LU84421A1 - URSODESOXYCHOLIC ACID SALTS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE - Google Patents
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Description
2.2.
"Sels d'acide ursodésoxycholique, leur préparation et leur utilisation"_"Salts of ursodeoxycholic acid, their preparation and their use" _
La présente invention est relative à des sels pharmaceutiquement utilisables, solubles dans l'eau, de l'acide ursodésoxycholique.The present invention relates to pharmaceutically usable, water-soluble salts of ursodeoxycholic acid.
L'acide ursodésoxycholique ou acide 3a, 5 7ß-dihydroxy-6ß-cholane-24-oique, est un médicament bien connu, particulièrement pour son aptitude à diminuer la teneur de la bile en cholestérol, et de ce fait est utilisé comme dissolvant des calculs biliaires constitués de cholestérol.Ursodeoxycholic acid, or 3a, 5 7ß-dihydroxy-6ß-cholan-24-oic acid, is a well-known drug, particularly for its ability to lower the cholesterol content of bile, and is therefore used as a solvent for gallstones made up of cholesterol.
10 II présente néanmoins l'inconvénient d'être extrêmement peu soluble dans l'eau, ce qui gêne son utilisation dans la plupart des formes pharmaceutiques. Des sels de métaux alcalins peuvent être préparés pour pallier à cet inconvénient, mais ils ont le désavantage 15 d'apporter avec eux des ions alcalins, notamment du sodium, qui sont souvent contre-indiqués.It nevertheless has the disadvantage of being extremely poorly soluble in water, which hinders its use in most pharmaceutical forms. Alkali metal salts can be prepared to overcome this drawback, but they have the disadvantage of bringing with them alkali ions, especially sodium, which are often contraindicated.
La présente invention a pour but de mettre au point un sel d'acide ursodésoxycholique fortement soluble dans l'eau et ne présentant pas les inconvénients 20 des sels de métaux alcalins.The object of the present invention is to develop a salt of ursodeoxycholic acid which is highly soluble in water and does not have the drawbacks of alkali metal salts.
• A cet effet, suivant l'invention, le sel est constitué par le produit de réaction de l'acide ursodésoxycholique et d'au moins un acide aminé basique^^1^ » 3.• For this purpose, according to the invention, the salt consists of the reaction product of ursodeoxycholic acid and at least one basic amino acid ^^ 1 ^ »3.
Avantageusement, le sel contient environ 1 à 5 moles, et de préférence environ 1 mole d'acide aminé basique par mole d'acide ursodésoxycholique. Le ou les acides aminés basiques utilisés peuvent être naturels 5 ou non comme, par exemple, l'arginine, la lysine, l'histidine et l'ornitbine.Advantageously, the salt contains approximately 1 to 5 moles, and preferably approximately 1 mole of basic amino acid per mole of ursodeoxycholic acid. The basic amino acid (s) used may or may not be natural, such as, for example, arginine, lysine, histidine and ornitbin.
Les acides aminés basiques selon la présente invention peuvent renfermer un ou plusieurs centres asymétriques et peuvent donc exister sous les formes 10 isomères optiquement actives. Il est bien entendu que 1' invention couvre les deux formes épimères, telles que les formes lévogyre et dextrogyre, ainsi que leur mélange. Des exemples d'acides aminés basiques lévogyres et dextrogyres sont les D- et L- lysines et 15 les .D- et L- arginines .The basic amino acids according to the present invention may contain one or more asymmetric centers and may therefore exist in the optically active isomeric forms. It is understood that the invention covers the two epimeric forms, such as the levorotatory and dextrorotatory forms, as well as their mixture. Examples of basic levorotatory and dextrorotatory amino acids are D- and L-lysines and .D- and L-arginines.
L'invention concerne également la préparation de ces sels d'acide ursodésoxycholique.The invention also relates to the preparation of these salts of ursodeoxycholic acid.
Selon une première façon de procéder, l'acide ursodésoxycholique est mis en réaction avec une solu-20 tion aqueuse contenant le ou les acides aminés basiques. Après réaction, l'eau est ensuite séparée du mélange réactionnel ainsi obtenu, par des méthodes de séparation appropriées, telles qu'évaporation ou lyophilisation .According to a first way of proceeding, the ursodeoxycholic acid is reacted with an aqueous solution containing the basic amino acid (s). After reaction, the water is then separated from the reaction mixture thus obtained, by suitable separation methods, such as evaporation or lyophilization.
25 Une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction une solution ou dispersion aqueuse, organique, ou hydroorganique contenant le ou les acides aminés basiques avec une solution ou dispersion organique ou hydroorganique contenant l'acide ursodésoxycholique, 30 avec une solution ou suspension aqueuse contenant l'acide ursodésoxycholique ou bien avec l'acide ursodér soxycholique tel quel, et à séparer le solvant du 4.Another way of proceeding consists in reacting an aqueous, organic, or hydroorganic solution or dispersion containing the basic amino acid (s) with an organic or hydroorganic solution or dispersion containing ursodeoxycholic acid, with an aqueous solution or suspension containing ursodeoxycholic acid or with ursodex soxycholic acid as such, and to separate the solvent from 4.
mélange réactionnel ainsi obtenu, par des méthodes de séparation appropriées, telles que filtration, lyophilisation ou évaporation. Des exemples de solvants organiques utilisés pour dissoudre ou mettre en suspension les 5 acides aminés et l'acide ursodésoxycholique sont les sol vants organiques polaires, tels que les alcools, les glycols, les polyglycols,les cétones, le diméthylformami-de et le diméthylsulfoxyde.reaction mixture thus obtained, by appropriate separation methods, such as filtration, lyophilization or evaporation. Examples of organic solvents used to dissolve or suspend the 5 amino acids and ursodeoxycholic acid are polar organic solvents, such as alcohols, glycols, polyglycols, ketones, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
On peut également utiliser des mélanges de .It is also possible to use mixtures of.
10 tels solvants.10 such solvents.
Une troisième façon de procéder consiste à mettre en contact un ou des sels de l'acide aminé ou des acides aminés basiques en solution aqueuse, organique ou hydroorganique avec l'acide ursodésoxycholique 15 en solution ou suspension aqueuse organique ou hydroorganique, et à séparer le solvant du milieu réactionnel par des méthodes de séparation appropriées, telles que par évaporation, lyophilisation ou filtration. Un exemple de sel d'acide aminé est le carbonate de lysine. Des 20 exemples de solvants de précipitation sont les acétates d'alkyle, l'éther sulfurique, le dioxane,. le tétrahydro-furanne,les cétones, les alcools et leurs mélanges.A third way of proceeding consists in bringing one or more salts of the amino acid or basic amino acids in aqueous, organic or hydroorganic solution with ursodeoxycholic acid in aqueous or organic or hydroorganic solution or suspension, and in separating the solvent for the reaction medium by appropriate separation methods, such as by evaporation, lyophilization or filtration. An example of an amino acid salt is lysine carbonate. Examples of precipitation solvents are alkyl acetates, sulfuric ether, dioxane ,. tetrahydro-furan, ketones, alcohols and their mixtures.
Une autre façon de procéder consiste à mélanger intimement à sec les réactifs solides, c'est-à-dire le 25 ou les acides aminés basiques ou leurs sels, avec l'acide ursodésoxycholique. La poudre ainsi obtenue est immédiatement utilisable pour la réalisation de préparations à dissoudre au moment de l'emploi.Another way of proceeding consists in thoroughly mixing the solid reagents, that is to say the basic amino acid (s) or their salts, with ursodeoxycholic acid. The powder thus obtained is immediately usable for the preparation of preparations to be dissolved at the time of use.
, La dissolution du mélange pulvérulent se fait, 30 ainsi que cela est bien connu, dans une quantité appropriée d'eau et d'un solvant organique pharmaceutiquement acceptable, tel que l'éthanol. Dans le cas où le carbo- / 9 / * 5.The dissolution of the powder mixture takes place, as is well known, in an appropriate amount of water and a pharmaceutically acceptable organic solvent, such as ethanol. In case the carbo- / 9 / * 5.
nate d'un acide aminé ou d'un mélange d'acides aminés est utilisé, la poudre obtenue, après adjonction éventuelle d'un acide ou d'un mélange d'acides pharmaceuti-quement acceptables, et d'un excès du carbonate de l'a-5 eide aminé, permet l'obtention de préparations efferves centes .nate of an amino acid or a mixture of amino acids is used, the powder obtained, after optional addition of an acid or a mixture of pharmaceutically acceptable acids, and an excess of carbonate the a-5 eide amino, allows obtaining effervescent preparations.
Suivant l'invention, dans les quatre façons de procéder, le traitement susdit est effectué à une température de l'ordre de -5 à 100°C, et de préférence 10 à une température voisine de 20°C.According to the invention, in the four ways of proceeding, the aforementioned treatment is carried out at a temperature of the order of -5 to 100 ° C, and preferably 10 at a temperature in the region of 20 ° C.
L'acide ursodésoxycholique est un dérivé des stérols peu soluble dans l'eau. Ainsi qu'on l'a déjà précisé, les sels se forment aisément avec les acides aminés basiques, tels que l'arginine, la lysine, l'his-15 tidine et l'ornithine.Ursodeoxycholic acid is a sterol derivative poorly soluble in water. As already stated, salts are easily formed with basic amino acids, such as arginine, lysine, histidine and ornithine.
Les sels de l'acide ursodésoxycholique solubles, dans l'eau requièrent de 0,5 à 5 molécules d'acide aminé et de préférence 1 molécule d'acide aminé par molécule d'acide ursodésoxycholique.The water soluble ursodeoxycholic acid salts require from 0.5 to 5 amino acid molecules and preferably 1 amino acid molecule per ursodeoxycholic acid molecule.
20 En fait, les sels d'acide ursodésoxycholique de l'invention répondent à la formule suivante : 1,30 25 1In fact, the ursodeoxycholic acid salts of the invention correspond to the following formula: 1.30 25 1
/XXX C00H/ XXX C00H
œ3Î J_] vV^OH . η X Λ HO' rf (f.œ3Î J_] vV ^ OH. η X Λ HO 'rf (f.
6.6.
dans laquelle n, représentant le nombre de molécules d'acide aminé par rapport à 1 molécule d'acide ursodésoxycholique , est compris entre 1 et 5, et de préférence compris entre 1 et 2, et X représente le ou les acides 5 aminés.in which n, representing the number of amino acid molecules relative to 1 molecule of ursodeoxycholic acid, is between 1 and 5, and preferably between 1 and 2, and X represents the amino acid (s).
Les sels de l'acide ursodésoxycholique hydrosolubles de la présente invention peuvent donc être obtenus en utilisant des méthodes connues de préparation de sels, et, en particulier par la mise en 10 solution ou suspension aqueuse, hydroorganique ou or ganique d'un ou de plusieurs acides aminés, ou par la mise en solution ou suspension aqueuse, hydroorganique ou organique d'un ou de plusieurs sels d'acides aminés, à laquelle, tout en maintenant la température comprise 15 entre 0°C et 100°C et de préférence aux alentours de 20°C, on ajoute, sous agitation, par petites portions la quantité d'acide ursodésoxycholique éventuellement telle quelle ou sous forme de solution ou suspension aqueuse, organique ou hydroorganique. On notera, à cet 20 effet, que l'on peut inverser l'ordre d'addition des réactifs mis en présence.The water-soluble ursodeoxycholic acid salts of the present invention can therefore be obtained using known methods for the preparation of salts, and in particular by the aqueous or hydroorganic or organic solution or suspension of one or more amino acids, or by the aqueous or hydroorganic or organic solution or suspension of one or more amino acid salts, at which, while maintaining the temperature between 0 ° C and 100 ° C and preferably at around 20 ° C., the quantity of ursodeoxycholic acid, optionally as such or in the form of an aqueous, organic or hydroorganic solution or suspension, is added, with stirring, in small portions. It will be noted, for this purpose, that the order of addition of the reactants brought into contact can be reversed.
Lorsque la solution est devenue limpide, on élimine le solvant du mélange réactionnel par des méthodes de séparation appropriées quelconques, telles 25 que, par exemple, par lyophilisation (solution aqueuse) ou par chauffage modéré sous vide. On obtient ainsi une poudre soluble dans l'eau qui peut être utilisée pour la préparation de formes solides (comprimés, suppositoires, tablettes, granulés, dragées) et de formes 30 injectables. Il va de soi que les solutions de sels d'acide ursodésoxycholique préparés comme expliqué ci- , dessus, peuvent être utilisées immédiatement sous formey / " 7.When the solution has become clear, the solvent is removed from the reaction mixture by any suitable separation methods, such as, for example, by lyophilization (aqueous solution) or by moderate heating in vacuo. A water-soluble powder is thus obtained which can be used for the preparation of solid forms (tablets, suppositories, tablets, granules, dragees) and injectable forms. It goes without saying that the solutions of ursodeoxycholic acid salts prepared as explained above can be used immediately in form.
injectable sans être lyophilisées au préalable, et pour autant que leur force ionique soit acceptable ou rendue telle .injectable without being lyophilized beforehand, and provided that their ionic strength is acceptable or made such.
Ci-dessous sont rassemblés quelques 5 exemples, non limitatifs, de préparation des composés suivant l'invention.A few non-limiting examples of the preparation of the compounds according to the invention are given below.
Exemple 1 A une solution aqueuse contenant 14,6 g de lysine base dans 50 ml, on ajoute progressivement et sous 10 agitation 39,2 g d'acide ursodésoxycholique. Le pH est ajusté à 7,5 + 0,5 par addition soit d'acide ursodésoxycholique, soit de lysine base. La solution ainsi obtenue est congelée et lyophylisée.EXAMPLE 1 To an aqueous solution containing 14.6 g of lysine base in 50 ml, 39.2 g of ursodeoxycholic acid are added gradually and with stirring. The pH is adjusted to 7.5 + 0.5 by adding either ursodeoxycholic acid or lysine base. The solution thus obtained is frozen and lyophilized.
On obtient 53 g du sel de lysine d'acide 15 ursodésoxycholique instantanément soluble dans l'eau et présentant les caractéristiques suivantes :53 g of the lysine salt of ursodeoxycholic acid instantaneously soluble in water and having the following characteristics are obtained:
P.F. 137-142°CM.p. 137-142 ° C
Solubilité dans l'eau : supérieure à 20%. pH solution à 10% = 7,8.Solubility in water: more than 20%. 10% solution pH = 7.8.
20 En procédant de la même façon avec l'arginine, l'histi-dine ou l'ornithine, on obtient les sels correspondants qui sont tous solubles dans l'eau.By proceeding in the same way with arginine, histidine or ornithine, the corresponding salts are obtained, which are all soluble in water.
Exemple 2 A une solution de 2,92 g de lysine base dans 25 5 ml d'eau, on ajoute par petites portions 7,85 g d'aci de ursodésoxycholique en solution dans 50 ml d'éthanol. Après environ 1 heure de réaction, la solution est évaporée à sec. Le sel de lysine de l'acide ursodésoxycholique ainsi obtenu se présente sous forme d'une poudre 30 blanche instantanément soluble dans l'eau.EXAMPLE 2 To a solution of 2.92 g of lysine base in 25 ml of water, 7.85 g of ursodeoxycholic aci dissolved in 50 ml of ethanol are added in small portions. After approximately 1 hour of reaction, the solution is evaporated to dryness. The lysine salt of ursodeoxycholic acid thus obtained is in the form of a white powder instantly soluble in water.
Exemple 3 * A une suspension de 14,6 g de lysine base/y (J/ 8i dans 150 ml d'isopropanol, on ajoute sous agitation 39,25 g d'acide ursodésoxycholique. Le produit cristallise au fur et à mesure de sa formation. Après 2 heures de réaction, le solide est séparé par filtration et 5 séché à 60°C. On obtient environ 48 g (90,0 %) de sel de lysine de l’acide ursodésoxycholique.Example 3 * To a suspension of 14.6 g of lysine base / y (J / 8i in 150 ml of isopropanol, 39.25 g of ursodeoxycholic acid is added with stirring. The product crystallizes as it is After 2 hours of reaction, the solid is separated by filtration and dried at 60 ° C. About 48 g (90.0%) of lysine salt of ursodeoxycholic acid are obtained.
Exemple 4 A une solution de 16,8 g de carbonate de lysine dans un mélange de 20 ml d'eau et 50 ml de méthanol, on 10 ajoute par petites portions 39,25 g d'acide ursodésoxycholique . Après 1 heure de réaction, la solution limpide est évaporée sous vide et on obtient 50,5 g (90 %) . Le sel de lysine d'acide ursodésoxycholique ainsi obtenu sous forme de poudre blanche est instantanément soluble 15 dans' l'eau.Example 4 To a solution of 16.8 g of lysine carbonate in a mixture of 20 ml of water and 50 ml of methanol, 39.25 g of ursodeoxycholic acid are added in small portions. After 1 hour of reaction, the clear solution is evaporated under vacuum and 50.5 g (90%) are obtained. The lysine salt of ursodeoxycholic acid thus obtained in the form of a white powder is instantly soluble in water.
Les sels de l'acide ursodésoxycholique solubles dans l'eau de la présente invention possèdent la propriété de diminuer la sécrétion hépatique de cholestérol et ainsi d'accroître le pouvoir dissolvant de la bile vis-à-20 vis du cholestérol; cette propriété est utilisée en thérapeutique, notamment pour dissoudre les calculs biliaires constitués de cholestérol et éviter ainsi, dans certains cas, le recours à une intervention chirurgicale destinée à éliminer ces calculs.The water-soluble ursodeoxycholic acid salts of the present invention have the property of decreasing hepatic secretion of cholesterol and thus of increasing the dissolving power of bile against cholesterol; this property is used in therapy, in particular to dissolve gallstones made up of cholesterol and thus avoid, in certain cases, the recourse to a surgical intervention intended to eliminate these stones.
25 Les sels d'acide ursodésoxycholique de l'in vention peuvent être administrés en association avec divers excipients pharmaceutiques, tels que des diluants, des gélifiants, des agents conservateurs, des émulsion-» nants, des édulcorants et aromatisants, etc..., et cela 30 par voie orale, parentérale ou rectale.The ursodeoxycholic acid salts of the invention can be administered in combination with various pharmaceutical excipients, such as diluents, gelling agents, preserving agents, emulsifiers, »sweeteners and flavorings, etc. and this 30 orally, parenterally or rectally.
Pour une administration orale, on utilisera , des dragées, granulés, pastilles, microgranules, tablettes, / i 9.For oral administration, dragees, granules, lozenges, microgranules, tablets, / i 9 will be used.
capsules, comprimés, solutions, sirops, émulsions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. Ces formes galéniques peuvent libérer le principe de façon normale ou programmée dans le temps.capsules, tablets, solutions, syrups, emulsions containing conventional additives or excipients in galenic pharmacy. These dosage forms can release the principle in a normal way or programmed in time.
5 Pour l'administration parentérale, on utilisera tout véhicule approprié, comme, par exemple, de l'eau stérile, une huile d'arachide ou de l'oléate d'éthyle.For parenteral administration, any suitable vehicle will be used, such as, for example, sterile water, peanut oil or ethyl oleate.
Pour l'administration rectale, on utilisera des suppositoires, des capsules rectales, des solutions 10 ou des gelées .For rectal administration, suppositories, rectal capsules, solutions or jellies will be used.
Le composé actif peut être administré seul ou en combinaison avec d’autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.The active compound can be administered alone or in combination with other active products having similar or different activity.
Les doses recommandées pour 1'administration 15 par voie orale, intraveineuse et rectale, sont, parThe recommended doses for oral, intravenous and rectal administration are, for example,
exemple, de 10 mg à 2 g, avantageusement de 5 à 15 mg / par kg de poids corporel par jour. / Wfor example, from 10 mg to 2 g, advantageously from 5 to 15 mg / per kg of body weight per day. / W
TT
yy
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0273188A1 (en) * | 1986-11-26 | 1988-07-06 | Jago Research AG | Process for preparing therapeutically active derivatives of ursodeoxycholic acid. |
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1982
- 1982-10-12 LU LU84421A patent/LU84421A1/en unknown
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0273188A1 (en) * | 1986-11-26 | 1988-07-06 | Jago Research AG | Process for preparing therapeutically active derivatives of ursodeoxycholic acid. |
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