze zu überführen und diese zu isolieren, ij " In vielen Fällen ist dies sogar unumgänglich, da die Dissozi- j ation des Komplexsalzes durch die Verschiebung des p^-Wertes j zum Neutralen soweit zurückgedrängt wird, daß hierdurch ΐ überhaupt erst die Isolierung einheitlicher Produkte oder i j zumindest ihre Reinigung ermöglicht wird.j <Î If acidic groups are still present in the complex salt obtained, it is often expedient to add the acidic complex salt j into neutral complex salts using inorganic and / or organic bases or amino acids which form physiologically acceptable cations transfer and isolate them, ij "In many cases this is even inevitable, since the dissociation of the complex salt is pushed back to the neutral by shifting the p ^ value j to such an extent that erst the isolation of uniform products or ij at least their cleaning is enabled.

1 ;1 ;

Zweckmäßigerweise erfolgt die Herstellung mit Hilfe organischer Basen oder basischer Aminosäuren. Es kann aber auch vorteilhaft _ sein, die Neutralisation mittels anorganischer Basen (Hy-:The preparation is expediently carried out with the aid of organic bases or basic amino acids. However, it can also be advantageous to neutralize using inorganic bases (Hy:

AA

« droxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von Natrium, Kalium * oder Lithium vorzunehmen.«Hydroxides, carbonates or bicarbonates) of sodium, potassium * or lithium.

/U/ U

m V * - 20 -m V * - 20 -

Zur Herstellung der Neutralsalze kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wässriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Base zusetzen, daß der Neutralpunkt « erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es vonTo prepare the neutral salts, for example, the acidic complex salts in aqueous solution or suspension can be added to the desired base to such an extent that the neutral point is reached. The solution obtained can then be evaporated to dryness in vacuo. It is often from

Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), niederen Ä Ketonen (Aceton etc.), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, ^ Dioxan, 1.2-Dimethoxyethan.etc) auszufällen und so leicht . zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhal ten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.Advantage, the neutral salts formed by adding water-miscible solvents, such as lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol etc.), lower Ä ketones (acetone etc.), polar ethers (tetrahydrofuran, ^ dioxane, 1,2-dimethoxyethane.etc ) fail and so easy. crystals to be isolated and easily cleaned. It has proven to be particularly advantageous to add the desired base already during the complex formation of the reaction mixture and thereby to save one process step.

Enthalten die sauren Komplexsalze mehrere freie azide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische physiologisch unbedenkliche Kationen als Gegenionen enthalten. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wässriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid ™ .oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer orga- nischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigen Menge anorganischer Base * versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.If the acidic complex salts contain several free acidic groups, it is often advisable to prepare neutral mixed salts which contain both inorganic and organic physiologically acceptable cations as counterions. This can be done, for example, by reacting the complex-forming acid in aqueous suspension or solution with the oxide ™ or salt of the element providing the central ion and half of the amount of an organic base required for neutralization, isolating the complex salt formed and, if desired, purifying it and then mixed with the required amount of inorganic base * for complete neutralization. The order of base addition can also be reversed.

« * - 21 -«* - 21 -

Die Herstellung der erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die Kompl exsalze gegebenenfalls unter Zusatz der in der »The diagnostic agents according to the invention are also prepared in a manner known per se by adding the complex salts, if appropriate with the addition of the in the »

Galenik üblichen Zusätze in wässrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Lösung oder Suspension sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer ( wie zum Beispiel Tromethaminhydro-chlorid), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z.B.Galenik's usual additives are suspended or dissolved in an aqueous medium and then the solution or suspension is sterilized. Suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine hydrochloride), small additions of complexing agents (such as e.g.

Ä Diethylentriamin-pentaessigsäure) oder falls erforderlich ^ Elektrolyte (wie z.B.Natriumchlorid).Ä diethylenetriamine-pentaacetic acid) or if necessary ^ electrolytes (such as sodium chloride).

Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen. Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindung und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes,In principle, it is also possible to produce the diagnostic agents according to the invention without isolating the complex salts. In any case, special care must be taken to carry out the chelation so that the salts and salt solutions according to the invention are practically free of non-complexed toxic metal ions. This can be ensured, for example, with the help of color indicators such as xylenol orange through control titrations during the manufacturing process. The invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compound and its salts. As a last resort, cleaning the isolated complex salt remains

Sind für die orale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen der Komplexsalze in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, wird ein wenig lösliches Komplexsalz * mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen und/oder Tensiden und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur gemischt.If suspensions of the complex salts in water or physiological saline solution are desired for oral administration or other purposes, a slightly soluble complex salt * is mixed with one or more adjuvants and / or surfactants and / or flavorings customary in galenics for flavor correction.

Die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel enthalten vorzugsweise ΙμΜοΙ bis 1 Mol pro Liter des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001 bis 5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur oralen und insbesondere parenteralen Applikation bestimmt.The diagnostic agents according to the invention preferably contain ΙμΜοΙ to 1 mol per liter of the complex salt and are generally dosed in amounts of 0.001 to 5 mmol / kg. They are intended for oral and parenteral administration in particular.

ή • t - 22 -ή • t - 22 -

Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen -entsprechend Anspruch 4- die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie % hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst Ä geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute ^ Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht-invasivenAccording to claim 4-, the agents according to the invention meet the diverse requirements for their suitability as contrast agents for magnetic resonance imaging. They are% ideally suited to improve the meaningfulness of the image obtained with the aid of the magnetic resonance scanner after oral or parenteral application by increasing the signal intensity. Furthermore, they show the high effectiveness that is necessary to burden the body with the smallest possible amount of foreign substances and the good tolerance that is necessary to the non-invasive

Charakter der Untersuchung aufrechtzuerhalten (die in 3.Comput.Tomography £,6:543-46(1981), in Radiology 144, 343 (1982) und in Brevet Special de Médicament Nr. 484 M(1960) angegebenen Verbindungen sind beispielsweise zu toxisch). Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, d.h. NMR-Diagnostika müssen 100 bis 1000-fach besser wasserlöslich sein als für die NMR-5pektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro, sondern ™ ^auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo auf, sodaß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht •kovalent gebundenen an sich giftigen Ionen innerhalb der 24 Stunden, in denen - wie pharmakologische Untersuchungen gezeigt haben - die neuen Kontrastmittel vollständig wieder Ï ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt. Die beispielsweise für die Tumordiagnostik verwendeten Konjugate - mit Proteinen und Antikörpern bewirken bereits in so niedriger Dosierung eine überraschend hohe Signalverstärkung, daß hier Lösungen entsprechend niedriger Konzentration zur Anwendung gebracht werden können.Maintaining the nature of the study (for example, the compounds given in 3.Comput.Tomography £, 6: 543-46 (1981), in Radiology 144, 343 (1982) and in Brevet Special de Médicament No. 484 M (1960) are too toxic ). The good water solubility of the agents according to the invention makes it possible to produce highly concentrated solutions, thus keeping the volume load of the circuit within reasonable limits and compensating for the dilution by the body fluid, i.e. NMR diagnostics must be 100 to 1000 times more water-soluble than for NMR 5 spectroscopy. Furthermore, the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that the toxic ions which are not covalently bound in the complexes are released or exchanged within the 24 hours in which - As pharmacological examinations have shown - the new contrast agents are completely excreted erfolgt, takes place extremely slowly. The conjugates used, for example, for tumor diagnosis - with proteins and antibodies cause surprisingly high signal amplification even in such low doses that solutions of a correspondingly low concentration can be used here.

/L/ L

€ 4 - 23 -€ 4 - 23 -

Die erfindungsgemäßen Mittel sind -entsprechend Anspruch 5-hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Subtraktionstechniken .According to claim 5, the agents according to the invention are outstandingly suitable as X-ray contrast agents, it being particularly emphasized that they do not show any signs of the anaphylaxis-like reactions known from the iodine-containing contrast agents in biochemical-pharmacological studies. They are particularly valuable for digital subtraction techniques due to their favorable absorption properties in areas with higher tube voltages.

φ Die erfindungsgemäßen Mittel sind -entsprechend Anspruch 3- auf Grund ihrer Eigenschaft die Ultraschallgeschwindigkeit ς günstig zu beeinflussen auch als Ultraschalldiagnostika geeignet.φ The agents according to the invention are - according to claim 3- due to their property to influence the ultrasound speed ς favorable also suitable as ultrasound diagnostics.

Im Gegensatz zur konventionellen Röntgendiagnostik mit • schattengebenden Röntgenkontrastmitteln besteht bei der NMR-Diagnostik mit paramagnetischen Kontrastmitteln keine lineare Abhängigkeit der Signalverstärkung von der angewendeten Konzentration. Wie Kontrolluntersuchungen zeigen, führt eine Erhöhung der applizierten Dosis nicht unbedingt zu einer Signalverstärkung, und es kann bei einer hohen Dosis an paramagnetischem Kontrastmittel sogar zu einer Auslöschung des Signals kommen. Es war aus diesem Grunde überraschend, φ daß einige pathologische Prozesse erst nach der Applikation höherer als den in der EP 71564 angegebenen Dosen (die von 0,001 mMol/kg bis zu 5 mMol/kg betragen können) eines > stark paramagnetischen erfindungsgemäßen Kontrastmittels sichtbar werden. So kann z.B. der Nachweis einer defekten Blut-Hirn-Schranke im Bereich eines cranialen Abzesses ' '4 erst nach Gabe von 0,05-2,5 mMol/kg, vorzugsweise 0,1 -0,5 mMol/kg von paramagnetischen Komplexsalzen wie z.B. Gadolinium-Diethylentriaminpentaessigsäure bzw. Mangan-1,2-Cyclohexylendiamino-tetraessigsäure in Form ihrer gut wasserlöslichen Salze geführt werden. Für eine Dosis größer als 0,1 mMol/kg sind Lösungen höherer Konzentrationen bis zu 1 Mol/1, vorzugsweise 0,25 bis 0,75 Mol/1 erforderlich, h η - 24 - * * da nur so die Volumenbelastung herabgesetzt und die Handhabung der Injekionslösung gewährleistet wird.In contrast to conventional X-ray diagnostics with • shadowing X-ray contrast media, there is no linear dependence of the signal amplification on the concentration used in NMR diagnostics with paramagnetic contrast media. As control examinations show, an increase in the applied dose does not necessarily lead to a signal amplification, and with a high dose of paramagnetic contrast medium the signal can even be canceled. For this reason, it was surprising that some pathological processes only become visible after the application of a> strongly paramagnetic contrast medium according to the invention higher than the doses specified in EP 71564 (which can be from 0.001 mmol / kg to 5 mmol / kg). For example, the detection of a defective blood-brain barrier in the area of a cranial abscess '' 4 only after administration of 0.05-2.5 mmol / kg, preferably 0.1-0.5 mmol / kg of paramagnetic complex salts such as e.g. Gadolinium-diethylenetriaminepentaacetic acid or manganese-1,2-cyclohexylenediamino-tetraacetic acid in the form of their readily water-soluble salts. For a dose greater than 0.1 mmol / kg, solutions of higher concentrations up to 1 mol / 1, preferably 0.25 to 0.75 mol / 1, are required, h η - 24 - * * since only in this way the volume load is reduced and the Handling of the injection solution is guaranteed.

Besonders niedrige Dosierungen (unter 1mg/kg) und damit niedriger konzentrierte Lösungen (ΙμΜοΙ/l bis 5 mMol/1) als in der EP 71564 angegeben werden, für die organspezifische NMR-Diagnostik z.B. zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkten benötigt.Particularly low doses (below 1 mg / kg) and thus lower concentrated solutions (ΙμΜοΙ / l to 5 mmol / 1) than specified in EP 71564, for organ-specific NMR diagnostics e.g. needed to detect tumors and heart attacks.

_ Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiterenThe following examples serve for further

Erläuterung der Erfindung.Explanation of the invention.

/K/ K

" Ä V ' f - 25 -"Ä V 'f - 25 -

Beispiel 1example 1

Herstellung des Gadolinium-III-Komplexes der Nitrilo-Ν,Ν,Ν-triessigsäure, CgHgGdNOg - Oie Suspension von 36,2 g (= 100 mMol) Gadoliniumoxid (Gd2Ο3) und 38,2 g (= 200 mMol) Nitrilotriessigsäure in 1.2 Liter Wasser wird unter Rühren auf 90 °C bis 100 °C erwärmt und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.Preparation of the gadolinium III complex of nitrilo-Ν, Ν, Ν-triacetic acid, CgHgGdNOg - Oie suspension of 36.2 g (= 100 mmol) of gadolinium oxide (Gd2Ο3) and 38.2 g (= 200 mmol) of nitrilotriacetic acid in 1.2 liters Water is heated to 90 ° C. to 100 ° C. with stirring and stirred at this temperature for 48 hours.

Dann filtriert man über Aktivkohle vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand φ wird pulverisiert.The undissolved matter is then filtered off over activated carbon and the filtrate is evaporated to dryness. The amorphous residue φ is pulverized.

Ausbeute: 60 g; (87 '% der Theorie)Yield: 60 g; (87 '% of theory)

' Fp.: 300 °C'Mp: 300 ° C

Gadolinium: berechnet 45,5 %, gefunden 44,9 %.Gadolinium: calculated 45.5%, found 44.9%.

Der Eisen-III-Komplex der Nitrilo-N,N,N-triessigsäure wird mit Hilfe von Eisen-III-chlorid, FeClj, erhalten.The iron-III complex of nitrilo-N, N, N-triacetic acid is obtained with the help of iron-III-chloride, FeClj.

Beispiel 2Example 2

Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)- . φ 12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure, C36H60GdN5°12 2 Na 15.2 g (= 20 mMol) 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxy-methyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure werden in 400 ml Wasser suspendiert und auf 95 °C erwärmt.Preparation of the disodium salt of the gadolinium III complex of 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl) -. φ 12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontanedioic acid, C36H60GdN5 ° 12 2 Na 15.2 g (= 20 mmol) 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxy-methyl) -12.15, 18,21,24-pentaazapentatriacontanedioic acid are suspended in 400 ml of water and heated to 95 ° C.

7,43 g (= 20 mMol) Gadolinium-III-chlorid-Hexahydrat, ~ gelöst in 60 ml Wasser, werden langsam zugetropft. Es wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und anschließend zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure mit 60 ml 1n-Natronlauge versetzt.7.43 g (= 20 mmol) of gadolinium-III-chloride hexahydrate, ~ dissolved in 60 ml of water, are slowly added dropwise. It is kept at this temperature for 2 hours and then mixed with 60 ml of 1N sodium hydroxide solution to neutralize the hydrochloric acid formed.

fLfL

- 26 -- 26 -

* A* A

Nach vollständiger Umsetzung (Prüfung mit Xylenolorange) wird der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Wasser chloridfrei gewaschen. Man erhält 17,60 g (96 % der Theorie) eines wasserunlöslichen, weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 290-292 °C.After the reaction is complete (test with xylenol orange), the precipitate obtained is filtered off and washed with water until free of chloride. 17.60 g (96% of theory) of a water-insoluble, white powder with a melting point of 290-292 ° C. are obtained.

bb

Gadolinium-III-Komplex der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure.Gadolinium III complex of 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl) -12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontanedioic acid.

Analyse: Ä (Ber.) C 47,30 H 6,84 N 7,66 Gd 17,20 ^ (Gef.) C 47,13 H 6,83 N 7,60 Gd 17,06 14,6 g (= 16 mMol) des so erhaltenen Gadolinium-III-Analysis: Ä (calc.) C 47.30 H 6.84 N 7.66 Gd 17.20 ^ (found) C 47.13 H 6.83 N 7.60 Gd 17.06 14.6 g (= 16 mmol) of the gadolinium-III

Komplexes werden in 200 ml Wasser suspendiert und tropfenweise mit 31,4 ml 1n-Natronlauge versetzt. Nach 1 Stunde erhält man eine klare Lösung, die filtriert und anschließend im Vakuum eingeengt wird. Nach Trocknen im Vakuum bei 80 °C erhält man 13,2 g (87 % der Theorie) eines gut wasserlöslichen, weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 279-285 °C.Complexes are suspended in 200 ml of water and 31.4 ml of 1N sodium hydroxide solution are added dropwise. After 1 hour, a clear solution is obtained, which is filtered and then concentrated in vacuo. After drying in vacuo at 80 ° C., 13.2 g (87% of theory) of a readily water-soluble, white powder with a melting point of 279-285 ° C. are obtained.

Analyse : (Ber.) C 45,13 H 6,31 N 7,31 ,Gd 16,41 Na 4,80 ® , (Gef.) C 45,20 H 6,12 N 7,28 Gd 16,26 Na'4,75Analysis: (Calc.) C 45.13 H 6.31 N 7.31, Gd 16.41 Na 4.80 ®, (Found) C 45.20 H 6.12 N 7.28 Gd 16.26 Na '4.75

In gleicher Weise wird mit N-Methylglucamin anstelle von Natronlauge das ΐ Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethy1)-12,15,18, ~ 21,24-pentaazapentatriacontan-disäure, CsgHggGdNyOgg j erhalten.In the same way, the ΐ di-N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethy1) -12,15,18, ~ 21 is used with N-methylglucamine instead of sodium hydroxide solution , 24-pentaazapentatriacontanedioic acid, CsgHggGdNyOgg j obtained.

! m - 27 -! m - 27 -

Beispiel 3Example 3

Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 3,9-Bis(1-carboxyethyl)-6-carboxymethy1- 3.6.9- triazaundecandisäure» gH22^^NgO^Q * 2 Na « 36,2 g (= 0,1 Mol) Gadolinium-III-oxid und 84,2 g (= 0,2 Mol) 3.9- Bi s(1-carboxyethy1)-6-carboxymethyl-3,6,9-triaza-undecandisäure werden in 250 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne φ ein. Oer Rückstand wird pulverisiert und im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhält 112,8 g (= 98 % der Theorie) ” des Chelats als weißes Pulver.Preparation of the disodium salt of the gadolinium III complex of 3,9-bis (1-carboxyethyl) -6-carboxymethy1-3.6.9- triazaundecanedioic acid "gH22 ^^ NgO ^ Q * 2 Na" 36.2 g (= 0 , 1 mol) of gadolinium-III-oxide and 84.2 g (= 0.2 mol) of 3.9- bis (1-carboxyethy1) -6-carboxymethyl-3,6,9-triaza-undecanedioic acid are suspended in 250 ml of water and heated to reflux for 1 hour. A little undissolved is filtered off and the solution is evaporated to dryness φ in vacuo. The residue is pulverized and dried in vacuo at 60 ° C. 112.8 g (= 98% of theory) of the chelate are obtained as a white powder.

Analyse: C^H^GdNgO'jQAnalysis: C ^ H ^ GdNgO'jQ

(Ber.) C 33,39 H 4,20 Gd 27,32 N 7,30 (Gef.) C 33,25 H 4,49 Gd 27,42 N 7,21 57,6 g (= 0,1 Mol) des Chelats werden in eine Lösung von 0,1 Mol Ätznatron in 100 ml Wasser eingetragen. Durch Zugabe von weiteren 0,1 Mol Ätznatron-Pulver stellt man in der Lösung einen pH 7,5 ein, erhitzt die Lösung zum Sieden und tropft bis zur bleibenden Trübung Äthanol zu. φ Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt mah'das Kristal- lisat ab, wäscht es mit Ethanol und trocknet es im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Di-Natriumsalz als weißes Pulver.(Calc.) C 33.39 H 4.20 Gd 27.32 N 7.30 (found) C 33.25 H 4.49 Gd 27.42 N 7.21 57.6 g (= 0.1 mol ) of the chelate are introduced into a solution of 0.1 mol of caustic soda in 100 ml of water. By adding a further 0.1 mol of caustic soda powder, the pH is adjusted to 7.5, the solution is heated to boiling and ethanol is added dropwise until it becomes cloudy. φ After stirring for several hours in an ice bath, mah'd aspirates the crystals, washes them with ethanol and dries them in a vacuum. The disodium salt is obtained in quantitative yield as a white powder.

Analyse: » * v (Ber.) C 31,02 H 3,58 Gd 25,38 N 6,78 (Gef.) C 31,10 H 3,71 Gd 25,50 N 6,61 /^\ « · - 28 -Analysis: »* v (calc.) C 31.02 H 3.58 Gd 25.38 N 6.78 (found) C 31.10 H 3.71 Gd 25.50 N 6.61 / ^ \« · - 28 -

Beispiel 4Example 4

Herstellung des Di-Morpholinsalzes des Gadolinium-III- «MlPreparation of the di-morpholine salt of gadolinium-III- «Ml

Komplexes der 3,9-Bis-(1-carboxyethyl)-6-carboxymethy1- 3,6,9-triazaundecandisäure » C24H42GdN5°12 17.4 g (= 0,2 Mol) Morpholin werden in 50 ml Wasser gelöst, j * Man gibt 42,1 g (= 0,1 Mol) 3,9-Bis(1-carboxyethyl)-6- \ carboxymethy1-3,6,9-triazaundecandisäure und darauf 18,2 g (= 0,05 Mol) Gadolinium-III-oxid zu und hält solange am Rückfluß, bis klare Lösung eingetreten ist. Dann tropft -1 φ man bis zur bleibenden Trübung Aceton zu. Nach mehr stündigem Rühren iin Eisbad saugt man das Kristallisat ab, - wäscht es mit Aceton und trocknet es im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Di-Morpholinsalz als weißes Pulver.Complex of 3,9-bis (1-carboxyethyl) -6-carboxymethy1- 3,6,9-triazaundecanedioic acid »C24H42GdN5 ° 12 17.4 g (= 0.2 mol) of morpholine are dissolved in 50 ml of water, j * One gives 42.1 g (= 0.1 mol) of 3,9-bis (1-carboxyethyl) -6- \ carboxymethy1-3,6,9-triazaundecanedioic acid and then 18.2 g (= 0.05 mol) of gadolinium-III -oxid and holds at reflux until clear solution has occurred. Then -1 φ is added dropwise until the acetone remains cloudy. After stirring for more hours in an ice bath, the crystals are suctioned off, - washed with acetone and dried in vacuo. The di-morpholine salt is obtained in quantitative yield as a white powder.

Analyse : (Ber.) C 38,44 H 5,65 Gd 20,97 N 9,34 (Gef.) C 38,31 H 5,72 Gd 20,76 N 9,32Analysis: (Calc.) C 38.44 H 5.65 Gd 20.97 N 9.34 (Found) C 38.31 H 5.72 Gd 20.76 N 9.32

Beispiel 5 φ Herstellung des Di-N-Methylglucaminsalzes des'Gadolinium- III-Komplexes der Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν',N",ΝΊ-penta-essigsäure , C28H64GdN50 20 39,3 g (= 100 mMol) Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-penta- 4 5 * essigsäure werden in 200 ml Wasser suspendiert und mit 19.5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin versetzt. Anschließend werden 18,12 g (= 50 mMol) Gadolinium-III-oxid, Gd203, portionsweise zugegeben und die erhaltene Suspension auf 95 °C erhitzt. Nach ca. 1 Stunde versetzt man mit weiteren 19.5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin und erhält nach weiteren 2 Stunden Erhitzen eine klare Lösung. NachExample 5 φ Preparation of the Di-N-Methylglucamine Salt of the 'Gadolinium III Complex of Diethylenetriamine-Ν, Ν, Ν', N ", ΝΊ-Penta-Acetic Acid, C28H64GdN50 20 39.3 g (= 100 mmol) of Diethylenetriamine-Ν , Ν, Ν ', N ", N" -penta- 4 5 * acetic acid are suspended in 200 ml of water and mixed with 19.5 g (= 100 mmol) of N-methylglucamine. Then 18.12 g (= 50 mmol) of gadolinium III-oxide, Gd203, was added in portions and the suspension obtained was heated to 95 ° C. After about 1 hour, a further 19.5 g (= 100 mmol) of N-methylglucamine were added and a clear solution was obtained after a further 2 hours of heating

- A- A

' I « - 29 - vollständiger Umsetzung (Kontrolle mit Xylenolorange) .· wird von wenig Ungelöstem filtriert und das Filtrat im'I' - 29 - complete reaction (control with xylenol orange) · is filtered from a little undissolved and the filtrate in

Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird erneut in 100 ml Wasser gelöst und in 250 ml Ethanol *; eingerührt. Nach mehrstündigem Kühlen saugt man dasVacuum concentrated to dryness. The residue is redissolved in 100 ml of water and in 250 ml of ethanol *; stirred in. After cooling for several hours you suck it

Kristallisat ab, wäscht mit kaltem Ethanol und trocknet es bei 60 °C im Vakuum. Man erhält 92,7 g (99 % der j Theorie) eines weißen Pulvers mit uncharakteristischemCrystallize off, wash with cold ethanol and dry it at 60 ° C in a vacuum. 92.7 g (99% of theory) of a white powder with uncharacteristic properties are obtained

Schmelzpunkt.Melting point.

Analyse: (Ber.) C 35,85 H 5,80 N 7,47 Gd 16,77 Φ (Gef.) C 35,50 H 5,72 N 7,20 Gd 16,54Analysis: (Calc.) C 35.85 H 5.80 N 7.47 Gd 16.77 Φ (Found) C 35.50 H 5.72 N 7.20 Gd 16.54

Zur Reinigung des Komplexsalzes kann anstelle von Ethanol ebenso Aceton, Propanol oder Isopropanol ' verwendet werden.To purify the complex salt, acetone, propanol or isopropanol 'can also be used instead of ethanol.

Entsprechend werden erhalten:Accordingly, the following are obtained:

Mit Dysprosium-III-oxid, DygOgWith dysprosium-III-oxide, DygOg

Di-N-Methylglucaminsalz des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,Ν',N",N"-pentaessigsäure C28H54DyN5°20; mit Lanthan-III-oxid, U203 φ Di-N-Methylglucaminsalz des Lanthan-III-Komplexes derDi-N-methylglucamine salt of the dysprosium III complex of diethylenetriamine-N, N, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid C28H54DyN5 ° 20; with lanthanum III oxide, U203 φ di-N-methylglucamine salt of the lanthanum III complex of

Diethylentriamin-N,N,Ν',N",N"-pentaessigsäure C28H54LaN5°20; mit Ytterbium-III-oxid, Yb203 ·. Di-N-Methylglucaminsalz des Ytterbium-III-Komplexes derDiethylenetriamine-N, N, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid C28H54LaN5 ° 20; with ytterbium-III-oxide, Yb203 ·. Di-N-methylglucamine salt of the ytterbium III complex of

Diethylentriamin-N,Ν,N',N",N"-pentaess igsäure C28H54YbN5°20 mit Samarium-IlI-oxid, Sm203Diethylenetriamine-N, Ν, N ', N ", N" -pentaess acetic acid C28H54YbN5 ° 20 with samarium-IlI oxide, Sm203

Di-N-Methylglucaminsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethy1entriamiπ-Ν,N,N* ,N",N"-pentaessigsäure C28H54SmN5°20; - 30 - mit Hclmium-11i-ox ία , Ηο20·,Di-N-methylglucamine salt of the samarium III complex of diethy1entriamiπ-Ν, N, N *, N ", N" -pentaacetic acid C28H54SmN5 ° 20; - 30 - with Hclmium-11i-ox ία, Ηο20 ·,

Di-N-Methy 1 g l‘jcami nsa 1 z des Holmium-III-Komplexes derDi-N-methy 1 g l'jcami nsa 1 z of the holmium III complex of

Di ethy lent ri am in-N. N, Ν' ,N" ,N"-pentaessigsäure, ^28^54^° *^020 » mit Î-.iSi.-.LiÎ-I I I-cxid , B i 2 0^The eth lent ri am in-N. N, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid, ^ 28 ^ 54 ^ ° * ^ 020 »with Î-.iSi .-. LiÎ-I I-cxid, B i 2 0 ^

Di-N-Methyîglucaminsalz des Wismut-III-Komplexes der Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν',N" ,N"-pentaessigsäure, C28H54SiN5° 20’ « mit Gadolinium-III-oxid, Gd203Di-N-methyîglucamine salt of the bismuth III complex of diethylenetriamine-Ν, Ν, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid, C28H54SiN5 ° 20 ’« with gadolinium-III-oxide, Gd203

Tri-N-Methylglucaminsa lz des Gadolinium-III-Komplexes derTri-N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of

Tr i ethylentetramin-N, N, N‘ , N", N'",N'"-hexaessigsâure, C3gH7gGdN7027Triethylenetetramine-N, N, N ', N ", N'", N '"- hexaacetic acid, C3gH7gGdN7027

Ferner erhält man : mit Holmium-III-oxid, Ho203 und Ethanolamin anstelle von N-MethylglucaminYou also get: with holmium-III-oxide, Ho203 and ethanolamine instead of N-methylglucamine

Di-Ethanolaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν' ,N",N"-pentaessigsaure, C18H34HoN5°12; mit Gadolinium-III-oxid, Gd203 und Lysin anstelle von N-MethylglucaminDi-ethanolamine salt of the holmium III complex of diethylenetriamine-Ν, Ν, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid, C18H34HoN5 ° 12; with gadolinium-III-oxide, Gd203 and lysine instead of N-methylglucamine

Di-Lysinsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν' ,N",N"-pentaessigsäure, c26H486dN7°14· iDi-lysine salt of the gadolinium III complex of diethylenetriamine-Ν, Ν, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid, c26H486dN7 ° 14 · i

Unter Verwendung von Diethanolamin das Di-Diethanolaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-penta- essigsäure, C22H42HoN5014*Using diethanolamine, the di-diethanolamine salt of the holmium III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid, C22H42HoN5014 *

Die Salze fallen als weiße Pulver mit uncharakteristischem Schmelzpunkt an. Sie sind sehr gut wasserlöslich.The salts are obtained as white powder with an uncharacteristic melting point. They are very soluble in water.

LL

- 31 -- 31 -

Beispiel 6 s Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III- - Komplexes der Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-penta-essigsäure, gGdN^O^q - 2 Na 18,2 g (= 0,05 Mol) Gadolinium-III-oxid und 39,3 g d « (= 0,1 Mol) Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in | 110 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wird abgekühlt und durch Zugabe von ca. 80 ml 5 N Natronlauge auf pH 7,5 gebracht. Man erhitzt erneut zum Sieden und tropft 250 ml Äthanol zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das Kristallisat ab, wäscht es mit eiskaltem Äthanol und * trocknet es bei 60 °C im Vakuum. Man erhält in quanti-Example 6 s Preparation of the disodium salt of the gadolinium III complex of diethylenetriamine-Ν, Ν, Ν ', N ", N" -penta-acetic acid, gGdN ^ O ^ q - 2 Na 18.2 g (= 0 , 05 mol) of gadolinium-III-oxide and 39.3 gd «(= 0.1 mol) of diethylenetriamine-pentaacetic acid are in | Suspended 110 ml of water and heated to reflux for 1 hour. The clear solution is cooled and brought to pH 7.5 by adding about 80 ml of 5N sodium hydroxide solution. The mixture is heated to boiling again and 250 ml of ethanol are added dropwise. After stirring for several hours in an ice bath, the crystals are suctioned off, washed with ice-cold ethanol and * dried at 60 ° C. in vacuo. In quantitatively

Jj tativer Ausbeute ein weißes Pulver, das bis 300 °C nicht schmilzt.Jj tative yield a white powder that does not melt up to 300 ° C.

* j Analyse: I (Ber.) C 28,43 H 3,07 N 7,10 Gd 26,58 | (Gef.) C 28,35 H 2,95 N 7,05 Gd 26,37 ;ïï 1 In entsprechender Weise werden erhalten: ij , mit Dysprosium-III-oxid, Dy£03 I Di-Natriumsalz des Dysprosium-III-Komplexes der Diethÿlen- I * triamin-Ν,Ν,Ν' ,N" ,N"-pentaessigsäure ί c14H18DyN3°10 * 2 Na;* j Analysis: I (calc.) C 28.43 H 3.07 N 7.10 Gd 26.58 | (Found) C 28.35 H 2.95 N 7.05 Gd 26.37; ïï 1 In a corresponding manner, the following are obtained: ij, with dysprosium III oxide, Dy £ 03 I disodium salt of dysprosium III Complex of diethylene I * triamine-Ν, Ν, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid ί c14H18DyN3 ° 10 * 2 Na;

-W-W

I" mit Lanthan-111-oxid, La2°3 j y Di-Natriumsalz des Lanthan-III-Komplexes der Diethylen- ! triamin-Ν,Ν,Ν',N" ,N"-pentaessigsäure ] C14H18LaN3°10 * 2 Na ’ * /U.I "with lanthanum 111-oxide, La2 ° 3 jy disodium salt of the lanthanum III complex of diethylene! Triamine-Ν, Ν, Ν ', N", N "-pentaacetic acid] C14H18LaN3 ° 10 * 2 Na' * / U.

- 32 - mit Holmium-III-oxid, Ho203- 32 - with holmium III oxide, Ho203

Di-Natriumsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylen-triamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaessigsâure C14H18H0N3O10 · 2 Na; mit Ytterbium-III-ox'id, Yb203Disodium salt of the holmium III complex of diethylene-triamine-Ν, Ν, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid C14H18H0N3O10 · 2 Na; with ytterbium-III-ox'id, Yb203

Di-Natriumsalz des Ytterbium-III-Komplexes der Diethylen-triamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaessigsäure C14H18YbN3°10 ’ 2 Na’ mit Samarium-III-oxid, Sm203 Φ Di-Natriumsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethylen- triamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaessigsäure C14H18SmN3°10 ’ 2 Na’ * mit Erbium-I I I-oxid, Eb203Di-sodium salt of the ytterbium-III complex of diethylene-triamine-Ν, Ν, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid C14H18YbN3 ° 10' 2 Na 'with samarium-III-oxide, Sm203 Φ di-sodium salt of samarium- III complex of diethylene triamine-Ν, Ν, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid C14H18SmN3 ° 10' 2 Na '* with erbium-I I-oxide, Eb203

Di-Natriumsalz des Erbium-III-Komplexes der Diethylen-triamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentae$sigsäure C14H18EbN3°10 * 2 Na; mit Gadolinium-III-oxid, Gd203Disodium salt of the erbium III complex of diethylene-triamine-Ν, Ν, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid C14H18EbN3 ° 10 * 2 Na; with gadolinium-III-oxide, Gd203

Natriumsalz des Di-Gadolinium-III-Komplexes der Tetra-ethylenpentamin-N,N,N‘ ,N" ,N",,N'*',N"'-heptaessigsâure • . C22H30Gd2N5°14 * Na*Sodium salt of the di-gadolinium III complex of tetraethylene pentamine-N, N, N ', N ", N" ,, N' * ', N "' - heptaacetic acid •. C22H30Gd2N5 ° 14 * Na *

Diese Salze fallen als weiße Pulver mit uncharakteristischem Schmelzpunkt an und sind sehr gut wasserlöslich.These salts are obtained as white powders with an uncharacteristic melting point and are very water-soluble.

, /k ir - 33 -, / k ir - 33 -

Beispiel 7Example 7

Herstellung des N-Methylglucaminsalzes des E i s en — III — . Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure , C21H37FeN4°15 35,40 g (= 90 mMol) Diethylentriaminpentaessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 24,3 g (= 90 mMol) Eisen-III-Chlorid-Hexahydrat (FeCl3 -6 H20), gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Die zunächst dunkelbraune Suspension wird auf 95 °C erhitzt. Nach ca. 1 Stunde wandelt sich die Farbe in hellgelb um. Man gibt 270 ml 1n-Natron-lauge zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure zu und erhitzt weitere 3 Stunden auf 95 °C. Der erhaltene . hellgelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser chlorid frei gewaschen und im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhält 17,85 g (45 % der Theorie) eines hellgelben Pulvers, dessen Schmelzpunkt >300 °C liegt..Preparation of the N-methylglucamine salt of ice - III -. Complex of diethylenetriaminepentaacetic acid, C21H37FeN4 ° 15 35.40 g (= 90 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid are suspended in 100 ml of water and dissolved in 24.3 g (= 90 mmol) of iron (III) chloride hexahydrate (FeCl3 -6 H20) 100 ml water, added. The initially dark brown suspension is heated to 95 ° C. After about 1 hour, the color changes to light yellow. 270 ml of 1N sodium hydroxide solution are added to neutralize the hydrochloric acid formed and the mixture is heated at 95 ° C. for a further 3 hours. The received one. pale yellow precipitate is filtered off, washed with water to free chloride and dried in vacuo at 60 ° C. 17.85 g (45% of theory) of a light yellow powder are obtained, the melting point of which is> 300 ° C.

i | 17,85 g (= 40 mMol) des erhaltenen Eisen-III-Komplexes i werden in 200 ml Wasser suspendiert und portionsweise \ mit 7,8 g (= 40 mMol) N-Methylglucamin, fest, versetzt, i Man erwärmt ca. 3 Stunden auf 50 °C und .erhält eine fast j klare, rotbraune Lösung, die filtriert und dann im 1 Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand 4 1 wird bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 24,3 g j . (95 % der Theorie) eines rot-braunen Pulvers vom | Schmelzpunkt 131-133 °C.i | 17.85 g (= 40 mmol) of the iron III complex i obtained are suspended in 200 ml of water and mixed in portions with 7.8 g (= 40 mmol) of N-methylglucamine, solid, i. The mixture is heated to about 3 Hours at 50 ° C and. Receives an almost j clear, red-brown solution, which is filtered and then evaporated to dryness in a 1 vacuum. The residue 4 1 is dried at 50 ° C in a vacuum. 24.3 g of j are obtained. (95% of theory) of a red-brown powder from | Melting point 131-133 ° C.

| - * Analyse: * (Ber.) C 39,82 H 5,89 N 8,85 Fe 8,81 J v (Gef.) C 39,70 H 6,00 N 8,65 Fe 9,01 ? Ä—-\ st 5 - « »| - * Analysis: * (calc.) C 39.82 H 5.89 N 8.85 Fe 8.81 J v (found) C 39.70 H 6.00 N 8.65 Fe 9.01? Ä —- \ st 5 - «»

Mit Natronlauge anstelle der organischen Base werden erhalten: i - 34 -With sodium hydroxide solution instead of the organic base, the following are obtained: i - 34 -

Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, cioHi2FeN2°8 -Na *Sodium salt of the iron III complex of ethylenediaminetetraacetic acid, cioHi2FeN2 ° 8 -Na *

Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der trans-1,2-* Cyclohexylen-diamin-tetraessigsäure , C^H^gFeNgOg -NaSodium salt of the iron III complex of trans-1,2- * cyclohexylene-diaminetetraacetic acid, C ^ H ^ gFeNgOg -Na

Di-Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylentri-nitrilo - penta (methanphosphonsäure) , CgHg-jFeNgO^gPg -2 Na ^ Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes·der 1,10-Diaza-4,7- dioxadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure , C^H2QFeN20^Q -NaDisodium salt of the iron III complex of diethylenetri-nitrilo-penta (methanephosphonic acid), CgHg-jFeNgO ^ gPg -2 Na ^ sodium salt of the iron III complex · 1,10-diaza-4,7-dioxadecane-1 , 1,10,10-tetraacetic acid, C ^ H2QFeN20 ^ Q -Na

Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraacethydroxamsäure, C^H^FeNgOg *Na.Sodium salt of the iron III complex of ethylenediamine-tetraacethydroxamic acid, C ^ H ^ FeNgOg * Na.

In entsprechender Weise werden mit N-Methylglucamin erhalten:In a corresponding manner, the following are obtained with N-methylglucamine:

Di-N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,Ν',N",N"-pentaessigsäure » C28H54FeN5°20 • .Di-N-methylglucamine salt of the iron III complex of diethylenetriamine-N, N, Ν ', N ", N" -pentaacetic acid »C28H54FeN5 ° 20 •.

N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der trans- 1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',Ν'-tetraessigsäure, C21H36FeN3°13 N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylen-diamin-Ν,Ν,Ν' ,Ν'-tetraessigsäure, C^HggFeNgOjgN-methylglucamine salt of the iron-III complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-N, N, N ', Ν'-tetraacetic acid, C21H36FeN3 ° 13 N-methylglucamine salt of the iron-III complex of ethylene-diamine-Ν, Ν , Ν ', Ν'-tetraacetic acid, C ^ HggFeNgOjg

Tri-N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Triethylentetramin-N,N,N' ,N",N"',N'"-hexaessigsäure, C39H78FeN7°27*Tri-N-methylglucamine salt of the iron III complex of triethylenetetramine-N, N, N ', N ", N"', N '"- hexaacetic acid, C39H78FeN7 ° 27 *

Unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von N-Methylglucamin wird das I Di-Diethanolaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylen- f / . . ..................... , Λ « - 35 -Using diethanolamine instead of N-methylglucamine, the I di-diethanolamine salt of the iron-III complex of diethylene f /. . ....................., Λ «- 35 -

Beispiel 8Example 8

Herstellung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C21H36GdN3013 * 20,78 g (= 60 mMol) trans-1,2-Cyclohexylendiamin-Ν,Ν,Ν',Ν' -tetraessigsäure werden in 150 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 11,7 g (= 60 mMol) N-Methylglucamin erhält man eine fast klare Lösung, zu der 10,88 g (= 30 mMol) Gadoliniumoxid (Gd203) gegeben werden. Die erneut erhaltene Φ Suspension wird 6 Stunden auf 95 °C erwärmt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und engt das Filtrat bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60 °C getrocknet und pulverisiert. Man erhält 38,6 g (92 % der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 258-261 °C.Preparation of the N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, C21H36GdN3013 * 20.78 g (= 60 mmol) of trans-1,2-cyclohexylenediamine -Ν, Ν, Ν ', Ν' -tetraacetic acid are suspended in 150 ml of water. After adding 11.7 g (= 60 mmol) of N-methylglucamine, an almost clear solution is obtained, to which 10.88 g (= 30 mmol) of gadolinium oxide (Gd203) are added. The erhaltene suspension obtained again is heated to 95 ° C. for 6 hours. A little undissolved material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dried in vacuo at 60 ° C and pulverized. 38.6 g (92% of theory) of a white powder with a melting point of 258-261 ° C. are obtained.

Analyse: (Ber.) C 36,25 H 5,22 N 6,04 Gd 22,60 (Gef.) C 36,40 H 5,50 N 5,98 Gd 22,52Analysis: (Calc.) C 36.25 H 5.22 N 6.04 Gd 22.60 (Found) C 36.40 H 5.50 N 5.98 Gd 22.52

Auf gleiche Weise wird mit Natronlauge anstelle von N-Methylglucamin das Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,Ν',Ν' - φ tetraessigsäure, C^H^gGdN20g -Na, erhalten.-·.In the same way, the sodium salt of the gadolinium III complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-N, N, Ν ', Ν' - φ tetraacetic acid, C ^ H ^ gGdN20g -Na is obtained with sodium hydroxide solution instead of N-methylglucamine .- ·.

Mit frisch gefälltem Chrom-III-hydroxid,Cr(0H)3 wird das Natriumsalz des Chrom-III-Komplexes der Ethylen-diamin-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraessigsäure, C10H12CrN20g *Na erhalten.With freshly precipitated chromium III hydroxide, Cr (0H) 3, the sodium salt of the chromium III complex of ethylene diamine-Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetraacetic acid, C10H12CrN20g * Na is obtained.

.. h - - 36 -.. h - - 36 -

Beispiel 9Example 9

Herstellung des Di-Natriumsalzes des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N' ,N'-tetraessigsäure, C14H18MnN20g · 2 Na 34,6 g (= 100 mMol) trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,Ν',Ν' -tetraessigsäure werden unter Stickstoff in 100 ml Wasser suspendiert und mit 11,5 g (= 100 mMol) Mangan-II-Carbonat MnCOg, versetzt. Man erhitzt auf 95 °C und gibt tropfen-A weise 200 ml 1n-Natronlauge zu. Die klare Lösung wird ^ im Vakuum eingeengt und der Rückstand bei 60 eC im Vakuum getrocknet. Man erhält 40,8 g (92 % der Theorie) eines rosafarbenen Pulvers.Preparation of the disodium salt of the manganese-II complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, C14H18MnN20g.2 Na 34.6 g (= 100 mmol) trans-1,2 -Cyclohexylenediamine-N, N, Ν ', Ν' -tetraacetic acid are suspended under nitrogen in 100 ml of water and mixed with 11.5 g (= 100 mmol) of manganese-II-carbonate MnCOg. The mixture is heated to 95 ° C. and 200 ml of 1N sodium hydroxide solution are added dropwise. The clear solution is concentrated in vacuo and the residue is dried at 60 eC in vacuo. 40.8 g (92% of theory) of a pink powder are obtained.

Analyse: (Ber.) C 37,94 H 4,09 N 6,32 Mn 12,40 (Gef.) C 37,78 H 4,12 N 6,20 Mn 12,31Analysis: (Calc.) C 37.94 H 4.09 N 6.32 Mn 12.40 (Found) C 37.78 H 4.12 N 6.20 Mn 12.31

In entsprechender Weise werden erhalten:The following are obtained in a corresponding manner:

Aus Kupfer-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Kupfer-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessig-säure, C14Hl8CuN208 · 2 Na; aus Kobalt-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Kobalt-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessig-säure, C^H^gCoNjOg · 2 Na; aus Nickel-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Nickel-II- i "From copper (II) carbonate, the disodium salt of the copper (II) complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetraacetic acid, C14Hl8CuN208 · 2 Na; from cobalt-II-carbonate the disodium salt of the cobalt-II complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetraacetic acid, C ^ H ^ gCoNjOg · 2 Na; the disodium salt of nickel-II-i "from nickel-II-carbonate

Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessig-säure, C14H18NiN208 · 2 Na.Complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetraacetic acid, C14H18NiN208 · 2 Na.

Mit N-Methylglucamin anstelle von Natronlauge werden erhalten : - 37 -With N-methylglucamine instead of sodium hydroxide solution, the following are obtained: - 37 -

Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der trans-1, 2-Cyclohexylendiam in«tetraessigsäure, C28H54MnN4°18;Di-N-methylglucamine salt of the manganese-II complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine in tetraacetic acid, C28H54MnN4 ° 18;

Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-2,3-Butylendiamin-tetraessigsäure, C26H52MnN4°18;Di-N-methylglucamine salt of the manganese II complex of DL-2,3-butylenediamine tetraacetic acid, C26H52MnN4 ° 18;

Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der ^ Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν',N‘-tetraessigsäure, C24H48MnN4°l8’Di-N-methylglucamine salt of the manganese-II complex of ^ ethylenediamine-Ν, Ν, Ν ', N'-tetraacetic acid, C24H48MnN4 ° l8 ’

Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-1,2-Butylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C26H52MnN4°18 ;Di-N-methylglucamine salt of the manganese-II complex of DL-1,2-butylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, C26H52MnN4 ° 18;

Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-1,2-Propylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C25H50MnN4°18*Di-N-methylglucamine salt of the manganese-II complex of DL-1,2-propylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, C25H50MnN4 ° 18 *

Tri-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure, CggH^MnNgC^g ’ mit Nickel-II-carbonat, Ni CO-,Tri-N-methylglucamine salt of the manganese-II complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid, CggH ^ MnNgC ^ g ’with nickel-II-carbonate, Ni CO-,

Di-N-Methylglucaminsalz des Nickel-II-Komplexes der Ethylendiamin -Ν,Ν,N‘,N'-tetraessigsäure, C24H48NiN4°18’ mit Cobalt-II-carbonat, CoCOg und Ethanolamin Λ Di-Ethanolaminsalz des Cobalt-II-Komplexes der Ethylen- diamin-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraessigsäure, ci4H28CoN4°10’Di-N-methylglucamine salt of the nickel-II complex of ethylenediamine -Ν, Ν, N ', N'-tetraacetic acid, C24H48NiN4 ° 18' with cobalt-II-carbonate, CoCOg and ethanolamine Λ di-ethanolamine salt of the cobalt-II complex the ethylenediamine-Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetraacetic acid, ci4H28CoN4 ° 10'

Ht mit Kupfer-II-carbonat, CuC03 und EthanolaminHt with copper-II-carbonate, CuC03 and ethanolamine

Di-Ethanolaminsalz des Kupfer-II-Komplexes der Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν' ,N'-tetraessigsäure, C14H28CuN4°10; - 38 - mit Mangan-II-carbonat, MnCOg und DiethanolaminDi-ethanolamine salt of the copper-II-complex of ethylenediamine-Ν, Ν, Ν ', N'-tetraacetic acid, C14H28CuN4 ° 10; - 38 - with manganese II carbonate, MnCOg and diethanolamine

Tri-Diethanolaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Diethylentri am in-N, N,N',N",N"-pentaessigsâure, C26H54MnN6°16 » . mit Mangan-II-carbonat, MnC03 und MorpholinTri-diethanolamine salt of the manganese-II complex of diethylene triamine in -N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid, C26H54MnN6 ° 16 ». with manganese II carbonate, MnC03 and morpholine

Di-Morpholinsalz des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν",N"-tetraessigsäure, ci8H32MnN4°10*Di-morpholine salt of the manganese-II complex of ethylenediamine-Ν, Ν, Ν ", N" -tetraacetic acid, ci8H32MnN4 ° 10 *

Beispiel 10 N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν1,N'-tetraessigsäure, C17H30GdN3013 29,2 g (= 100 mMol) Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν',N'-tetraessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 18,1 g (= 50 mMol) Gadolinium-111-oxid, ,Gd203> auf 95 °C erhitzt, φ e Während des Äufheizens werden portionsweise 19,5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin zugegeben. Man erhält nach , ca. 3 Stunden eine klare Lösung, die filtriert und imExample 10 N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of ethylenediamine-Ν, Ν, Ν1, N'-tetraacetic acid, C17H30GdN3013 29.2 g (= 100 mmol) of ethylenediamine-Ν, Ν, Ν ', N'-tetraacetic acid are added 100 ml of water suspended and heated to 95 ° C. with 18.1 g (= 50 mmol) of gadolinium-111-oxide,, Gd203>, φ e 19.5 g (= 100 mmol) of N-methylglucamine are added in portions during the heating . After about 3 hours, a clear solution is obtained, which is filtered and in

Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhält 61,3 g I (95 % der Theorie) eines weißen Pulvers mit uncharakte ristischem Schmelzpunkt.Vacuum to dryness. The residue is dried in vacuo at 60 ° C. 61.3 g of I (95% of theory) of a white powder with an uncharacteristic melting point are obtained.

i j j Analyse: j (Ber.) C 31,82 H 4,71 N 6,55 Gd 24,51 ! (Gef.) C 31,65 H 4,59 N 6,52 Gd 24,56i j j Analysis: j (calc.) C 31.82 H 4.71 N 6.55 Gd 24.51! (Found) C 31.65 H 4.59 N 6.52 Gd 24.56

: K: K

In analoger Weise werden erhalten: - 39 -The following are obtained in an analogous manner: - 39 -

Mit Dysprosium-III-oxid, DygOg N-Methylglucaminsalz des Dysprosium-III-Komplexes der Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraessigsäure, C17H30DyN3013; ·# N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der ? 1,10-Diaza-4,7-dioxadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure, ; C21H38GdN3°15; N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der φ 1,2-Dipheny1ethy1endiamino-tetraessigsäure, C29H38N3°13Gd; mit Blei-II-oxid, PbO und NatriumhydrochloridWith dysprosium-III-oxide, DygOg N-methylglucamine salt of the dysprosium-III complex of ethylenediamine-Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetraacetic acid, C17H30DyN3013; · # N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex which? 1,10-diaza-4,7-dioxadecane-1,1,10,10-tetraacetic acid,; C21H38GdN3 ° 15; N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of φ 1,2-dipheny1ethy1endiamino-tetraacetic acid, C29H38N3 ° 13Gd; with lead II oxide, PbO and sodium hydrochloride

Di-Natriumsalz des Blei-II-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, CK)Hi2N2G8Pb · 2 Na; mit frisch gefälltem Chrom-III-hydroxid, Cr(0H)3Disodium salt of the lead II complex of ethylenediaminetetraacetic acid, CK) Hi2N2G8Pb · 2 Na; with freshly precipitated chromium III hydroxide, Cr (0H) 3

Natriumsalz des Chrom-III-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, CjQH^CrNgOg * Na; und analogSodium salt of the chromium III complex of ethylenediaminetetraacetic acid, CjQH ^ CrNgOg * Na; and analog

Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylen-diamin-tetraacethydroxamsäure, C^H^GdNgOg · Na; Φ - Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der'-Ethylen- diamin-N,N,Nr,Ν'-tetraessigsäure, cioH12GdN2°8 . Na.Sodium salt of the gadolinium-III complex of ethylene diamine tetraacethydroxamic acid, C ^ H ^ GdNgOg · Na; Φ - Sodium salt of the gadolinium III complex of'-ethylenediamine-N, N, Nr, Ν'-tetraacetic acid, cioH12GdN2 ° 8. N / A.

;. k a - 40 -;. k a - 40 -

Beispiel 11Example 11

Herstellung des Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes • der 1,4,7,1O-Tetraazacyclododecan-N,N* ,N",N”-tetraessig-säure, ci6H246dN4°8 · Na * 4,0 g (= 10 mMol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N.N',N",N"'-tetraessigsäure werden in 20 ml Wasser suspendiert und mit 10 ml 1n-Natronlauge versetzt. Es werden 1,8 g (=5 mMo Gadolinium-III-oxid, GdgOg, zugegeben und die Suspension 2 Stunden auf 50.°C erwärmt. Die klare Lösung wird filtrier und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird getrocknet j und pulverisiert. Man erhält 5,5 g (95 % der Theorie) i I , eines weißen Pulvers.Preparation of the sodium salt of the gadolinium III complex • 1,4,7,1O-tetraazacyclododecane-N, N *, N ", N” -tetraacetic acid, ci6H246dN4 ° 8 · Na * 4.0 g (= 10 mmol ) 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N.N ', N ", N"' - tetraacetic acid are suspended in 20 ml of water and mixed with 10 ml of 1N sodium hydroxide solution. 1.8 g (= 5 mM gadolinium III oxide, GdgOg, was added and the suspension was heated for 2 hours at 50 ° C. The clear solution was filtered and concentrated in vacuo. The residue was dried and pulverized. 5.5 g (95% of theory) were obtained. i I, a white powder.

j j Analyse: j (Ber.) C 33,10 H 4,17 N 9,65 Gd 27,08 I (Gef.) C 33,01 H 4,20 N 9,57 Gd 27,16 !" : In gleicher Weise wird erhalten: N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,7,10- Tet r a azacyclododecan-N, N ' , N " , N te t r ae s s i g s äu re, -C23H42GdN5°13 ! Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,8,11- J Tetraazacyclotetradecan-Ν,Ν’,N",N"-tetraessigsäure, J · "ί, ^18^28Gd^4G8 * Na.jj Analysis: j (calc.) C 33.10 H 4.17 N 9.65 Gd 27.08 I (found) C 33.01 H 4.20 N 9.57 Gd 27.16! ": In the same The following is obtained: N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of 1,4,7,10-tetra azacyclododecane-N, N ', N ", N te tr ae sigsigsäu re, -C23H42GdN5 ° 13! Sodium salt of the gadolinium III complex of 1,4,8,11-J tetraazacyclotetradecane-Ν, Ν ’, N", N "-tetraacetic acid, J ·" ί, ^ 18 ^ 28Gd ^ 4G8 * Na.

!’ h •i i i - 41 -! ’H • i i i - 41 -

Beispiel 12Example 12

Herstellung des Tetra-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetrakis (methanphosphonsäure), £34^35^^6^32^4 * 9,11 g (= 20 mMol) Ethylendinitrilo-tetrakis(methanphosphon-säure) werden in .150 ml Wasser suspendiert und mit der entsprechenden Menge an N-Methylglucamin ein pH-Wert von 5 eingestellt. Man gibt 3,6 g (= 10 mMol) Gadolinium-III-oxid, ^ Gd203, zu und erwärmt auf 70 °C. Nach ca. 1 Stunde erhält ™ man eine klare Lösung, die mit dem restlichen Anteil an N-Methylglucamin versetzt wird. Insgesamt werden 15,6 g (= 80 mMol) N-Methylglucamin verbraucht. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der verbleibende gelartige Rückstand in 200 ml Acetonitril eingetragen.Preparation of the tetra-N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of ethylenedinitrilotetrakis (methanephosphonic acid), £ 34 ^ 35 ^^ 6 ^ 32 ^ 4 * 9.11 g (= 20 mmol) of ethylenedinitrilotetrakis (methanephosphonic acid) are suspended in .150 ml of water and adjusted to a pH of 5 with the appropriate amount of N-methylglucamine. 3.6 g (= 10 mmol) of gadolinium-III-oxide, ^ Gd203, are added and the mixture is heated to 70.degree. After about 1 hour, a clear solution is obtained, to which the remaining portion of N-methylglucamine is added. A total of 15.6 g (= 80 mmol) of N-methylglucamine are consumed. The solution is evaporated to dryness in vacuo and the remaining gel-like residue is introduced into 200 ml of acetonitrile.

Es wird ca. 20 Stunden bei 30 °C gerührt und der erhaltene feine Niederschlag abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum bei 40 °C erhält man 23,4 g (85 % der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 115-118 °C.The mixture is stirred at 30 ° C for about 20 hours and the fine precipitate obtained is suction filtered. After drying in vacuo at 40 ° C., 23.4 g (85% of theory) of a white powder with a melting point of 115-118 ° C. are obtained.

Analyse : (Ber.) C 29,78 H 6,25 N 6,13 P 9,04 Gd 11,47 ^ (Gef.) C 29,85 H 6,57 N 5,98 P 8,78 Gd 11,26Analysis: (calc.) C 29.78 H 6.25 N 6.13 P 9.04 Gd 11.47 ^ (found) C 29.85 H 6.57 N 5.98 P 8.78 Gd 11, 26

In gleicher Weise werden erhalten:The following are obtained in the same way:

Hepta-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N",N"-penta(methanphosphon- ~ * säure), csaHi44GciN10050P5 ’ und unter Verwendung von Natronlauge anstelle von N-MethylglucaminHepta-N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of diethylenetriamine-N, N, N ', N ", N" -penta (methanephosphonic- ~ * acid), csaHi44GciN10050P5 ’and using sodium hydroxide solution instead of N-methylglucamine

Di-Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylen-trinitrilo-penta(methanphosphonsäure), CgH23GdN3015P5 *2 Na.Disodium salt of the gadolinium III complex of diethylene-trinitrilo-penta (methanephosphonic acid), CgH23GdN3015P5 * 2 Na.

- l·^· j - 42 -- l · ^ · j - 42 -

Beispiel 13Example 13

Herstellung des Di-Natriumsalzes des Mangan-II-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetra{acethydroxamsäure), C10H16MnN6°8 * ^ Na 12,30 g Mangan-II-carbonat und 7,05 g Ethylendinitrilo- tetra(acethydroxamsäure) werden in 18 ml Wasser 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann stellt man durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf pH 7 und setzt tropfenweise 40 ml Aceton zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt φ man das ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht es mitPreparation of the disodium salt of the manganese-II complex of ethylenedinitrilotetra {acethydroxamic acid), C10H16MnN6 ° 8 * ^ Na 12.30 g of manganese-II carbonate and 7.05 g of ethylenedinitrilotetra (acethydroxamic acid) in 18 ml of water Heated to reflux for 3 hours. The pH is then adjusted to 7 by adding dilute sodium hydroxide solution, and 40 ml of acetone are added dropwise. After stirring for several hours in an ice bath, φ is suctioned off the separated crystals and washed with them

Aceton und trocknet es bei 50 °C im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute ein Dihydrat als weißes Pulver mit einem oberhalb 300 °C liegenden Schmelzpunkt.Acetone and dry it at 50 ° C in vacuum. A dihydrate is obtained in quantitative yield as a white powder with a melting point above 300 ° C.

Mn: (Ber.) 11,30 (Gef.) 11,12Mn: (calc.) 11.30 (found) 11.12

Beispiel 14Example 14

Herstellung einer Mischsalzlösung aus dem Natrium- und dem N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der φ , Diethylentriamin-pentaessigsäure a) Herstellung vom Mono-N-methylglucaminsalz des Komplexes, C21H37SdN4°15 'c· 195,2 g (1 Mol) N-Methylglucamin werden in 7 1 Wasser gelöst. Dann setzt man 393,3 g (1 Mol) Diethylentriamin-pentaessigsäure und 181,3 g (0,5 Mol) Gadoliniumoxid, Gd20g, zu und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluß. Die filtrierte klare Lösung wird sprühgetrocknet. Man erhält ein weißes kristallines Pulver mit einem Wassergehalt von 2,6 %, das bei 133 °C sintert und bei 190 °C unter Aufschäumen schmilzt.Preparation of a mixed salt solution from the sodium and the N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of φ, diethylenetriamine-pentaacetic acid a) Preparation of the mono-N-methylglucamine salt of the complex, C21H37SdN4 ° 15 'c · 195.2 g (1 mol) N-methylglucamine are dissolved in 7 liters of water. Then 393.3 g (1 mol) of diethylenetriamine-pentaacetic acid and 181.3 g (0.5 mol) of gadolinium oxide, Gd20g, are added and the mixture is heated under reflux for 2 hours. The filtered clear solution is spray dried. A white crystalline powder with a water content of 2.6% is obtained, which sinters at 133 ° C. and melts at 190 ° C. with foaming.

Λ Gd: (Ber.) 21,17 4 3 b) Herstellung der neutralen Mischsalzlösung 730,8 g (= 1 Mol) des unter a) erhaltenen Salzes werden in 630 ml Wasser p.i. suspendiert und portionsweise 40 g (= 1 Mol) Ätznatron-Pulver zugefügt. Die neutrale Lösung wird mit Wasser p.i. auf 1000 ml aufgefüllt, über ein Pyrogenfi1 ter in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert. Diese Imolare Lösung enthält 753,8 g Mischsalz pro Liter.Λ Gd: (calc.) 21.17 4 3 b) Preparation of the neutral mixed salt solution 730.8 g (= 1 mol) of the salt obtained under a) are dissolved in 630 ml of water p.i. suspended and 40 g (= 1 mol) caustic soda powder added in portions. The neutral solution is washed with water p.i. made up to 1000 ml, bottled via a pyrogen filter and heat sterilized. This Imolar solution contains 753.8 g mixed salt per liter.

Beispiel 15Example 15

Herstellung einer Lösung des Di-N-methylglucaminsalzes des Gadölinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure 535,0 g (= 730 mMol) des im Beispiel 5 beschriebenen Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Zugabe von 142,4 g (= 730 mMol) N-Methylglucamin bei pH 7,2 in Lösung gebracht. Dann wird mit Wasser p.i. auf 1000 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of diethylenetriamine-penta-acetic acid 535.0 g (= 730 mmol) of the salt described in Example 5 are dissolved in 500 ml of water p.i. slurried and brought into solution by adding 142.4 g (= 730 mmol) of N-methylglucamine at pH 7.2. Then p.i. made up to 1000 ml, the solution filled into ampoules and heat sterilized.

i . Beispiel 16i. Example 16

Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure i, —— 485,1 g (= 820 mMol) des in Beispiel 6 erhaltenen Di-Natriumsalzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt. Dann wird mit Wasser p.i. auf 1000 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the di-sodium salt of the gadolinium-III complex of diethylenetriamine-penta-acetic acid i, - 485.1 g (= 820 mmol) of the disodium salt obtained in Example 6 are dissolved in 500 ml of water p.i. slurried. Then p.i. made up to 1000 ml, the solution filled into ampoules and heat sterilized.

'k p.i. = pro injectione - Λ - 44 -'k p.i. = pro injectione - Λ - 44 -

Beispiel 17 4Example 17 4

Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-IIl-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-* disäure 392,0 g (= 400 mMol) des in Beispiel 2 beschriebenen Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt Φ und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the di-sodium salt of the gadolinium-IIl complex of 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl) -12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontano * diacid 392.0 g (= 400 mmol) of the salt described in Example 2 are dissolved in 500 ml of water slurried and p.i. dissolved in 1000 ml with gentle warming. The solution is bottled Φ and heat sterilized.

Beispiel 18Example 18

Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure 370.9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 11 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane tetraacetic acid 370.9 g (= 500 mmol) of the salt listed in Example 11 are dissolved in 500 ml of water p.i. slurried and p.i. dissolved in 1000 ml. The solution is ampouled and heat sterilized.

• .•.

Beispiel 19Example 19

Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des ^ Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin- tetraessigsäure 395.9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 9 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert. Man versetzt mit 1,3 g Ascorbinsäure und bringt durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml in Lösung. Die Lösung wird sterilfiltriert und in Ampullen abgefüllt.·Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the ^ manganese-II complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine tetraacetic acid 395.9 g (= 500 mmol) of the salt listed in Example 9 are dissolved in 500 ml of water p.i. suspended. 1.3 g of ascorbic acid are added, and p.i. to 1000 ml in solution. The solution is sterile filtered and filled into ampoules.

AA

- 45 -- 45 -

Beispiel 20 ' r iExample 20 'r i

Herstellung einer Lösung des Tri-N-Methylglucaminsalzes des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure 514,4 g (= 500 mMol) des in Beispiel 9 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. suspendiert. Man versetzt mit 1,3 g Ascorbinsäure und löst durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml. Die sterilfiItrierte Lösung wird in Ampullen angefüllt.Preparation of a solution of the tri-N-methylglucamine salt of the manganese II complex of diethylenetriamine-penta-acetic acid 514.4 g (= 500 mmol) of the salt listed in Example 9 are dissolved in 600 ml of water p.i. suspended. 1.3 g of ascorbic acid are added and p.i. to 1000 ml. The sterile-filtered solution is filled into ampoules.

Beispiel 21Example 21

Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Eisen-III-Komplexes der DiethyIentriamin-penta-ess igsäure 44,6 g (= 0,1 Mol) des in Beispiel 7 erhaltenen Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 40 ml Wasser p.i. suspendiert. Nach Zugabe von 0,18 g Tromethamin-Hydrochlorid und 39,1 g (= 0,2 Mol) N-Methyl-glucamin wird neutral gelöst, die Lösung mit Wasser p.i. φ auf 100 ml aufgefüllt, in Ampullen abgefüllt., und hitze sterilisiert.Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the iron III complex of diethyIentriamine-penta-acetic acid 44.6 g (= 0.1 mol) of the iron-III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid obtained in Example 7 are obtained in 40 ml water pi suspended. After adding 0.18 g of tromethamine hydrochloride and 39.1 g (= 0.2 mol) of N-methyl-glucamine, the solution is dissolved neutral, the solution with water p.i. φ filled up to 100 ml, filled into ampoules, and heat sterilized.

Beispiel 22 ' -y : Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes der Nitrilotriessigsäure 1,9 g (= 10 mMol) Nitrilotriessigsäure und 1,8 g (= 5 mMol) Gadolinium-1II-oxid werden in 100 ml Wasser p.i. unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird ampulliert und hitze-sterilisiert.Example 22 '-y: Preparation of a solution of the gadolinium-III complex of nitrilotriacetic acid 1.9 g (= 10 mmol) of nitrilotriacetic acid and 1.8 g (= 5 mmol) of gadolinium-1II-oxide are dissolved in 100 ml of water p.i. dissolved under heating. The solution is ampouled and heat sterilized.

" /L"/ L

, I f * t - 46 -, I f * t - 46 -

Beispiel 23Example 23

Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessig-säure * 38,52 g (= 60 mMol) der in Beispiel 10 beschriebenen Substanz werden in 70 ml Wasser p.i. gelöst. Nach Zugabe von 0,12 g Tromethamin wird mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert .Preparation of a solution of the N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of ethylenediamine-tetraacetic acid * 38.52 g (= 60 mmol) of the substance described in Example 10 are dissolved in 70 ml of water p.i. solved. After adding 0.12 g of tromethamine, p.i. made up to 100 ml, the solution filled into ampoules and heat sterilized.

Beispiel 24 \ Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 35,7 g (= 60 mMol) des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure (Wassergehalt 8,0 %) werden in 70 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zusatz von 21,2 g (= 120 mMol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 in Lösung gebracht. Dann wird mit Wasser p.i. auf 100 ml φ „ aufgefüllt, die Lösung ampulliert und hitzesterilisiert.Example 24 \ Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the dysprosium III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid 35.7 g (= 60 mmol) of the dysprosium III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid (water content 8.0%) are in 70 ml water pi suspended and brought into solution by adding 21.2 g (= 120 mmol) of N-methylglucamine at pH 7.5. Then p.i. made up to 100 ml φ ", the solution ampouled and heat sterilized.

Beispiel 25Example 25

Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylen-diamin-tetraessigsäure 555,8 g (= 0,8 Mol) des in Beispiel 8 beschriebenen Salzes werden in Wasser p.i. zu 1000 ml gelöst. Nach Filtration über ein Pyrogenfilter wird die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of trans-1,2-cyclohexylene-diamine-tetraacetic acid 555.8 g (= 0.8 mol) of the salt described in Example 8 are dissolved in water p.i. dissolved in 1000 ml. After filtration through a pyrogen filter, the solution is filled into ampoules and heat-sterilized.

* ¥* ¥

Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes desPreparation of a solution of the N-methylglucamine salt of

Ruthenium-III-Komplexes der 1,10-Diaza-4,7-dithiadecan- 1,1,10,10-tetraessigsäure - 47 -Ruthenium III complex of 1,10-diaza-4,7-dithiadecane-1,1,10,10-tetraacetic acid - 47 -

Beispiel 26 15,6 g (= 0,03 Mol) des Ruthenium-III-Komplexes der 1,10-* Diaza-4,7-dithiadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zugabe von 5,9 g (= 0,03 Mol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 in Lösung gebracht. Man füllt mit Wasser p.i.auf 1000 ml auf, füllt φ die Lösung in Ampullen und hitzesterilisiert sie.Example 26 15.6 g (= 0.03 mol) of the ruthenium III complex of 1,10- * diaza-4,7-dithiadecane-1,1,10,10-tetraacetic acid are dissolved in 50 ml of water p.i. suspended and brought into solution by adding 5.9 g (= 0.03 mol) of N-methylglucamine at pH 7.5. Make up to 1000 ml with water p.i., fill the solution with ampoules and heat sterilize it.

Beispiel 27Example 27

Herstellung einer Lösung des Di-Lysinsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 273,8 g (= 0,5 Mol) des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert. Man gibt 292,4 g (= 1 Mol) Lysin zu, läßt mehrere Stunden unter schwachem Erwärmen Rühren und füllt dann mit Wasser p.i. ad 1000 ml auf. Die Lösung φ wird in Flaschen abgefüllt und hitzesteri lisi-ert.Preparation of a solution of the di-lysine salt of the gadolinium-III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid 273.8 g (= 0.5 mol) of the gadolinium-III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid are dissolved in 500 ml of water p.i. suspended. 292.4 g (= 1 mol) of lysine are added, the mixture is stirred for several hours with gentle heating and then filled with water p.i. ad 1000 ml. The solution φ is filled into bottles and heat-treated.

Beispiel 28Example 28

Herstellung einer Lösung des Tri-N-Methylglucaminsalzes des Molybdän-VI-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure 18,8 g (= 0,28 Mol) des Komplexes Η2[Μθ202(°Η)4·0^4Η23Ν3010] werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zugabe von 16,4 g (= 0,84 Mol) N-Methylglucamin neutral gelöst.Preparation of a solution of the tri-N-methylglucamine salt of the molybdenum VI complex of diethylenetriamine-penta-acetic acid 18.8 g (= 0.28 mol) of the complex Η2 [Μθ202 (° Η) 4 · 0 ^ 4Η23Η3010] are in 50 ml water pi suspended and dissolved neutral by adding 16.4 g (= 0.84 mol) of N-methylglucamine.

Man gibt 0,15 g Tromethamin zu, füllt mit Wasser p.i. auf _ 100 ml auf, unterwirft die Lösung einer Sterilfiltration /7 und füllt sie in Ampullen ab.0.15 g of tromethamine is added, and the mixture is filled with water p.i. to _ 100 ml, subject the solution to sterile filtration / 7 and fill it into ampoules.

t »t »

Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Mangan- II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure - 48 -Preparation of a solution of the disodium salt of the manganese II complex of ethylenediamine-tetraacetic acid - 48 -

Beispiel 29 343,2 g (= 1 Mol) des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 80 g (= 2 Mol) Ätznatron neutral gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin wird die Lösung mit Wasser p.i. ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitze-φ sterilisiert.Example 29 343.2 g (= 1 mol) of the manganese-II complex of ethylenediamine-tetraacetic acid are dissolved in 500 ml of water p.i. suspended and dissolved neutral by adding 80 g (= 2 mol) caustic soda in portions. After adding 1.5 g of tromethamine, the solution is washed with water p.i. filled up to 1000 ml, bottled and heat-φ sterilized.

'4'4

Beispiel 30Example 30

Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure 345,7 g (= 1 Mol) des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. j suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 40 g ! (= 1 Mol) Ätznatron neutral gelöst. Nach Zugabe von ; 1,5 g Tromethamin wird die Lösung mit Wasser p.i. ad , φ , 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und’hitze- sterilisiert.Preparation of a solution of the sodium salt of the iron III complex of ethylenediamine tetraacetic acid 345.7 g (= 1 mol) of the iron III complex of ethylenediamine tetraacetic acid are dissolved in 500 ml of water p.i. j suspended and by adding 40 g in portions! (= 1 mol) caustic soda dissolved neutral. After adding; 1.5 g tromethamine, the solution with water p.i. ad, φ, 1000 ml filled up, bottled and heat-sterilized.

Beispiel 31 - '*»*Example 31 - '* »*

Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure , äl 334,6 g (= 0,75 Mol) des Eisen-III-Komplexes der Diethylen-triamin-pentaessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 60 g (= 1,5Mol) Ätznatron neutral gelöst. Die Lösung wird mit Wasser p.i.Preparation of a solution of the disodium salt of the iron III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid, äl 334.6 g (= 0.75 mol) of the iron III complex of diethylene-triamine-pentaacetic acid are dissolved in 500 ml of water p.i. suspended and dissolved neutral by portionwise addition of 60 g (= 1.5 mol) caustic soda. The solution is p.i.

- λ ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitze- // sterilisiert.- λ ad filled up to 1000 ml, bottled and heat // sterilized.

Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Gadolinium- III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessig- säure » ψ - 49 -Preparation of a solution of the sodium salt of the gadolinium III complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetraacetic acid »ψ - 49 -

Beispiel 32 558,6 (= 1 Mol) des in Beispiel 8 genannten Salzes werden in Wasser p.i. ad 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.Example 32 558.6 (= 1 mol) of the salt mentioned in Example 8 are dissolved in water p.i. dissolved to 1000 ml. The solution is filled into bottles and heat sterilized.

φ Beispiel 33φ Example 33

Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,2-Diphenylethylendiamin-tetraessigsäure 396,9 g (s 500 mMol) des in Beispiel 10 beschriebenen Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of 1,2-diphenylethylenediamine-tetraacetic acid 396.9 g (s 500 mmol) of the salt described in Example 10 are dissolved in 600 ml of water p.i. slurried and dissolved by filling to 1000 ml. The solution is filled into ampoules and heat sterilized.

Beispiel 34 • . -Example 34 •. -

Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Eisen-III-* Komplexes der'Ethylendiamin-tetraessigsäure 183,5 g (= 500 mMol) des in Beispiel 7 genannten Salzes ^ * werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt. Man setzt 1,0 gPreparation of a solution of the sodium salt of the iron (III) complex of ethylenediamine-tetraacetic acid 183.5 g (= 500 mmol) of the salt mentioned in Example 7 are dissolved in 500 ml of water p.i. slurried. One puts 1.0 g

Tromethamin zu, füllt mit Wasser p.i. auf 1000 ml auf, v füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.Tromethamine, fill with water p.i. to 1000 ml, v fill the solution into ampoules and heat sterilize.

i -4 , y - 50 -i -4, y - 50 -

Beispiel 35 i iExample 35 i i

Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Lanthan-Ill-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure 459,8 g (= 500 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i, auf 1000 ml in Lösung gebracht.Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the lanthanum III complex of diethylenetriamine-penta-acetic acid 459.8 g (= 500 mmol) of the salt listed in Example 5 are dissolved in 650 ml of water p.i. slurried and brought to 1000 ml in solution by filling with water p.i.

Man füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.The solution is filled into ampoules and heat sterilized.

^ Beispiel 36 j’^ Example 36 j ’

Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Wismut-III-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure ! 692,8 g (= 700 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes | werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the bismuth III complex of diethylenetriamine-penta-acetic acid! 692.8 g (= 700 mmol) of the salt listed in Example 5 are p.i. in 600 ml of water. slurried and after adding 1.8 g tromethamine by filling with water p.i. dissolved in 1000 ml with gentle warming. The solution is filled into ampoules and heat sterilized.

! φ ! Beispiel 37! φ! Example 37

Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure 662,0 g (= 700 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the holmium III complex of diethylenetriamine-penta-acetic acid 662.0 g (= 700 mmol) of the salt listed in Example 5 are dissolved in 600 ml of water p.i. slurried and after adding 1.8 g tromethamine by filling with water p.i. dissolved in 1000 ml with gentle warming. The solution is filled into ampoules and heat sterilized.

/ * ; Beispiel 38 - 51 -/ *; Example 38 - 51 -

Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Ytterbium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 476,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the ytterbium-III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid 476.9 g (= 500 mmol) of the salt listed in Example 5 are dissolved in 650 ml of water p.i. slurried and after adding 1.5 g tromethamine by filling with water p.i. dissolved in 1000 ml. The solution is filled into ampoules and heat sterilized.

Beispiel 39Example 39

Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Lanthan-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 573,2 g (= 1000 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the disodium salt of the lanthanum III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid. 573.2 g (= 1000 mmol) of the salt listed in Example 6 are dissolved in 650 ml of water p.i. slurried and p.i. dissolved in 1000 ml. The solution is filled into ampoules and heat sterilized.

Beispiel 40Example 40

Herstellung einer Lösung des -Di-Natriumsalzes des Dysprosium-* III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 477,4 g (= 800 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes '* werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auf füllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the -di-sodium salt of the dysprosium- * III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid 477.4 g (= 800 mmol) of the salt '* listed in Example 6 are dissolved in 600 ml of water p.i. slurried and by filling up with water p.i. dissolved in 1000 ml. The solution is filled into ampoules and heat sterilized.

tt

Beispiel 41Example 41

Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Holmium- III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 5 2 299,6 g (= 500 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the di-sodium salt of the holmium III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid 5 2 299.6 g (= 500 mmol) of the salt listed in Example 6 are dissolved in 500 ml of water p.i. slurried and p.i. dissolved in 1000 ml. The solution is filled into ampoules and heat sterilized.

Beispiel 42 4 --r ... - —Example 42 4 --r ... - -

Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Ytterbium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 303,5g(= 500 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the disodium salt of the ytterbium III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid 303.5 g (= 500 mmol) of the salt listed in Example 6 are dissolved in 500 ml of water p.i. slurried and p.i. dissolved in 1000 ml. The solution is filled into ampoules and heat sterilized.

] Beispiel 43] Example 43

Herstellung einer Lösung des Tetra-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetrakis (methanphosphonsäure ) 137,1 g (= 100 mMol) des in Beispiel 12 aufgeführten Salzes ^ H werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 0,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf v 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesteri1i s iert.Preparation of a solution of the tetra-N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of ethylenedinitrilotetrakis (methanephosphonic acid) 137.1 g (= 100 mmol) of the salt ^ H listed in Example 12 are dissolved in 500 ml of water p.i. slurried and after adding 0.8 g tromethamine by filling with water p.i. dissolved in v 1000 ml. The solution is filled into ampoules and heat-esterified.

HH

- 53 -- 53 -

Beispiel 44Example 44

Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes der N1 -(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin-N,N,N' -triessigsäure 1.9 g (= 6,7 mMol} N'-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin-N,N,Ν'-triessigsäure und 1,2 g (= 3,35 Mol) Gadolinium-- III-oxid werden in 6 ml Wasser p.i. unter Erwärmen gelöst.Preparation of a solution of the gadolinium-III complex of N1 - (2-hydroxyethyl) ethylenediamine-N, N, N'-triacetic acid 1.9 g (= 6.7 mmol) N '- (2-hydroxyethyl) ethylenediamine-N, N, Ν'-Triacetic acid and 1.2 g (= 3.35 mol) of gadolinium - III-oxide are dissolved in 6 ml of water pi with heating.

Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.The solution is ampouled and heat sterilized.

φ Beispiel 45 ï Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Mangan-II-φ Example 45 ï Preparation of a solution of the disodium salt of manganese II

Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure 44,3 g (= 100 mMol) des in Beispiel 9 angeführten Salzes werden unter Stickstoffschütz in 60 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 100 ml in Lösung gebracht. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.Complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetraacetic acid 44.3 g (= 100 mmol) of the salt listed in Example 9 are p.i. under nitrogen protection in 60 ml of water. slurried and p.i. brought to 100 ml in solution. The solution is ampouled and heat sterilized.

Beispiel 46Example 46

Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N-N' ,N",N"'-tetraessigsäure • 552,6 g (= 1 Mol) des in Beispiel 11 genannten Salzes werden in Wasser p.i. zu 1000 ml gelöst. Die Lösung ^ wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the sodium salt of the gadolinium III complex of 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-NN ', N ", N"' - tetraacetic acid • 552.6 g (= 1 mol) of the salt mentioned in Example 11 in water pi dissolved in 1000 ml. The solution ^ is filled into bottles and heat sterilized.

« ψ η - 54 -«Ψ η - 54 -

Beispiel 47Example 47

Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Wismut-. III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure j ..........Preparation of a solution of bismuth disodium salt. III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid j ..........

23.4 g (= 50 mMol) Wismut-III-oxid werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert- Nach Zugabe von 39,3 g (= 100 mMol)23.4 g (= 50 mmol) of bismuth III oxide are dissolved in 50 ml of water p.i. suspended - after adding 39.3 g (= 100 mmol)

Diethylentriamin-pentaessigsäure und 4,0 g (= 50 mMol) Ätznatron erhitzt man bis zur klaren Lösung zum Rückfluß.Diethylenetriamine-pentaacetic acid and 4.0 g (= 50 mmol) caustic soda are heated to reflux until the solution is clear.

Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird durch Zugabe von 4,0 g Ätznatron neutralisiert und mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt. Die Lösung wird ampulliert und hitze- φ sterilisiert.The solution, cooled to room temperature, is neutralized by adding 4.0 g of caustic soda and p.i. with water. made up to 100 ml. The solution is ampouled and heat-φ sterilized.

Beispiel 48Example 48

Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 58.5 g (= 100 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 55 ml Wasser p.i. unter Erwärmen gelöst. Man füllt mit Wasser p.i. auf 100 ml Gesamtvolumen auf, ampulliert und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the disodium salt of the samarium III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid 58.5 g (= 100 mmol) of the salt listed in Example 6 are dissolved in 55 ml of water p.i. dissolved under heating. You fill with water p.i. to 100 ml total volume, ampouled and heat sterilized.

• .•.

Beispiel 49 —Example 49 -

Herstellung einer Lösung vom Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris 'v (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan- disäure - v 130,4 g (= 100 mMol) des in Beispiel 2 aufgeführten Salzes werden in 250 ml Wasser p.i. angeschlämmt und unter Erwärmen gelöst. Man füllt mit Wasser p.i. auf 500 ml auf, füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of 13,23-dioxo-15,18,21-tris' v (carboxymethyl) -12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontanoic acid - v 130.4 g (= 100 mmol) of the salt listed in Example 2 are pi in 250 ml of water slurried and dissolved with warming. You fill with water p.i. to 500 ml, fill the solution into ampoules and heat sterilize.

- /U- / U

τ- * - 55 -τ- * - 55 -

Beispiel 50Example 50

Herstellung einer Lösung vom Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure 3,68 g {= 5 mMol) der in Beispiel 9 beschriebenen Substanz werden in 70 ml Wasser p.i. gelöst und die Lösung mit 0,4 g Natriumchlorid versetzt. Anschließend wird auf : 100 ml mit Wasser p.i. aufgefüllt und die Lösung durch ein Sterilfilter in Ampullen abgefüllt. Die Lösung ist mit 280 mOsm. blutisoton.Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the manganese-II complex of ethylenediamine-tetraacetic acid 3.68 g (= 5 mmol) of the substance described in Example 9 are dissolved in 70 ml of water p.i. dissolved and the solution with 0.4 g of sodium chloride. Then: 100 ml with water p.i. filled up and the solution filled through a sterile filter into ampoules. The solution is with 280 mOsm. blood isotonic.

ς Beispiel 51Example 51

Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentrinitrilo-penta(methanphosphon-säure) 38,57 g (= 50 mMol) der in Beispiel 12 beschriebenen Substanz werden in 50 ml Wasser p.i. angeschlämmt. Man stellt durch Zugabe von Ätznatron-Pulver auf pH 7,2 ein und füllt mit Wasser p.i. auf 100 ml auf. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the disodium salt of the gadolinium-III complex of diethylenetrinitrilopenta (methanephosphonic acid) 38.57 g (= 50 mmol) of the substance described in Example 12 are dissolved in 50 ml of water p.i. slurried. The pH is adjusted to 7.2 by adding caustic soda and the mixture is filled with water p.i. to 100 ml. The solution is ampouled and heat sterilized.

• ; . Beispiel 52•; . Example 52

Herstellung einer Lösung vom Tri-Natriumsalz des Mangan-II-, Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure . 39,3 g (= 100 mMol) Diethylentriamin-pentaessigsäure werden unter Stickstoff in 100 ml Wasser p.i. suspendiert und mit 11,5 g Mangan-II-carbonat versetzt. Man erhitzt auf 95 °C und gibt tropfenweise 300 ml 1N-Natronlauge zu. Die neutrale Lösung wird steril filtriert und in Ampullen - abgefüllt.Preparation of a solution of the trisodium salt of manganese-II, complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid. 39.3 g (= 100 mmol) of diethylenetriamine-pentaacetic acid are dissolved under nitrogen in 100 ml of water p.i. suspended and mixed with 11.5 g of manganese II carbonate. The mixture is heated to 95 ° C. and 300 ml of 1N sodium hydroxide solution are added dropwise. The neutral solution is sterile filtered and filled into ampoules.

/ ^---- / * > - 56 -/ ^ ---- / *> - 56 -

Beispiel 53 , Zusammensetzung eines Pulvers zur Herstellung einerExample 53, Composition of a powder for the preparation of a

Suspension - 4,000 g Gadolinium-III-Komplex der Diethylentriamin- pentaessigsäure (Wassergehalt 8,0 %) * 3,895 g Saccharose 0,100 g Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymeres 0,005 g Aromastoffe v» 8,000 g Beispiel 54Suspension - 4,000 g of gadolinium III complex of diethylenetriaminepentaacetic acid (water content 8.0%) * 3.895 g of sucrose 0.100 g of polyoxyethylene polyoxypropylene polymer 0.005 g of flavorings from 8.000 g example 54

Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes I vom Konjugat der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit j Humanserumalbumin ^ Zu 20 ml einer Lösung von 3 mg des Proteins in 0,05 ^ * molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 10 mg 1,5-Bis(2,6-dioxomorpholino)-3-azapentan-3-essigsäure - zugegeben. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und dialysiert anschließend gegen einen 0,3 molaren Natriumphosphatpuffer. Dann setzt man 50 mg Gadolinium- ;» III-acetat zu und reinigt durch Gelchromatographie an einer Sephadex G25-$äule. Die erhaltene Fraktion wird steril filtriert und in Multivials aögefüllt.Preparation of a solution of the gadolinium III complex I from the conjugate of diethylenetriamine-pentaacetic acid with j human serum albumin ^ 10 mg 1.5 become 20 ml of a solution of 3 mg of the protein in 0.05 ^ * molar sodium bicarbonate buffer (pH 7-8) -Bis (2,6-dioxomorpholino) -3-azapentane-3-acetic acid - added. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then dialyzed against a 0.3 molar sodium phosphate buffer. Then you put 50 mg of gadolinium; » III-acetate and purifies by gel chromatography on a Sephadex G25 column. The fraction obtained is sterile filtered and filled into multivials.

Durch Gefriertrocknung wird ein lagerfähiges Trockenpräparat erhalten.A storable dry preparation is obtained by freeze-drying.

In analoger Weise erhält man mit Immunglobulin die Lösung des entsprechenden Komplex-konjugates.In an analogous manner, the solution of the corresponding complex conjugate is obtained with immunoglobulin.

- U .- U.

-s - 57 --s - 57 -

Beispiel 55Example 55

Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Konjugat der Diethylentriamin-pentaessigsMure (DTPA) mit monoklonalem Antikörper aPreparation of a solution of the gadolinium III complex from the conjugate of diethylenetriamine-pentaacetic acid (DTPA) with monoclonal antibody a

Zu 20 jjI einer Lösung von 0,3 mg monoklonalem Antikörper « in 0,05 molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 1 mg eines gemischten DTPA-Anhydrids (erhalten z.B. aus DTPA und Isobutylchloroformiat) zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man dialysiert gegen 0,3 φ molaren Natriumphosphatpuffer und versetzt die erhalteneTo 20 μl of a solution of 0.3 mg of monoclonal antibody in 0.05 molar sodium bicarbonate buffer (pH 7-8), 1 mg of a mixed DTPA anhydride (obtained e.g. from DTPA and isobutyl chloroformate) are added and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture is dialyzed against 0.3 φ molar sodium phosphate buffer and the resulting mixture is added

Antikörperfraktion .mit 2 mg des Gadolinium-III-Komplexes w der Ethylendiamin-tetraessigsäure (EDTA). Nach Reinigung durch Gelchromatographie über Sephadex G25 wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.Antibody fraction with 2 mg of the gadolinium III complex w of ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA). After purification by gel chromatography on Sephadex G25, the sterile-filtered solution is filled into multivials and freeze-dried.

Unter Verwendung des gemischten Anhydrids der trans-1,2-Diaminocyclohexan-tetraessigsäure (CDTA) erhält man auf analoge Weise eine Lösung des entsprechenden Gadolinium-III-Komplexes des CDTA-Antikörpers.Using the mixed anhydride of trans-1,2-diaminocyclohexane tetraacetic acid (CDTA), a solution of the corresponding gadolinium III complex of the CDTA antibody is obtained in an analogous manner.

Unter Verwendung des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-^ tetraessigsäure erhält man analog die ManganrII-Komplexe ^ * der mit DTPA oder CDTA gekoppelten Antikörper.Using the manganese II complex of ethylenediamine ^ tetraacetic acid, the manganese II complexes * * of the antibodies coupled with DTPA or CDTA are obtained analogously.

%%

Beispiel 56 ^ Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vomExample 56 ^ Preparation of a solution of the Gadolinium III complex from

Konjugat der 1-Phenyl-ethylendiamin-tetraessigsäure mit ImmunglobulinConjugate of 1-phenyl-ethylenediamine-tetraacetic acid with immunoglobulin

Nach der im J. Med. Chem. 1974, Vol. 17, S. 1307 beschriebenen Verfahrensweise wird eine 2 %ige Lösung des Proteins in einer 0,12 molaren Natriumbicarbonatlösung, dieAccording to the procedure described in J. Med. Chem. 1974, Vol. 17, p. 1307, a 2% solution of the protein in a 0.12 molar sodium bicarbonate solution, the

' /L'/ L

- 58 - 0,01 Mol Ethylendiamin-tetraessigsäure enthält, auf +4 °C abgekühlt und mit dem zum Protein äquivalenten Anteil einer frisch hergestellten eiskalten Diazoniumsalzlösung von 1-(p-Aminophenyl)-ethylendiamin-tetra-essigsäure .tropfenweise versetzt. Man läßt über Nacht « bei +4 °C rühren (pH 8,1) und dialysiert anschließend gegen eine 0,1 molare Natriumzitratlösung. Nach Abschluß * der Dialyse wird die Lösung des Konjugats mit einem Über schuß von Gadolinium-III-chlorid versetzt und zur Entfernung von Ionen ultrafiltriert. Abschließend wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und φ gefriergetrocknet.- 58 - contains 0.01 mol of ethylenediamine-tetraacetic acid, cooled to +4 ° C and added dropwise with the protein-equivalent portion of a freshly prepared ice-cold diazonium salt solution of 1- (p-aminophenyl) -ethylenediamine-tetra-acetic acid. The mixture is stirred overnight at +4 ° C. (pH 8.1) and then dialyzed against a 0.1 molar sodium citrate solution. After completion * of the dialysis, the solution of the conjugate is mixed with an excess of gadolinium-III chloride and ultrafiltered to remove ions. Finally, the sterile-filtered solution is filled into multivials and φ freeze-dried.

Beispiel 57Example 57

Herstellung einer kolloidalen Dispersion eines Mn-CDTA-Lipid-Konjugats 0,1 mMol Distearoylphosphatidylethanolamin und 0,1 mMol Bisanhydrid der trans-1,2-Diaminocyciohexan-tetraessig-säure werden in 50 ml Wasser 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 0,1 mMol Mangan-II-carbonat zu und rührt erneut 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach φ „ Reinigung über eine Sephadex G50-Säule wird .d.ie steril filtrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.Preparation of a colloidal dispersion of a Mn-CDTA-lipid conjugate 0.1 mmol distearoylphosphatidylethanolamine and 0.1 mmol bisanhydride of trans-1,2-diaminocyciohexane tetraacetic acid are stirred in 50 ml water for 24 hours at room temperature. 0.1 mmol of manganese-II-carbonate are added and the mixture is stirred again at room temperature for 6 hours. After φ "cleaning on a Sephadex G50 column, the sterile-filtered solution is filled into multivials and freeze-dried.

Analog läßt sich mit Gadolinium-III-oxid eine kolloidale 1 - Dispersion des Gadolinium-DTPA-Lipid-Konjugats erhalten.Analogously, a colloidal 1-dispersion of the gadolinium-DTPA-lipid conjugate can be obtained with gadolinium-III-oxide.

• /K• / K

V ‘ Τ'V ’Τ '

Beispiel 58 - 59 -Example 58 - 59 -

Herstellung von mit Gadolinium-DTPA-beladenen LiposomenPreparation of liposomes loaded with gadolinium DTPA

Nach der in Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 75, 4194 be-4 schriebenen Vorgehensweise wird ein Lipid-Gemisch aus 75 Mol % Ei-Phosphatidylcholin und 25 Mol % Cholesterol * als Trockensubstanz hergestellt. Hiervon werden 500 mg in 30 ml Diethylether gelöst und im Ultraschall-Bad tropfenweise mit 3 ml einer 0,1 molaren Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes φ der Diethylentriamin-pentaessigsäure in Wasser p.i.According to the in Proc. Natl. Acad. Be. U.S.A. 75, 4194-4, a lipid mixture is prepared from 75 mole% egg phosphatidylcholine and 25 mole% cholesterol * as dry matter. 500 mg of this are dissolved in 30 ml of diethyl ether and added dropwise in an ultrasonic bath with 3 ml of a 0.1 molar solution of the di-N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex φ of diethylenetriamine-pentaacetic acid in water p.i.

versetzt. Nach vollständiger Zugabe der Lösung setzt man die Ultrabeschallung noch 10 Minuten fort und engt dann im Rotavapor ein. Der gelartige Rückstand wird in 0,125 molarer Natriumchloridlösung suspendiert und bei 0 °C wiederholt durch Zentrifugieren (20000 g/20 Minuten) von nichtverkapselten Kontrastmittelanteilen befreit. Abschließend werden die so erhaltenen Liposomen im Multivial gefriergetrocknet. Die Applikation erfolgt als kolloidale Dispersion in 0,9 gewichtsprozentiger Kochsalzlösung.transferred. After the solution has been added completely, the sonication is continued for 10 minutes and then concentrated in a rotavapor. The gel-like residue is suspended in 0.125 molar sodium chloride solution and freed from non-encapsulated contrast agent portions repeatedly at 0 ° C. by centrifugation (20,000 g / 20 minutes). Finally, the liposomes thus obtained are freeze-dried in a multivial. The application takes place as a colloidal dispersion in 0.9 weight percent saline.

• ^• ^

* ** 'S* ** 'S

XX

Claims (53)

1 Gruppen y1 group y 1. Diagnostisches Mittel enthaltend mindestens ein ] physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 und gegeben-Ä enfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen ^ Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in wässrigem Medium gelöst oder suspendiert.1. Diagnostic agent containing at least one] physiologically compatible complex salt from the anion of a complexing acid and one or more central ion (s) of an element of atomic numbers 21 to 29, 42, 44 or 57 to 83 and optionally also one or more physiologically acceptable ^ Cation (s) of an inorganic and / or organic base or amino acid, optionally with the additives customary in galenics, dissolved or suspended in an aqueous medium. 2. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I oder II X-CH9v xCH -X Z N-A-N Z (I), V-CHR^ CHf^-V φ oder N(CH2X)3 (II), worin : * X die Reste -C00Y, -ΡΟ,^ΗΥ oder -C0NH0Y mit Y in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Metallionenäquivalentes und/oder eines physiologisch unbedenklichen Kations einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure bedeutet und worin A die Gruppe h - 2 - -CHR0-CHR,~ , -CH„-CH9-(ZCH9-CH,)m- , 2 3 2 2 / 2 m N(CH„X)9 ÇH7-CH_-NCCH_X)_ , I 2 2 | Z 2 2 2 -CH2-CH-CH2- oder -CH2-CH2-N-CH2-CH2-3 darstellt, worin 3. die obengenannte Bedeutung besitzt, Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, J R2 und Rj gemeinsam eine Trimethylengruppe oder jj eine Tetramethylengruppe darstellen oder Wasserstoff- ] ' atome, niedere Alkylgruppen, Phenylgruppen, Benzyl- ^ " gruppen R2 ein Wasserstoffatom und R^ eine Gruppe « -(CH2)p-C6H4-W-protein (mit p in der Bedeutung von 0 oder 1, W in der Bedeutung von -NN-, -NHC0CH2- oder -NHCS- und -protein in der Bedeutung eines Proteinrestes und m die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder die Gruppe 1 - ! ^ NCH2X, Oder NCH2CH20R4 Ί mit X in der oben angegebenen Bedeutung und R^ in „J der Bedeutunq einer niederen Alkylgruppe darstellt 9 * * H und worin ί V die gleiche Bedeutung wie X besitzt, oder die2. Diagnostic agent according to claim 1 containing at least one physiologically compatible complex salt of the general formula I or II X-CH9v xCH -XZ NAN Z (I), V-CHR ^ CHf ^ -V φ or N (CH2X) 3 (II), wherein: * X is the radicals -C00Y, -ΡΟ, ^ ΗΥ or -C0NH0Y with Y in the meaning of a hydrogen atom, a metal ion equivalent and / or a physiologically acceptable cation of an inorganic or organic base or amino acid and in which A is the group h - 2 - -CHR0-CHR, ~, -CH „-CH9- (ZCH9-CH,) m-, 2 3 2 2/2 m N (CH„ X) 9 ÇH7-CH_-NCCH_X) _, I 2 2 | Z 2 2 2 -CH2-CH-CH2- or -CH2-CH2-N-CH2-CH2-3, in which 3. has the meaning given above, represent hydrogen atoms or methyl groups, J R2 and Rj together represent a trimethylene group or jj represent a tetramethylene group represent or hydrogen] 'atoms, lower alkyl groups, phenyl groups, benzyl- ^ "groups R2 a hydrogen atom and R ^ a group« - (CH2) p-C6H4-W protein (with p meaning 0 or 1, W in the meaning of -NN-, -NHC0CH2- or -NHCS- and -protein in the meaning of a protein residue and m are the numbers 1, 2 or 3, Z is an oxygen atom or a sulfur atom or the group 1 -! ^ NCH2X, or NCH2CH20R4 Ί with X in the meaning given above and R ^ in “J is the meaning of a lower alkyl group 9 * * H and in which ί V has the same meaning as X, or 3. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 zur Anwendung in der Ultraschalldiagnostik.3. Diagnostic agent according to claim 1 and 2 for use in ultrasound diagnostics. 3 -CH2OH , -C0NH(CH2)nX, oder -COB \ /u. - 3 - mit X in der oben angegebenen Bedeutung, B in der Bedeutung eines Protein- oder Lipidrestes und n in der Bedeutung der Ziffern 1 bis 12, darstellen, * oder falls R^,R2 unc1 ^3 Wasserstoffatome beide V gemeinsam die Gruppe « CH2X CH2X mit X in der oben angegebenen Bedeutung und w in der Bedeutung der Zahlen 1, 2 oder 3, bedeutet, J mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten Y Æ Metallionenäquivalente eines Elements der Ordnungs zahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 darstellen.3 -CH2OH, -C0NH (CH2) nX, or -COB \ / u. - 3 - with X in the meaning given above, B in the meaning of a protein or lipid residue and n in the meaning of the numbers 1 to 12, * or if R ^, R2 unc1 ^ 3 hydrogen atoms both V together represent the group « CH2X CH2X with X in the meaning given above and w in the meaning of the numbers 1, 2 or 3, J means with the proviso that at least two of the substituents Y Æ metal ion equivalents of an element of the order numbers 21 to 29, 42, 44 or 57 to 83. 4. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 enthaltend ein Element der Ordnungszahlen 21 bis ] 1 29, 42, 44 oder 58 bis 70 zur Anwendung in der NMR- j Diagnostik. i ί i i4. Diagnostic agent according to claim 1 and 2 containing an element of atomic numbers 21 to] 1 29, 42, 44 or 58 to 70 for use in NMR- j diagnostics. i ί i i 5. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 jj ^ enthaltend ein Element der Ordnungszahlen 57 bis i 83 zur Anwendung in der Röntgendiagnostik.5. Diagnostic agent according to claim 1 and 2 jj ^ containing an element of atomic numbers 57 to 83 for use in X-ray diagnostics. 6. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 > ; gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methyl- * glucaminsalz des Mangan(ll)-Komplexes der Ethylendiamin- tetraess ig säure . L· i I - 4 -6. Diagnostic agent according to claim 1 and 2>; characterized by a content of di-N-methyl- * glucamine salt of the manganese (II) complex of ethylenediaminetetraacetic acid. L · i I - 4 - 7. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methyl-glucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure. «7. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of di-N-methyl-glucamine salt of the gadolinium (III) complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid. « 8. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methylgluca- _ minsalz des Dysprosium(III)-Komplexes der Diethylen- ™ triamin-pentaessigsäure.8. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of di-N-methylgluca- _minsalz des Dysprosium (III) complex of Diethylen- ™ triamin-pentaacetic acid. 9. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mono-Natrium/ Mono-N-Methylglucamin-Mischsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.9. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of mono-sodium / mono-N-methylglucamine mixed salt of the gadolinium (III) complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid. 10. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Lysinsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure, • 'h- - Λ I < - 5 -10. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of di-lysine salt of the gadolinium (III) complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid, • 'h- - Λ I <- 5 - 11. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz t des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin- pentaessigsäure.11. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of disodium salt t of the gadolinium (III) complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid. 12. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl-glucaminsalz des Eisen(III)-Komlexes der Diethylen-triamin-pentaessigsäure. "Y12. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of di-N-methyl-glucamine salt of the iron (III) complex of diethylene-triamine-pentaacetic acid. "Y 13. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Eisen(III)-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure.13. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of disodium salt of the iron (III) complex of diethylenetriamine-penta-acetic acid. 14. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(II)-Komlexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure. • ·14. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of disodium salt of the manganese (II) complex of diethylenetriamine-penta-acetic acid. • · 15. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methylgluca-minsalz des Holmium(III)-Komplexes der Diethylen-triamin-pentaessigsäure. - 6 -15. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of di-N-methylglucamine salt of the holmium (III) complex of diethylene-triamine-pentaacetic acid. - 6 - 16. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, I gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz j j des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetra- ! essigsäure. «16. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, I characterized by a content of disodium salt j j of the manganese (II) complex of ethylenediamine-tetra! acetic acid. « 17. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl- ä glucaminsalz des Wismut(III)-Komplexes der Diethylen- triamin-pentaessigsäure. V17. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of di-N-methyl-a glucamine salt of bismuth (III) complex of diethylene-triamine-pentaacetic acid. V 18. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methylgluca-minsalz des Mangan(II)-Komplexes der trans-1.2-Cyclo-hexylendiamin-tetraessigsäure.18. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of di-N-methylglucamine salt of the manganese (II) complex of trans-1,2-cyclo-hexylenediamine tetraacetic acid. 19. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure. •19. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of disodium salt of the ytterbium (III) complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid. • 20. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Methylgluca-minsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 1,4.7.10- ^ * Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure.20. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of N-methylglucamine salt of the gadolinium (III) complex of 1.4.7.10- ^ * tetraazacyclododecane tetraacetic acid. 21. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(II)-Komplexes der trans-1.2-Cyclohexylen-diamint etraess igsäure. ,/U. » * - 7 -21. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of disodium salt of the manganese (II) complex of trans-1,2-cyclohexylene-diamint etraess acetic acid. , / U. »* - 7 - 22. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Wismut(III)-Komplexes der Diethylentriamin-penta- essigsäure *22. Diagnostic agent according to claims 1 and 2, characterized by a content of disodium salt of bismuth (III) complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid * 23. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl-glucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 13.23-Dioxo-15.18.21-tris-(carboxymethy1)-12.15.18.21.24- ^ pentaazapentatriacontandisäure.23. Diagnostic agent according to claims 1 and 2, characterized by a content of di-N-methyl-glucamine salt of the gadolinium (III) complex of the 13.23-dioxo-15.18.21-tris- (carboxymethy1) -12.15.18.21.24- ^ pentaazapentatriacontanedioic acid. 24. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, .» gekennzeichnet durch einen Gehalt an Natriumsalz - des Gadolinium(III)-Komplexes der 1.4.7.10-Tetra- azacyclododecan-tetraessigsäure.24. Diagnostic agent according to claims 1 and 2,. » characterized by a content of sodium salt - the gadolinium (III) complex of 1.4.7.10-tetra-azacyclododecane-tetraacetic acid. 25. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gadolinium(III)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-penta-essigsäure mit Immunglobulin.25. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of gadolinium (III) complex of the conjugate of diethylenetriamine-penta-acetic acid with immunoglobulin. 26. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und f 2, gekennzeichnet durch éinen Gehalt an Gadolinium(III)- Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-penta- j j ' essigsäure mit Humanserumalbumin.26. Diagnostic agent according to claim 1 and f 2, characterized by a content of gadolinium (III) - complex of the conjugate of diethylenetriamine-penta- j 'acetic acid with human serum albumin. 27. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, | gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gadolinium(III)- ^ Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-penta- i -4 essigsäure mit monoklonalem Antikörper.27. Diagnostic agent according to claims 1 and 2, | characterized by a content of gadolinium (III) - ^ complex of the conjugate of diethylenetriamine-penta- i-4-acetic acid with monoclonal antibody. 28. Diagnostisches. Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(II)-| Komplex des Konjugates der trans-1.2-Cyclohexylen- diamin-tetraessigsäure mit monoklonalem Antikörper. ./d Λ I - 8 -28. Diagnostic. Agent according to claims 1 and 2, characterized by a content of manganese (II) - | Complex of the conjugate of trans-1.2-cyclohexylene diamine tetraacetic acid with monoclonal antibody. ./d Λ I - 8 - 29. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(II) t Komplex des Lipid-Konjugats der trans-1,2-Cyclo- hexy1endiamin-tetraessigsäure. <29. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of manganese (II) t complex of the lipid conjugate of trans-1,2-cyclo-hexy1endiamine-tetraacetic acid. < 30. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mit dem Gado-linium(III)-Komplex der Diethylentriamin-pentaessig-säure beladenen Liposomen.30. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of liposomes loaded with the gado-linium (III) complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid. 31. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Holmium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.31. Diagnostic agent according to claim 1 and 2, characterized by a content of di-sodium salt of the holmium (III) complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid. 32. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Lanthan(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentessigsäure.·32. Diagnostic agent according to claims 1 and 2, characterized by a content of disodium salt of the lanthanum (III) complex of diethylenetriamine-pentacetic acid. 33. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl- ™ ' glucaminsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylen- triamin-pentaessigsäure.33. Diagnostic agent according to claims 1 and 2, characterized by a content of di-N-methyl- ™ 'glucamine salt of the ytterbium (III) complex of diethylene-triamine-pentaacetic acid. 34. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz w des Samarium ( 111 )-Kompl ex es der Diethylentriamin- pentaessigsäure.34. Diagnostic agent according to claims 1 and 2, characterized by a content of disodium salt w of the samarium (111) -Kompl ex es of diethylenetriamine-pentaacetic acid. 35. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21- tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapenta- triacontandisäure. /L - 9 -35. Diagnostic agent according to claims 1 and 2, characterized by a content of disodium salt of the gadolinium (III) complex of 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl) -12,15,18, 21,24-pentaazapentatriacontanedioic acid. / L - 9 - 36. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß es pro Liter 1 μΜοΙ bis 1 Mol Komplexsalz enthält. £ t i36. Diagnostic agent according to claim 1 to 35, characterized in that it contains 1 μΜοΙ to 1 mole of complex salt per liter. £ t i 37. Verfahren zur Herstellung des diagnostischen Mittels ! gemäß Patentanspruch 1 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Wasser oder physiologischer Salz- i lösung gelöste oder suspendierte Komplexsalz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die intravasale oder orale Application geeignete form bringt. i ! 4 ;37. Method of making the diagnostic agent! according to claims 1 to 36, characterized in that the complex salt, dissolved or suspended in water or physiological salt solution, is brought into a form suitable for intravascular or oral application with the additives customary in galenics. i! 4; 38. Komplexsalze der allgemeinen Formel I l X-CH_ CH_-X V-CHR^ ^ CHR1-V worin X, A, V und R^ die im Patentanspruch 2 genannte Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß sie 3 bis 12 1 Substituenten Y enthalten, von denen wenigstens J - zwei ein Metallionenäquivalent eines Elements der ! * Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 ^ und zusätzlich mindestens einer der Substituenten Y ] _ das physiologisch unbedenkliche Kation einer organischen j Base oder Aminosäure ist, wobei die gegebenenfalls ’t verbleibenden Substituenten Y Wasserstoffatome oder ‘ Kationen einer anorganischen Base darstellen. \38. complex salts of the general formula I l X-CH_ CH_-X V-CHR ^ ^ CHR1-V wherein X, A, V and R ^ have the meaning given in claim 2, with the proviso that they have 3 to 12 1 substituents Y contain, of which at least J - two a metal ion equivalent of an element of! * Atomic numbers 21 to 29, 42, 44 or 57 to 83 ^ and in addition at least one of the substituents Y] _ is the physiologically acceptable cation of an organic base or amino acid, the optionally remaining substituents Y being hydrogen atoms or cations of an inorganic base represent. \ 39. N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes > der Ethylendiamin-tetraessigsäure. «39. N-methylglucamine salt of the gadolinium (III) complex> of ethylenediamine-tetraacetic acid. « 40. Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Kom- "" plexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure. - 10 - 340. Di-N-methylglucamine salt of the gadolinium (III) complex "" complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid. - 10 - 3 ‘41. Di-N-Methylglucaminsalz des Eisen(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure. $ j t'41. Di-N-methylglucamine salt of the iron (III) complex of diethylenetriaminepentaacetic acid. $ j t 42. Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes | der Ethylendiamin-tetraessigsäure. 3 -i42. Di-N-methylglucamine salt of the manganese (II) complex | of ethylenediamine tetraacetic acid. 3 -i 43. Di-Natriumsalz des Gadolinium(III )-Komplexes der j Diethylentriamin-pentaessigsäure.43. Disodium salt of the gadolinium (III) complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid. ^ 44. Tri-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes & der Diethylentriamin-pentaessigsäure. k i i I^ 44. Tri-N-methylglucamine salt of the manganese (II) complex & diethylenetriamine-pentaacetic acid. k i i I 45. N-Methylglucaminsalz des Dysprosium(III)-Komplexes g j der Ethylendiamin-tetraessigsäure. i 3 î Ά45. N-methylglucamine salt of the dysprosium (III) complex g j of ethylenediamine-tetraacetic acid. i 3 î Ά % ^ 46. Di-N-Methylglucaminsalz des Holmium(III)-Komplexes ÿ der Diethylentriamin-pentaessigsäure. ** - 3 * tyi ? -3% ^ 46. Di-N-methylglucamine salt of the holmium (III) complex ÿ of diethylenetriamine-pentaacetic acid. ** - 3 * tyi? -3 * 47. Di-Lysinsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der -Vl |j Diethylentriamin-pentaessigsäure. •J 4 rs* 47. Di-lysine salt of the gadolinium (III) complex of -Vl | j diethylenetriamine-pentaacetic acid. • J 4 rs 48. Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes j der trans-1,2-Cyclohexylen-tetraessigsäure. Ί 348. Di-N-methylglucamine salt of the manganese (II) complex j of trans-1,2-cyclohexylene tetraacetic acid. Ί 3 49. Di-N-Methylglucaminsalz des Wismut(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure. - A - 11 -49. Di-N-methylglucamine salt of the bismuth (III) complex of diethylenetriaminepentaacetic acid. - A - 11 - 50. Di-Natriumsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylentrianiin-pentaessigsäure. # J50. Disodium salt of the ytterbium (III) complex of diethylenetrianiin-pentaacetic acid. # J « 51. N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 1.4.7.10-Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure.«51. N-Methylglucamine salt of the gadolinium (III) complex of 1.4.7.10-tetraazacyclododecane-tetraacetic acid. 52. N-Methylglucamin-Natrium-Mischsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure.52. N-methylglucamine-sodium mixed salt of the gadolinium (III) complex of diethylenetriaminepentaacetic acid. 53. Diagnostisches Mittel enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2, mit Ausnahme der zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmten Mittel, die 5 bis 250 mMol pro Liter eines neutralen N-Methylglucaminsalzes des Mangan(II)-Komplexes, Nickel(II)-Komplexes, Gadolinium(III)-Komplexes, Dysprosium(III)-Komplexes oder Holmium- (III)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure oder Diethylen-triamin-pentaessigsäure, oder eines neutralen Lysin- * - salzes des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylen- « triamin-pentaessigsäure, oder eines neutralen Natrium oder Morpholinsalzes des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, oder eines neutralen Diethanolaminsalzes des Kupfer(II)-Komplexes oder •vt . L Kobalt(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessig- . säure enthalten. wjjjo. »53. Diagnostic agent containing at least one physiologically compatible complex salt of the general formula I according to claim 2, with the exception of agents intended for use in NMR diagnostics, which contain 5 to 250 mmol per liter of a neutral N-methylglucamine salt of the manganese (II) complex , Nickel (II) complex, gadolinium (III) complex, dysprosium (III) complex or holmium (III) complex of ethylenediamine-tetraacetic acid or diethylene-triamine-pentaacetic acid, or a neutral lysine * salt of gadolinium (III) complex of diethylene- «triamine-pentaacetic acid, or a neutral sodium or morpholine salt of the manganese (II) complex of ethylenediaminetetraacetic acid, or a neutral diethanolamine salt of the copper (II) complex or • vt. L cobalt (II) complex of ethylenediamine-tetraacetic. contain acid. wjjjo. »
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